JP6192115B2 - 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 - Google Patents
免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6192115B2 JP6192115B2 JP2014144436A JP2014144436A JP6192115B2 JP 6192115 B2 JP6192115 B2 JP 6192115B2 JP 2014144436 A JP2014144436 A JP 2014144436A JP 2014144436 A JP2014144436 A JP 2014144436A JP 6192115 B2 JP6192115 B2 JP 6192115B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- polysaccharide
- crm
- pneumoniae serotype
- polysorbate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 317
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 215
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title description 82
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 182
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 182
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 165
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 105
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 104
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 102
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 80
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 80
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 62
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 58
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 58
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 57
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 55
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 51
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 48
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 47
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 39
- -1 19F polysaccharide Chemical class 0.000 claims description 28
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 22
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 21
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 19
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 77
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 74
- 108010059574 C5a peptidase Proteins 0.000 description 64
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 33
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 31
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 21
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 19
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 19
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 13
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 7
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 108010040473 pneumococcal surface protein A Proteins 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 5
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940070741 purified protein derivative of tuberculin Drugs 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 3
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 3
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 3
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 3
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 2
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 19-methoxynonadecane-1,2,3-triol Chemical compound COCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 101710187783 Adherence factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101000812705 Gallus gallus Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700014839 Streptococcus SAGP Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001738 isopycnic centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N lauryl sulfobetaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001637 plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- NNGFQKDWQCEMIO-UHFFFAOYSA-M potassium;hydron;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O NNGFQKDWQCEMIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229920006268 silicone film Polymers 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
influenzae)b型(Hib)多糖類の安定性分析により、キャリアタンパク質に依存する様々な安定性が明らかになった(Hoら、2002)。別の研究(Hoら、2001)において、2つの異なる製造業者から得られるMenC−CRM197コンジュゲートが分析され(Hoら、2001)、この場合、MenC−CRM197コンジュゲートはそのコンジュゲート化学およびコンジュゲート多糖類(どちらも同じキャリアタンパク質、CRM197を有する)の長さが異なっていた。この研究から得られるデータは、コンジュゲート化学(例えば、直接または化学的スペーサー基を介するかのいずれかの還元的アミノ化)、コンジュゲート部位の数、多糖類鎖の長さ、pH、貯蔵緩衝液、貯蔵温度および凍結/解凍サイクルなどの因子も免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼすことがさらに示された。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、界面活性はポリソルベート80である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、少なくとも0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。ある他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
influenzae)タンパク質D、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)からなる群から選択される。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート80である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は、0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌付着因子タンパク質A(PsaA)、連鎖球菌からのC5aペプチダーゼ、インフルエンザ菌タンパク質D、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)からなる群から選択される。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート80である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%から10%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.01%ポリソルベート80重量/製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.05%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は0.1%ポリソルベート80重量/製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は1.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート80の最終濃度は10.0%ポリソルベート80重量/製剤体積である。
2086タンパク質)を安定化し、その凝集または沈殿を阻害する新規製剤に関する。
前述のように、本発明は、免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼす様々な因子(例えば、剪断力、輸送攪拌、シリコーン油相互作用、吸着、製造プロセス、温度、湿度、製造から使用までの時間の長さなど)に対して免疫原性組成物を安定化させ、凝集を阻害する製剤に関する。ある実施形態において、本発明は界面活性剤を含む製剤に関する。
H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩(Cremophor
EL(商標))、大豆レシチン、ポロキサマー、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オクタデシルアミノ酸エステル、リソレシチン、ジメチル−ジオクタデシルアンモニウムブロミド、メトキシヘキサデシルグリセロール、プルロニック(pluronic)ポリオール、ポリアミン(例えば、ピラン、硫酸デキストラン、ポリIC、カーボポール)、ペプチド(例えば、ムラミルペプチドおよびジペプチド、ジメチルグリシン、ツフチン(tuftsin))、油エマルジョン、ミネラルゲル(例えば、リン酸アルミニウム)および免疫刺激複合体(ISCOMS)が挙げられる。
遠心分離、光学密度、抗原性)に評価する。
ある実施形態において、本発明は、容器中に含まれる免疫原性組成物の製剤に関する。本明細書において定義されるように、本発明の「容器」は、研究、加工、開発、製剤、製造、貯蔵および/または投与中に、免疫組成物を「含有」、「保持」、「混合」、「ブレンド」、「分配」、「注入」、「移動」、「噴霧」するためなどに使用される物質の組成物を含む。例えば、本発明の容器としては、これに限定されないが、一般的実験室用ガラス製品、フラスコ、ビーカー、目盛り付きシリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、バイアル、バイアル密封装置(例えば、ゴムストッパー、キャップのねじ)、アンプル、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、ガラス密封装置などが挙げられる。本発明の容器は、製造材料に限定されず、ガラス、金属(例えば、スチール、ステンレススチール、アルミニウムなど)およびポリマー(例えば、熱可塑性物質、エラストマー、熱可塑性物質−エラストマー)などの物質を包含する。
States Plastic Corp.(Lima、OH)、VWR(商標)(West
Chester、PA)、BD Biosciences(Franklin Lakes、NJ)、Fisher Scientific International Inc.(Hampton、NH)およびSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から出版されたカタログで見出すことができる。
ある実施形態において、本発明の免疫組成物をさらに、アジュバントを用いて製剤する。アジュバントは、免疫原または抗原とともに投与される場合、免疫応答を向上させる物質である。これに限定されないが、インターロイキン1−α、1−β、2、4、5、6、7、8、10、12(例えば、米国特許第5,723,127号参照)、13、14、15、16、17および18(およびその突然変異形態)、インターフェロン−α、βおよびγ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF、例えば、米国特許第5,078,996号
およびATCC受入番号39900参照)、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、ならびに腫瘍壊死因子αおよびβ(TNF)をはじめとする多くのサイトカインまたはリンホカインは、免疫調節活性を有することが証明され、従って、アジュバントとして使用できる。本発明において有用なさらに別のアジュバントとしては、制限無く、MCP−1、MIP−1α、MIP−1β、およびRANTESを包含するケモカインが挙げられる。
アミノアルキルグルコサミンリン酸塩化合物(AGP)、またはその誘導体もしくは類似体(Corixa(Hamilton、MT)から入手可能であり、米国特許第6,113,918号(本発明の一部として参照される)に記載されている)もアジュバントとしての使用に適している。このようなAGPの1つは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル−アミノ]−b−D−グルコピラノシド(529とも呼ばれる(以前はRC529と呼ばれた))である。この529アジュバントは、水性形態として、または安定なエマルジョン(RC529−SE)として製剤される。
Limited、Parkville、Australia)、ヒト型結核菌(Mycobacterium
tuberculosis)、細菌性リポ多糖類、合成ポリヌクレオチド、例えば、CpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチド(米国特許第6,207,646号(本発明の一部として参照される))、欧州特許第1,296,713号および第1,326,634号に記載されているIC−31(Intercell
AG、Vienna、Austria)、百日咳トキシン(PT)、または大腸菌易熱性トキシン(LT)、特にLT−K63、LT−R72、PT−K9/G129;例えば、国際特許公開番号WO93/13302およびWO92/19265(本発明の一部として参照される)が挙げられる。
ある実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む。他の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の連鎖球菌多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、1つまたは複数の肺炎球菌多糖類、1つまたは複数の肺炎球菌ポリペプチド、1つまたは複数の連鎖球菌多糖類、1つまたは複数の連鎖球菌ポリペプチド、1つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、および/または1つまたは複数の髄膜炎菌性ポリペプチドの組み合わせを含む。
pneumoniae)の血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fから調製し、各血清型は大豆ベースの培地中で増殖し、個々の多糖類を次に、遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製する。同様に、連鎖球菌多糖類(例えば、β−溶血性連鎖球菌、例えば、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、C群連鎖球菌およびG群連鎖球菌)ならびに髄膜炎菌性多糖類(例えば、髄膜球菌リポオリゴ糖(LOS)またはリポ多糖類(LPS)からの1つまたは複数の多糖類(またはオリゴ多糖類))を、当業者に公知の一般的技術および方法を用いて、臨床的に関連する血清型または血清学的グループから調製する。精製された多糖類を次に化学的に(例えば、還元的アミノ化により)活性化して、キャリアタンパク質と反応できる多糖類を調製する。活性化したら、各莢膜多糖類を別々にキャリアタンパク質(例えば、CRM197)とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し(または各莢膜多糖類を同じキャリアタンパク質とコンジュゲートさせ)、単回投与製剤に製剤する。
dyphtheria)C7株(β197)の培養物から単離されたジフテリア毒素の非毒性変異体(即ち、トキソイド)である。CRM197を、限外濾過、硫酸アルミニウム沈殿、およびイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。別法として、CRM197を米国特許第5,614,382号(本発明の一部として参照される)に従って組み換えにより調製する。他のジフテリアトキソイドもキャリアタンパク質としての使用に適している。
E29H)、大腸菌LT、大腸菌ST、および緑膿菌(Pseudomonas
aeruginosa)から得られる外毒素Aが挙げられる。細菌外膜タンパク質、例えば、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌付着因子タンパク質(PsaA)、またはインフルエンザ菌(Haemophilus
influenzae)タンパク質Dも使用できる。他のタンパク質、例えば、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)またはツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)もキャリアタンパク質として使用できる。
03/063766 A2(国際出願番号PCT/US02/32369)、国際公開番号WO 04/094596 A2(国際出願番号PCT/US04/011901)、および国際公開番号WO 04/065603 A2(国際出願番号PCT/US04/000800)参照(それぞれは具体的に本発明の一部として参照される))として同定される核酸配列オープンリーディングフレームによりコードされる。さらなる実施形態において、本発明は、抗原安定性および髄膜球菌2086タンパク質のアルミニウム塩アジュバント(例えば、AlPO4)との結合(%)を最適化する製剤に関し、この製剤は、pH緩衝塩溶液(この緩衝液は約3.5から約7.5のpKaを有する)、界面活性剤、アルミニウム塩、および髄膜球菌2086タンパク質を含む。
以下の実施例は、特に他に詳細に記載されない限り、当業者に周知で慣例的な標準的技術を用いて行う。以下の実施例は、例示目的で記載し、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
この実施例で使用した多糖類−タンパク質コンジュゲートは、エス・ニューモニエ血清型4、6B、9V、18C、19F、14、23F、1、3、5、6A、7Fおよび19Aからの莢膜多糖類を含む13価肺炎球菌多糖類コンジュゲート(13vPnC)であり、そのそれぞれはCRM197とコンジュゲートしていた。当業者に公知の標準的技術を用いることにより、莢膜多糖類を調製した。簡単に言うと、各肺炎球菌多糖類血清型を大豆ベースの培地中で増殖させ、個々の多糖類を次いで遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された多糖類をコンジュゲートのために化学的に活性化し、各多糖類を別々にCRM197キャリアタンパク質とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し、単剤製剤を製剤した。
Coulter、Inc.;Fullerton、CA)で光散乱測定により検出することにより、下記の抗原性実験を行った。13の血清型のそれぞれについて検出された光散乱測定値を次に標準曲線と比較し、抗原性(μg/mL)として報告した。
Hypak SCF(商標))をBD Biosciences(Franklin
Lakes、NJ)から購入した。Teflon(登録商標)で裏打ちされた密封装置を有する透明なホウケイ酸塩バイアル(VWR
TraceClean(商標)、40mL)をVWR(商標)(West
Chester、PA)から購入した。ポリソルベート80(Tween(商標)80)をJ.T.Baker(Mallinckrodt
Baker、Inc.;Phillipsburg、NJ)から購入した。緩衝液塩溶液はコハク酸塩(5mM)およびNaCl(0.85%)(pH5.8)であった。
NaCl)を1リットルのPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mMコハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)および13vPnCを添加した。各血清型コンジュゲートの最終濃度は4.4μg/mLであった(血清型6B(8.8μg/mL)を除く)。13vPnC製剤を次に5個の別個のガラスバイアル(バイアルごとに50mL)に分割し、0.0%、0.001%、0.005%、0.01%または0.05%のいずれかのTween(商標)80(w/v)を5個のバイアルのうちの1つに添加し、各溶液を0.22μm Durapore(登録商標)フィルター(Millipore;Billerica、MA)を通して濾過した。その後、0.65mLの各溶液を、w4432グレーストッパーを有する別個の3mLのBD
HYPAK(商標)SCF(商標)ガラスシリンジ(BD Medical Pharmaceutical Systems;Franklin
Lakes、NJ)中に充填し、このシリンジを100時間、2℃から8℃で水平オービタルシェーカー(60cpm)上に置いた。
NaCl)を1リットルのPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mMコハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)および13vPnCを、合計体積500mLで添加した。0.05%Tween(商標)80を含む13vPnC製剤を次のようにして調製した:0.85%塩溶液(150mM
NaCl)を1リットルPyrex(登録商標)ガラスビーカーに添加し、続いて50mM
コハク酸塩緩衝液(最終濃度5mM)、0.05%Tween(商標)80および13vPnCを、合計体積500mLで添加した。各血清型コンジュゲートの500mLの製剤中の最終濃度は4.4μg/mLであった(血清型6B(8.8μg/mL)を除く)。500mLの製剤をローター/ステーターホモジナイザーにより、6,000rpm(2〜8℃)で120分間均質化した。均質化プロセスにより空気−液体界面(気泡を伴う)が形成された。
Coulter Inc.;Fullerton、CA)中1:2に希釈し、13vPnCの13の血清型全ての抗原性をArray(登録商標)360システムで分析した(表1参照)。
NaClおよび0.25mg/mL AlPO4)を、0.0%、0.01%または0.05%のいずれかのTween(商標)80を含む3個の250mLガラスビンに添加した。3個のビンを次に撹拌機(Vortex−Genie(登録商標)2;Scientific
Industries、Inc.;Bohemia、NY)上で30分間(2〜8℃)攪拌し、最大速度設定で空気−液体界面が形成された。30分後、10〜30mLのサンプルを各ビンから採取し、Array(登録商標)360タンパク質希釈剤中1:2に希釈し、13の血清型の抗原性をArray(登録商標)360システムで分析した。
この実施例において使用される連鎖球菌C5aペプチダーゼ(SCP)を次のようにして発現させ、精製した。SCPを、アラビノース誘導系を用いて組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌の標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組換えSCPを細胞溶解物の可溶性フラクションから、12〜24時間攪拌しながら60%(約3M)硫酸アルミニウムに飽和させることにより精製した。飽和溶解物を遠心分離し、上清を保持し、フェニルセファロース疎水性相互作用カラムにかけた。結合した物質を次に1M硫酸アルミニウム、20mM
Tris−Cl、pH7.5で溶出し、濃縮し、PBS、pH7.4に対して膜分離した。精製された組換えSCP(rSCP)をPBS(pH7.4)で〜10mg/mLに希釈し、Posidyneフィルターに通して、内毒素を除去し、続いて滅菌のために最終濾過(0.2mM)を行い、凍結保存した(−25℃)。
Tris緩衝液(pH7.5)中で製剤し、別のBD Hypak SCF(商標)シリンジ中に充填した。シリンジを次に水平オービタルシェーカー上に2〜8℃で置き、180cpmで2日間振とうし、SCPタンパク質濃度を修飾Lowry分析により決定した。
先の実験から、すぐ使用できる(単回投与)Becton
Dickinson(登録商標)(BD)Hypak1型ホウケイ酸塩ガラスシリンジであって、Dow
Corning(登録商標)メディカルグレードDC360シリコーンで処理されたシリンジ中に充填され、West4432/50ラテックスフリーストッパー(クロロブチル)およびEZチップキャップWest7025/65(合成Isoprene
Bromobutyl Blend;West Pharmaceutical(登録商標)、Lionville、PA)でキャップされた場合に、13vPnC免疫原性組成物が沈殿および/または凝集することがわかった(データは不図示)。これらの実験において、13vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(アジュバントとして、0.25mg/mLリン酸アルミニウムを含むかまたは含まない)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。AlPO4の非存在下で、13vPnC粒子は容易に観察可能であり、一方、AlPO4の存在下では、13vPnC粒子は有意に減少し、検出がさらに困難であることが観察された。
シリコーンはDow Corning(登録商標)360 Medical Fluid1000センチストーク(バッチ番号0001846266)であった。7vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型4、9、14、18C、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。13vPnCを、0.85%NaClならびに4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。一価エス・ニューモニエ血清型6B(0.85%NaClを含有し、リン酸アルミニウムを含まない5mMコハク酸塩緩衝液)を61μg/mlの濃度で製剤して、13vPnC製剤の全単糖類濃度をシミュレートした。
7vPnCおよび13vPnCを前述のように製剤し、35mlの所定の製剤を透明な250mlのNalgene(登録商標)ビンに添加した。各Nalgene(登録商標)ビン中に、表3に記載する容器成分を添加した。Nalgene(登録商標)ビンを次にLabline(登録商標)Orbit
Shaker上に置き、一夜50rpmで回転させた。結果を表3にまとめる。
Modified Lowryタンパク質分析(カタログ#23240)を用いて分析を行った。
第一の実験において、13vPnC免疫原性組成物をAlPO4無しで製剤し、表3に記載する一連の容器と接触させた。データから明らかなように(表3)、シリコーン油で処理された容器成分は、白色粒子の形成を誘発した。対照的に、シリコーン処理されていないDaikyo(登録商標)ストッパー(Daikyo
Seiko、Ltd.、Japan)およびSchottバイアル(Schott
North America Inc.;Lebanon、PA)の存在下で、微粒子は検出されなかった。
Corning 360 Medical
Fluid)を製剤された一価6Bのアリコート(2ppmから100ppmの範囲)に添加した。混合物をLabline(登録商標)Orbit
Shaker上に2時間、50rpmで置いた。下記表4に示すように、繊維様白色微粒子が全てのシリコーン(Si)濃度で観察された。
実施例3において前述したように、13vPnC免疫原性組成物は、4.4μg/mLのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび8.8μg/mLの6B型を5mMコハク酸塩緩衝液(pH5.8)および0.85%NaCl中に含む液体製剤(アジュバント(例えば、アルミニウムアジュバント)を用いるか、または用いないで製剤することもできる)である。13vPnCは、例えば、0.25mgアルミニウム/mlリン酸アルミニウム(AlPO4)などのアジュバントを用いて、または用いないで製剤することもできる。実施例3において、AlPO4無しで製剤され、BD
Hypak SCF(商標)シリンジ(Hypakプランジャーでキャップされたもの)中に充填された13vPnC製剤は、微粒子が観察されたために目視検査に合格せず、この場合、さらなる研究により、微粒子はタンパク質−多糖類のシリコーンとの相互作用が一因であることが明らかになった。以下の実施例において、様々な製造業者から得られるシリンジ(およびプランジャー)を13vPnC製剤に関して評価した。この場合、輸送および取り扱い条件は攪拌によりシミュレートした(以下に記載)。
13vPnCを、0.85%NaClおよび4.4μg/mlのエス・ニューモニエ血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fならびに8.8μg/mlのエス・ニューモニエ血清型6B(0.25mg/mlリン酸アルミニウムを用いる場合および用いない場合の両方)を含有する5mMコハク酸塩緩衝液中で製剤した。試験した容器を下記表6に記載する。
製剤および充填手順。下記表7に、2リットルの13vPnC製剤のレシピを記載する。簡単に説明すると、0.85%塩溶液をまずガラスビーカーに添加し、続いて5mMコハク酸塩緩衝液(pH5.8)を添加し、次に連続して各エス・ニューモニエ血清型コンジュゲートを添加した。製剤を次にスターラープレート上で穏やかに混合し、0.22μmのMillipore(登録商標)フィルターユニットを通して濾過した。AlPO4を含む製剤に関しては、AlPO4(0.25mg/ml最終濃度)を次に添加し、製剤を穏やかに混合した。テストシリンジを次に充填し(0.58ml/シリンジ)、プランジャーでキャップをした。
Digital Multitube攪拌機(カタログ番号14005−826)を使用して、サンプルを攪拌した。13vPnCを充填したシリンジを水平に置き、攪拌機の2つの支持プレートにより固定した。サンプルを水平な位置に保持し、500rpmポーズモード、2〜8℃で24時間攪拌した。
NaOHを添加することによりリン酸アルミニウムを可溶化した。1Mクエン酸を添加することにより、溶液を直ちに中和した。AlPO4を含まない13vPnCについては、可溶化および中和を行わなかった。この分析は、Beckman
Array 36−比濁計を用いて、サンプル中で形成された抗体−抗原複合体由来の光散乱強度の変化率を測定する。
この研究において、様々な製造業者から得られるシリンジであって、様々なシリコーンレベル(表6)を有するものを、制御された攪拌条件に付した。各血清型の全抗原性を、攪拌前および撹拌後の両サンプルについて比濁分析により測定した。撹拌後の抗原性の損失(%)を計算し、図2から図7に示す。
Hypakシリンジ(対照1)、BD焼成シリンジ(シリンジ3;0.1mgシリコーン)、BD高粘度(シリンジ5)およびBunderGlas
PS4シリンジ(シリンジ8、0.14mgシリコーン)、それぞれは10%より高い抗原性損失を有する1以上の13vPnCを有していた。AlPO4を用いて製剤した13vPnCの最小の抗原性損失は、低シリコーンレベルのシリンジで起こった。例えば、Vetterシリンジ(図4)およびSchott
TopPacプラスチックシリンジ(図5)はシリコーン処理されていないシリンジと最もよく似ており(図2)、どちらもAlPO4を用いて製剤された13vPnCについてわずかな抗原性損失を示した。
この実施例において使用した組み換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質(rLP2086)は次のようにして発現し、精製した。ネイティブリーダー配列を用いて、rLP2086を組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌についての標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組み換え脂質付加髄膜球菌2086タンパク質を、50mM
Tris−HCl/5mM EDTA/1%サルコシル(pH8)を用いて膜ペレットから精製した。このサルコシル抽出物を1%Zwittergent
3−14(Z3−14)に調節し、30倍過剰の50mM Tris−HCl/5mM EDTA/1%Z3−14に対して2回透析した。透析されたrLP2086抽出物を、90%エタノールを用いて沈殿させて、残存するサルコシルを除去し、50mM
Tris−HCl/5mM EDTA/1%Z3−14(pH8)を用いて可溶化した。不溶物を遠心分離により除去し、上清をアニオン交換クロマトグラフィーカラムにかけ、rLP2086を未結合フラクション中に集めた。未結合物質を次に30倍過剰の25mM
NaAc/1%Z3−14(pH4.5)に対して2回透析し、カチオン交換クロマトグラフィーカラムにかけた。rLP2086を、0〜0.3M
NaCl勾配を用いて溶出し、凍結保存した(−25℃)。
NaCl、0.020%Tween(商標)80、0.25mg(Al)/mL(AlPO4)を用いて、次の緩衝液中で製剤した:10mMリン酸塩緩衝液(pH7.0)および5mMコハク酸塩緩衝液(pH6.0)。表8は、AlPO4アジュバントに対するタンパク質結合(%)を比較する。
Baldwin、“Contamination
of insulin by
silicone oil:A potential
hazard of plastic
insulin syringes”、Diabet.Med.,5:789−790、1988.
Bartzoka、BrookおよびMcDormott、“Protein Silicone Interactions at
Liquid−Liquid Interfaces.In K.L. Mittal
and P. Kumar(eds.),
Emulsions, Foams and
Thin Films, Dekker、New
York、pp.371−380、2000.
Bartzoka、BrookおよびMcDormott、“Protein−Silicone
Films: Establishing the
Strength of the
Protein−Silicone Interaction”、Langmuir 14:1892−1898、1998b.
Bartzoka、BrookおよびMcDormott、“Protein−Silicone
Interactions:How Compatible Are the
Two Species?”、Langmuir 14:1887−1891、1998a.
Bartzoka、ChanおよびBrook、“Protein−Silicone
Synergism at Liquid/Liquid
Interfaces”、Langmuir 16:4589−4593、2000.
Bernstein、“Clouding and Deactivation
of Clear(Regular) Human
Insulin:Association with Silicone
Oil from Disposable
Syringes”、Diabetes Care 10:786−787、1987.
Bernstein、“Clouding and deactivation
ofclear (regular) human insulin:
Association with silicone
oil from disposable
syringes?”, Diabetes
Care,10:786−787、1987.
Bolgianoら、“Effect of Physico−Chemical
Modification on the
Immunogenicity of Haemophilus
influenzae Type b
Oligosaccharide−CRM197
Conjugate Vaccines”、Vaccine、19:3189−3200、2001.
ChantelauおよびBerger、“Pollution of insulin
with silicone oil,
a hazard of
disposable plastic syringes”、Lancet、1:1459、1985.
Chantelauら、“Silicone oil released
from disposable insulin
syringes”、Diabetes care、9:672−673、1986.
Chantelau、“Silicone oil contamination
of insulin”、Diabet.Med.,6:278、1989.
Chantelau、BurgerおよびBohlken、“Silicone Oil Released
from Disposable Insulin
Syringes”, Diabetes
Care 9: 672−673、1986.
CollierおよびDawson、“Insulin syringes and silicone
oil”、Lancet、5:789−790、1985.
Hoら、“Physico−Chemical
and Immunological Examination
of the Thermal
Stability of Tetanus
Toxoid Conjugate Vaccines”, Vaccine、20:3509−3522、2002.
Hoら、“Solution Stability of the
Subunit Components of Meningococcal
C Oligosaccharide−CRM197 Conjugate Vaccines”、Biotech.Appl.Biochem.、33:91−98、2001.
Jonesら、“Silicone Oil Induced
Aggregation of Proteins”、J.Pharmaceutical
Sci.、94(4):918−927、2005.
Kajiharaら、“Development
of new drug
delivery system for protein
drugs using silicone”、J.Control.Rel.66:49−61、2000.
Polin、“The Ins and
Outs of Prefilled
Syringes,” Pharmaceutical and Medical
Packaging News Article
Index、May 2003.
Sunら、“Protein Denaturation Induced by
Cyclic Silicone”、Biomaterials 18:1593−1597、1998.
Claims (22)
- シリコーン処理された容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートの、シリコーンにより誘発される凝集を阻害する、シリコーン処理された容器に入れられている製剤であって、(i)pH緩衝塩溶液、ここで該緩衝液は、約3.5から約7.5のpKaを有する、(ii)アルミニウム塩および(iii)CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ(S.pneumoniae)血清型4多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型6B多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型9V多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型14多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型18C多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型19F多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型23F多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型1多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型3多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型5多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型6A多糖類、CRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型7F多糖類およびCRM197ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型19A多糖類を含む多糖類−タンパク質コンジュゲート、
を含む製剤。 - pH緩衝塩溶液が、5.5から7.5のpHを有する請求項1記載の製剤。
- 緩衝液がリン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩である、請求項1から2のいずれか1項記載の製剤。
- pH緩衝塩溶液における塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはこれらの組み合わせである、請求項1から3のいずれか1項記載の製剤。
- アルミニウム塩が、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムである、請求項1から4のいずれか1項記載の製剤。
- アルミニウム塩が、リン酸アルミニウムである、請求項1から5のいずれか1項記載の製剤。
- 緩衝液がヒスチジンであり、pH緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項1記載の製剤。
- 緩衝液がpH5.8のヒスチジンであり、pH緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項1記載の製剤。
- ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ポリオキシエチレングリコールノナフェニルエーテルアルキルフェノールエトキシレート、オクチルフェノールエトキシレート、オキシトキシノール40、ノノキシノール−9、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−660ヒドロキシステアレート(PEG−15、Solutol H15)、ポリオキシエチレン−35−リシノール酸塩、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される界面活性剤をさらに含む、請求項1から8のいずれか1項記載の製剤。
- ポリソルベート80をさらに含む、請求項1から8のいずれか1項記載の製剤。
- 製剤中のポリソルベート80の最終濃度が、製剤の少なくとも0.001%から10%ポリソルベート80重量/体積である請求項10記載の製剤。
- 緩衝液が、1mMから10mMの最終濃度およびpH5.8から6.0のコハク酸塩である、請求項1から6のいずれか1項記載の製剤。
- コハク酸緩衝液が、最終濃度で5mMである、請求項12記載の製剤。
- 1つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、1つまたは複数の髄膜炎菌性抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む請求項1から13のいずれか1項記載の製剤。
- 1つまたは複数の連鎖球菌多糖類、1つまたは複数の連鎖球菌抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む請求項1から13のいずれか1項記載の製剤。
- 緩衝液がヒスチジンであり、pH緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項1記載の製剤。
- 緩衝液がpH5.8のヒスチジンであり、pH緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項1記載の製剤。
- 請求項1から17のいずれか1項記載の製剤を含む容器。
- バイアル、シリンジ、フラスコ、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群から選択される請求項18記載の容器。
- 容器がガラス、金属またはポリマー製である、請求項19記載の容器。
- 容器がシリンジである、請求項19記載の容器。
- 容器がガラスシリンジである、請求項19記載の容器。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79526106P | 2006-04-26 | 2006-04-26 | |
US60/795,261 | 2006-04-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507900A Division JP5612305B2 (ja) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016147591A Division JP6321094B2 (ja) | 2006-04-26 | 2016-07-27 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014221806A JP2014221806A (ja) | 2014-11-27 |
JP6192115B2 true JP6192115B2 (ja) | 2017-09-06 |
Family
ID=38441477
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507900A Active JP5612305B2 (ja) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2013239284A Withdrawn JP2014055169A (ja) | 2006-04-26 | 2013-11-19 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規処方 |
JP2014144436A Active JP6192115B2 (ja) | 2006-04-26 | 2014-07-14 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2016147591A Active JP6321094B2 (ja) | 2006-04-26 | 2016-07-27 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2018071339A Withdrawn JP2018123145A (ja) | 2006-04-26 | 2018-04-03 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2019128073A Pending JP2019194240A (ja) | 2006-04-26 | 2019-07-10 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2021127528A Pending JP2021176910A (ja) | 2006-04-26 | 2021-08-03 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507900A Active JP5612305B2 (ja) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2013239284A Withdrawn JP2014055169A (ja) | 2006-04-26 | 2013-11-19 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規処方 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016147591A Active JP6321094B2 (ja) | 2006-04-26 | 2016-07-27 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2018071339A Withdrawn JP2018123145A (ja) | 2006-04-26 | 2018-04-03 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2019128073A Pending JP2019194240A (ja) | 2006-04-26 | 2019-07-10 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
JP2021127528A Pending JP2021176910A (ja) | 2006-04-26 | 2021-08-03 | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7935787B2 (ja) |
EP (5) | EP3517129A1 (ja) |
JP (7) | JP5612305B2 (ja) |
KR (9) | KR101514913B1 (ja) |
CN (4) | CN105879021B (ja) |
AR (2) | AR060665A1 (ja) |
AU (1) | AU2007243019B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0710918B8 (ja) |
CA (3) | CA2873346C (ja) |
CL (1) | CL2007001185A1 (ja) |
CR (1) | CR10405A (ja) |
CY (2) | CY1116966T1 (ja) |
DK (4) | DK2679244T3 (ja) |
EA (2) | EA017436B1 (ja) |
ES (4) | ES2885762T3 (ja) |
FR (1) | FR22C1027I1 (ja) |
HK (3) | HK1196546A1 (ja) |
HR (3) | HRP20151203T1 (ja) |
HU (5) | HUE058394T2 (ja) |
IL (3) | IL194753A (ja) |
LT (2) | LT2676679T (ja) |
MX (3) | MX359741B (ja) |
PL (4) | PL2676679T3 (ja) |
PT (4) | PT2679244T (ja) |
RU (1) | RU2482878C2 (ja) |
SI (4) | SI2679244T1 (ja) |
TR (1) | TR201902402T4 (ja) |
TW (1) | TW200806315A (ja) |
WO (1) | WO2007127665A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200809167B (ja) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
EP2270174A1 (en) | 1999-05-19 | 2011-01-05 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Combination neisserial compositions |
EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
PT2270030E (pt) | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressão heteróloga de proteínas de neisseria |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
GB0419408D0 (en) * | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
US7955605B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
JP2011507816A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | マラリア用ワクチン |
NZ587382A (en) | 2008-02-21 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Meningococcal fhbp polypeptides |
NZ595234A (en) | 2009-03-24 | 2013-12-20 | Novartis Ag | Adjuvanting meningococcal factor h binding protein |
CA2756533A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates |
WO2010125480A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pneumococcal vaccine and uses thereof |
PL3170508T3 (pl) * | 2010-06-04 | 2020-04-30 | Wyeth Llc | Preparaty szczepionek |
US8802603B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-08-12 | Becton, Dickinson And Company | Medical components having coated surfaces exhibiting low friction and low reactivity |
EP2585106A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Novartis AG | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
ES2850973T3 (es) | 2010-08-23 | 2021-09-01 | Wyeth Llc | Formulaciones estables de antígenos rLP2086 de Neisseria meningitidis |
WO2012032489A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
TWI603739B (zh) | 2010-11-11 | 2017-11-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
CA2819366A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel formulations which mitigate agitation-induced aggregation of immunogenic compositions |
US10596246B2 (en) | 2011-12-29 | 2020-03-24 | Glaxosmithkline Biological Sa | Adjuvanted combinations of meningococcal factor H binding proteins |
SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
NZ628449A (en) | 2012-03-09 | 2016-04-29 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
NZ630133A (en) | 2012-06-14 | 2016-10-28 | Novartis Ag | Vaccines for serogroup x meningococcus |
FI4002842T3 (fi) | 2012-06-26 | 2023-11-02 | Lg Electronics Inc | Videodekoodausmenetelmä, videokoodausmenetelmä ja tallennusväline, joka tallentaa koodatun videoinformaation |
JOP20200175A1 (ar) * | 2012-07-03 | 2017-06-16 | Novartis Ag | حقنة |
JP6446377B2 (ja) | 2013-03-08 | 2018-12-26 | ファイザー・インク | 免疫原性融合ポリペプチド |
CA2923129C (en) | 2013-09-08 | 2020-06-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
SI3060256T1 (sl) * | 2013-10-25 | 2019-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Nova stabilna formulacija |
PL3096785T3 (pl) * | 2014-01-21 | 2021-03-08 | Pfizer Inc. | Kompozycje immunogenne zawierające skoniugowane antygeny sacharydów otoczkowych i ich zastosowania |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
BR112017026343A2 (pt) * | 2015-06-08 | 2019-11-19 | Serum Inst Of India Private Ltd | métodos para aperfeiçoar a adsorção de conjugados de proteína-polissacarídeo e formulação de vacina multivalente assim obtida |
MY192183A (en) * | 2015-07-21 | 2022-08-05 | Pfizer | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
KR102429287B1 (ko) * | 2015-12-10 | 2022-08-05 | 가부시끼가이샤 메니콘 | 펩티드 조성물 |
MX2019002489A (es) | 2016-09-02 | 2019-10-21 | Sanofi Pasteur Inc | Vacuna contra neisseria meningitidis. |
US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
WO2018126229A2 (en) | 2016-12-30 | 2018-07-05 | Sutrovax, Inc. | Polypeptide-antigen conjugates with non-natural amino acids |
CN106620681A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-05-10 | 南京佰泰克生物技术有限公司 | 一种细胞裂解液、试剂盒及在制备肿瘤全细胞抗原负载dc肿瘤疫苗中的应用 |
CN110234658B (zh) | 2017-01-31 | 2024-03-12 | 辉瑞大药厂 | 脑膜炎奈瑟菌组合物及其使用方法 |
US20200222550A1 (en) | 2017-01-31 | 2020-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for production of capsular polysaccharide protein conjugates from streptococcus pneumoniae serotype 19f |
CN116870144A (zh) | 2017-01-31 | 2023-10-13 | 默沙东有限责任公司 | 制备多糖-蛋白缀合物的方法 |
AU2018225083B2 (en) * | 2017-02-24 | 2023-06-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
BR112019017560A2 (pt) | 2017-02-24 | 2020-04-07 | Merck Sharp & Dohme | intensificação da imunogenicidade dos conjugados de polissacarídeo-proteína de streptococcus pneumoniae |
WO2018156467A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for improving filterability of polysaccharide-protein conjugate reactions |
CN111065387B (zh) | 2017-09-07 | 2023-08-25 | 默沙东有限责任公司 | 肺炎球菌多糖及其在免疫原性多糖-载体蛋白缀合物中的用途 |
MX2020002557A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina. |
CN111278458A (zh) * | 2017-10-25 | 2020-06-12 | 默沙东公司 | 佐剂疫苗 |
GEP20227420B (en) | 2017-12-06 | 2022-10-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
EP3787673A4 (en) | 2018-04-30 | 2022-04-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | METHODS FOR PRODUCING CAPSULAR CARRIER PROTEIN-POLYSACCHARIDE CONJUGATES OF STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE |
US11896656B2 (en) | 2018-04-30 | 2024-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
JP2022502493A (ja) * | 2018-09-24 | 2022-01-11 | バイオヴァクシーズ インコーポレイテッド | 二ハプテン化自己ワクチン及びその使用 |
JOP20210148A1 (ar) | 2018-12-19 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها |
WO2022180648A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Biological E Limited | Activated-quenched polysaccharide and improved methods for quantification of polysaccharide in a vaccine composition |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1189340A (en) * | 1967-09-13 | 1970-04-22 | American Cyanamid Co | Antigen-Adjuvant Composition |
US4673574A (en) * | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
US4902506A (en) | 1983-07-05 | 1990-02-20 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
SE8405493D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
US5078996A (en) | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
CA2017507C (en) | 1989-05-25 | 1996-11-12 | Gary Van Nest | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
ATE129906T1 (de) * | 1990-07-19 | 1995-11-15 | Nardino Righi | Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch. |
CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
IL101715A (en) | 1991-05-02 | 2005-06-19 | Amgen Inc | Recombinant dna-derived cholera toxin subunit analogs |
JPH07507854A (ja) | 1991-12-23 | 1995-08-31 | ツォッヒェ,ミヒャエル | 油除去装置を備えたエンジン |
IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
ES2231770T3 (es) | 1993-03-05 | 2005-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | Nuevos plasmidos para la produccion de proteina crm y toxina difterica. |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
JP3696267B2 (ja) * | 1994-02-28 | 2005-09-14 | 天野エンザイム株式会社 | 生理活性蛋白質の安定化方法 |
DE4407489A1 (de) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bayer Ag | Vakzine zur Prävention von Respirations- und Reproduktionserkrankungen des Schweines |
US5571515A (en) | 1994-04-18 | 1996-11-05 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5846547A (en) * | 1996-01-22 | 1998-12-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
US6355255B1 (en) * | 1998-12-07 | 2002-03-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
US5932223A (en) | 1996-09-26 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Rotavirus vaccine formulations |
US6403098B1 (en) | 1996-09-26 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Rotavirus vaccine formulations |
RU2098109C1 (ru) * | 1996-09-26 | 1997-12-10 | Александр Григорьевич Чучалин | Противоаллергическое, противовоспалительное средство, способ его получения, лечебное и косметическое средства с его использованием |
JP4078406B2 (ja) * | 1997-01-22 | 2008-04-23 | 有限会社コーキ・エンジニアリング | 注射器のシリンダの製造方法 |
PT973546E (pt) * | 1997-04-08 | 2004-06-30 | Merck & Co Inc | Formulacoes estabilizadas de virus de papiloma humano |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
CA2264970A1 (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-10 | American Cyanamid Company | Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria |
DK1117435T3 (da) | 1998-09-30 | 2008-03-17 | Wyeth Corp | Muteret cholera-holotoxin som adjuvans |
GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
CZ303653B6 (cs) | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
GB9928196D0 (en) * | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
DK1233784T3 (da) * | 1999-12-02 | 2008-09-01 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Præparater og fremgangsmåder til stabilisering af biologiske molekyler efter lyofilisering |
DE10012370A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-27 | Chiron Behring Gmbh & Co | Adjuvans für Vakzinen |
SK287689B6 (sk) | 2000-06-08 | 2011-06-06 | Intercell Ag | Použitie molekuly oligodeoxynukleovej kyseliny na výrobu imunostimulačnej farmaceutickej kompozície a farmaceutický prípravok |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
PT1296715E (pt) * | 2000-06-29 | 2012-01-19 | Smithkline Beecham Biolog | Composição vacinal multivalente |
KR100385711B1 (ko) * | 2000-07-05 | 2003-05-27 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및b형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법 |
JP4703091B2 (ja) * | 2000-07-10 | 2011-06-15 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ,センターズ フォー | Streptococcuspneumoniaeに対して免疫原性である複数抗原性ペプチド |
GB0025414D0 (en) * | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Consejo Superior Investigacion | Nanoparticles |
AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
WO2002074325A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Iomai Corporation | Patch for transcutaneous immunization |
IL159209A0 (en) | 2001-06-07 | 2004-06-01 | Wyeth Corp | Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant |
CN1977971A (zh) | 2001-06-07 | 2007-06-13 | 惠氏控股有限公司 | 作为佐剂的霍乱全毒素的突变体形式 |
GB0115176D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
RU2323002C2 (ru) * | 2001-07-26 | 2008-04-27 | Чирон Срл. | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин |
MX339524B (es) * | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
PT1441589E (pt) * | 2001-11-08 | 2012-08-13 | Abbott Biotherapeutics Corp | Formulação farmacêutica líquida estável de anticorpos igg |
WO2004065603A2 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for increasing neisseria protein expression |
WO2004067030A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
MY162623A (en) * | 2003-02-10 | 2017-06-30 | Biogen Ma Inc | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
US20060251675A1 (en) | 2003-03-17 | 2006-11-09 | Michael Hagen | Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein |
EP1618185A4 (en) * | 2003-04-16 | 2009-05-27 | Wyeth Corp | NEW IMMUNOLOGICAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MENINGOCOCCOULAR DISEASE |
PE20050232A1 (es) * | 2003-06-25 | 2005-04-01 | Elan Pharm Inc | Metodo y composiciones para tratar la artritis reumatoide |
UA67144A (en) | 2003-07-29 | 2004-06-15 | Inst Exprm & Clinical Veterina | Method for production of inactivated vaccine against salmonellosis and escherichiosis of animals |
CN100423774C (zh) | 2003-08-06 | 2008-10-08 | 美国政府健康及人类服务部 | 制备多糖-蛋白轭合物疫苗的方法 |
DE10348550A1 (de) * | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Hexal Biotech Forschungsgmbh | Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen |
RU37462U1 (ru) | 2004-01-16 | 2004-04-27 | Бычкова Ольга Владимировна | Пробирка |
AU2005302269B2 (en) * | 2004-11-01 | 2011-05-19 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modified streptococcal polysaccharides and uses thereof |
CA2595380A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Wyeth | Stabilized liquid polypeptide formulations |
US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CN102716480B (zh) * | 2005-04-08 | 2023-03-21 | 惠氏有限责任公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
US20070184072A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
GB0524066D0 (en) * | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
WO2007127668A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Wyeth | Novel processes for coating container means which inhibit precipitation of polysaccharide-protein conjugate formulations |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
-
2007
- 2007-04-12 TW TW096112884A patent/TW200806315A/zh unknown
- 2007-04-19 DK DK13186453.0T patent/DK2679244T3/da active
- 2007-04-19 RU RU2008141680/15A patent/RU2482878C2/ru active
- 2007-04-19 KR KR1020137033305A patent/KR101514913B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-04-19 ES ES13186454T patent/ES2885762T3/es active Active
- 2007-04-19 PT PT131864530T patent/PT2679244T/pt unknown
- 2007-04-19 LT LTEP13185292.3T patent/LT2676679T/lt unknown
- 2007-04-19 PT PT77609071T patent/PT2010219E/pt unknown
- 2007-04-19 KR KR1020207007952A patent/KR20200032268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 AU AU2007243019A patent/AU2007243019B2/en active Active
- 2007-04-19 CA CA2873346A patent/CA2873346C/en active Active
- 2007-04-19 EA EA200870480A patent/EA017436B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-04-19 ES ES13186453T patent/ES2910432T3/es active Active
- 2007-04-19 ES ES13185292T patent/ES2712956T3/es active Active
- 2007-04-19 EP EP19155604.2A patent/EP3517129A1/en active Pending
- 2007-04-19 MX MX2014003400A patent/MX359741B/es unknown
- 2007-04-19 TR TR2019/02402T patent/TR201902402T4/tr unknown
- 2007-04-19 BR BRPI0710918A patent/BRPI0710918B8/pt active IP Right Grant
- 2007-04-19 PL PL13185292T patent/PL2676679T3/pl unknown
- 2007-04-19 CN CN201610269964.5A patent/CN105879021B/zh active Active
- 2007-04-19 SI SI200732187T patent/SI2679244T1/sl unknown
- 2007-04-19 JP JP2009507900A patent/JP5612305B2/ja active Active
- 2007-04-19 PL PL13186454T patent/PL2679245T3/pl unknown
- 2007-04-19 BR BR122020000285-9A patent/BR122020000285B1/pt active IP Right Grant
- 2007-04-19 CA CA2803111A patent/CA2803111C/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020177031015A patent/KR20170122857A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 ES ES07760907.1T patent/ES2557504T3/es active Active
- 2007-04-19 HU HUE13186453A patent/HUE058394T2/hu unknown
- 2007-04-19 EP EP13185292.3A patent/EP2676679B1/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020217027284A patent/KR20210111326A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 DK DK07760907.1T patent/DK2010219T3/en active
- 2007-04-19 SI SI200732180T patent/SI2679245T1/sl unknown
- 2007-04-19 PL PL13186453T patent/PL2679244T3/pl unknown
- 2007-04-19 EP EP07760907.1A patent/EP2010219B1/en active Active
- 2007-04-19 HU HUE13186454A patent/HUE055682T2/hu unknown
- 2007-04-19 CN CN201310587301.4A patent/CN103768615B/zh active Active
- 2007-04-19 HU HUE07760907A patent/HUE028137T2/hu unknown
- 2007-04-19 DK DK13185292.3T patent/DK2676679T3/en active
- 2007-04-19 MX MX2008013572A patent/MX2008013572A/es active IP Right Grant
- 2007-04-19 CN CN2007800147343A patent/CN101500612B/zh active Active
- 2007-04-19 KR KR1020167011184A patent/KR20160049063A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 KR KR1020087028865A patent/KR101514847B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-04-19 KR KR20147030833A patent/KR20140132779A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 PL PL07760907T patent/PL2010219T3/pl unknown
- 2007-04-19 PT PT13185292T patent/PT2676679T/pt unknown
- 2007-04-19 WO PCT/US2007/066959 patent/WO2007127665A2/en active Application Filing
- 2007-04-19 SI SI200732093T patent/SI2676679T1/sl unknown
- 2007-04-19 DK DK13186454.8T patent/DK2679245T3/da active
- 2007-04-19 CN CN201510239424.8A patent/CN104857524B/zh active Active
- 2007-04-19 EA EA201200929A patent/EA023470B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-04-19 EP EP13186453.0A patent/EP2679244B1/en active Active
- 2007-04-19 PT PT131864548T patent/PT2679245T/pt unknown
- 2007-04-19 CA CA2650056A patent/CA2650056C/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020187034525A patent/KR102093269B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-19 US US11/737,674 patent/US7935787B2/en active Active
- 2007-04-19 EP EP13186454.8A patent/EP2679245B1/en active Active
- 2007-04-19 HU HUE13185292A patent/HUE042923T2/hu unknown
- 2007-04-19 SI SI200731706T patent/SI2010219T1/sl unknown
- 2007-04-19 KR KR1020227013826A patent/KR20220061256A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-25 CL CL2007001185A patent/CL2007001185A1/es unknown
- 2007-04-26 AR ARP070101814A patent/AR060665A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-22 IL IL194753A patent/IL194753A/en active IP Right Grant
- 2008-10-22 MX MX2018012171A patent/MX2018012171A/es unknown
- 2008-10-24 ZA ZA200809167A patent/ZA200809167B/xx unknown
- 2008-10-28 CR CR10405A patent/CR10405A/es unknown
-
2011
- 2011-03-24 US US13/070,664 patent/US20110172393A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-28 US US13/631,573 patent/US8562999B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-19 JP JP2013239284A patent/JP2014055169A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-14 JP JP2014144436A patent/JP6192115B2/ja active Active
- 2014-10-08 HK HK14110032.3A patent/HK1196546A1/zh unknown
-
2015
- 2015-07-05 IL IL239788A patent/IL239788A0/en active IP Right Grant
- 2015-07-16 IL IL239978A patent/IL239978B/en active IP Right Grant
- 2015-10-16 HK HK15110177.7A patent/HK1209358A1/xx unknown
- 2015-11-10 HR HRP20151203TT patent/HRP20151203T1/hr unknown
- 2015-11-26 CY CY20151101066T patent/CY1116966T1/el unknown
-
2016
- 2016-07-27 JP JP2016147591A patent/JP6321094B2/ja active Active
- 2016-10-18 HK HK16111995.4A patent/HK1223569A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-05 AR ARP180100033A patent/AR110731A2/es not_active Application Discontinuation
- 2018-04-03 JP JP2018071339A patent/JP2018123145A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-01-29 HR HRP20190198TT patent/HRP20190198T1/hr unknown
- 2019-01-30 CY CY20191100130T patent/CY1121251T1/el unknown
- 2019-07-10 JP JP2019128073A patent/JP2019194240A/ja active Pending
-
2021
- 2021-08-03 JP JP2021127528A patent/JP2021176910A/ja active Pending
- 2021-09-07 HR HRP20211417TT patent/HRP20211417T1/hr unknown
-
2022
- 2022-06-08 LT LTPA2022509C patent/LTPA2022509I1/lt unknown
- 2022-06-09 HU HUS2200028C patent/HUS2200028I1/hu unknown
- 2022-06-09 FR FR22C1027C patent/FR22C1027I1/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6321094B2 (ja) | 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 | |
JP2009535353A5 (ja) | ||
AU2018204779B2 (en) | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions | |
AU2014268186C1 (en) | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions | |
AU2012216628B2 (en) | Novel Formulations which Stabilize and Inhibit Precipitation of Immunogenic Compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150629 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150911 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20170110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170707 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170802 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170803 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6192115 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |