JP6321094B2 - 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 - Google Patents
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Description
influenzae)b型(Hib)多糖類の安定性分析により、キャリアタンパク質に依存する様々な安定性が明らかになった(Hoら、2002)。別の研究(Hoら、2001)において、2つの異なる製造業者から得られるMenC−CRM197コンジュゲートが分析され(Hoら、2001)、この場合、MenC−CRM197コンジュゲートはそのコンジュゲート化学およびコンジュゲート多糖類(どちらも同じキャリアタンパク質、CRM197を有する)の長さが異なっていた。この研究から得られるデータは、コンジュゲート化学(例えば、直接または化学的スペーサー基を介するかのいずれかの還元的アミノ化)、コンジュゲート部位の数、多糖類鎖の長さ、pH、貯蔵緩衝液、貯蔵温度および凍結/解凍サイクルなどの因子も免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼすことがさらに示された。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、界面活性はポリソルベート80である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、少なくとも0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。ある他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
influenzae)タンパク質D、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)からなる群から選択される。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート80である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌付着因子タンパク質A(PsaA)、連鎖球菌からのC5aペプチダーゼ、インフルエンザ菌タンパク質D、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)からなる群から選択される。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート80である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
2086タンパク質)を安定化し、その凝集または沈殿を阻害する新規製剤に関する。
前述のように、本発明は、免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼす様々な因子(例えば、剪断力、輸送攪拌、シリコーン油相互作用、吸着、製造プロセス、温度、湿度、製造から使用までの時間の長さなど)に対して免疫原性組成物を安定化させ、凝集を阻害する製剤に関する。ある実施形態において、本発明は界面活性剤を含む製剤に関する。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチン、ポロキサマー、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オクタデシルアミノ酸エステル、リソレシチン、ジメチル−ジオクタデシルアンモニウムブロミド、メトキシヘキサデシルグリセロール、プルロニック(pluronic)ポリオール、ポリアミン(例えば、ピラン、硫酸デキストラン、ポリIC、カーボポール)、ペプチド(例えば、ムラミルペプチドおよびジペプチド、ジメチルグリシン、ツフチン(tuftsin))、油エマルジョン、ミネラルゲル(例えば、リン酸アルミニウム)および免疫刺激複合体(ISCOMS)が挙げられる。
遠心分離、光学密度、抗原性)に評価する。
ある実施形態において、本発明は、容器中に含まれる免疫原性組成物の製剤に関する。本明細書において定義されるように、本発明の「容器」は、研究、加工、開発、製剤、製造、貯蔵および/または投与中に、免疫組成物を「含有」、「保持」、「混合」、「ブレンド」、「分配」、「注入」、「移動」、「噴霧」するためなどに使用される物質の組成物を含む。例えば、本発明の容器としては、これに限定されないが、一般的実験室用ガラス製品、フラスコ、ビーカー、目盛り付きシリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、バイアル、バイアル密封装置(例えば、ゴムストッパー、キャップのねじ)、アンプル、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、ガラス密封装置などが挙げられる。本発明の容器は、製造材料に限定されず、ガラス、金属(例えば、スチール、ステンレススチール、アルミニウムなど)およびポリマー(例えば、熱可塑性物質、エラストマー、熱可塑性物質−エラストマー)などの物質を包含する。
States Plastic Corp.(Lima、OH)、VWR(商標)(West
Chester、PA)、BD Biosciences(Franklin Lakes、NJ)、Fisher Scientific International Inc.(Hampton、NH)およびSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から出版されたカタログで見出すことができる。
ある実施形態において、本発明の免疫組成物をさらに、アジュバントを用いて製剤する。アジュバントは、免疫原または抗原とともに投与される場合、免疫応答を向上させる物質である。これに限定されないが、インターロイキン1−α、1−β、2、4、5、6、7、8、10、12(例えば、米国特許第5,723,127号参照)、13、14、15、16、17および18(およびその突然変異形態)、インターフェロン−α、βおよびγ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF、例えば、米国特許第5,078,996号
およびATCC受入番号39900参照)、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、ならびに腫瘍壊死因子αおよびβ(TNF)をはじめとする多くのサイトカインまたはリンホカインは、免疫調節活性を有することが証明され、従って、アジュバントとして使用できる。本発明において有用なさらに別のアジュバントとしては、制限無く、MCP−1、MIP−1α、MIP−1β、およびRANTESを包含するケモカインが挙げられる。
アミノアルキルグルコサミンリン酸塩化合物(AGP)、またはその誘導体もしくは類似体(Corixa(Hamilton、MT)から入手可能であり、米国特許第6,113,918号(本発明の一部として参照される)に記載されている)もアジュバントとしての使用に適している。このようなAGPの1つは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル−アミノ]−b−D−グルコピラノシド(529とも呼ばれる(以前はRC529と呼ばれた))である。この529アジュバントは、水性形態として、または安定なエマルジョン(RC529−SE)として製剤される。
Limited、Parkville、Australia)、ヒト型結核菌(Mycobacterium
tuberculosis)、細菌性リポ多糖類、合成ポリヌクレオチド、例えば、CpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチド(米国特許第6,207,646号(本発明の一部として参照される))、欧州特許第1,296,713号および第1,326,634号に記載されているIC−31(Intercell
AG、Vienna、Austria)、百日咳トキシン(PT)、または大腸菌易熱性トキシン(LT)、特にLT−K63、LT−R72、PT−K9/G129;例えば、国際特許公開番号WO93/13302およびWO92/19265(本発明の一部として参照される)が挙げられる。
ある実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む。他の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の連鎖球菌多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の肺炎球菌多糖類、1つまたは複数の肺炎球菌ポリペプチド、1つまたは複数の連鎖球菌多糖類、1つまたは複数の連鎖球菌ポリペプチド、1つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、および/または1つまたは複数の髄膜炎菌性ポリペプチドの組み合わせを含む。
pneumoniae)の血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fから調製し、各血清型は大豆ベースの培地中で増殖し、個々の多糖類を次に、遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製する。同様に、連鎖球菌多糖類(例えば、β−溶血性連鎖球菌、例えば、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、C群連鎖球菌およびG群連鎖球菌)ならびに髄膜炎菌性多糖類(例えば、髄膜球菌リポオリゴ糖(LOS)またはリポ多糖類(LPS)からの1つまたは複数の多糖類(またはオリゴ多糖類))を、当業者に公知の一般的技術および方法を用いて、臨床的に関連する血清型または血清学的グループから調製する。精製された多糖類を次に化学的に(例えば、還元的アミノ化により)活性化して、キャリアタンパク質と反応できる多糖類を調製する。活性化したら、各莢膜多糖類を別々にキャリアタンパク質(例えば、CRM197)とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し(または各莢膜多糖類を同じキャリアタンパク質とコンジュゲートさせ)、単回投与製剤に製剤する。
dyphtheria)C7株(β197)の培養物から単離されたジフテリア毒素の非毒性変異体(即ち、トキソイド)である。CRM197を、限外濾過、硫酸アルミニウム沈殿、およびイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。別法として、CRM197を米国特許第5,614,382号(本発明の一部として参照される)に従って組み換えにより調製する。他のジフテリアトキソイドもキャリアタンパク質としての使用に適している。
E29H)、大腸菌LT、大腸菌ST、および緑膿菌(Pseudomonas
aeruginosa)から得られる外毒素Aが挙げられる。細菌外膜タンパク質、例えば、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌付着因子タンパク質(PsaA)、またはインフルエンザ菌(Haemophilus
influenzae)タンパク質Dも使用できる。他のタンパク質、例えば、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)またはツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)もキャリアタンパク質として使用できる。
03/063766 A2(国際出願番号PCT/US02/32369)、国際公開番号WO 04/094596 A2(国際出願番号PCT/US04/011901)、および国際公開番号WO 04/065603 A2(国際出願番号PCT/US04/000800)参照(それぞれは具体的に本発明の一部として参照される))として同定される核酸配列オープンリーディングフレームによりコードされる。さらなる実施形態において、本発明は、抗原安定性および髄膜球菌2086タンパク質のアルミニウム塩アジュバント(例えば、AlPO4)との結合(%)を最適化する製剤に関し、この製剤は、pH緩衝塩溶液(この緩衝液は約3.5から約7.5のpKaを有する)、界面活性剤、アルミニウム塩、および髄膜球菌2086タンパク質を含む。
以下の実施例は、特に他に詳細に記載されない限り、当業者に周知で慣例的な標準的技術を用いて行う。以下の実施例は、例示目的で記載し、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
この実施例で使用した多糖類−タンパク質コンジュゲートは、エス・ニューモニエ血清型4、6B、9V、18C、19F、14、23F、1、3、5、6A、7Fおよび19Aからの莢膜多糖類を含む13価肺炎球菌多糖類コンジュゲート(13vPnC)であり、そのそれぞれはCRM197とコンジュゲートしていた。当業者に公知の標準的技術を用いることにより、莢膜多糖類を調製した。簡単に言うと、各肺炎球菌多糖類血清型を大豆ベースの培地中で増殖させ、個々の多糖類を次いで遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された多糖類をコンジュゲートのために化学的に活性化し、各多糖類を別々にCRM197キャリアタンパク質とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し、単剤製剤を製剤した。
Coulter、Inc.;Fullerton、CA)で光散乱測定により検出することにより、下記の抗原性実験を行った。13の血清型のそれぞれについて検出された光散乱測定値を次に標準曲線と比較し、抗原性(μg/mL)として報告した。
SCF(商標))およびシリンジストッパー(BD Hypak SCF(商標))をBD
Biosciences(Franklin Lakes、NJ)から購入した。Teflon(登録商標)で裏打ちされた密封装置を有する透明なホウケイ酸塩バイアル(VWR
TraceClean(商標)、40mL)をVWR(商標)(West
Chester、PA)から購入した。ポリソルベート80(Tween(商標)80)をJ.T.Baker(Mallinckrodt
Baker、Inc.;Phillipsburg、NJ)から購入した。緩衝液塩溶液はコハク酸塩(5mM)およびNaCl(0.85%)(pH5.8)であった。
NaCl)を1リットルのPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mMコハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)および13vPnCを添加した。各血清型コンジュゲートの最終濃度は4.4μg/mLであった(血清型6B(8.8μg/mL)を除く)。13vPnC製剤を次に5個の別個のガラスバイアル(バイアルごとに50mL)に分割し、0.0%、0.001%、0.005%、0.01%または0.05%のいずれかのTween(商標)80(w/v)を5個のバイアルのうちの1つに添加し、各溶液を0.22μm Durapore(登録商標)フィルター(Millipore;Billerica、MA)を通して濾過した。その後、0.65mLの各溶液を、w4432グレーストッパーを有する別個の3mLのBD
HYPAK(商標)SCF(商標)ガラスシリンジ(BD Medical Pharmaceutical
Systems;Franklin Lakes、NJ)中に充填し、このシリンジを100時間、2℃から8℃で水平オービタルシェーカー(60cpm)上に置いた。
NaCl)を1リットルのPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mMコハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)および13vPnCを、合計体積500mLで添加した。0.05%Tween(商標)80を含む13vPnC製剤を次のようにして調製した:0.85%塩溶液(150mM
NaCl)を1リットルPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mM
コハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)、0.05%Tween(商標)80および13vPnCを、合計体積500mLで添加した。各血清型コンジュゲートの500mLの製剤中の最終濃度は4.4μg/mLであった(血清型6B(8.8μg/mL)を除く)。500mLの製剤をローター/ステーターホモジナイザーにより、6,000rpm(2〜8℃)で120分間均質化した。均質化プロセスにより空気−液体界面(気泡を伴う)が形成された。
Coulter Inc.;Fullerton、CA)中1:2に希釈し、13vPnCの13の血清型全ての抗原性をArray(登録商標)360システムで分析した(表1参照)。
NaClおよび0.25mg/mL AlPO4)を、0.0%、0.01%または0.05%のいずれかのTween(商標)80を含む3個の250mLガラスビンに添加した。3個のビンを次に撹拌機(Vortex−Genie(登録商標)2;Scientific
Industries、Inc.;Bohemia、NY)上で30分間(2〜8℃)攪拌し、最大速度設定で空気−液体界面が形成された。30分後、10〜30mLのサンプルを各ビンから採取し、Array(登録商標)360タンパク質希釈剤中1:2に希釈し、13の血清型の抗原性をArray(登録商標)360システムで分析した。
この実施例において使用される連鎖球菌C5aペプチダーゼ(SCP)を次のようにして発現させ、精製した。SCPを、アラビノース誘導系を用いて組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌の標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組換えSCPを細胞溶解物の可溶性フラクションから、12〜24時間攪拌しながら60%(約3M)硫酸アルミニウムに飽和させることにより精製した。飽和溶解物を遠心分離し、上清を保持し、フェニルセファロース疎水性相互作用カラムにかけた。結合した物質を次に1M硫酸アルミニウム、20mM
Tris−Cl、pH7.5で溶出し、濃縮し、PBS、pH7.4に対して膜分離した。精製された組換えSCP(rSCP)をPBS(pH7.4)で〜10mg/mLに希釈し、Posidyneフィルターに通して、内毒素を除去し、続いて滅菌のために最終濾過(0.2mM)を行い、凍結保存した(−25℃)。
Tris緩衝液(pH7.5)中で製剤し、別のBD Hypak SCF(商標)シリンジ中に充填した。シリンジを次に水平オービタルシェーカー上に2〜8℃で置き、180cpmで2日間振とうし、SCPタンパク質濃度を修飾Lowry分析により決定した。
先の実験から、すぐ使用できる(単回投与)Becton Dickinson(登録商標)(BD)Hypak1型ホウケイ酸塩ガラスシリンジであって、Dow Corning(登録商標)メディカルグレードDC360シリコーンで処理されたシリンジ中に充填され、West4432/50ラテックスフリーストッパー(クロロブチル)およびEZチップキャップWest7025/65(合成Isoprene
Bromobutyl Blend;West Pharmaceutical(登録商標)、Lionville、PA)でキャップされた場合に、13vPnC免疫原性組成物が沈殿および/または凝集することがわかった(データは不図示)。これらの実験において、13vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(アジュバントとして、0.25mg/mLリン酸アルミニウムを含むかまたは含まない)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。AlPO4の非存在下で、13vPnC粒子は容易に観察可能であり、一方、AlPO4の存在下では、13vPnC粒子は有意に減少し、検出がさらに困難であることが観察された。
シリコーンはDow Corning(登録商標)360
Medical Fluid1000センチストーク(バッチ番号0001846266)であった。7vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型4、9、14、18C、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。13vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。一価エス・ニューモニエ血清型6B(0.85%NaClを含有し、リン酸アルミニウムを含まない5mMコハク酸塩緩衝液)を61μg/mlの濃度で製剤して、13vPnC製剤の全単糖類濃度をシミュレートした。
7vPnCおよび13vPnCを前述のように製剤し、35mlの所定の製剤を透明な250mlのNalgene(登録商標)ビンに添加した。各Nalgene(登録商標)ビン中に、表3に記載する容器成分を添加した。Nalgene(登録商標)ビンを次にLabline(登録商標)Orbit
Shaker上に置き、一夜50rpmで回転させた。結果を表3にまとめる。
Modified Lowryタンパク質分析(カタログ#23240)を用いて分析を行った。
第一の実験において、13vPnC免疫原性組成物をAlPO4無しで製剤し、表3に記載する一連の容器と接触させた。データから明らかなように(表3)、シリコーン油で処理された容器成分は、白色粒子の形成を誘発した。対照的に、シリコーン処理されていないDaikyo(登録商標)ストッパー(Daikyo
Seiko、Ltd.、Japan)およびSchottバイアル(Schott
North America Inc.;Lebanon、PA)の存在下で、微粒子は検出されなかった。
Corning 360 Medical
Fluid)を製剤された一価6Bのアリコート(2ppmから100ppmの範囲)に添加した。混合物をLabline(登録商標)Orbit
Shaker上に2時間、50rpmで置いた。下記表4に示すように、繊維様白色微粒子が全てのシリコーン(Si)濃度で観察された。
実施例3において前述したように、13vPnC免疫原性組成物は、4.4μg/mLのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび8.8μg/mLの6B型を5mMコハク酸塩緩衝液(pH5.8)および0.85%NaCl中に含む液体製剤(アジュバント(例えば、アルミニウムアジュバント)を用いるか、または用いないで製剤することもできる)である。13vPnCは、例えば、0.25mgアルミニウム/mlリン酸アルミニウム(AlPO4)などのアジュバントを用いて、または用いないで製剤することもできる。実施例3において、AlPO4無しで製剤され、BD
Hypak SCF(商標)シリンジ(Hypakプランジャーでキャップされたもの)中に充填された13vPnC製剤は、微粒子が観察されたために目視検査に合格せず、この場合、さらなる研究により、微粒子はタンパク質−多糖類のシリコーンとの相互作用が一因であることが明らかになった。以下の実施例において、様々な製造業者から得られるシリンジ(およびプランジャー)を13vPnC製剤に関して評価した。この場合、輸送および取り扱い条件は攪拌によりシミュレートした(以下に記載)。
13vPnCを、0.85%NaClおよび4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlリン酸アルミニウムを用いる場合および用いない場合の両方)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。試験した容器を下記表6に記載する。
製剤および充填手順。下記表7に、2リットルの13vPnC製剤のレシピを記載する。簡単に説明すると、0.85%塩溶液をまずガラスビーカーに添加し、続いて5mMコハク酸塩緩衝液(pH5.8)を添加し、次に連続して各エス・ニューモニエ血清型コンジュゲートを添加した。製剤を次にスターラープレート上で穏やかに混合し、0.22μmのMillipore(登録商標)フィルターユニットを通して濾過した。AlPO4を含む製剤に関しては、AlPO4(0.25mg/ml最終濃度)を次に添加し、製剤を穏やかに混合した。テストシリンジを次に充填し(0.58ml/シリンジ)、プランジャーでキャップをした。
NaOHを添加することによりリン酸アルミニウムを可溶化した。1Mクエン酸を添加することにより、溶液を直ちに中和した。AlPO4を含まない13vPnCについては、可溶化および中和を行わなかった。この分析は、Beckman
Array 36−比濁計を用いて、サンプル中で形成された抗体−抗原複合体由来の光散乱強度の変化率を測定する。
この研究において、様々な製造業者から得られるシリンジであって、様々なシリコーンレベル(表6)を有するものを、制御された攪拌条件に付した。各血清型の全抗原性を、攪拌前および撹拌後の両サンプルについて比濁分析により測定した。撹拌後の抗原性の損失(%)を計算し、図2から図7に示す。
Hypakシリンジ(対照1)、BD焼成シリンジ(シリンジ3;0.1mgシリコーン)、BD高粘度(シリンジ5)およびBunderGlas
PS4シリンジ(シリンジ8、0.14mgシリコーン)、それぞれは10%より高い抗原性損失を有する1以上の13vPnCを有していた。AlPO4を用いて製剤した13vPnCの最小の抗原性損失は、低シリコーンレベルのシリンジで起こった。例えば、Vetterシリンジ(図4)およびSchott
TopPacプラスチックシリンジ(図5)はシリコーン処理されていないシリンジと最もよく似ており(図2)、どちらもAlPO4を用いて製剤された13vPnCについてわずかな抗原性損失を示した。
この実施例において使用した組み換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質(rLP2086)は次のようにして発現し、精製した。ネイティブリーダー配列を用いて、rLP2086を組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌についての標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組み換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質を、50mM
Tris−HCl/5mM EDTA/1%サルコシル(pH8)を用いて膜ペレットから精製した。このサルコシル抽出物を1%Zwittergent
3−14(Z3−14)に調節し、30倍過剰の50mM Tris−HCl/5mM EDTA/1%Z3−14に対して2回透析した。透析されたrLP2086抽出物を、90%エタノールを用いて沈殿させて、残存するサルコシルを除去し、50mM
Tris−HCl/5mM EDTA/1%Z3−14(pH8)を用いて可溶化した。不溶物を遠心分離により除去し、上清をアニオン交換クロマトグラフィーカラムにかけ、rLP2086を未結合フラクション中に集めた。未結合物質を次に30倍過剰の25mM
NaAc/1%Z3−14(pH4.5)に対して2回透析し、カチオン交換クロマトグラフィーカラムにかけた。rLP2086を、0〜0.3M
NaCl勾配を用いて溶出し、凍結保存した(−25℃)。
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Claims (12)
- 髄膜球菌(N.meningitidis)2086タンパク質組成物を安定化させる製剤であって、(i)pH緩衝塩溶液(前記緩衝液は、約3.5から約7.5のpKaを有する)、(ii)ポリソルベート80、(iii)リン酸アルミニウム、および(iv)組換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質を含み、pHが5.8から6.0である製剤。
- 髄膜球菌2086タンパク質の抗原安定性およびアルミニウム塩アジュバントに対する結合(%)を最適化する製剤であって、pH緩衝塩溶液(この緩衝液は約3.5から約7.5のpKaを有する)、ポリソルベート80、リン酸アルミニウム、および組換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質を含み、pHが5.8から6.0である製剤。
- 緩衝液がコハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、またはクエン酸塩である、請求項1または2に記載の製剤。
- 緩衝液が、最終濃度1mMから10mM、pH5.8から6.0のコハク酸塩である、請求項3に記載の製剤。
- pH緩衝塩溶液中の塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である、請求項1から5のいずれか1項にに記載の製剤。
- 連鎖球菌ポリペプチド、肺炎球菌ポリペプチド、髄膜炎菌性ポリペプチドおよびブドウ球菌ポリペプチドから選択される1つまたは複数のポリペプチドを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の製剤。
- 連鎖球菌多糖類、肺炎球菌多糖類、髄膜炎菌性多糖類およびブドウ球菌多糖類からなる群から選択される1つまたは複数の多糖類を含む、請求項1から7のいずれか1項に記載の製剤。
- 医薬として用いるための、請求項1から8のいずれか1項に記載の製剤。
- ワクチンとして用いるための、請求項1から8のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の製剤を含む容器。
- シリコーン処理されている、請求項11に記載の容器。
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