KR20230097160A - 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 면역원성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 접합체의 수를 제한하면서 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 특히 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청군 15에 대한 보호를 위한 면역원성 조성물을 제공하는 것이다. 따라서 본 발명은 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 신규의 면역원성 조성물, 및 상기 면역원성 조성물을 사용하는 폐렴구균 감염에 대한 인간 피험자, 특히 유아 및 노인의 백신접종에 관한 것이다.
Description
본 발명의 목적은 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 혈청군 15에 대한 보호를 위한 면역원성 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 면역원성 조성물은 전형적으로 접합된 캡슐 사카라이드 항원(당접합체)을 포함할 것이며, 여기서 사카라이드는 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형으로부터 유래된다. 본 발명은 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 신규의 면역원성 조성물에 관한 것이다.
폐렴구균에 의한 감염은 전 세계적으로 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 폐렴, 발열성 균혈증 및 수막염은 침습성 폐렴구균성 질환의 가장 흔한 징후인 반면, 호흡기내 세균 확산은 중이염, 부비동염 또는 재발성 기관지염을 유발할 수 있다. 침습성 질환과 비교하여, 비-침습성 징후는 대개 덜 심각하지만 훨씬 더 흔하다.
폐렴구균 질환의 병인인 스트렙토코커스 뉴모니아에(폐렴구균)는 폴리사카라이드 캡슐로 둘러싸인 그람-양성 캡슐화 구균이다. 상기 캡슐의 조성 차이는 약 91가지 캡슐 유형들간의 혈청학적 차별화를 허용하며, 그 중 일부는 흔히 폐렴구균성 질환과 관련되고 다른 것은 드물다. 침습성 폐렴구균 감염에는 폐렴, 수막염 및 발열성 균혈증이 포함되며; 통상적인 비-침습적 징후 중에는 중이염, 부비동염 및 기관지염이 있다.
폐렴구균 접합체 백신(PCV)은 스트렙토코커스 뉴모니아에(폐렴구균)로 인한 질환을 예방하는데 사용되는 폐렴구균 백신이다. 현재 세계 시장에서 입수 가능한 3가지 PCV 백신이 있다: PREVNAR®(일부 국가에서는 Prevenar라고 함)(7가 백신), SYNFLORIX®(10가 백신) 및 PREVNAR 13®(3가 백신).
PREVNAR 13®에서 13가지 이상의 질환을 유발하는 특정 혈청형은 지역, 인구에 따라 다르며, 항생제 내성 획득, 폐렴구균 백신 도입 및 기원을 알 수 없는 추세 변동으로 인해 시간이 지남에 따라 변할 수 있다.
면역원성 조성물에 접합체를 첨가하는 것은, 접합체를 단일의 다가 주사로 조합하는 것이 상이한 성분들 사이에서 경쟁을 야기할 수 있고 임의의 개별 접합체의 면역원성에 불리한 영향을 미칠 수 있기 때문에 간단한 과정이 아니다.
이러한 간섭 현상은 다가 백신에 포함될 수 있는 접합체의 수를 제한할 수 있다. 따라서, 많은 수의 혈청형에 대한 보호는 조성물 내 접합체의 수를 제한하면서 상당한 가치에도 불구하고 획득하기가 매우 어려울 수 있다.
스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청군 15는 4개의 혈청형: 15A, 15B, 15C 및 15F를 포함한다.
혈청형 15A, 15B 및 15C는 15F가 의학적 우려가 덜 한 것으로 보이는 경우 특히 중요하다(예를 들어 문헌[Cui YA et al. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(6):1-13]을 참조하시오).
본 발명의 목적은 접합체의 수를 제한하면서 스트렙토코커스 뉴모니아에, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 적절한 보호를 위한 면역원성 조성물 또는 백신 일정을 제공하는 것이다.
WO2019/139692는 혈청군 15에 걸쳐 교차 보호를 시험하였다(예를 들어, 133-134 페이지의 실시예 42 참조). WO2019/139692는 혈청군 15A, 15B 또는 15C 1가 폐렴구균 접합체 백신을 사용한 면역화가 동종 및 이종 폴리사카라이드 및 세균 균주 각각에 대해 동등한 용량 후 2 IgG 및 OPA 역가를 가졌다고 개시하고 있다. WO2019/139692는 15A 접합체, 15B 접합체 또는 15C 접합체로 면역화된 토끼가 모두 각각의 폐렴구균 폴리사카라이드(15A, 15B 및 15C)에 대해 교차 반응성을 가졌다고 개시하고 있다(도 17 참조). WO2019/139692는 혈청군 15에 걸쳐 IgG 역가에 유의한 차이가 없었고 15A, 15B 또는 15C 접합체로 면역화된 토끼는 모두, 모든 토끼 과다면역 혈청이 평가된 각 균주에 대한 기능성 항체를 가지고 있어서 세균을 사멸시켰기 때문에, 각각의 스트렙토코커스 뉴모니아에 세균 균주, (15A, 15B, 15C)에 대해 교차 반응성을 가졌다고 결론지었다(도 18 및 134 페이지 라인 9-13 참조). WO2019/139692는 혈청군 15에 걸쳐 OPA 역가에서 유의한 차이를 발견하지 못하였다. WO2019/139692가 시사하는 것과는 반대로, 놀랍게도 혈청형 15B 폴리사카라이드 접합체는 혈청군 15B에 대한 기능성 반응성 항체를 유도하는 것 이상으로 인간에서 혈청형 15C 단리물에 대해 강력한 교차-기능성 반응을 추가로 유도할 수 있지만, 혈청형 15A에 대해서는 단지 사소한 교차-기능성 반응을 유도할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 최적의 보호를 달성하기 위해, 피험자를 혈청형 15B 폴리사카라이드 접합체 및 혈청형 15A 폴리사카라이드 접합체 모두로, 또는 혈청형 15C 폴리사카라이드 접합체 및 혈청형 15A 폴리사카라이드 접합체 모두로 면역화하는 것이 바람직할 수 있다.
스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 보호를 달성하기 위해, 피험자를 혈청형 15B 폴리사카라이드 접합체, 혈청형 15C 폴리사카라이드 접합체 및 혈청형 15A 폴리사카라이드 접합체로 면역화하는 것도 가능하다.
본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행(concurrent), 동반(concomitant) 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한, (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 인간 피험자를 면역화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명은 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 인간 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 사용하기 위한 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 태양에서 본 발명은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염과 연관된 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 인간 피험자에게 면역학적 유효량의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물을 투여함을 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 19F 및/또는 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및/또는 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및/또는 7F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및/또는 19A로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3, 15B, 22F, 33F, 12F, 10A, 11A 및/또는 8로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
추가의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 2, 15C, 17F 및/또는 20으로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 9N으로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
추가의 태양에서, 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
추가의 태양에서 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 당접합체는 CRM197에 개별적으로 접합된다.
하나의 태양에서, 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, TT에 접합되며, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, DT에 접합된다.
하나의 태양에서, 당접합체는 환원적 아민화 화학을 사용하여 제조된다. 하나의 태양에서, 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다.
면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 다른 병원체로부터의 항원, 및/또는 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 또는 수산화 알루미늄과 같은 적어도 하나의 항원보강제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 태양에서 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 인간에서 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 적어도 0.35 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다.
하나의 태양에서 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 50%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 유도할 수 있다.
하나의 태양에서 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 반응자의 비율을 유의하게 증가시킬 수 있다.
하나의 태양에서, 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 인간 피험자의 OPA 역가를 유의하게 증가시킬 수 있다.
하나의 태양에서 본 발명은 상기 면역원성 조성물을 전신 또는 점막 경로를 통해 투여함에 의한, 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의해 유발되는 감염, 질환 또는 상태의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제의 제조를 위한, 피험자에서 혈청형 15A, 15B 및 15C 스트렙토코커스 뉴모니아에 감염을 예방하는데 사용하기 위한, 또는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C 감염에 민감한 인간을 보호 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 문서에 개시된 면역원성 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿(information leaflet)을 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
도 1은 15B 캡슐 폴리사카라이드 접합체를 함유하는 20vPnC, 또는 15B 캡슐 폴리사카라이드 접합체를 함유하지 않는 13vPnC를 투여받은 백신접종자의 혈청 패널로부터의 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 역 누적 분포 곡선(실시예 3 참조)(연구 B7471002(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03313037))을 도시한다. 플롯은 OPA 양성 역가(즉, ≥1:8)를 갖는 혈청의 퍼센트를 나타낸다.
1. 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및/또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물
본 발명의 면역원성 조성물은 전형적으로 접합된 캡슐 사카라이드 항원(또한 당접합체라고도 명명함)을 포함할 것이며, 여기서 사카라이드는 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형으로부터 유래된다.
바람직하게, 스트렙토코커스 뉴모니아에 캡슐 사카라이드의 수는 2개의 혈청형(또는 "v", 결합가) 내지 25개의 상이한 혈청형(25v)의 범위일 수 있다. 하나의 실시태양에서 2개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 3개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 4개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 5개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 6개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 7개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 8개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 9개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 10개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 11개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 12개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 13개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 14개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 15개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 16개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 17개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 18개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 19개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 20개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 21개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 22개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 23개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 24개의 상이한 혈청형이 존재한다. 하나의 실시태양에서 25개의 상이한 혈청형이 존재한다. 캡슐 사카라이드는 본원 하기에 기재된 바와 같이 담체 단백질에 접합되어 당접합체를 형성한다.
단백질 담체가 조성물 내 2개 이상의 사카라이드에 대해 동일한 경우, 이들 사카라이드는 상기 단백질 담체의 동일한 분자에 접합될 수 있다(담체 분자는 상기에 접합된 2개 이상의 상이한 사카라이드를 갖는다)[예를 들어 WO 2004/083251 참조].
그러나 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 각각 개별적으로 단백질 담체의 상이한 분자에 접합된다(각각의 단백질 담체 분자는 오직 상기에 접합된 한 가지 유형의 사카라이드만을 갖는다). 상기 실시태양에서, 캡슐 사카라이드는 담체 단백질에 개별적으로 접합된다고 한다.
본 발명의 목적을 위해서 '당접합체'라는 용어는 담체 단백질에 공유적으로 연결된 캡슐 사카라이드를 나타낸다. 하나의 실시태양에서 캡슐 사카라이드는 담체 단백질에 직접 연결된다. 두 번째 실시태양에서 세균 사카라이드는 이격자/링커를 통해 단백질에 연결된다.
1.1. 본 발명의 캡슐 사카라이드
본 명세서 전체에서 "사카라이드"라는 용어는 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드를 나타낼 수 있으며 이들 둘 모두를 포함한다. 빈번한 실시태양에서, 사카라이드는 폴리사카라이드, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아에 캡슐 폴리사카라이드이다.
캡슐 폴리사카라이드는 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해 제조된다.
전형적으로, 캡슐 폴리사카라이드는 배지(예를 들어, 대두-기반 배지)에서 각각의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형을 증식시킴으로써 생성되며, 이어서 상기 세균 배양물로부터 폴리사카라이드가 제조된다. 본 발명의 당접합체에 사용되는 각각의 폴리사카라이드를 만드는데 사용되는 스트렙토코커스 뉴모니아에의 세균 균주는 확립된 배양 수집물 또는 임상 시편으로부터 수득될 수 있다.
유기체의 집단(각각 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형)을 종종 시드 바이알에서 시드 병으로 확대하며 생산 규모 발효 부피에 도달할 때까지 부피가 증가하는 하나 이상의 시드 발효기를 통과시킨다. 증식 주기의 끝에서 세포를 용해하고 이어서 용해물 브로쓰를 하류(정제) 처리를 위해 수확한다(예를 들어 WO 2006/110381, WO 2008/118752, 및 미국특허 출원 공보 2006/0228380, 2006/0228381, 2008/0102498 및 2008/0286838 참조).
개별적인 폴리사카라이드를 전형적으로 원심분리, 침전, 한외여과 및/또는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한다(예를 들어 WO 2006/110352 및 WO 2008/118752 참조).
정제된 폴리사카라이드를 본원에 추가로 기재된 바와 같이 활성화시켜(예를 들어 화학적으로 활성화시켜) 반응할 수 있게 만들고(예를 들어 eTEC 이격자와 같은 링커를 통해 담체 단백질에 직접) 이어서 본 발명의 당접합체에 통합시킨다.
스트렙토코커스 뉴모니아에 캡슐 폴리사카라이드는 최대 8개의 당 잔기를 함유할 수 있는 반복 올리고사카라이드 단위를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 하나의 올리고사카라이드 단위, 또는 반복되는 올리고사카라이드 단위의 본래 길이보다 짧은 사카라이드 쇄일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 관련 혈청형의 하나의 반복 올리고사카라이드 단위이다.
하나의 실시태양예에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 올리고사카라이드일 수 있다. 올리고사카라이드는 낮은 수의 반복 단위(전형적으로 5-15 반복 단위)를 가지며 전형적으로 합성에 의해 또는 폴리사카라이드의 가수분해에 의해 유도된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명 및 본 발명의 면역원성 조성물 중의 모든 캡슐 사카라이드는 폴리사카라이드이다. 고분자량 캡슐 폴리사카라이드는 항원 표면에 존재하는 에피토프로 인해 특정 항체 면역 반응을 유도할 수 있다. 고분자량 캡슐 폴리사카라이드의 단리 및 정제는 바람직하게는 본 발명의 접합체, 조성물 및 방법에 사용하기 위해 고려된다.
일부 실시태양에서, 접합 전 정제된 폴리사카라이드는 5 kDa 내지 4,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 폴리사카라이드는 10 kDa 내지 4,000 kDa; 50 kDa 내지 4,000 kDa; 50 kDa 내지 3,000 kDa; 50 kDa 내지 2,000 kDa; 50 kDa 내지 1,500 kDa; 50 kDa 내지 1,000 kDa; 50 kDa 내지 750 kDa; 50 kDa 내지 500 kDa; 100 kDa 내지 4,000 kDa; 100 kDa 내지 3,000 kDa; 100 kDa 및 2,000 kDa; 100 kDa 내지 1,500 kDa; 100 kDa 내지 1,000 kDa; 100 kDa 내지 750 kDa; 100 kDa 내지 500 kDa; 100 내지 400 kDa; 200 kDa 내지 4,000 kDa; 200 kDa 내지 3,000 kDa; 200 kDa 내지 2,000 kDa; 200 kDa 내지 1,500 kDa; 200 kDa 내지 1,000 kDa의 분자량을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 캡슐 폴리사카라이드는 200 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 캡슐 폴리사카라이드는 100 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다.
추가 실시태양에서, 캡슐 폴리사카라이드는 5 kDa 내지 100 kDa; 7 kDa 내지 100 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa; 30 kDa 내지 100 kDa; 40 kDa 내지 100 kDa; 50 kDa 내지 100 kDa; 60 kDa 내지 100 kDa; 70 kDa 내지 100 kDa; 80 kDa 내지 100 kDa; 90 kDa 내지 100 kDa; 5 kDa 내지 90 KDa; 5 kDa 내지 80 kDa; 5 kDa 내지 70 kDa; 5 kDa 내지 60 kDa; 5 kDa 내지 50 kDa; 5 kDa 내지 40 kDa; 5 kDa 내지 30 kDa; 5 kDa 내지 20 kDa 또는 5 kDa 내지 10 kDa의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 개시내용의 하나의 실시태양으로서 고려된다.
폴리사카라이드는 통상적인 정제 과정 중에 크기가 약간 줄어들 수 있다. 또한, 폴리사카라이드는 접합 전에 사이징 기법을 거칠 수 있다. 기계적 또는 화학적 사이징이 사용될 수 있다.
예를 들어, 혈청형 15B의 사카라이드는 기계적으로 사이징될 수 있다(예를 들어 WO2015/110942 참조). 혈청형 15A의 사카라이드는 기계적으로 사이징될 수 있다(예를 들어 WO2019/139692, 실시예 15-16 참조). 혈청형 15C의 사카라이드는 기계적으로 사이징될 수 있다(예를 들어 WO2019/139692, 실시예 18-19 참조).
혈청형 15A의 사카라이드는 또한 화학적으로 사이징될 수 있다. 혈청형 15C의 사카라이드는 또한 화학적으로 사이징될 수 있다. 화학적 가수분해는 아세트산을 사용하여 수행될 수 있다. 혈청형 15B의 사카라이드는 바람직하게는 천연 캡슐 폴리사카라이드에서 발견되는 함량에 가까운 O-아세틸 함량을 보존하기 위해 화학적으로 사이징되지 않는다.
고압 균질화 전단을 사용하여 기계적 사이징을 수행할 수 있다. 상기에서 언급한 분자량 범위는 접합 전(예를 들어, 활성화 전) 정제된 폴리사카라이드를 지칭한다.
바람직한 실시태양에서 정제된 폴리사카라이드는 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 또는 33F로부터의 캡슐 폴리사카라이드이며, 여기서 상기 캡슐 폴리사카라이드는 본원에서 상술한 바와 같은 분자량 범위 중 하나 내에 있는 분자량을 갖는다.
또 다른 바람직한 실시태양에서 정제된 폴리사카라이드는 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 또는 35B로부터의 캡슐 폴리사카라이드이며, 여기서 상기 캡슐 폴리사카라이드는 본원에서 상술한 바와 같은 분자량 범위 중 하나 내에 있는 분자량을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 폴리사카라이드 또는 담체 단백질-폴리사카라이드 접합체의 "분자량"이라는 용어는 다각도 레이저 광 산란 검출기(MALLS)와 조합된 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정될 수 있는 중량 평균 분자량(Mw)을 지칭한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 9V, 18C, 11A, 15B, 22F 및/또는 33F로부터의 폐렴구균 사카라이드는 O-아세틸화된다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 9V, 11A, 15B, 22F 및/또는 33F로부터의 폐렴구균 사카라이드는 O-아세틸화된다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 18C로부터의 폐렴구균 사카라이드는 탈-O-아세틸화된다. 예를 들어, 혈청형 18C의 사카라이드는 산성 처리에 의해 탈-O-아세틸화될 수 있다(예를 들어 WO2006/110381, 37 페이지 라인 1-4 참조).
폴리사카라이드의 O-아세틸화 정도는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 양성자 NMR에 의해 측정될 수 있다(예를 들어 문헌[Lemercinier et al. (1996) Carbohydrate Research 296:83-96], 문헌[Jones et al. (2002) J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 30:1233-1247], WO 2005/033148 및 WO 00/56357 참조). 또 다른 통상적으로 사용되는 방법은 문헌[Hestrin (1949) J. Biol. Chem. 180:249-261]에 기재되어 있다. 바람직하게, O-아세틸 기의 존재는 이온-HPLC 분석에 의해 결정된다.
본원에 기재된 정제된 폴리사카라이드는 사카라이드가 담체 단백질과 반응할 수 있도록 화학적으로 활성화된다. 이들 폐렴구균 접합체는 별도의 공정에 의해 제조되며 하기 기재된 바와 같이 단일 투여량 제형으로 제형화된다.
1.2. 본 발명의 당접합체
정제된 사카라이드를 화학적으로 활성화시켜, 상기 사카라이드가 직접 또는 링커를 통해 담체 단백질과 반응할 수 있게 만든다(즉 활성화된 사카라이드). 일단 활성화되면, 각각의 캡슐 사카라이드는 담체 단백질에 개별적으로 접합되어 당접합체를 형성한다. 하나의 실시태양에서, 각각의 캡슐 사카라이드는 동일한 담체 단백질에 접합된다. 사카라이드의 화학적 활성화 및 담체 단백질에 대한 후속 접합은 본원에 개시된 활성화 및 접합 방법에 의해 달성될 수 있다.
스트렙토코커스 뉴모니아에로부터의 캡슐 폴리사카라이드는 상기 개시된 바와 같이 제조된다.
하나의 실시태양에서, 폴리사카라이드를 1-시아노-4-다이메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)로 활성화시켜 시아네이트 에스테르를 형성한다. 이어서 활성화된 폴리사카라이드를 직접 또는 이격자(링커) 기를 통해 담체 단백질(바람직하게는 CRM197)상의 아미노 기에 커플링시킨다. 예를 들어, 이격자는 말레이미드-활성화된 담체 단백질(예를 들어 N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르(GMBS) 사용) 또는 할로아세틸화된 담체 단백질(예를 들어 요오도아세트이미드, N- 숙신이미딜 브로모아세테이트(SBA; SIB), N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), 설포숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-SIAB), N-숙신이미딜 요오도아세테이트(SIA), 또는 숙신이미딜 3-[브로모아세트아미도]프로피오네이트(SBAP) 사용)과의 반응 후에 수득되는 티오에테르 연결을 통해 담체에 커플링될 수 있는 티올화된 폴리사카라이드를 제공하는 시스타민 또는 시스테아민일 수 있다. 바람직하게, 시아네이트 에스테르(임으로 CDAP 화학에 의해 제조됨)를 헥산 다이아민 또는 아디프산 다이하이드라지드(ADH)와 커플링시키고, 아미노-유도체화된 사카라이드를 단백질 담체상의 카복실 기를 통해 카보다이이미드(예를 들어, EDAC 또는 EDC)를 사용하여 담체 단백질(예를 들어, CRM197)에 접합시킨다. 이러한 접합체는 예를 들어 WO 93/15760, WO 95/08348 및 WO 96/129094에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및/또는 33F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다.
접합을 위한 다른 적합한 기법은 카보다이이미드, 하이드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-나이트로벤조산, N-하이드록시숙신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 사용한다. 다수가 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/42721에 기재되어 있다. 접합은 사카라이드의 유리 하이드록실 기와 CDI와의 반응(문헌[Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574]; 문헌[Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518] 참조)에 이어서 단백질과의 반응에 의해 카바메이트 결합을 형성시킴으로써 형성될 수 있는 카보닐 링커를 수반할 수 있다. 이는 아노머 말단의 1차 하이드록실 기로의 환원, 1차 하이드록실 기의 임의의 보호/탈보호, 1차 하이드록실 기와 CDI와의 반응으로 CDI 카바메이트 중간체를 형성시키고 CDI 카바메이트 중간체를 단백질상의 아미노 기와 커플링시키는 것을 수반할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로부터의 캡슐 폴리사카라이드 중 적어도 하나를 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합시킨다(예를 들어 미국특허 출원 공보 2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 및 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, 및 WO 2008/143709에 기재됨).
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 캡슐 폴리사카라이드 중 적어도 하나를 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합시킨다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3, 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
또 다른 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 15C, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 당접합체는 모두 환원적 아민화에 의해 제조된다.
환원적 아민화는 두 단계, 즉 (1) 폴리사카라이드의 산화, (2) 활성화된 폴리사카라이드 및 담체 단백질의 환원으로 접합체를 형성함을 수반한다. 산화 전에 폴리사카라이드는 임의로 가수분해된다. 기계적 또는 화학적 가수분해가 사용될 수 있다. 화학적 가수분해는 아세트산을 사용하여 수행될 수 있다.
산화 단계는 퍼요오데이트와의 반응을 수반할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "퍼요오데이트"라는 용어는 퍼요오데이트와 퍼요오드산 모두를 포함하며; 이 용어는 또한 메타퍼요오데이트(IO4 -)와 오쏘퍼요오데이트(IO6 5-)를 모두 포함하고 다양한 퍼요오데이트의 염(예를 들어, 나트륨 퍼요오데이트 및 칼륨 퍼요오데이트)을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 캡슐 폴리사카라이드는 메타퍼요오데이트의 존재 하에서, 바람직하게는 나트륨 퍼요오데이트(NaIO4)의 존재 하에서 산화된다. 또 다른 실시태양에서 캡슐 폴리사카라이드는 오쏘퍼요오데이트의 존재 하에서, 바람직하게는 퍼요오드산의 존재 하에서 산화된다.
하나의 실시태양에서, 산화제는 1차 하이드록실을 선택적으로 산화시키는 산화체의 존재하에서 안정한 나이트록실 또는 나이트록사이드 라디칼 화합물, 예를 들어 피페리딘-N-옥시 또는 피롤리딘-N-옥시 화합물이다(WO 2014/097099에 기재된 바와 같다). 상기 반응에서, 실제 산화체는 촉매 순환에서 N-옥소암모늄염이다. 하나의 태양에서, 상기 안정한 나이트록실 또는 나이트록사이드 라디칼 화합물은 피페리딘-N-옥시 또는 피롤리딘-N-옥시 화합물이다. 하나의 태양에서, 상기 안정한 나이트록실 또는 나이트록사이드 라디칼 화합물은 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시) 또는 PROXYL(2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리디닐옥시) 모이어티를 갖는다. 하나의 태양에서, 상기 안정한 나이트록실 라디칼 화합물은 TEMPO 또는 이의 유도체이다. 하나의 태양에서, 상기 산화체는 N-할로 모이어티를 갖는 분자이다. 하나의 태양에서, 상기 산화체는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 다이클로로아이소시아누르산, 1,3,5-트라이클로로-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온, 다이브로모아이소시아누르산, 1,3,5-트라이브로모-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온, 다이요오도아이소시아누르산 또는 1,3,5-트라이요오도-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온이다. 하나의 태양에서, 상기 산화체는 N-할로 모이어티를 갖는 분자이다. 하나의 태양에서, 상기 산화체는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 다이클로로아이소시아누르산, 1,3,5-트라이클로로-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온, 다이브로모아이소시아누르산, 1,3,5-트라이브로모-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온, 다이요오도아이소시아누르산 및 1,3,5-트라이요오도-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트라이온으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게 상기 산화체는 N-클로로숙신이미드이다.
바람직한 실시태양에서, 혈청형 12F 스트렙토코커스 뉴모니아에로부터의 캡슐 폴리사카라이드는 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합되며, 여기서 산화제는 공산화체(cooxidant)로서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 및 N-클로로숙신이미드(NCS)이다(WO 2014/097099에 기재된 바와 같다). 따라서 하나의 태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는 a) 12F 사카라이드를 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 및 N-클로로숙신이미드(NCS)와 수성 용매 중에서 반응시켜 활성화된 사카라이드를 생성시키는 단계; 및 b) 상기 활성화된 사카라이드를 하나 이상의 아민 기를 포함하는 담체 단백질과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다(상기 방법은 이후에 "TEMPO/NCS-환원적 아민화"로 지칭된다).
임의로 산화 반응은 급냉제의 첨가에 의해 급냉된다. 급냉제는 비시날 다이올, 1,2-아미노알콜, 아미노산, 글루타치온, 설파이트, 바이설페이트, 다이티오나이트, 메타바이설파이트, 티오설페이트, 포스파이트, 하이포포스파이트 또는 아인산(예를 들어, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로판-1,2-다이올, 부탄-1,2-다이올 또는 부탄-2,3-다이올, 아스코르브산) 중에서 선택될 수 있다.
폴리사카라이드의 산화 단계에 이어서, 폴리사카라이드는 활성화된다고 하고 본원 하기에서 "활성화된 폴리사카라이드"라고 칭한다. 활성화된 폴리사카라이드 및 담체 단백질은 독립적으로(개별 동결건조) 또는 함께(공동-동결건조) 동결건조(동결-건조)될 수 있다. 하나의 실시태양에서 활성화된 폴리사카라이드 및 담체 단백질은 공동-동결건조된다. 또 다른 실시태양에서 활성화된 폴리사카라이드 및 담체 단백질은 독립적으로 동결건조된다.
하나의 실시태양에서, 동결건조는 비-환원당의 존재 하에서 발생하며, 가능한 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 라피노스, 스타키오스, 멜레지토스, 덱스트란, 만니톨, 락티톨 및 팔라티니트를 포함한다.
접합 공정의 두 번째 단계는 환원제를 사용하여 활성화된 폴리사카라이드와 담체 단백질을 환원시켜 접합체를 형성시키는 것(소위 환원적 아민화)이다. 적합한 환원제는 시아노보로하이드라이드(예를 들어, 브론스테드 또는 루이스 산의 존재 하의 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 또는 아연 보로하이드라이드), 아민 보란, 예를 들어 피리딘 보란, 2-피콜린 보란, 2,6-다이보란-메탄올, 다이메틸아민-보란, t-BuMeiPrN-BH3, 벤질아민-BH3 또는 5-에틸-2-메틸피리딘 보란(PEMB) 또는 보로하이드라이드 교환 수지를 포함한다. 하나의 실시태양에서 환원제는 나트륨 시아노보로하이드라이드이다.
하나의 실시태양에서, 환원 반응은 수성 용매(예를 들어, pH 6.0 내지 8.5, 7.0 내지 8.0, 또는 7.0 내지 7.5의 PBS, MES, HEPES, Bis-tris, ADA, PIPES, MOPSO, BES, MOPS, DIPSO, MOBS, HEPPSO, POPSO, TEA, EPPS, Bicine 또는 HEPB 중에서 선택됨) 중에서 수행되며, 또 다른 실시태양에서 상기 반응은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 하나의 실시태양에서, 환원 반응은 DMSO(다이메틸설폭사이드) 또는 DMF(다이메틸포름아미드) 용매 중에서 수행된다. DMSO 또는 DMF 용매는 동결건조된 활성화된 폴리사카라이드 및 담체 단백질을 재구성하는데 사용될 수 있다. 환원 반응의 끝에서, 접합체 중에 반응하지 않은 알데하이드 기가 남아 있을 수 있으며, 이를 적합한 캡핑제를 사용하여 캡핑시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서 상기 캡핑제는 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)이다. 접합(환원 반응 및 임의로 캡핑) 후, 당접합체는 당업자에게 공지된 다양한 기법에 의해 정제될 수 있다(폴리사카라이드-단백질 접합체의 양과 관련하여 농축됨). 이러한 기법에는 투석, 농축/정용여과 작업, 접선 흐름 여과 침전/용출, 컬럼 크로마토그래피(DEAE 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피) 및 심층 여과가 포함된다. 하나의 실시태양에서, 당접합체는 정용여과 또는 이온 교환 크로마토그래피 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된다.
하나의 실시태양에서 당접합체는 멸균 여과된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3, 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 22F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 22F, 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9V, 14, 18C, 19F, 22F 및 23F로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3, 6A 및 19A로부터의 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 WO 2014/027302에 기재된 바와 같은 eTEC 접합을 사용하여 제조된다. 상기 당접합체는 하나 이상의 eTEC 이격자를 통해 담체 단백질에 공유적으로 접합된 사카라이드를 포함하고, 여기서 사카라이드는 카바메이트 연결을 통해 eTEC 이격자에 공유적으로 접합되며, 여기서 담체 단백질은 아미드 연결을 통해 eTEC 이격자에 공유적으로 접합된다. 본 발명의 eTEC 연결된 당접합체는 하기 화학식 I에 의해 표시될 수 있다:
[화학식 I]
여기서 eTEC 이격자를 포함하는 원자는 가운데 상자에 함유된다.
eTEC 이격자는 7개의 선형 원자(즉, -C(O)NH(CH2)2SCH2C(O)-)를 포함하고 사카라이드와 담체 단백질 사이에 안정한 티오에테르 및 아미드 결합을 제공한다. eTEC 연결된 당접합체의 합성은 사카라이드의 활성화된 하이드록실 기와 티오알킬아민 시약, 예를 들어 시스타민 또는 시스테인아민 또는 이의 염의 아미노 기와의 반응을 수반하여, 사카라이드에 대한 카바메이트 연결을 형성하여 티올화된 사카라이드를 제공한다. 하나 이상의 유리 설프하이드릴 기의 생성은 환원제와의 반응에 의해 달성되어 활성화된 티올화된 사카라이드를 제공한다. 아민 함유 잔기상에 하나 이상의 α-할로아세트아미드 기를 갖는 활성화된 담체 단백질과 활성화된 티올화 사카라이드의 유리 설프히드릴 기와의 반응은 티오에테르 결합을 생성시켜 접합체를 형성하며, 여기서 담체 단백질은 아미드 결합을 통해 eTEC 이격자에 부착된다.
본 발명의 상기 당접합체에서, 사카라이드는 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드일 수 있다. 담체 단백질은 본원에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 적합한 담체 중에서 선택될 수 있다. 빈번한 실시태양에서, 사카라이드는 폴리사카라이드이다. 일부 이러한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다. 일부 이러한 실시태양에서, eTEC 연결된 당접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F 캡슐 폴리사카라이드를 포함한다.
특히 바람직한 실시태양에서, eTEC 연결된 당접합체는 eTEC 이격자(혈청형 33F eTEC 연결된 당접합체)를 통해 CRM197에 공유 접합된 폐렴구균 혈청형 33F(Pn33F) 캡슐 폴리사카라이드를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 7F, 9V 및/또는 18C로부터의 당접합체는 O-아세틸화된다. 일부 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 7F 및 9V로부터의 당접합체는 O-아세틸화되고 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 탈-O-아세틸화된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 5 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는 사카라이드를 포함한다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 50 kDa 내지 1,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 70 kDa 내지 900 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 200 kDa 내지 600 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 400 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 150 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 사카라이드는 5 kD 내지 100 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa; 30 kDa 내지 100 kDa; 40 kDa 내지 100 kDa; 50 kDa 내지 100 kDa; 60 kDa 내지 100 kDa; 70 kDa 내지 100 kDa; 80 kDa 내지 100 kDa; 90 kDa 내지 100 kDa; 5 kDa 내지 90 KDa; 5 kDa 내지 80 kDa; 5 kDa 내지 70 kDa; 5 kDa 내지 60 kDa; 5 kDa 내지 50 kDa; 5 kDa 내지 40 kDa; 5 kDa 내지 30 kDa; 5 kDa 내지 20 kDa 또는 5 kDa 내지 10 kDa의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 개시내용의 실시태양으로서 고려된다. 이러한 일부 실시태양에서, 당접합체는 환원적 아민화를 사용하여 제조된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 100 kDa 내지 15,000 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 500 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 2,000 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 3,000 kDa 내지 8,000 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 3,000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 실시태양에서, 당접합체는 500 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 실시태양에서, 당접합체는 1,000 kDa 내지 8,000 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 당접합체는 2,000 kDa 내지 8,000 kDa 또는 3,000 kDa 내지 7,000 kDa의 분자량을 갖는다.
당접합체의 분자량은 SEC-MALLS에 의해 측정된다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
본 발명의 당접합체를 특성화하는 또 다른 방식은 다양한 접합된 리신으로서 특성화될 수 있는 사카라이드에 접합되는 담체 단백질(예를 들어, CRM197) 중의 리신 잔기의 수(접합도)에 의한 것이다. 폴리사카라이드에 대한 공유 결합으로 인한 담체 단백질의 리신 변형에 대한 증거는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 아미노산 분석에 의해 획득될 수 있다. 접합은 접합체 물질을 생성하기 위해 사용된 담체 단백질 출발 물질과 비교하여, 회수된 리신 잔기의 수를 감소시킨다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 2 내지 15이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 2 내지 13이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 2 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 2 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 3 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 3 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 5 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 8 내지 12이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 2이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 3이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 4이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 5이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 12이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 15이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 4 내지 7이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
본 발명의 당접합체는 또한 사카라이드 대 담체 단백질의 비(중량/중량)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 3이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.8이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.9이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.0이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.2이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.5이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.8이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.0이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.5이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 3.0이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 2.0이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 1.5이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.8 내지 1.2이다. 일부 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1이다. 일부 이러한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
본 발명의 당접합체 및 면역원성 조성물은 담체 단백질에 공유 결합되지 않지만 그럼에도 불구하고 당접합체 조성물에 존재하는 유리 사카라이드를 함유할 수 있다. 유리 사카라이드는 당접합체와 비공유 회합(즉, 비공유 결합, 흡착, 포집)될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% 또는 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 바람직한 실시태양에서 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 25% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 바람직한 실시태양에서 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 20% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 바람직한 실시태양에서 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다.
당접합체는 또한 그의 분자 크기 분포(Kd)에 의해 특성화될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 매질(CL-4B)을 사용하여 접합체의 상대적인 분자 크기 분포를 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 접합체의 분자 크기 분포를 프로파일링하기 위해 중력 공급 컬럼에서 사용된다. 매질 중의 기공에서 제외된 큰 분자는 작은 분자보다 더 빨리 용출된다. 분획 수집기가 컬럼 용출물을 수집하는데 사용된다. 분획은 사카라이드 분석에 의해 비색으로 시험된다. Kd 측정을 위해 컬럼을 교정하여, 분자가 완전히 배제된 분율(V0), (Kd = 0) 및 최대 체류를 나타내는 분율(Vi), (Kd = 1)을 설정한다. 지정된 샘플 속성에 도달하는 분율(Ve)은 식 Kd = (Ve - V0)/ (Vi - V0)에 의해 Kd와 관련된다.
바람직한 실시태양에서, 당접합체의 적어도 30%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체의 적어도 40%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체의 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체의 적어도 60%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체의 50% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체의 65% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다.
담체 단백질상의 리신에 대한 사카라이드 쇄의 부착 빈도는 본 발명의 당접합체를 특성화하기 위한 또 다른 매개변수이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 담체 단백질과 폴리사카라이드 사이의 적어도 하나의 공유 결합은 폴리사카라이드의 4개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 폴리사카라이드 사이의 공유 결합은 폴리사카라이드의 10개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 폴리사카라이드 사이의 공유 결합은 폴리사카라이드의 15개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 폴리사카라이드 사이의 공유 결합은 폴리사카라이드의 25개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다.
빈번한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이고 CRM197과 폴리사카라이드 사이의 eTEC 이격자를 통한 공유 결합은 폴리사카라이드의 4, 10, 15 또는 25개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다.
다른 실시태양에서, 접합체는 5 내지 10개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 2 내지 7개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 7 내지 12개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 10 내지 15개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 4 내지 8개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 10 내지 20개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 접합체는 2 내지 25개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 빈번한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 사카라이드 사이의 적어도 하나의 연결은 폴리사카라이드의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 하나의 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 개시내용의 실시태양으로서 고려된다.
1.4. 본 발명의 담체 단백질
본 발명의 당접합체의 한 성분은 사카라이드가 접합되는 담체 단백질이다. "단백질 담체" 또는 "담체 단백질" 또는 "담체"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 담체 단백질은 표준 접합 과정을 받아들일 수 있어야 한다.
바람직한 실시태양에서, 당접합체의 담체 단백질은 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다: DT(디프테리아 독소), TT(파상풍 독소) 또는 TT의 단편 C, CRM197(무독성이지만 항원적으로 동일한 디프테리아 독소 변이체), 디프테리아 독소 돌연변이체 CRM197의 A 쇄(CN103495161), 기타 DT 돌연변이체(예를 들어, CRM176, CRM228, CRM45(문헌[Uchida et al. (1973) J. Biol. Chem. 218:3838-3844]), CRM9, CRM102, CRM103 또는 CRM107; 및 문헌[Nicholls and Youle in Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc. (1992)]에 기재된 기타 돌연변이; 결실 또는 Glu-148에서 Asp, Gln 또는 Ser 및/또는 Ala 158에서 GIy로의 돌연변이 및 미국특허 제 4,709,017 호 및 제 4,950,740 호에 개시된 기타 돌연변이; 적어도 하나 이상의 잔기 Lys 516, Lys 526, Phe 530 및/또는 Lys 534의 돌연변이 및 미국특허 제 5,917,017 호 및 제 6,455,673 호에 개시된 기타 돌연변이; 또는 미국특허 제 5,843,711 호에 개시된 단편, 일부 방식으로 해독된 ply를 포함한 폐렴구균 뉴모리신(ply)(문헌[Kuo et al. (1995) Infect lmmun 63:2706-2713]), 예를 들어 dPLY-GMBS(WO 2004/081515 및 WO 2006/032499) 또는 dPLY-포르몰, PhtA, PhtB, PhtD, PhtE를 포함한 PhtX(PhtA, PhtB, PhtD 또는 PhtE의 서열은 WO 00/37105 및 WO 00/39299에 개시되어 있다) 및 Pht 단백질의 융합, 예를 들어 PhtDE 융합, PhtBE 융합, Pht A-E(WO 01/98334, WO 03/054007, WO 2009/000826), OMPC(수막구균성 외막 단백질 - 대개는 네이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis) 혈청군 B(EP0372501)로부터 추출됨), PorB(네이세리아 메닌지티디스로부터), PD(하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 단백질 D; 예를 들어, EP0594610 B 참조), 또는 그의 면역학적 기능성 등가물, 합성 펩타이드(EP0378881, EP0427347), 열충격 단백질(WO 93/17712, WO 94/03208), 백일해 단백질(WO 98/58668, EP0471177), 사이토카인, 림포카인, 성장 인자 또는 호르몬(WO 91/01146), 다양한 병원체 유래 항원으로부터의 다수의 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질(문헌[Falugi et al. (2001) Eur J Immunol 31:3816-3824]), 예를 들어 N19 단백질(문헌[Baraldoi et al. (2004) Infect lmmun 72:4884-4887]) 폐렴구균 표면 단백질 PspA(WO 02/091998), 철 흡수 단백질(WO 01/72337), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)의 독소 A 또는 B(WO 00/61761), 트랜스페린 결합 단백질, 폐렴구균 부착 단백질(PsaA), 재조합 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A(특히 그의 무독성 돌연변이체(예를 들어 글루탐산 553에 치환을 갖는 외독소 A(문헌[Douglas et al. (1987) J. Bacteriol. 169(11):4967-4971])). 다른 단백질, 예를 들어 오브알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH), 소 혈청 알부민(BSA) 또는 투베르쿨린의 정제된 단백질 유도체(PPD)가 또한 담체 단백질로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 담체 단백질로는 불활성화된 세균 독소, 예를 들어 콜레라 변성독소(예를 들어 WO 2004/083251에 기재된 바와 같음), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) LT, 에스케리키아 콜라이 ST, 및 슈도모나스 아에루기노사로부터의 외독소 A가 있다. 또 다른 적합한 담체 단백질은 스트렙토코커스로부터의 C5a 펩티다제(SCP)이다.
바람직한 실시태양에서, 당접합체의 담체 단백질은 TT, DT, DT 돌연변이체(예를 들어, CRM197), 하에모필루스 인플루엔자에 단백질 D, PhtX, PhtD, PhtDE 융합(특히 WO 01/98334 및 WO 03/054007에 기재된 것들), 해독된 뉴모리신, PorB, N19 단백질, PspA, OMPC, 클로스트리디움 디피실레의 독소 A 또는 B 및 PsaA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 담체 단백질은 DT(디프테리아 변성독소)이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 담체 단백질은 TT(파상풍 변성독소)이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 담체 단백질은 스트렙토코커스로부터의 C5a 펩티다제(SCP)이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 담체 단백질은 효소 불활성 연쇄상구균 C5a 펩티다제(SCP)이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 담체 단백질은 PD(하에모필루스 인플루엔자에 단백질 D; 예를 들어, EP0594610 B 참조)이다.
CRM197 단백질은 디프테리아 독소의 무독성 형태이지만 면역학적으로 디프테리아 독소와 구별될 수 없다. CRM197은 독성 코리네파지 베타의 나이트로소구아니딘 돌연변이 유발에 의해 생성된 무독성 파지 β197tox-에 의해 감염된 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae)에 의해 생성된다(문헌[Uchida et al. (1971) Nature New Biology 233:8-11]). CRM197 단백질은 디프테리아 독소와 분자량은 같지만 구조 유전자의 단일 염기 변화(구아닌에서 아데닌으로)가 상이하다. 이 단일 염기 변화는 성숙한 단백질에서 아미노산 치환(글리신 대신 글루탐산)을 일으키고 디프테리아 독소의 독성 특성을 제거한다. CRM197 단백질은 사카라이드에 대한 안전하고 효과적인 T 세포 의존성 담체이다. CRM197 및 이의 생성에 대한 추가 세부사항은 예를 들어 미국특허 제 5,614,382 호에서 찾을 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 CRM197 단백질 또는 CRM197의 A 쇄에 접합된다(CN103495161 참조). 하나의 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 유전자 재조합 에스케리키아 콜라이에 의한 발현을 통해 수득된 CRM197의 A 쇄에 접합된다(CN103495161 참조). 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 캡슐 사카라이드는 모두 CRM197에 접합된다.
따라서, 빈번한 실시태양에서, 본 발명의 당접합체는 담체 단백질로서 CRM197을 포함하고, 여기서 캡슐 폴리사카라이드는 CRM197에 공유 결합된다.
1.5. 본 발명의 혈청형 15B 당접합체
하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체는 본 섹션에서 정의된 바와 같다.
스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15B로부터의 캡슐 폴리사카라이드는 상기 개시된 바와 같이 제조된다(또한 WO2015/110942 참조).
하나의 실시태양에서, 폴리사카라이드는 1-시아노-4-다이메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)로 활성화되어 시아네이트 에스테르를 형성한다. 그런 다음 활성화된 폴리사카라이드는 직접 또는 이격자(링커) 기를 통해 담체 단백질(바람직하게는 CRM197)의 아미노 기에 커플링된다. 예를 들어, 이격자는 말레이미드-활성화된 담체 단백질(예를 들어 N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르(GMBS) 사용) 또는 할로아세틸화된 담체 단백질(예를 들어 요오도아세트이미드, N- 숙신이미딜 브로모아세테이트(SBA; SIB), N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), 설포숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-SIAB), N-숙신이미딜 요오도아세테이트(SIA), 또는 숙신이미딜 3-[브로모아세트아미도]프로피오네이트(SBAP) 사용)과의 반응 후에 수득되는 티오에테르 연결을 통해 담체에 커플링될 수 있는 티올화된 폴리사카라이드를 제공하는 시스타민 또는 시스테아민일 수 있다. 바람직하게, 시아네이트 에스테르(임으로 CDAP 화학에 의해 제조됨)를 헥산 다이아민 또는 아디프산 다이하이드라지드(ADH)와 커플링시키고, 아미노-유도체화된 사카라이드를 단백질 담체상의 카복실 기를 통해 카보다이이미드(예를 들어, EDAC 또는 EDC)를 사용하여 담체 단백질(예를 들어, CRM197)에 접합시킨다. 이러한 접합체는 예를 들어 WO 93/15760, WO 95/08348 및 WO 96/129094에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다.
다른 적합한 접합 기법은 카보다이이미드, 하이드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-나이트로벤조산, N-하이드록시숙신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 사용한다. 다수가 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/42721에 기재되어 있다. 접합은 사카라이드의 유리 하이드록실 기와 CDI와의 반응(문헌[Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574]; 문헌[Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518] 참조)에 이어서 단백질과의 반응에 의해 카바메이트 결합을 형성시킴으로써 형성될 수 있는 카보닐 링커를 수반할 수 있다. 이는 아노머 말단의 1차 하이드록실 기로의 환원, 1차 하이드록실 기의 임의의 보호/탈보호, 1차 하이드록실 기와 CDI와의 반응으로 CDI 카바메이트 중간체를 형성시키고 CDI 카바메이트 중간체를 단백질상의 아미노 기와 커플링시키는 것을 수반할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15B로부터의 캡슐 폴리 사카라이드는 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합된다(예를 들어 미국특허 출원 공보 2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 및 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO2015/110942 및 WO2019/139692에 기재된 바와 같음). 따라서, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
환원적 아민화는 상기 개시된 바와 같은 2개의 단계를 수반한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 5 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는 사카라이드를 포함한다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 20 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 1000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 400 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 350 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 보다 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 150 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다.
추가의 실시태양에서, 사카라이드는 5 kDa 내지 100 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa; 50 kDa 내지 100 kDa 또는 90 kDa 내지 100 kDa의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다. 일부 이러한 실시태양에서, 당접합체는 환원적 아민화를 사용하여 제조된다.
일부 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 100 kDa 내지 20,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 200 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 1000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 1500 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 500 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는다.
당접합체의 분자량은 SEC-MALLS에 의해 측정된다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
본 발명의 당접합체를 특성화하는 또 다른 방식은 다양한 접합된 리신으로서 특성화될 수 있는 사카라이드에 접합되는 담체 단백질(예를 들어, CRM197) 중의 리신 잔기의 수(접합도)에 의한 것이다. 폴리사카라이드에 대한 공유 결합으로 인한 담체 단백질의 리신 변형에 대한 증거는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 아미노산 분석에 의해 획득될 수 있다. 접합은 접합체 물질을 생성하기 위해 사용된 담체 단백질 출발 물질과 비교하여, 회수된 리신 잔기의 수를 감소시킨다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 15이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 13이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 3 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 3 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 5 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 8 내지 12이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 2이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 3이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 4이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 5이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 12이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 15이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15B 당접합체의 접합도는 4 내지 7이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
본 발명의 당접합체는 또한 사카라이드 대 담체 단백질의 비(중량/중량)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 3이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.4 내지 2이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.8이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.9이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.0이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.2이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.5이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.8이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.0이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.5이다. 일부 실시태양에서, 15B 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 3.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 2.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 1.5이다. 추가의 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.8 내지 1.2이다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1이다. 일부 이러한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
담체 단백질상의 리신에 대한 사카라이드 쇄의 부착 빈도는 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 특성화하기 위한 또 다른 매개변수이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이의 적어도 하나의 공유 결합은 15B 사카라이드의 4개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이의 공유 결합은 15B 사카라이드의 10개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이의 공유 결합은 15B 사카라이드의 15개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이의 공유 결합은 15B 사카라이드의 25개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다.
다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 5 내지 10개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 2 내지 7개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 7 내지 12개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 10 내지 15개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 4 내지 8개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 10 내지 20개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15B 당접합체는 2 내지 25개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15B 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 빈번한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 사카라이드 사이의 적어도 하나의 결합은 폴리사카라이드의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 하나의 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.5 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.6 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.65 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.7 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.5 mM 내지 0.85 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.6 mM 내지 0.85 mM 아세테이트를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.7 mM 내지 0.85 mM 아세테이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.8 mM 내지 0.85 mM 아세테이트를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, O-아세틸 기의 존재는 이온-HPLC 분석에 의해 측정된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.1 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.2 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.5 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.8 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.9 mM 글리세롤을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.6 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.7 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.8 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.5 mM 내지 0.7 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15B 당접합체는 혈청형 15B 캡슐 폴리사카라이드 mM당 약 0.7 mM 글리세롤을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% 또는 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15B 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 25% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15B 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 20% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15B 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다.
당접합체는 또한 그의 분자 크기 분포(Kd)에 의해 특성화될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 매질(CL-4B)을 사용하여 접합체의 상대적인 분자 크기 분포를 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 접합체의 분자 크기 분포를 프로파일링하기 위해 중력 공급 컬럼에서 사용된다. 매질 중의 기공에서 제외된 큰 분자는 작은 분자보다 더 빨리 용출된다. 분획 수집기가 컬럼 용출물을 수집하는데 사용된다. 분획은 사카라이드 분석에 의해 비색으로 시험된다. Kd 측정을 위해 컬럼을 교정하여, 분자가 완전히 배제된 분율(V0), (Kd = 0) 및 최대 체류를 나타내는 분율(Vi), (Kd = 1)을 설정한다. 지정된 샘플 속성에 도달하는 분율(Ve)은 식 Kd = (Ve - V0)/ (Vi - V0)에 의해 Kd와 관련된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체의 적어도 30%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15B 당접합체의 적어도 40%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15B 당접합체의 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15B 당접합체의 적어도 60%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15B 당접합체의 50% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15B 당접합체의 65% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다.
1.6. 본 발명의 혈청형 15C 당접합체
하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체는 본 섹션에서 정의된 바와 같다.
스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15C로부터의 캡슐 폴리사카라이드는 상기 개시된 바와 같이 제조된다(또한 WO2019/139692 참조).
하나의 실시태양에서, 폴리사카라이드는 1-시아노-4-다이메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)로 활성화되어 시아네이트 에스테르를 형성한다. 그런 다음 활성화된 폴리사카라이드는 직접 또는 이격자(링커) 기를 통해 담체 단백질(바람직하게는 CRM197)의 아미노 기에 커플링된다. 예를 들어, 이격자는 말레이미드-활성화된 담체 단백질(예를 들어 N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르(GMBS) 사용) 또는 할로아세틸화된 담체 단백질(예를 들어 요오도아세트이미드, N- 숙신이미딜 브로모아세테이트(SBA; SIB), N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), 설포숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-SIAB), N-숙신이미딜 요오도아세테이트(SIA), 또는 숙신이미딜 3-[브로모아세트아미도]프로피오네이트(SBAP) 사용)과의 반응 후에 수득되는 티오에테르 연결을 통해 담체에 커플링될 수 있는 티올화된 폴리사카라이드를 제공하는 시스타민 또는 시스테아민일 수 있다. 바람직하게, 시아네이트 에스테르(임으로 CDAP 화학에 의해 제조됨)를 헥산 다이아민 또는 아디프산 다이하이드라지드(ADH)와 커플링시키고, 아미노-유도체화된 사카라이드를 단백질 담체상의 카복실 기를 통해 카보다이이미드(예를 들어, EDAC 또는 EDC)를 사용하여 담체 단백질(예를 들어, CRM197)에 접합시킨다. 이러한 접합체는 예를 들어 WO 93/15760, WO 95/08348 및 WO 96/129094에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다.
다른 적합한 접합 기법은 카보다이이미드, 하이드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-나이트로벤조산, N-하이드록시숙신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 사용한다. 다수가 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/42721에 기재되어 있다. 접합은 사카라이드의 유리 하이드록실 기와 CDI와의 반응(문헌[Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574]; 문헌[Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518] 참조)에 이어서 단백질과의 반응에 의해 카바메이트 결합을 형성시킴으로써 형성될 수 있는 카보닐 링커를 수반할 수 있다. 이는 아노머 말단의 1차 하이드록실 기로의 환원, 1차 하이드록실 기의 임의의 보호/탈보호, 1차 하이드록실 기와 CDI와의 반응으로 CDI 카바메이트 중간체를 형성시키고 CDI 카바메이트 중간체를 단백질상의 아미노 기와 커플링시키는 것을 수반할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15C로부터의 캡슐 폴리 사카라이드는 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합된다(예를 들어 미국특허 출원 공보 2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 및 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO2015/110942 및 WO2019/139692에 기재된 바와 같음). 따라서, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
환원적 아민화는 상기 개시된 바와 같은 2개의 단계를 수반한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 5 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는 사카라이드를 포함한다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 20 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 1000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 400 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 350 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 보다 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 150 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다.
추가의 실시태양에서, 사카라이드는 5 kDa 내지 100 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa; 50 kDa 내지 100 kDa 또는 90 kDa 내지 100 kDa의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다. 일부 이러한 실시태양에서, 당접합체는 환원적 아민화를 사용하여 제조된다.
일부 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 100 kDa 내지 20,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 200 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 1000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 1500 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 500 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는다.
당접합체의 분자량은 SEC-MALLS에 의해 측정된다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
본 발명의 당접합체를 특성화하는 또 다른 방식은 다양한 접합된 리신으로서 특성화될 수 있는 사카라이드에 접합되는 담체 단백질(예를 들어, CRM197) 중의 리신 잔기의 수(접합도)에 의한 것이다. 폴리사카라이드에 대한 공유 결합으로 인한 담체 단백질의 리신 변형에 대한 증거는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 아미노산 분석에 의해 획득될 수 있다. 접합은 접합체 물질을 생성하기 위해 사용된 담체 단백질 출발 물질과 비교하여, 회수된 리신 잔기의 수를 감소시킨다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 15이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 13이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 3 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 3 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 5 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 8 내지 12이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 2이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 3이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 4이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 5이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 12이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 15이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15C 당접합체의 접합도는 4 내지 7이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
본 발명의 당접합체는 또한 사카라이드 대 담체 단백질의 비(중량/중량)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 3이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.4 내지 2이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.8이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.9이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.0이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.2이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.5이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.8이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.0이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.5이다. 일부 실시태양에서, 15C 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 3.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 2.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 1.5이다. 추가의 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.8 내지 1.2이다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1이다. 일부 이러한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
담체 단백질상의 리신에 대한 사카라이드 쇄의 부착 빈도는 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 특성화하기 위한 또 다른 매개변수이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이의 적어도 하나의 공유 결합은 15C 사카라이드의 4개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이의 공유 결합은 15C 사카라이드의 10개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이의 공유 결합은 15C 사카라이드의 15개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 추가의 실시태양에서, 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이의 공유 결합은 15C 사카라이드의 25개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다.
다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 5 내지 10개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 2 내지 7개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 7 내지 12개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 10 내지 15개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 4 내지 8개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 10 내지 20개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15C 당접합체는 2 내지 25개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15C 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 빈번한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 사카라이드 사이의 적어도 하나의 결합은 폴리사카라이드의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 하나의 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.1 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.2 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.5 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.8 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.9 mM 글리세롤을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.6 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.7 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.8 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.5 mM 내지 0.7 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15C 당접합체는 혈청형 15C 캡슐 폴리사카라이드 mM당 약 0.7 mM 글리세롤을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% 또는 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15C 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 25% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15C 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 20% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15C 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다.
당접합체는 또한 그의 분자 크기 분포(Kd)에 의해 특성화될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 매질(CL-4B)을 사용하여 접합체의 상대적인 분자 크기 분포를 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 접합체의 분자 크기 분포를 프로파일링하기 위해 중력 공급 컬럼에서 사용된다. 매질 중의 기공에서 제외된 큰 분자는 작은 분자보다 더 빨리 용출된다. 분획 수집기가 컬럼 용출물을 수집하는데 사용된다. 분획은 사카라이드 분석에 의해 비색으로 시험된다. Kd 측정을 위해 컬럼을 교정하여, 분자가 완전히 배제된 분율(V0), (Kd = 0) 및 최대 체류를 나타내는 분율(Vi), (Kd = 1)을 설정한다. 지정된 샘플 속성에 도달하는 분율(Ve)은 식 Kd = (Ve - V0)/ (Vi - V0)에 의해 Kd와 관련된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체의 적어도 30%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15C 당접합체의 적어도 40%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15C 당접합체의 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15C 당접합체의 적어도 60%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15C 당접합체의 50% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15C 당접합체의 65% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다.
1.7. 본 발명의 혈청형 15A 당접합체
하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체는 본 섹션에서 정의된 바와 같다.
스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15A로부터의 캡슐 폴리사카라이드는 상기 개시된 바와 같이 제조된다(또한 WO2019/139692 참조).
하나의 실시태양에서, 폴리사카라이드는 1-시아노-4-다이메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)로 활성화되어 시아네이트 에스테르를 형성한다. 그런 다음 활성화된 폴리사카라이드는 직접 또는 이격자(링커) 기를 통해 담체 단백질(바람직하게는 CRM197)의 아미노 기에 커플링된다. 예를 들어, 이격자는 말레이미드-활성화된 담체 단백질(예를 들어 N-[γ-말레이미도부티릴옥시]숙신이미드 에스테르(GMBS) 사용) 또는 할로아세틸화된 담체 단백질(예를 들어 요오도아세트이미드, N- 숙신이미딜 브로모아세테이트(SBA; SIB), N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB), 설포숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-SIAB), N-숙신이미딜 요오도아세테이트(SIA), 또는 숙신이미딜 3-[브로모아세트아미도]프로피오네이트(SBAP) 사용)과의 반응 후에 수득되는 티오에테르 연결을 통해 담체에 커플링될 수 있는 티올화된 폴리사카라이드를 제공하는 시스타민 또는 시스테아민일 수 있다. 바람직하게, 시아네이트 에스테르(임으로 CDAP 화학에 의해 제조됨)를 헥산 다이아민 또는 아디프산 다이하이드라지드(ADH)와 커플링시키고, 아미노-유도체화된 사카라이드를 단백질 담체상의 카복실 기를 통해 카보다이이미드(예를 들어, EDAC 또는 EDC)를 사용하여 담체 단백질(예를 들어, CRM197)에 접합시킨다. 이러한 접합체는 예를 들어 WO 93/15760, WO 95/08348 및 WO 96/129094에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CDAP 화학을 사용하여 제조된다.
다른 적합한 접합 기법은 카보다이이미드, 하이드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-나이트로벤조산, N-하이드록시숙신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 사용한다. 다수가 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/42721에 기재되어 있다. 접합은 사카라이드의 유리 하이드록실 기와 CDI와의 반응(문헌[Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574]; 문헌[Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518] 참조)에 이어서 단백질과의 반응에 의해 카바메이트 결합을 형성시킴으로써 형성될 수 있는 카보닐 링커를 수반할 수 있다. 이는 아노머 말단의 1차 하이드록실 기로의 환원, 1차 하이드록실 기의 임의의 보호/탈보호, 1차 하이드록실 기와 CDI와의 반응으로 CDI 카바메이트 중간체를 형성시키고 CDI 카바메이트 중간체를 단백질상의 아미노 기와 커플링시키는 것을 수반할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15A로부터의 캡슐 폴리 사카라이드는 환원적 아민화에 의해 담체 단백질에 접합된다(예를 들어 미국특허 출원 공보 2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 및 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO2015/110942 및 WO2019/139692에 기재된 바와 같음). 따라서, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 환원적 아민화에 의해 제조된다.
환원적 아민화는 상기 개시된 바와 같은 2개의 단계를 수반한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 5 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는 사카라이드를 포함한다. 다른 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 20 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 1000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 800 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 400 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 이러한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 350 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 100 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다. 보다 바람직한 실시태양에서, 사카라이드는 150 kDa 내지 300 kDa의 분자량을 갖는다.
추가의 실시태양에서, 사카라이드는 5 kDa 내지 100 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa; 50 kDa 내지 100 kDa 또는 90 kDa 내지 100 kDa의 분자량을 갖는다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다. 일부 이러한 실시태양에서, 당접합체는 환원적 아민화를 사용하여 제조된다.
일부 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 100 kDa 내지 20,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 200 kDa 내지 10,000 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 이러한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 1000 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 1500 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 2000 kDa 내지 4,500 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 500 kDa 내지 2,000 kDa의 분자량을 갖는다.
당접합체의 분자량은 SEC-MALLS에 의해 측정된다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
본 발명의 당접합체를 특성화하는 또 다른 방식은 다양한 접합된 리신으로서 특성화될 수 있는 사카라이드에 접합되는 담체 단백질(예를 들어, CRM197) 중의 리신 잔기의 수(접합도)에 의한 것이다. 폴리사카라이드에 대한 공유 결합으로 인한 담체 단백질의 리신 변형에 대한 증거는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 아미노산 분석에 의해 획득될 수 있다. 접합은 접합체 물질을 생성하기 위해 사용된 담체 단백질 출발 물질과 비교하여, 회수된 리신 잔기의 수를 감소시킨다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 15이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 13이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 3 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 3 내지 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 5 내지 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 8 내지 12이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 2 내지 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 2이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 3이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 4이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 5이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 6이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 8이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 10이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 12이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 당접합체의 접합도는 약 15이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 15A 당접합체의 접합도는 4 내지 7이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
본 발명의 당접합체는 또한 사카라이드 대 담체 단백질의 비(중량/중량)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 3이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.4 내지 2이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.8이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 0.9이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.0이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.2이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.5이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 1.8이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.0이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 2.5이다. 일부 실시태양에서, 15A 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 약 3.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 2.0이다. 다른 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.5 내지 1.5이다. 추가의 실시태양에서, 사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.8 내지 1.2이다. 바람직한 실시태양에서, 당접합체에서 폴리사카라이드 대 담체 단백질의 비(w/w)는 0.9 내지 1.1이다. 일부 이러한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
담체 단백질상의 리신에 대한 사카라이드 쇄의 부착 빈도는 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 특성화하기 위한 또 다른 매개변수이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이의 적어도 하나의 공유 결합은 15A 사카라이드의 4개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이의 공유 결합은 15A 사카라이드의 10개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이의 공유 결합은 15A 사카라이드의 15개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이의 공유 결합은 15A 사카라이드의 25개의 사카라이드 반복 단위마다 적어도 한 번 발생한다.
다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 5 내지 10개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 2 내지 7개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 7 내지 12개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 10 내지 15개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 4 내지 8개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 10 내지 20개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 다른 실시태양에서, 15A 당접합체는 2 내지 25개의 사카라이드 반복 단위마다 담체 단백질과 15A 사카라이드 사이에 적어도 하나의 공유 결합을 포함한다. 빈번한 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다.
또 다른 실시태양에서, 담체 단백질과 사카라이드 사이의 적어도 하나의 결합은 폴리사카라이드의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 사카라이드 반복 단위마다 발생한다. 하나의 실시태양에서, 담체 단백질은 CRM197이다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.1 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.2 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.5 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.8 mM 글리세롤을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 적어도 0.9 mM 글리세롤을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.6 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.7 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.8 mM 내지 1 mM 글리세롤을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 0.5 mM 내지 0.7 mM 글리세롤을 포함한다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 혈청형 15A 당접합체는 혈청형 15A 캡슐 폴리사카라이드 mM당 약 0.7 mM 글리세롤을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% 또는 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15A 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 25% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15A 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 20% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다. 하나의 실시태양에서 15A 당접합체는 폴리사카라이드의 총량과 비교하여 약 15% 미만의 유리 폴리사카라이드를 포함한다.
당접합체는 또한 그의 분자 크기 분포(Kd)에 의해 특성화될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피 매질(CL-4B)을 사용하여 접합체의 상대적인 분자 크기 분포를 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 접합체의 분자 크기 분포를 프로파일링하기 위해 중력 공급 컬럼에서 사용된다. 매질 중의 기공에서 제외된 큰 분자는 작은 분자보다 더 빨리 용출된다. 분획 수집기가 컬럼 용출물을 수집하는데 사용된다. 분획은 사카라이드 분석에 의해 비색으로 시험된다. Kd 측정을 위해 컬럼을 교정하여, 분자가 완전히 배제된 분율(V0), (Kd = 0) 및 최대 체류를 나타내는 분율(Vi), (Kd = 1)을 설정한다. 지정된 샘플 속성에 도달하는 분율(Ve)은 식 Kd = (Ve - V0)/ (Vi - V0)에 의해 Kd와 관련된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체의 적어도 30%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15A 당접합체의 적어도 40%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15A 당접합체의 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15A 당접합체의 적어도 60%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15A 당접합체의 50% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 15A 당접합체의 65% 내지 80%는 CL-4B 칼럼에서 0.3 이하의 Kd를 갖는다.
1.8. 본 발명의 당접합체의 조합
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함한다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함한다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함한다. 바람직하게 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및/또는 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 8개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다: (1, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F); (4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F) 또는 (4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F).
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 10개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다: 1, 5, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 11개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다: (1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 및 23F) 또는 (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F).
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 12개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다: 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 13개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 및 23F.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 2개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 포함한다:
22F 및 33F,
22F 및 12F,
22F 및 10A,
22F 및 11A,
22F 및 8,
33F 및 12F,
33F 및 10A,
33F 및 11A,
33F 및 8,
12F 및 10A,
12F 및 11A,
12F 및 8,
10A 및 11A,
10A 및 8, 또는
11A 및 8.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 3개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 포함한다:
22F 및 33F 및 12F,
22F 및 33F 및 10A,
22F 및 33F 및 11A,
22F 및 33F 및 8,
22F 및 12F 및 10A,
22F 및 12F 및 11A,
22F 및 12F 및 8,
22F 및 10A 및 11A,
22F 및 10A 및 8,
22F 및 11A 및 8,
33F 및 12F 및 10A,
33F 및 12F 및 11A,
33F 및 12F 및 8,
33F 및 10A 및 11A,
33F 및 10A 및 8,
33F 및 11A 및 8,
12F 및 10A 및 11A,
12F 및 10A 및 8,
12F 및 11A 및 8, 또는
10A 및 11A 및 8.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 4개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 포함한다:
22F 및 33F 및 12F 및 10A,
22F 및 33F 및 12F 및 11A,
22F 및 33F 및 12F 및 8,
22F 및 33F 및 10A 및 11A,
22F 및 33F 및 10A 및 8,
22F 및 33F 및 11A 및 8,
22F 및 12F 및 10A 및 11A,
22F 및 12F 및 10A 및 8,
22F 및 12F 및 11A 및 8,
22F 및 10A 및 11A 및 8,
33F 및 12F 및 10A 및 11A,
33F 및 12F 및 10A 및 8,
33F 및 12F 및 11A 및 8,
33F 및 10A 및 11A 및 8 또는
12F 및 10A 및 11A 및 8.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 5개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 포함한다:
22F 및 33F 및 12F 및 10A 및 11A,
22F 및 33F 및 12F 및 10A 및 8,
22F 및 33F 및 12F 및 11A 및 8,
22F 및 33F 및 10A 및 11A 및 8,
22F 및 12F 및 10A 및 11A 및 8 또는
33F 및 12F 및 10A 및 11A 및 8.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 하기 6개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 각각의 적어도 하나의 당접합체를 포함한다: 22F 및 33F 및 12F 및 10A 및 11A 및 8.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 2로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 17F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 20으로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
바람직하게, 상기 면역원성 조성물의 모든 당접합체는 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 2로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 17F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 20으로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 2 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 3개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 4개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 5개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 6개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 7개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 8개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 9개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 10개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 11개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 12개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 13개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 14개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 15개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 17개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 18개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 21개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 22개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 23개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 24개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 25개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16 또는 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2"-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
바람직하게, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 CRM197에 개별적으로 접합된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
1.9. 본 발명의 면역원성 조성물 세트
본 발명의 하나의 태양은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같고 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같고 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 태양은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같고 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
또 다른 실시태양에서 본 발명은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같고 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
본 발명의 하나의 태양은 (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물로 이루어지는 면역원성 조성물 세트에 관한 것이며, 여기서 상기 면역원성 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 면역원성 조성물은 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 훨씬 바람직한 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B는 섹션 1.5에서 정의된 바와 같고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C는 섹션 1.6에서 정의된 바와 같고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A는 섹션 1.7에서 정의된 바와 같다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
"동시 투여"는 치료 유효 용량의 제1 및 제2 면역원성 조성물을 단일 단위 투여형으로 투여하는 것을 의미한다.
"병행 투여"는 치료 유효 용량의 제1 및 제2 면역원성 조성물을 동일한 접근 부위를 통해, 그러나 서로 짧은 기간 내에 별도의 단위 투여형으로 투여하는 것을 의미한다. 병행 투여는 본질적으로 2개의 면역원성 조성물을 거의 동시에 그러나 별도의 투여형으로, 동일한 접근 부위를 통해 투여하는 것이다. 제1 및 제2 면역원성 조성물의 병행 투여는 종종 동일한 의사 진료실 방문 동안 발생한다.
"동반 투여"는 치료 유효 용량의 제1 및 제2 면역원성 조성물을 상이한 해부학적 부위에서 서로 짧은 기간 내에 별도의 단위 투여형으로 투여하는 것을 의미한다. 동반 투여는 본질적으로 2개의 면역원성 조성물을 거의 동시에 그러나 별도의 투여형으로 상이한 해부학적 부위에 투여하는 것이다. 제1 및 제2 면역원성 조성물의 동반 투여는 종종 동일한 진료실 방문 동안 발생한다.
"순차 투여"는 치료 유효 용량의 제1 또는 제2 면역원성 조성물 단독의 투여에 이어서 적어도 약 1개월의 간격 후에 나머지 면역원성 조성물의 치료 유효 용량을 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어 하나의 실시태양에서, 제1 면역원성 조성물을 단일 투여형으로 투여하고, 이어서 적어도 약 1개월의 간격 후에 제2 면역원성 조성물을 별도의 단일 투여형으로 투여한다. 대안적인 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물을 단일 투여형으로 투여하고, 이어서 적어도 약 1개월의 간격 후에 제1 면역원성 조성물을 별도의 단일 투여형으로 투여한다. 제1 및 제2 면역원성 조성물의 순차 투여는 종종 다른 진료실 방문에서 발생한다.
1. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
2. 또 다른 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 상기 1번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체를 포함한다.
3. 또 다른 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 상기 1 또는 2번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체를 포함한다.
4. 또 다른 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 상기 1, 2 또는 3번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체를 포함한다.
5. 또 다른 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 상기 1, 2, 3 또는 4번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체를 포함한다.
6. 또 다른 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 상기 1, 2, 3, 4 또는 5번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 상기 제1 면역원성 조성물의 모든 당접합체는 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 20개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 7개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 8개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 10개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 15개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 16개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 20개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 7-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 10-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 11-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 12-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 13-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 18-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 제1 면역원성 조성물은 하기 섹션 4에 개시된 바와 같은 하나 이상의 항원보강제를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 제1 면역원성 조성물은 하기 섹션 5에 개시된 바와 같이 제형화된다.
1. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
2. 또 다른 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 상기 1번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체를 포함한다.
3. 또 다른 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 상기 1 또는 2번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체를 포함한다.
4. 또 다른 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 상기 1, 2 또는 3번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체를 포함한다.
5. 또 다른 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 상기 1, 2, 3 또는 4번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체를 포함한다.
6. 또 다른 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 상기 1, 2, 3, 4 또는 5번 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 제2 면역원성 조성물의 모든 당접합체는 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 개별적으로 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물 중 어느 하나의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및/또는 23F로부터의 당접합체는 PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 20개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 7개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 8개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 10개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 15개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 16개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 20개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 7-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 10-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 11-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 12-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 13-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 18-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물은 하기 섹션 4에 개시된 바와 같은 하나 이상의 항원보강제를 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 제2 면역원성 조성물은 하기 섹션 5에 개시된 바와 같이 제형화된다.
1.10. 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 최적의 보호를 달성하기 위한 상보성 백신
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
바람직하게는, 상기 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다. 상기 면역원성 조성물 중 어느 하나의 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 2 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 3개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 4개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 5개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 6개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 7개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 8개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 9개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 10개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 11개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 12개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 13개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 14개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 15개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 17개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 18개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 21개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 22개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 23개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 24개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 25개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16 또는 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다. 하나의 실시태양에서 상기 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
바람직하게, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 CRM197에 개별적으로 접합된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
본 섹션의 면역원성 조성물은 또한 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 최적의 보호를 달성하기 위해 선행 기술의 백신을 보완(complementing)하는데 특히 유용하다.
특히, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 최적의 보호를 달성하기 위해 Prevnar®, Prevnar13® 또는 Synflorix®와 같은 선행 기술의 백신을 보완하는데 특히 유용하다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 10-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및 23F로부터의 당접합체는 PD에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 12-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 13-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 10A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 10A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
하나의 실시태양에서, 본 섹션의 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 당접합체로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23B, 23F, 24F, 33F 및 35B로부터의 상기 당접합체는 CRM197에 접합된다.
특정 백신을 "보완하기 위한 용도" 또는 "보완한다"는 상기 백신이 유의한 보호를 제공하지 않는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형(들)에 대한 상기 백신의 보호를 확대하기 위한 면역원성 조성물의 용도를 의미한다. 특히, 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및/또는 15C, 바람직하게는 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 유의한 보호를 달성하기 위해 백신을 보완하는데 유용하다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 본 섹션의 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는데 사용하기 위한 것이다.
2. 면역원성 조성물의 투여량
2.1. 폴리사카라이드 양
각각의 용량에서 당접합체(들)의 양은 전형적인 백신접종자에게 유의한 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 그러한 양은 어떤 특정 면역원이 사용되고 그것이 어떻게 제시되는 지에 따라 달라질 것이다.
면역원성 조성물 중 특정 당접합체의 양은 해당 접합체(접합된 및 비-접합된)에 대한 총 폴리사카라이드를 기준으로 계산될 수 있다. 예를 들어, 유리 폴리사카라이드가 20%인 당접합체는 100 ㎍의 폴리사카라이드 용량 중에 약 80 ㎍의 접합된 폴리사카라이드 및 약 20 ㎍의 비-접합된 폴리사카라이드를 가질 것이다. 당접합체의 양은 연쇄상구균 혈청형에 따라 달라질 수 있다. 사카라이드 농도는 우론산 분석에 의해 측정될 수 있다.
면역원성 조성물 중 상이한 폴리사카라이드 성분의 "면역원성 양"은 다양할 수 있으며, 각각은 1.0 ㎍, 약 2.0 ㎍, 약 3.0 ㎍, 약 4.0 ㎍, 약 5.0 ㎍, 약 6.0 ㎍, 약 7.0 ㎍, 약 8.0 ㎍, 약 9.0 ㎍, 약 10.0 ㎍, 약 15.0 ㎍, 약 20.0 ㎍, 약 30.0 ㎍, 약 40.0 ㎍, 약 50.0 ㎍, 약 60.0 ㎍, 약 70.0 ㎍, 약 80.0 ㎍, 약 90.0 ㎍, 또는 약 100.0 ㎍의 임의의 특정한 폴리사카라이드 항원을 포함할 수 있다.
일반적으로, 각각의 용량은 주어진 혈청형에 대해 0.1 ㎍ 내지 100 ㎍, 특히 0.5 ㎍ 내지 20 ㎍, 보다 특히 1 ㎍ 내지 10 ㎍, 및 훨씬 더 특히 2 ㎍ 내지 5 ㎍의 폴리사카라이드를 포함할 것이다. 임의의 상기 범위 내의 임의의 정수가 본 발명의 실시태양으로서 고려된다.
하나의 실시태양에서, 각각의 용량은 주어진 혈청형에 대해 1 ㎍, 2 ㎍, 3 ㎍, 4 ㎍, 5 ㎍, 6 ㎍, 7 ㎍, 8 ㎍, 9 ㎍, 10 ㎍, 15 ㎍ 또는 20 ㎍의 폴리사카라이드를 포함할 것이다.
2.2. 담체 양
일반적으로, 각각의 용량은 5 ㎍ 내지 150 ㎍의 담체 단백질, 특히 10 ㎍ 내지 100 ㎍의 담체 단백질, 보다 특히 15 ㎍ 내지 100 ㎍의 담체 단백질, 보다 특히 25 내지 75 ㎍의 담체 단백질, 보다 특히 30 ㎍ 내지 70 ㎍의 담체 단백질, 보다 특히 30 내지 60 ㎍의 담체 단백질, 보다 특히 30 ㎍ 내지 50 ㎍의 담체 단백질, 및 훨씬 더 특히 40 내지 60 ㎍의 담체 단백질을 포함할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 담체 단백질은 CRM197이다.
하나의 실시태양에서, 각각의 용량은 약 25 ㎍, 약 26 ㎍, 약 27 ㎍, 약 28 ㎍, 약 29 ㎍, 약 30 ㎍, 약 31 ㎍, 약 32 ㎍, 약 33 ㎍, 약 34 ㎍, 약 35 ㎍, 약 36 ㎍, 약 37 ㎍, 약 38 ㎍, 약 39 ㎍, 약 40 ㎍, 약 41 ㎍, 약 42 ㎍, 약 43 ㎍, 약 44 ㎍, 약 45 ㎍, 약 46 ㎍, 약 47 ㎍, 약 48 ㎍, 약 49 ㎍, 약 50 ㎍, 약 51 ㎍, 약 52 ㎍, 약 53 ㎍, 약 54 ㎍, 약 55 ㎍, 약 56 ㎍, 약 57 ㎍, 약 58 ㎍, 약 59 ㎍, 약 60 ㎍, 약 61 ㎍, 약 62 ㎍, 약 63 ㎍, 약 64 ㎍, 약 65 ㎍, 약 66 ㎍, 약 67 ㎍, 68 ㎍, 약 69 ㎍, 약 70 ㎍, 약 71 ㎍, 약 72 ㎍, 약 73 ㎍, 약 74 ㎍ 또는 약 75 ㎍의 담체 단백질을 포함할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 담체 단백질은 CRM197이다.
3. 추가 항원
본 발명의 면역원성 조성물은 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 사카라이드 항원(당접합체)을 포함한다. 상기는 또한 다른 병원체, 특히 세균 및/또는 바이러스로부터의 항원을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 추가 항원은 디프테리아 변성독소(D), 파상풍 변성독소(T), 전형적으로 무세포성(Pa)인 백일해 항원(P), B형 간염 바이러스(HBV) 표면 항원(HBsAg), A형 간염 바이러스(HAV) 항원, 접합된 하에모필루스 인플루엔자에 b형 캡슐 사카라이드(Hib), 불활성화된 폴리오바이러스 백신(IPV) 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 D-T-Pa를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 D-T-Pa-Hib, D-T-Pa-IPV 또는 D-T-Pa-HBsAg를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 D-T-Pa-HBsAg-IPV 또는 D-T-Pa-HBsAg-Hib를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 D-T-Pa-HBsAg-IPV-Hib를 포함한다.
4. 항원보강제(들)
일부 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 적어도 하나의 항원보강제(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 항원보강제)를 추가로 포함할 수 있다. "항원보강제"라는 용어는 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 화합물 또는 혼합물을 지칭한다. 항원은 주로 전달 시스템으로서, 주로 면역 조절제로 작용하거나 또는 이 두가지 모두의 강력한 특징을 가질 수 있다. 적합한 항원보강제는 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기에 적합한 것들을 포함한다.
인간에게 사용될 수 있는 공지된 적합한 전달-시스템 유형 항원보강제의 예는 비제한적으로, 알룸(예를 들어, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 또는 수산화알루미늄), 칼슘 포스페이트, 리포솜, 수중 유적형 유화액, 예를 들어 MF59(4.3% w/v 스쿠알렌, 0.5% w/v 폴리소르베이트 80(Tween 80), 0.5% w/v 소르비탄 트라이올리에이트(Span 85)), 유중 수적형 유화액, 예를 들어 Montanide, 및 폴리(D,L)-락타이드-코-글리콜라이드)(PLG) 미립자 또는 나노입자를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 항원보강제로서 알루미늄 염(알룸)(예를 들어, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 또는 수산화알루미늄)을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 항원보강제로서 알루미늄 포스페이트 또는 수산화알루미늄을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 0.1 ㎎/㎖ 내지 1 ㎎/㎖ 또는 0.2 ㎎/㎖ 내지 0.3 ㎎/㎖의 알루미늄 포스페이트 형태의 원소 알루미늄을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 알루미늄 포스페이트 형태의 원소 알루미늄 약 0.25 ㎎/㎖를 포함한다.
인간에게 사용될 수 있는 공지된 적합한 면역 조절형 항원보강제의 예는 비제한적으로, 아퀼라 나무 껍질로부터의 사포닌 추출물(QS21, Quil A), TLR4 효능제, 예를 들어 MPL(모노포스포릴 지질 A), 3DMPL(3-O-탈아실화된 MPL) 또는 GLA-AQ, LT/CT 돌연변이체, 사이토카인, 예를 들어 다양한 인터류킨(예를 들어, IL-2, IL-12) 또는 GM-CSF 등을 포함한다.
인간에게 사용될 수 있는 전달 및 면역 조절 특징을 모두 갖는 공지된 적합한 면역 조절형 항원보강제의 예는 비제한적으로, ISCOMS(예를 들어 문헌[Sj
lander et al. (1998) J. Leukocyte Biol. 64:713]; WO 90/03184, WO 96/11711, WO 00/48630, WO 98/36772, WO 00/41720, WO 2006/134423 및 WO 2007/026190 참조) 또는 GLA-EM(TLR4 효능제와 수중 유적형 유화액의 조합이다)을 포함한다.
동물 실험을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수의학 적용의 경우, 완전 프로인트 항원보강제(CFA), 프로인트 불완전 항원보강제(IFA), 에멀시젠(Emulsigen), N-아세틸-뮤라밀-L-쓰레오닐-D-아이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르-뮤라밀-L-알라닐-D-아이소글루타민(CGP 11637, 노르-MDP로 지칭됨), N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-아이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-다이팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아민(CGP 19835A, MTP-PE라고 함), 및 2% 스쿠알렌/Tween 80 유화액 중에 세균에서 추출한 세 가지 성분인 모노포스포릴 지질 A, 트레할로스 다이마이콜레이트 및 세포벽 골격(MPL+TDM+CWS)을 함유하는 RIBI를 사용할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 폐렴구균 백신의 유효도를 향상시키기 위한 추가의 예시적인 항원보강제는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: (1) 수중-유적형 유화액 제형(다른 특정 면역자극제, 예를 들어 뮤라밀 펩타이드(하기 참조) 또는 세균 세포벽 성분과 함께 또는 상기 성분 없이), 예를 들어 (a) 서브마이크론 유화액으로 미세유동화되거나 볼텍싱되어 보다 큰 입자 크기 유화액을 생성시키는, 10% 스쿠알란, 0.4% Tween 80, 5% 플루로닉-차단된 중합체 L121, 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, 및 (b) 2% 스쿠알렌, 0.2% Tween 80, 및 하나 이상의 세균 세포벽 성분, 예를 들어 모노포스포릴 지질 A(MPL), 트레할로스 다이마이콜레이트(TDM), 및 세포벽 골격(CWS), 바람직하게는 MPL + CWS(DETOXTM)를 함유하는 RIBI™ 항원보강제 시스템(RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT); (2) 사포닌 항원보강제, 예를 들어 QS21, STIMULON™(Cambridge Bioscience, Worcester, MA), Abisco®(Isconova, Sweden) 또는 Iscomatrix®(Commonwealth Serum Laboratories, Australia)가 사용될 수 있거나, 또는 이로부터 생성된 입자, 예를 들어 ISCOMs(면역자극 복합체)(상기 ISCOMS에는 추가적인 세제가 없을 수 있다)(예를 들어, WO 00/07621); (3) 완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 불완전 프로인트 항원보강제(IFA); (4) 사이토카인, 예를 들어 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12(WO 99/44636)), 인터페론(예를 들어, 감마 인터페론), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF) 등; (5) 모노포스포릴 지질 A(MPL) 또는 3-O-탈아실화된 MPL(3dMPL)(예를 들어, GB-2220221, EP0689454 참조), 임의로 폐렴구균 사카라이드와 함께 사용되는 경우 알룸이 실질적으로 없다(예를 들어, WO 00/56358 참조); (6) 3dMPL과, 예를 들어 QS21 및/또는 수중-유적형 유화액의 조합(예를 들어, EP0835318, EP0735898, EP0761231 참조); (7) 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, WO99/52549 참조); (8) 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제(WO 01/21207) 또는 옥톡시놀과 같은 적어도 하나의 추가적인 비-이온성 계면활성제와 조합된 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에스테르 계면활성제(WO 01/21152); (9) 사포닌 및 면역자극성 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, CpG 올리고뉴클레오타이드)(WO 00/62800); (10) 면역자극제 및 금속염 입자(예를 들어, WO00/23105 참조); (11) 사포닌 및 수중-유적형 유화액, 예를 들어 WO 99/11241; (12) 사포닌(예를 들어, QS21) + 3dMPL + IM2(임의로 + 스테롤), 예를 들어 WO 98/57659; (13) 조성물의 효능을 향상시키기 위해 면역자극제로 작용하는 기타 물질. 뮤라밀 펩타이드는 N-아세틸-뮤라밀-L-쓰레오닐-D-아이소글루타민(thr-MDP), N-25 아세틸-노르뮤라밀-L-알라닐-D-아이소글루타민(노르-MDP), N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-아이소글루타르니닐-L-알라닌-2-(1'-2'-다이팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아민 MTP-PE) 등.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 항원보강제로서 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본원에서 CpG 올리고뉴클레오타이드는 면역자극성 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN)를 지칭하며, 따라서 이들 용어는 달리 언급하지 않는 한 호환가능하게 사용된다. 면역자극성 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드는, 임의로 특정의 바람직한 염기 맥락 내에서 메틸화되지 않은 시토신-구아닌 다이뉴클레오타이드인 하나 이상의 면역자극성 CpG 동기를 함유한다. CpG 면역자극성 동기의 메틸화 상태는 일반적으로 다이뉴클레오타이드의 시토신 잔기를 지칭한다. 적어도 하나의 메틸화되지 않은 CpG 다이뉴클레오타이드를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 포스페이트 결합에 의해 3' 구아닌에 연결된 5' 메틸화되지 않은 시토신을 함유하고 톨-유사 수용체 9(TLR-9)에 대한 결합을 통해 면역계를 활성화시키는 올리고뉴클레오타이드이다. 또 다른 실시태양에서, 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 TLR9를 통해 면역계를 활성화하지만 CpG 동기(들)가 메틸화되지 않은 것만큼 강력하지는 않은 하나 이상의 메틸화된 CpG 다이뉴클레오타이드를 함유할 수 있다. CpG 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 CpG 다이뉴클레오타이드를 포함할 수 있는 하나 이상의 회문을 포함할 수 있다. CpG 올리고뉴클레오타이드는 미국특허 제 6,194,388 호; 미국특허 제 6,207,646 호; 미국특허 제 6,214,806 호; 미국특허 제 6,218,371 호; 미국특허 제 6,239,116 호; 및 미국특허 제 6,339,068 호를 포함하여, 다수의 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 및 기타 간행물에 기재되었다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 WO 2010/125480의 3 페이지, 라인 22 내지 12 페이지, 라인 36에 기재된 CpG 올리고뉴클레오타이드 중 어느 하나를 포함한다.
상이한 클래스의 CpG 면역자극성 올리고뉴클레오타이드가 확인되었다. 이들은 A, B, C 및 P 클래스로 지칭되며, WO 2010/125480의 3 페이지, 라인 22 내지 12 페이지, 라인 36에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 방법은 이들 상이한 클래스의 CpG 면역자극성 올리고뉴클레오타이드의 용도를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 A 클래스 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 B 클래스 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명의 B 클래스 CpG 올리고뉴클레오타이드 서열은 상기에 광범위하게 기재된 것들뿐만 아니라 공개된 WO 96/02555, WO 98/18810, 및 미국특허 제 6,194,388 호; 미국특허 제 6,207,646 호; 미국특허 제 6,214,806 호; 미국특허 제 6,218,371 호; 미국특허 제 6,239,116 호; 및 미국특허 제 6,339,068 호에 개시된 것들이다. 예시적인 서열은 이들 후자의 출원 및 특허에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 "B 클래스" CpG 올리고뉴클레오타이드는 하기의 핵산 서열을 갖는다:
5' TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3' (서열번호 1), 또는
5' TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3' (서열번호 2), 또는
5' TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 3' (서열번호 3), 또는
5' TCGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTT 3' (서열번호 4), 또는
5' TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA 3' (서열번호 5).
이들 서열 중 어느 하나에서, 모든 연결은 모두 포스포로티오에이트 결합일 수 있다. 다른 실시태양에서, 이들 서열 중 어느 하나에서, 연결 중 하나 이상은 바람직하게는 반-연성 CpG 올리고뉴클레오타이드를 만드는 CpG 동기의 "C"와 "G" 사이의 포스포다이에스테르일 수 있다. 이들 서열 중 어느 하나에서, 에틸-유리딘 또는 할로겐은 5' T를 대체할 수 있으며; 할로겐 치환의 예는 비제한적으로, 브로모-유리딘 또는 요오도-유리딘 치환을 포함한다.
B-클래스 올리고뉴클레오타이드의 일부 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
5' T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*G*C*T*T*T*T 3' (서열번호 6), 또는
5' T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*T*C*G*G*T*C*G*T*T*T*T 3' (서열번호 7), 또는
5' T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3' (서열번호 8), 또는
5' T*C*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3' (서열번호 9), 또는
5' T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*T*T*T*C*G*A 3' (서열번호 10).
여기서 "*"는 포스포로티오에이트 결합을 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 C 클래스 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 P 클래스 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 실시태양에서 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 또 다른 실시태양에서 올리고뉴클레오타이드의 모든 뉴클레오타이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 또 다른 실시태양에서 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포다이에스테르-유사 연결을 포함한다. 또 다른 실시태양에서 포스포다이에스테르-유사 연결은 포스포다이에스테르 연결이다. 또 다른 실시태양에서, 친지성 기는 올리고뉴클레오타이드에 접합된다. 하나의 실시태양에서 친지성 기는 콜레스테롤이다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 CpG 올리고뉴클레오타이드의 모든 뉴클레오타이드간 연결은 포스포다이에스테르 결합이다(WO 2007/026190에 기재된 바와 같은 "연성" 올리고뉴클레오타이드). 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 CpG 올리고뉴클레오타이드는 분해에 대해 내성이 있게 된다(예를 들어, 안정화된다). "안정화된 올리고뉴클레오타이드"는 (예를 들어, 엑소- 또는 엔도-뉴클레아제를 통해서) 생체내 분해에 비교적 내성인 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 주쇄 변형을 통해 핵산 안정화를 달성할 수 있다. 포스포로티오에이트 연결을 갖는 올리고뉴클레오타이드는 최대 활성을 제공하고 세포내 엑소- 및 엔도-뉴클레아제에 의한 분해로부터 올리고뉴클레오타이드를 보호한다.
면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 포스포다이에스테르 및 포스포로티오에이트 연결의 조합을 갖는 키메라 주쇄를 가질 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 키메라 주쇄는 부분적으로 안정화된 주쇄를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 뉴클레오타이드간 연결은 포스포다이에스테르 또는 포스포다이에스테르-유사이고, 여기서 적어도 하나의 다른 뉴클레오타이드간 연결은 안정화된 뉴클레오타이드간 연결이며, 여기서 상기 적어도 하나의 포스포다이에스테르 또는 포스포다이에스테르-유사 연결 및 적어도 하나의 안정화된 연결은 상이하다. 포스포다이에스테르 연결이 CpG 동기 내에 우선적으로 위치하는 경우, 이러한 분자는 WO 2007/026190에 기재된 바와 같이 "반-연성"으로서 지칭된다.
다른 변형된 올리고뉴클레오타이드는 포스포다이에스테르, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트, 메틸포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트 및/또는 p-에톡시 연결의 조합을 포함한다.
혼합된 주쇄 변형된 ODN은 WO 2007/026190에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
CpG 올리고뉴클레오타이드의 크기(즉, 올리고뉴클레오타이드 길이에 따른 뉴클레오타이드 잔기의 수)도 올리고뉴클레오타이드의 자극 활성에 기여할 수 있다. 세포내로의 흡수를 촉진하기 위해, 본 발명의 CpG 올리고뉴클레오타이드는 바람직하게는 6개 뉴클레오타이드 잔기의 최소 길이를 갖는다. 6개 뉴클레오타이드를 초과하는 임의의 크기의 올리고뉴클레오타이드(심지어 많은 kb 길이)는 충분한 면역자극 동기가 존재하는 경우 면역 반응을 유도할 수 있는데, 그 이유는 더 큰 올리고뉴클레오타이드는 세포 내에서 분해되기 때문이다. 특정 실시태양에서, CpG 올리고뉴클레오타이드는 6 내지 100개의 뉴클레오타이드 길이, 바람직하게는 8 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이이다. 중요한 실시태양에서, 본 발명의 핵산 및 올리고뉴클레오타이드는 플라스미드 또는 발현 벡터가 아니다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 CpG 올리고뉴클레오타이드는 WO 2007/026190의 단락 134 내지 147에 기재된 바와 같은 염기 및/또는 당에서의 치환 또는 변형을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 CpG 올리고뉴클레오타이드는 화학적으로 변형된다. 화학적 변형의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 하기의 문헌에 기재되어 있다: Uhlmann et al. (1990) Chem. Rev. 90:543; S. Agrawal, Ed., Humana Press, Totowa, USA 1993; Crooke. et al. (1996) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:107-129; 및 Hunziker et al., (1995) Mod. Synth. Methods 7:331-417. 본 발명에 따른 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형을 가질 수 있으며, 여기서 각각의 변형은 천연 DNA 또는 RNA로 구성된 동일한 서열의 올리고뉴클레오타이드와 비교하여, 특정 포스포다이에스테르 뉴클레오사이드간 가교 및/또는 특정 β-D-리보스 단위 및/또는 특정 천연 뉴클레오사이드 염기 위치에 위치한다.
본 발명의 일부 실시태양에서, CpG-함유 핵산은 당업자에게 공지된 방법에 따라 면역원성 담체와 간단히 혼합될 수 있다(예를 들어, WO 03/024480 참조).
본 발명의 특정 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 중 어느 하나는 2 ㎍ 내지 100 ㎎의 CpG 올리고뉴클레오타이드, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎의 CpG 올리고뉴클레오타이드, 바람직하게는 0.2 ㎎ 내지 10 ㎎의 CpG 올리고뉴클레오타이드, 바람직하게는 0.3 ㎎ 내지 5 ㎎ CpG 올리고뉴클레오타이드, 바람직하게는 0.3 ㎎ 내지 5 ㎎ CpG 올리고뉴클레오타이드, 훨씬 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 2 ㎎ CpG 올리고뉴클레오타이드, 훨씬 바람직하게는 0.75 ㎎ 내지 1.5 ㎎ CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본원에 개시된 임의의 면역원성 조성물은 약 1 ㎎의 CpG 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
5. 제형
본 발명의 면역원성 조성물은 액체 형태(즉, 용액 또는 현탁액) 또는 동결건조 형태로 제형화될 수 있다. 액체 제형은 유리하게는 패키징된 형태로부터 직접 투여될 수 있으며 따라서 이는 달리 본 발명의 동결건조된 조성물에 요구되는 바와 같이 수성 매질에서 재구성할 필요 없이 주사에 이상적이다.
본 발명의 면역원성 조성물의 제형화는 당해 분야에서 인정된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 개별적인 폐렴구균 접합체를 조성물 제조에 생리학적으로 허용되는 비히클과 함께 제형화할 수 있다. 이러한 비히클의 예는 수, 완충된 염수, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 덱스트로스 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용은 본원에 개시된 당접합체의 임의의 조합 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 액체 형태, 바람직하게는 수성 액체 형태이다.
본 개시내용의 면역원성 조성물은 완충제, 염, 2가 양이온, 비이온성 세제, 당과 같은 동결보호제, 및 산화방지제, 예를 들어 유리 라디칼 제거제 또는 킬레이트제, 또는 이들의 임의의 다수의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 완충제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 완충제는 약 3.5 내지 약 7.5의 pKa를 갖는다. 일부 실시태양에서, 완충제는 포스페이트, 숙시네이트, 히스티딘 또는 시트레이트이다. 특정 실시태양에서, 완충제는 1 mM 내지 10 mM의 최종 농도의 숙시네이트이다. 하나의 특정 실시태양에서, 숙시네이트 완충제의 최종 농도는 약 5 mM이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 염을 포함한다. 일부 실시태양에서, 염은 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화나트륨 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 하나의 특정 실시태양에서, 염은 염화나트륨이다. 하나의 특정 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 염화나트륨을 150 mM로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 계면활성제를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20(TWEEN™ 20), 폴리소르베이트 40(TWEEN™ 40), 폴리소르베이트 60(TWEEN™ 60), 폴리소르베이트 65(TWEEN™ 65), 폴리소르베이트 80(TWEEN™ 80), 폴리소르베이트 85(TWEEN™ 85), TRITON™ N-1 01, TRITON™ X-100, 옥톡시놀 40, 노녹시놀-9, 트라이에탄올아민, 트라이에탄올아민 폴리펩타이드 올리에이트, 폴리옥시에틸렌-660 하이드록시스테아레이트(PEG-15, Solutol H 15), 폴리옥시에틸렌-35-리시놀리에이트(CREMOPHOR® EL), 대두 레시틴 및 폴록사머로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 80 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 80 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 80 중량 대 중량(w/w)이다. 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.02% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.01% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.03% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.04% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 0.05% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 80(w/w)이다.
하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 20 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 20 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 20 중량 대 중량(w/w)이다. 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 20(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.02% 폴리소르베이트 20(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.01% 폴리소르베이트 20(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.03% 폴리소르베이트 20(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.04% 폴리소르베이트 80(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.05% 폴리소르베이트 20(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 20(w/w)이다.
하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 40이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 40의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 40 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 40의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 40 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 40의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 40 중량 대 중량(w/w)이다. 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 40의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 40(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 40의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 40(w/w)이다.
하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 60이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 60의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 60 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 60의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 60 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 60의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 60 중량 대 중량(w/w)이다. 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 60의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 60(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 60의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 60(w/w)이다.
하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 65이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 65의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 65 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 65의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 65 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 65의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 65 중량 대 중량(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 65의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 65(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 65의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 65(w/w)이다.
하나의 특정 실시태양에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 85이다. 상기 일부 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 85의 최종 농도는 적어도 0.0001% 내지 10% 폴리소르베이트 85 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 85의 최종 농도는 적어도 0.001% 내지 1% 폴리소르베이트 85 중량 대 중량(w/w)이다. 일부 상기 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 85의 최종 농도는 적어도 0.01% 내지 1% 폴리소르베이트 85 중량 대 중량(w/w)이다. 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 85의 최종 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1% 폴리소르베이트 85(w/w)이다. 또 다른 실시태양에서, 제형 중 폴리소르베이트 85의 최종 농도는 1% 폴리소르베이트 85(w/w)이다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 5.5 내지 7.5의 pH, 보다 바람직하게는 5.6 내지 7.0의 pH, 보다 더 바람직하게는 5.8 내지 6.0의 pH를 갖는다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 면역원성 조성물로 충전된 용기를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 용기는 바이알, 주사기, 플라스크, 발효기, 생물반응기, 주머니, 병, 앰플, 카트리지 및 일회용 펜으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, 용기는 실리콘 처리된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 용기는 유리, 금속(예를 들어, 강철, 스테인레스 스틸, 알루미늄 등) 및/또는 중합체(예를 들어, 열가소성 수지, 탄성중합체, 열가소성-탄성중합체)로 제조된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 용기는 유리로 제조된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 면역원성 조성물로 충전된 주사기를 제공한다. 특정 실시태양에서, 주사기는 실리콘 처리되고/되거나 유리로 제조된다.
주사를 위한 본 발명의 면역원성 조성물의 전형적인 용량은 0.1 ㎖ 내지 2 ㎖, 보다 바람직하게는 0.2 ㎖ 내지 1 ㎖, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 ㎖의 부피를 갖는다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 용기 또는 주사기는 0.1 ㎖ 내지 2 ㎖, 보다 바람직하게는 0.2 ㎖ 내지 1 ㎖, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 ㎖ 부피의 본원에 정의된 면역원성 조성물 중 어느 하나로 충전된다.
6. 교차-반응성 항체를 유도하는 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다.
ELISA(효소-연계된 면역흡수 분석) 방법에서, 백신접종된 피험자의 혈청으로부터의 항체를, 고체 지지체에 흡착된 폴리사카라이드와 함께 배양한다. 결합된 항체는 효소-접합된 2차 검출 항체를 사용하여 검출된다.
하나의 실시태양에서 상기 ELISA 분석은 문헌["Training Manual For Enzyme Linked Immunosorbent Assay For The Quantitation Of Streptococcus Pneumoniae Serotype Specific IgG (Pn PS ELISA)"](https://www.vaccine.uab.edu/uploads/mdocs/ELISAProtocol(007sp).pdf에서 입수할 수 있음, 2020년 9월 16일에 액세스됨)에서 WHO에 의해 정의된 표준화된 ELISA 분석이다.
ELISA는 인간 혈청에 존재하는 특정 유형의 IgG 항-스트렙토코커스 뉴모니아에 캡슐 폴리사카라이드(PS) 항체를 측정한다. 인간 혈청의 희석액을 유형별 캡슐 PS-코팅된 미세적정 플레이트에 첨가하면, 해당 캡슐 PS에 특이적인 항체가 상기 미세적정 플레이트에 결합한다. 상기 플레이트에 결합된 항체는 염소 항-인간 IgG 알칼리 포스파타제-표지된 항체에 이어서 p-나이트로페닐 포스페이트 기질을 사용하여 검출된다. 유색의 최종 생성물의 광학 밀도는 혈청 중에 존재하는 항캡슐 PS 항체의 양에 비례한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.05 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.35 ㎍/㎖, 0.4 ㎍/㎖ 또는 0.5 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 폴리사카라이드에 결합할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.3 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.35 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.05 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.35 ㎍/㎖, 0.4 ㎍/㎖ 또는 0.5 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 폴리사카라이드에 결합할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.3 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.35 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.05 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.35 ㎍/㎖, 0.4 ㎍/㎖ 또는 0.5 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C 폴리사카라이드에 결합할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.3 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 적어도 0.35 ㎍/㎖의 농도에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C 폴리사카라이드에 결합할 수 있는 IgG 항체를 유도할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C를 사멸시킬 수 있는 기능성 항체를 유도할 수 있다(실시예 1 참조). 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A를 사멸시킬 수 있는 기능성 항체를 유도할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B를 사멸시킬 수 있는 기능성 항체를 유도할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 인간에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C를 사멸시킬 수 있는 기능성 항체를 유도할 수 있다.
기능성 항체 및 보체의 존재하에서 식세포 효과기 세포에 의한 스트렙토코커스 뉴모니아에 세포의 사멸을 측정하는 폐렴구균 옵소닌식세포 분석(OPA)은 폐렴구균 백신의 유효도를 평가하는데 중요한 대용물인 것으로 간주된다.
시험관내 옵소닌식세포 분석(OPA)은 스트렙토코커스 뉴모니아에 세포, 시험하고자 하는 열 불활성화된 인간 혈청, 분화된 HL-60 세포(식세포) 및 외인성 보체 공급원(예를 들어, 아기 토끼 보체)의 혼합물을 함께 배양하여 수행할 수 있다. 옵소닌식세포작용은 배양 중에 진행되며 항체와 보체로 코팅된 세균 세포는 옵소닌식세포작용시 사멸된다. 옵소닌식세포작용으로부터 탈출하는 생존 세균의 콜로니 형성 단위(cfu)는 분석 혼합물을 도말하여 측정된다. OPA 역가는 시험 혈청이 없는 대조용 웰에 비해 세균수의 50% 감소를 초래하는 상호 희석으로서 정의된다. OPA 역가는 이러한 50% 사멸 컷오프를 포함하는 2개의 희석으로부터 보간된다.
1:8 이상의 종점 역가는 이러한 사멸 유형 OPA에서 양성 결과로 간주된다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 50%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 60%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 80%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 90%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 95%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 시험관내 옵소닌식세포 사멸 분석(OPA)에 의해 측정된 바와 같이 피험자의 적어도 98%에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대해 적어도 1:8의 역가를 도출할 수 있다.
일부 실시태양에서, 피험자는 예를 들어 스트렙토코커스 뉴모니아에에 대한 자연적인 노출로 인해(예를 들어, 성인 피험자의 경우) 폐렴구균 백신접종 전에 혈청형 특이적인 OPA 역가를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 면역원성 조성물에 의한 면역화-전 및 -후 혈청의 OPA 활성 비교를 수행하고 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 이들의 반응을 비교하여 반응자의 잠재적인 증가를 평가할 수 있다(실시예 1 참조).
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 반응자(즉, 시험관내 OPA에 의해 측정된 바와 같이 적어도 1:8 역가의 혈청을 갖는 개인)의 비율을 유의하게 증가시킨다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 반응자(즉, 시험관내 OPA에 의해 측정된 바와 같이 적어도 1:8 역가의 혈청을 갖는 개인)의 비율을 유의하게 증가시킬 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물에 의한 면역화-전 및 -후 혈청의 OPA 활성의 비교를 또한 OPA 역가의 잠재적인 증가를 비교함으로써 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트에 의한 면역화-전 및 -후 혈청의 OPA 활성 비교를 수행하고 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 이들의 반응을 비교하여 OPA 역가의 증가 가능성을 평가할 수 있다(실시예 1 참조).
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 인간 피험자의 OPA 역가를 유의하게 증가시킬 수 있다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 인간 피험자의 OPA 역가를 유의하게 증가시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 사전-면역화된 집단과 비교하여 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 인간 피험자의 OPA 역가를 유의하게 증가시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이며, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 2.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 3.0이다. 하나의 실시태양에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C에 대한 OPA 역가의 상승-배수는 적어도 4.0이다.
7. 본 발명의 면역원성 조성물 및 면역원성 조성물 세트의 용도
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 약제로서 사용하기 위한 것이다.
특히, 본원에 기재된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에와 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물 세트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에와 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C와 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물 세트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C와 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물 세트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의해 야기된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명의 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의해 야기된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 세트 중 어느 하나는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 피험자를 면역화하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의해 야기된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물의 용도에 대한 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의해 야기된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물 세트의 용도에 대한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 피험자를 면역화시키기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물의 용도에 대한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염에 대해 피험자를 면역화시키기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물 세트의 용도에 대한 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 피험자에게 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 피험자에게 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물 세트를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 백신이다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 세트는 백신이다(즉, 상기 면역원성 조성물 세트의 면역원성 조성물은 백신이다).
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 백신으로서 사용하기 위한 것이다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 세트는 백신으로서 사용하기 위한 것이다. 보다 특히, 본원에 기재된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 혈청형 15A, 15B 및 15C 스트렙토코커스 뉴모니아에 감염을 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서 하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에게 면역학적 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험자에서 혈청형 15A, 15B 및 15C 스트렙토코커스 뉴모니아에에 의한 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 감염은 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 및 뇌 농양으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 이러한 실시태양에서, 감염은 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 또는 뇌 농양이다. 하나의 태양에서, 백신접종 대상자는 포유동물, 예를 들어 인간, 고양이, 양, 돼지, 말, 소 또는 개이다. 바람직하게는, 상기 피험자는 인간 피험자이다.
하나의 태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 혈청형 15A, 15B 및 15C 스트렙토코커스 뉴모니아에 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 감염, 질환 또는 상태는 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 및 뇌 농양으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 이러한 실시태양에서, 감염, 질환 또는 상태는 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 또는 뇌 농양이다. 하나의 태양에서, 백신접종 대상자는 포유동물, 예를 들어 인간, 고양이, 양, 돼지, 말, 소 또는 개이다. 바람직하게는, 상기 피험자는 인간 피험자이다.
하나의 태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염을 예방하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 감염은 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 및 뇌 농양으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 하나의 태양에서, 백신접종 대상자는 포유동물, 예를 들어 인간, 고양이, 양, 돼지, 말, 소 또는 개이다. 바람직하게는, 상기 피험자는 인간 피험자이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에서 혈청형 15A, 15B 및 15C를 갖는 스트렙토코커스 뉴모니아에 연관된 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하는 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 용도에 대한 것이다. 바람직하게, 상기 피험자는 인간 피험자이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 감염, 질환 또는 상태는 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양 돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 및 뇌 농양으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 이러한 실시태양에서, 감염, 질환 또는 상태는 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 또는 뇌 농양이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 피험자에서 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청형 15A, 15B 및 15C에 의한 감염을 예방하는 약제를 제조하기 위한 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 용도에 대한 것이다. 일부 이와 같은 실시태양에서, 감염은 폐렴, 부비동염, 중이염, 급성 중이염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 흉막 농흉, 결막염, 골수염, 패혈성 관절염, 심내막염, 복막염, 심낭염, 유양돌기염, 봉와직염, 연조직 감염 및 뇌 농양으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 하나의 태양에서, 백신접종 대상자는 포유동물, 예를 들어 인간, 고양이, 양, 돼지, 말, 소 또는 개이다. 바람직하게는, 상기 피험자는 인간 피험자이다.
본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를, 전신 또는 점막 경로를 통해 상기 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 투여함으로써 사용하여 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C 감염에 민감한 인간을 보호하거나 치료할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 근육내, 복강내, 피내 또는 피하 경로에 의해 투여한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 근육내, 복강내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 근육내 주사에 의해 투여한다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트를 피하 주사에 의해 투여한다.
8. 본 발명의 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트로 치료되는 피험자
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트는 피험자에서 세균 감염, 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 다양한 치료적 또는 예방적 방법에 사용될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 상기 피험자는 인간이다. 가장 바람직한 실시태양에서, 상기 피험자는 신생아(즉, 3개월 미만), 영아(즉, 3개월 내지 1세) 또는 유아(즉, 1세 내지 4세)이다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 백신으로 사용하기 위한 것이다.
이러한 실시태양에서, 백신접종 대상자는 1세 미만일 수 있다. 예를 들어, 백신접종 대상자는 생후 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11 또는 약 12개월일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 백신접종 대상자는 생후 약 2, 4 또는 6개월이다. 또 다른 실시태양에서, 백신접종 대상자는 2세 미만이다. 예를 들어, 백신접종 대상자는 생후 약 12개월 내지 약 15개월일 수 있다. 일부 경우에 본 발명에 따른 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 1회 용량만큼의 소량이 필요하지만, 일부 상황에서는 2차, 3차 또는 4차 용량이 제공될 수도 있다(하기 섹션 9 참조).
본 발명의 하나의 실시태양에서, 백신접종 대상자는 50세 이상의 인간 성인, 보다 바람직하게는 55세 이상의 인간 성인이다. 하나의 실시태양에서, 백신접종 대상자는 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상 또는 80세 이상의 인간 성인이다.
하나의 실시태양에서 백신접종 대상자는 면역손상된 개인, 특히 인간이다. 면역손상된 개인은 일반적으로, 감염원에 의한 도전에 대해 정상적인 체액 또는 세포 방어를 수행하는 능력이 약화되거나 감소된 사람으로서 정의된다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는, 면역계를 손상시키고 폐렴구균성 질환에 대해 보호하거나 이를 치료하기에 불충분한 항체 반응을 초래하는 질환 또는 상태를 앓고 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 질환은 원발성 면역결핍 장애이다. 바람직하게는, 상기 원발성 면역결핍 장애는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다: 조합된 T-세포 및 B-세포 면역결핍, 항체 결핍, 충분히-정의된 증후군, 면역 조절장애 질환, 식세포 장애, 선천성 면역 결핍, 자가염증성 장애 및 보체 결핍. 하나의 실시태양에서, 상기 원발성 면역결핍 장애는 조합된 T- 및 B-세포 면역결핍, 항체 결핍, 충분히-정의된 증후군, 면역 조절장애 질환, 식세포 장애, 선천성 면역 결핍, 자가염증성 장애 또는 보체 결핍이다. 하나의 실시태양에서, 상기 원발성 면역결핍 장애는 WO 2010/125480의 24 페이지, 라인 11 내지 25 페이지, 라인 19에 개시된 것 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 질환을 앓고 있다: HIV 감염, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 암, 만성 심장 또는 폐 장애, 울혈성 심부전, 당뇨병, 만성 간 질환, 알콜 중독, 간경변, 척수액 누출, 심근병증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비장 기능장애(겸상적혈구병 등), 비장 기능 부전(무비증), 혈액 악성종양, 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨병, 림프종, 신부전, 신증후군 및 천식.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 영양실조를 앓고 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 감염에 대한 신체의 저항성을 낮추는 약물 또는 치료를 받고 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 약물은 WO 2010/125480의 26 페이지 라인 33 내지 26 페이지 라인 4에 개시된 것들 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 흡연자이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 리터당 5 x 109 세포 미만, 또는 리터당 4 x 109 세포 미만, 또는 리터당 3 x 109 세포 미만, 또는 리터당 2 x 109 세포 미만, 또는 리터당 1 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.5 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.3 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.1 x 109 세포 미만의 백혈구 수(white blood cell count)(백혈구 수(leukocyte count))를 갖는다.
백혈구 수(백혈구 수): 혈액 내 백혈구(WBC)의 수. WBC는 대개 CBC(완전혈구 수)의 일부로서 측정된다. 백혈구는 혈액의 감염과 싸우는 세포이며 적혈구로서 알려진 적혈구(산소 운반)와 구별된다. 호중구(다형핵 백혈구; PMN), 대상핵 세포(약간 미성숙한 호중구), T형 림프구(T 세포), B형 림프구(B 세포), 단핵구, 호산구, 및 호염기구를 포함한 다양한 유형의 백혈구가 존재한다. 모든 유형의 백혈구가 백혈구 수에 반영된다. 백혈구 수의 정상 범위는 대개 혈액 1 입방 밀리미터당 4,300 내지 10,800개의 세포이다. 이를 또한 백혈구 수로서 지칭할 수 있으며, 리터당 4.3 내지 10.8 x 109 세포로서 국제 단위로 표시할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 호중구감소증을 앓고 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 리터당 2 x 109 세포 미만, 또는 리터당 1 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.5 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.1 x 109 세포 미만, 또는 리터당 0.05 x 109 세포 미만의 호중구 수를 갖는다.
낮은 백혈구 수 또는 "호중구 감소증"은 순환하는 혈액에서 비정상적으로 낮은 수준의 호중구를 특징으로 하는 상태이다. 호중구는 감염을 예방하고 퇴치하는데 도움이 되는 특정한 종류의 백혈구이다. 암 환자가 호중구 감소증을 경험하는 가장 흔한 이유는 화학 요법의 부작용이다. 화학 요법 유발 호중구 감소증은 환자의 감염 위험을 증가시키고 암 치료를 방해한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 면역손상된 백신접종 대상자는 500/mm3 미만의 CD4+ 세포수, 또는 300/mm3 미만의 CD4+ 세포수, 또는 200/mm3 미만의 CD4+ 세포수, 100/mm3 미만의 CD4+ 세포수, 75/mm3 미만의 CD4+ 세포수, 또는 50/mm3 미만의 CD4+ 세포수를 갖는다.
CD4 세포 시험은 통상적으로 mm3의 세포수로서 보고된다. 정상적인 CD4 수는 500 내지 1600이고, CD8 수는 375 내지 1100이다. CD4 수는 HIV에 걸린 사람에게서 극적으로 떨어진다.
본 발명의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역손상된 피험자 중 어느 하나는 인간 남성 또는 인간 여성이다. 본 발명의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역손상된 피험자 중 어느 하나는 인간 남성이다. 본 발명의 실시탱에서, 본원에 개시된 면역손상된 피험자 중 어느 하나는 인간 여성이다.
9 본 발명의 면역원성 조성물의 투여 섭생
일부 경우에 본 발명에 따른 면역원성 조성물의 1회 용량만큼의 소량이 필요하지만, 더 큰 면역 결핍 상태와 같은 일부 상황에서는 2차, 3차 또는 4차 용량이 제공될 수 있다. 초기 백신접종 후, 피험자는 적절한 간격을 두고 한 번 또는 여러 번의 추가 면역을 받을 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물의 백신접종 일정은 단일 용량이다. 특정 실시태양에서, 상기 단일 용량 일정은 2세 이상의 건강한 사람을 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물의 백신화 일정은 다중 용량 일정이다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 간격으로 분리된 일련의 2회 용량 또는 약 2개월 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량 또는 약 2개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후에 제4 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월의 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량, 또는 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서 제1 용량 후 약 10 개월 내지 약 13 개월 후 제4 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 1세에 적어도 1회 용량(예를 들어, 1, 2 또는 3회 용량)에 이어서 적어도 1회 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 약 1개월 내지 약 2개월의 간격(예를 들어, 용량 간 28-56일)으로 분리된 일련의 2 또는 3회 용량에 이어서 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 약 1 내지 2개월의 간격(예를 들어, 용량 간 28-56일)으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서 생후 12-15개월에 유아 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량에 이어서 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2, 4, 6 및 12-15개월에 4-용량 시리즈의 백신으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 하나 이상의 추가접종은 약 2 내지 약 24주 범위의 간격으로, 바람직하게는 4 내지 8주의 투약 간격으로 제공된다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 추가접종은 약 3개월 후에 제공된다.
10. 본 발명의 면역원성 조성물 세트의 면역화 일정
일부 경우에 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 1회 용량만큼의 소량이 필요하지만, 보다 큰 면역 결핍 상태 또는 면역 미성숙 상태와 같은 일부 상황에서는 2차, 3차 또는 4차 용량이 제공될 수 있다. 초기 백신접종 후, 피험자는 적절한 간격을 두고 한 번 또는 여러 번의 추가 면역을 받을 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 백신접종 일정은 단일 용량이다. 특정 실시태양에서, 상기 단일 용량 일정은 2세 이상의 건강한 사람을 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 대한 면역원성 조성물 세트의 백신화 일정은 다중 용량 일정이다. 다중 용량 일정은 면역 결핍(예를 들어 인간 노인 또는 인간 면역손상된 개인) 또는 면역 미성숙(예를 들어 인간 신생아(즉, 3개월 미만), 영아(즉, 3개월에서 1세) 또는 유아(즉, 1세에서 4세)) 상태에서 흔히 사용된다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 4회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 4회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 4개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량에 이어서 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량에 이어서 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 1세에 적어도 1회 용량(예를 들어, 1, 2 또는 3회 용량)에 이어서 적어도 1회 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 각 용량이 약 1개월 내지 약 2개월의 간격(예를 들어 용량 간 28-56일)으로 분리되는 일련의 2 또는 3회 용량에 이어서 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 각 용량이 약 1개월 내지 약 2개월의 간격(예를 들어, 용량 간 28-56일)으로 분리되는 일련의 3회 용량에 이어서 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 생후 2개월에 시작하여 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 2회 용량에 이어서 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2, 4, 6 및 12-15개월에 4-용량 시리즈의 백신으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 하나 이상의 추가접종 용량은 용량 간 약 2주 내지 약 24주 범위의 간격으로, 바람직하게는 4-8주의 투약 간격으로 제공된다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 추가접종은 약 3개월 후에 제공된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각 용량이 약 1개월 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량, 또는 각 용량이 약 2개월 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다.
본 발명의 하나의 태양은 제2 면역원성 조성물과의 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 본 발명의 면역원성 조성물 세트 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 제1 면역원성 조성물은 제2 면역원성 조성물과 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 제1 면역원성 조성물은 제2 면역원성 조성물과 동시 투여된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 제1 면역원성 조성물은 제2 면역원성 조성물과 병행 투여된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 제1 면역원성 조성물은 제2 면역원성 조성물과 동반 투여된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 본 발명에 따른 면역원성 조성물 세트의 제1 면역원성 조성물은 제2 면역원성 조성물과 순차 투여된다.
일부 경우에 각각의 면역원성 조성물의 1회 용량만큼 적게 필요하지만, 어떤 상황에서는 하나 또는 각각의 면역원성 조성물의 2차, 3차 또는 4차 용량이 제공될 수도 있다. 초기 백신접종 후, 피험자는 적절한 간격을 두고 1회 또는 수회의 추가접종 면역화를 받을 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 제1 및 제2 면역원성 조성물의 동반 투여에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물 세트에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 동반 투여의 백신접종 일정은 단일 용량이다(제1 및 제2 면역원성 조성물의 투여는, 별도의 단위 투여형이기는 하지만, 면역화 일정을 정의할 목적으로 단일 용량으로 간주된다). 특정 실시태양에서, 상기 단일 용량 일정은 적어도 2세의 건강한 사람을 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 동반 투여의 백신접종 일정은 다중 용량 일정이다(제1 및 제2 면역원성 조성물의 투여는 별도의 단위 투여형이기는 하지만, 면역화 일정을 정의할 목적으로 단일 용량으로 간주된다). 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 약 1개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각각의 용량이 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리된 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리된 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월의 간격으로 분리된 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 4회 용량으로 이루어진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 4개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 2개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 2개월 간격으로 분리된 일련의 3회 용량에 이어서, 제1 용량 후 약 10개월 내지 약 13개월 후 제4 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 1세에 적어도 1회 용량(예를 들어, 1, 2 또는 3회 용량)에 이어서 적어도 1회 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2개월에서 시작하여 각 용량이 약 1개월 내지 약 2개월의 간격(예를 들어 용량 간 28-56일)으로 분리되는 일련의 2 또는 3회 용량에 이어서, 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 일정은 생후 2개월에서 시작하여 각 용량이 약 1개월 내지 약 2개월의 간격(예를 들어 용량 간 28-56일)으로 분리되는 일련의 3회 용량에 이어서, 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다. 또 다른 실시태양에서, 상기 일정은 생후 2개월에서 시작하여 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 2회 용량에 이어서, 생후 12-18개월에 유아 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 다중 용량 일정은 생후 2, 4, 6 및 12-15개월에 투여되는 4-용량 시리즈의 백신으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 하나 이상의 추가접종 용량은 용량 간 약 2주 내지 약 24주 범위의 간격으로, 바람직하게는 4-8주의 투약 간격으로 제공된다.
하나의 실시태양에서, 초회 용량은 0일차에 제공되고 추가접종은 약 3개월 후에 제공된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 제1 및 제2 면역원성 조성물의 병행 투여에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물 세트에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 병행 투여의 백신접종 일정은 단일 용량이다(제1 및 제2 면역원성 조성물의 투여는, 별도의 단위 투여형이기는 하지만, 면역화 일정을 정의할 목적으로 단일 용량으로 간주된다). 특정 실시태양에서, 상기 단일 용량 일정은 적어도 2세의 건강한 사람을 위한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 병행 투여의 백신접종 일정은 다중 용량 일정, 특히 상기 동반 투여에 대해 개시된 다중 일정 중 어느 하나이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 제1 및 제2 면역원성 조성물에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물 세트에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 먼저 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 두 번째로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 먼저 투여되고 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 두 번째로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 6회 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 8회 용량으로 이루어진다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 약 1개월 내지 약 12개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 1개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 다중 용량 일정은 약 2개월의 간격으로 분리된 일련의 2회 용량으로 이루어진다.
상기 2-용량 일정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 먼저 투여되고 제2 면역원성 조성물이 두 번째로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 먼저 투여되고 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 두 번째로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 3회 용량으로 이루어진다.
상기 3-용량 일정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 처음 2회 용량으로 투여되고 제2 면역원성 조성물은 제3 용량으로 투여된다.
상기 3-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 처음 2회 용량으로 투여되고 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여된다.
상기 3-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여된다.
상기 3-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여된다.
상기 3-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2 및 제3 용량으로 투여된다.
상기 3-용량 일정의 더욱 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2 및 제3 용량으로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 4회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 4회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 4회 용량으로 이루어진다.
상기 4-용량 일정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 처음 3회 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물은 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 처음 3회 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 및 제2 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 및 제2 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 및 제2 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 및 제2 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2, 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2, 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제3 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제3 및 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제2 및 제3 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
상기 4-용량 일정의 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물이 제1 용량으로 투여되고, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물이 제2 및 제3 용량으로 투여되고, 제2 면역원성 조성물이 제4 용량으로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 투여의 백신접종 일정은 일련의 5회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 5회 용량으로 이루어진다.
상기 5-용량 일정의 실시태양에서, 제1 면역원성 조성물(하기 표에서 1st IC로 지정됨) 및 제2 면역원성 조성물(하기 표에서 2nd IC로 지정됨)은 하기의 순서로 투여된다:
상기 표는 상이한 용량에 대한 제1 및 제2 면역원성 조성물(각각 1st IC 및 2nd IC로 지정됨)의 투여 순서를 제공한다, 예를 들어 일정 번호 1은 하기와 같이 판독되어야 한다: 상기 5-용량 일정의 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물은 제1, 제2, 제3 및 제4 용량으로 투여되고 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 제5 용량으로 투여된다.
바람직한 실시태양에서, 제1 및 제2 면역원성 조성물의 투여 순서는 일정 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21에 따른다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 용량의 백신접종 일정은 일련의 6회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 6회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 6회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 6회 용량으로 이루어진다.
상기 6-용량 일정의 실시태양에서, 제1 면역원성 조성물 및 제2 면역원성 조성물은 5-용량 일정(상기 표, 일정 1 내지 30 참조)에 대해 제공된 30개 일정 중 임의의 것에 따른 순서로 투여된 다음, 제6 용량이 이어진다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 제6 용량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물은 제6 용량으로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 용량의 백신접종 일정은 일련의 7회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 7회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 7회 용량으로 이루어진다. 특정 실시예에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 7회 용량으로 이루어진다.
상기 7-용량 일정의 실시태양에서, 제1 면역원성 조성물 및 제2 면역원성 조성물은 6-용량 일정(상기 참조)에 제공된 임의의 일정에 따른 순서로 투여된 다음, 제7 용량이 이어진다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 제7 용량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물은 제7 용량으로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 상기 순차 용량의 백신접종 일정은 일련의 8회 용량으로 이루어진다.
특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 12개월의 간격으로 분리되는 일련의 8회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1개월 내지 약 6개월의 간격으로 분리되는 일련의 8회 용량으로 이루어진다. 특정 실시태양에서, 상기 일정은 각 용량이 약 1 내지 약 2개월의 간격으로 분리되는 일련의 8회 용량으로 이루어진다.
상기 8-용량 일정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물 및 제2 면역원성 조성물은 7-용량 일정(상기 참조)에 제공된 임의의 일정에 따른 순서로 투여된 다음, 제8 용량이 이어진다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제1 면역원성 조성물은 제8 용량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 제2 면역원성 조성물은 제8 용량으로 투여된다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다.
하나의 실시태양에서, 면역원성 조성물은 허벅지 또는 팔에 근육내 주사에 의해 투여된다. 하나의 실시태양에서, 주사 부위는 전외측 허벅지 근육 또는 삼각근이다.
하나의 실시태양에서, 면역원성 조성물은 허벅지 또는 팔에 피하 주사에 의해 투여된다. 하나의 실시태양에서, 주사 부위는 전외측 허벅지 근육 위의 지방 조직 또는 삼두근 위의 지방 조직이다.
동반 투여의 경우에, 첫 번째 주사는 한 쪽 허벅지에, 두 번째 주사는 다른 쪽 허벅지(바람직하게는 전외측 허벅지 근육)에 할 수 있다. 대안적으로, 첫 번째 주사는 한 쪽 팔에, 두 번째 주사는 다른 쪽 팔(바람직하게는 삼각근)에 할 수 있다. 첫 번째 주사를 또한 허벅지에 하고 두 번째 주사는 팔에 하거나, 또는 첫 번째 주사를 팔에 하고 두 번째 주사를 허벅지에 할 수도 있다.
하나의 태양에서 본 발명은 상기 개시된 면역화 일정 중 어느 하나에 사용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물 세트에 관한 것이다.
11. 키트 및 공정
하나의 실시태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 면역원성 조성물 또는 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은
- 본 개시내용의 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
12. 본 발명은 또한 하기 넘버링된 단락 1 내지 361에 정의된 바와 같은 하기의 실시태양을 제공한다
1. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물.
2. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물.
3. 단락 2의 면역원성 조성물에서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체가 조성물에 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체가 존재할 때 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
4. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물.
5. 단락 4의 면역원성 조성물에서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
6. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물.
7. 단락 6의 면역원성 조성물에서, 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않는다.
8. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및/또는 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
9. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
10. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 하기 10개 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
11. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 하기 12개 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
12. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 하기 13개 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
13. 단락 1 내지 12 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
14. 단락 1 내지 13 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
15. 단락 1 내지 14 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
16. 단락 1 내지 15 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
17. 단락 1 내지 16 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
18. 단락 1 내지 17 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
19. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F의 적어도 하나의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함한다.
20. 단락 1 내지 7 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물은 하기 6개 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F, 33F, 12F, 10A, 11A 및 8 각각의 적어도 하나의 당접합체를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
21. 단락 1 내지 20 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 모든 당접합체가 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
22. 단락 1 내지 21 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
23. 단락 1 내지 22 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
24. 단락 1 내지 23 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
25. 단락 1 내지 24 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
26. 단락 1 내지 25 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
27. 단락 1 내지 26 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
28. 단락 1 내지 27 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
29. 단락 1 내지 28 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
30. 단락 1 내지 29 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
31. 단락 1 내지 30 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
32. 단락 1 내지 31 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
33. 단락 1 내지 32 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
34. 단락 1 내지 33 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
35. 단락 1 내지 34 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
36. 단락 1 내지 24 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, PD에 개별적으로 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
37. 8개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
38. 9개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
39. 10개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
40. 11개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
41. 12개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
42. 13개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
43. 14개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
44. 15개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
45. 16개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
46. 17개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
47. 18개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
48. 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
49. 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
50. 21개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
51. 22개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
52. 23개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
53. 24개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
54. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
55. 16-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
56. 19-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
57. 20-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
58. 21-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
59. 21-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
60. 22-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
61. 23-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
62. 24-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 1 내지 36 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
63. 단락 1 내지 63 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 면역원성 조성물의 당접합체가 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
64. 단락 1 내지 64 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체가 CRM197에 개별적으로 접합된다.
65. 단락 1 내지 64 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체가 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
66. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
67. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 66의 면역원성 조성물 세트.
68. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
69. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 68의 면역원성 조성물 세트.
70. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
71. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 70의 면역원성 조성물 세트.
72. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
73. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 72의 면역원성 조성물 세트.
74. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
75. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 74의 면역원성 조성물 세트.
76. (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및 (b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 여기서 상기 조성물은 동시, 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것이다.
77. 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 단락 76의 면역원성 조성물 세트.
78. 단락 66 내지 77 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
79. 단락 78의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
80. 단락 78 내지 79 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
81. 단락 78 내지 80 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
82. 단락 78 내지 81 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
83. 단락 78 내지 82 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
84. 단락 78 내지 81 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8, 10A, 11A, 12F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
85. 단락 78 내지 84 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
86. 단락 78 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
87. 단락 78 내지 86 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
88. 단락 78 내지 87 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
89. 단락 78 내지 88 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
90. 단락 78 내지 89 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
91. 단락 78 내지 90 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
92. 단락 78 내지 91 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
93. 단락 78 내지 92 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
94. 단락 78 내지 93 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
95. 단락 78 내지 94 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
96. 단락 78 내지 95 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
97. 단락 78 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, PD에 개별적으로 접합되고, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 제1 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
98. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다.
99. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 7개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
100. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 7개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
101. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 8개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
102. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 10개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
103. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 11개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
104. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 12개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
105. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 13개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
106. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 14개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
107. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 15개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
108. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 16개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
109. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 17개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
110. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 18개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
111. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 19개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
112. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 20개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
113. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 21개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
114. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 22개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
115. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 23개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
116. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 24개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
117. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 7-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
118. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
119. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
120. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 10-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
121. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 11-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
122. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 12-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
123. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 13-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
124. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
125. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
126. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
127. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
128. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 18-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
129. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
130. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
131. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
132. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
133. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
134. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
135. 단락 66 내지 97 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
136. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
137. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
138. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
139. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
140. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
141. 단락 66 내지 85 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 또는 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
142. 단락 66 내지 141 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 섹션 4에 개시된 바와 같은 하나 이상의 항원보강제를 추가로 포함한다.
143. 단락 66 내지 142 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제1 면역원성 조성물은 섹션 5에 개시된 바와 같이 제형화된다.
144. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
145. 단락 144의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
146. 단락 144 내지 145 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
147. 단락 144 내지 146 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3으로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
148. 단락 144 내지 147 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
149. 단락 144 내지 148 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 상기 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
150. 단락 66 내지 149 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
151. 단락 66 내지 150 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
152. 단락 66 내지 151 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 5 및 7F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
153. 단락 66 내지 152 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 6A 및 19A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
154. 단락 66 내지 153 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 3로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
155. 단락 66 내지 154 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 22F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
156. 단락 66 내지 155 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 33F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
157. 단락 66 내지 156 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 10A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
158. 단락 66 내지 157 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 11A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
159. 단락 66 내지 158 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 12F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
160. 단락 66 내지 153 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 8로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
161. 단락 66 내지 160 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
162. 단락 66 내지 150 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및 23F로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, PD에 개별적으로 접합되고, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 제2 면역원성 조성물의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
163. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함한다.
164. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 20개의 상이한 혈청형을 포함한다.
165. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 7개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
166. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 8개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
167. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 10개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
168. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 15개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
169. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 16개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
170. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 20개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함한다.
171. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
172. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 7-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
173. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
174. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
175. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 10-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
176. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 11-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
177. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 12-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
178. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 13-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
179. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
180. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
181. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
182. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
183. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 18-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
184. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 19-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
185. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
186. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
187. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 22-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
188. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 23-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
189. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 24-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
190. 단락 66 내지 162 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 25-가 폐렴구균 접합체 조성물이다.
191. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 8-가 폐렴구균 접합체 조성물이고, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
192. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 14-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
193. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
194. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
195. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
196. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
197. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 9-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
198. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 15-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
199. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 22F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
200. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 16-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
201. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 17-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
202. 단락 66 내지 143 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 21-가 폐렴구균 접합체 조성물이며, 여기서 상기 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함한다.
203. 단락 66 내지 202 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 섹션 4에 개시된 바와 같은 하나 이상의 항원보강제를 추가로 포함한다.
204. 단락 66 내지 203 중 어느 하나의 면역원성 조성물 세트에서, 제2 면역원성 조성물은 섹션 5에 개시된 바와 같이 제형화된다.
205. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
206. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
207. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
208. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
209. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
210. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
211. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
212. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
213. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
214. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
215. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
216. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15A, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
217. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
218. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
219. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
220. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
221. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
222. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
223. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
224. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
225. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
226. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
227. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
228. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
229. 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
230. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
231. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
232. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
233. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
234. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
235. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
236. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
237. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
238. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
239. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
240. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
241. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
242. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
243. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
244. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
245. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
246. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
247. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
248. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
249. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
250. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
251. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
252. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
253. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
254. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
255. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
256. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
257. 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
258. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
259. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15C, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
260. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15A, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
261. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
262. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 상기 면역원성 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 포함하지 않는다.
263. 단락 205 내지 262 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체는 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
264. 단락 205 내지 263 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
265. 단락 205 내지 264 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
266. 단락 205 내지 265 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는, 존재하는 경우, CRM197에 접합된다.
267. 스트렙토코커스 뉴모니아에의 2 내지 25개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 266 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
268. 2개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
269. 3개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
270. 7개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
271. 8개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
272. 9개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
273. 10개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
274. 11개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
275. 12개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
276. 13개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
277. 14개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
278. 15개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
279. 16개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
280. 17개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
281. 18개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
282. 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
283. 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
284. 19개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
285. 20개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
286. 21개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
287. 22개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
288. 23개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
289. 24개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
290. 25개의 상이한 폐렴구균 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
291. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
292. 2-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
293. 3-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
294. 4-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
295. 5-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
296. 6-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
297. 7-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
298. 8-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
299. 9-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
300. 10-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
301. 11-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
302. 12-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
303. 13-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
304. 14-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
305. 15-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
306. 16-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
307. 17-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
308. 18-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
309. 19-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
310. 20-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
311. 21-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
312. 22-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
313. 23-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
314. 24-가 폐렴구균 접합체 조성물인, 단락 205 내지 267 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
315. 단락 205 내지 314 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체는 모두 담체 단백질에 개별적으로 접합된다.
316. 단락 205 내지 314 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체는 CRM197에 개별적으로 접합된다.
317. 단락 205 내지 314 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 당접합체는 모두 CRM197에 개별적으로 접합된다.
318. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
319. 10-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다.
320. 단락 305의 용도를 위한 면역원성 조성물에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 및 23F로부터의 당접합체는 PD에 접합되고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 18C로부터의 당접합체는 TT에 접합되고, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 19F로부터의 당접합체는 DT에 접합된다.
321. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
322. 12-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 CRM197에 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다.
323. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
324. 13-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 CRM197에 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 당접합체로 이루어진다.
325. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
326. 14-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 CRM197에 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다.
327. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
328. 15-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 CRM197에 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다.
329. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
330. 19-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다.
331. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 포함하는 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
332. 20-가 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205 내지 317 중 어느 하나의 면역원성 조성물에서, 상기 접합체는 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체로 이루어진다.
333. 단락 318의 용도를 위한 면역원성 조성물에서, 상기 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체는 CRM197에 접합된다.
334. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252 또는 260 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
335. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250 또는 258 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
336. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 및 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251 또는 259 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
337. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 또는 262 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
338. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 또는 262 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
339. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 또는 262 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
340. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 또는 256 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
341. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 또는 256 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
342. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 또는 256 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
343. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 또는 261 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
344. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 또는 261 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
345. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하지만, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완하는 방법에 사용하기 위한 단락 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 또는 261 중 어느 하나의 면역원성 조성물.
346. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 또는 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트.
347. 단락 346의 키트에서, 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
348. 단락 346 또는 347의 키트에서, 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
349. 단락 346 내지 348 중 어느 하나의 키트에서, 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 조성물 또는 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
350. 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
351. 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
352. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
353. 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
354. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다.
355. 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트의 생성 및
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함하고, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다.
356. 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
357. 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 기능성 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
358. 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
359. 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 66 내지 204 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 ≥0.35 ㎍/㎖ 농도로 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 항-캡슐 항체를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
360. 면역원성 조성물 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 조성물의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
361. 면역원성 조성물 세트 및 정보 리플릿을 포함하는 키트의 제조 공정으로서, 상기 공정은
- 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물 세트의 생성;
- 정보 리플릿의 인쇄, 여기서 상기 정보 리플릿은 인간 집단에서 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 OPA 역가를 유도하는 상기 면역원성 조성물 세트의 능력을 언급한다;
- 동일한 키트에 상기 면역원성 조성물 세트 및 상기 정보 리플릿을 겸비하는
단계를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 서술된 농도 범위, 시간 프레임, 분자량, 온도 또는 pH와 같은 값의 통계적으로 의미있는 범위 이내를 의미한다. 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 한 자릿수 이내, 전형적으로 20% 이내, 보다 전형적으로 10% 이내, 및 훨씬 더 전형적으로 5% 이내 또는 1% 이내일 수 있다. 때때로, 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 측정 및/또는 결정에 사용되는 표준 방법의 전형적인 실험 오차 내에 있을 수 있다. "약"이라는 용어에 포함되는 허용 가능한 변형은 연구 중인 특정 시스템에 따라 달라질 것이며, 당업자라면 쉽게 알 수 있다. 본 출원 내에서 범위가 인용될 때마다, 범위 내의 모든 정수는 또한 개시내용의 실시태양으로서 고려된다.
본원에서 "포함하는", "포함하다" 및 "포함하다"라는 용어는 모든 경우에 각각 "로 이루어지는", "로 이루어지다" 및 "로 이루어지다"라는 용어로 임의로 대체될 수 있는 것으로 발명자들에 의해 의도된다.
본 특허 명세서 내에 인용된 모든 참고문헌 또는 특허 출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 첨부된 실시예에서 예시된다. 하기 실시예는 달리 상세하게 기재된 경우를 제외하고는, 당업자에게 주지되어 있고 통상적인 표준 기법을 사용하여 수행된다. 실시예는 예시적이지만 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1. 스트렙토코커스 뉴모니아에의 혈청군 15 내 교차-반응성 옵소닌식세포 면역 반응의 평가
물질 및 방법
혈청
20-가 폐렴구균 접합체 백신(20vPnC)으로 백신접종된 성인의 혈청을 15C 및 15A 중 혈청형 15B에 대한 OPA 분석에서 시험하였다.
혈청은 미국 임상 시험 B7471001(N=33, 백신접종-후 1개월) 및 B7471002(N=84, 백신접종-전 및 -후 일치)에서 각각 수집되었다.
연구 B7471001(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02955160)은 2-부문 병행 설계로 1상, 인간-최초, 무작위, 대조된, 관찰자-맹검 연구였다. 18세에서 49세 사이의 건강한 성인에게 20-가 폐렴구균 접합체 백신 또는 허가된 파상풍, 디프테리아, 무세포 백일해 혼합 백신(Tdap)(대조군)을 1회 근육내 용량으로 제공하였다. (2020년 9월 22일에 액세스 된 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02955160 참조).
연구 B7471002(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03313037)는 2-부문 병행 설계로 2상, 무작위, 이중-맹검 연구였다. 60세에서 64세 사이의 건강한 성인에게 20-가 폐렴구균 접합체 백신을 1회 근육내 용량으로 제공한 다음 1개월 후 1회 용량의 염수를 제공하거나 또는 Prevnar 13(13vPnC)을 1개월 후 1회 용량의 PPSV23(대조군)과 함께 제공하였다. (2020년 9월 22일에 액세스 된 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03313037 참조).
이들 연구에서 시험된 20-가 폐렴구균 접합체 백신(20vPnC)은 디프테리아 교차 반응 물질 197(CRM197) 담체 단백질에 개별적으로 접합된 폐렴구균 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 접합체를 함유하였다.
시험된 13-가 폐렴구균 접합체 백신(13vPnC)은 디프테리아 교차 반응 물질 197(CRM197) 담체 단백질에 개별적으로 접합된 폐렴구균 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F 및 23F로부터의 접합체를 함유하였다(Prevenar 13®).
미세집락 옵소닌식세포 분석(mcOPA) 과정
옵소닌식세포 분석(OPA)은 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C에 대한 인간 혈청의 기능성 항체를 측정하는데 사용된다. 시험 혈청을, 캡슐 폴리사카라이드 특이적 면역글로불린이 세균을 옵소닌화하고 보체 침착을 촉발하여 식세포작용을 촉진하고 식세포에 의한 세균 사멸을 촉진하는 능력을 측정하는 분석 반응에 설치한다. OPA 역가는 시험 혈청이 없는 대조용 웰에 비해 세균수의 50% 감소를 초래하는 상호 희석으로 정의된다. OPA 역가는 이러한 50% 사멸 컷오프를 포함하는 2개의 희석으로부터 보간된다.
OPA 과정은 문헌[Hu et al., (2005) Clin Diagn Lab Immunol12:287-295]에 기재된 방법을 기반으로 하였다.
미세집락 옵소닌식세포 분석은 시험 혈청을 함유하는 미세집락 OPA(mcOPA) 반응에서 세균 생존을 측정함으로써 기능성 항-스트렙토코커스 뉴모니아에 항체를 정량적으로 평가한다. 열-불활성화된 혈청의 일련의 희석물(2.5배)을 분석 플레이트의 표적 세균에 첨가하고 진탕하면서 30분 동안 배양하였다. 이어서 아기 토끼 보체(생후 3-4주, 최종 농도 12.5%) 및 분화된 HL-60 세포를 200:1의 대략적인 효과기 대 표적비로 각 웰에 첨가하고 진탕하면서 37℃에서 배양하였다. 반응을 종료하기 위해 0.9% NaCl 80 ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 반응 용액을 혼합하고, 10 ㎕ 분액을, 200 ㎕의 물을 함유하는 Millipore, MultiScreenHTS HV 필터 플레이트의 웰로 옮겼다. 진공하에서 플레이트를 통해 액체를 여과하고 HySoy 배지 150 ㎕를 각 웰에 첨가하고 여과하였다.
여과 후, 필터 플레이트를 37℃의 5% CO2 배양기에서 밤새 배양한 다음 오염제거 용액(Destain Solution)(Bio-Rad)으로 고정하였다. 이어서 플레이트를 쿠마씨 블루로 염색하고 한 번 오염제거하였다. Cellular Technology Limited(CTL) ImmunoSpot Analyzer®에서 콜로니를 이미지화하고 열거하였다. OPA 항체 역가를, 혈청을 함유하지 않은 세균-효과기 세포-보체 대조용 웰과 비교시 세균 콜로니 수의 50% 감소를 초래하는 가장 낮은 혈청 희석의 역수로서 측정하였다.
실시예 2. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B, 15C, 15A 교차-기능성 OPA
기능성, 예를 들어 옵소닌식세포 활성을 갖는 교차-반응성 항체를 교차-기능성이라고 한다. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A, 15B 및 15C 간의 교차-기능성 반응을 평가하였다. 혈청형 15A, 혈청형 15B 및 혈청형 15C 균주에 대한 옵소닌식세포 분석을 개발하였다. 임상 시험 B7471001 및 B7471002(실시예 1 참조)로부터의 혈청 평가는 15B 캡슐 폴리사카라이드 접합체를 함유하는 백신에 의한 면역화가 혈청형 15C 단리물에 대해 강한 교차-기능성 반응을 유도하였지만, 혈청형 15A에 대해서는 단지 미미한 교차-기능성 반응만을 유도하였음을 입증하였다.
결과 - 15B, 15C 및 15A에서 OPA 반응
혈청형 15B, 15C 및 15A에 대한 20vPnC 또는 Tdap로 면역화된 성인의 면역 혈청의 교차-기능성 반응을, 혈청형 15B에 대한 상동 기능성 반응과 함께, 각각의 미세집락 옵소닌식세포 분석(mcOPA)에서 평가하였다.
20vPnC 또는 Tdap로 면역화된 성인의 혈청 패널(연구 B7471001(상기 참조))을 OPA에서 혈청형 15B에 대한 상동 반응 및 혈청형 15C 및 15A에 대한 항-15B 항체의 교차-반응성에 대해 평가하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 20vPnC로 면역화된 피험자의 혈청은 두 15C 균주 모두를 사멸시킬 수 있었다. 20vPnC로 면역화된 피험자의 혈청은 두 15A 균주 모두를 일부 사멸시킬 수 있었지만 역가는 낮았다.
[표 1]
B7471001 FIH 연구 15B, 15C 및 15A 교차 기능성 반응
실시예 3. 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B 및 15C 교차-기능성 반응
더 큰 샘플 세트로 실시예 2에서 나타난 결과를 확인하기 위해, 15B 캡슐 폴리사카라이드 접합체를 함유하는 20vPnC 또는 15B 캡슐 폴리사카라이드 접합체를 함유하지 않는 13vPnC를 투여받은 백신접종자로부터의 혈청을 사용하여 교차-기능성 15C OPA를 수행하였다. GMT 및 95% 상관 계수를 연구의 두 부문에 대해 측정하였다. 두 그룹을 비교하기 위해 GMR(기하 평균비)을 또한 계산하였다. 20vPnC 그룹의 15C OPA GMT는 164이고 13vPnC 그룹의 경우 14였다(표 2). 그룹 간의 GMR은 11.9였으며(표 2), 이는 15B-함유 20vPnC가 15C에 대한 교차-기능성 면역 반응을 유도하였음을 가리킨다. 20vPnC 및 13vPnC 그룹에 대한 15C OPA 역가 역 누적 분포 곡선(RCDC)에도 또한 분리가 존재한다(도 1).
[표 2]
B7471002: Pn15C-mcOPA 반응
약어: GMR = 기하 평균비; GMT = 기하 평균 역가; OPA = 옵소닌식세포 활성.
a. n = 주어진 혈청형에 대한 결정적인 OPA 역가를 갖는 피험자의 수.
b. GMT는 지정된 채혈에 대해 사용가능한 데이터가 있는 모든 피험자를 사용하여 계산되었다.
c. CI는 역가의 평균 로그에 대한 스튜던트 t 분포를 기반으로 하는 CI의 역 변환이다.
d. GMT의 비(20vPnC/염수 대 13vPnC/PPSV23)는 백신 서열 간 GMT의 평균 차이를 로그 스케일로 역변환하여 계산되었다.
e. 해당 비에 대한 CI는 측정치 로그의 평균 차이(20vPnC/염수 - 13vPnC/PPSV23)에 대한 스튜던트 t 분포를 기반으로 하는 CI의 역변환이다.
결론
2개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A 균주와 2개의 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C 균주에 대해 잘 특성화된 OPA가 개발되었다. 15B 캡슐 폴리사카라이드-함유 백신인 20vPnC로 면역화된 피험자의 혈청은 두 15C 균주 모두에 대해 교차-기능성 OPA 활성을 유도하였다. 이러한 교차-기능성 활성은 단일 15C 균주에 대한 더 큰 샘플 세트로 확인되었다. 20vPnC로 면역화된 피험자의 혈청은, 역가는 낮았지만, 시험된 스트렙토코커스 뉴모니아에 15A 균주에 대해 일부 교차-기능성 활성을 유도하였다.
명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 숙련가의 수준을 가리킨다. 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
전술한 발명이 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예를 통해 일부 상세하게 기재되었지만, 특정한 변화 및 수정이 첨부된 청구 범위 내에서 실시될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Pfizer Inc.
<120> Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
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<140> PCT/IB2021/060097
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Claims (12)
- (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및
(b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물
을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 상기 조성물이 병행(concurrent), 동반(concomitant) 또는 순차 투여를 위한 것인, 면역원성 조성물 세트. - (a) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하는 제1 면역원성 조성물; 및
(b) 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 제2 면역원성 조성물
을 포함하는 면역원성 조성물 세트로서, 상기 조성물이 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15C로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하지 않고, 상기 조성물이 병행, 동반 또는 순차 투여를 위한 것인, 면역원성 조성물 세트. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
제1 면역원성 조성물이 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 외에, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함하는, 면역원성 조성물 세트. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 면역원성 조성물의 당접합체가 모두 CRM197에 개별적으로 접합된, 면역원성 조성물 세트. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 면역원성 조성물이 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함하는, 면역원성 조성물 세트. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 면역원성 조성물이 20-가 폐렴구균 접합체 조성물이고, 상기 조성물이 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체 외에, CRM197에 개별적으로 접합된 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, 22F 및 33F로부터의 당접합체를 추가로 포함하는, 면역원성 조성물 세트. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 면역원성 조성물이 스트렙토코커스 뉴모니아에의 7 내지 25개의 상이한 혈청형을 포함하는, 면역원성 조성물 세트. - 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15B로부터의 당접합체를 포함하지만 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체는 포함하지 않는 폐렴구균 접합체 백신을 보완(complementing)하는 방법에 사용하기 위한, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 15A로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물로서, 스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하지 않는 면역원성 조성물.
- 제8항에 있어서,
스트렙토코커스 뉴모니아에 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 15B, 15C, 18C, 19F 및 23F로부터의 당접합체를 포함하지 않는 면역원성 조성물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
스트렙토코커스 뉴모니아에의 2 내지 25개의 상이한 혈청형으로부터의 당접합체를 포함하는 면역원성 조성물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
2 내지 24-가 폐렴구균 접합체 조성물인 면역원성 조성물. - 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물 세트; 및
정보 리플릿(information leaflet)
을 포함하는 키트.
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