JP2006519870A - 院内感染に対する免疫化のための多糖ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質接合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、院内病原菌から得られる多糖抗原(または1以上の抗原性エピトープを表すそのオリゴ糖フラグメント)およびブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質を含む免疫原性多糖タンパク質接合体に関する。本発明はさらに、多糖−タンパク質接合体を含む免疫原性組成物、およびその使用に関する。
毎年、米国において病院に入院している推定40000000人のうち約2000000人が院内感染を発症している(Anonyomous 1997)。死亡率は約4.4%であるので、院内感染のため毎年88000人が死亡している。米国における院内感染の費用は、1年あたり推定4500000000ドルである(Weinstein 1998)。これらの推定値は毎年行われる31000000人の外来患者の手術(National Center for Health Statistics’ website)、1500000人の養護施設居住者、拡張看護施設、または外来治療を受けている者において発生する感染症を包含しない。
ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)およびB群ストレプトコッカスをはじめとする多くの病原菌の毒性における莢膜多糖(CP)の関与は、十分に証明されている。莢膜で覆われた細菌は、白血球による食菌作用に対して耐性であり、従って血液および組織に感染し得る。莢膜多糖に対する抗体は細菌莢膜の抗食細胞特性を中和するので(Karakawa、Suttonら、1988,Thakker、Parkら、1988)、ブドウ球菌莢膜は、人間におけるブドウ球菌感染症を予防するための免疫原性組成物の開発における主要な標的である。
ブドウ球菌は複数の表面付着因子(接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分と称する)を発現し、これらには、例えば、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質およびビトロネクチン結合タンパク質が含まれる。これらの付着因子は細胞外マトリックス(ECM)成分、例えば、フィブロネクチン、フィブリノゲン、コラーゲンおよびビトロネクチンを特異的に認識し、結合する。エス・アウレウスにより発現される多数の接着因子は、様々な組織に対する接着および感染の代替法を提供することにより、その病原性に寄与する。ブドウ球菌付着因子の抗体は、細菌が哺乳動物宿主組織を侵襲することを防止するか、またはオプソニン作用による食菌作用を促進することにより疾患を軽減することができる。エス・アウレウスフィブロネクチン結合タンパク質A(融合タンパク質として提供される)の一部で免疫化されたラットは、実験的心内膜炎から適度に保護された。フィブロネクチン結合タンパク質Aの抗体を惹起するように設計された同様の免疫原性組成物をエス・アウレウス乳腺炎のマウスモデルにおいて試験した。免疫化されたマウスは対照マウスよりも重度の乳腺炎の症例が少なく、免疫化されたマウスの乳腺炎から回収される細菌は対照マウスよりも少なかった。19および87kDaのフィブリノゲン結合タンパク質で免疫化されたマウスは、非免疫化対照と比較して乳腺炎の発病率が減少し、一方、コラーゲン結合タンパク質での免疫化は保護しなかった(Lee,Pier 1997)。
しかしながら、多糖抗原を様々なタンパク質キャリアに接合させるためのこれらおよび他の試みにもかかわらず、院内感染を治療または予防するための有効な免疫原性組成物は現在のところない。
本発明は、従って、院内病原菌に由来する少なくとも1種の多糖抗原、または少なくとも1種のブドウ球菌表面付着キャリアタンパク質に接合した少なくとも1種の多糖抗原(合成または天然の多糖の加水分解により調製)の1以上の抗原エピトープを表すオリゴ糖フラグメントを含む免疫原性多糖−タンパク質接合体を提供する。本発明の接合体は、院内病原菌の多糖抗原および表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対して特異的な抗体反応を対象において惹起する際に有用な免疫原性組成物において用いられる。従って、これらの接合体は、エス・アウレウス、エス・エピデルミディスまたは他の院内病原菌により引き起こされる院内感染症に対して免疫化するために、また受動免疫化のための免疫グロブリンの生成に関しては、院内感染症の予防または重篤度の軽減のために使用することができる。
本発明のもう一つ別の態様において、少なくとも1種のブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質と接合した院内病原菌から得られる少なくとも1種の多糖抗原の1以上の抗原エピトープを表すオリゴ糖フラグメントを含む免疫原性多糖タンパク質接合体が提供され、ここにおいて、該接合体は、多糖抗原および表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対する特異的抗体を生成する。
さらにもう一つ別の態様において、哺乳動物において院内感染症に対する活性免疫を誘発する方法であって、このような感染症にかかっているヒトをはじめとする哺乳動物に、免疫原性量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む方法が提供される。
さらにもう一つ別の態様において、院内感染症に対する免疫治療薬の調製法であって、哺乳動物を本発明の免疫原性組成物で免疫化する工程、免疫化された哺乳動物から血漿を採集する工程、および集められた血漿から抗多糖抗体および抗表面付着因子抗体を含有する高度免疫グロブリンを収穫する工程を含む方法が提供される。高度免疫グロブリンは、院内感染症に対する受動免疫を誘発するために使用できる。
本発明の接合体は、多糖抗原および表面付着因子キャリアタンパク質の両方(両方とも毒性因子である)に対する抗体を惹起し、院内病原菌により引き起こされる疾患に対する免疫を付与する明確な利点を有する。すなわち、表面付着因子タンパク質それ自体が単に多糖抗原のタンパク質キャリアとして作用するだけでなく、免疫を付与することができる。
院内感染症は複数の毒性因子を含む。従って、一つの毒性決定因子のみを含有する免疫原性組成物と比較して、免疫原性組成物中に成分として含まれる毒性決定因子の組み合わせが防御を増大させる可能性が非常に高い。本発明の多糖抗原は、これらに限定されないが、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)および他の凝固酵素陰性ブドウ球菌(CoNS)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、およびシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)をはじめとする様々な院内病原微生物に由来する。これらの抗原は全身性感染症における毒性因子であり、不十分な免疫源である。その免疫原性は、キャリアタンパク質への接合により向上させることができる。本発明の目的に関して、表面付着因子タンパク質は接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分である。これらはInhibitex Inc.(Alpharetta,GA、USA)からMSCRAMMの登録商標で入手可能である。以下に記載するように、ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質を多糖抗原のキャリアタンパク質として利用することにより、多糖がT細胞依存性抗原に変換され、かくして抗多糖IgG応答が誘発される。さらに、接合体は感染症に対して防御し、哺乳動物宿主組織への細菌の付着の防止を助ける抗表面付着因子キャリアタンパク質抗体を誘発する。タンパク質−サッカライド接合法の化学反応はキャリアタンパク質抗体の免疫原性エピトープに対して有害な影響を及ぼし得ることが知られているが、驚くべきことに、本発明において、このような影響は見られず、タンパク質は保護エピトープに対して反応を惹起できる状態のままである。
表面付着因子タンパク質の代表例としては、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質およびビトロネクチン結合タンパク質が挙げられる。これらの付着因子は細胞外マトリックス成分フィブリノゲン、フィブロネクチン、コラーゲンおよびビトロネクチンを特異的に認識し、結合する。
フィブロネクチン(Fn)は、動物のECMおよび体液において見いだされる440kDa糖タンパクである。フィブロネクチンの第一の生物学的機能は、適当なインテグリンを発現する細胞の付着に関して基質として作用するその能力に関連するようである。いくつかの細菌種がフィブロネクチンと特異的に結合し、フィブロネクチン含有低質に付着することが証明されている。ほとんどのエス・アウレウス分離株はFnと結合するが、様々な程度で結合し、このことは細菌表面上に発現される表面付着因子分子の数の多様性を反映する。Fnとエス・アウレウス間の相互作用は非常に特異性である(Kuusela 1978)。Fn結合は、110kDaの分子量を有する、FnBP−AおよびFnBP−Bと称する2つの表面が露出したタンパク質により媒介される。第一Fn結合部位は、3〜5回繰り返す35〜40アミノ酸のモチーフからなる。これらの遺伝子はクローンされ、配列決定されている(Jonsson 1991)。
米国特許第5320951号および第5571514号(Hookら)は、フィブロネクチン結合タンパク質A(fngA)遺伝子配列、およびこの配列に基づく生成物および方法を開示している。
米国特許第5652217号は、定義された配列を有するエス・アウレウスから得られるハイブリッドDNA分子によりエンコードされる結合活性を有する単離および精製タンパク質を開示している。
米国特許第5440014号は、ブドウ球菌感染症により引き起こされる乳腺炎に対する反芻動物の免疫化、傷の治療、タンパク質レセプターのブロッキング、他の動物の免疫化、または診断検定における使用のために用いることができるエス・アウレウスのフィブロネクチン結合タンパク質のD3相同性単位内のフィブロネクチン結合ペプチドを開示している。
米国特許第5416021号は、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)から得られるフィブロネクチン結合タンパク質をエンコードするDNAとイー・コリに含まれるエス・ディスガラクティエから得られるフィブロネクチン結合タンパク質をエンコードするDNAを含むプラスミド、エス・ディスガラクティエからのフィブロネクチン結合タンパク質をエンコードするDNAおよびエス・ディスガラクティエからのフィブロネクチンをエンコードするDNAにより形質転換されたイー・コリ微生物を開示している。
コラーゲンは軟骨の主な構成成分である。コラーゲン(Cn)結合タンパク質は通常、ブドウ球菌株により発現される。エス・アウレウスのコラーゲン結合表面付着因子タンパク質は、ブドウ球菌感染症における発病のメカニズムの重要な部分を構成するプロセスにおいて軟骨に付着する(Switalski 1993)。エス・アウレウスによるコラーゲン結合は、これだけではないが、少なくとも関節炎および敗血症に関与することが判明している。133、110および87kDaの分子量を有するコラーゲン付着因子(CNA)(Patti,J.ら、1992)が同定されている。異なる分子量を有するCNAを発現する株は、そのコラーゲン結合能力に差はない(Switalski 1993)。
敗血症性関節炎または骨髄炎と診断された患者の関節から回収されるブドウ球菌株は、ほぼ必ずと言っていいほどコラーゲン結合タンパク質を発現するが、創傷感染から得られる分離株でこの付着因子を発現するものは著しく少ない(Switalskiら 1993)。同様に、骨髄炎の患者から単離されたエス・アウレウス株はしばしば骨特異性タンパク質、骨シアロタンパク質(BSP)を認識する表面付着因子タンパク質を有する(Rydenら、1987)。関節空間内の関節軟骨のエス・アウレウスコロニー化は、敗血症性関節炎の発症に寄与する重要な因子であるらしい。
コラーゲン結合タンパク質を発現するイー・コリ株、組み換えDNAにより形質転換された微生物、コラーゲン結合タンパク質またはポリペプチドを産生する方法、およびコラーゲン結合タンパク質またはポリペプチドのタンパク質配列も開示されている。
エス・アウレウスコラーゲン結合タンパク質をエンコードする遺伝子cnaのクローニング、配列決定、および発現が報告されている(Patti,Jら、1992)。
cna遺伝子は、グラム陽性菌から単離される表面タンパク質に特徴的な構造特性を含む133kDa付着因子をエンコードする。
Pattiら(1995)は、cna遺伝子によりエンコードされるエス・アウレウス付着因子におけるコラーゲン結合エピトープを開示している。その研究において、著者らは前記タンパク質の配列に由来するペプチドを合成し、抗体を産生するためにこれらを使用した。これらの抗体の内のいくつかはタンパク質のコラーゲンに対する結合を阻害する。
該出願は、エス・アウレウスコラーゲン結合タンパク質に対するコラーゲンの結合と相互作用するか、または完全にブロックする組成物を同定するために必要な重要な情報を提供するコラーゲン結合タンパク質の結晶構造も開示している。エス・アウレウスコラーゲン結合タンパク質および25−アミノ酸ペプチドにおけるリガンド結合部位は、125I標識II型コラーゲンに対するエス・アウレウスの結合を直接阻害することを特徴とする。
フィブリンは血餅の主成分であり、フィブリノゲン/フィブリンは埋め込まれた生体適合物質上に沈着する主な血漿タンパク質の一つである。細菌のフィブリノゲン/フィブリンへの付着が装置に関連する感染症の開始に重要であるということを示唆する証拠がかなり存在する。例えば、Vaudauxら(1989)により示されるように、エス・アウレウスはインビトロでフィブリノゲンでコートされたプラスチックに用量に依存した方法で付着する。加えて、血餅または心臓弁に対する損傷を模倣したモデルにおいて、Hermannら(1993)は、エス・アウレウスはフィブリノゲンブリッジを介して表面に付着する血小板に強力に結合することを示した。エス・アウレウスはインビトロで形成された血餅中のフィブリノゲンに直接付着することができ、ブリッジとして作用する血漿から沈着したフィブリノゲンにより培養された内皮細胞に付着することができる(Moreillonら、1995、Cheungら、1991)。VaudauxらおよびMoreillonらにより示されるように、フィブリノゲン結合タンパク質クランピング因子(ClfA)が欠損した突然変異体は、心内膜炎のラットモデルにおいて、インビトロでのフィブリノゲン、外植カテーテル、血餅、および損傷を受けた心臓弁に対する付着が減少した(Vaudauxら、1995、Moreillonら、1995)。
エス・アウレウスにおける2つの遺伝子が2つのフィブリノゲン結合タンパク質ClfAおよびClfBをコードすることが見いだされた。遺伝子clfAはクローンされ、配列決定され、92kDaのポリペプチドをコードすることが見いだされた。ClfAはフィブリノゲンのγ鎖と結合し、ClfBはαおよびβ鎖と結合する(Eidhinら、1998)。ClfBは推定分子量88kDa、見かけの分子量124kDaを有する、可溶性および固定化フィブリノゲンの両方に結合し、クランピング因子として作用する細胞壁に結合したタンパク質である。
細胞外マトリックスと結合するフィブリノゲン結合ClfAおよびClfBに関連するタンパク質が見いだされている。SdrC、SdrDおよびSdrEタンパク質は一次配列および構造機構においてClfAおよびClfBタンパク質に関連し、また細胞表面上に局在化する。細胞表面上に局在化するこれらのタンパク質のA領域に関して、タンパク質は血漿中のタンパク質、細胞外マトリックスまたは宿主細胞の表面上の分子と相互作用する。SdrCは細胞外マトリックスタンパク質、例えばビトロネクチンと結合することができる。SdrEも細胞外マトリックスと結合することができ;例えばSdrEは骨シアロタンパク質(BSP)と結合する。
フィブリノゲン、フィブロネクチンおよびコラーゲンに加えて、エス・アウレウス株は、その多くが付着性マトリックスタンパク質のファミリーに属するビトロネクチンなどの他の付着性真核細胞タンパク質に関連する(Chatwalら、1987)。米国特許第5648240号は、約70kDaの分子量を有するエス・アウレウスの広範囲の付着因子をエンコードする遺伝子を含むDNAセグメントを開示している。この付着因子は、フィブロネクチンまたはビトロネクチンと結合することができ、約30アミノ酸のMHC II様単位を含む。このタンパク質の結合特異性をさらに分析すると、これは合成ペプチドと結合する点でMHC II抗原と機能的に類似していることが明らかになる。従って、細胞外マトリックスタンパク質に対する細菌付着を媒介することに加えて、宿主の免疫系を抑制することにより、ブドウ球菌感染症に関与し得る。
スタフィロコッカス・エピデルミディスは凝固酵素陰性菌であり、人間の皮膚の一般的な常在菌であり、しばしば異物感染症を引き起こす。病原性は、人工弁、整形外科用装置、ならびに静脈内および腹膜透析カテーテルなどの留置医療装置と生物体がまず付着し、その後、その上にバイオフィルムを形成する生物体の能力により促進される。装置に関連する感染症は、医療の成功を危うくし、患者の死亡率を著しく増大させる。従って、エス・エピデルミディス感染症の発生を制御または防止できるワクチンを開発できることは、同時に凝固酵素陽性および凝固酵素陰性菌の両方を包含する広範囲の細菌からの感染症を予防または治療できる複合ワクチンの開発と同様に非常に重要である。
エス・エピデルミディスにより発現される3つのSdr(セリン−アスパルテート(SD)繰り返し領域)タンパク質は、SdrF、SdrGおよびSdrHと表示され、これらのタンパク質のアミノ酸配列およびその核酸配列はWO00/12131(出典明示により本発明の一部として参照される)に示されている。
本発明の接合体の他の成分は、院内病原菌に由来する少なくとも1種の多糖抗原を含む。このような院内病原菌としては、これらに限定されないが、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)および他の凝固酵素陰性ブドウ球菌(CoNS)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)およびシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)が挙げられる。
本発明のもう一つ別の具体例において、多糖抗原は、エス・アウレウスおよび/またはエス・エピデルミディスにより発現されるようなPS/A、PNSG、PNAGおよびPIAのうちの少なくとも1つを含む。
免疫原性組成物は、本明細書に開示されるような多糖抗原−表面付着因子タンパク質接合体から調製される。免疫原性組成物は、多糖抗原および表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対する抗体を産生する免疫応答を惹起する。
免疫原性組成物は、本明細書において開示されるようなオリゴ糖抗原−表面付着因子タンパク質接合体からも調製される。免疫原性組成物は、オリゴ糖抗原および表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対する抗体を産生する免疫応答を惹起する。
(i)クランピング因子A(ClfA)などのエス・アウレウスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するCP5、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント;または
(ii)クランピング因子A(ClfA)などのエス・アウレウスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するCP8、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント;または
(iii)クランピング因子A(ClfA)などのエス・アウレウスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するPIA、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント;または
(iv)SdrGなどのエス・エピデルミディスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するCP5、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント;または
(v)SdrGなどのエス・エピデルミディスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するCP8、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント;または
(vi)SdrGなどのエス・エピデルミディスのフィブリノゲン結合タンパク質またはペプチドと接合するPIA、またはその有用なフラグメント、またはこれと十分高度に相同性であるタンパク質またはフラグメント。
表面付着因子キャリアタンパク質がフィブリノゲン結合タンパク質である前記の接合体(i)〜(vi)に加えて、本発明はさらに、表面付着因子キャリアタンパク質が、例えばフィブロネクチン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質およびビトロネクチン結合タンパク質などの任意のブドウ球菌表面付着因子タンパク質である接合体を包含する。本発明はさらに、多糖抗原がPS/A、PNAGまたはPNSG、またはエス・アウレウス、エス・エピデルミディスおよび他のCoNs、エンテロコッカス種、カンジダ・アルビカンス、エンテロバクター種、ヘモフィルス・インフルエンゼ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、およびシュードモナス・エルジノーサなどの院内病原微生物からの他の多糖抗原であり得ることも意図する。
CP−CONHNHCOCH2CH2SCH2CONH−表面付着因子タンパク質
本発明の免疫原性組成物は、典型的には、任意の適当な医薬的に許容される担体、例えば生理食塩水または他の注射可能な液体中に接合体を分散させることにより形成される。本明細書において用いられる場合、「医薬的に許容される担体」なる語句は、医薬投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを包含することを意図される。医薬的に活性な物質に関するかかる媒体および薬剤の使用は当該分野において周知である。通常の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、かかる媒体を本発明の組成物において用いることができる。例えば、接合体調製物をリン酸ナトリウム緩衝塩溶液(PBS)(pH7.0〜8.0)中に多糖1mlあたり1〜100μgの濃度で懸濁させる。本発明の免疫原性組成物の投与は、これらに限定されないが、非経口(例えば、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、皮内)、経口および鼻内を包含する任意の周知の方法により行うことができる。免疫原性組成物の好ましい投与方法は非経口投与である。非経口投与に用いられる溶液または懸濁液は、次の成分を含む:無菌希釈剤、例えば、注射用水、塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および等張性を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器あるいはガラスまたはプラスチック製の複数回投与用バイアル中に封入することができる。
ある具体例において、免疫原性組成物は1以上のアジュバントを含む。本明細書において定義されるように、「アジュバント」は本発明の免疫原性組成物の免疫原性を向上させる働きをする物質である。従って、アジュバントは免疫反応の追加免疫(boost)のために投与され、当業者には周知である。
(1)アルミニウム塩(alum)、例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど;
(2)水中油エマルジョン処方(他の特異的免疫刺激剤、例えばムラミルペプチド(以下参照)または細菌細胞壁成分の存在下または非存在下)、例えば
(a)ミクロフルイダイザー、例えば110型ミクロフルイダイザー(Microfluidics,Newton,MA)を用いて1ミクロン以下の粒子に処方された5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85(任意に様々な量のMTP−PE(必要ではないが、以下参照)を含有してもよい)を含有するMF59(PCT公開番号WO90/14837)、
(b)10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロンブロックされたポリマーL121、およびthr−MDP(以下参照)(ミクロ流動化されて1ミクロン以下のエマルジョンにされているか、または撹拌されて大きな粒子サイズのエマルジョンが生じるかのいずれか)を含有するSAF、
(c)2%スクアレン、0.2%Tween80、および米国特許第4912094号(Corixa)に記載されている3−デアシル化モノホスホリピッドA(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(Detox)からなる群からの1以上の細菌細胞壁成分を含有するRibiアジュバント系(RAS)(Corixa,Hamilton,MT);
(3)サポニンアジュバント、例えばQuil AまたはSTIMULON QS−21(Antigenics,Framingham,MA)(米国特許第5,057,540号)またはこれから生成する粒子、例えばISCOM(免疫刺激複合体);
(4)細菌リポ多糖、合成リピッドA類似体、例えばアミノアルキルグルコサミンホスフェート化合物(AGP)、またはその誘導体または類似体(Corixaから入手可能で、米国特許第6,113,918号に記載されている);例えばAGPは2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]−b−D−グルコピラノシド(529(以前はRC529と呼んだ)をも呼ばれ、水性形態または安定なエマルジョンとして処方される)、合成ポリヌクレオチド、例えばCpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチド(米国特許第6,207,646号);
(5)サイトカイン、例えばインターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18など)、インターフェロン(例えば、ガンマインターフェロン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子((GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)など;
(6)コレラ毒素(CT)(野生型または突然変異形態、例えば公開国際特許出願番号WO00/18434に従ってアミノ酸29位でグルタミン酸が別のアミノ酸、好ましくはヒスチジンにより置換されている場合(WO02/098368およびWO02/098369も参照))などの細菌ADP−リボシル化トキシンの無毒化突然変異体、狂犬病毒素(PT)、またはイー・コリ易熱性毒素(LT)、特にLT−K63、LT−R72、CT−S109、PT−K9/G129(例えば、WO93/13302およびWO92/19265参照);および
(7)組成物の有効性を向上させるために免疫刺激剤として作用する他の物質。
本発明の免疫原性組成物は、免疫原性反応を誘発するために十分な量で投与される。用量は、該免疫原性組成物を受容する個体の大きさ、体重または年齢に基づいて調節することができる。個体における抗体応答は、抗体価または殺菌活性について分析することによりモニターすることができ、必要に応じて追加免疫して反応を向上させることができる。
前記開示は一般に本発明を説明する。以下の実施例を参照することによりさらに完全に理解することができる。これらの実施例は、説明の目的のみで記載したものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
エス・アウレウスCP5およびCP8多糖の精製
CP5およびCP8それぞれの精製のためにエス・アウレウス株(ATCC#49521)およびWright(ATCC#49521)を使用した。既に公開されている方法(Fournier,Vannら、1984;Fournier,Hannonら、1987)を変更した方法により細胞から多糖を精製した。2%NaClで補足されたColumiaブロス中で成長させた細胞を3時間37℃で、リソスタフィン(175U/gの細胞)で、RNAseおよびDNAse(それぞれ0.1mg/g)で4時間、37℃で消化し、続いてプロナーゼ(1mg/gの細胞)で3時間、37℃で消化した。10mM CaCl2の存在下、25%および75%エタノールで連続して沈降させることにより酵素消化物から粗CPを調製した。0.05〜0.5M NaClの直線的勾配を用い、Q−セファロースカラム上でアニオン交換クロマトグラフィーによりCPを次いでペレットから精製した。残留するテイコ酸を0.05M NalO4で酸化した。透析後、CPを次いでSephacrylS300(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)カラム上で寸法排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。フラクション中のCPの存在をエス・アウレウスCP5およびCP8特異性抗血清との反応性により決定した。
エス・アウレウスCP5およびCP8の分析
精製されたCP5およびCP8の化学的特徴化により、両多糖は事実上核酸および残存するタンパク質が無いことが示された(表1)。
HPAECクロマトグラフィーにより決定された糖組成により、CP5およびCP8におけるFucρNAcおよびManρNacAの存在が明らかになった(図1)。O−デアシル化多糖の1H NMRスペクトル(図2)は、既に公開されているスペクトル(Vann,Moreauら、1987;Moreau,Richardsら、1990)と類似しており、3種の単糖:2−アセトアミド−2−デオキシ−D−マンヌロン酸、2−アセトアミド−2−デオキシ−L−フコースおよび2−アセトアミド−2−デオキシ−D−フコースの構造および存在が確認された。
精製されたCP5、CP8およびTAは、対応する全細胞抗血清と反応した場合に二重免疫拡散検定における1つの沈降素のバンドにより確かめられるように免疫学的に異なっていた(データは省略)。
表面付着因子タンパク質の精製
評価した表面付着因子タンパク質は:
エス・アウレウスClf40(N1N2N3)−クランピング因子Aの完全長Aドメイン(アミノ酸(AA)40−559)−図3。
エス・アウレウスClf41(N2N3)−Clf40のポストプロテアーゼ部位フラグメント(AA223−559)−図4。
エス・エピデルミディスSdrG(N1N2N3)−SdrGの完全長Aドメイン(AA50−597)−図5。
エス・エピデルミディスSdrG(N2N3)−SdrGのポストプロテアーゼ部位フラグメント(AA273−597)−図6。
コレラの表面付着因子タンパク質は、Inhibitex,Inc.,Alpharetta,GA,USAから入手した。
エス・アウレウスCP5−およびCP−8表面付着因子キャリアタンパク質接合体免疫原性組成物の合成
エス・アウレウスCP5およびCP8多糖を、リンカーを含有するチオール基を多糖に導入し、ハロアセチル基をタンパク質キャリアに導入した後、本発明により提供された表面付着因子キャリアタンパク質とチオエーテル結合を介して別々に結合させた。アミン基をブロモ酢酸のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させることにより、ブロモアセチル基を表面付着因子タンパク質中に導入した(図7)。チオール化CPを生成させるために、莢膜多糖におけるN−アセチルマンノースアミノウロン酸のカルボジイミド活性化カルボキシレート基をスルフヒドリル反応性ヒドラジドヘテロ二官能性リンカー3−(2−ピリジルジチオ)−プロピオニルヒドラジド(PDPH、図8)のヒドラジド基とカップリングさせた。ジチオトレイトール(DTT)での還元により生成し、Sdphadex G25カラム上SECにより精製されたPDPH−チオール化CPのチオールを、活性化タンパク質のブロモアセチル基と反応させると、CPとタンパク質間の臭素置換により形成された共有チオエーテル結合が生じた(図9)。未反応ブロモアセチル基をシステアミン塩酸塩(2−アミノエタンチオール塩酸塩)で「キャップ」した。反応混合物を次いでAmicon XM100膜上で濃縮した。
CP−およびCP−8表面付着因子キャリアタンパク質接合体免疫原性組成物の特徴化
4Nトリフルオロ酢酸(TFA)での加水分解後、CarboPac−PA1カラム上HPAEC−PADクロマトグラフィーによるCPの定量化により、接合免疫原性組成物をCPおよび表面付着因子キャリアタンパク質含量について分析した。タンパク質含量をLowry比色検定により決定した。接合免疫原性組成物の分子量を寸法排除クロマトグラフィーおよび多角度レーザー光散乱(MALLS)の組み合わせにより測定した。結果を表2および3に記載する。接合CPおよび表面付着因子タンパク質の抗原性を二重免疫拡散法(図10〜13)およびドットブロット分析(図14)により決定した。結果は、CPの表面付着因子タンパク質への接合は、CPまたはタンパク質のいずれかの抗原性を変更しないことを示す。CPのタンパク質への接合は、接合体がニトロセルロース膜に結合する能力により確認された。未接合CPはニトロセルロース膜に結合しなかった。
マウスにおけるCP−表面付着因子キャリアタンパク質接合体免疫原性組成物の免疫原性
接合免疫原性組成物を、CP5およびCP8および表面付着因子タンパク質キャリアに対するIgG応答を誘発する能力について試験した。Swiss−Websterマウスを1マイクログラム用量(CP基準)で2週間間隔で3回、皮下的に(SC)免疫化した。接合免疫原性組成物の免疫原性を、アジュバントとしての100マイクログラムのリン酸アルミニウムの存在下または不在下で試験した。各タンパク質免疫原性組成物候補を同様のプロトコルを用いて同様に評価した。エス・アウレウスCPおよび表面付着因子タンパク質に対する免疫応答を標準的抗原ELISAによる各注射の1週間後に分析した(以下の実施例7および8参照)。
エス・アウレウスCP5およびCP8−表面付着因子キャリアタンパク質接合体免疫原性組成物で免疫化されたマウスにおけるCPの抗体反応
結果(図15および16)は、CPの表面付着因子タンパク質への共有結合の結果、莢膜多糖(CP)特異性IgG反応が誘発されることを示す。このことは、CP−T細胞依存性免疫反応はCPの表面付着因子キャリアタンパク質へのカップリング後にT細胞依存性免疫反応に変換されたことを示す。接合免疫原性組成物のリン酸アルミニウムへの吸着は、タンパク質キャリアとしてSdrG(N2N3)を投与されたマウスを除いて約10倍に増大した。CP5−およびCP8−SdrG(N2N3)接合体のアジュバントへの吸着の結果、CPに対する免疫応答は増大しなかったが、CPの抗体反応はこの実験においてアジュバントと混合された(吸着されていないが)他の表面付着因子タンパク質接合体と同様に良好であった。ClfAおよびSdrGのN1ドメインの欠失は、これらのタンパク質のキャリア特性に対して影響を及ぼさなかった。
エス・アウレウスCP5およびCP8−表面付着因子キャリアタンパク質接合体でワクチン接種されたマウスにおける表面付着因子タンパク質抗体反応
接合表面付着因子タンパク質は、未接合のものと比較して類似した力価の表面付着因子タンパク質特異性抗体を誘発した(図17〜20)。このことにより、表面付着因子タンパク質のCPに対する接合により抗原性エピトープが修飾されないことが確認される。未接合ClfAまたはCP−ClfA接合体のリン酸アルミニウムへの吸着の結果、アジュバントを含まない同じ免疫原性組成物で免疫化されたマウスと比較して、マウスにおけるClfA抗体価が増大した。未接合SdrGで免疫化されたマウスは、CP−SdrG接合免疫原性組成物で免疫化されたマウスと比較して低いSdrG抗体価で反応した。未接合SdrGのリン酸アルミニウムへの吸着の結果、alumなしで投与されたCP−SdrG接合体により誘発されたレベルと比較してSdrG抗体価が増大した。CP−SdrG接合体のalumへの吸着はSdrG抗体価を増大させなかった。
CP表面付着因子キャリアタンパク質接合体により誘発された抗体による生菌上に発現されたCPおよび表面付着因子キャリアタンパク質の認識
マウスにおけるCP−表面付着因子タンパク質接合体により誘発された抗体の生菌に対する結合をフローサイトメトリー分析により試験した。この検定において使用したエス・アウレウス株を表4に示す。SdrG接合体に対して誘発された抗体の分析について、SdrGを発現するエル・ラクチス(L.lactis)を使用した。結果は(表5および6)、莢膜多糖特異性抗体ならびに対応するCP5−およびCP8−表面付着因子タンパク質接合体により誘発されるClfAまたはSdrG特異性抗体はどちらも対応する抗原を発現する生株に結合することを示す。これにより、CPの表面付着因子タンパク質に対する接合は、CP上に存在する自然に発現されたエピトープおよび表面付着因子タンパク質抗原に対する免疫反応を変更しないことが示される。
フローサイトメトリー分析法
使用したエス・アウレウス株は次の通りであった:Newman、NewmanのClfAノックアウト突然変異体(Newman ClfA::emr)およびWright(ATCC49525)。ClfA発現を最大にするために、エス・アウレウス菌をトリプシンソイブロス中で静止期まで成長させた。莢膜発現を最大にするために、エス・アウレウス菌をColumbia2%NaCl寒天(BD Microbiology,Sparks,MD)上で一夜成長させた。Newman ClfA::emr株を、5μg/mlのエリスロマイシンの存在下で成長させて、ノックアウト突然変異を維持した。SdrG抗原認識を評価するためにSdrGを発現する組み換えラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis(L.Lactis))株を使用した。5μg/mlのエリスロマイシンの存在下、M17ブロス中、エル・ラクチス株を後期対数期まで成長させた。
前記考察および実施例は単にある具体例の詳細な説明を提示するためのものであると理解すべきである。従って、当業者には本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正および等価物を調製することが可能であることは明らかである。
本出願中に記載した全ての文献、他の刊行物、特許および特許出願は全体として本発明の一部として参照される。
Claims (31)
- 院内病原菌から由来する少なくとも1種の多糖抗原および少なくとも1種のブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質を含む免疫原性多糖タンパク質接合体であって、多糖抗原およびブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対する特異性抗体を産生する接合体。
- 院内病原菌から由来する少なくとも1種の多糖抗原の1またはそれ以上の抗原エピトープを提示するオリゴ糖フラグメントおよび少なくとも1種のブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質を含む免疫原性多糖タンパク質接合体であって、多糖抗原およびブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質の両方に対する特異性抗体を産生する接合体。
- 多糖抗原が、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus(S.aureus))、凝固酵素陰性ブドウ球菌(CoNS)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、およびシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)からなる群から選択される院内病原菌から由来する請求項1または2のいずれかに記載の接合体。
- 多糖抗原が、エス・アウレウスまたはCoNSから由来する請求項3記載の接合体。
- CoNSがスタフィロコッカス・エピデルミディス(S.epidermidis)である請求項4記載の接合体。
- 多糖抗原が、エス・アウレウス5型(CP5)または8型(CP8)から由来する請求項4記載の接合体。
- 多糖抗原が、エス・アウレウスまたはエス・エピデルミディスにより発現される多糖細胞間付着因子(PIA)、多糖付着因子(PS/A)、ポリ−N−スクシニルβ−1−6−グルコサミン(PNSG)、またはポリ−N−アセチル−β−1−6−グルコサミン(PNAG)である請求項3記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質が、フィブリノゲン結合タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質およびビトロネクチン結合タンパク質からなる群から選択される請求項1〜7のいずれか一つに記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質が、エス・アウレウスのフィブリノゲン結合タンパク質(クランピング因子A[ClfA])である請求項8記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質がエス・エピデルミディスのフィブリノゲン結合タンパク質(SdrG)である請求項8記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質がエス・アウレウスのフィブロネクチン結合タンパク質である請求項8記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質がエス・アウレウスのコラーゲン結合タンパク質である請求項8記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質がエス・アウレウスのビトロネクチン結合タンパク質である請求項8記載の接合体。
- 多糖抗原がリンカーを介してブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質と結合している請求項1〜13のいずれか1つに記載の接合体。
- ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質がInhibitex Inc、Alpharetta、GAから入手したMSCRAMM(登録商標)である請求項1〜14のいずれか1つに記載の接合体。
- リンカーが3−(2−ピリジルジチオ)−プロピオニルヒドラジド(PDPH)である請求項14記載の接合体。
- 免疫学的に許容される担体または希釈剤中に請求項1〜16のいずれか1つに記載の接合体を含む免疫原性組成物。
- さらにアジュバントを含む請求項17記載の免疫原性組成物。
- 接合体がClfAに接合したCP5を含み、その接合体がCP5およびClfAの両方に対する特異性反応性抗体を産生する請求項17または18のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 接合体がClfAに接合したCP8を含み、その接合体がCP8およびClfAの両方に対する特異性反応性抗体を産生する請求項17に記載の免疫原性組成物。
- 接合体がClfAに接合したPIA、PS/A、PNAGまたはPNSGの任意の多糖を含み、その接合体が多糖およびClfAに対する特異性反応性抗体を産生する請求項17記載の免疫原性組成物。
- 接合体がSdrGに接合したCP5を含み、その接合体がCP5およびSdrGの両方に対する特異性反応性抗体を生成する請求項17記載の免疫原性組成物。
- 接合体がSdrGと接合したCP8を含み、その接合体がCP8およびSdrGの両方に対する特異性反応性抗体を産生する請求項17記載の免疫原性組成物。
- 接合体がSdrGに接合したPIA、PS/A、PNAGまたはPNSGの任意の多糖を含み、その接合体が多糖およびSdrGに対する特異性反応性抗体を産生する請求項17記載の免疫原性組成物。
- 院内感染にかかった哺乳動物においてかかる院内感染に対して活性な免疫性を誘発する方法であって、該哺乳動物に免疫原性量の請求項17〜24のいずれか1つに記載の組成物を投与することを含む方法。
- 投与が非経口注射による請求項25記載の方法。
- 院内感染に対する免疫治療薬を調製する方法であって、哺乳動物を請求項17〜24のいずれか1つに記載の免疫原性組成物で免疫化する工程、免疫化された哺乳動物から血漿を集める工程、および集められた血漿から抗多糖抗体および抗ブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質抗体を含有する高度免疫グロブリンを収穫する工程を含む方法。
- 請求項1記載の接合体の多糖抗原およびブドウ球菌表面付着因子キャリアタンパク質に拮抗する抗体を含有する高度免疫グロブリン。
- 院内感染にかかった哺乳動物においてかかる感染に対して受動免疫を誘発する方法であって、該哺乳動物に対して免疫原性量の請求項28記載の高度免疫グロブリンを投与することを含む方法。
- 院内感染の治療または予防用組成物の調製における請求項1〜16のいずれか1つに記載の有効量の接合体の使用。
- 院内感染に対する受動免疫を誘発するための組成物の調製における請求項28記載の有効量の高度免疫グロブリンの使用。
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