JP2022075575A - 肺炎球菌ワクチンにおける使用のための免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】コンジュゲートの数を制限しながら、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清群１５に対する防御のための免疫原性組成物を提供すること。【解決手段】したがって、本発明は、肺炎球菌ワクチンにおける使用のための新規免疫原性組成物、および前記免疫原性組成物を使用する、肺炎球菌感染に対する、ヒト対象、特に、乳児および高齢者のワクチン接種に関する。【選択図】図１
Description
本発明の目的は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清群１５に対する防御のための免疫原性組成物を提供することである。本発明の免疫原性組成物は、典型的には、糖が肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清型に由来するコンジュゲート化莢膜糖抗原（糖コンジュゲート）を含む。本発明は、肺炎球菌ワクチンにおける使用のための新規免疫原性組成物に関する。
肺炎球菌によって引き起こされる感染症は、世界的の罹患と死亡の主な原因である。肺炎、熱性菌血症および髄膜炎は侵襲性肺炎球菌疾患の最も一般的な症状であるが、気道内での細菌拡散は、中耳感染、副鼻腔炎または反復性気管支炎をもたらし得る。侵襲性疾患と比較して、非侵襲性症状は通常、あまり重篤ではないが、かなりより一般的である。
肺炎球菌疾患の原因菌である、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（肺炎球菌）は、多糖莢膜によって取り囲まれた、グラム陽性被包性球菌である。この莢膜の組成における差異は、約９１種の莢膜型間の血清学的差異を可能にし、その一部は肺炎球菌疾患と関連することが多いが、他は稀である。侵襲性肺炎球菌感染は、肺炎、髄膜炎および熱性菌血症を含む；中でも、一般的な非侵襲性症状は、中耳炎、副鼻腔炎および気管支炎である。
肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰＣＶ）は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（肺炎球菌）によって引き起こされる疾患に対して防御するために使用される肺炎球菌ワクチンである。現在、世界市場で利用可能な３種のＰＣＶワクチンがある：ＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）（一部の国では、Ｐｒｅｖｅｎａｒと呼ばれる）（７価ワクチン）、ＳＹＮＦＬＯＲＩＸ（登録商標）（１０価ワクチン）およびＰＲＥＶＮＡＲ１３（登録商標）（１３価ワクチン）。
ＰＲＥＶＮＡＲ１３（登録商標）における１３を超える疾患を引き起こす特定の血清型は、地域、集団によって変化し、抗生物質耐性の獲得、肺炎球菌ワクチン導入および未知の起源の長期的傾向に起因して時間と共に変化し得る。
免疫原性組成物にコンジュゲートを追加することは、コンジュゲートを組み合わせて単一の多価注射にすると、結果として、異なる成分間での競合が生じることがあり、個々のコンジュゲートの免疫原性に有害な影響を及ぼしかねないため、一筋縄でいく過程ではない。
この干渉の現象のために、多価ワクチンに含めることのできるコンジュゲートの数は、制限される場合がある。したがって、組成物中のコンジュゲートの数を制限しながらの、多数の血清型に対する防御は、かなりの意義があるにもかかわらず、実現するのは非常に難しくなり得る。
肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清群１５は、４つの血清型：１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ｆを含む。
血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃが、特に懸念され、１５Ｆは、医学的にそれほど懸念されないようである（例えばＣｕｉ ＹＡら、Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１７；１３（６）：１～１３を参照）。
本発明の目的は、コンジュゲートの数を制限しながら、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する適切な防御を行うための免疫原性組成物またはワクチンスケジュールを提供することである。
Ｃｕｉ ＹＡら、Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１７；１３（６）：１～１３
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Ｈｕら（２００５）、Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ１２：２８７～２９５
ＷＯ２０１９／１３９６９２は、血清群１５全般にわたっての交差防御を試験している（例えば、１３３～１３４頁のＥｘａｍｐｌｅ４２を参照）。ＷＯ２０１９／１３９６９２は、血清型１５Ａ、１５Ｂ、または１５Ｃ一価肺炎球菌コンジュゲートワクチンによる免疫化において、２回目後ＩｇＧおよびＯＰＡ力価が、それぞれ、同種および異種多糖および細菌株と同等であったことを開示している。ＷＯ２０１９／１３９６９２は、１５Ａコンジュゲート、１５Ｂコンジュゲート、または１５Ｃコンジュゲートで免疫化したウサギが、全て、各肺炎球菌多糖（１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ）に対する交差反応性を示したことを開示している（図１７参照）。ＷＯ２０１９／１３９６９２は、血清群１５全般にわたってＩｇＧ力価に有意差はなく、また、全てのウサギ高免疫血清が、評価した各菌株に対して機能抗体を示し、細菌を死滅させたため、１５Ａ、１５Ｂ、または１５Ｃコンジュゲートで免疫化したウサギが、全て、各肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）細菌株（１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ）に対して交差反応性を示したと結論を下している（図１８および１３４頁９～１３行を参照）。ＷＯ２０１９／１３９６９２では、血清群１５全般にわたって、ＯＰＡ力価に有意差は見出されなかった。
ＷＯ２０１９／１３９６９２が示唆することとは反対に、意外にも、ヒトでは、血清型１５Ｂ多糖コンジュゲートが、血清型１５Ｂに対して機能し得る反応性抗体を誘導するほかに、血清型１５Ｃ分離株に対しても強力な交差機能性応答をさらに誘発し得るが、血清型１５Ａに対してはより弱い交差機能性応答しか誘発しないことが見出された。
したがって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する最適な防御を実現するためには、血清型１５Ｂ多糖コンジュゲートおよび血清型１５Ａ多糖コンジュゲートの両方、または血清型１５Ｃ多糖コンジュゲートおよび血清型１５Ａ多糖コンジュゲートの両方によって対象を免疫化することが好ましい。
肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する防御を実現するために、血清型１５Ｂ多糖コンジュゲート、血清型１５Ｃ多糖コンジュゲート、および血清型１５Ａ多糖コンジュゲートによって対象を免疫化することも可能である。
本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明はまた、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明はまた、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まない、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、ならびに（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含む、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対してヒト対象を免疫化する方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象投与することを含む方法に関する。
本発明は、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明は、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明はまた、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
本発明はまた、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物に関する。
ある態様では、本発明は、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は、ヒト対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まない、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は、ヒト対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するための、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、ならびに（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含む、一組の免疫原性組成物に関し、前記組成物は、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。
ある態様では、本発明は肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象に投与することを含む方法に関する。
ある態様では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法であって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む、免疫学的有効量の免疫原性組成物をヒト対象投与することを含む方法に関する。
一態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１９Ｆ、および／または２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および／または２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および／または７Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび／または１９Ａ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３、１５Ｂ、２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および／または８由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
さらなる態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２、１５Ｃ、１７Ｆ、および／または２０由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある態様では、上記免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型９Ｎ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
さらなる態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
さらなる態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている。
一態様では、免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、存在する場合、ＰＤに個別にコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートは、存在する場合、ＴＴにコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートは、存在する場合、ＤＴにコンジュゲートされている。
一態様では、糖コンジュゲートは、還元的アミノ化化学を使用して調製される。一態様では、糖コンジュゲートは、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。
免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、他の病原体からの抗原、および／または少なくとも１種のアジュバント、例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウムをさらに含む場合がある。
ある態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ多糖に結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘発し得る。
ある態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも５０％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘発し得る。
ある態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する応答者の割合を、免疫化前の集団と比較して有意に増大させ得る。
ある態様では、免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対するヒト対象のＯＰＡ力価を、免疫化前の集団と比較して有意に増大させ得る。
一態様では、本発明は、本文書で開示する免疫原性組成物の、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによって引き起こされる感染症、疾患、もしくは状態を防止する、処置する、または寛解させるため、対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染の防止に使用するため、または肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに罹りやすいヒトを前記免疫原性組成物の全身性もしくは粘膜経路による投与によって保護もしくは処置する方法において使用するための、医薬の製造への使用に関する。
本発明はさらに、本明細書で開示する免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物と、情報リーフレットとを含み、前記情報リーフレットによって、組成物または一組の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能抗体を誘発する能力に言及する、キットに関する。
１ 本発明の、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび／または１５Ｃ由来の糖コンジュゲートならびに肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物
本発明の免疫原性組成物は、典型的には、コンジュゲート化莢膜糖抗原（糖コンジュゲートと名付けてもいる）を含み、糖は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清型に由来する。
本発明の免疫原性組成物は、典型的には、コンジュゲート化莢膜糖抗原（糖コンジュゲートと名付けてもいる）を含み、糖は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清型に由来する。
好ましくは、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）莢膜糖の数は、2個の血清型（または「ｖ」、価）～２５個の異なる血清型（２５ｖ）の範囲であり得る。一実施形態では、２個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、３個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、４個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、５個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、６個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、７個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、８個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、９個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１０個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１１個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１２個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１３個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１４個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１５個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１６個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１７個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１８個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、１９個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２０個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２１個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２２個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２３個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２４個の異なる血清型が存在する。一実施形態では、２５個の異なる血清型が存在する。莢膜糖は、担体タンパク質にコンジュゲートされて、本明細書で以下に記載の糖コンジュゲートを形成する。
タンパク質担体が組成物中で２つ以上の糖について同じである場合、糖を、タンパク質担体（２つ以上の異なる糖がそれにコンジュゲートされる担体分子）の同じ分子にコンジュゲートすることができる［例えば、ＷＯ２００４／０８３２５１を参照されたい］。
しかし、好ましい実施形態では、糖は、タンパク質担体の異なる分子にそれぞれ個別にコンジュゲートされる（１つの型の糖がそれにコンジュゲートされるタンパク質担体のそれぞれの分子のみ）。前記実施形態では、莢膜糖は、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされると言われる。
本発明の目的のために、用語「糖コンジュゲート」は、担体タンパク質に共有的に連結された莢膜糖を示す。一実施形態では、莢膜糖は、担体タンパク質に直接連結される。第２の実施形態では、細菌糖は、スペーサー／リンカーを介してタンパク質に連結される。
１．１ 本発明の莢膜糖
本明細書を通して、用語「糖」は、多糖またはオリゴ糖を示してもよく、多糖とオリゴ糖の両方を含む。頻出する実施形態では、糖は、多糖、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）莢膜多糖である。
本明細書を通して、用語「糖」は、多糖またはオリゴ糖を示してもよく、多糖とオリゴ糖の両方を含む。頻出する実施形態では、糖は、多糖、特に、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）莢膜多糖である。
莢膜多糖は、当業者に公知の標準的な技術によって調製される。
通常、莢膜多糖は、各肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型を、培地（例えば、大豆系培地）において増殖させることにより生産され、次いで、細菌培養物から多糖が調製される。本発明の糖コンジュゲートにおいて使用されるそれぞれの多糖を作製するために使用される肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の細菌株を、確立された菌株保存機関または臨床標本から得ることができる。
生物（それぞれの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型）の集団は、種バイアルから種ボトルへとスケールアップされることが多く、生産規模の発酵容量に達するまで、大容量の１または複数の種発酵器を介して継代される。増殖サイクルの終わりに、細胞を溶解させ、次いで、溶解ブロスを収穫して、下流にて（精製）加工する（例えば、ＷＯ２００６／１１０３８１、ＷＯ２００８／１１８７５２、ならびに米国特許出願公開第２００６／０２２８３８０号、第２００６／０２２８３８１号、第２００８／０１０２４９８号、および第２００８／０２８６８３８号を参照されたい）。
個々の多糖を、典型的には、遠心分離、沈殿、限外濾過、および／またはカラムクロマトグラフィーによって精製する（例えば、ＷＯ２００６／１１０３５２およびＷＯ２００８／１１８７５２を参照されたい）。
精製された多糖は、本明細書においてさらに記載する通りに、活性化（例えば、化学的に活性化）させて、（例えば、担体タンパク質と直接、またはｅＴＥＣスペーサーなどのリンカーを介して）反応できるようにし、次いで、本発明の糖コンジュゲートに組み込むことができる。
肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）莢膜多糖は、最大で８個の糖残基を含有してもよい反復オリゴ糖単位を含む。
ある実施形態では、本発明の莢膜糖は、１つのオリゴ糖単位、または反復オリゴ糖単位の天然な長さよりも短い糖鎖であってもよい。ある実施形態では、本発明の莢膜糖は、関連する血清型の１つの反復オリゴ糖単位である。
ある実施形態では、本発明の莢膜糖は、オリゴ糖であってもよい。オリゴ糖は、少数の反復単位（典型的には、５～１５の反復単位）を有し、典型的には、合成的に、または多糖の加水分解によって誘導される。
ある実施形態では、本発明の莢膜糖、および本発明の免疫原性組成物中の全ての莢膜糖は、多糖である。高分子量の莢膜多糖は、抗原性表面上に存在するエピトープのため、ある特定の抗体免疫応答を誘導することができる。本発明のコンジュゲート、組成物、および方法において使用するには、高分子量莢膜多糖の単離および精製が企図されることが好ましい。
ある実施形態では、コンジュゲーション前の精製された多糖は、５ｋＤａ～４，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、多糖は、１０ｋＤａ～４，０００ｋＤａ、５０ｋＤａ～４，０００ｋＤａ、５０ｋＤａ～３，０００ｋＤａ、５０ｋＤａ～２，０００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１，５００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１，０００ｋＤａ、５０ｋＤａ～７５０ｋＤａ、５０ｋＤａ～５００ｋＤａ、１００ｋＤａ～４，０００ｋＤａ、１００ｋＤａ～３，０００ｋＤａ、１００ｋＤａ～２，０００ｋＤａ、１００ｋＤａ～１，５００ｋＤａ、１００ｋＤａ～１，０００ｋＤａ、１００ｋＤａ～７５０ｋＤａ、１００ｋＤａ～５００ｋＤａ、１００～４００ｋＤａ、２００ｋＤａ～４，０００ｋＤａ、２００ｋＤａ～３，０００ｋＤａ、２００ｋＤａ～２，０００ｋＤａ、２００ｋＤａ～１，５００ｋＤａ、２００ｋＤａ～１，０００ｋＤａの分子量を有する。一実施形態では、莢膜多糖は、２００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。別の実施形態では、莢膜多糖は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。
さらなる実施形態では、莢膜多糖は、５ｋＤａ～１００ｋＤａ、７ｋＤａ～１００ｋＤａ、１０ｋＤａ～１００ｋＤａ、２０ｋＤａ～１００ｋＤａ、３０ｋＤａ～１００ｋＤａ、４０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１００ｋＤａ、６０ｋＤａ～１００ｋＤａ、７０ｋＤａ～１００ｋＤａ、８０ｋＤａ～１００ｋＤａ、９０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５ｋＤａ～９０ｋＤａ、５ｋＤａ～８０ｋＤａ、５ｋＤａ～７０ｋＤａ、５ｋＤａ～６０ｋＤａ、５ｋＤａ～５０ｋＤａ、５ｋＤａ～４０ｋＤａ、５ｋＤａ～３０ｋＤａ、５ｋＤａ～２０ｋＤａ、または５ｋＤａ～１０ｋＤａの分子量を有する。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
多糖は、通常の精製手順の間にサイズがわずかに減少するようになってもよい。加えて、コンジュゲート化する前に、多糖にサイジング技術を施してもよい。機械的または化学的サイジング技術を用いることができる。
例えば、血清型１５Ｂの糖を、機械的にサイジングすることができる（例えば、ＷＯ２０１５／１１０９４２を参照されたい）。血清型１５Ａの糖を、機械的にサイジングすることもできる（例えば、ＷＯ２０１９／１３９６９２、ｅｘａｍｐｌｅ１５～１６を参照されたい）。血清型１５Ｃの糖を、機械的にサイジングすることもできる（例えば、ＷＯ２０１９／１３９６９２、ｅｘａｍｐｌｅ１８～１９を参照されたい）。
血清型１５Ａの糖は、化学的にサイジングすることもできる。血清型１５Ｃの糖も、化学的にサイジングすることができる。酢酸を使用して、化学的加水分解が行われる場合がある。血清型１５Ｂの糖は、天然莢膜多糖中に見出される内容物に近いＯ－アセチル内容物を保存するために、化学的にサイジングしないことが好ましい。
機械的サイジングは、高圧均質化せん断によって行われる場合がある。上記の分子量範囲は、コンジュゲーション前（例えば、活性化前）の精製された多糖を指す。
好ましい実施形態では、精製多糖は、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、または３３Ｆの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖であり、莢膜多糖は、本明細書で上述した通りの分子量範囲の１つに収まる分子量を有する。
別の好ましい実施形態では、精製多糖は、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、または３５Ｂの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖であり、莢膜多糖は、本明細書で上述した通りの分子量範囲の１つに収まる分子量を有する。
本明細書で使用するとき、多糖、または担体タンパク質－多糖コンジュゲートの「分子量」という用語は、多角度レーザー光散乱検出器（ＭＡＬＬＳ）と合わせたサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定することのできる重量平均分子量（Ｍｗ）を指す。
ある実施形態では、本発明の、血清型９Ｖ、１８Ｃ、１１Ａ、１５Ｂ、２２Ｆ、および／または３３Ｆ由来の肺炎球菌糖が、Ｏ－アセチル化される。ある実施形態では、本発明の、血清型９Ｖ、１１Ａ、１５Ｂ、２２Ｆ、および／または３３Ｆ由来の肺炎球菌糖が、Ｏ－アセチル化される。好ましい実施形態では、本発明の、血清型１８Ｃ由来の肺炎球菌糖が、脱Ｏ－アセチル化される。例えば、血清型１８Ｃの糖は、酸処理によって、脱Ｏ－アセチル化することができる（例えば、ＷＯ２００６／１１０３８１、３７頁１～４行を参照されたい）。
多糖のＯ－アセチル化の程度は、当業界で知られているいずれかの方法、例えば、プロトンＮＭＲによって明らかにすることができる（例えば、Ｌｅｍｅｒｃｉｎｉｅｒら（１９９６）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９６：８３～９６、Ｊｏｎｅｓら（２００２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ３０：１２３３～１２４７、ＷＯ２００５／０３３１４８、およびＷＯ００／５６３５７を参照されたい）。一般に使用されている別の方法は、Ｈｅｓｔｒｉｎ（１９４９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８０：２４９～２６１に記載されている。Ｏ－アセチル基の存在は、イオンＨＰＬＣ分析によって明らかにすることが好ましい。
本明細書に記載の精製された多糖を化学的に活性化して、担体タンパク質と反応することができる糖にすることができる。これらの肺炎球菌コンジュゲートは、別々のプロセスによって調製され、以下に記載の単一用量製剤に製剤化される。
１．２ 本発明の糖コンジュゲート
精製された糖は、化学的に活性化されて、糖が、担体タンパク質と、直接またはリンカーを介して、反応し得るようになる（すなわち、活性化した糖）。活性化されたら、それぞれの莢膜糖を、担体タンパク質に別々にコンジュゲートして、糖コンジュゲートを形成させる。一実施形態では、それぞれの莢膜糖は、同じ担体タンパク質にコンジュゲートされる。糖の化学的活性化およびその後の担体タンパク質へのコンジュゲーションを、本明細書に開示される活性化およびコンジュゲーション方法によって達成することができる。
精製された糖は、化学的に活性化されて、糖が、担体タンパク質と、直接またはリンカーを介して、反応し得るようになる（すなわち、活性化した糖）。活性化されたら、それぞれの莢膜糖を、担体タンパク質に別々にコンジュゲートして、糖コンジュゲートを形成させる。一実施形態では、それぞれの莢膜糖は、同じ担体タンパク質にコンジュゲートされる。糖の化学的活性化およびその後の担体タンパク質へのコンジュゲーションを、本明細書に開示される活性化およびコンジュゲーション方法によって達成することができる。
肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、上で開示した通りに調製される。
ある実施形態では、多糖を、１－シアノ－４－ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸（ＣＤＡＰ）を用いて活性化して、シアン酸エステルを形成させる。次いで、活性化された多糖を、担体タンパク質（好ましくは、ＣＲＭ１９７）上のアミノ基に直接的に、またはスペーサー（リンカー）基を介してカップリングする。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとすると、チオール化多糖を得ることができ、チオール化多糖は、マレイミド活性化担体タンパク質（例えば、Ｎ－［γ－マレイミドブチルロキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を使用）と、またはハロアセチル化担体タンパク質（例えば、ヨードアセトイミド、ブロモ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＢＡ、ＳＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳｌＡＢ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ－ＳＩＡＢ）、ヨード酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＩＡ）、もしくはスクシンイミジル３－［ブロモアセトアミド］プロプリオネート（ＳＢＡＰ）を使用）と反応させた後に得られるチオエーテル結合によって、担体につなぐことができる。好ましくは、シアン酸エステル（ＣＤＡＰ化学によって作製されてもよい）は、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）とカップリングされ、アミノ誘導体化された糖は、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド（例えば、ＥＤＡＣまたはＥＤＣ）化学を使用して担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）にコンジュゲートされる。このようなコンジュゲートは、例えば、ＷＯ９３／１５７６０、ＷＯ９５／０８３４８、およびＷＯ９６／１２９０９４に記載されている。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および／または３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。
コンジュゲート化に適する他の技術では、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、ｐ－ニトロ安息香酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｓ－ＮＨＳ、ＥＤＣ、ＴＳＴＵが使用される。多くが、国際特許出願第ＷＯ９８／４２７２１号に記載されている。コンジュゲート化には、糖の遊離ヒドロキシル基をＣＤＩと反応させた後（Ｂｅｔｈｅｌｌら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：２５７２～２５７４、Ｈｅａｒｎら（１９８１）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２１８：５０９～５１８を参照されたい）、タンパク質と反応させてカルバメート結合を作ることにより生成され得るカルボニルリンカーが関与する場合がある。これは、アノマー末端の第一級ヒドロキシル基への還元、必要に応じた、第一級ヒドロキシル基の保護／脱保護、ＣＤＩカルバメート中間体を形成させるための第一級ヒドロキシル基とＣＤＩとの反応およびＣＤＩカルバメート中間体と、タンパク質上のアミノ基とのカップリングを含んでもよい。
好ましい実施形態では、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖の少なくとも１種が、（米国特許出願公開第２００６／０２２８３８０号、第２００７／１８４０７２号、第２００７／０２３１３４０号、および第２００７／０１８４０７１号、ＷＯ２００６／１１０３８１、ＷＯ２００８／０７９６５３、ならびにＷＯ２００８／１４３７０９に記載されているものなどの）還元的アミノ化によって、担体タンパク質にコンジュゲートされる。
別の好ましい実施形態では、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖の少なくとも１種が、還元的アミノ化によって担体タンパク質にコンジュゲートされる。
本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３、６Ａ、および１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。本発明の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の好ましい実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
別の実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートが、全て、還元的アミノ化によって調製される。
還元的アミノ化は、（１）多糖を酸化させ、（２）活性化した多糖および担体タンパク質を還元してコンジュゲートにするという、２つのステップを含む。多糖は、酸化の前に、場合により加水分解される。機械的または化学的加水分解が用いられる場合がある。化学的加水分解は、酢酸を使用して行われる場合がある。
酸化ステップは、過ヨウ素酸イオンとの反応を含む場合がある。本発明の目的では、用語「過ヨウ素酸イオン」は、過ヨウ素酸イオンおよび過ヨウ素酸の両方を包含し、またメタ過ヨウ素酸イオン（ＩＯ４
－）とオルト過ヨウ素酸イオン（ＩＯ６
５－）の両方を包含し、過ヨウ素酸イオンの種々の塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウムや過ヨウ素酸カリウム）も包含する。一実施形態では、莢膜多糖は、メタ過ヨウ素酸イオンの存在下、好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）の存在下で酸化される。別の実施形態では、莢膜多糖は、オルト過ヨウ素酸イオンの存在下、好ましくは、過ヨウ素酸の存在下で酸化される。
一実施形態では、酸化剤は、（ＷＯ２０１４／０９７０９９に記載されている通り）一級ヒドロキシルを選択的に酸化させる酸化体存在下における、ピペリジン－Ｎ－オキシまたはピロリジン－Ｎ－オキシ化合物などの、安定なニトロキシルまたはニトロキシドラジカル化合物である。前記反応において、実際の酸化体は、触媒回路におけるＮ－オキソアンモニウム塩である。一態様では、前記安定なニトロキシルまたはニトロキシドラジカル化合物は、ピペリジン－Ｎ－オキシまたはピロリジン－Ｎ－オキシ化合物である。一態様では、前記安定なニトロキシルまたはニトロキシドラジカル化合物は、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ）またはＰＲＯＸＹＬ（２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ）部分を有する。一態様では、前記安定なニトロキシルラジカル化合物は、ＴＥＭＰＯまたはその誘導体である。一態様では、前記酸化体は、Ｎ－ハロ部分を有する分子である。一態様では、前記酸化体は、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン、ジブロモイソシアヌル酸、１，３，５－トリブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン、ジヨードイソシアヌル酸、または１，３，５－トリヨード－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンである。一態様では、前記酸化体は、Ｎ－ハロ部分を有する分子である。一態様では、前記酸化体は、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン、ジブロモイソシアヌル酸、１，３，５－トリブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン、ジヨードイソシアヌル酸、および１，３，５－トリヨード－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンからなる群から選択される。前記酸化体は、Ｎ－クロロスクシンイミドであることが好ましい。
好ましい実施形態では、血清型１２Ｆ肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖が、還元的アミノ化によって担体タンパク質にコンジュゲートされ、酸化剤は、（ＷＯ２０１４／０９７０９９に記載されている通り）２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）フリーラジカルおよび共酸化体（ｃｏｏｘｉｄａｎｔ）としてのＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。したがって、一態様では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ａ）水性溶媒中で１２Ｆ糖を２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）およびＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、活性化した糖を生成するステップと、ｂ）活性化した糖を、１つまたは複数のアミン基を含む担体タンパク質と反応させるステップとを含む方法によって取得可能である（これ以降、前記方法を「ＴＥＭＰＯ／ＮＣＳ－還元的アミノ化」と呼ぶ）。
場合により、失活剤（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を加えることにより、酸化反応を失活させる。失活剤は、ビシナルジオール、１，２－アミノアルコール、アミノ酸、グルタチオン、亜硫酸塩、硫酸水素塩、亜ジオチン酸塩、メタ亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、または亜リン酸（例えば、グリセロール、エチレングリコール、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，２－ジオール、ブタン－２，３－ジオール、アスコルビン酸）から選択される場合がある。
多糖の酸化ステップの後、多糖は、活性化されるということであり、これ以下では、「活性化多糖」と呼ぶ。活性化された多糖および担体タンパク質を、独立に（個別凍結乾燥）または一緒に（同時凍結乾燥）、凍結乾燥（凍結－乾燥）することができる。一実施形態では、活性化多糖と担体タンパク質が、同時凍結乾燥される。別の実施形態では、活性化多糖と担体タンパク質が、別個に凍結乾燥される。
一実施形態では、凍結乾燥は、非還元糖の存在下で実施され、考えられる非還元糖としては、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレチトース、デキストラン、マンニトール、ラクチトール、およびｐａｌａｔｉｎｉｔが挙げられる。
コンジュゲート化工程の第２のステップは、還元剤を使用して、活性化多糖および担体タンパク質を還元して、コンジュゲートを生成すること（いわゆる還元的アミノ化）である。適切である還元剤には、シアノ水素化ホウ素塩（ブレンステッドまたはルイス酸存在下における、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムもしくは亜鉛）、アミンボラン、例えば、ピリジンボラン、２－ピコリンボラン、２，６－ジボラン－メタノール、ジメチルアミンボラン、ｔ－ＢｕＭｅｉＰｒＮ－ＢＨ３、ベンジルアミン－ＢＨ３、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）、またはボロヒドリド交換樹脂が含まれる。一実施形態では、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
一実施形態では、還元反応は、（例えば、６．０～８．５、７．０～８．０、または７．０～７．５のｐＨの、ＰＢＳ、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ビス－トリス、ＡＤＡ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、ビシン、またはＨＥＰＢから選択される）水性溶媒中で実施され、別の実施形態では、反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。ある実施形態では、還元反応は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）またはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶媒中で実行される。ＤＭＳＯまたはＤＭＦ溶媒を使用して、凍結乾燥された活性化された多糖および担体タンパク質を再構成させることができる。
還元反応の終わりに、コンジュゲート中に残存する未反応のアルデヒド基があってもよく、これらのものを、好適なキャッピング剤を使用してキャップすることができる。一実施形態では、このキャッピング剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である。コンジュゲート化（還元反応、および場合によりキャッピング）の後、糖コンジュゲートを、当業者に知られている様々な技術によって、精製（多糖－タンパク質コンジュゲートの量について富化）することができる。これらの技術としては、透析、濃縮／透析濾過操作、接線流濾過沈降／溶出、カラムクロマトグラフィー（ＤＥＡＥまたは疎水性相互作用クロマトグラフィー）、および深層濾過が挙げられる。一実施形態では、糖コンジュゲートは、ダイアフィルトレーション、イオン交換クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製される。
一実施形態では、糖コンジュゲートは、滅菌濾過される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａの糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３、６Ａおよび１９Ａの糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａの糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２２Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＤＡＰ化学を使用して調製され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３、６Ａおよび１９Ａの糖コンジュゲートが、還元的アミノ化によって調製される。
一実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、ＷＯ２０１４／０２７３０２に記載されているものなどの、ｅＴＥＣコンジュゲート化を使用して調製される。前記糖コンジュゲートは、１つまたは複数のｅＴＥＣスペーサーを介して担体タンパク質に共有的にコンジュゲートされた糖を含み、糖は、ｅＴＥＣスペーサーに、カルバメート結合によって共有的にコンジュゲートされ、担体タンパク質は、ｅＴＥＣスペーサーに、アミド結合によって共有的にコンジュゲートされる。本発明のｅＴＥＣ連結された糖コンジュゲートは、一般式（Ｉ）によって表すことができる。
ｅＴＥＣスペーサーは、７個の線状原子（すなわち、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）－）を含み、糖と担体タンパク質との間に安定なチオエーテルおよびアミド結合を提供する。ｅＴＥＣ結合糖コンジュゲートの合成は、チオール化された糖を提供するための糖へのカルバメート結合を形成する、糖の活性化されたヒドロキシル基と、チオアルキルアミン試薬、例えば、シスタミンもしくはシステインアミンまたはその塩のアミノ基との反応を含む。１つまたは複数の遊離スルフヒドリル基の生成は、活性化されたチオール化された糖を提供するための還元剤との反応によって達成される。活性化されたチオール化された糖の遊離スルフヒドリル基と、アミン含有残基上に１つまたは複数のα－ハロアセトアミド基を有する活性化された担体タンパク質との反応は、チオエーテル結合を生成してコンジュゲートを形成し、担体タンパク質は、アミド結合を介してｅＴＥＣスペーサーに結合する。
前記の本発明の糖コンジュゲートにおいて、糖は、多糖またはオリゴ糖である場合がある。担体タンパク質は、本明細書に記載する、または当業者に知られている、適切ないずれの担体から選択されてもよい。頻出する実施形態では、糖は、多糖である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。一部のそのような実施形態では、ｅＴＥＣ連結糖コンジュゲートは、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ莢膜多糖を含む。
特に好ましい実施形態では、ｅＴＥＣ連結糖コンジュゲートは、ｅＴＥＣスペーサーを介してＣＲＭ１９７に共有的にコンジュゲートされている肺炎球菌血清型３３Ｆ（Ｐｎ３３Ｆ）莢膜多糖を含む（血清型３３Ｆ ｅＴＥＣ連結糖コンジュゲート）。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、７Ｆ、９Ｖ、および／または１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、Ｏ－アセチル化される。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、７Ｆ、および９Ｖ由来の糖コンジュゲートが、Ｏ－アセチル化され、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、脱Ｏ－アセチル化される。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、５ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する糖を含む。他のそのような実施形態では、糖は、５０ｋＤａ～１，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、７０ｋＤａ～９００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、２００ｋＤａ～６００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、糖は、１５０ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、糖は、５ｋＤａ～１００ｋＤａ、１０ｋＤａ～１００ｋＤａ、２０ｋＤａ～１００ｋＤａ、３０ｋＤａ～１００ｋＤａ、４０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１００ｋＤａ、６０ｋＤａ～１００ｋＤａ、７０ｋＤａ～１００ｋＤａ、８０ｋＤａ～１００ｋＤａ、９０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５ｋＤａ～９０ｋＤａ、５ｋＤａ～８０ｋＤａ、５ｋＤａ～７０ｋＤａ、５ｋＤａ～６０ｋＤａ、５ｋＤａ～５０ｋＤａ、５ｋＤａ～４０ｋＤａ、５ｋＤａ～３０ｋＤａ、５ｋＤａ～２０ｋＤａ、または５ｋＤａ～１０ｋＤａの分子量を有する。上記範囲のいずれかの内にある任意の自然整数が本開示の一実施形態であるとして企図される。一部のそのような実施形態では、糖コンジュゲートは、還元的アミノ化を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、１００ｋＤａ～１５，０００ｋＤａの分子量を有する。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、１００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、２，０００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、３，０００ｋＤａ～８，０００ｋＤａの分子量を有する。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、３，０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。他の実施形態では、糖コンジュゲートは、５００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。他の実施形態では、糖コンジュゲートは、１，０００ｋＤａ～８，０００ｋＤａの分子量を有する。さらに他の実施形態では、糖コンジュゲートは、２，０００ｋＤａ～８，０００ｋＤａまたは３，０００ｋＤａ～７，０００ｋＤａの分子量を有する。
糖コンジュゲートの分子量は、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳによって測定される。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
本発明の糖コンジュゲートを特徴付けるための別の手段は、糖にコンジュゲートされる担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）中のリシン残基の数によるものであり、コンジュゲートされたリシンの範囲（コンジュゲーション度）として特徴付けることができる。多糖への共有結合に起因する、担体タンパク質のリシン修飾に関する証拠を、当業者に公知の日常的な方法を使用するアミノ酸分析によって得ることができる。コンジュゲート化の結果として、回収されるリシン残基の数は、コンジュゲート材料の生成に使用される担体タンパク質出発材料に比べて減少する。好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１５である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１３である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、５～１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、８～１２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約３である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約４である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約５である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１５である。好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、４～７である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
本発明の糖コンジュゲートは、糖の担体タンパク質に対する比（重量／重量）によって特徴付けることもできる。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～３である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．８である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．９である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．０である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．２である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．５である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．８である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．０である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．５である。ある実施形態では、糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約３．０である。他の実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．５～２．０である。他の実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．５～１．５である。さらなる実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．８～１．２である。好ましい実施形態では、コンジュゲートにおける莢膜多糖の担体タンパク質に対する比は、０．９～１．１である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
本発明の糖コンジュゲートおよび免疫原性組成物は、担体タンパク質に共有的にコンジュゲートされていないが、それでも糖コンジュゲート組成物中に存在する、遊離糖を含んでいる場合がある。遊離糖は、糖コンジュゲートと非共有的に会合している（すなわち、糖コンジュゲートに非共有的に結合、吸着、またはその中にもしくはそれと一緒に封入されている）場合がある。
好ましい実施形態では、糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２５％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２０％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約１５％未満の遊離多糖しか含まない。
糖コンジュゲートは、その分子サイズ分布（Ｋｄ）によって特徴付けることもできる。サイズ排除クロマトグラフィー媒体（ＣＬ－４Ｂ）を使用して、コンジュゲートの相対分子サイズ分布を決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、コンジュゲートの分子サイズ分布をプロファイリングするために重力送りのカラム中で使用される。媒体中の小孔から排除される大きい分子は、小さい分子よりも迅速に溶出する。画分収集装置を使用して、カラム溶出液を収集する。画分を、糖アッセイによる比色分析で試験する。Ｋｄの決定のために、分子が完全に排除される画分（Ｖ０）、（Ｋｄ＝０）、および最大保持を示す画分（Ｖｉ）、（Ｋｄ＝１）を確立するために、カラムを較正する。特定の試料属性に達する画分（Ｖｅ）を、式Ｋｄ＝（Ｖｅ－Ｖ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）によってＫｄと関連付ける。
好ましい実施形態では、少なくとも３０％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも４０％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも６０％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、５０％～８０％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、６５％～８０％の糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。
糖鎖が担体タンパク質上のリシンに結合している頻度は、本発明の糖コンジュゲートを特徴付けるための、もう一つのパラメーターである。例えば、一部の実施形態では、担体タンパク質と、多糖との間の少なくとも１つの共有結合は、多糖の４糖反復単位毎に存在する。別の実施形態では、担体タンパク質と多糖との間の共有結合は、多糖の１０糖反復単位毎に少なくとも１回存在する。別の実施形態では、担体タンパク質と多糖との間の共有結合は、多糖の１５糖反復単位毎に少なくとも１回存在する。さらなる実施形態では、担体タンパク質と多糖との間の共有結合は、多糖の２５糖反復単位毎に少なくとも１回存在する。
頻出する実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７であり、ＣＲＭ１９７と多糖との間のｅＴＥＣスペーサーを介した共有結合は、多糖の４、１０、１５、または２５糖反復単位毎に１つ存在する。
他の実施形態では、コンジュゲートは、５～１０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、２～７糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、７～１２糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、１０～１５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、４～８糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、１０～２０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、コンジュゲートは、２～２５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と糖との間の共有結合を含む。頻出する実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
別の実施形態では、担体タンパク質と糖との間の少なくとも１個の結合は、多糖の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５糖反復単位毎に存在する。一実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
１．４ 本発明の担体タンパク質
本発明の糖コンジュゲートの成分は、糖がコンジュゲートされた担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書では互換的に使用することができる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に適しているべきである。
本発明の糖コンジュゲートの成分は、糖がコンジュゲートされた担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書では互換的に使用することができる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に適しているべきである。
好ましい実施形態では、糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＤＴ（ジフテリア毒素）、ＴＴ（破傷風トキソイド）またはＴＴの断片Ｃ、ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の、非毒性であるが抗原性は同一である変異体）、ジフテリア毒素突然変異体ＣＲＭ１９７のＡ鎖（ＣＮ１０３４９５１６１）、他のＤＴ突然変異体（例えば、ＣＲＭ１７６、ＣＲＭ２２８、ＣＲＭ４５（Ｕｃｈｉｄａら（１９７３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２１８：３８３８～３８４４）、ＣＲＭ９、ＣＲＭ１０２、ＣＲＭ１０３、ＣＲＭ１０７；ＮｉｃｈｏｌｌｓおよびＹｏｕｌｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｔｏｘｉｎｓ、Ｆｒａｎｋｅｌ編、Ｍａｅｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．（１９９２）に記載されている他の突然変異；米国特許第４，７０９，０１７号および第４，９５０，７４０号で開示されている、欠失、またはＧｌｕ１４８がＡｓｐ、Ｇｌｎ、もしくはＳｅｒになるおよび／またはＡｌａ１５８がＧＩｙになる突然変異、ならびに他の突然変異；米国特許第５，９１７，０１７号および第６，４５５，６７３号で開示されている少なくとも１つまたは複数の残基Ｌｙｓ５１６、Ｌｙｓ５２６、Ｐｈｅ５３０、および／またはＬｙｓ５３４の突然変異、ならびに他の突然変異；または米国特許第５，８４３，７１１号で開示されている断片）、いくつかの方式で解毒されたもの、例えば、ｄＰＬＹ－ＧＭＢＳ（ＷＯ２００４／０８１５１５およびＷＯ２００６／０３２４９９）やｄＰＬＹ－ホルモールを含む肺炎球菌ニューモリシン（ｐｌｙ）（Ｋｕｏら（１９９５）Ｉｎｆｅｃｔ ｌｍｍｕｎ ６３：２７０６～２７１３）、ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＥを含むＰｈｔＸ（ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤ、またはＰｈｔＥの配列は、ＷＯ００／３７１０５およびＷＯ００／３９２９９で開示されている）およびＰｈｔタンパク質の融合物、例えば、ＰｈｔＤＥ融合物、ＰｈｔＢＥ融合物、ＰｈｔＡ－Ｅ（ＷＯ０１／９８３３４、ＷＯ０３／０５４００７、ＷＯ２００９／０００８２６）、ＯＭＰＣ（髄膜炎菌外膜タンパク質－普通は髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清型Ｂから抽出される（ＥＰ０３７２５０１）、ＰｏｒＢ（髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来）、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ、例えば、ＥＰ０５９４６１０Ｂを参照されたい）、またはこれらの免疫学的に機能し得る均等物、合成ペプチド（ＥＰ０３７８８８１、ＥＰ０４２７３４７）、熱ショックタンパク質（ＷＯ９３／１７７１２、ＷＯ９４／０３２０８）、百日咳タンパク質（ＷＯ９８／５８６６８、ＥＰ０４７１１７７）、サイトカイン、リンホカイン、成長因子またはホルモン（ＷＯ９１／０１１４６）、種々の病原体由来抗原からの複数のヒトＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質（Ｆａｌｕｇｉら（２００１）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１：３８１６～３８２４）、例えば、Ｎ１９タンパク質（Ｂａｒａｌｄｏｉら（２００４）Ｉｎｆｅｃｔ ｌｍｍｕｎ ７２：４８８４～４８８７）、肺炎球菌表面タンパク質ＰｓｐＡ（ＷＯ０２／０９１９９８）、鉄取り込みタンパク質（ＷＯ０１／７２３３７）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の毒素ＡまたはＢ（ＷＯ００／６１７６１）、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌付着タンパク質（ＰｓａＡ）、組換え緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａ（特に、その非毒性突然変異体（例えば、グルタミン酸５５３において置換を有する外毒素Ａ（Ｄｏｕｇｌａｓら（１９８７）Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６９（１１）：４９６７～４９７１））からなる群から選択される。オブアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはツベルクリンの精製されたタンパク質誘導体（ＰＰＤ）などの他のタンパク質も、担体タンパク質として使用することができる。他の好適な担体タンパク質としては、コレラトキソイド（例えば、ＷＯ２００４／０８３２５１に記載されている）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＬＴ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＳＴ、および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来の外毒素Ａなどの不活化細菌毒素が挙げられる。
適切な別の担体タンパク質は、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
好ましい実施形態では、糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ、ＤＴ、ＤＴ突然変異体（ＣＲＭ１９７など）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ、ＰｈｔＸ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＤＥ融合物（特に、ＷＯ０１／９８３３４およびＷＯ０３／０５４００７記載されているもの）、解毒されたニューモリシン、ＰｏｒＢ、Ｎ１９タンパク質、ＰｓｐＡ、ＯＭＰＣ、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の毒素ＡまたはＢ、およびＰｓａＡからなる群から独立に選択される。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）である。別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ（破傷風トキソイド）である。別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。一実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、酵素として不活性な連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ；例えば、ＥＰ０５９４６１０Ｂを参照されたい）。
ＣＲＭ１９７タンパク質は、ジフテリア毒素の非毒性形態であるが、ジフテリア毒素と免疫学的に識別不可能である。ＣＲＭ１９７は、毒素原性コリネファージベータのニトロソグアニジン突然変異誘発によって創出された非毒素原性ファージβ１９７ｔｏｘ－により感染したコリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）によって産生される（Ｕｃｈｉｄａら（１９７１）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２３３：８～１１）。ＣＲＭ１９７タンパク質は、ジフテリア毒素と同じ分子量を有するが、構造遺伝子中の単一の塩基変化（グアニンからアデニンへの）によってそれと異なる。この単一の塩基変化は、成熟タンパク質中のアミノ酸置換（グルタミン酸からグリシンへの）を引き起こし、ジフテリア毒素の有毒性を除去する。ＣＲＭ１９７タンパク質は、糖のための安全かつ有効なＴ細胞依存的担体である。ＣＲＭ１９７およびその産生に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第５，６１４，３８２号に見出すことができる。
ある実施形態では、本発明の莢膜糖を、ＣＲＭ１９７タンパク質またはＣＲＭ１９７のＡ鎖にコンジュゲートする（ＣＮ１０３４９５１６１を参照されたい）。ある実施形態では、本発明の莢膜糖を、遺伝子組換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）による発現を介して得られるＣＲＭ１９７のＡ鎖にコンジュゲートする（ＣＮ１０３４９５１６１を参照されたい）。好ましい実施形態では、本発明の莢膜糖は、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされる。ある実施形態では、本発明の莢膜糖を、全てＣＲＭ１９７にコンジュゲートする。
したがって、頻出する実施形態では、本発明の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７を担体タンパク質として含み、莢膜多糖は、ＣＲＭ１９７に共有的に連結される。
１．５ 本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲート
一実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
一実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
血清型１５Ｂの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、上述の通りに調製される（ＷＯ２０１５／１１０９４２も参照されたい）。
ある実施形態では、多糖は、１－シアノ－４－ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）で活性化されて、シアン酸エステルが生成される。活性化された多糖は、次いで、担体タンパク質（好ましくは、ＣＲＭ１９７）上のアミノ基に、直接またはスペーサー（リンカー）を介して、つなげられる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとすると、チオール化多糖を得ることができ、チオール化多糖は、マレイミド活性化担体タンパク質（例えば、Ｎ－［γ－マレイミドブチルロキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を使用）と、またはハロアセチル化担体タンパク質（例えば、ヨードアセトイミド、ブロモ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＢＡ、ＳＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳｌＡＢ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ－ＳＩＡＢ）、ヨード酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＩＡ）、もしくはスクシンイミジル３－［ブロモアセトアミド］プロプリオネート（ＳＢＡＰ）を使用）と反応させた後に得られるチオエーテル結合によって、担体につなぐことができる。（任意選択で、ＣＤＡＰ化学によって生成された）シアン酸エステルを、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）と結合させ、アミノ誘導体化された糖を、カルボジイミド（例えば、ＥＤＡＣまたはＥＤＣ）化学を使用して、担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）に、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してコンジュゲート化することが好ましい。このようなコンジュゲートは、例えば、ＷＯ９３／１５７６０、ＷＯ９５／０８３４８、およびＷＯ９６／１２９０９４に記載されている。
本発明の一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。
コンジュゲーションのための他の好適な技術は、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、ｐ－ニトロ安息香酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｓ－ＮＨＳ、ＥＤＣ、ＴＳＴＵを使用する。多くは、国際特許出願第ＷＯ９８／４２７２１号に記載されている。コンジュゲーションは、糖の遊離ヒドロキシル基と、ＣＤＩとの反応（Ｂｅｔｈｅｌｌら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：２５７２～２５７４；Ｈｅａｒｎら（１９８１）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２１８：５０９～５１８を参照されたい）、次いで、タンパク質と反応させてカルバメート結合を形成させることによって形成させることができるカルボニルリンカーを含んでもよい。これは、アノマー末端の第一級ヒドロキシル基への還元、必要に応じた、第一級ヒドロキシル基の保護／脱保護、ＣＤＩカルバメート中間体を形成させるための第一級ヒドロキシル基とＣＤＩとの反応およびＣＤＩカルバメート中間体と、タンパク質上のアミノ基とのカップリングを含んでもよい。
好ましい実施形態では、血清型１５Ｂの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、（米国特許出願公開第２００６／０２２８３８０号、第２００７／１８４０７２号、第２００７／０２３１３４０号、および第２００７／０１８４０７１号、ＷＯ２００６／１１０３８１、ＷＯ２００８／０７９６５３、ＷＯ２００８／１４３７０９、ＷＯ２０１５／１１０９４２、ならびにＷＯ２０１９／１３９６９２に記載されているものなどの）還元的アミノ化によって、担体タンパク質にコンジュゲートされる。したがって、好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、還元的アミノ化によって調製される。
還元的アミノ化は、上述の通り、２つのステップを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、５ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する糖を含む。他のそのような実施形態では、糖は、２０ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～１０００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３５０ｋＤａの分子量を有する。別の好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。より好ましい実施形態では、糖は、１５０ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。
さらなる実施形態では、糖は、５ｋＤａ～１００ｋＤａ、１０ｋＤａ～１００ｋＤａ、２０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１００ｋＤａ、または９０ｋＤａ～１００ｋＤａの分子量を有する。上記範囲のいずれかの内にある任意の自然整数が本開示の一実施形態であるとして企図される。一部のそのような実施形態では、糖コンジュゲートは、還元的アミノ化を使用して調製される。
一部の実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、１００ｋＤａ～２０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、２００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、１０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、１５００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、５００ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する。
糖コンジュゲートの分子量は、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳによって測定される。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
本発明の糖コンジュゲートを特徴付けるための別の手段は、糖にコンジュゲートされる担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）中のリシン残基の数によるものであり、コンジュゲートされたリシンの範囲（コンジュゲーション度）として特徴付けることができる。多糖への共有結合に起因する、担体タンパク質のリシン修飾に関する証拠を、当業者に公知の日常的な方法を使用するアミノ酸分析によって得ることができる。コンジュゲート化の結果として、回収されるリシン残基の数は、コンジュゲート材料の生成に使用される担体タンパク質出発材料に比べて減少する。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１５である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１３である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、５～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、８～１２である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約３である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約４である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約５である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１５である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｂ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、４～７である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
本発明の糖コンジュゲートを、糖の担体タンパク質に対する比（重量／重量）によって特徴付けることもできる。一部の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲート中の多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～３である。
ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．４～２である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．８である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．９である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．０である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．２である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．５である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．８である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．０である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．５である。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約３．０である。他の実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．５～２．０である。他の実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．５～１．５である。さらなる実施形態では、糖の対担体タンパク質比（ｗ／ｗ）は、０．８～１．２である。好ましい実施形態では、コンジュゲートにおける莢膜多糖の担体タンパク質に対する比は、０．９～１．１である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
糖鎖が担体タンパク質上のリシンに結合している頻度は、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを特徴付けるための、もう一つのパラメーターである。例えば、ある実施形態では、１５Ｂ糖の４糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合が存在する。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合は、１５Ｂ糖の１０糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合は、１５Ｂ糖の１５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。さらなる実施形態では、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合は、１５Ｂ糖の２５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。
他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、５～１０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、２～７糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、７～１２糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、１０～１５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、４～８糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、１０～２０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、２～２５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｂ糖との間の共有結合を含む。頻出する実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
別の実施形態では、担体タンパク質と糖の少なくとも１個の結合は、多糖の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５糖反復単位毎に存在する。ある実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。上記範囲のいずれかの内にある任意の自然整数が本開示の一実施形態であるとして企図される。
好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．５ｍＭのアセテートを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．６ｍＭのアセテートを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．６５ｍＭのアセテートを含む。好ましい実施形態では、糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．７ｍＭのアセテートを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．５ｍＭ～０．８５ｍＭのアセテートを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．６ｍＭ～０．８５ｍＭのアセテートを含む。好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．７ｍＭ～０．８５ｍＭのアセテートを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．８ｍＭ～０．８５ｍＭのアセテートを含む。好ましい実施形態では、Ｏ－アセチル基の存在が、イオンＨＰＬＣ分析によって明らかにされる。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．１ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．２ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．５ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．８ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．９ｍＭのグリセロールを含む。好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．６ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．７ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。最も好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．８ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり０．５ｍＭ～０．７ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｂ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｂ莢膜多糖１ｍＭあたり約０．７ｍＭのグリセロールを含む。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満の遊離多糖しか含まない。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２５％未満の遊離多糖しか含まない。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、多糖の総量と比較して、約２０％未満の遊離多糖を含む。好ましい実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約１５％未満の遊離多糖しか含まない。
糖コンジュゲートを、その分子サイズ分布（Ｋｄ）によって特徴付けることもできる。サイズ排除クロマトグラフィー媒体（ＣＬ－４Ｂ）を使用して、コンジュゲートの相対分子サイズ分布を決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、コンジュゲートの分子サイズ分布をプロファイリングするために重力送りのカラム中で使用される。媒体中の小孔から排除される大きい分子は、小さい分子よりも迅速に溶出する。画分収集装置を使用して、カラム溶出液を収集する。画分を、糖アッセイによる比色分析で試験する。Ｋｄの決定のために、分子が完全に排除される画分（Ｖ０）、（Ｋｄ＝０）、および最大保持を示す画分（Ｖｉ）、（Ｋｄ＝１）を確立するために、カラムを較正する。特定の試料属性に達する画分（Ｖｅ）を、式Ｋｄ＝（Ｖｅ－Ｖ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）によってＫｄと関連付ける。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートの少なくとも３０％が、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、少なくとも４０％の１５Ｂ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の１５Ｂ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、１５Ｂ糖コンジュゲートの少なくとも６０％が、ＣＬ－４Ｂカラム中で０．３より低い、またはそれに等しいＫｄを有する。ある実施形態では、５０％～８０％の１５Ｂ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、６５％～８０％の１５Ｂ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。
１．６ 本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲート
一実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
一実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
血清型１５Ｃの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、上述の通りに調製される（ＷＯ２０１９／１３９６９２も参照されたい）。
ある実施形態では、多糖は、１－シアノ－４－ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）で活性化されて、シアン酸エステルが生成される。活性化された多糖は、次いで、担体タンパク質（好ましくは、ＣＲＭ１９７）上のアミノ基に、直接またはスペーサー（リンカー）を介して、つなげられる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとすると、チオール化多糖を得ることができ、チオール化多糖は、マレイミド活性化担体タンパク質（例えば、Ｎ－［γ－マレイミドブチルロキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を使用）と、またはハロアセチル化担体タンパク質（例えば、ヨードアセトイミド、ブロモ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＢＡ、ＳＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳｌＡＢ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ－ＳＩＡＢ）、ヨード酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＩＡ）、もしくはスクシンイミジル３－［ブロモアセトアミド］プロプリオネート（ＳＢＡＰ）を使用）と反応させた後に得られるチオエーテル結合によって、担体につなぐことができる。好ましくは、シアン酸エステル（ＣＤＡＰ化学によって作製されてもよい）は、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）とカップリングされ、アミノ誘導体化された糖は、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド（例えば、ＥＤＡＣまたはＥＤＣ）化学を使用して担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）にコンジュゲートされる。そのようなコンジュゲートは、例えば、ＷＯ９３／１５７６０、ＷＯ９５／０８３４８およびＷＯ９６／１２９０９４に記載されている。
本発明のある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。
コンジュゲート化に適する他の技術では、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、ｐ－ニトロ安息香酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｓ－ＮＨＳ、ＥＤＣ、ＴＳＴＵが使用される。多くは、国際特許出願第ＷＯ９８／４２７２１号に記載されている。コンジュゲーションは、糖の遊離ヒドロキシル基と、ＣＤＩとの反応（Ｂｅｔｈｅｌｌら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：２５７２～２５７４；Ｈｅａｒｎら（１９８１）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２１８：５０９～５１８を参照されたい）、次いで、タンパク質と反応させてカルバメート結合を形成させることによって形成させることができるカルボニルリンカーを含んでもよい。これは、アノマー末端の第一級ヒドロキシル基への還元、必要に応じた、第一級ヒドロキシル基の保護／脱保護、ＣＤＩカルバメート中間体を形成させるための第一級ヒドロキシル基とＣＤＩとの反応およびＣＤＩカルバメート中間体と、タンパク質上のアミノ基とのカップリングを含んでもよい。
好ましい実施形態では、血清型１５Ｃの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、（米国特許出願公開第２００６／０２２８３８０号、第２００７／１８４０７２号、第２００７／０２３１３４０号、および第２００７／０１８４０７１号、ＷＯ２００６／１１０３８１、ＷＯ２００８／０７９６５３、ＷＯ２００８／１４３７０９、ＷＯ２０１５／１１０９４２、ならびにＷＯ２０１９／１３９６９２に記載されているものなどの）還元的アミノ化によって、担体タンパク質にコンジュゲートされる。したがって、好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、還元的アミノ化によって調製される。
還元的アミノ化は、上述の通り、２つのステップを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、５ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する糖を含む。他のそのような実施形態では、糖は、２０ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～１０００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３５０ｋＤａの分子量を有する。別の好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。より好ましい実施形態では、糖は、１５０ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。
さらなる実施形態では、糖は、５ｋＤａ～１００ｋＤａ、１０ｋＤａ～１００ｋＤａ、２０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１００ｋＤａ、または９０ｋＤａ～１００ｋＤａの分子量を有する。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。一部のそのような実施形態では、糖コンジュゲートは、還元的アミノ化を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、１００ｋＤａ～２０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、２００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、１０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、１５００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、５００ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する。
糖コンジュゲートの分子量は、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳによって測定される。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
本発明の糖コンジュゲートを特徴付けるための別の方法は、コンジュゲートされたリシンの範囲（コンジュゲーション度）として特徴付けることができる、糖にコンジュゲートされるようになる担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）中のリシン残基の数によるものである。多糖への共有結合に起因する、担体タンパク質のリシン修飾に関する証拠を、当業者に公知の日常的な方法を使用するアミノ酸分析によって得ることができる。コンジュゲート化の結果として、回収されるリシン残基の数は、コンジュゲート材料の生成に使用される担体タンパク質出発材料に比べて減少する。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１５である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１３である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、５～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、８～１２である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約３である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約４である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約５である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１５である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ｃ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、４～７である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
本発明の糖コンジュゲートを、糖の担体タンパク質に対する比（重量／重量）によって特徴付けることもできる。一部の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲート中の多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～３である。
ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．４～２である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．８である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．９である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．０である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．２である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．５である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．８である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．０である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．５である。ある実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約３．０である。他の実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～２．０である。他の実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～１．５である。さらなる実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．８～１．２である。好ましい実施形態では、コンジュゲートにおける莢膜多糖の担体タンパク質に対する比は、０．９～１．１である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
糖鎖が担体タンパク質上のリシンに結合している頻度は、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを特徴付けるための、もう一つのパラメーターである。例えば、ある実施形態では、１５Ｃ糖の４糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合が存在する。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合は、１５Ｃ糖の１０糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合は、１５Ｃ糖の１５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。さらなる実施形態では、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合は、１５Ｃ糖の２５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。
他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、５～１０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、２～７糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、７～１２糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、１０～１５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、４～８糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、１０～２０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、２～２５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ｃ糖との間の共有結合を含む。頻出する実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
別の実施形態では、担体タンパク質と糖との間の少なくとも１個の結合は、多糖の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５糖反復単位毎に存在する。ある実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。上記範囲のいずれかの内にある任意の自然整数が本開示の一実施形態であるとして企図される。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．１ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．２ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．５ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．８ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．９ｍＭのグリセロールを含む。好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり０．６ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり０．７ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。最も好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり０．８ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり０．５ｍＭ～０．７ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ｃ糖コンジュゲートは、血清型１５Ｃ莢膜多糖１ｍＭあたり約０．７ｍＭのグリセロールを含む。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２５％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２０％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、１５Ｃ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約１５％未満の遊離多糖しか含まない。
糖コンジュゲートを、その分子サイズ分布（Ｋｄ）によって特徴付けることもできる。サイズ排除クロマトグラフィー媒体（ＣＬ－４Ｂ）を使用して、コンジュゲートの相対分子サイズ分布を決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、コンジュゲートの分子サイズ分布をプロファイリングするために重力送りのカラム中で使用される。媒体中の小孔から排除される大きい分子は、小さい分子よりも迅速に溶出する。画分収集装置を使用して、カラム溶出液を収集する。画分を、糖アッセイによる比色分析で試験する。Ｋｄの決定のために、分子が完全に排除される画分（Ｖ０）、（Ｋｄ＝０）、および最大保持を示す画分（Ｖｉ）、（Ｋｄ＝１）を確立するために、カラムを較正する。特定の試料属性に達する画分（Ｖｅ）を、式Ｋｄ＝（Ｖｅ－Ｖ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）によってＫｄと関連付ける。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートの少なくとも３０％が、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも４０％の１５Ｃ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の１５Ｃ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、少なくとも６０％の１５Ｃ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、５０％～８０％の１５Ｃ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、６５％～８０％の１５Ｃ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。
１．７ 本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲート
ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートは、本セクションにおいて定義された通りである。
血清型１５Ａの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、上述の通りに調製される（ＷＯ２０１９／１３９６９２も参照されたい）。
ある実施形態では、多糖は、１－シアノ－４－ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）で活性化されて、シアン酸エステルが生成される。活性化された多糖は、次いで、担体タンパク質（好ましくは、ＣＲＭ１９７）上のアミノ基に、直接またはスペーサー（リンカー）を介して、つなげられる。例えば、スペーサーをシスタミンまたはシステアミンとすると、チオール化多糖を得ることができ、チオール化多糖は、マレイミド活性化担体タンパク質（例えば、Ｎ－［γ－マレイミドブチルロキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）を使用）と、またはハロアセチル化担体タンパク質（例えば、ヨードアセトイミド、ブロモ酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＢＡ、ＳＩＢ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳｌＡＢ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ－ＳＩＡＢ）、ヨード酢酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＩＡ）、もしくはスクシンイミジル３－［ブロモアセトアミド］プロプリオネート（ＳＢＡＰ）を使用）と反応させた後に得られるチオエーテル結合によって、担体につなぐことができる。好ましくは、シアン酸エステル（ＣＤＡＰ化学によって作製されてもよい）は、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）とカップリングされ、アミノ誘導体化された糖は、タンパク質担体上のカルボキシル基を介してカルボジイミド（例えば、ＥＤＡＣまたはＥＤＣ）化学を使用して担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）にコンジュゲートされる。そのようなコンジュゲートは、例えば、ＷＯ９３／１５７６０、ＷＯ９５／０８３４８およびＷＯ９６／１２９０９４に記載されている。
本発明のある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、ＣＤＡＰ化学を使用して調製される。
コンジュゲート化に適する他の技術では、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、ｐ－ニトロ安息香酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｓ－ＮＨＳ、ＥＤＣ、ＴＳＴＵが使用される。多くは、国際特許出願第ＷＯ９８／４２７２１号に記載されている。コンジュゲーションは、糖の遊離ヒドロキシル基と、ＣＤＩとの反応（Ｂｅｔｈｅｌｌら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：２５７２～２５７４；Ｈｅａｒｎら（１９８１）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２１８：５０９～５１８を参照されたい）、次いで、タンパク質と反応させてカルバメート結合を形成させることによって形成させることができるカルボニルリンカーを含んでもよい。これは、アノマー末端の第一級ヒドロキシル基への還元、必要に応じた、第一級ヒドロキシル基の保護／脱保護、ＣＤＩカルバメート中間体を形成させるための第一級ヒドロキシル基とＣＤＩとの反応およびＣＤＩカルバメート中間体と、タンパク質上のアミノ基とのカップリングを含んでもよい。
好ましい実施形態では、血清型１５Ａの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の莢膜多糖は、（米国特許出願公開第２００６／０２２８３８０号、第２００７／１８４０７２号、第２００７／０２３１３４０号、および第２００７／０１８４０７１号、ＷＯ２００６／１１０３８１、ＷＯ２００８／０７９６５３、ＷＯ２００８／１４３７０９、ＷＯ２０１５／１１０９４２、ならびにＷＯ２０１９／１３９６９２に記載されているものなどの）還元的アミノ化によって、担体タンパク質にコンジュゲートされる。したがって、好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、還元的アミノ化によって調製される。
還元的アミノ化は、上述の通り、２つのステップを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、５ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する糖を含む。他のそのような実施形態では、糖は、２０ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～１０００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～８００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの分子量を有する。さらなるそのような実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３５０ｋＤａの分子量を有する。別の好ましい実施形態では、糖は、１００ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。より好ましい実施形態では、糖は、１５０ｋＤａ～３００ｋＤａの分子量を有する。
さらなる実施形態では、糖は、５ｋＤａ～１００ｋＤａ、１０ｋＤａ～１００ｋＤａ、２０ｋＤａ～１００ｋＤａ、５０ｋＤａ～１００ｋＤａ、または９０ｋＤａ～１００ｋＤａの分子量を有する。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。一部のそのような実施形態では、糖コンジュゲートは、還元的アミノ化を使用して調製される。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、１００ｋＤａ～２０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、２００ｋＤａ～１０，０００ｋＤａの分子量を有する。他のそのような実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、１０００ｋＤａ～５，０００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、１５００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、２０００ｋＤａ～４，５００ｋＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、５００ｋＤａ～２，０００ｋＤａの分子量を有する。
糖コンジュゲートの分子量は、ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳによって測定される。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
本発明の糖コンジュゲートを特徴付けるための別の方法は、コンジュゲートされたリシンの範囲（コンジュゲーション度）として特徴付けることができる、糖にコンジュゲートされるようになる担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）中のリシン残基の数によるものである。多糖への共有結合に起因する、担体タンパク質のリシン修飾に関する証拠を、当業者に公知の日常的な方法を使用するアミノ酸分析によって得ることができる。コンジュゲート化の結果として、回収されるリシン残基の数は、コンジュゲート材料の生成に使用される担体タンパク質出発材料に比べて減少する。好ましい実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１５である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１３である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、３～６である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、５～１０である。ある実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、８～１２である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、２～８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約３である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約４である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約５である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約６である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約８である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１０である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１２である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、約１５である。好ましい実施形態では、本発明の１５Ａ糖コンジュゲートのコンジュゲーション度は、４～７である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
本発明の糖コンジュゲートを、糖の担体タンパク質に対する比（重量／重量）によって特徴付けることもできる。一部の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲート中の多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～３である。
ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．４～２である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．８である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．９である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．０である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．２である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．５である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約１．８である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．０である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約２．５である。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートにおける多糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、約３．０である。他の実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～２．０である。他の実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．５～１．５である。さらなる実施形態では、糖の担体タンパク質に対する比（ｗ／ｗ）は、０．８～１．２である。好ましい実施形態では、コンジュゲートにおける莢膜多糖の担体タンパク質に対する比は、０．９～１．１である。一部のそのような実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
糖鎖が担体タンパク質上のリシンに結合している頻度は、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを特徴付けるための、もう一つのパラメーターである。例えば、ある実施形態では、１５Ａ糖の４糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合が存在する。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合は、１５Ａ糖の１０糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。別の実施形態では、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合は、１５Ａ糖の１５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。さらなる実施形態では、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合は、１５Ａ糖の２５糖反復単位毎に少なくとも１回生じる。
他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、５～１０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、２～７糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、７～１２糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、１０～１５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、４～８糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、１０～２０糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。他の実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、２～２５糖反復単位毎に少なくとも１つの、担体タンパク質と１５Ａ糖との間の共有結合を含む。よくある実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
別の実施形態では、担体タンパク質と糖との間の少なくとも１個の結合は、多糖の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５糖反復単位毎に存在する。ある実施形態では、担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。上記の範囲のいずれかの中の任意の全整数が、本開示の実施形態として企図される。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．１ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．２ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．５ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．８ｍＭのグリセロールを含む。ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり少なくとも０．９ｍＭのグリセロールを含む。好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり０．６ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり０．７ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。最も好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり０．８ｍＭ～１ｍＭのグリセロールを含む。
ある実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり０．５ｍＭ～０．７ｍＭのグリセロールを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の血清型１５Ａ糖コンジュゲートは、血清型１５Ａ莢膜多糖１ｍＭあたり約０．７ｍＭのグリセロールを含む。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満の遊離多糖しか含まない。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２５％未満の遊離多糖しか含まない。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約２０％未満の遊離多糖しか含まない。好ましい実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートは、多糖の総量に対して、約１５％未満の遊離多糖しか含まない。
糖コンジュゲートを、その分子サイズ分布（Ｋｄ）によって特徴付けることもできる。サイズ排除クロマトグラフィー媒体（ＣＬ－４Ｂ）を使用して、コンジュゲートの相対分子サイズ分布を決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、コンジュゲートの分子サイズ分布をプロファイリングするために重力送りのカラム中で使用される。媒体中の小孔から排除される大きい分子は、小さい分子よりも迅速に溶出する。画分収集装置を使用して、カラム溶出液を収集する。画分を、糖アッセイによる比色分析で試験する。Ｋｄの決定のために、分子が完全に排除される画分（Ｖ０）、（Ｋｄ＝０）、および最大保持を示す画分（Ｖｉ）、（Ｋｄ＝１）を確立するために、カラムを較正する。特定の試料属性に達する画分（Ｖｅ）を、式Ｋｄ＝（Ｖｅ－Ｖ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）によってＫｄと関連付ける。
ある実施形態では、本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートの少なくとも３０％が、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、少なくとも４０％の１５Ａ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の１５Ａ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂにおいて０．３以下のＫｄを有する。ある実施形態では、１５Ａ糖コンジュゲートの少なくとも６０％が、ＣＬ－４Ｂカラム中で０．３より低い、またはそれに等しいＫｄを有する。ある実施形態では、５０％～８０％の１５Ａ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。好ましい実施形態では、６５％～８０％の１５Ａ糖コンジュゲートが、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫｄを有する。
１．８ 本発明の糖コンジュゲートの組合せ
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。前記組成物は、組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。前記組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まないことが好ましい。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および／または２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の８つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、（１、４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ）、（４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ）、または（４、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ）のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の１０の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、５、４、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の１１の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、（１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ）または（１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ）のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の１２の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の１３の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の２つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、
２２Ｆおよび３３Ｆ、
２２Ｆおよび１２Ｆ、
２２Ｆおよび１０Ａ、
２２Ｆおよび１１Ａ、
２２Ｆおよび８、
３３Ｆおよび１２Ｆ、
３３Ｆおよび１０Ａ、
３３Ｆおよび１１Ａ、
３３Ｆおよび８、
１２Ｆおよび１０Ａ、
１２Ｆおよび１１Ａ、
１２Ｆおよび８、
１０Ａおよび１１Ａ、
１０Ａおよび８、または
１１Ａおよび８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
２２Ｆおよび３３Ｆ、
２２Ｆおよび１２Ｆ、
２２Ｆおよび１０Ａ、
２２Ｆおよび１１Ａ、
２２Ｆおよび８、
３３Ｆおよび１２Ｆ、
３３Ｆおよび１０Ａ、
３３Ｆおよび１１Ａ、
３３Ｆおよび８、
１２Ｆおよび１０Ａ、
１２Ｆおよび１１Ａ、
１２Ｆおよび８、
１０Ａおよび１１Ａ、
１０Ａおよび８、または
１１Ａおよび８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の３つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、
２２Ｆ、３３Ｆ、および１２Ｆ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、および８、
２２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、および８、
３３Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１０Ａ、および８、
３３Ｆ、１１Ａ、および８、
１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
１２Ｆ、１０Ａ、および８、
１２Ｆ、１１Ａ、および８、または
１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
２２Ｆ、３３Ｆ、および１２Ｆ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、および８、
２２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、および８、
３３Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１０Ａ、および８、
３３Ｆ、１１Ａ、および８、
１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
１２Ｆ、１０Ａ、および８、
１２Ｆ、１１Ａ、および８、または
１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の４つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、または
１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および１０Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
３３Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
３３Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、または
１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の５つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、または
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および１１Ａ、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、３３Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、
２２Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８、または
３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８
のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、次の６つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１７Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２０由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
上記免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。
上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２０由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかのある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴに個別にコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物のいずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記の免疫原性組成物のいずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＰＤに個別にコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＴＴにコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＤＴにコンジュゲートされている。
ある実施形態では、上記免疫原性組成物は、２～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。ある実施形態では、上記免疫原性組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６または２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２”価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
本発明の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている。
１．９ 本発明の一組の免疫原性組成物
本発明の一態様は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。
本発明の一態様は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、ならびに（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。
本発明の一態様は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
本発明の一実施形態は、（ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物に関する。好ましい実施形態では、前記免疫原性組成物は、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りである。好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。さらに好ましい実施形態では、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂは、セクション１．５において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃは、セクション１．６において定義された通りであり、前記肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａは、セクション１．７において定義された通りである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
「同時投与」とは、単一の単位剤中での治療有効用量の第１および第２の免疫原性組成物の投与を意味する。
「同時発生的投与」とは、同じアクセス部位を介するが、別個の単位剤形で、互いに短い期間内で、治療有効用量の第１および第２の免疫原性組成物を投与することを意味する。同時発生的投与は、本質的に、２つの免疫原性組成物を、ほぼ同時であるが別個の剤形で、同じアクセス部位を介して投与することである。第１および第２の免疫原性組成物の同時発生的投与は多くの場合、同じ医師の外来診療中に起こる。
「併用的投与」とは、別個の単位剤形で、互いに短い期間内、異なる解剖学的部位で、治療有効用量の第１および第２の免疫原性組成物を投与することを意味する。併用的投与は、本質的に、２つの免疫原性組成物を、ほぼ同時であるが別個の剤形で、かつ異なる解剖学的部位に投与することである。第１および第２の免疫原性組成物の併用的投与は多くの場合、同じ医師の外来診療中に起こる。
「連続的投与」とは、治療有効用量の第１または第２の免疫原性組成物の単独で投与し、次いで、少なくとも約１カ月の間隔後に治療有効用量の残りの免疫原性組成物を投与することを意味する。例えば、一実施形態では、第１の免疫原性組成物が単一剤形で投与され、その後、少なくとも約１カ月の間隔後に、第２の免疫原性組成物が別個の単一剤形で投与される。代替実施形態では、第２の免疫原性組成物が単一剤形で投与され、その後、少なくとも約１カ月の間隔後に、第１の免疫原性組成物が別個の単一剤形で投与される。第１および第２の免疫原性組成物の連続的投与は多くの場合、異なる医師の外来診療で起こる。
１． 一実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
２． 別の実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、上記事項１に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
３． 別の実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、上記事項１または２に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。
４． 別の実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、上記事項１、２、または３に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートを含む。
５． 別の実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、上記事項１、２、３または４に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
６． 別の実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、上記事項１、２、３、４、または５に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、前記第１の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
上記第１の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。
上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第１の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの糖コンジュゲートが全て、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７～２０個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７つ個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、８個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１６個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、第１の免疫原性組成物は、以下でセクション４において開示する通りの１種または複数のアジュバントをさらに含む。
一実施形態では、上記第１の免疫原性組成物は、以下でセクション５において開示する通りに製剤化される。
１． 一実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
２． 別の実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、上記事項１に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
３． 別の実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、上記事項１または２に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートを含む。
４． 別の実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、上記事項１、２、または３に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートを含む。
５． 別の実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、上記事項１、２、３または４に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
６． 別の実施形態では、前記第２の免疫原性組成物は、上記事項１、２、３、４、または５に加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含む。
上記第２の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。
上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記第２の免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物いずれかの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および／または２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７～２０個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、８個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１６個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物は、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む。
一実施形態では、第２の免疫原性組成物は、以下でセクション４において開示する通りの１種または複数のアジュバントをさらに含む。
ある実施形態では、上記第２の免疫原性組成物は、下記セクション５で開示されるように製剤化される。
１．１０ 本発明の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する最適な防御を実現するための補完的ワクチン
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない。
上記免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。
上記免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。上記免疫原性組成物のいずれかの一実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６または２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む。
一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。一実施形態では、上記免疫原性組成物は、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
本発明の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされていることが好ましい。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている。
本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する最適な防御を実現するために、先行技術のワクチンを補完するのにも特に有用である。
特に、本セクションの免疫原性組成物は、Ｐｒｅｖｎａｒ（登録商標）、Ｐｒｅｖｎａｒ１３（登録商標）、Ｓｙｎｆｌｏｒｉｘ（登録商標）などの先行技術のワクチンを補完して、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する最適な防御を実現するのに特に有用である。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＰＤにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートは、ＴＴにコンジュゲートされ、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＤＴにコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１２価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１５価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンの補完に使用するためのものである。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートからなる２２価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートからなる２３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートからなる２４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。一実施形態では、前記の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆ、および３５Ｂ由来の糖コンジュゲートは、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている。
特定のワクチン「の補完に使用する」または「を補完する」とは、前記ワクチンが意味のある防御をもたらさない肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型に対して前記ワクチンの防御を広げるための免疫原性組成物の使用を意味する。特に、本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および／または１５Ｃ、好ましくは、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する意味のある防御を実現するためにワクチンを補完するのに有用である。
したがって、ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む本セクションの免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンの補完に使用するためのものである。
２ 免疫原性組成物の投薬量
２．１ 多糖量
それぞれの用量中の糖コンジュゲートの量は、典型的なワクチン接種を受けた者において顕著な有害副作用なしに免疫保護応答を誘導する量として選択される。そのような量は、どの特定の免疫原を用いるか、およびそれをどのように提示するかに応じて変動する。
２．１ 多糖量
それぞれの用量中の糖コンジュゲートの量は、典型的なワクチン接種を受けた者において顕著な有害副作用なしに免疫保護応答を誘導する量として選択される。そのような量は、どの特定の免疫原を用いるか、およびそれをどのように提示するかに応じて変動する。
免疫原性組成物中の特定の糖コンジュゲートの量は、そのコンジュゲートの全多糖（コンジュゲートしたものおよびコンジュゲートしていないもの）に基づいて計算することができる。例えば、２０％の遊離多糖を含む糖コンジュゲートは、１００μｇの多糖用量において、コンジュゲートされた多糖約８０μｇと、コンジュゲートされていない多糖約２０μｇを含む。糖コンジュゲートの量は、連鎖球菌血清型に応じて様々となり得る。糖濃度は、ウロン酸アッセイによって求めることができる。
免疫原性組成物中の様々な多糖構成成分の「免疫原性量」は発散していてよく、それぞれ、約１．０μｇ、約２．０μｇ、約３．０μｇ、約４．０μｇ、約５．０μｇ、約６．０μｇ、約７．０μｇ、約８．０μｇ、約９．０μｇ、約１０．０μｇ、約１５．０μｇ、約２０．０μｇ、約３０．０μｇ、約４０．０μｇ、約５０．０μｇ、約６０．０μｇ、約７０．０μｇ、約８０．０μｇ、約９０．０μｇ、または約１００．０μｇの任意の特定の多糖抗原を含み得る。
一般に、それぞれの用量は、所与の血清型の多糖を、０．１μｇ～１００μｇ、具体的には０．５μｇ～２０μｇ、より具体的には１μｇ～１０μｇ、さらに具体的には２μｇ～５μｇ含む。上記範囲のいずれかの内にある任意の自然整数が本開示の一実施形態として企図される。
ある実施形態では、それぞれの用量は、所定の血清型について１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、または２０μｇの多糖含む。
２．２ 担体量
一般に、それぞれの用量は、５μｇ～１５０μｇの担体タンパク質、具体的には１０μｇ～１００μｇの担体タンパク質、より具体的には１５μｇ～１００μｇの担体タンパク質、より具体的には２５～７５μｇの担体タンパク質、より具体的には３０μｇ～７０μｇの担体タンパク質、より具体的には３０～６０μｇの担体タンパク質、より具体的には３０μｇ～５０μｇの担体タンパク質、さらに具体的には４０～６０μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、前記担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
一般に、それぞれの用量は、５μｇ～１５０μｇの担体タンパク質、具体的には１０μｇ～１００μｇの担体タンパク質、より具体的には１５μｇ～１００μｇの担体タンパク質、より具体的には２５～７５μｇの担体タンパク質、より具体的には３０μｇ～７０μｇの担体タンパク質、より具体的には３０～６０μｇの担体タンパク質、より具体的には３０μｇ～５０μｇの担体タンパク質、さらに具体的には４０～６０μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、前記担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
ある実施形態では、それぞれの用量は、約２５μｇ、約２６μｇ、約２７μｇ、約２８μｇ、約２９μｇ、約３０μｇ、約３１μｇ、約３２μｇ、約３３μｇ、約３４μｇ、約３５μｇ、約３６μｇ、約３７μｇ、約３８μｇ、約３９μｇ、約４０μｇ、約４１μｇ、約４２μｇ、約４３μｇ、約４４μｇ、約４５μｇ、約４６μｇ、約４７μｇ、約４８μｇ、約４９μｇ、約５０μｇ、約５１μｇ、約５２μｇ、約５３μｇ、約５４μｇ、約５５μｇ、約５６μｇ、約５７μｇ、約５８μｇ、約５９μｇ、約６０μｇ、約６１μｇ、約６２μｇ、約６３μｇ、約６４μｇ、約６５μｇ、約６６μｇ、約６７μｇ、６８μｇ、約６９μｇ、約７０μｇ、約７１μｇ、約７２μｇ、約７３μｇ、約７４μｇ、または約７５μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、前記担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。
３ さらなる抗原
本発明の免疫原性組成物は、コンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）糖抗原（糖コンジュゲート）を含む。本発明の免疫原性組成物はまた、他の病原体由来、特に、細菌および／またはウイルス由来の抗原をさらに含む場合もある。好ましいさらなる抗原は、ジフテリアトキソイド（Ｄ）、破傷風トキソイド（Ｔ）、通常は無細胞（Ｐａ）である百日咳抗原（Ｐ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）抗原、コンジュゲート化インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型莢膜糖（Ｈｉｂ）、不活性化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）から選択される。
本発明の免疫原性組成物は、コンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）糖抗原（糖コンジュゲート）を含む。本発明の免疫原性組成物はまた、他の病原体由来、特に、細菌および／またはウイルス由来の抗原をさらに含む場合もある。好ましいさらなる抗原は、ジフテリアトキソイド（Ｄ）、破傷風トキソイド（Ｔ）、通常は無細胞（Ｐａ）である百日咳抗原（Ｐ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）抗原、コンジュゲート化インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型莢膜糖（Ｈｉｂ）、不活性化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）から選択される。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、Ｄ－Ｔ－Ｐａを含む。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、Ｄ－Ｔ－Ｐａ－Ｈｉｂ、Ｄ－Ｔ－Ｐａ－ＩＰＶ、またはＤ－Ｔ－Ｐａ－ＨＢｓＡｇを含む。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、Ｄ－Ｔ－Ｐａ－ＨＢｓＡｇ－ＩＰＶまたはＤ－Ｔ－Ｐａ－ＨＢｓＡｇ－Ｈｉｂを含む。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、Ｄ－Ｔ－Ｐａ－ＨＢｓＡｇ－ＩＰＶ－Ｈｉｂを含む。
４ アジュバント
ある実施形態では、本明細書で開示する免疫原性組成物は、少なくとも１種のアジュバント（例えば、１種、２種、または３種のアジュバント）をさらに含む場合もある。用語「アジュバント」とは、抗原に対する免疫応答を増強させる化合物または混合物を指す。抗原は、主に送達系として作用し得る、主に免疫変調剤として作用し得る、または両方の強力な特長を有し得る。適切なアジュバントとしては、ヒトを含めた哺乳動物における使用に適したものが挙げられる。
ある実施形態では、本明細書で開示する免疫原性組成物は、少なくとも１種のアジュバント（例えば、１種、２種、または３種のアジュバント）をさらに含む場合もある。用語「アジュバント」とは、抗原に対する免疫応答を増強させる化合物または混合物を指す。抗原は、主に送達系として作用し得る、主に免疫変調剤として作用し得る、または両方の強力な特長を有し得る。適切なアジュバントとしては、ヒトを含めた哺乳動物における使用に適したものが挙げられる。
ヒトにおいて使用することのできる既知の適切な送達系型のアジュバントの例としては、限定はしないが、ミョウバン（例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）、リン酸カルシウム、リポソーム、水中油エマルジョン、例えばＭＦ５９（４．３％ｗ／ｖスクアレン、０．５％ｗ／ｖポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、０．５％ｗ／ｖトリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５））、油中水エマルジョン、例えばＭｏｎｔａｎｉｄｅ、およびポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）マイクロ粒子またはナノ粒子が挙げられる。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、アジュバントとしてアルミニウム塩（ミョウバン）を含む（例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、または水酸化アルミニウム）。好ましい実施形態では、本明細書で開示する免疫原性組成物は、リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムをアジュバントとして含む。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬまたは０．２ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬの元素アルミニウムをリン酸アルミニウムの形態で含む。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、約０．２５ｍｇ／ｍＬの元素アルミニウムをリン酸アルミニウムの形態で含む。
ヒトにおいて使用することができる既知の適切な免疫変調型アジュバントの例としては、それだけには限定されないが、アクイラ（Ａｑｕｉｌｌａ）樹木の樹皮から抽出したサポニン（ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ Ａ（登録商標））、ＭＰＬ（モノホスホリル脂質Ａ）、３ＤＭＰＬ（３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ）、またはＧＬＡ－ＡＱ等のＴＬＲ４アゴニスト、ＬＴ／ＣＴ突然変異体、様々なインターロイキン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２）またはＧＭ－ＣＳＦ等のサイトカインなどが挙げられる。
ヒトにおいて使用することができる、送達および免疫変調の特長の両方を有する既知の適切な免疫変調型アジュバントの例としては、それだけには限定されないが、ＩＳＣＯＭＳ（例えば、Ｓｊｏｌａｎｄｅｒら（１９９８）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、６４：７１３、ＷＯ９０／０３１８４、ＷＯ９６／１１７１１、ＷＯ００／４８６３０、ＷＯ９８／３６７７２、ＷＯ００／４１７２０、ＷＯ２００６／１３４４２３、およびＷＯ２００７／０２６１９０を参照）、またはＴＬＲ４アゴニストと水中油エマルジョンとの組合せであるＧＬＡ－ＥＭが挙げられる。
それだけには限定されないが動物実験を含めた獣医学的応用には、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）、Ｅｍｕｌｓｉｇｅｎ、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－スレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ｎｏｒ－ムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ＣＧＰ １１６３７、ｎｏｒ－ＭＤＰと呼ばれる）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＣＧＰ １９８３５Ａ、ＭＴＰ－ＰＥと呼ばれる）、ならびに、細菌から抽出した３つの構成成分であるモノホスホリル脂質Ａ、トレハロースジミコレート、および細胞壁骨格（ＭＰＬ＋ＴＤＭ＋ＣＷＳ）を２％のスクアレン／ＴＷＥＥＮ（商標）８０エマルジョン中に含有するＲＩＢＩを使用することができる。
本明細書に開示される肺炎球菌ワクチンの有効性を増強させるためのさらなる例示的なアジュバントとしては、それだけには限定されないが、（１）例えば、（ａ）サブミクロンエマルジョンへと微小流動化した、またはボルテックスをかけてより大きな粒径のエマルジョンを作製した、１０％のスクワラン、０．４％のＴＷＥＥＮ（商標）８０、５％のプルロニック（商標）ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ、ならびに、（ｂ）２％のスクアレンと、０．２％のＴＷＥＥＮ（商標）８０と、モノホスホリル脂質（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｌｉｐｉｄ）Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）などの１つまたは複数の細菌細胞壁構成成分、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤＥＴＯＸ（商標））を含有する、ＲＩＢＩ（商標）アジュバント系（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、モンタナ州Ｈａｍｉｌｔｏｎ）などの、水中油エマルジョン製剤（ムラミルペプチド（以下参照）または細菌細胞壁構成成分などの他の特定の免疫賦活剤を含むまたは含まない）、（２）ＱＳ２１、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、マサチューセッツ州Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ）、ＡＢＩＳＣＯ（登録商標）（Ｉｓｃｏｎｏｖａ、スウェーデン）、またはＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ（登録商標）（Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｅｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、オーストラリア）などのサポニンアジュバントを使用し得る、または、ＩＳＣＯＭｓ（免疫刺激複合体）などのそれから作製された粒子であり、ＩＳＣＯＭＳは追加の洗剤を欠いていてよい（例えばＷＯ００／０７６２１）、（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、（４）インターロイキンなどのサイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２（ＷＯ９９／４４６３６））、インターフェロン（例えばガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など、（５）必要に応じて、肺炎球菌糖と共に使用した場合はミョウバンの実質的な非存在下の、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）または３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＧＢ－２２２０２２１、ＥＰ０６８９４５４を参照）（例えばＷＯ００／５６３５８を参照）、（６）３ｄＭＰＬと、例えばＱＳ２１および／または水中油エマルジョンとの組合せ（例えば、ＥＰ０８３５３１８、ＥＰ０７３５８９８、ＥＰ０７６１２３１を参照）、（７）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えばＷＯ９９／５２５４９を参照）、（８）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）、またはオクトキシノールなどの少なくとも１つの追加の非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルもしくはエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）、（９）サポニンおよび免疫賦活性オリゴヌクレオチド（例えばＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ００／６２８００）、（１０）免疫賦活剤および金属塩粒子（例えばＷＯ００／２３１０５を参照）、（１１）サポニンおよび水中油エマルジョン、例えばＷＯ９９／１１２４１、（１２）サポニン（例えばＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（必要に応じて＋ステロール）、例えばＷＯ９８／５７６５９、（１３）免疫賦活剤として作用して組成物の有効性を増強させる他の物質が挙げられる。ムラミルペプチドとしては、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－スレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－２５アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミンＭＴＰ－ＰＥ）などが挙げられる。
本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドをアジュバントとして含む。本明細書で使用される場合、ＣｐＧオリゴヌクレオチドとは免疫賦活性ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ ＯＤＮ）を指し、したがって、別段に指定しない限りは、これらの用語は互換性があるように使用される。
免疫賦活性ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドは、場合により、ある特定の好ましい基本コンテキスト内で、メチル化されていないシトシン－グアニンジヌクレオチドである１つまたは複数の免疫賦活性ＣｐＧモチーフを含んでいる。ＣｐＧ免疫賦活性モチーフのメチル化状態とは、一般に、ジヌクレオチド中のシトシン残基を指す。少なくとも１つのメチル化されていないＣｐＧジヌクレオチドを含有する免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、リン酸結合によって３’グアニンに連結された５’非メチル化シトシンを含有しており、トール様受容体９（ＴＬＲ－９）との結合を通じて免疫系を活性化させるオリゴヌクレオチドである。別の実施形態では、免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９を通じて免疫系を活性化させるが、ＣｐＧモチーフがメチル化されていない場合ほど強力ではない、１つまたは複数のメチル化されたＣｐＧジヌクレオチドを含有し得る。ＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の回文構造を含んでいてよく、回文構造はＣｐＧジヌクレオチドを包含していてよい。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、米国特許第６，１９４，３８８号、第６，２０７，６４６号、第６，２１４，８０６号、第６，２１８，３７１号、第６，２３９，１１６号、および第６，３３９，０６８号を含めた、いくつかの発行された特許、公開特許出願、および他の出版物中に記載されている。
本発明のある実施形態では、本明細書で開示される免疫原性組成物は、ＷＯ２０１０／１２５４８０の３頁２２行～１２頁３６行に記載されているＣｐＧオリゴヌクレオチドのいずれかを含む。
様々なクラスのＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドが同定されている。それらは、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＰクラスと呼ばれ、ＷＯ２０１０／１２５４８０の３頁２２行～１２頁３６行においてより記載されている。本発明の方法は、これらの様々なクラスのＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドの使用を包含する。
本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ＡクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。本発明のある実施形態では、本明細書で開示される免疫原性組成物は、ＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
本発明のＢクラスＣｐＧオリゴヌクレオチド配列は、上で大まかに記載したもの、ならびに発行されているＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９８／１８８１０、米国特許第６，１９４，３８８号、第６，２０７，６４６号、第６，２１４，８０６号、第６，２１８，３７１号、第６，２３９，１１６号、および第６，３３９，０６８号で開示されているようなものである。例示的な配列としては、それだけには限定されないが、これらの後者の出願および特許中に開示されているものが挙げられる。
ある実施形態では、本発明の「Ｂクラス」ＣｐＧオリゴヌクレオチドは以下の核酸配列を有する：
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＧＣＴＴＴＴ ３’（配列番号１）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＣＧＴＴＴＴ ３’（配列番号２）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ ３’（配列番号３）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ ３’（配列番号４）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＴＴＴＣＧＡ ３’（配列番号５）。
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＧＣＴＴＴＴ ３’（配列番号１）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＣＧＴＴＴＴ ３’（配列番号２）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ ３’（配列番号３）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ ３’（配列番号４）、または
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＴＴＴＣＧＡ ３’（配列番号５）。
これらの配列のいずれかにおいて、全ての連結は、全てホスホロチオエート結合であり得る。別の実施形態では、これらの配列のいずれかにおいて、連結の１つまたは複数が、リン酸ジエステル、好ましくはＣｐＧモチーフの「Ｃ」と「Ｇ」との間のものであってよく、半軟ＣｐＧオリゴヌクレオチドを作る。これらの配列のいずれかにおいて、エチル－ウリジンまたはハロゲンが５’Ｔを置換し得る。ハロゲン置換の例としては、それだけには限定されないが、ブロモ－ウリジンまたはヨード－ウリジン置換が挙げられる。
Ｂクラスオリゴヌクレオチドの一部の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号６）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号７）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号８）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号９）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ ３’（配列番号１０）
［式中、「＊」はホスホロチオエート結合を指す］。
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号６）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号７）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号８）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ ３’（配列番号９）、または
５’Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ ３’（配列番号１０）
［式中、「＊」はホスホロチオエート結合を指す］。
本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ＣクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
本発明のある実施形態では、本明細書で開示される免疫原性組成物は、ＰクラスＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含む。別の実施形態では、オリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である。別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステル様連結を含む。別の実施形態では、リン酸ジエステル様連結はリン酸ジエステル連結である。別の実施形態では、親油性基がオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされている。一実施形態では、親油性基はコレステロールである。
ある実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧオリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチド間連結がリン酸ジエステル結合である（ＷＯ２００７／０２６１９０に記載の「軟」オリゴヌクレオチド）。別の実施形態では、本発明のＣｐＧオリゴヌクレオチドは分解に対して耐性を与えられている（例えば安定化されている）。「安定化オリゴヌクレオチド」とは、ｉｎ ｖｉｖｏ分解（例えばエキソまたはエンドヌクレアーゼを介したもの）に対して比較的耐性であるオリゴヌクレオチドを指す。核酸の安定化は、主鎖修飾を介して達成することができる。ホスホロチオエート連結を有するオリゴヌクレオチドが最大の活性を提供し、オリゴヌクレオチドを細胞内エキソまたはエンドヌクレアーゼによる分解から保護する。
免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステルとホスホロチオエート連結との組合せを有するキメラ主鎖を有し得る。本発明の目的のために、キメラ主鎖とは、少なくとも１つのヌクレオチド間連結がリン酸ジエステルまたはリン酸ジエステル様であり、少なくとも１つの他のヌクレオチド間連結が安定化ヌクレオチド間連結であり、少なくとも１つのリン酸ジエステルまたはリン酸ジエステル様連結と少なくとも１つの安定化連結とが異なる、部分的に安定化された主鎖を指す。リン酸ジエステル連結がＣｐＧモチーフ内に優先的に位置する場合は、そのような分子は、ＷＯ２００７／０２６１９０に記載のように「半軟」と呼ばれる。
他の修飾オリゴヌクレオチドとしては、リン酸ジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、および／またはｐ－エトキシ連結の組合せが挙げられる。
混合主鎖修飾ＯＤＮは、ＷＯ２００７／０２６１９０に記載のように合成し得る。
ＣｐＧオリゴヌクレオチドの大きさ（すなわち、オリゴヌクレオチドの長さに沿ったヌクレオチド残基の数）もオリゴヌクレオチドの刺激活性に寄与し得る。細胞内への取り込みを容易にするために、本発明のＣｐＧオリゴヌクレオチドは、好ましくは、最小で６個のヌクレオチド残基の長さを有する。より大きなオリゴヌクレオチドは細胞内で分解されるため、十分な免疫賦活性モチーフが存在する場合は、６個ヌクレオチドより大きい任意の大きさのオリゴヌクレオチドが（多数ｋｂの長さでさえも）、免疫応答を誘導することができる。ある特定の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、６～１００個のヌクレオチドの長さ、優先的には８～３０個のヌクレオチドの長さである。重要な実施形態では、本発明の核酸およびオリゴヌクレオチドはプラスミドまたは発現ベクターではない。
ある実施形態では、本明細書に開示されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＷＯ２００７／０２６１９０の段落番号第１３４～１４７に記載の塩基および／または糖などのように、置換または修飾を含む。
ある実施形態では、本発明のＣｐＧオリゴヌクレオチドは化学修飾されている。化学修飾の例は公知であり、例えば、Ｕｈｌｍａｎｎら（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９０：５４３、Ｓ．Ａｇｒａｗａｌ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、米国Ｔｏｔｏｗａ、１９９３、Ｃｒｏｏｋｅら（１９９６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３６：１０７～１２９、およびＨｕｎｚｉｋｅｒら、（１９９５）Ｍｏｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、７：３３１～４１７に記載されている。本発明によるオリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾を有していてよく、それぞれの修飾は、特定のリン酸ジエステルヌクレオシド間橋、および／または特定のβ－Ｄ－リボース単位、および／または、天然のＤＮＡもしくはＲＮＡから構成される同じ配列のオリゴヌクレオチドを比較して特定の天然ヌクレオシド塩基位置に位置する。
本発明の一部の実施形態では、ＣｐＧ含有核酸は、当業者に公知の方法に従って、単に免疫原性担体と混合してもよい（例えばＷＯ０３／０２４４８０を参照）。
本発明の特定の実施形態では、本明細書で開示する免疫原性組成物はいずれも、２μｇ～１００ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、好ましくは、０．１ｍｇ～５０ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、好ましくは、０．２ｍｇ～１０ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、好ましくは、０．３ｍｇ～５ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、好ましくは、０．３ｍｇ～５ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、なお好ましくは、０．５ｍｇ～２ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチド、なお好ましくは、０．７５ｍｇ～１．５ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。好ましい実施形態では、本明細書で開示する免疫原性組成物はいずれも、約１ｍｇのＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
５ 製剤
本発明の免疫原性組成物は、液体形態（すなわち、溶液もしくは懸濁液）に、または凍結乾燥形態に製剤化される場合がある。液体製剤は、都合よく、その包装された形態から直接投与することができ、したがって、本発明の凍結乾燥組成物には別途必要となる、水性媒質中での復元の必要のない注射に理想的である。
本発明の免疫原性組成物は、液体形態（すなわち、溶液もしくは懸濁液）に、または凍結乾燥形態に製剤化される場合がある。液体製剤は、都合よく、その包装された形態から直接投与することができ、したがって、本発明の凍結乾燥組成物には別途必要となる、水性媒質中での復元の必要のない注射に理想的である。
本発明の免疫原性組成物の製剤化は、当分野で認められている方法を使用して実現することができる。例えば、個々の肺炎球菌コンジュゲートは、生理的に許容されるビヒクルを用いて製剤化して組成物を調製することができる。そのようなビヒクルの例としては、それだけには限定されないが、水、緩衝食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、およびデキストロース溶液が挙げられる。
本開示により、本明細書で開示する糖コンジュゲートと、薬学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤からなる組合せのいずれかを含む免疫原性組成物が提供される。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、液体形態、好ましくは、水性液体形態である。
本開示の免疫原性組成物は、緩衝剤、塩、二価カチオン、非イオン性界面活性剤、糖などの凍結保護剤、およびフリーラジカルスカベンジャーやキレート化剤などの酸化防止剤の１つもしくは複数、またはこれらの任意の複合的な組合せを含む場合がある。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態では、前記緩衝剤は約３．５～約７．５のｐＫａを有する。一部の実施形態では、緩衝剤は、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、またはシトレートである。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、１ｍＭ～１０ｍＭの最終濃度のスクシネートである。特定の一実施形態では、スクシネート緩衝剤の最終濃度は約５ｍＭである。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、塩を含む。一部の実施形態では、塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、およびその組合せからなる群から選択される。特定の一実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。特定の一実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。特定の一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、界面活性剤を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（商標）６０）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）、ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（商標）８５）、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１ ０１、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００、オクストキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ－１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５）、ポリオキシエチレン－３５－リシノレート（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、大豆レシチン、およびポロキサマーからなる群から選択される。特定の一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート８０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート８０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート８０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０３％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０４％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０５％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート２０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート２０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート２０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０２％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０１％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０３％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０４％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．０５％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、１％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート４０である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート４０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート４０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート４０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート４０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、１％のポリソルベート４０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート６０である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート６０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート６０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート６０の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート６０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、１％のポリソルベート６０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート６５である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート６５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート６５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート６５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート６５（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、１％のポリソルベート６５（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８５である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート８５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート８５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。一部の前記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート８５の重量対重量（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート８５（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、１％のポリソルベート８５（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、５．５～７．５のｐＨ、より好ましくは、５．６～７．０のｐＨ、さらに好ましくは、５．８～６．０のｐＨを有する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される免疫原性組成物のいずれかで満たされた容器を提供する。一実施形態では、容器は、バイアル、シリンジ、フラスコ、発酵槽、バイオリアクター、バッグ、広口瓶、アンプル、カートリッジ、および使い捨てのペンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、容器はシリコン処理されている。
ある実施形態では、本発明の容器は、ガラス、金属（例えば、スチール、ステンレス鋼、アルミニウムなど）、および／またはポリマー（例えば、熱可塑性、エラストマー、熱可塑性エラストマー）から作られる。ある実施形態では、本発明の容器はガラスから作られる。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される免疫原性組成物のいずれかで満たされたシリンジを提供する。ある特定の実施形態では、シリンジは、シリコン処理されているおよび／またはガラスから作られる。
注射用の本発明の免疫原性組成物の典型的な用量は、０．１ｍＬ～２ｍＬ、より好ましくは、０．２ｍＬ～１ｍＬの体積、さらに好ましくは、約０．５ｍＬの体積である。
したがって、上で定義した通りの容器またはシリンジには、本明細書で規定する免疫原性組成物のいずれかが、０．１ｍＬ～２ｍＬ、より好ましくは、０．２ｍＬ～１ｍＬの体積、さらに好ましくは、約０．５ｍＬの体積で充填される。
６ 本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物が交差反応性抗体を誘導し得る能力
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。
ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）方法では、ワクチン接種した対象の血清由来の抗体を、固体支持体に吸着させた多糖と共にインキュベートする。結合した抗体を、酵素にコンジュゲート化させた二次検出抗体を使用して検出する。
ある実施形態では、前記ＥＬＩＳＡアッセイは、ＷＨＯが「Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ Ｆｏｒ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ（Ｐｎ ＰＳ ＥＬＩＳＡ）」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｖａｃｃｉｎｅ．ｕａｂ．ｅｄｕ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｍｄｏｃｓ／ＥＬＩＳＡＰｒｏｔｏｃｏｌ（００７ｓｐ）．ｐｄｆにおいて入手可能、２０２０年６月１６日にアクセス）において定義している通りの標準化されたＥＬＩＳＡアッセイである。
ＥＬＩＳＡは、ヒト血清中に存在する型特異的ＩｇＧ抗肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）莢膜多糖（ＰＳ）抗体を測定する。ヒト血清の希釈液を型特異的莢膜ＰＳをコーティングしたマイクロタイタープレートに加えた際、その莢膜ＰＳに特異的な抗体がマイクロタイタープレートに結合する。プレートに結合した抗体を、ヤギ抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼで標識した抗体、次いでｐ－ニトロフェニルリン酸基質を使用して検出する。有色の最終産物光学密度は、血清中に存在する抗莢膜ＰＳ抗体の量に比例する。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．３５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、または０．５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．３５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、または０．５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．３５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、または０．５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ＥＬＩＳＡアッセイによって判定したとき、少なくとも０．３５μｇ／ｍｌの濃度で、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ多糖を結合することのできるＩｇＧ抗体をヒトにおいて誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）（実施例１を参照されたい）によって求めたとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃを死滅させることのできる機能抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａを死滅させることのできる機能抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂを死滅させることのできる機能抗体をヒトにおいて誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃを死滅させることのできる機能抗体をヒトにおいて誘導し得る。
機能的抗体および補体の存在下で食作用エフェクター細胞による肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）細胞の死滅を測定する、肺炎球菌オプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）は、肺炎球菌ワクチンの有効性を評価するための重要な代理方法とみなされている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）細胞、試験する熱不活性化ヒト血清、分化ＨＬ－６０細胞（食細胞）、および外因性補体供給源（例えば、仔ウサギ補体）からなる混合物を一緒にインキュベートすることにより実施できる。オプソノファゴサイトーシスがインキュベーション中に進行し、抗体および補体でコーティングされた細菌細胞はオプソノファゴサイトーシスの際に死滅させられる。アッセイ混合物を平板培養することによって、オプソノファゴサイトーシスを回避した生存細菌のコロニー形成単位（ｃｆｕ）が決定される。ＯＰＡ力価は、試験血清なしの対照ウェルに対して細菌数の５０％の低下をもたらす希釈率の逆数として定義される。ＯＰＡ力価は、この５０％の死滅カットオフを包含する２つの希釈率から内挿される。
１：８以上のエンドポイント力価が、これら死滅型ＯＰＡにおける陽性結果とみなされる。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一式の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも５０％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも６０％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも８０％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも９０％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも９５％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏオプソノファゴサイトーシス死滅アッセイ（ＯＰＡ）によって求めたとき、対象の少なくとも９８％において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対して少なくとも１：８の力価を誘導し得る。
ある実施形態では、対象は、例えば、（例えば成人対象の場合における）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）への自然曝露により、肺炎球菌ワクチン接種より前に、血清型特異的ＯＰＡ力価を有する場合がある。
したがって、本発明の免疫原性組成物による免疫化前と後の血清のＯＰＡ活性の比較を行い、血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対するそれらの応答について比較して、応答者の潜在的な増加を評価することができる（実施例１を参照されたい）。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物によって、応答者（すなわち、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＯＰＡによって求められる力価が少なくとも１：８である血清を有する個体）の割合が、免疫化前の集団に比べて有意に増加する。
したがって、ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する応答者（すなわち、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＯＰＡによって求められる力価が少なくとも１：８である血清を有する個体）の割合を、免疫化前の集団に比べて有意に増大させ得る。
本発明の免疫原性組成物による免疫化前と後の血清のＯＰＡ活性の比較は、ＯＰＡ力価の潜在的な増大を比較することにより行ってもよい。
したがって、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物による免疫化前と後の血清のＯＰＡ活性の比較を行い、血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対するそれらの応答について比較して、ＯＰＡ力価が増大する潜在的可能性を評価することができる（実施例１を参照されたい）。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、ヒト対象のＯＰＡ力価を、免疫化前の集団に比べて有意に増大させ得る。
したがって、ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対するヒト対象のＯＰＡ力価を、免疫化前の集団に比べて有意に増大させ得る。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも３．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも４．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも３．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも４．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも２．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも３．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率は、少なくとも４．０である。
ある実施形態では、本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対するヒト対象のＯＰＡ力価を、免疫化前の集団に比べて有意に増大させ得る。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、７．５、または８．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも２．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも３．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも３．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも３．０である。ある実施形態では、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも４．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも４．０であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃに対するＯＰＡ力価の上昇倍率が、少なくとも４．０である。
７ 本発明の免疫原性組成物および一組の免疫原性組成物の使用
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、医薬として使用される。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、医薬として使用される。
特に、本明細書に記載の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるために使用し得る。
したがって、一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法を提供する。
一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の一組の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法を提供する。
一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法を提供する。
一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の一組の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法を提供する。
一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する免疫応答を誘導する方法を提供する。
一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の一組の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する免疫応答を誘導する方法を提供する。
一態様では、本発明の免疫原性組成物は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによって引き起こされる感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための方法において使用するためのものである。
一態様では、本発明の一組ずつの免疫原性組成物は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによって引き起こされる感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための方法において使用するためのものである。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対して対象を免疫化する方法において使用するためのものである。
ある実施形態では、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物はいずれも、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対して対象を免疫化する方法において使用するためのものである。
一態様では、本発明は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによって引き起こされる感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための医薬を製造するための、本明細書に開示される免疫原性組成物の使用を対象とする。
一態様では、本発明は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによって引き起こされる感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための医薬を製造するための、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物の使用を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対して対象を免疫化するための医薬を製造するための、本明細書に開示される免疫原性組成物の使用を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃによる感染に対して対象を免疫化するための医薬を製造するための、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物の使用を対象とする。
一態様では、本発明は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する免疫応答を誘導するための方法を提供する。ある実施形態では、前記方法は、本明細書に開示される免疫原性組成物を対象に投与することを含む。別の実施形態では、前記方法は、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物を対象に投与することを含む。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ワクチンである。ある実施形態では、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物は、一組のワクチンである（すなわち、一組の免疫原性組成物の免疫原性組成物は、ワクチンである）。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ワクチンとして使用するためのものである。ある実施形態では、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物は、ワクチンとして使用するためのものである。より具体的には、本明細書に記載の免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症を防止するために使用し得る。したがって、一態様では、本発明は、免疫学的有効量の本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染症を防止する方法を提供する。一部のそのような実施形態では、感染症は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、および脳膿瘍からなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、感染症は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、または脳膿瘍である。一態様では、ワクチン接種される対象は、ヒト、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、またはイヌなどの哺乳動物である。好ましくは、前記対象はヒト対象である。
一態様では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させる方法において使用するためのものである。一部のそのような実施形態では、感染症、疾患、または状態は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、および脳膿瘍からなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、感染症、疾患、または状態は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、または脳膿瘍である。一態様では、対象は、ヒト、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、またはイヌなどの哺乳動物である。好ましくは、前記対象はヒト対象である。
ある態様では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染症を防止する方法において使用するためのものである。一部のそのような実施形態では、感染症は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、および脳膿瘍からなる群から選択される。一態様では、ワクチン接種される対象は、ヒト、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、またはイヌなどの哺乳動物である。好ましくは、前記対象はヒト対象である。
一態様では、本発明は、対象において肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに関連する感染症、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための医薬を製造するための、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物の使用を対象とする。好ましくは、前記対象はヒト対象である。一部のそのような実施形態では、感染症、疾患、または状態は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、および脳膿瘍からなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、感染症、疾患、または状態は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、または脳膿瘍である。
ある態様では、本発明は、対象において血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染症を防止するための医薬を製造するための、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物の使用を対象とする。一部のそのような実施形態では、感染症は、肺炎、副鼻腔炎、中耳炎、急性中耳炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、胸腔蓄膿、結膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、乳様突起炎、蜂窩織炎、軟組織感染症、および脳膿瘍からなる群から選択される。一態様では、ワクチン接種される対象は、ヒト、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、またはイヌなどの哺乳動物である。好ましくは、前記対象はヒト対象である。
本発明の免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物は、免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物を全身性または粘膜経路によって投与することよって、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ感染症に罹りやすいヒトを保護または処置するために使用することができる。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、筋肉内、腹腔内、皮内、または皮下経路によって投与される。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、筋肉内、腹腔内、皮内、または皮下注射によって投与される。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、筋肉内または皮下注射によって投与される。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、筋肉内注射によって投与される。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、皮下注射によって投与される。
８ 本発明の免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物で処置される対象
本明細書に開示されるように、本明細書に記載の免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、対象における細菌感染、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための種々の治療的または予防的方法において使用し得る。
本明細書に開示されるように、本明細書に記載の免疫原性組成物または一組ずつの免疫原性組成物は、対象における細菌感染、疾患、または状態を防止する、処置する、または寛解させるための種々の治療的または予防的方法において使用し得る。
好ましい実施形態では、前記対象はヒトである。最も好ましい実施形態では、前記対象は新生児（すなわち、３カ月齢未満）、乳児（すなわち、３カ月齢～１歳）、または幼児（すなわち、１歳～４歳）である。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、ワクチンとして使用するためのものである。
そのような実施形態では、ワクチン接種される対象は１歳未満であり得る。例えば、ワクチン接種される対象は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２カ月齢であり得る。ある実施形態では、ワクチン接種される対象は、約２、４、または６カ月齢である。別の実施形態では、ワクチン接種される対象は２歳未満である。例えば、ワクチン接種される対象は約１２～約１５カ月齢であり得る。一部の事例では、少なければ１回用量の本発明による免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物のみが必要であるが、一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量を与え得る（下記セクション９を参照）。
本発明のある実施形態では、ワクチン接種される対象は、５０歳以上のヒト成人、より好ましくは５５歳以上のヒト成人である。ある実施形態では、ワクチン接種される対象は、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または８０歳以上のヒト成人である。
ある実施形態では、ワクチン接種される対象は、免疫無防備状態の個体、特にヒトである。免疫無防備状態の個体は、一般に、感染性因子によって誘発される、正常な液性または細胞性の防御を開始する能力が減弱または低下しているヒトとして定義される。
本発明のある実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、免疫系を損なわせ、肺炎球菌疾患に対して保護するまたはそれを処置するためには不十分な抗体応答をもたらす疾患または状態を患っている。
ある実施形態では、前記疾患は原発性免疫不全障害である。好ましくは、前記原発性免疫不全障害は、複合ＴおよびＢ細胞免疫不全、抗体欠損、明確に定義された症候群、免疫調節不全疾患、食細胞障害、自然免疫不全、自己炎症性障害、および補体欠損からなる群から選択される。ある実施形態では、前記原発性免疫不全障害は、複合ＴおよびＢ細胞免疫不全、抗体欠損、明確に定義された症候群、免疫調節不全疾患、食細胞障害、自然免疫不全、自己炎症性障害、または補体欠損である。ある実施形態では、前記原発性免疫不全障害は、ＷＯ２０１０／１２５４８０の第２４頁、第１１行から第２５頁、第１９行に開示されているものから選択される。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、ＨＩＶ感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、がん、慢性心臓または肺障害、鬱血性心不全、真性糖尿病、慢性肝疾患、アルコール依存症、硬変、髄液漏、心筋症、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脾臓機能不全（鎌状赤血球症など）、脾臓機能欠如（無脾症）、血液悪性腫瘍、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ腫、腎不全、ネフローゼ症候群、および喘息からなる群から選択される疾患を患っている。
本発明のある実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は栄養失調を患っている。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、感染症に対する身体の耐性を下げる薬物または処置を受けている。ある実施形態では、前記薬物は、ＷＯ２０１０／１２５４８０の第２６頁、第３３行から第２６頁、第４行に開示されているものから選択される。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は喫煙者である。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、５×１０９個の細胞／リットル未満、または４×１０９個の細胞／リットル未満、または３×１０９個の細胞／リットル未満、または２×１０９個の細胞／リットル未満、または１×１０９個の細胞／リットル未満、または０．５×１０９個の細胞／リットル未満、または０．３×１０９個の細胞／リットル未満、または０．１×１０９個の細胞／リットル未満の白血球数（ロイコサイト数）を有する。
白血球数（ロイコサイト数）：血液中の白血球（ＷＢＣ）の数。ＷＢＣは通常、ＣＢＣ（全血球数）の一部として測定される。白血球は、血液中の感染と闘う細胞であり、赤血球として知られる赤い（酸素運搬）血液細胞とは明確に異なる。様々な種類の白血球が存在し、好中球（多形核ロイコサイト、ＰＭＮ）、桿状核細胞（わずかに未成熟な好中球）、Ｔ型リンパ球（Ｔ細胞）、Ｂ型リンパ球（Ｂ細胞）、単球、好酸球、および好塩基球が挙げられる。全種類の白血球が白血球数に反映される。白血球数の正常範囲は通常、１立方ミリメートルの血液あたり４，３００～１０，８００個の細胞である。これはロイコサイト数とも呼ぶことができ、国際単位で４．３～１０．８×１０９個の細胞／リットルとして表すことができる。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は好中球減少症を患っている。本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、２×１０９個の細胞／リットル未満、または１×１０９個の細胞／リットル未満、または０．５×１０９個の細胞／リットル未満、または０．１×１０９個の細胞／リットル未満、または０．０５×１０９個の細胞／リットル未満の好中球数を有する。
低い白血球数または「好中球減少症」とは、循環血液中の異常に低いレベルの好中球によって特徴付けられる状態である。好中球は、感染症を防止してそれと闘うことを助ける、特殊な種類の白血球である。がん患者が好中球減少症を経験する最も一般的な原因は、化学療法の副作用としてである。化学療法誘導性好中球減少症は、患者の感染症の危険性を増加させ、がん処置を乱す。
本発明の特定の実施形態では、ワクチン接種される免疫無防備状態の対象は、５００／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数、または３００／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数、または２００／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数、１００／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数、７５／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数、または５０／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数を有する。
ＣＤ４細胞試験は通常、ｍｍ３中の細胞数として報告される。正常なＣＤ４数は５００～１６００であり、ＣＤ８数は３７５～１１００である。ＣＤ４数はＨＩＶを有する人において劇的に下落する。
本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫無防備状態の対象のいずれかは、男性のヒトまたは女性のヒトである。本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫無防備状態の対象のいずれかは、男性のヒトである。本発明のある実施形態では、本明細書に開示される免疫無防備状態の対象のいずれかは、女性のヒトである。
９ 本発明の免疫原性組成物の投与レジメン
一部の事例では、少なければ１回用量の本発明による免疫原性組成物のみが必要であるが、より高い免疫不全の状態などの一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量を与え得る。初回ワクチン接種の後、対象は、十分に間隔をあけた１回または数回のブースター免疫化を受けることができる。
一部の事例では、少なければ１回用量の本発明による免疫原性組成物のみが必要であるが、より高い免疫不全の状態などの一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量を与え得る。初回ワクチン接種の後、対象は、十分に間隔をあけた１回または数回のブースター免疫化を受けることができる。
ある実施形態では、本発明による免疫原性組成物のワクチン接種スケジュールは単一用量である。特定の実施形態では、前記単一用量スケジュールは、少なくとも２歳の健康な人用である。
ある実施形態では、本発明による免疫原性組成物のワクチン接種スケジュールは、複数用量スケジュールである。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズ、または約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、または約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量、または約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、１歳で少なくとも１回の用量（例えば、１回、２回、または３回の用量）、次いで少なくとも１回の幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）２回または３回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。ある実施形態では、前記複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、約１～２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）３回用量シリーズ、次いで１２～１５カ月齢での幼児用量からなる。別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２、４、６、および１２～１５カ月齢でのワクチンの４回用量シリーズからなる。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、１つまたは複数のブーストを、約２～約２４週間の範囲である間隔、好ましくは４～８週間の投薬間隔で与える。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、ブーストを約３カ月後に与える。
１０．本発明の一組の免疫原性組成物の免疫化スケジュール
一部の事例では、少なければ１回用量の本発明による一組の免疫原性組成物のみが必要であるが、より高い免疫不全や免疫未成熟の状態などの一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量の用量を与え得る。初回ワクチン接種の後、対象は、十分に間隔をあけた１回または数回のブースター免疫化を受けることができる。
一部の事例では、少なければ１回用量の本発明による一組の免疫原性組成物のみが必要であるが、より高い免疫不全や免疫未成熟の状態などの一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量の用量を与え得る。初回ワクチン接種の後、対象は、十分に間隔をあけた１回または数回のブースター免疫化を受けることができる。
ある実施形態では、本発明による一組の免疫原性組成物のワクチン接種スケジュールは単一用量である。特定の実施形態では、前記単一用量スケジュールは、少なくとも２歳の健康な人用である。
ある実施形態では、本発明による一組の免疫原性組成物のワクチン接種スケジュールは複数用量スケジュールである。複数用量スケジュールは、多くの場合、免疫不全（ヒトの高齢者もしくはヒトの免疫無防備状態の個体など）または免疫未成熟（ヒトの新生児（すなわち３カ月齢未満）、乳児（すなわち３カ月齢～１歳）、もしくは幼児（すなわち１歳～４歳など））等の状態において使用する。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。
別のある実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約４カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、１歳で少なくとも１回の用量（例えば、１回、２回、または３回の用量）、次いで少なくとも１回の幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）２回または３回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。ある実施形態では、前記複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）３回用量シリーズ、次いで１２～１５カ月齢での幼児用量からなる。別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２、４、６、および１２～１５カ月齢でのワクチンの４回用量シリーズからなる。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、１つまたは複数のブースター用量を、用量間が約２～約２４週間の範囲である間隔、好ましくは４～８週間の投薬間隔で与える。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、ブーストを約３カ月後に与える。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１、２、３、４、５、または６カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズ、またはそれぞれの用量が約２カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。
本発明のある態様は、第２の免疫原性組成物との同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のための、本発明の任意の一組の免疫原性組成物に関係する。
本発明のある態様では、本発明による一組の免疫原性組成物の第１の免疫原性組成物が、第２の免疫原性組成物と同時に、同時発生的に、併用的に、または連続的に投与される。
本発明のある態様では、本発明による一組の免疫原性組成物の第１の免疫原性組成物が、第２の免疫原性組成物と同時に投与される。
本発明のある態様では、本発明による一組の免疫原性組成物の第１の免疫原性組成物が、第２の免疫原性組成物と同時発生的に投与される。
本発明のある態様では、本発明による一組の免疫原性組成物の第１の免疫原性組成物が、第２の免疫原性組成物と併用的に投与される。
本発明のある態様では、本発明による一組の免疫原性組成物の第１の免疫原性組成物が、第２の免疫原性組成物と連続的に投与される。
一部の事例では、少なければ１回用量の免疫原性組成物のそれぞれのみが必要であるが、一部の状況下においては、２回目、３回目、または４回目の用量の、免疫原性組成物の１つまたはそれぞれを与え得る。初回ワクチン接種の後、対象は、十分に間隔をあけた１回または数回のブースター免疫化を受けることができる。
ある実施形態では、本発明は、第１および第２の免疫原性組成物の併用的投与における使用のための、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物に関係する。
ある実施形態では、前記併用的投与のワクチン接種スケジュールは単一用量である（第１および第２の免疫原性組成物の投与は、別個の単位剤形であるが、免疫化スケジュールを定義する目的のために単一用量としてみなされる）。特定の実施形態では、前記単一用量スケジュールは少なくとも２歳の健康な人用である。
ある実施形態では、前記併用的投与のワクチン接種スケジュールは複数用量スケジュールである（第１および第２の免疫原性組成物の投与は、別個の単位剤形であるが、免疫化スケジュールを定義する目的のために単一用量としてみなされる）。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約２カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。
別の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約４カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズ、次いで１回目の用量の約１０カ月～約１３カ月後の４回目の用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、１歳で少なくとも１回の用量（例えば、１回、２回、または３回の用量）、次いで少なくとも１回の幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２カ月齢で開始する、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）２回または３回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。ある実施形態では、前記スケジュールは、２カ月齢で開始する、それぞれの用量が約１カ月～約２カ月の間隔によって隔てられている（例えば用量間が２８～５６日間である）３回用量シリーズ、次いで１２～１５カ月齢での幼児用量からなる。別の実施形態では、前記スケジュールは、２カ月齢で開始する、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズ、次いで１２～１８カ月齢での幼児用量からなる。
ある実施形態では、複数用量スケジュールは、２、４、６、および１２～１５カ月齢で投与するワクチンの４回用量シリーズからなる。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、１つまたは複数のブースター用量を、約２～約２４週間の範囲である間隔、好ましくは４～８週間の投薬間隔で与える。
ある実施形態では、プライム用量を０日目に与え、ブーストを約３カ月後に与える。
別の実施形態では、本発明は、第１および第２の免疫原性組成物の同時発生的投与における使用のための、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物に関係する。
ある実施形態では、前記同時発生的投与のワクチン接種スケジュールは単一用量である（第１および第２の免疫原性組成物の投与は、別個の単位剤形であるが、免疫化スケジュールを定義する目的のために単一用量としてみなされる）。特定の実施形態では、前記単一用量スケジュールは少なくとも２歳の健康な人用である。
ある実施形態では、前記同時発生的投与のワクチン接種スケジュールは、複数用量スケジュール、特に、併用的投与について上記に開示されている複数スケジュールのいずれかである。
ある実施形態では、本発明は、第１および第２の免疫原性組成物の連続的投与における使用のための、本明細書に開示される一組の免疫原性組成物に関係する。
ある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目に投与され、第２の免疫原性組成物が２回目に投与される。別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目に投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目に投与される。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回用量シリーズからなる。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、２回用量シリーズからなる。ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、４回用量シリーズからなる。ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、６回用量シリーズからなる。ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、８回用量シリーズからなる。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、２回用量シリーズからなる。ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、約１カ月～約１２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約１カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記複数用量スケジュールは、約２カ月の間隔によって隔てられている２回用量シリーズからなる。
前記２回用量スケジュールのある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目に投与され、第２の免疫原性組成物が２回目に投与される。別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目に投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目に投与される。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、３回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている３回用量シリーズからなる。
前記３回用量スケジュールのある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が最初の２回の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目の用量として投与される。
前記３回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が最初の２回の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目の用量として投与される。
前記３回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目の用量として投与される。
前記３回用量スケジュールのさらに別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目の用量として投与される。
前記３回用量スケジュールのさらに別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目および３回目の用量として投与される。
前記３回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目および３回目の用量として投与される。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、４回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている４回用量シリーズからなる。
前記４回用量スケジュールのある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が最初の３回の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が最初の３回の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目および２回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目および２回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目および２回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目および２回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュール別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目、３回目、および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目、３回目、および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が３回目および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が３回目および４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が２回目および３回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
前記４回用量スケジュールの別の実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が２回目および３回目の用量として投与され、第２の免疫原性組成物が４回目の用量として投与される。
ある実施形態では、前記連続的投与のワクチン接種スケジュールは、５回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている５回用量シリーズからなる。
前記５回用量スケジュールのある実施形態では、第１の免疫原性組成物（以下の表中で第１のＩＣと示す）および第２の免疫原性組成物（以下の表中で第２のＩＣと示す）は以下の順序で投与される。
上記表は、様々な用量について第１および第２の免疫原性組成物（それぞれ第１のＩＣおよび第２のＩＣと示す）の投与順序を提供し、例えば、スケジュール番号１は以下のように読む：前記５回用量スケジュールの実施形態では、第２の免疫原性組成物が１回目、２回目、３回目、および４回目の用量として投与され、本発明による第１の免疫原性組成物が５回目の用量として投与される。
好ましい実施形態では、第１および第２の免疫原性組成物の投与の順序は、スケジュール１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に従うものである。
ある実施形態では、前記連続的用量のワクチン接種スケジュールは、６回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている６回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている６回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている６回用量シリーズからなる。
前記６回用量スケジュールのある実施形態では、第１の免疫原性組成物および第２の免疫原性組成物は、５回用量スケジュールについて提供した３０個のスケジュールのいずれかに従った順序（上記表参照、スケジュール１～３０）、次いで６回目の用量で投与される。ある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物は６回目の用量として投与される。別の実施形態では、第２の免疫原性組成物は６回目の用量として投与される。
ある実施形態では、前記連続的用量のワクチン接種スケジュールは、７回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている７回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている７回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている７回用量シリーズからなる。
前記７回用量スケジュールのある実施形態では、第１の免疫原性組成物および第２の免疫原性組成物は、６回用量スケジュールについて提供したスケジュールのいずれかに従った順序（上記参照）、次いで７回目の用量で投与される。ある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物は７回目の用量として投与される。別の実施形態では、第２の免疫原性組成物は７回目の用量として投与される。
ある実施形態では、前記連続的用量のワクチン接種スケジュールは、８回用量シリーズからなる。
特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約１２カ月の間隔によって隔てられている８回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１カ月～約６カ月の間隔によって隔てられている８回用量シリーズからなる。特定の実施形態では、前記スケジュールは、それぞれの用量が約１～約２カ月の間隔によって隔てられている８回用量シリーズからなる。
前記８回用量スケジュールのある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物および第２の免疫原性組成物は、７回用量スケジュールについて提供したスケジュールのいずれかに従った順序（上記参照）、次いで８回目の用量で投与される。ある実施形態では、本発明による第１の免疫原性組成物は８回目の用量として投与される。別の実施形態では、第２の免疫原性組成物は８回目の用量として投与される。
ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は筋肉内注射によって投与される。ある実施形態では、本明細書に開示される免疫原性組成物は皮下注射によって投与される。
ある実施形態では、免疫原性組成物は大腿または腕への筋肉内注射によって投与される。ある実施形態では、注射部位は大腿前外側筋または三角筋である。
ある実施形態では、免疫原性組成物は大腿または腕への皮下注射によって投与される。ある実施形態では、注射部位は、大腿前外側筋の上部の脂肪組織または三頭筋の上部の脂肪組織である。
併用的投与の場合、１回目の注射を一方の大腿に行い、２回目を他方の大腿に行うことができる（好ましくは大腿前外側筋中）。または、１回目の注射を一方の腕に行い、２回目を他方の腕に行うことができる（好ましくは三角筋中）。また、１回目の注射を大腿に行い、２回目を腕に行う、または１回目の注射を腕に行い、２回目を大腿に行うこともできる。
ある態様では、本発明は、上記に開示されている免疫化スケジュールのいずれかにおいて使用するための、本発明の一組の免疫原性組成物に関係する。
１１ キットおよびプロセス
ある実施形態では、本発明は、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物と、情報リーフレットとを含むキットを対象とする。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に開示される免疫原性組成物または一組の免疫原性組成物と、情報リーフレットとを含むキットを対象とする。
ある実施形態では、前記情報リーフレットは、組成物または一組の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する。
ある実施形態では、前記情報リーフレットは、組成物または一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する。
ある実施形態では、前記情報リーフレットは、組成物または一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
－本開示の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法を対象とする。
１２ 本発明はまた、以下の番号付きのパラグラフ１～３６１に定義した以下の実施形態も提供する。
１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲート、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲート、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物。
２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物。
３．組成物中に肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートが存在するとき、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、パラグラフ２の免疫原性組成物。
４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物。
５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まない、パラグラフ４の免疫原性組成物。
６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物。
７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まない、パラグラフ６の免疫原性組成物。
８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および／または２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
１０．次の１０の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、５、４、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
１１．次の１２の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
１２．次の１３の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆのそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
１３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１２のいずれか１つの免疫原性組成物。
１４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１３のいずれか１つの免疫原性組成物。
１５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８の少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１４のいずれか１つの免疫原性組成物。
１６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１５のいずれか１つの免疫原性組成物。
１７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１６のいずれか１つの免疫原性組成物。
１８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
１９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２０．次の６つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型、すなわち、２２Ｆ、３３Ｆ、１２Ｆ、１０Ａ、１１Ａ、および８のそれぞれの少なくとも１つの糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１～７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２１．全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２０のいずれか１つの免疫原性組成物。
２２．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２１のいずれか１つの免疫原性組成物。
２３．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２２のいずれか１つの免疫原性組成物。
２４．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２３のいずれか１つの免疫原性組成物。
２５．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２４のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２５のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２６のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２８のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～２９のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～３０のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～３１のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～３２のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ１～３３のいずれか１つの免疫原性組成物。
３５．全ての糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ１～３４のいずれか１つの免疫原性組成物。
３６．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートがＰＤに個別にコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートがＴＴにコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートがＤＴにコンジュゲートされている、パラグラフ１～２４のいずれか１つの免疫原性組成物。
３７． ８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
３８． ９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
３９． １０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４０． １１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４１． １２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４２． １３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４３． １４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４４． １５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４５． １６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４６． １７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４７． １８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４８． １９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
４９． ２０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５０． ２１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５１． ２２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５２． ２３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５３． ２４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５４． ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５５． １６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５６． １９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５７． ２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５８． ２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
５９． ２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
６０． ２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
６１． ２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
６２． ２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ１～３６のいずれか１つの免疫原性組成物。
６３．免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ１～６３のいずれか１つの免疫原性組成物。
６４．糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ１～６４のいずれか１つの免疫原性組成物。
６５．糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている、パラグラフ１～６４のいずれか１つの免疫原性組成物。
６６． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
６７．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ６６の一組の免疫原性組成物。
６８． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
６９．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ６８の一組の免疫原性組成物。
７０． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、ならびに（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
７１．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ７０の一組の免疫原性組成物。
７２． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
７３．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ７２の一組の免疫原性組成物。
７４． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
７５．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ７４の一組の免疫原性組成物。
７６． （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物と、（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物とからなり、同時、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
７７．同時発生的、併用的、または連続的投与のための、パラグラフ７６の一組の免疫原性組成物。
７８．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～７７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
７９．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８の一組の免疫原性組成物。
８０．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８～７９のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８１．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８～８０のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８２．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８～８１のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８３．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８～８２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８４．前記第１の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ７８～８１のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８５．第１の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８４のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８６．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８７．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８６のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８８．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
８９．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８８のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９０．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８８のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９１．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９０のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９２．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９１のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９３．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９４．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９５．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９４のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９６．第１の免疫原性組成物の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている、パラグラフ７８～９５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９７．存在する場合、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされており、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされており、第１の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている、パラグラフ７８～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９８．第１の免疫原性組成物が、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
９９．第１の免疫原性組成物が、７個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１００．第１の免疫原性組成物が、７個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０１．第１の免疫原性組成物が、８個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０２．第１の免疫原性組成物が、１０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０３．第１の免疫原性組成物が、１１個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０４．第１の免疫原性組成物が、１２個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０５．第１の免疫原性組成物が、１３個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０６．第１の免疫原性組成物が、１４個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０７．第１の免疫原性組成物が、１５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０８．第１の免疫原性組成物が、１６個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１０９．第１の免疫原性組成物が、１７個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１０．第１の免疫原性組成物が、１８個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１１．第１の免疫原性組成物が、１９個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１２．第１の免疫原性組成物が、２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１３．第１の免疫原性組成物が、２１個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１４．第１の免疫原性組成物が、２２個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１５．第１の免疫原性組成物が、２３個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１６．第１の免疫原性組成物が、２４個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１７．第１の免疫原性組成物が、７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１８．第１の免疫原性組成物が、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１１９．第１の免疫原性組成物が、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２０．第１の免疫原性組成物が、１０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２１．第１の免疫原性組成物が、１１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２２．第１の免疫原性組成物が、１２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２３．第１の免疫原性組成物が、１３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２４．第１の免疫原性組成物が、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２５．第１の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２６．第１の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２７．第１の免疫原性組成物が、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２８．第１の免疫原性組成物が、１８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１２９．第１の免疫原性組成物が、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３０．第１の免疫原性組成物が、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３１．第１の免疫原性組成物が、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３２．第１の免疫原性組成物が、２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３３．第１の免疫原性組成物が、２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３４．第１の免疫原性組成物が、２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３５．第１の免疫原性組成物が、２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～９７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３６．第１の免疫原性組成物が、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３７．第１の免疫原性組成物が、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３８．第１の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１３９．第１の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４０．第１の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４１．第１の免疫原性組成物が、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂまたは１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～８５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４２．第１の免疫原性組成物が、セクション４で開示された１つまたは複数のアジュバンドをさらに含む、パラグラフ６６～１４１のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４３．第１の免疫原性組成物が、セクション５で開示されるように製剤化される、パラグラフ６６～１４２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４４．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４５．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１４４の一組の免疫原性組成物。
１４６．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１４４～１４５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４７．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１４４～１４６のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４８．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１４４～１４７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１４９．前記第２の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ１４４～１４８のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５０．第２の免疫原性組成物の全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１４９のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５１．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５０のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５２．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、５、および７Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５１のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５３．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ａおよび１９Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５４．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５５．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型２２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５４のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５６．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型３３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５５のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５７．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１０Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５６のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５８．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１１Ａ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５７のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１５９．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１２Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５８のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６０．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型８由来の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６１．第２の免疫原性組成物の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１６０のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６２．存在する場合、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＰＤに個別にコンジュゲートされており、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の糖コンジュゲートが、ＴＴにコンジュゲートされており、第２の免疫原性組成物の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の糖コンジュゲートが、ＤＴにコンジュゲートされている、パラグラフ６６～１５０のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６３．第２の免疫原性組成物が、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６４．第２の免疫原性組成物が、７～２０個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６５．第２の免疫原性組成物が、７個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６６．第２の免疫原性組成物が、８個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６７．第２の免疫原性組成物が、１０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６８．第２の免疫原性組成物が、１５個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１６９．第２の免疫原性組成物が、１６個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７０．第２の免疫原性組成物が、２０個の異なる血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７１．第２の免疫原性組成物が、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７２．第２の免疫原性組成物が、７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７３．第２の免疫原性組成物が、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７４．第２の免疫原性組成物が、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７５．第２の免疫原性組成物が、１０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７６．第２の免疫原性組成物が、１１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７７．第２の免疫原性組成物が、１２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７８．第２の免疫原性組成物が、１３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１７９．第２の免疫原性組成物が、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８０．第２の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８１．第２の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８２．第２の免疫原性組成物が、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８３．第２の免疫原性組成物が、１８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８４．第２の免疫原性組成物が、１９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８５．第２の免疫原性組成物が、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８６．第２の免疫原性組成物が、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８７．第２の免疫原性組成物が、２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８８．第２の免疫原性組成物が、２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１８９．第２の免疫原性組成物が、２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９０．第２の免疫原性組成物が、２５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ６６～１６２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９１．第２の免疫原性組成物が、８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９２．第２の免疫原性組成物が、１４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９３．第２の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９４．第２の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９５．第２の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９６．第２の免疫原性組成物が、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９７．第２の免疫原性組成物が、９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９８．第２の免疫原性組成物が、１５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
１９９．第２の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および２２Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２００．第２の免疫原性組成物が、１６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２０１．第２の免疫原性組成物が、１７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２０２．第２の免疫原性組成物が、２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、パラグラフ６６～１４３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２０３．第２の免疫原性組成物が、セクション４で開示される１つまたは複数のアジュバンドをさらに含む、パラグラフ６６～２０２のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２０４．第２の免疫原性組成物が、セクション５で開示されるように製剤化される、パラグラフ６６～２０３のいずれか１つの一組の免疫原性組成物。
２０５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２０６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２０７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２０８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２０９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２１９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１９Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２２９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２３９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２４９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２５９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２６０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２６１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２６２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
２６３．糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～２６２のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６４．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～２６３のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６５．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～２６４のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６６．存在する場合、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～２６５のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６７． ２～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６６のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６８． ２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２６９． ３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７０． ７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７１． ８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７２． ９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７３． １０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７４． １１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７５． １２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７６． １３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７７． １４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７８． １５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２７９． １６個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８０． １７個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８１． １８個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８２． １９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８３． １９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８４． １９個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８５． ２０個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８６． ２１個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８７． ２２個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８８． ２３個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２８９． ２４個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９０． ２５個の異なる肺炎球菌血清型由来の糖コンジュゲートを含む、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９１． ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９２． ２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９３． ３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９４． ４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９５． ５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９６． ６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９７． ７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９８． ８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
２９９． ９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３００． １０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０１． １１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０２． １２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０３．１３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０４． １４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０５． １５価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０６． １６価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０７． １７価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０８． １８価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３０９． １９価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１０． ２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１１． ２１価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１２． ２２価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１３． ２３価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１４． ２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、パラグラフ２０５～２６７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１５．全ての糖コンジュゲートが、担体タンパク質に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～３１４のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１６．糖コンジュゲートがＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～３１４のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１７．糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている、パラグラフ２０５～３１４のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３１９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、および２３Ｆ由来の前記糖コンジュゲートがＰＤにコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃ由来の前記糖コンジュゲートがＴＴにコンジュゲートされており、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆ由来の前記糖コンジュゲートがＤＴにコンジュゲートされている、パラグラフ３０５の使用のための免疫原性組成物。
３２１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２２． ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１２価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２４． ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２６． ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１４価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２８． ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１５価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３２９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３０． ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる１９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含むワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートからなる２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５～３１７のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の前記糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートされている、パラグラフ３１８の使用のための免疫原性組成物。
３３４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２１０、２１６、２２２、２２８、２３４、２４０、２４６、２５２、または２６０のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０８、２１４、２２０、２２６、２３２、２３８、２４４、２５０、または２５８のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３６．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａおよび１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０９、２１５、２２１、２２７、２３３、２３９、２４５、２５１、または２５９のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３７．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０７、２１３、２１９、２２５、２３１、２３７、２４３、２４９、２５４、２５７、または２６２のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３８．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０７、２１３、２１９、２２５、２３１、２３７、２４３、２４９、２５４、２５７、または２６２のいずれか１つの免疫原性組成物。
３３９．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０７、２１３、２１９、２２５、２３１、２３７、２４３、２４９、２５４、２５７、または２６２のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４０．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０６、２１２、２１８、２２４、２３０、２３６、２４２、２４８、または２５６のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４１．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０６、２１２、２１８、２２４、２３０、２３６、２４２、２４８、または２５６のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４２．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０６、２１２、２１８、２２４、２３０、２３６、２４２、２４８、または２５６のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４３．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５、２１１、２１７、２２３、２２９、２３５、２４１、２４７、２５３、２５５、または２６１のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４４．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５、２１１、２１７、２２３、２２９、２３５、２４１、２４７、２５３、２５５、または２６１のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４５．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、パラグラフ２０５、２１１、２１７、２２３、２２９、２３５、２４１、２４７、２５３、２５５、または２６１のいずれか１つの免疫原性組成物。
３４６．パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物またはパラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物と、情報リーフレットとを含むキット。
３４７．前記情報リーフレットは、組成物または一組の免疫原性組成物が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力が言及される、パラグラフ３４６のキット。
３４８．前記情報リーフレットにおいて、組成物または一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力が言及される、パラグラフ３４６または３４７のキット。
３４９．前記情報リーフレットにおいて、組成物または一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力が言及される、パラグラフ３４６～３４８のいずれか１つのキット。
３５０．免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法。
３５１．パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法。
－一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する、方法。
３５２．パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法。
３５３．パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法。
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する、方法。
３５４．パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法。
３５５．パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法。
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、および
－前記一組の免疫原性組成物と情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含み、前記情報リーフレットは、一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する、方法。
３５６．免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－前記組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
３５７．一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ
－前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ
－前記一組の免疫原性組成物が肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能的抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
３５８．免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
３５９．一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ６６～２０４のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ、
－一組の免疫原性組成物が、０．３５μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する抗莢膜抗体を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
３６０．免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
－組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
３６１．一組の免疫原性組成物と情報リーフレットとを含むキットを生産する方法であって、
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ
－一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
－パラグラフ１～６５のいずれか１つに記載の一組の免疫原性組成物を生産するステップ
－一組の免疫原性組成物が、ヒト集団において、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対してＯＰＡ力価を誘発する能力に言及する情報リーフレットを印刷するステップ、ならびに
－前記一組の免疫原性組成物と前記情報リーフレットを同一キットにまとめるステップ
を含む方法。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、記述された濃度範囲、時間枠、分子量、温度またはｐＨなどの、統計的に意味のある値の範囲内にあることを意味する。そのような範囲は、所与の値または範囲の１桁分以内、典型的には、２０％以内、より典型的には、１０％以内、さらにより典型的には、５％以内または１％以内であってもよい。時には、そのような範囲は、所与の値または範囲の測定および／または決定のために使用される標準的な方法に典型的な実験誤差以内であってもよい。用語「約」によって包含される許容可能な変動は、試験下の特定の系に依存し、当業者であれば容易に理解できる。本出願内である範囲が記載される場合はいつでも、その範囲内の全整数も、本開示の実施形態として企図される。
本明細書における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、全ての例において、それぞれ、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」と置換可能であってもよいことが本発明者らによって意図される。
本特許明細書内で引用される全ての参考文献または特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、添付の実施例に例示される。以下の実施例は、そうでなければ詳細に説明される場合を除いて、当業者には周知であり、日常的である標準的な技術を使用して実行される。実施例は、例示的であるが、本発明を限定するものではない。
（実施例１）
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清群１５内での交差反応性オプソノファゴサイトーシス免疫応答の評価
材料および方法
血清
２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（２０ｖＰｎＣ）でワクチン接種された成人からの血清を、ＯＰＡアッセイにおいて、血清型１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ａについて試験した。
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清群１５内での交差反応性オプソノファゴサイトーシス免疫応答の評価
材料および方法
血清
２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（２０ｖＰｎＣ）でワクチン接種された成人からの血清を、ＯＰＡアッセイにおいて、血清型１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ａについて試験した。
血清は、それぞれ、米国臨床試験Ｂ７４７１００１（Ｎ＝３３、ワクチン接種から１カ月後）およびＢ７４７１００２（Ｎ＝８４、一致させたワクチン接種前および後）から集めた。
研究Ｂ７４７１００１（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０２９５５１６０）は、２群並行設計の、第１相、ヒト初回、無作為化、対照、観察者盲検研究であった。年齢が１８～４９歳である健康な成人が、１回の筋肉内用量の２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン、または認可された破傷風、ジフテリア、無細胞百日咳混合ワクチン（Ｔｄａｐ）（対照群）のいずれかを受けている（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９５５１６０参照、２０２０年９月２２日にアクセス）。
研究Ｂ７４７１００２（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０３３１３０３７）は、２群並行設計の、第２相、無作為化、二重盲検研究であった。年齢が６０～６４歳である健康な成人が、１回の筋肉内用量の２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンに続いて１カ月後に１用量の食塩水、またはＰｒｅｖｎａｒ１３（１３ｖＰｎＣ）に続いて１カ月後に１用量のＰＰＳＶ２３（対照群）のいずれかを受けている（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３３１３０３７を参照、２０２０年９月２２日にアクセス）。
これらの研究において試験した２０価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（２０ｖＰｎＣ）は、ジフテリア交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）担体タンパク質に個別にコンジュゲートされた肺炎球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来のコンジュゲートを含有するものであった。
試験した１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（１３ｖＰｎＣ）は、ジフテリア交差反応性材料１９７（ＣＲＭ１９７）担体タンパク質に個別にコンジュゲートされた肺炎球菌血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来のコンジュゲート（Ｐｒｅｖｅｎａｒ１３（登録商標））を含有するものであった。
微小コロニーオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ｍｃＯＰＡ）手順
オプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）を使用して、ヒト血清中の、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能抗体を測定する。試験血清は、莢膜多糖特異的免疫グロブリンが、細菌をオプソニン化し、補体沈着を誘発することによって、食細胞による細菌のファゴサイトーシスおよび死滅を容易にする能力を測定するアッセイ反応において設定される。ＯＰＡ力価は、試験血清を含まない対照ウェルと比較して細菌数の５０％の減少をもたらす希釈率の逆数と定義される。ＯＰＡ力価は、この５０％死滅カットオフを包含する２つの希釈率から内挿される。
オプソノファゴサイトーシスアッセイ（ＯＰＡ）を使用して、ヒト血清中の、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに対する機能抗体を測定する。試験血清は、莢膜多糖特異的免疫グロブリンが、細菌をオプソニン化し、補体沈着を誘発することによって、食細胞による細菌のファゴサイトーシスおよび死滅を容易にする能力を測定するアッセイ反応において設定される。ＯＰＡ力価は、試験血清を含まない対照ウェルと比較して細菌数の５０％の減少をもたらす希釈率の逆数と定義される。ＯＰＡ力価は、この５０％死滅カットオフを包含する２つの希釈率から内挿される。
ＯＰＡ手順は、Ｈｕら（２００５）、Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ１２：２８７～２９５に記載の方法に基づくものである。
微小コロニーオプソノファゴサイトーシスアッセイでは、試験血清を含んだ微小コロニーＯＰＡ（ｍｃＯＰＡ）反応における細菌生存を測定することにより、機能し得る抗肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）抗体が定量的に評価される。熱不活性化血清の段階希釈液（２．５倍）を、アッセイプレートの中の標的細菌に加え、振とうしながら３０分間インキュベートした。次いで、子ウサギ補体（３～４週齢、１２．５％最終濃度）および分化したＨＬ－６０細胞を、２００：１のおおよそのエフェクター対標的比で各ウェルに添加し、振とうしながら３７℃でインキュベートした。反応を終結させるために、８０μＬの０．９％ＮａＣｌを全てのウェルに添加し、反応溶液を混合し、１０μＬアリコートを、２００μＬの水を含有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ ＨＶフィルタープレートのウェルに移した。液体を真空下でプレートを通して濾過し、１５０μＬのＨｙＳｏｙ培地を各ウェルに添加、濾過した。
濾過後、フィルタープレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、Ｄｅｓｔａｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で固定した。次いで、プレートをクーマシーブルーで染色し、１回脱色した。コロニーを画像化し、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ（ＣＴＬ）ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（登録商標）上で計数した。血清を含有しなかった細菌－エフェクター細胞－補体対照ウェルと比較したとき、細菌コロニー数の５０％の減少をもたらす、最も低い血清希釈率の逆数として、ＯＰＡ抗体力価を求めた。
（実施例２）
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ａ交差機能性ＯＰＡ
機能活性、例えば、オプソノファゴサイトーシス活性を有する交差反応性抗体は、交差機能性と呼ばれる。肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ間の交差機能性応答を評価した。オプソノファゴサイトーシスアッセイを、血清型１５Ａ、血清型１５Ｂ、および血清型１５Ｃ株に対して展開した。臨床試験Ｂ７４７１００１およびＢ７４７１００２（実施例１参照）からの血清を評価すると、１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有するワクチンでの免疫化によって、血清型１５Ｃ分離株に対して強い交差機能性応答が誘発されたが、血清型１５Ａに対しては軽微な交差機能性応答しか誘発されなかったことが示された。
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ａ交差機能性ＯＰＡ
機能活性、例えば、オプソノファゴサイトーシス活性を有する交差反応性抗体は、交差機能性と呼ばれる。肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃ間の交差機能性応答を評価した。オプソノファゴサイトーシスアッセイを、血清型１５Ａ、血清型１５Ｂ、および血清型１５Ｃ株に対して展開した。臨床試験Ｂ７４７１００１およびＢ７４７１００２（実施例１参照）からの血清を評価すると、１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有するワクチンでの免疫化によって、血清型１５Ｃ分離株に対して強い交差機能性応答が誘発されたが、血清型１５Ａに対しては軽微な交差機能性応答しか誘発されなかったことが示された。
結果－１５Ｂ、１５Ｃ、および１５ＡにおけるＯＰＡ応答者
２０ｖＰｎＣまたはＴｄａｐのいずれかで免疫化された成人からの免疫血清の、血清型１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ａに対する交差機能性応答が、それぞれの微小コロニーオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ｍｃＯＰＡ）において、血清型１５Ｂに対する相同的機能応答と共に評価された。
２０ｖＰｎＣまたはＴｄａｐのいずれかで免疫化された成人からの免疫血清の、血清型１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ａに対する交差機能性応答が、それぞれの微小コロニーオプソノファゴサイトーシスアッセイ（ｍｃＯＰＡ）において、血清型１５Ｂに対する相同的機能応答と共に評価された。
２０ｖＰｎＣまたはＴｄａｐで免疫化された成人からの血清パネル（研究Ｂ７４７１００１（上記参照））を、血清型１５Ｂに対する相同的応答について、また抗１５Ｂ抗体の血清型１５Ｃおよび１５Ａに対する交差反応性について、ＯＰＡで評価した。
表１に示す通り、２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、両方の１５Ｃ株の死滅を誘発することができた。２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、両方の１５Ａ株の死滅も多少誘発することができたが、しかし、力価は低かった。
（実施例３）
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ交差機能性応答
実施例２で分かった結果をより大きいサンプルセットで確認するために、１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有する２０ｖＰｎＣ、または１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有しない１３ｖＰｎＣが投与されたワクチン被接種者からの血清を使用して、交差機能性１５Ｃ ＯＰＡを行った。研究の２群について、ＧＭＴおよび９５％相関係数を求めた。ＧＭＲ（幾何平均比）も算出して、２つの群を比較した。２０ｖＰｎＣ群についての１５Ｃ ＯＰＡ ＧＭＴは、１６４であり、１３ｖＰｎＣ群については、１４であった（表２）。群間のＧＭＲは、１１．９であり（表２）、１５Ｂ含有２０ｖＰｎＣによって、１５Ｃに対する交差機能性免疫応答を誘導されたことが示唆された。１５Ｃ ＯＰＡ力価逆累積分布曲線（ＲＣＤＣ）においても、２０ｖＰｎＣ群と１３ｖＰｎＣ群とには隔たりがある（図１）。
肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂおよび１５Ｃ交差機能性応答
実施例２で分かった結果をより大きいサンプルセットで確認するために、１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有する２０ｖＰｎＣ、または１５Ｂ莢膜多糖コンジュゲートを含有しない１３ｖＰｎＣが投与されたワクチン被接種者からの血清を使用して、交差機能性１５Ｃ ＯＰＡを行った。研究の２群について、ＧＭＴおよび９５％相関係数を求めた。ＧＭＲ（幾何平均比）も算出して、２つの群を比較した。２０ｖＰｎＣ群についての１５Ｃ ＯＰＡ ＧＭＴは、１６４であり、１３ｖＰｎＣ群については、１４であった（表２）。群間のＧＭＲは、１１．９であり（表２）、１５Ｂ含有２０ｖＰｎＣによって、１５Ｃに対する交差機能性免疫応答を誘導されたことが示唆された。１５Ｃ ＯＰＡ力価逆累積分布曲線（ＲＣＤＣ）においても、２０ｖＰｎＣ群と１３ｖＰｎＣ群とには隔たりがある（図１）。
ａ． ｎ＝所与の血清型に対するＯＰＡ力価が明確である対象の数
ｂ． ＧＭＴは、指定の採血についての利用可能なデータを有する全ての対象を使用して算出した。
ｃ． ＣＩは、力価の平均対数についてのスチューデントｔ分布に基づくＣＩの逆変換値である。
ｄ． ＧＭＴの比（２０ｖＰｎＣ／食塩水対１３ｖＰｎＣ／ＰＰＳＶ２３）は、対数目盛上でのワクチン序列間のＧＭＴの平均差を逆変換することにより算出した。
ｅ． 比についてのＣＩは、測定値の対数の平均差（２０ｖＰｎＣ／食塩水マイナス１３ｖＰｎＣ／ＰＰＳＶ２３）についてのスチューデントｔ分布に基づくＣＩの逆変換値である。
結論
２つの肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ株および２つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ株について、十分に特徴付けられたＯＰＡを展開した。１５Ｂ莢膜多糖含有ワクチンである２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、両方の１５Ｃ株に対して交差機能性ＯＰＡ活性を誘発した。この交差機能性活性を、単一の１５Ｃ株に対して、より大きいサンプルセットを用いて確認した。２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、試験した肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１５Ａ株に対して、力価は低いとはいえ、多少の交差機能性活性を誘発した。
２つの肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ株および２つの肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ株について、十分に特徴付けられたＯＰＡを展開した。１５Ｂ莢膜多糖含有ワクチンである２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、両方の１５Ｃ株に対して交差機能性ＯＰＡ活性を誘発した。この交差機能性活性を、単一の１５Ｃ株に対して、より大きいサンプルセットを用いて確認した。２０ｖＰｎＣで免疫化された対象からの血清は、試験した肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１５Ａ株に対して、力価は低いとはいえ、多少の交差機能性活性を誘発した。
本明細書に記載された全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別的に示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
前記発明を明確に理解するために図表および例によっていくらか詳細に記載してきたが、ある特定の変化および改変を、添付の特許請求の範囲内で実施することができる。
Claims (12)
- （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、ならびに（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートおよび肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
- （ａ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含む第１の免疫原性組成物、および（ｂ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含む第２の免疫原性組成物を含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｃ由来の莢膜糖を含まず、同時発生的、併用的、または連続的投与のためのものである、一組の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートに加えて、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物。
- 第１の免疫原性組成物の糖コンジュゲートが、ＣＲＭ１９７に全て個別にコンジュゲートされている、請求項１から３のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物。
- 第１の免疫原性組成物が、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物。
- 第１の免疫原性組成物が、２０価の肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートに加えて、前記組成物が、ＣＲＭ１９７に個別にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、２２Ｆ、および３３Ｆ由来の糖コンジュゲートをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物。
- 第２の免疫原性組成物が、７～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ｂ由来の糖コンジュゲートを含むが、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含まない肺炎球菌コンジュゲートワクチンを補完する方法において使用するための、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１５Ａ由来の糖コンジュゲートを含み、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１５Ｂ、１５Ｃ、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来の糖コンジュゲートを含まない、請求項８に記載の使用のための免疫原性組成物。
- ２～２５個の異なる血清型の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）由来の糖コンジュゲートを含む、請求項８から９に記載の使用のための免疫原性組成物。
- ２～２４価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、請求項８から９に記載の使用のための免疫原性組成物。
- 請求項８から１１のいずれか一項に記載の免疫原性組成物または請求項１から７のいずれか一項に記載の一組の免疫原性組成物と、情報リーフレットとを含むキット。
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