ES2557504T3 - Formulaciones que estabilizan e inhiben la precipitación de composiciones inmunogénicas - Google Patents

Formulaciones que estabilizan e inhiben la precipitación de composiciones inmunogénicas Download PDF

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Abstract

Una formulación que estabiliza un conjugado de polisacárido-proteína, formulación que comprende (i) una solución salina con pH tamponado, en la que el tampón tiene un pKa de 3,5 a 7,5, (ii) polisorbato 80 a una concentración final de un 0,01 % a un 0,05 % de polisorbato 80 en peso/volumen de la formulación y (iii) uno o más conjugados de polisacárido-proteína en la que el conjugado de polisacárido-proteína comprende uno o más polisacáridos de neumococos.

Description

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En otro experimento que compara algunas composiciones inmunogénicas de 13vPnC formuladas con y sin AlPO4, que a continuación se cargaron en jeringas idénticas, se observaba que el 13vPnC formulado sin AlPO4 mantenía pérdidas de antigenicidad mayores que 13vPnC con AlPO4 en las jeringas sometidas a ensayo (por ejemplo, véase la FIG. 6 y FIG. 7).
Por lo tanto, la invención como se establece en el presente documento, se refiere a nuevas formulaciones que estabilizan e inhiben la agregación o precipitación de composiciones inmunogénicas tales como conjugados de polisacárido-proteína (por ejemplo, un 13vPnC) frente a los diversos factores que influyen en la estabilidad de las composiciones inmunogénicas (por ejemplo, fuerzas de cizallamiento, agitación en el transporte, interacciones del aceite de silicona, adsorción, procedimientos de fabricación, temperatura, humedad, periodo de tiempo entre fabricación y uso, etc.).
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que estabiliza un conjugado de polisacáridoproteína, formulación que comprende una solución salina con pH tamponado, en la que el tampón tiene un pKa de 3,5 a 7,5, polisorbato 80 a una concentración final de un 0,01 % a un 0,05 % de polisorbato 80 en peso/volumen de la formulación y uno o más conjugados de polisacárido-proteína en la que el conjugado de polisacárido-proteína comprende uno o más polisacáridos de neumococos. En otras realizaciones, la formulación de conjugado de polisacárido-proteína está contenida en un medio de recipiente.
Como se define en lo sucesivo en el presente documento, los términos "precipitación", "precipitado" "formación de partículas", "turbidez" y "agregación" se pueden usar indistintamente y pretenden hacer referencia a cualquier interacción física o reacción química que dé como resultado la "agregación" de un conjugado de polisacáridoproteína o un inmunógeno de proteína (o polipéptido). El proceso de agregación (por ejemplo, agregación de proteínas) se conoce bien (pero no se entiende bien) y se describe en la técnica, y a menudo está influido por numerosas tensiones fisicoquímicas, que incluyen calor, presión, pH, agitación, fuerzas de cizallamiento, congelación-descongelación, deshidratación, metales pesados, compuestos fenólicos, aceite de silicona, agentes desnaturaliza antes y similares.
Como se define en lo sucesivo en el presente documento, un "conjugado de polisacárido-proteína", un "conjugado de neumococos", un "conjugado de neumococos 7-valente (7vPnC)", un "conjugado de neumococos 13-valente (13vPnC)", una "composición inmunogénica de C5a peptidasa de estreptococos (SCP)" y una "composición inmunogénica de proteínas 2086 de N. meningitidis" de la invención incluye formulaciones líquidas, formulaciones líquidas congeladas y formulaciones sólidas (por ejemplo, secadas por congelación o liofilizadas).
A. TENSIOACTIVOS
Como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere a formulaciones que estabilizan e inhiben la agregación de composiciones inmunogénicas frente a los diversos factores que influyen en la estabilidad de las composiciones inmunogénicas (por ejemplo, fuerzas de cizallamiento, agitación en el transporte, interacciones del aceite de silicona, adsorción, procedimientos de fabricación, temperatura, humedad, periodo de tiempo entre fabricación y uso, etc.). La invención se refiere a formulaciones que comprenden un tensioactivo.
Un tensioactivo (o un agente de superficie activa) se define generalmente como (a) una molécula o compuesto que comprende un grupo o resto hidrófilo y un grupo o resto lipófilo (hidrófobo) y/o (b) una molécula, sustancia o compuesto que disminuye o reduce la tensión superficial de una solución. Como se define en el presente documento, un "tensioactivo" es cualquier molécula o compuesto que disminuye la tensión superficial de una formulación de composición inmunogénica.
Un tensioactivo usado en una formulación de la presente divulgación comprende cualquier tensioactivo o cualquier combinación de tensioactivos que estabilice e inhiba la agregación de una composición inmunogénica que se describe en el presente documento. Por lo tanto, un tensioactivo incluye, pero no se limita a, polisorbato 20 (Tween™20), polisorbato 40 (Tween™40), polisorbato 60 (Tween™60), polisorbato 65 (Tween™65), polisorbato 80 (Tween™80), polisorbato 85 (Tween™85), Triton™ N-101, Triton™ X-100, oxtoxinol 40, nonoxinol-9, trietanolamina, oleato de polipéptido de trietanolamina, hidroxiestearato de polioxietileno-660 (PEG-15, Solutol H15), polioxietileno35-ricinoleato (Cremophor EL™), lecitina de soja, Poloxamer, hexadecilamina, octadecilamina, ésteres de octadecil aminoácido, lisolecitina, bromuro de dimetil-dioctadecilamonio, metoxihexadecilglicerol, polioles de Pluronic, poliaminas (por ejemplo, pirano, dextranosulfato, poli IC, carbopol), péptidos (por ejemplo, péptido y dipéptido de muramilo, dimetilglicina, tuftsina), emulsiones de aceite, geles minerales (por ejemplo, fosfato de aluminio) y complejos de estimulación inmune (ISCOMS).
Una persona experta en la materia puede determinar fácilmente un tensioactivo o combinación de tensioactivos adecuados midiendo la tensión superficial de una formulación de composición inmunogénica en particular en presencia y ausencia del tensioactivo o tensioactivos. Como alternativa, un tensioactivo se evalúa cualitativamente (por ejemplo, inspección visual de formación de partículas) o cuantitativamente (por ejemplo, dispersión de luz, centrifugación con velocidad de sedimentación, densidad óptica, antigenicidad) para su capacidad para reducir, inhibido evitar la agregación de una composición inmunogénica.
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Además, otros adyuvantes incluyen emulsiones de aceite mineral y agua, sales de aluminio (alum), tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio etc., Anfígeno, Avridina, L121/escualeno, D-lactidapolilactida/glicósido, polioles de Pluronic, dipéptido de muramilo, Bordetella destruida, saponinas, tales como Stimulon™ QS-21 (Antigenics, Framingham, MA.), que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.057.540, que se incorpora por la presente por referencia, y partículas generadas a partir de los mismos tales como ISCOMS (complejos de inmunoestimulación), ISCOMATRIX (CSL Limited, Parkville, Australia), que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.254.339, Mycobacterium tuberculosis, lipopolisacáridos bacterianos, polinucleótidos sintéticos tales como oligonucleótidos que contienen un motivo de CpG (documento de Patente de Estados Unidos Nº 6.207.646, que se incorpora por la presente por referencia), IC-31 (Intercell AG, Viena, Austria), que se describe en los documentos de Patente Europea Nºs 1.296.713 y 1.326.634, una toxina de Pertussis (PT), o una toxina lábil al calor de E. coli (LT), en particular LT-K63, LT-R72, PT-K9/G129; véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Patente Internacional Nºs WO 93/13302 y WO 92/19265, que se incorporan en el presente documento por referencia.
Como adyuvantes (y proteínas vehículo) también son útiles algunas toxinas del cólera y mutantes de las mismas, que incluyen las que se describen en la Solicitud de Patente Internacional número WO 00/18434 (en la que el ácido glutámico en la posición 29 del aminoácido se sustituye con otro aminoácido (distinto del ácido aspártico), preferentemente una histidina). Algunas toxinas o mutantes de CT similares se describen en la Solicitud de Patente Internacional publicada con número WO 02/098368 (en la que la isoleucina en la posición 16 del aminoácido se sustituye con otro aminoácido, ya sea solo o en combinación con la sustitución de la serina en la posición 68 del aminoácido por otro aminoácido; y/o en la que la valina en la posición 72 del aminoácido se sustituye con otro aminoácido). Otras toxinas de CT se describen en la Solicitud de Patente Internacional publicada con número WO 02/098369 (en la que la arginina en la posición 25 del aminoácido se sustituye con otro aminoácido; y/o un aminoácido se inserta en la posición 49 del aminoácido; y/o dos aminoácidos se insertan en las posiciones 35 y 36 del aminoácido).
En ciertas realizaciones, las formulaciones de composición inmunogénica comprenden un diluyente, excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el diluyente farmacéuticamente aceptable es agua estéril, agua para inyección, solución salina isotónica estéril o un tampón biológico. Los conjugados de polisacárido-proteína y/o inmunógeno es de proteína se mezclan con tales diluyentes o vehículos de manera convencional. Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, y similares, compatibles con la administración a seres humanos u otros hospedadores vertebrados. El vehículo apropiado es evidente para los expertos en la materia y dependerá en gran parte de la vía de administración.
Por ejemplo, algunos excipientes que pueden estar presentes en la formulación de la composición inmunogénica son conservantes, estabilizantes químicos y agentes de suspensión o dispersión. Por lo general, algunos estabilizantes, conservantes y similares optimizan para determinar la mejor formulación para su eficacia en el receptor al que se dirigen (por ejemplo, un sujeto humano). Algunos ejemplos de conservantes incluyen clorobutanol, sorbato potásico, ácido sórbico, bióxido de azufre, galato de propilo, los parabenos, etil vainillina, glicerina, fenol, y paraclorofenol. Algunos ejemplos de ingredientes estabilizantes incluyen casaminoácidos, sacarosa, gelatina, rojo fenol, N-Z amina, difosfato monopotásico, lactosa, hidrolizado de lactoalbúmina, y leche seca.
En ciertas realizaciones, una formulación de composición inmunogénica se prepara para administración a sujetos humanos en forma de goma por ejemplo, líquidos, polvos, aerosoles, comprimidos, cápsulas, comprimidos o cápsulas revestidos de forma entérica, o supositorios. Por lo tanto, las formulaciones de composición inmunogénica también pueden incluir, pero no se limitan a, suspensiones, soluciones como emulsiones en vehículos oleosos u acuosos, pastas, y formulaciones implantables de liberación sostenida o biodegradables.
Las composiciones inmunogénicas de la presente invención, no se limitan mediante la selección de los vehículos, diluyentes y excipientes fisiológicamente aceptables, convencionales tales como disolventes, tampones, adyuvantes, u otros ingredientes útiles en preparaciones farmacéuticas de los tipos que se han descrito anteriormente. La preparación de estas composiciones farmacéuticamente aceptables, a partir de los componentes que se han descrito anteriormente, que tienen una isotonicidad de pH, estabilidad y otras características convencionales apropiadas está dentro de la experiencia en la materia.
D. INMUNÓGENOS
La formulación de conjugado de polisacárido-proteína de la invención comprende uno o más polisacáridos de neumococos. En otras realizaciones, una formulación de conjugado de polisacárido-proteína de la invención comprende uno o más polisacáridos de estreptococos. Además, en otras realizaciones, una formulación de conjugado de polisacárido-proteína de la invención comprende uno o más polisacáridos de meningococos. En otras realizaciones más, una formulación de conjugado de polisacárido-proteína de la invención comprende una combinación de uno o más polisacáridos de neumococos, uno o más polipéptidos de neumococos, uno o más polisacáridos de estreptococos, uno o más polipéptidos de estreptococos, uno o más polisacáridos de meningococos, y/o uno o más polipéptidos de meningococos.
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Como se define en lo sucesivo en el presente documento, el término "polisacárido" pretende incluir cualquier elemento sacárido antigénico (o unidad antigénica) usada normalmente en las técnicas de vacunas inmunológicas y bacterianas, que incluye, pero no se limita, un "sacárido", un "oligosacárido", un "polisacárido", a "liposacárido", a "lipo-oligosacárido (LOS)", un "lipopolisacárido (LPS)", un "glicosilato", un "glicoconjugado" y similares.
En una realización en particular de la invención, el uno o más polisacáridos de neumococos son un polisacárido del serotipo 4 de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 6B de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 9V de
S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 14 de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 18C de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 19F de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 23F de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 1 de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 3 de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 5 de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 6A de S. pneumoniae, un polisacárido del serotipo 7F de S. pneumoniae y un polisacárido del serotipo 19A de S. pneumoniae.
En ciertas realizaciones, una formulación de conjugado de polisacárido-proteína es una formulación de conjugado de neumococos 7-valente (7vPnC) que comprende un polisacárido del serotipo 4 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 6B de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 9V de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 14 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 18C de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 19F de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197 y un polisacárido del serotipo 23F de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197.
En otras determinadas realizaciones, una formulación de conjugado de polisacárido-proteína es una formulación de conjugado de neumococos 13-valente (13vPnC) que comprende un polisacárido del serotipo 4 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 6B de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 9V de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 14 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 18C de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 19F de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 23F de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 1 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 3 de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 5 de
S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 6A de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197, un polisacárido del serotipo 7F de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197 y un polisacárido del serotipo 19A de S. pneumoniae conjugado con un polipéptido CRM197.
Algunos polisacáridos se preparan mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, los polisacáridos capsulares que se exponen en la presente invención se preparan a partir de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae, en las que cada serotipo se cultivan en un medio basado en soja y los polisacáridos individuales se purifican a continuación a través de centrifugación, precipitación, ultrafiltración y cromatografía en columna. De forma análoga, algunos polisacáridos de estreptococos (por ejemplo, uno o más polisacáridos (u oligosacáridos) de un grupo de Streptococcus β-hemolítico tal como Streptococcus del grupo A, Streptococcus del grupo B, Streptococcus del grupo C y Streptococcus del grupo G) y sacáridos de meningococos (por ejemplo, un lipo-oligosacárido (LOS) o lipo-polisacárido (LPS) de N. meningitidis) se prepara a partir de serotipos o serogrupos clínicamente relevantes, usando técnicas y procedimientos generales conocidos para un experto en la materia. A continuación los polisacáridos purificados se activan químicamente (por ejemplo, mediante aminación reductora) para fabricar los sacáridos capaces de reaccionar con la proteína vehículo. Una vez activado, cada polisacárido capsular se conjuga por separado con una proteína vehículo (por ejemplo, CRM197) para formar un glicoconjugado (o como alternativa, cada polisacárido capsular se conjuga con la misma proteína vehículo) y se formula una formulación de forma de dosificación individual.
La activación química de los polisacáridos y la posterior conjugación a la proteína vehículo (es decir, un conjugado de polisacárido-proteína) se consiguen mediante medios convencionales. Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos Nº 4.673.574 y 4.902.506.
Algunas proteínas vehículo son preferentemente proteínas que no son tóxicas y no son reactogénicas y se pueden obtener en una cantidad y pureza suficientes. Las proteínas vehículo deberían ser responsables de algunos procedimientos de conjugación convencionales. En una realización en particular de la presente invención, el CRM197 se usa como la proteína vehículo.
El CRM197 (Wyeth, Sanford, NC) es una variante no tóxica (es decir, toxoide) de la toxina de difteria aislada de cultivos de la cepa C7 de Corynebacterium diphtheria (β197) cultivada en casaminoácidos y medio basado en extracto de levadura. El CRM197 se purifica a través de ultrafiltración, precipitación con sulfato de amonio, y cromatografía de intercambio iónico. Como alternativa, el CRM197 se prepara de forma recombinante de acuerdo con el documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.614.382. Otros toxoides de difteria también son adecuados para uso como proteínas vehículo.
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La formulación de 13vPnC/Tween™80 se sometió a ensayo adicionalmente para estabilidad frente a fuerzas de cizallamiento elevadas. En este experimento, una composición de 13vPnC de 100 ml (4,4 µg/ml de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F y 8,8 µg/ml del serotipo 6B, tampón succinato 5 mM, NaCl 150 mM y 0,25 mg/ml de AlPO4) se añadieron a tres frascos de vidrio de 250 ml que comprendían Tween™80 ya sea al 0,0 %,
5 0,01 % o 0,05 %. A continuación, los tres frascos se sometieron a agitación vorticial durante treinta minutos (2-8 ºC) en un agitador vorticial (Vortex-Genie® 2; Scientific Industries, Inc.; Bohemia, NY) y se creó una superficie de contacto de aire-líquido en el máximo ajuste de la velocidad. Después de treinta minutos se tomaron muestras de 10-30 ml de cada frasco, se diluyeron a 1:2 en diluyente de proteína Array® 360 y la antigenicidad de los trece serotipos sometidos a ensayo en un sistema Array® 360.
10 Como se observa en la Tabla 2 que sigue a continuación, el 13vPnC formulado sin Tween™80 (0,0 %) presentaba como promedio una disminución de la antigenicidad de un 20 % después de agitación vorticial. El 13vPnC formulado con Tween™80 al 0,01 % presentaba una disminución de la antigenicidad que variaba en un 2-10 % (promedio de un 8 %) y el 13vPnC formulado con Tween™80 al 0,05 % presentaba una disminución de la antigenicidad que variaba en un 0-8 % (promedio de un 3 %). Por lo tanto, los datos presentados en la Tabla 2 demuestran que el
15 13vPnC formulado con cualquiera de Tween™80 al 0,01 % o al 0,05 % estaban significativamente estabilizados frente a fuerzas de cizallamiento, con respecto al 13vPnC formulado en ausencia de Tween™80.
TABLA 2
EFECTO DE ESTABILIZACIÓN DE TWEEN™ 80 FRENTE A FUERZAS DE CIZALLAMIENTO
Serotipo
Antigenicidad tw80 al 0,0 % Antigenicidad tw80 al 0,0 % + vórtice Antigenicidad tw80 al 0,01 % Antigenicidad tw80 al 0,01 % + vórtice Antigenicidad tw80 al 0,05 % Antigenicidad tw80 al 0,05 % + vórtice
1
4,7 µg/ml 3,6 µg/ml 4,8 µg/ml 4,3 µg/ml 4,7 µg/ml 4,6 µg/ml
3
4,6 µg/ml 3,4 µg/ml 4,7 µg/ml 4,2 µg/ml 4,7 µg/ml 4,4 µg/ml
4
5,5 µg/ml 4,4 µg/ml 5,9 µg/ml 5,4 µg/ml 5,9 µg/ml 5,6 µg/ml
5
3,2 µg/ml 2,5 µg/ml 3,5 µg/ml 3,2 µg/ml 3,3 µg/ml 3,3 µg/ml
6A
4,3 µg/ml 3,6 µg/ml 4,6 µg/ml 4,5 µg/ml 4,7 µg/ml 4,8 µg/ml
6B
9,7 µg/ml 7,7 µg/ml 10,2 µg/ml 9,6 µg/ml 10,2 µg/ml 10,1 µg/ml
7F
4,6 µg/ml 3,5 µg/ml 5,4 µg/ml 5,0 µg/ml 5,4 µg/ml 5,3 µg/ml
9V
5,3 µg/ml 4,1 µg/ml 5,7 µg/ml 5,1 µg/ml 5,6 µg/ml 5,3 µg/ml
14
6,8 µg/ml 5,4 µg/ml 7,3 µg/ml 6,7 µg/ml 7,4 µg/ml 6,8 µg/ml
18C
4,1 µg/ml 3,4 µg/ml 4,5 µg/ml 4,3 µg/ml 4,5 µg/ml 4,5 µg/ml
19A
5,1 µg/ml 4,2 µg/ml 5,5 µg/ml 5,3 µg/ml 5,6 µg/ml 5,4 µg/ml
19F
4,8 µg/ml 3,6 µg/ml 5,2 µg/ml 4,9 µg/ml 5,2 µg/ml 5,1 µg/ml
23F
3,0 µg/ml 2,4 µg/ml 3,4 µg/ml 3,3 µg/ml 3,5 µg/ml 3,4 µg/ml
Ejemplo 2
20 LAS FORMULACIONES QUE COMPRENDEN TENSIOACTIVO ESTABILIZAN Y PREVIENEN LA AGREGACIÓN DE C5A PEPTIDASA DE ESTREPTOCOCOS
La C5a peptidasa de estreptococos (SCP) usada en este ejemplo se expresó y se purificó como sigue a
continuación. La SCP se expresó de forma recombinante en E. coli usando un sistema inducible por arabinosa. A
continuación siguieron protocolos de fermentación convencionales para E. coli usando medio definido libre de animal 25 y posterior lisis celular. La SCP recombinante se purificó a partir de la fracción soluble del celular mediante
saturación hasta un 60 % (aproximadamente 3 M) de sulfato de amonio a la vez que se agitaba durante 12-24 horas.
El lisado saturado se centrifugó, el sobrenadante se retuvo y se cargó en una columna de interacción hidrófoba de
fenil Sepharose. El material unido se diluyó a continuación con sulfato de amonio 1 M, Tris-Cl 20 mM, pH 7,5, se
concentró, y se diafiltró frente a PBS, pH 7,4. La SCP recombinante purificada (rSCP) se diluyó hasta ~10 mg/ml con 30 PBS, pH 7,4 y se pasó a través de un filtro Posidyne para retirar la endotoxina, seguido de una filtración final
(0,2 mM) para esterilidad y se almacenó congelado (-25 ºC).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La SCP purificada (55 µg/ml) se formuló a continuación con Tween™80 al 0,025 % o sin Tween™80 (0,0 %) en los siguientes tampones: tampón succinato 5 mM a pH 6,0, tampón fosfato 10 mM a pH 7,0, tampón fosfato 10 mM a 7,4
o tampón Tris 10 mM a pH 7,5 y se llenó en jeringas Hypak SCF™ separadas de BD. A continuación, las jeringas se colocaron en un agitador orbital horizontal a 2-8 ºC, agitadas a 180 cpm durante dos días y la concentración de la proteína SCP se determinó mediante el ensayo de Lowry modificado.
Como se muestra en la FIG. 1, la estabilidad de SCP aumentaba en gran medida cuando se formulaba con Tween™80. Por ejemplo, después de dos días en el agitador orbital, la SCP formulada sin Tween™80 (FIG. 1A) demostró una disminución significativa (por ejemplo, superior a un 90 %) en la concentración de SCP de cada uno de los tampones sometidos a ensayo. Sin embargo, como se muestra en la FIG. 1B, la adición de Tween™80 al 0,025 % a las formulaciones de tampón de SCP, antes de su colocación en el agitador orbital durante dos días, inhibía completamente la pérdida de SCP que se observa en la FIG. 1A.
La estabilidad en el almacenamiento de la formulación de SCP/Tween™80 (0,025 %) también se sometió a ensayo a 25 ºC y 37 ºC durante ocho semanas y seis semanas, respectivamente (los datos no se muestran). En resumen, la SCP (200 µg) se formuló ya sea en tampón de succinato o tampón de fosfato como sigue a continuación: tampón de succinato (5 mM, pH 6,0) o tampón fosfato (15 mM, pH 7,4), NaCl al 0,9 % y Tween™80 al 0,025 %. La estabilidad de las formulaciones de SCP/Tween™80 se sometió a ensayo mediante HPLC de exclusión por tamaño, ensayo de proteína total de Lowry modificado la inspección visual para precipitación. En este estudio se observó que las formulaciones de SCP/Tween™80 (en cualquier tampón) eran completamente estables a 25 ºC y 37 ºC durante todo el estudio de estabilidad (es decir, hasta ocho semanas y seis semanas, respectivamente).
Ejemplo 3
LA INFLUENCIA DEL MEDIO DE ENVASADO SILICONADO EN LA ESTABILIDAD DE 13VPNC
Los experimentos anteriores indicaban (los datos no se muestran) que algunas composiciones inmunogénicas de 13vPnC precipitaban y/o se agregaban cuando se llenaban en jeringas de vidrio de borosilicato de Tipo 1 Hypak Becton Dickinson® (BD) listas para usar (una sola dosis) tratadas con silicona DC 360 de calidad médica Dow Corning® y se tapaban con tapones libres de látex (clorobutilo) West 4432/50 y protección West 7025/65 para la punta EZ (Mezcla Sintética de Isopreno y Bromobutilo; West Pharmaceutical®, Lionville, PA). En estos experimentos, el 13vPnC se formuló en tampón succinato 5 mM que contenía NaCl al 0,85 % y 4,4 µg/ml de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de S. pneumoniae y 8,8 µg/ml del serotipo 6B de S. pneumoniae, con y sincero,25 mg/ml de fosfato de aluminio como un adyuvante. Se observó que, en ausencia de AlPO4, las partículas de 13vPnC se podían observar fácilmente, mientras que, en presencia de AlPO4, las partículas de 13vPnC disminuían de forma significativa y eran más difíciles de detectar.
En el presente ejemplo, se examinaron una serie de recipientes y componentes de cierre (es decir, medios de recipiente) para identificar que componentes inducían o contribuyan a la formación de partículas de 13vPnC. El medio de recipiente sometido a ensayo comprendía jeringas, tapones y viales y se enumeran a continuación en la Tabla 3. Los tapones de BD y West enumerados en la Tabla 3 se siliconaron, usando ya sea el procedimiento de Huber o de Jar. El procedimiento de Huber de siliconado es más controlado y proporcionaba de 30 a 60 µg/cm2 de silicona en la superficie del tapón, mientras que el procedimiento de Jar de siliconado daba como resultado de 150 a 300 µg/cm2 de silicona en la superficie del tapón. Basándose en cálculos teóricos, aproximadamente un 15 % del área superficial del tapón se expone al producto en la jeringa, lo que sugiere que para el procedimiento de Huber y Jar se pueden extraer de los tapones entre 4,5 y 9 µg y de 22,5 a 45 µg de silicona, respectivamente.
Materiales
La silicona era de Dow Corning® 360 Medical Fluid de 1000 centistokes (Nº de lote 0001846266). El 7vPnC se formuló en tampón succinato 5 mM que contenía NaCl al 0,85 % y 4,4 µg/ml de los serotipos 4, 9, 14, 18C, 19F y 23F de S. pneumoniae y 8,8 µg/ml del serotipo 6B de S. pneumoniae, con y sin 0,25 mg/ml de fosfato de aluminio. El 13vPnC se formuló en tampón succinato 5 mM que contenía NaCl al 0,85 % y 4,4 µg/ml de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de S. pneumoniae y 8,8 µg/ml del serotipo 6B de S. pneumoniae, con y sin 0,25 mg/ml de fosfato de aluminio. El serotipo 6B de S. pneumoniae monovalente se formuló (tampón succinato 5 mM que contenía NaCl al 0,85 %, sin fosfato de aluminio) a una concentración de 61 µg/ml para simular la concentración de sacárido total de las formulaciones de 13vPnC.
Procedimientos
El 7vPnC y el 13vPnC se formularon como se ha descrito anteriormente, y se añadieron 35 ml de a una formulación dada a un frasco Nalgene® transparente de 250 ml. En cada frasco Nalgene®, se añadieron los componentes del medio de recipiente enumerados en la Tabla 3. Los frascos Nalgene® se colocaron a continuación en un agitador orbital Labline® y se agitó dando vueltas durante una noche a 50 rpm. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
Aspecto Visual. Cada uno de los frascos Nalgene® que contenía los componentes del medio de recipiente se mantuvieron con una luz de fluorescencia en el laboratorio. Una trayectoria de un rayo de luz (efecto Tindel) que pasaba a través de las muestras permitió la detección de las partículas.
Ensayo de Proteína. La proteína total y la proteína unida a la aluminio se determinó midiendo la concentración de proteína total en la composición inmunogénica formulada y la proteína asociada con el sedimento de aluminio, respectivamente (una alícuota de la composición inmunogénica se centrifugó y el sedimento se volvió a suspender en solución salina). Los ensayos se realizaron usando el ensayo de proteína de Lowry Modificado por Pierce (Nº de
5 catálogo 23240) con albúmina de suero bovino como un patrón.
RESULTADOS
En la primera serie de experimentos, las composiciones inmunogénicas de 13vPnC se formularon sin AlPO4 y se expusieron a una serie de medios de recipiente enumerados a continuación en la Tabla 3. A partir de los datos era claramente evidente (Tabla 3), que los componentes del medio de recipiente que se trataban con aceite de silicona
10 inducían la formación de partículas de color blanco. Por el contrario, no se detectaban partículas en presencia de los tapones Daikyo® no siliconados (Daikyo Seiko, Ltd., Japón) y viales de Schott (Schott North America Inc.; Lebanon, PA).
TABLA 3
EFECTO DE DIFERENTES COMPONENTES DE MEDIOS DE RECIPIENTE EN 13VPNC, FORMULADO SIN ALPO4
Componentes de Medios de Recipiente
Número de Componentes de Medios de Recipiente Añadidos Aspecto (Inspección Visual)
Control-13vPnC sin AlPO4
Ninguno Sin partículas
Tapones de 4432/50 Grey Si WWD Hypak BSCF de 1-3 ml de BD
10 Partículas
Tapones procesados de 4432/50 Grey Si Huber de 1-3 ml Hypak BSCF de BD
10 Partículas
Tapones Listos para Esterilizar West 890
10 Partículas
Tapones de Si de color gris W4416/50 1000 WWD Hypak BSCF de 1-3 ml de BD
10 Partículas
Tapones de Helvoet 6213
10 Partículas
Tapones para Vial de Daikyo (tapones de clavija D777-1 B2-40 F451)
10 Sin partículas
Cilindros de Jeringa de BSCF LLA EZGTC W7025/65 de 1-3 ml de BD Hypak
4 Partículas
Tapones de Daikyo Hypak NSCF 4023/50 B240 de 1-3 ml
10 Sin partículas
Tapa con Punta de Agarre E-Z de Jeringa W7025/65 EZ IITC
10 Sin partículas
Viales de vidrio de Tipo 1 de Schott de 2 ml, 13 mm
4 Sin partículas
Aceite de Silicona (calidad 360 de Dow Chemical Medical)
50 µl (1,43 %) Partículas
Jeringas TopPac de Schott
4 Sin partículas
15 El serotipo 6B de S. pneumoniae monovalente se eligió como un modelo para el 13vPnC y se formuló a 61,6 µg/ml (sin AlPO4) para simular la concentración total de sacárido en la formulación de 13vPnC. Se añadió silicona (Dow Corning 360 Medical Fluid) a alícuotas del 6B monovalente formulado, que variaban de 2 ppm a 100 ppm. Las mezclas se colocaron en un agitador orbital Labline® durante 2 horas a 50 rpm. Como se indica a continuación en la Tabla 4, se observaron partículas de color blanco de tipo fibra en todas las concentraciones de silicona (Si).
20
5
10
15
20
25
30
35
TABLA 4
EFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE SILICONA EN LA FORMACIÓN DE PARTÍCULAS
Concentración de Silicona
Aspecto (Inspección Visual)
2 ppm (de 1 µl de Si a 500 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
5 ppm (2,5 µl de Si a 500 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
10 ppm (5 µl de Si a 500 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
15 ppm (7,5 µl de Si a 500 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
20 ppm (10 µl de Si a 500 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
100 ppm (2 µl de Si a 20 ml de Formulación)
Partículas de color blanco de tipo fibra
La cantidad de silicona en las formulaciones de 13vPnC (sin AlPO4) también se examinó. La concentración de silicona se determinó mediante Espectroscopía de Emisión de Plasma DC. (Los datos no se muestran). En este procedimiento, se combinó el contenido de 25 jeringas y se extrajo con dos porciones de 50 ml de una mezcla de ciclohexano/ alcohol isopropílico. Los extractos se combinaron y se evaporaron. El residuo se solubilizó y se sometió a ensayo del mismo modo que los procedimientos existentes para determinación de silicona en tapones de goma. Los resultados indicaban que se pueden extraer entre 15,8 µg y 19,0 µg de silicona de cada jeringa. Esta cantidad corresponde a de un 2,7 % a un 3,3 % de silicona.
En una serie de experimentos separados, en los que el 13vPnC se formuló en presencia de AlPO4 y se sometió al mismo medio de recipiente que se establece en la Tabla 3, se elucidó que la silicona y la proteína "libre" (13vPnC) en solución era responsable de la formación de las partículas (los datos no se muestran). El análisis de FTIR de las partículas también indicaba que la particular consistía en proteína y silicona (los datos no se muestran). En estos experimentos se determinó que aproximadamente un 85 % del 13vPnC se une al AlPO4, en los que el 15 % restante era 13vPnC libre (no unido a AlPO4) en solución. Por el contrario, se observó que el 7vPnC formulado con AlPO4 estaba unido en un 100 % al AlPO4 (los datos no se muestran).
Para elucidar el efecto de la proteína-polisacárido libre en la formulación de las partículas, se tomaron alícuotas de 25 ml tanto de 7vPnC como de 13vPnC y se transfirieron a un tubo de centrífuga de 50 ml. Las muestras se centrifugaron durante 10 minutos a 3.000 rpm y el sobrenadante se extrajo cuidadosamente y se transfirió a un frasco Nalgene®. A cada frasco se le añadieron diez tapones siliconados (Tapones 4432) y se colocaron en un agitador orbital a 50 rpm. Después de una inspección visual cuidadosa, se observó que el sobrenadante de 7vPnC no presentaba formación de partículas, permaneciendo de este modo transparente e incoloro. Sin embargo, el sobrenadante de 13vPnC comenzó a mostrar niveles bajos de partículas la cuarta hora de observación (los datos no se muestran). Este resultado sugiere que la proteína-polisacárido libre en solución, en conjunto con la silicona, es responsable de la formación de las partículas.
Para elucidar adicionalmente la contribución de la proteína-polisacárido libre en solución para la formación de partículas, se eligieron los serotipos 4 y 6B de S. pneumoniae monovalente por su unión al aluminio elevada y baja, respectivamente. Estos dos monovalentes se formularon a una concentración de proteína que variaba de 25 µg/ml a 200 µg/ml en ausencia y presencia de AlPO4. En cada formulación se colocaron diez tapones siliconados (tapones 4432), que a continuación se colocaron en un agitador orbital a 50 rpm. Como se indica a continuación en la Tabla 5, se observaron partículas de color blanco de tipo fibra para ambos serotipos monovalentes en todas las concentraciones de proteína en ausencia de AlPO4. Sin embargo, en presencia de AlPO4, se detectaron partículas a concentraciones más bajas para el serotipo 4 (100 µg/ml) con respecto al serotipo 6B ( 200 µg/ml), los datos no se muestran.
TABLA 5
EFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNA EN LA FORMACIÓN DE PARTÍCULAS
Aspecto (Inspección Visual)
Sin AlPO4
Con AlPO4
25 µg/ml de 6B
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
50 µg/ml de 6B
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
75 µg/ml de 6B
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
(continuación)
EFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNA EN LA FORMACIÓN DE PARTÍCULAS
Aspecto (Inspección Visual)
100 µg/ml de 6B
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
200 µg/ml de 6B
Partículas de color blanco de tipo fibra Partículas de color blanco de tipo fibra
25 µg/ml de Tipo 4
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
50 µg/ml de Tipo 4
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
75 µg/ml de Tipo 4
Partículas de color blanco de tipo fibra Sin partículas
100 µg/ml de Tipo 4
Partículas de color blanco de tipo fibra Partículas de color blanco de tipo fibra
200 µg/ml de Tipo 4
Partículas de color blanco de tipo fibra Partículas de color blanco de tipo fibra
Ejemplo 4
LOS ADYUVANTES DE ALUMINIO INHIBEN LA FORMACIÓN DE PARTÍCULAS DE 13VPNC EN PRESENCIA 5 DE MEDIOS DE ENVASADO SILICONADOS
Como se ha expuesto anteriormente en el Ejemplo 3, una composición inmunogénica de 13vPnC es una formulación líquida que comprende 4,4 µg/ml de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F de S. pneumoniae y 8,8 µg/ml de tipo 6B en tampón succinato 5 mM (pH 5,8) y NaCl al 0,85 %, que también se puede formular con o sin un adyuvante (por ejemplo, un adyuvante de aluminio). El 13vPnC también se puede formular con o sin un 10 adyuvante, tal como 0,25 mg de aluminio/ml de fosfato de aluminio (AlPO4). En el Ejemplo 3 se observó que 13vPnC formulado sin AlPO4 y cargado en jeringas Hypak SCF™ de BD (protegidas con émbolos Hypak) fallaba en la inspección visual debido a la observación de partículas, en el que algunos estudios adicionales revelaron que las partículas eran en parte un resultado de interacciones de proteína-polisacárido con silicona. En el siguiente ejemplo, se evaluaron jeringas (y émbolos) de diversos vendedores con formulaciones de 13vPnC, en las que se simularon
15 las condiciones de transporte y manipulación mediante agitación (se describe a continuación).
Materiales
El 13vPnC se formuló en tampón de succinato 5 mM que contenía NaCl al 0,85 % y 4,4 µg/ml de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de S. pneumoniae y 8,8 µg/ml del serotipo 6B de S. pneumoniae, con y sin 0,25 mg/ml de fosfato de aluminio. El medio de recipiente sometido a ensayos se enumera a continuación en la
20 Tabla 6.
TABLA 6
MEDIOS DE RECIPIENTE
Medios de Recipiente
Descripción
1
Jeringas Vetter de vidrio sin tratar de Tipo 1 1 ml de longitud en formato a granel
2
Jeringas TopPac® de Schott jeringas de plástico
3
Jeringas de vidrio al horno sin tratar de Tipo 1 de BD 0,1 mg de silicona/cilindro
4
Jeringas de vidrio al horno sin tratar de Tipo 1 de BD 0,04 mg de silicona/cilindro
5
Jeringas de viscosidad elevada de BD de vidrio sin tratar de Tipo 1 jeringas de 2,25 ml de 12500 cst silicona
6
Jeringas de viscosidad elevada de BD de vidrio sin tratar de Tipo 1 jeringas de 1,0 ml de 12500 cst silicona
7
Jeringas de BünderGlas, PS2 de vidrio sin tratar de Tipo 1 0,056 mg de silicona/cilindro
8
Jeringas de BünderGlas, PS4 de vidrio sin tratar de Tipo 1 0,14 mg de silicona/cilindro
(continuación)
MEDIOS DE ENVASADO
Medios de Envasado
Descripción
1
Émbolos B2-40 de Flurotec® West 4023/50 Émbolos de Flurotec®
2
Émbolos B2-40 de Flurotec® West 4023/50 Émbolos de Flurotec®
1
13vPnC con AlPO4 en jeringas Hypak de BD con émbolos West 4432 listos para usar y protecciones de punta 7025/65 EZ Control positivo, alto contenido de silicona
2
13vPnC con AlPO4 en jeringas sin siliconar con émbolos B2-40 de Flurotec® West 4023/50 Control negativo, sin tratar con silicona
Procedimientos
Procedimiento de Formulación y Llenado. En la Tabla 7 que sigue a continuación se enumera la fórmula para una
5 formulación de 13vPnC de número 2 litros. En resumen, la solución salina al 0,85 % se añadió primero a un vaso de precipitados de vidrio, seguido del tampón de succinato 5 mM (pH 5,8), y a continuación secuencialmente cada uno de los conjugados de serotipo de S. pneumoniae. La formulación se mezcló suavemente en una placa agitadora y se filtró a través de una unidad de filtro Millipore® de 0,22 µm. Para la formulación que comprende AlPO4, a continuación se añadió el AlPO4 (0,25 mg/ml de concentración final) y la formulación se mezcló suavemente. Las
10 jeringas del ensayo se llenaron a continuación (0,58 ml/jeringa) y se cerraron con émbolos.
Simulación de Transporte mediante Agitación. Para agitar las muestras se usó un agitador vorticial Digital Multitube de la firma VWR® (Nº de Catálogo 14005-826). Las jeringas llenadas con 13vPnC se colocaron de forma horizontal y se fijaron con las placas de los soportes del agitador vorticial. Las muestras se mantuvieron en posición y se agitaron en modo pausa a 500 rpm a 2-8 ºC durante veinticuatro horas.
15 Nefelometría. Las antigenicidades específicas del serotipo se determinaron mediante un ensayo de nefelometría de la tasa usando anticuerpos específicos del tipo. Para 13vPnC con AlPO4, el fosfato de aluminio se solubilizó mediante la adición de NaOH 1 N. La solución se neutralizó inmediatamente mediante la adición de ácido cítrico 1 M. Para 13vPnC sin AlPO4, no se realizaron procedimientos de solubilización ni de neutralización. El ensayo mide la tasa de cambio de la intensidad de la dispersión de luz derivada del complejo de antígeno-anticuerpo formado en la
20 muestra usando un nefelómetro Array 360 de Beckman.
TABLA 7
TABLA DE FORMULACIÓN DE 13VPNC
Componente
tamaño del Lote (L) Conc a granel (mg/ml) Conc Requerida(ug/ml) Volumen de 13vPnC con AlPO4 (ml) Volumen de 13vPnC sin AlPO4 (ml)
serotipo 1
2,000 0,506 4,4 17,39 17,39
serotipo 3
2,000 0,256 4,4 34,38 34,38
serotipo 4
2,000 0,530 4,4 16,60 16,60
serotipo 5
2,000 0,515 4,4 17,09 17,09
serotipo 6A
2,000 0,519 4,4 16,96 16,96
serotipo 6B
2,000 0,489 8,8 35,99 35,99
serotipo 7F
2,000 0,500 4,4 17,60 17,60
serotipo 9V
2,000 0,521 4,4 16,89 16,89
serotipo 14
2,000 0,518 4,4 16,99 16,99
serotipo 18C
2,000 0,509 4,4 17,29 17,29
imagen10
imagen11
imagen12

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  1. imagen1
    imagen2
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