JP2010514817A - ワクチンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A)カルボジイミド化学を用いて糖部分上の天然もしくは誘導体化アミノ基にコンジュゲートさせることができるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸を介する);
B)カルボジイミド化学を用いて糖部分上の天然もしくは誘導体化カルボキシル基にコンジュゲートさせることができるアミノ基(例えば、リジンを介する);
C)スルフヒドリル基(例えば、システインを介する);
D)ヒドロキシル基(例えば、チロシンを介する);
E)イミダゾリル基(例えば、ヒスチジンを介する);
F)グアニジル基(例えば、アルギニンを介する);および
G)インドリル基(例えば、トリプトファンを介する)、
を、カップリング/コンジュゲーションに用いることができる。
糖類-OH + CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル + NH2-Prot→コンジュゲート
糖類-アルデヒド + NH2-Prot→シッフ塩基 + NaCNBH3→コンジュゲート
糖類-COOH + NH2-Prot + EDAC→コンジュゲート
糖類-NH2 + COOH-Prot + EDAC→コンジュゲート。
糖類-OH + CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル + NH2----NH2→糖類----NH2 + COOH-Prot + EDAC→コンジュゲート
糖類-OH + CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル + NH2----SH→糖類----SH + SH-Prot (露出したシステインを含む天然タンパク質または例えば、SPDPによるタンパク質のアミノ基の改変後に得られる)→糖類S-S-Prot
糖類-OH + CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル + NH2----SH→糖類----SH +マレイミド-Prot(アミノ基の改変)→コンジュゲート
糖類-COOH + EDAC + NH2----NH2→糖類----NH2 + EDAC + COOH-Prot→コンジュゲート
糖類-COOH + EDAC + NH2----SH→糖類----SH + SH-Prot(露出したシステインを含む天然タンパク質または例えば、SPDPによるタンパク質のアミノ基の改変後に得られる)→糖類-S-S-Prot
糖類-COOH + EDAC + NH2----SH→糖類----SH + マレイミド-Prot (アミノ基の改変)→コンジュゲート
糖類-アルデヒド + NH2----NH2→糖類---NH2 + EDAC + COOH-Prot→コンジュゲート。
I)タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、糖類がアミノ基もしくはカルボキシル基を含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要な糖類およびカルボジイミドのアリコートを混合する工程、ならびに
b)必要とされるタンパク質担体のアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加して、糖類-タンパク質コンジュゲートを形成する工程;
II)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基もしくはカルボキシル基を含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要なタンパク質担体およびカルボジイミドのアリコートを混合する工程、ならびに
b)必要とされる糖類のアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加して、糖類-タンパク質コンジュゲートを形成する工程;または
III)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含む場合、
a)タンパク質担体と糖類を混合する工程、ならびに
b)コンジュゲーションを実施するのに必要なカルボジイミドのアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加して、糖類-タンパク質コンジュゲートを形成する工程;
を含み、並びに、糖類-タンパク質コンジュゲート(そのように形成された)を、抗原(例えば、ブドウ球菌抗原)と混合するI、IIもしくはIIIのさらなる工程を付加することを含む、免疫原性組成物を作製する方法を提供する。
一実施形態においては、本発明の方法は、本発明の糖類-タンパク質コンジュゲートを、黄色ブドウ球菌莢膜糖類(例えば、5型および/または8型黄色ブドウ球菌に由来する莢膜糖類)と混合する工程を含む。さらなる実施形態においては、本発明の方法は、黄色ブドウ球菌莢膜糖類(例えば、5型および/または8型黄色ブドウ球菌に由来する莢膜糖類)を、タンパク質にコンジュゲートさせて、本発明に従う糖類-タンパク質コンジュゲートを作製する。
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
一実施形態においては、本発明の方法は、本発明の糖類-タンパク質コンジュゲートを、ポリN-アセチル化グルコサミン(PNAG)抗原と混合する工程を含む。
一実施形態においては、本発明の方法は、本発明の糖類-タンパク質コンジュゲートを、黄色ブドウ球菌336抗原(米国特許第6,294,177号に記載)と混合する工程を含む。
ワクチン接種における多糖類の使用に関連する問題は、多糖類自体が弱い免疫原であるという事実である。免疫原性に関するこの欠点を克服するように設計された戦略としては、バイスタンダー(bystander)T細胞ヘルプを提供する大きいタンパク質担体への前記多糖類の連結が挙げられる。本発明において用いられる多糖類を、バイスタンダーT細胞ヘルプを提供するタンパク質担体に連結するのが好ましい。多糖またはオリゴ糖免疫原への結合のために用いることができるこれらの担体の例としては、ジフテリアおよび破傷風トキソイド(DT、DT Crm197およびTT)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)エキソタンパク質A(rEPA)ならびにツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)、インフルエンザ菌に由来するDタンパク質、ニューモリシンまたは上記のいずれかの断片が挙げられる。使用にとって好適な断片としては、T-ヘルパーエピトープを包含する断片が挙げられる。特に、Dタンパク質断片は、好ましくは、該タンパク質のN末端の1/3を含むであろう。Dタンパク質は、インフルエンザ菌に由来するIgD-結合タンパク質である(EP 0 594 610 B1)。
必要に応じて、本発明の方法は、本発明の糖類-タンパク質コンジュゲートを、ブドウ球菌タンパク質、例えば、黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌に由来するタンパク質と混合する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態は、黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌の両方に由来するタンパク質を含む。
I)ブドウ球菌タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、糖類がアミノ基もしくはカルボキシル基を含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要な糖類およびカルボジイミドのアリコートを混合する工程、ならびに
b)必要とされるブドウ球菌タンパク質担体のアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加する工程;
II)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基もしくはカルボキシル基を含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要なブドウ球菌タンパク質担体およびカルボジイミドのアリコートを混合する工程、ならびに
b)必要とされる糖類のアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加する工程;
III)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含む場合、
a)ブドウ球菌タンパク質担体と糖類を混合する工程、ならびに
b)コンジュゲーションを実施するのに必要なカルボジイミドのアリコートを、35秒間〜6時間に渡って添加する工程;
を含む、前記方法を提供する。
一実施形態においては、本発明の方法は、以下に記載の1種以上のタンパク質を使用する。これらのタンパク質の多くは、細胞外成分結合タンパク質、輸送タンパク質または毒素およびビルレンスの調節因子のカテゴリー内にある。本発明の方法は、必要に応じて、ブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質またはブドウ球菌輸送タンパク質またはブドウ球菌毒素またはビルレンスの調節因子を使用する。
細胞外成分結合タンパク質は、宿主の細胞外成分に結合するタンパク質である。この用語は、限定されるものではないが、付着因子を含む。
これは、肺炎連鎖球菌における付着因子PsaAの相同体であるABC輸送タンパク質である。それは、細菌の細胞壁を通して分布する免疫原性の高い32 kDaのリポタンパク質である(Cockayneら、Infect. Immun. 1998 66; 3767)。それは、32 kDaのリポタンパク質として黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌中で発現され、40 kDaの相同体はスタフィロコッカス・ホミニス(S. hominis)中に存在する。表皮ブドウ球菌においては、それは鉄に調節されるオペロンの成分である。それは、ストレプトコッカス・パラサンギス(Streptococcus parasanguis)のFimAなどの付着因子、証明された、もしくは推定金属鉄輸送機能を有するABC輸送因子のファミリーのリポタンパク質の両方に対してかなりの相同性を示す。従って、SitCは、細胞外結合タンパク質として、および金属イオン輸送因子として含まれる。
これらのタンパク質は、フィブリノゲン結合活性を有し、黄色ブドウ球菌が血漿の存在下でクランプを形成するのを誘発する。それらは、細胞壁関連タンパク質にとって共通のLPXTGモチーフを含む。
これは、黄色ブドウ球菌が血漿の存在下でクランプを形成するのを誘発するフィブリノゲン結合タンパク質である。それは凝固酵素に関連する参考文献に記載されている:Phonimdaengら(J. Gen. Microbio. 1988, 134:75-83)、Phonimdaengら(Mol Microbiol 1990; 4:393-404)、Cheungら(Infect Immun 1995; 63:1914-1920)およびShopsinら(J. CLin. Microbiol. 2000; 38:3453-3456)。
このタンパク質はWO 00/12689に記載されている。SdrGは、凝固酵素陰性ブドウ球菌中に認められ、LPXTG配列を含む細胞壁関連タンパク質である。
EbhAおよびEbhBは、黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌の両方において発現されるタンパク質であり(ClarkeおよびFoster Infect. Immun. 2002, 70; 6680, Williamsら、Infect. Immun. 2002, 20; 6805)、フィブロネクチンに結合する。フィブロネクチンは細胞外マトリックスの重要な成分であるため、EbhAおよびEbhBはブドウ球菌を宿主の細胞外マトリックスに付着させる重要な機能を有する。
L.G.{10}A.{13}Q.{26}L...M..L.{33}A
または
.{19}L.G.{10}A.{13}Q.{26}L...M..L.{33}A.{12}
または
.....I/V..A...I/V..AK.ALN/DG..NL..AK..A.{6}L..LN.AQK..L..QI/V..A..V..V.{6}A..LN/D.AM..L...I/V.D/E...TK.S.NY/F.N/DAD..K..AY/F..AV..A..I/V.N/D.......
(式中、「.」は任意のアミノ酸を意味し、「.{10}」は任意の10個のアミノ酸を意味し、I/Vはアミノ酸の代替的な選択を示す)
を含むことを特徴とする、長さ127個のアミノ酸の不完全な反復単位を含む。
EbpSは、83 kDaの分子量を有する486個のアミノ酸を含むタンパク質である。それは、黄色ブドウ球菌の細胞質膜に結合し、膜中に該タンパク質を保持する3個の疎水性領域を有する(Downerら、2002, J. Biol. Chem. 277; 243; Parkら、1996, J. Biol. Chem. 271; 15803)。
黄色ブドウ球菌のラミニン受容体は、病原性において重要な役割を果たす。感染の特徴は、広範囲の転移性膿瘍形成を可能にする血流侵襲である。血流侵襲には、血管基底膜を横断して侵出する能力が必要である。これは、ラミニン受容体を介するラミニンへの結合によって達成される(Lopesら、Science 1985, 229; 275)。
Sbiは、プロテインAに加えて第2のIgG結合タンパク質であり、黄色ブドウ球菌の多くの株において発現される(Zhangら、1998, Microbiology 144; 985)。
Fibは、黄色ブドウ球菌により細胞外培地に分泌される19 kDaのフィブリノゲン結合タンパク質である。それは試験した全ての黄色ブドウ球菌単離物により産生される(WastfeltおよびFlock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347)。
Fbeは、表皮ブドウ球菌の多くの単離物に認められるフィブリノゲン結合タンパク質であり、119 kDaの推定分子量を有する(Nilssonら、1998. Infect. Immun. 66; 2666)。その配列は、黄色ブドウ球菌に由来するクランピング因子(ClfA)のものと関連する。Fbeに対する抗体は、フィブリノゲンで被覆されたプレートおよびカテーテルへの表皮ブドウ球菌の結合を阻害することができる(PeiおよびFlock 2001, J. Infect. Dis. 184; 52)。
IsaAは、PisAとしても知られる29 kDaのタンパク質であり、入院患者の敗血症における免疫優性のブドウ球菌タンパク質であることが示されている(Lorenzら、2000, FEMS Immunol. Med. Microb. 29; 145)。
フィブロネクチン結合タンパク質Aは、フィブロネクチンへの結合に関与するいくつかのドメインを含む(WO 94/18327)。これらはD1、D2、D3およびD4と呼ばれる。一実施形態においては、フィブロネクチン結合タンパク質AまたはBの断片は、D1、D2、D3、D4、D1-D2、D2-D3、D3-D4、D1-D3、D2-D4またはD1-D4を含むか、またはそれからなる。
VKNNLRYGIRKHKLGAASVFLGTMIVVGMGQDKEAA
である。
グラム陽性細菌の細胞壁は、細菌中への代謝物の自由な拡散を防止する障壁として働く。タンパク質のファミリーは細菌中への必須栄養素の通過を調整し、従って、細菌の生存能力にとって必須である。用語「輸送体タンパク質」は、鉄などの代謝物に結合する最初の工程に関与するタンパク質ならびに細菌中に代謝物を実際に輸送するのに関与するものをカバーする。
免疫優性ABC輸送体は、様々なブドウ球菌株に対して交差防御的である免疫応答を生成することができるよく保存されたタンパク質である(Meiら、1997, Mol. Microbiol. 26; 399)。このタンパク質に対する抗体は、敗血症を有する患者において見出された(Burnieら、2000, Infect. Immun. 68; 3200)。
黄色ブドウ球菌のisd遺伝子(鉄調節性表面決定因子)は、ヘモグロビン結合および細胞質へのヘム鉄の通過を担うタンパク質をコードし、必須栄養素として働く。IsdAおよびIsdBは、ブドウ球菌の細胞壁に位置する。IsdAはプロテイナーゼK消化を受けやすいため、細菌の表面上に露出されるようである。IsdBは部分的に消化されたが、これはそれが細菌の表面上に部分的に露出されることを示唆している(Mazmanianら、2003 Science 299; 906)。
HarAは、さらなる鉄調節性タンパク質である。それは、アミノ酸1〜40のシグナルペプチドを含む。必要に応じて、本発明の免疫原性組成物中に存在するHarAはシグナルペプチドを省略する。
このファミリーのタンパク質のメンバーとしては、α毒素、溶血素、腸毒素B、Panton Valentine Leucocidin (VPL) (Morinagaら、Microbiol. Immunol. 47; 81-90, 2003)およびTSST-1ならびにRAPなどの毒素の産生を調節するタンパク質が挙げられる。
α毒素は、黄色ブドウ球菌の多くの株により産生される重要なビルレンス決定因子である。それは、溶血活性を有する孔形成毒素である。α毒素に対する抗体は、動物モデルにおいてα毒素の有害かつ致死的な作用を中和することが示された(Adlamら、1977 Infect. Immun. 17; 250)。ヒト血小板、内皮細胞および単核細胞は、α毒素の作用を受けやすい。
RAPはそれ自体は毒素ではないが、ビルレンス因子の発現の調節因子である。RAPはブドウ球菌により産生および分泌される。それは、他のブドウ球菌のagr調節系を活性化し、溶血素、腸毒素BおよびTSST-1などのビルレンス因子の発現およびその後の放出を活性化する。
蓄積関連タンパク質(Aap)
Aapは、表面上での表皮ブドウ球菌株の蓄積にとって必須である140 kDaのタンパク質である(Hussainら、Infect. Immun. 1997, 65; 519)。このタンパク質を発現する株は、有意に大量の生物膜を産生し、Aapは生物膜形成に関与するようである。Aapに対する抗体は、生物膜形成を阻害し、表皮ブドウ球菌の蓄積を阻害することができる。ワクチンに添加することができた配列は、WO 05/86663に開示されている。
SsaAは、黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌の両方に認められる30 kDaの強力な免疫原性タンパク質である(Langら、2000 FEMS Immunol. Med. Microbiol. 29; 213)。心内膜炎の間のその発現は、感染症の発症に特異的なビルレンスの役割を示唆していた。
ペニシリン結合タンパク質4は、Henzeら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38: 2415, 1995およびWO 06/33918に記載されている。
ブドウ球菌感染は、いくつかの異なる段階を通して進行する。例えば、ブドウ球菌の生活環は、片利共生的コロニー化、隣接する組織もしくは血流への接近による感染の開始、血液中での嫌気的増殖、黄色ブドウ球菌ビルレンス決定因子と宿主の防御機構との相互作用ならびに心内膜炎、転移性膿瘍形成および敗血症候群などの合併症の誘導を含む。細菌の表面上の様々な分子が、感染周期の様々な工程に関与するであろう。ブドウ球菌感染の様々なプロセスに関与する特定抗原の組合せに対する免疫応答を標的化することにより、ブドウ球菌機能の複数の態様が影響され、これは良好なワクチン効果をもたらし得る。
・a)群:細胞外成分結合タンパク質;
・b)群:輸送体タンパク質;
・c)群:毒素またはビルレンスの調節因子、
から選択される2または3個の異なる群から選択される2、3、4、5または6個以上の多数のタンパク質を使用する/含む。
・a)群:ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、プロテインA、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB (FIB)、SBI、オートリシン、ClfA、SdrC、SdeD、SdrE、SdrG、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、SasH、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、凝固酵素、FigおよびMAPからなる群より選択される少なくとも1種のブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質もしくはその断片;
・b)群:免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、IsdH/HarA Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体からなる群より選択される少なくとも1種のブドウ球菌輸送体タンパク質もしくはその断片;
・c)群:α毒素(Hla)、α毒素H35R変異体、RNA III活性化タンパク質(RAP)からなる群より選択される少なくとも1種のブドウ球菌のビルレンスの調節因子、毒素もしくはその断片;
・d)群:MRPIIおよびオートリシンからなる群より選択される少なくとも1種のブドウ球菌構造タンパク質もしくはその免疫原性断片、
の2個または3個から選択される2、3、4、5または6個以上の多数のタンパク質を含む。
黄色ブドウ球菌莢膜多糖8型-TTコンジュゲート:
PS誘導体化
活性化およびカップリングを、連続攪拌下、室温で実施した。30 mgの天然多糖類を希釈して、水中で5 mg/mlの最終多糖類濃度を取得した。溶液を0.5 NのHClでpH 5.0に調整した後、66μgのADHを添加した(2.2 mg/mg PS)。完全に溶解した後、60 mgのEDACを添加した(2 mg/mgのPS)。70分後、pHを1 NのNaOHでpH 7.5に上昇させて、反応を停止させた。遊離ADHを、Sephacryl S100HR (XK 16/40)上での精製により除去した。溶出バッファーとして0.2 M NaClを用いて60 ml/hに流速を固定した。サイズ低下を、millexフィルター(0.22μm)上での滅菌濾過を可能にする15分の超音波処理により行った。
破傷風トキソイドを、0.2 MのNaCl中の5〜10 mgの誘導体化多糖類に添加し、0.5 NのHClの添加によりpHをpH 5.0またはpH 6.0に調整した。EDACを0.1M TrisバッファーpH 7.5に溶解した後、10分間に渡って添加した(1/5容量、各2分)。用いる条件に従って(表6を参照)、30〜180分後、1M Tris-HCl pH 7.5の添加により、反応を停止させた。Sephacryl S400HR上での精製の前に、5μmのMinisartフィルターを用いてコンジュゲートを清澄化した。あるいは、5分間の超音波処理工程により、コンジュゲートを清澄化した。次いで、コンジュゲートをSephacryl S400HR (XK50/100)上に注入した。溶出バッファーとして150 mM NaClを用いて30 ml/hに流速を固定した。溶出プールをレゾルシノールおよびμBCAプロフィールに基づいて選択した(それぞれ、多糖およびタンパク質用量を測定する)。コンジュゲートを、10 ml/分で0.22μm滅菌膜(Millipack 20)上で濾過した。
活性化およびカップリングを、連続攪拌下、室温で実施する。200 mgのサイズ化された多糖を希釈して、水中で10 mg/mlの最終PS濃度を取得する。次いで、440 mgのADHを添加した(2.2 mg/mgのPS)。溶液を1N HClを用いてpH 4.7に調整した後、400 mgのEDACを添加した(2 mg/mgのPS)。60分後、pHを5M NaOHでpH 7.5に上昇させて、反応を停止させた。混合物をAmicon Ultra(カットオフ10.000 MWCO)上で濃縮した。Sephacryl S200HR (XK16/100)上での精製の前に、5μmのMinisartフィルターを用いてコンジュゲートを清澄化した。溶出バッファーとして0.150 MのNaClを用いて流速を30 ml/hに固定した。
100 mgのTTを、0.15 MのNaCl中の50 mgの誘導体化多糖に添加した。0.3 NのHClの添加により、pHをpH 5.0±0.02に調整した。EDACを0.1 M TrisバッファーpH 7.5に溶解した後、10分間に渡って添加した(1/10容量、各分)。用いる条件に従って(表8を参照)、1 MのTris-HCl pH 7.5の添加により、30〜180分後に反応を停止させた。Sephacryl S400HR上での精製の前に、5μmのMinisartフィルターを用いてコンジュゲートを清澄化した。次いで、コンジュゲートをSephacryl S400HR (XK50/100)上に注入した。溶出バッファーとして150 mM NaClを用いて流速を60 ml/hに固定した。溶出プールをレゾルシノールおよびμBCAプロフィール(それぞれ、多糖およびタンパク質用量を測定する)に基づいて選択した。次いで、0.22μmの滅菌膜(Millipack 20)上で10 ml/分でコンジュゲートを濾過した。
MenC-TTコンジュゲートを、天然多糖(MALLSにより測定される場合、150 kDaを超えるもの)を用いて製造するか、またはわずかに微小流体化した。MenA-TTコンジュゲートを、天然多糖または実施例2に記載のMALLS方法により測定された場合、60 kDaを超えるわずかに微小流体化された多糖を用いて製造した。サイジングは、ホモジェナイザーEmulsiflex C-50装置を用いる微小流体化によるものであった。次いで、この多糖を0.2μmフィルターを通して濾過した。
MenCAH:ADHを用いるCDAP処理後、約3.47%のヒドロキシル基をADHで誘導体化した(反復サブユニットあたり2個の利用可能なヒドロキシル基の見積もり)。MenAについて:約11.5%のヒドロキシル基をADHで誘導体化した(反復単位あたり1個のみの利用可能なヒドロキシル基が存在することを考慮する)。
検出器を、サンプルを溶出させるHPLCサイズ排除カラムに接続した。一方、レーザー光散乱検出器は、大分子溶液により16°の角度で散乱された光強度を測定し、他方、オンラインで配置された干渉屈折計により、溶出したサンプルの量の決定が可能になった。これらの強度から、溶液中の大分子のサイズおよび形状を決定することができる。
d)多分散性を比-Mw/Mn-として定義する。
30匹のマウスの群に、0、14、28および42日目に、アジュバント化せずに、またはアジュバントAと組み合わせて、3μgの糖用量で黄色ブドウ球菌PS8-TTコンジュゲートを皮下的に接種した。0日目に、マウスは0.001〜0.013μgの第1の糖用量を受容した。さらに3回の免疫を、塩水中の0.3μgの用量を用いて行った。55日目に、血清をマウスから回収し、各血清サンプルをELISAにより試験して、PS8に対する免疫応答を評価した。10匹のマウスの群を対照群において使用し、これらに塩水またはアジュバントAを含む塩水を接種した。
Claims (56)
- カルボジイミド縮合化学を用いて糖類をタンパク質担体にコンジュゲートさせて、糖類-タンパク質コンジュゲートを作製するコンジュゲーション工程を含む免疫原性組成物を作製する方法であって、該糖類が(例えば、その反復単位の一部として)、アミノ基および/もしくはカルボキシル基を含むか、または含むように誘導体化されたものであり、該タンパク質担体が、アミノ基および/もしくはカルボキシル基を含むか、または含むように誘導体化されたものであり、
I)タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、糖類がアミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要な糖類とカルボジイミドのアリコートとを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡って必要とされるタンパク質担体のアリコートを添加する工程;
II)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要なタンパク質担体とカルボジイミドのアリコートとを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡って必要とされる糖類のアリコートを添加する工程;
III)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含む場合、
a)タンパク質担体と糖類とを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡ってコンジュゲーションを実施するのに必要とされるカルボジイミドのアリコートを添加する工程、
ならびに糖類-タンパク質コンジュゲートを、ブドウ球菌抗原と混合するさらなる工程、
を含む、前記方法。 - 工程b)において、前記期間が50秒〜5時間、1分〜4時間、2分〜3時間、3分〜2時間、4〜60分間、5〜50分間、6〜40分間、7〜30分間または8〜20分間である、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において、前記期間が1分〜5時間、10分〜4時間、20分〜3時間、30分〜2時間、40〜90分間、または50〜70分間である、請求項1に記載の方法。
- カルボジイミドがEDAC(1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド)またはEDAC以外のカルボジイミドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- コンジュゲーションを実施するのに必要とされるカルボジイミドのアリコートが、糖類1mg当たり0.01〜3 mg、0.05〜2 mgまたは0.09〜1 mgである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類および/またはタンパク質担体がアミノ基またはカルボキシル基を含むように誘導体化されたものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記誘導体化がヘテロ-またはホモ-二官能性リンカーの付加によるものである、請求項6に記載の方法。
- 前記リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記リンカーが2個の反応性アミノ基を有する、請求項7または8に記載の方法。
- 前記リンカーがADHである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記リンカーが2個の反応性カルボン酸基を有する、請求項7または8に記載の方法。
- 前記リンカーが一方の末端に反応性アミノ基を有し、他方の末端に反応性カルボン酸基を有する、請求項7または8に記載の方法。
- 前記誘導体化が、大過剰のリンカーを、誘導体化しようとする糖類および/またはタンパク質担体と反応させることを介して起こる、請求項7〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類がリンカー上のアミノ基を介して部分的に誘導体化されるその反復単位の一部として反応性ヒドロキシル基を含む、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類をCDAP化学を用いて部分的に誘導体化する、請求項14に記載の方法。
- 前記糖類がリンカー上のカルボキシル基を介して部分的に誘導体化されるその反復単位の一部として反応性アミノ基を含む、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類をカルボジイミド縮合化学を用いて部分的に誘導体化する、請求項16に記載の方法。
- 前記糖類がリンカー上のアミノ基を介して部分的に誘導体化されるその反復単位の一部として反応性カルボキシル基を含む、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類を、カルボジイミド化学を用いて部分的に誘導体化する、請求項18に記載の方法。
- 工程b)において、カルボジイミド、糖類またはタンパク質担体のアリコートを、ポンプを用いて一定の速度で添加する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、カルボジイミド、糖類またはタンパク質担体のアリコートを、前記期間に渡って段階的に添加する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アリコートの少なくとも1/4を前記期間の最初の半分に渡って添加し、前記期間の第2の半分に渡って該アリコートの少なくとも1/4を添加する、請求項21に記載の方法。
- 前記アリコート「a」を、4〜100段階「s」で添加する、請求項21または22に記載の方法。
- 前記アリコートのa/sを各段階で添加する、請求項23に記載の方法。
- 1段階が前記期間「p」の時間0で起こる場合に、それぞれその後の段階がp/(s-1)である時間で起こる、請求項23または24に記載の方法。
- 前記糖類が工程b)中で0.5〜50 mg/mlの最終濃度で存在する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質担体:糖類の初期比が5:1〜1:5、4:1〜1:1、または3:1〜2:1 (w/w)である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)中に存在する塩、例えば、NaClの濃度が0〜2 M、0.1〜1 Mまたは0.2〜0.5 Mである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質担体が工程b)中に1〜50 mg/mlの最終濃度で存在する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)中の反応pHを、pH 4.5〜6.5、4.7〜6.0、または5〜5.5に維持する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- N-ヒドロキシスクシンイミドも工程b)における反応中に存在し、工程b)における反応pHをpH 4.5〜7.5に維持する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)における反応の温度を、4〜37℃、10〜32℃、17〜30℃、または22〜27℃に維持する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アリコートを工程b)において全部添加した後、反応をさらに10分〜72時間、20分〜48時間、30分〜24時間、40分〜12時間、50分〜6時間、または1〜3時間維持する、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 一度、反応が完了したら、pHを7.5〜9に調整する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 5または8型黄色ブドウ球菌糖類-タンパク質コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーカラム上で精製する、後続の工程c)を含む、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 5または8型黄色ブドウ球菌糖類-タンパク質コンジュゲートを滅菌濾過する、後続の工程d)を含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 有効用量の糖類-タンパク質コンジュゲートを、製薬上許容し得る賦形剤と共に製剤化して、免疫原性組成物またはワクチンを製造する、後続の工程e)を含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 5または8型黄色ブドウ球菌糖類が、10〜90%の反復単位上でO-アセチル化されている、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類の重量平均分子量が1000〜2000000、5000〜1000000、10000〜500000、50000〜400000、75000〜300000、または100000〜200000である、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類が天然の多糖類であるか、またはx10以下の係数により(例えば、微小流体化によって)サイズ化される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖類が黄色ブドウ球菌に由来し、且つ100〜200 kDaのサイズに微小流体化されたものである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質担体が1以上のTヘルパーエピトープを含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質担体が、TT、DT、CRM197、TTの断片C、インフルエンザ菌のDタンパク質、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌ニューモリシンおよびブドウ球菌タンパク質、例えば、ClfAもしくはSdrGまたはα毒素もしくはその免疫原性断片からなる群より選択される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌抗原が黄色ブドウ球菌に由来するものである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌抗原がPNAGである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PNAGが少なくとも40%脱N-アセチル化されたものである、請求項45に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌抗原が5または8型黄色ブドウ球菌に由来する莢膜糖類である、請求項44に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌抗原が、必要に応じて、ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB (FIB)、SBI、プロテインA、オートリシン、ClfA、SdrC、SdrD、SdrE、SdrG、SdrH、SasH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、凝固酵素、FigおよびMAP、免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、IsdC、IsdH/HarA、SasA、ペニシリン結合タンパク質4、MRPII Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体、VPL、α毒素(Hla)、α毒素H35R変異体ならびにRNA III活性化タンパク質 (RAP)からなる群より選択される、タンパク質、またはその免疫原性断片もしくはその融合タンパク質である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌抗原が336抗原である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- カルボジイミド縮合化学を用いて糖類をブドウ球菌タンパク質担体にコンジュゲートさせる方法であって、該糖類が(例えば、その反復単位の一部として)、アミノ基および/もしくはカルボキシル基を含むか、または含むように誘導体化されたものであり、該タンパク質担体がアミノ基および/もしくはカルボキシル基を含むか、または含むように誘導体化されたものであり、
I)ブドウ球菌タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、糖類がアミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要な糖類とカルボジイミドのアリコートとを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡って必要とされるブドウ球菌タンパク質担体のアリコートを添加する工程;
II)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを含む場合、
a)コンジュゲーションを実施するのに必要なブドウ球菌タンパク質担体とカルボジイミドのアリコートとを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡って必要とされる糖類のアリコートを添加する工程;
III)糖類がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含み、タンパク質担体がアミノ基およびカルボキシル基の両方を含む場合、
a)ブドウ球菌タンパク質担体と糖類とを混合する工程、および
b)35秒間〜6時間に渡ってコンジュゲーションを実施するのに必要とされるカルボジイミドのアリコートを添加する工程、
を含む、前記方法。 - 前記ブドウ球菌タンパク質が、ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB (FIB)、SBI、プロテインA、オートリシン、ClfA、SdrC、SdrD、SdrE、SdrG、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、SasH、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、凝固酵素、FigおよびMAP、免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、IsdC、IsdH/HarA、Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体、SasA、MRPII、ペニシリン結合タンパク質4、VPL、α毒素(Hla)、α毒素H35R変異体ならびにRNA III活性化タンパク質 (RAP)またはその免疫原性断片もしくは融合タンパク質からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 請求項50または51に記載の方法により得られる糖類-タンパク質担体コンジュゲート。
- 請求項1〜49のいずれか1項に記載の方法により得られる免疫原性組成物またはワクチン。
- 疾患の予防または治療のための医薬の製造における請求項53に記載の免疫原性組成物またはワクチンの使用。
- 請求項52または53に記載の有効用量の糖類-タンパク質担体コンジュゲート、免疫原性組成物またはワクチンを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、疾患を予防または治療する方法。
- 前記疾患が、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、モラキセラ・カタラリス(M. catarrhalis)、B群連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、チフス菌、コレラ菌、大腸菌、およびインフルエンザ菌からなる一覧より選択される細菌により引き起こされる、請求項54または55に記載の使用または方法。
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