MXPA99010289A - Composición de vacuna multivalente con portador mixto - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de cierto número de infecciones causadas por agentes patogénicos tales como bacterias, que comprende como inmunógeno, uno o varios poliosidos derivados de uno o varios agentes patogénicos. Los poliosidos están en la forma de conjugados, acoplados con una proteína portadora. La composición contiene al menos dos tipos de conjugados, cada uno siendo al menos caracterizado por un portador de proteína diferente.

Description

COMPOSICIÓN D? VACUNA MULTIVAL?NT? CON PORTADOR MIXTO DESCRIPCIÓN D? LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica destinada para el tratamiento o prevención de~ un número de infecciones ocasionadas por agentes patogénicos tales como bacterias, la cual comprende, como agente inmunogénico, polisacáridos derivados de uno o más agentes patogénicos. Las bacterias así como . los hongos tales como -levaduras, incorporan polisacáridos en su estructura de superficie. De esta manera, la gran mayoría de las bacterias están cubiertas con un exudado de una naturaleza de polisacárido, que está unido a la bacteria más o menos firmemente, pero el cual estrictamente hablando no es una envoltura. Este exudado es denominado glicocalix o cápsula. Además, la membrana externa de bacterias gram negativas, consiste, entre otras cosas, de lipopolisacárido (LPS) . Finalmente, los polisacáridos también se' encuentran en la pared de hongos . Estos polisacáridos en realidad son ántígenos de superficie, los cuales inducen una respuesta inmune en un mamífero infectado. Tales polisacáridos son producidos en base a unidades en donde los constituyentes y los enlaces están definidos y son característicos de las especies bacterianas y fúngicas consideradas. Estas unidades de repetición contienen los epítopes 7 es decir, las estructuras que determinan la antigenicidad. Los polisacáridos de microorganismos patogénicos son considerados como buenos "agentes de vacuna. Ya que lo son, son efectivos en adultos y niños de más de dos años. Por otro lado, para alimentar con pecho a bebés, algunos sólo son ligeramente o no inmunogénicos y no inducen ninguna respuesta inmune. Es posible superar este problema acoplando, a través de unión covalente, los polisacáridos a una así llamada proteíná" portadora, tal como difteria o toxoide de tétano con el fin de obtener un conjugado de polisacárido de proteína portadora . La ~misma composición de vacuna puede contener varios conjugados. En realidad, la tendencia es combinar varios agentes de vacuna destinados para evitar o tratar infecciones inducidas por agentes patogénicos a partir de varias especies, esto siendo, entre otras cosas, con el fin de limitar el número de administraciones durante la vida de un dndividuo. Además, dentro de la misma especie, existen varios serogrupos/serotipos, los cuales están ampliamente representados en forma regional o mundialmente . Se dice que un serogrupo/serotipo se caracteriza, entre otras cosas, por la naturaleza del polisacárido de cápsula y que los polisacáridos de varios serogrupos generalmente no exhiben reactividad cruzada inmunológica. En este caso, por lo tanto, puede ser" ecesario combinar los polisacáridos obtenidos de varios serogrupos con el fin de combatir efectivamente una infección causada por una o más de las mismas especies . De esta formad por ejemplo, este es el caso cuando e busca" " vacuna contra infecciones por Streptococcus pneumoniae . Las infecciones neumococales son un problema de salud pública real especialmente ya que se encuentran en formas de neumonía, septicaemia y meningitis. En países industrializados, afectan cada año de 30 a 100 de cada 100,000 niños por abajo de los tres años de edad. El Índice de mortalidad en casos de bacteraemia y meningitis es de 15 a 30%, mientras que el 5% de los niños muere de neumonía. Un estudio realizado en Finlandia de 1985 a 1989 muestra que el 90% de las infecciones invasivas son provocadas por^ 8 grupos de serogrupos/serotipos . Los serogrupos/sérotipos 14, 6 y 19 son responsables del 54% de los casos, el serotipo 14 siendo predominante en niños" por abajo de dos años de edad. Otros neumococos frecuentemente aislados pertenecen a los grupos 7, 18 y 23; otros más más raros, pertenecen a los serogrupos/serotipos 9 y 4. Una distribución similar ha sido determinada en otros países industrializados, en particular en los Estados Unidos. Además, Streptococcus pneumoniae es responsable de un gran número de infecciones de otitis, las cuales son más benignas pero muy comunes. El número de niños que tienen o que han presentado infección de otitis antes de la edad de seis años se evalúo a aproximadamente 75% y el número de infecciones de otitis provocadas por neumococo de 30 a 250%. En países desarrollados, las infecciones de otitis provocadas por neumococo se deben al serogrupo 19 en el 25% de los casos, seguido por los serogrupos/serotipos 23 (13%), 6 y 14 (12%) , 9 y 18 (4%) y 4 y 1 (2%) . Una vacuna neumococal conteniendo los polisacáridos de los serotipos 23 ya están comercialmente disponibles. Esta vacuna hace posible combatir efectivamente infecciones invasivas en adultos y tiene una acción pasajera en niños de más de siete meses. Los polisacáridos capsulares de neumococos son antígenos independientes de T, es decir, pueden inducir anticuerpos, preferiblemente del tipo IgM, sin la ayuda de células T y no son capaces de promover una respuesta fomentadora del tipo IgG. Cuando son acoplados a una proteína portadora, estos polisacáridos entonces prueban ser capaces de inducir una respuesta dependiente de T, más particularmente en neonatos y debe- proporcionar protección a largo plazo. Se han realizado estudios clínicos en Finlandia y en Israel con vacunas neumococales teniendo cuatro valencias conteniendo los conjugados 6B, 9V, 18C y 23F en donde el polisacárido fue acoplado ya sea a Dt o a Tt . Las dosis fueron 1, 3 ó 10 µg del polisacárido por valencia. Cadei una de estas formulaciones se administró simultáneamente con una vacuna anti-Haeinopl-ilus (poliribitolfosfato acoplado a Tt; Act-HIB vendido por Pasteur Mérieux Connaught) y una vacuna para la tos anti-difteria, tétanos, (para Finlandia, vendida D.T.Coq vendida por KTL) . Además, estas tres administraciones fueron realizadas acompañadas o no por administración simultánea de una vacuna de polio oral o inyectable. Se repitieron dos veces a un intervalo de pocas semanas, y después una vez, al año después de la primera inmunización. Los resultados de estos estudios se reportan en la tabla mostrada más adelante y han hecho posible demostrar un efecto de interferencia negativa de la carga de difteria y toxoide de tétanos en la inducción de anticuerpos anciHiB, después de la última inmunización. Estudio terminado Anticuerpo Anti-?-?iB en µg/ml Placebo 11.00 Tetravalente pneumo Tt: 1 µg 10.1 3 µg 7.18 10 µg 4.11 Dt: 1 µg 11.5 3 µg 12.5 10 µg 7.18 Se observó un efecto de interferencia similar durante un estudio clínico en Islandia en donde los bebés alimentados con pecho recibieron Pro HIBit (PRP acoplado a Dt; Connaught) en lugar de Act-HIB. Más generalmente, se predijo que, sin considerar la vacuna con base en polisacáridos conjugados, existe una carga máxima de Dt y Tt o de cualquier otra proteína en la vacuna conjugada o en la asociación o combinaciones de vacunas administradas anteriores, en donde la respuesta inmune contra polisacáridos conjugados con esta proteína, puede ser reducida. Con el fin de superar el problema en donde el fenómeno de interferencia negativa constituye vacunas multivalentes compuestas de conjugados de polisacárido, la presente solicitud propone utilizar no sólo uno sino que al menos dos proteínas portadoras de manera que la carga máxima de cada una de las proteínas portadoras no es alcanzada. Por consiguiente, el tema de la presente invención es una composición que comprende "n" conjugados Cl a Cn, cada conjugado está compuesto de: (i) un polisacárido, en particular un polisacárido derivado de un serotipo/serogrupo de Streptococcus pneumoniae SI a Sn respectivamente, y (ii) una proteína portadora Pl a Pn respectivamente, "n" siendo un número igual a, o mayor que 2; en donde la composición de polisacáridos Si a Sn es idéntica o diferente y en donde las proteínas "portadoras Pl a Pn se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de "m" proteínas portadoras Al a Am, "m" siendo un número igual a, o mayor que 2, siendo que por lo menos una de las proteínas portadoras Pl a Pn sea "diferente de las otras. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención también se refiere a una composición que comprende "n" conjugados de Cl a Cn, cada conjugado está siendo compuesto de (i) un polisacárido de SI a Sn respectivamente y (ii) una proteína portadora de Pl a Pn, respectivamente, "n" siendo un número igual a, o mayor que 2; en donde la composición dé los polisacáridos SI a Sn es idéntica o diferente y en donde las proteínas portadoras Pl a Pn se seleccionan independiente de un grupo que consiste de toxoides de difteria ( Dt ) y de tétanos (Tt) , siempre que al menos una de las proteínas portadoras Pl a Pn sea diferente de las otras; y que se caracteriza porque la cantidad de Dt y Tt es respectivamente menor que o igual a 200 y 50 µg/dosis. En otras palabras, una composición de acuerdo con la presente invención comprende uno o " más conjugados de polisacárido, en donde el polisacárido está acoplado al toxoide de difteria (Dt) y uno o más conjugados de polisacárido, en donde el polisacárido está acoplado al toxoide de tétano (Tt) y se caracteriza porque la cantidad de Dt y Tt respectivamente es menor que, o igual a 200 y 50 µg/dosis. A manera de ilustración, se observan las siguientes composiciones : (i) Una composición que contiene al menos tres conjugados Cl, C2, C3, ... Cn, de las fórmulas Sl-Pl, 32-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con: SI a Sn idénticos entre sí y Pl_a Pn todos diferentes uno del otro; (ii) Una composición que contiene al menos tres conjugados Cl, C2, C3, ... Cn, de las fórmulas Sl-Pl, S2-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con: SI a Sn todos diferentes uno del otro, " Pl y P2 idénticos entre sí, P3 a Pn idénticos entre sí y Pl y P2 diferentes de P3 a Pn, y (iii) Una composición que contiene al menos tres conjugados Cl, C2, C3, ... Cn, de las fórmulas Sl-Pl, S2-P2, S3-P3, ... Sn-Pn, con: SI y S2 idénticos entre sí, S3 " a Sn " idénticos entre sí, SI y S2 diferentes de S3 a Sn, Pl y P3 idénticos entre sí, P2 a Pn, excluyendo P3, idénticos entre sí y Pl y P3 diferentes de P2 a Pn (-P3) . De esta forma, para los propósitos de la presente invención, los conjugados de Cl a Cn, "los cuales son necesariamente todos diferentes uno del otro, pueden estar en pares, ya sea a través de su polisacárido, o a través de su proteína portadora, o a través de su polisacárido y su proteína portadora. De acuerdo con una modalidad específica, los polisacáridos utilizados son todos diferentes entre sí. El número "n" de conjugados presentes en la composición de acuerdo con la invención es igual a, o mayor que 2, y en particular puede ser igual a, o mayor que 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 15 ó 20. En general, este número "n" puede ser determinado por aquellos expertos en la técnica como una función de un número de criterios en particular enlazados a la naturaleza de la composición, a los objetos que esta composición debe hacer posible obtener y para la población a la cual está destinada esta composición. Por ejemplo, en el caso de una composición destinada para tratar o prevenir infecciones neumococales en bebés alimentados con pecho, se considera que tal composición, con el fin de ofrecer un buen nivel de protección y protección mundial, debe contener al menos 8, preferiblemente al menos 10, y más preferiblemente al menos 11 valencias, las cuales puedan ser representadas al menos por 11 conjugados o más. "Polisacárido" se entiende que significa un polímero que consiste de una pluralidad de unidades de repetición de sacárido, especialmente de más de cuatro unidades de repetición, sin considerar la longitud de la cadena de sacárido y sin considerar el peso 'molecular promedio de polisacárido. Este término cubre en particular aquel del oligosacárido. "Conjugado" se entiende que representa un compuesto en. donde un polisacárido está covalentemente unido a una 5 proteína portadora. De esta manera, como se estableció previamente,- una composición de acuerdo con la invención debe utilizar al menos dos proteínas portadoras. Estas proteínas portadoras pueden ser seleccionadas de todas aquellas comúnmente 10 utilizadas en el campo de vacunas. En particular, pueden ser - el toxoide de difteria (Dt), el toxoide de tétano (Tt), la forma" mutante no tóxica CRM197 de la toxina de difteria y el tipo de proteina de membrana externa 1 (OMP1) de Neisse?~ia meningi tidis o cualquier variante, análogo o fragmento del 15 último que haya conservado la capacidad portadora. Los métodos que hacen posible obtener "estas proteínas en forma purificada son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los términos "proteína" como se usa en la presente solicitud se aplican a cualquier cadena de aminoácido, sin '20 considerar la longitud de la cadena. En particular, este término cubre la noción del péptido. En general, el grupo de proteínas Al a Am, a partir del cual- las proteínas portadoras Pl a Pn se seleccionan independientemente, por lo tanto representan todas las -25 proteínas que tienen un efecto portador. Para sus necesidades personales, los expertos en la técnica, pueden estar de acuerdo en que su selección puede ser limitada a un número definido de proteínas y, consecuentemente, pueden definir el grupo que- utilizarán para hacer su selección con base en un número "m" de componentes igual a o mayor que 2, y al menos igual a "n", "n" siendo como se definió anteriormente. En particular, los expertos en la técnica pueden determinar el número mínimo de diferentes proteínas portadoras, el cual es necesario con el fin de evitar el fenómeno de interferencia. Para hacer esto, to arán en cuenta la carga máxima que no debe ser excedida para cada una de las proteínas portadoras. "Carga máxima" se refiere a la cantidad de proteína portadora por arriba de la cual se observa una respuesta inmune reducida contra uno o más polisacáridos comparado con una composición monovalente correspondiente (el conjugado tomado separadamente) . En particular, con respecto al toxoide de difteria y al toxoide de tétano, se estima que, ventajosamente la cantidad de estas proteínas presentes en una dosis ele una composición de acuerdo con la invención no debe exceder a 200 y 50 µg, respectivamente, tal dosis es observada para la administración en un mamífero, preferiblemente un ser humano. De preferencia, la carga Dt es menor que, o igual a 150, 120 o 100 µg, más preferiblemente de 80 ó 60 µg . De preferencia, la carga Tt es menor que, o igual a 35 ó 25 µg, más preferiblemente 20 ó 10 µg . De esta manera, se puede aceptar que para una composición que utiliza solamente dos diferentes proteínas portadoras, la selección de estas proteínas se hará a partir de - un grupo que. consiste de proteínas Al y_ A2. Preferiblemente, Al y A2 pueden ser toxoide de difteria (Dt) y toxoide de tétano (Tt) o viceversa. De acuerdo con una modalidad específica, una composición que utiliza solamente dos diferentes proteínas portadoras se caracteriza por una distribución equilibrada del número de polisacáridos conjugados con la primera proteína portadora y el número de polisacáridos conjugados con la segunda proteína portadora. Por ejemplo, cuando "n" es un número par, las proteínas portadoras con "n"/2 Pl a Pn son Al y las proteínas portadoras "n"/2 Pl a Pn son A2 o cuando "n" es un número impar, las proteínas portadoras ("n"+l)/2 Pl a Pn son Al y las proteínas portadoras ("n"-l)/2 'Pl a Pn son A2. - Un polisacárido útil para los propósitos de la presente invención pueden ser en particular un polisacárido de origen bacteriano o fúngico. Este puede ser en particular un polisacárido de Streptococcus por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus , Klebsiella , Salmonella por_ ej emplo, Salmonella Typhi , Escherichia , Shigella , Neisseria or ej emplo, Neisseria meningi tidis , Haemophilus por ej emplo, Haemophil us influenzae, Moraxella , Vibrio cholerae o Mycobacterium tuberculosis . En una composición de acuerdo con la invención, los polisacáridos pueden ser derivados de diferentes especies o alternativamente todos pueden ser derivados de las mismas especies, por ejemplo, de la misma especie bacteriana, posiblemente de diferentes serogrupos/serotipos. Con el fin de ilustrar esta última posibilidad, se puede mencionar una composición de acuerdo con la invención destinada a vacunar contra infección neumococales, que contienen por lo menos 8 valencias, preferiblemente 10 u 11 valencias seleccionadas de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. De esta manera, una composición que constituye una vacuna neumococal ventajosamente comprende 10 u 11 valencias, por ejemplo, "representadas por 10 u 11 conjugados en donde los polisacáridos todos son diferentes entre si y se derivan de (tienen como origen) serotipos/serogrupos seleccionados de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de S . pneumonia . En particular, puede ser una composición que comprende 10 u 11 conjugados seleccionados de: - polisacárido de serotipo 1 acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 3 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 4 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 5 acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 7F acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 9V acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 14 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 19F acoplado a Tt; y - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Tt. Bajo otro aspecto, una composición que constituye una vacuna neumococal puede comprender 10 u 11 valencias representadas por 12 a 22, especialmente de 12 a 15 conjugados, en donde los polisacáridos se derivan de los serotipos seleccionados de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, en donde los conjugados de la composición de la misma valencia difieren uno del otro en la proteína portadora. Puede ser, en particular, una composición que comprende: - polisacárido de serotipo 1 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 3 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 4 acoplado a Tt; " - polisacárido de serotipo 5 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Dt, - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Tt, - polisacárido de serotipo 7F acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 9V acoplado a Tt, - polisacárido de serotipo 9V acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 14 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 19F acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Tt; y - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Dt . Tal polisacárido puede ser ventajosamente extraído del microorganismo de acuerdo con métodos convencionales y purificado asimismo. Este polisacárido puede ser usado en forma cruda después de la extracción/purificación. Alternativamente, puede ser fragmentado con el fin de obtener un polisacáriclo que tenga un peso molecular promedio menor que aquel del polisacárido originalmente extraído. Un método de fermentación particularmente ventajoso se describe _en WO 93/7178, la cual se incorpora en la presente para referencia. Un conjugado en donde un polisacárido está acoplado a través de unión covalente a una proteína portadora, puede ser obtenido de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Puede hacer uso de un enlazador o un separador para realizar la conjugación. Dependiendo del modo de conjugación utilizado, el conjugado que resulta del mismo puede ser un conjugado en donde el polisacárido está enlazado a la proteína a través de una función química individual (del tipo sun o neoglicoconjugado) , a través de varias funciones (tipo de bobina aleatoria) . Está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica determinar el modo más apropiado de conjugación como una función de la naturaleza del polisacárido y más particularmente de los grupos químicos llevados por el polisacáridos, los cuales pueden ser utilizados durante la reacción de conjugación. Una composición de acuerdo con la invención puede ser fabricada convencionalmente. En particular, puede, ser formulada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o una solución salina. Además, la composición puede contener los ingredientes de costumbre, tales como un regulador de pH, un conservador o un estabilizador, un auxiliar tal como un compuesto de aluminio, por ejemplo, un hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio o hidroxifosfato de aluminio, y, cuando sea apropiado un excipiente de liofilización. En general, estos productos pueden ser seleccionados como una función del modo y ruta de administración y basarse en prácticas farmacéuticas estándares. Los portadores o diluyentes apropiados así como lo que es esencial para la preparación de una composición farmacéutica se describen en Remington ' s Pharma ceuti cal Sciences, un libro de referencia estándar en este campo. Una composición de acuerdo con la invención puede ser administrada a través de cualquier ruta convencional, la cual es utilizada en el campo de vacunas, en particular a través de la ruta sistémica, es decir, parenteral, por ejemplo, a través de la ruta subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa, o a través de la ruta glucosal, por ejemplo, a través de la ruta oral o nasal. La administración puede presentarse en una dosis individual o una dosis repetida una vez o varias veces, por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces, después de cierto intervalo. La dosis apropiada variará como una función de varios parámetros, por ejemplo, el número de valencias contenidas en la composición, la naturaleza del polisacárido utilizado por el modo de administración. Como una guia, se indica que se pueden obtener buenos resultados con una dosis de polisacárido por valencia de 0.5 a 100 µg, de preferencia ele 1 a 50 µg, más preferiblemente de 1 a 10 µg . Una dosis de la composición de acuerdo con la invención puede ser ventajosamente en el volumen de 0.1 a 2 ml . A continuación se presentan, a manera de ejemplo, varias vacunas neumococales teniendo valencias múltiples, las valencias son seleccionadas de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Los polisacáridos derivados de estos serotipos fueron fragmentados de acuerdo con el método descrito en WO 93/7178. Los polisacáridos acoplados a Tt (excepto el polisacárido tipo 1) fueron acoplados de acuerdo con el método de conjugación descrito en WO 93/7178. En resumen, un polisacárido se sometió a aminación reductiva en presencia de cianoborohidruro de sodio con el fin de enlazar una molécula de diaminohexano a un grupo de reducción terminal. El polisacárido así derivado después se activó a través de un grupo succinimida utilizando suberato de disuccinimidilo (DSS) . El polisacárido así activado se hizo reaccionar directamente con la proteína portadora. El polisacárido de serotipo 1 fue acoplado de Dt a Tt [sic] de acuerdo con el método de conjugación descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,204,098, la cual ' se incorpora aquí para referencia. Los otros polisacáridos acoplados _a Dt fueron acoplados como sigue; los~~ grupos hidrazida fueron incorporados en el polisacárido haciendo reaccionar el polisacárido con un exceso de dihidrazida de ácido adípico (ADH) en presencia de etildimetilaminopropilcarbodiimida _(EDAC) y cianoborohidruro de sodio (para todos los tipos, excepto 3) o simplemente en presencia de cianoborohidruro de sodio (para el tipo 3) . El polisacárido asi derivado se'hizo reaccionar con la proteína portadora en presencia de EDAC. Las condiciones experimentales fueron controladas con el fin de obtener conjugados en donde la cantidad de proteína es de entre una y cuatro veces, preferiblemente dos veces, el valor de la cantidad de polisacárido. De esta manera, para una dosis, se acoplaron 3 µg de un polisacárido particular a aproximadamente 6 µg de Dt y 1 µg de un polisacárido particular se acopló a aproximadamente 2 µg de Tt.

Los" Dt y Tt utilizados fueron preparados destoxificando con formaldehído empezando con toxinas extraídas respectivamente de Coryneba cteri um difhtheriae y Clostridium tetani . Las formulaciones contienen un regulador de pH de fosfato (0.475 mg del ion P042~ por dosis) y cloruro de sodio (4.5 mg por dosis) y pueden ser suplementadas con el hidróxido de aluminio (alúmina) adyuvante (300 µg del ion A1J+ por dosis) y contiene un conservador tal como formalina de fenoxietanol. Una dosis está en el volumen de 0.5 ml . EJEMPLO 1. Formulación Octavalente EJEMPLO 2: Formulaciones F3, F4 y F3bis conteniendo 11 valencias La carga de proteína aproximada en cada una de las tres formulaciones es como sigue: (que corresponde a una relación en peso de proteína/polisacárido de aproximadamente 2) .

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición caracterizada porque comprende "n" de Cl a Cn, cada conjugado está compuesto de (i) un polisacárido — derivado de un serotipo/serogrupo SI a Sn, respectivamente de Streptococcus pneumoniae, y (ii) de una proteína portadora Pl a Pn respectivamente; "n" siendo un número igual a o mayor que 2; en donde la composición de los polisacáridos SI a Sn es idéntica o diferente y en donde las proteínas portadoras Pl a Pn se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de "m" proteínas portadoras Al a Am, "m" siendo un número igual o mayor que 2, siempre que al menos una de las proteínas portadoras Pl a Pn sea diferente de las otras.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los conjugados Cl a Cn todos son diferentes entre sí a través de su polisacárido o a través de su proteíha portadora, o a través de su polisacárido y la proteína portadora.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polisacárido SI a_ Sn todos son diferentes entré sí."
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque "n" es un número igual o mayor que 6.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque "n" es un número igual a, o mayor que 10.
6. 6. La composición de conformidad con una de__ las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las proteínas portadoras Pl a Pn independientemente se seleccionan de un grupo que consiste de dos proteínas portadoras Al y A2.
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque cuando "n" es un número par, las proteínas portadoras "n"/2 Pl a Pn son Al y las proteínas portadoras "n"/2 Pl a Pn son A2 o cuando "n" es un número impar, las proteínas portadoras ("n"+l)/2 Pl a Pn son Al y las proteínas portadoras ("n"-l)/2 Pl a Pn son A2.
8. 8. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque al menos una de -. las proteínas portadoras Pl a Pn es el toxoide de difteria (Dt) y por lo menos una de las proteínas portadoras Pl a Pn es el toxoide de tétano (Tt) .
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las proteínas portadoras Pl a Pn se seleccionan del grupo que consiste de Dt y Tt.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque la cantidad de Dt ' es menor que, o igual a 200 µg/dosis.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizada porque la cantidad de Tt es menor que, o igual a 50 µg/dosis.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 10 u 11 valencias representadas por 10 u 11 conjugados, en donde los polisacáridos todos son diferentes entre sí y se derivan de los serotipos seleccionados de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de S . pneumoniae .
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque 10 u 11 conjugados seleccionados de: - polisacárido de serotipo 1 acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 3 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 4 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 5 acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 7F acoplado a Tt o a Dt; - polisacárido de serotipo 9V acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 14 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 19F acoplado a Tt; y - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Tt .
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 10 u 11 valencias representadas por 12 a 22, especialmente 12 a 15 conjugados, en donde los polisacáridos se derivan ele los serotipos seleccionados de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F; en donde los conjugados de composición de la misma valencia difieren entre sí en la proteína portadora.
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende: - polisacárido de serotipo ? acoplado a Tt; ' - polisacárido de serotipo 3 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 4 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 5 acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 6B acoplado a Tt; _ - polisacárido de serotipo 7F acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 9V acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo" 9V acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 14 acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Dt; - polisacárido de serotipo 18C acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 19F acoplado a Tt; - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Tt; y - polisacárido de serotipo 23F acoplado a Dt .
16. 16. La composición que comprende "n" conjugados Cl ' a Cn, cada conjugado está compuesto de (i) un polisacárido SI a Sn respectivamente y (ii) una proteína portadora Pl a Pn respectivamente, "n" es un número igual a o mayor que 2; en donde la composición de los polisacáridos SI a Sn es idéntica o diferente, y en donde las proteínas portadoras Pl a Pn se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de toxoides de difteria (Dt) y tétanos (Tt) , siempre que al menos una de las proteínas portadoras Pl a Pn sea diferente ele las otras; y que se caracteriza porque la cantidad de Dt y Tt respectivamente es menor que, o igual a 200 y 50 µg/closis.
17. 17. La composición de conformidad con ~~ la reivindicación 16, caracterizada porque los conjugados Cl a Cn todos son diferentes entre sí ya sea por su polisacárido o por su protema portadora, o por su polisacárido y su proteina portadora.
18. 18. " La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los polisacáridos SI a Sn todos son diferentes entre si .
19. 19. La composición de conformidad con las reivindicaciones 16, 17 ó 18, caracterizada porque "n" es un número igual a o mayor que 6.
20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque "n" es igual a, o mayor que 10.
21. 21. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizada porque los polisacáriclos SI a Sn son de origen bacteriano.
22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los polisacáriclos Si a Sn todos se derivan de la misma especie bacteriana.
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los polisacáriclos Si a Sn todos son derivados de la especie Streptococcus pneumoniae .