CN104857524A - 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 - Google Patents
使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104857524A CN104857524A CN201510239424.8A CN201510239424A CN104857524A CN 104857524 A CN104857524 A CN 104857524A CN 201510239424 A CN201510239424 A CN 201510239424A CN 104857524 A CN104857524 A CN 104857524A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polysaccharide
- composite
- concatenator
- pneumoniae serotypes
- buffer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 118
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title abstract description 94
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title abstract description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 239
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 193
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 193
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 171
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 113
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 113
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 110
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 108
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 108
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 100
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 58
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 58
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 52
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 48
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 48
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 39
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 36
- -1 hydroxy stearic acid ester Chemical class 0.000 claims description 30
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 29
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 23
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 15
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 claims description 15
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 12
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 12
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 12
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 12
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 12
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims description 12
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 claims description 9
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 9
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 8
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 6
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 10
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 2
- 108010059574 C5a peptidase Proteins 0.000 description 66
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 57
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 51
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 30
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 27
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 17
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 16
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 7
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 3
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 3
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 2
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 2
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 19-methoxynonadecane-1,2,3-triol Chemical compound COCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO PYAFUXYGTYWWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGUVPEBGCAVWID-KETMJRJWSA-N 7-O-(beta-D-glucosyl)isovitexin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1O)[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 HGUVPEBGCAVWID-KETMJRJWSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100046775 Arabidopsis thaliana TPPA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010071023 Bacterial Outer Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 101000812705 Gallus gallus Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101000715282 Mus musculus Coiled-coil domain-containing protein 40 Proteins 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002334 Spandex Polymers 0.000 description 1
- 108700014839 Streptococcus SAGP Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241001478412 Zizania palustris Species 0.000 description 1
- BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N Zwittergent 3-14 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000037006 agalactosis Effects 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N alpha-octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002340 glycosyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 229940070741 purified protein derivative of tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- HGUVPEBGCAVWID-UHFFFAOYSA-N saponarin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)C2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 HGUVPEBGCAVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 229920006268 silicone film Polymers 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004759 spandex Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Abstract
本发明针对所属领域中改进诸如多糖-蛋白质连结物和蛋白质免疫原等免疫原性组合物的稳定性的不断增长的需求。本发明大致涉及使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物。更具体来说,下文所述的本发明针对所属领域中对于使免疫原性组合物稳定且抑制其微粒形成(例如,聚集、沉淀)的调配物的需求,所述免疫原性组合物在诸如发酵罐、生物反应器、小瓶、烧瓶、袋子、注射器、橡胶塞、管道等容器装置中加工、研制、调配、制造和/或存储。
Description
本申请是申请号为201310587301.4、申请日为2007年4月19日、发明名称为“使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物”的第一分案申请的第二分案申请。
所述第一分案申请是申请号为200780014734.3、申请日为2007年4月19日、发明名称为“使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明大体来说涉及免疫学、细菌学、疫苗调配、蛋白质稳定性和工艺过程开发领域。更具体来说,本发明涉及抑制免疫原性组合物沉淀的新颖调配物。
背景技术
生物制药领域一般公认,改进免疫原性组合物(例如,蛋白质免疫原、多糖-蛋白质连结物)的稳定性是一个必需且特别需要的目标。举例来说,免疫原性组合物当投与患者时,须看起来新鲜、品质优良且专门的。免疫原性组合物的稳定性和/或物理性质的任何改变(诸如颜色改变、变浑或浑浊)都可能使患者或用户对产品失去信心。此外,由于许多免疫原性调配物是分配于多剂量容器中,故必须确保随时间流逝活性成分(例如,多糖-蛋白质连结物)的剂量均匀(例如,浑浊溶液可导致不均匀的剂量模式)。另外,免疫原性组合物须在其“预期”保存期限内具活性,其中使免疫原性组合物失去活性或其它不合需要的形式(例如,聚集)的任何破坏都会降低产品的总浓度。
若干文献中的报道表明,特定免疫原性组合物(例如,蛋白质免疫原、多糖-蛋白质连结物)的稳定性至少部分取决于特定蛋白质或载体蛋白(胡(Ho)等人,2001;胡(Ho)等人,2002;波尔加诺(Bolgiano)等人,2001)。举例来说,与破伤风类毒素(tetanus toxoid,TT)或CRM197载体蛋白连结的C群脑膜炎球菌(meningococcal C,MenC)多糖和b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b,Hib)多糖的稳定性分析揭示视载体蛋白而定不同的稳定性概况(胡等人,2002)。在另一研究(胡等人,2001)中,分析来自两个不同制造商的MenC-CRM197连结物(胡等人,2001),其中MenC-CRM197连结物的连结化学和连结物多糖的长度不同(二者具有相同的载体蛋白,CRM197)。来自这项研究的数据进一步表明,诸如连结化学(例如,直接或经由化学联接基团还原胺化)、连结位点的数量、多糖链长、pH值、存储缓冲剂、存储温度和冷冻/解冻循环等因素也会影响免疫原性组合物的稳定性。
因此,当研发用于免疫原性组合物的调配物时,须考虑许多因素以确保得到安全、稳定、稳固和节省成本的产物。所述考虑因素包括(但不限于)免疫原性组合物的化学稳定性(例如,糖水解、多糖解聚合、蛋白质的蛋白水解或发酵)、免疫原性组合物的物理/热稳定性(例如,聚集、沉淀、吸附)、免疫原性组合物与容器/密封物系统的相容性、免疫原性组合物与无活性成分(例如,缓冲剂、盐、赋形剂、防冻剂)之间的相互作用、制造工艺、剂型(例如,冻干形式、液体)、装运、存储和处理过程中所遇到的环境条件(例如,温度、湿度、剪切力)和制造与使用之间的时间长度。
所属领域中已提出,诱导蛋白质二级和三级构型改变的硅油可能会引起在某些蛋白质药物制剂中所见的聚集/沉淀(琼斯(Jones)等人,2005)。举例来说,19世纪80年代的若干报道涉及到由一次性塑料注射器释放的硅油为引起人类胰岛素聚集的病原体(辰特罗(Chantelau)和伯杰(Berger),1985;辰特罗(Chantelau)等人,1986;辰特罗(Chantelau),1989;伯恩思坦(Bernstein),1987;鲍德温(Baldwin),1988;科利尔(Collier)和道森(Dawson),1985)。辰特罗等人(1986)观察到,在三次或三次以上从十剂量的胰岛素制剂抽出(使用硅化一次性注射器)后,小瓶会因硅油污染而开始变浑浊,从而导致胰岛素聚集和失活(辰特罗等人,1986)。不合理的是,硅油是塑料注射器的必需组分,因为其用于润滑橡胶柱塞并且便利将柱塞移下注射管(即,硅油改进调配物的可注射性)。
此外,由于硅油还用作用于使蛋白质吸附最小化的玻璃小瓶的涂层;在填充程序期间防止橡胶塞堆集的润滑剂;对玻璃和弹性密封物的可加工性/机械加工性至关重要的润滑剂;和便利针头穿透小瓶的橡胶塞的润滑剂,故硅油的使用不限于注射器。另外,注射器、玻璃小瓶、橡胶塞等的硅化并非充分可控制和标准化的过程,且因此各批次间存在硅油含量高可变性。
因此,所属领域中不断需要增强免疫原性组合物的稳定性且抑制其沉淀的调配物。
发明内容
本发明大致涉及使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物。更具体来说,在某些实施例中,本发明针对抑制容器装置中所包含的免疫原性组合物沉淀的新颖调配物。在一个特定实施例中,本发明针对使免疫原性组合物对于硅油相互作用、剪切力、装运搅动等稳定的新颖调配物。
因此,在某些实施例中,本发明针对使多糖-蛋白质连结物稳定的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;(ii)表面活性剂;和(iii)一种或多种多糖-蛋白质连结物。在一个特定实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物包含于容器装置中。在某些实施例中,所述容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物(vial closure)、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。在某些实施例中,所述容器装置经硅化。
在某些实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,缓冲液为磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸或柠檬酸盐。在某些实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在一个特定实施例中,琥珀酸盐缓冲液的最终浓度为5mM。在其它实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。在一个特定实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐为氯化钠。
在另一实施例中,调配物中的表面活性剂选自由以下组成的群组:聚山梨醇酯20(polysorbate 20)(吐温20(TweenTM20))、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)))、曲通N-101(TritonTM N-101)、曲通X-100、氧托夕醇40(oxtoxynol 40)、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15(Solutol H15))、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL(CremophorELTM))、大豆卵磷脂(soy lecithin)和泊洛沙姆(poloxamer)。在一个特定实施例中,表面活性剂为聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物至少0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.05重量%聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.1重量%聚山梨醇酯80。在某些其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物1.0重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物10.0重量%聚山梨醇酯80。
在另一实施例中,多糖-蛋白质连结物包含一种或多种肺炎球菌多糖。在某些实施例中,所述一种或多种肺炎球菌多糖为肺炎链球菌(S.pneumoniae)血清型4多糖、肺炎链球菌血清型6B多糖、肺炎链球菌血清型9V多糖、肺炎链球菌血清型14多糖、肺炎链球菌血清型18C多糖、肺炎链球菌血清型19F多糖、肺炎链球菌血清型23F多糖、肺炎链球菌血清型1多糖、肺炎链球菌血清型3多糖、肺炎链球菌血清型5多糖、肺炎链球菌血清型6A多糖、肺炎链球菌血清型7F多糖和肺炎链球菌血清型19A多糖。在某些实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物中的蛋白质选自由以下组成的群组:CRM197、破伤风类毒素、霍乱类毒素、百日咳类毒素、大肠杆菌(E.coli)热敏性类毒素(LT)、肺炎球菌溶血素类毒素、肺炎球菌表面蛋白A(PspA)、肺炎球菌粘附蛋白A(PsaA)、来自链球菌(Streptococcus)的C5a肽酶、流感嗜血杆菌蛋白D、卵清蛋白、钥孔戚血蓝蛋白(keyhole limpet haemocyanin,KLH)、牛血清白蛋白(BSA)和结核菌素纯蛋白衍生物(purified protein derivative of tuberculin,PPD)。
在一个特定实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为7价肺炎球菌连结物(7vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物。
在另一特定实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为13价肺炎球菌连结物(13vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型1多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型3多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型5多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6A多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型7F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型19A多糖与CRM197多肽的连结物。
在其它实施例中,调配物另外包含一种或多种脑膜炎球菌多糖、一种或多种脑膜炎球菌抗原蛋白或其组合。在其它实施例中,调配物另外包含一种或多种链球菌多糖、一种或多种链球菌抗原蛋白或其组合。
在某些其它实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
在其它实施例中,本发明针对使链球菌C5a肽酶(SCP)组合物稳定的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;(ii)表面活性剂;和(iii)链球菌C5a肽酶。在一个特定实施例中,SCP调配物包含于容器装置中。在某些实施例中,所述容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
在其它实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,缓冲液为琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐或柠檬酸盐。在一个特定实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在另一特定实施例中,琥珀酸盐缓冲液的最终浓度为5mM。在其它实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
在某些实施例中,调配物中的表面活性剂选自由以下组成的群组:聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)、曲通N-101、曲通X-100、氧托夕醇40、壬苯醇醚-9、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15)、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL)、大豆卵磷脂和泊洛沙姆。在一个特定实施例中,表面活性剂为聚山梨醇酯80。在某些实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.05重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.1重量%聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物1.0重量%聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物10.0重量%聚山梨醇酯80。
在某些其它实施例中,SCP组合物另外包含一种或多种选自由以下多肽组成的群组的多肽:链球菌多肽、肺炎球菌多肽、脑膜炎球菌多肽和葡萄球菌多肽。在其它实施例中,SCP组合物另外包含一种或多种选自由以下多糖组成的群组的多糖:链球菌多糖、肺炎球菌多糖、脑膜炎球菌多糖和葡萄球菌多糖。
在另一实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
在另一实施例中,本发明针对抑制聚硅氧(silicone)诱导的硅化容器装置中所包含的多糖-蛋白质连结物沉淀的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;(ii)铝盐;和(iii)一种或多种多糖-蛋白质连结物。在某些实施例中,所述硅化容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
在某些实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,调配物中的缓冲液为磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸或柠檬酸盐。在其它实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在一个特定实施例中,琥珀酸盐缓冲液的最终浓度为5mM。在其它实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。在一个特定实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐为氯化钠。
在其它实施例中,铝盐为氢氧化铝、磷酸铝或硫酸铝。在一个特定实施例中,铝盐为磷酸铝。
在某些其它实施例中,调配物另外包含聚山梨醇酯80(吐温80)。在一个特定实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物至少0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。
在另一实施例中,多糖-蛋白质连结物包含一种或多种肺炎球菌多糖。在某些实施例中,所述一种或多种肺炎球菌多糖为肺炎链球菌血清型4多糖、肺炎链球菌血清型6B多糖、肺炎链球菌血清型9V多糖、肺炎链球菌血清型14多糖、肺炎链球菌血清型18C多糖、肺炎链球菌血清型19F多糖、肺炎链球菌血清型23F多糖、肺炎链球菌血清型1多糖、肺炎链球菌血清型3多糖、肺炎链球菌血清型5多糖、肺炎链球菌血清型6A多糖、肺炎链球菌血清型7F多糖和肺炎链球菌血清型19A多糖。
在某些其它实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物中的蛋白质选自由以下组成的群组:CRM197、破伤风类毒素、霍乱类毒素、百日咳类毒素、大肠杆菌热敏性类毒素(LT)、肺炎球菌溶血素类毒素、肺炎球菌表面蛋白A(PspA)、肺炎球菌粘附蛋白A(PsaA)、来自链球菌的C5a肽酶、流感嗜血杆菌蛋白D、卵清蛋白、钥孔贝血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)和结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)。
在一个特定实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为7价肺炎球菌连结物(7vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物。
在另一特定实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为13价肺炎球菌连结物(13vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型1多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型3多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型5多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6A多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型7F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型19A多糖与CRM197多肽的连结物。
在其它实施例中,调配物另外包含一种或多种脑膜炎球菌多糖、一种或多种脑膜炎球菌抗原蛋白或其组合。
在另一实施例中,调配物另外包含一种或多种链球菌多糖、一种或多种链球菌抗原蛋白或其组合。
在某些其它实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
在其它实施例中,本发明针对抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的链球菌C5a肽酶(SCP)组合物沉淀的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;(ii)铝盐;和(iii)链球菌C5a肽酶。在某些实施例中,所述容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
在另一实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,缓冲液为琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐或柠檬酸盐。在某些实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在另一实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
在某些其它实施例中,调配物另外包含聚山梨醇酯80(吐温80)。在一个特定实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。
在其它实施例中,SCP组合物另外包含一种或多种选自由以下多肽组成的群组的多肽:链球菌多肽、肺炎球菌多肽、脑膜炎球菌多肽和葡萄球菌多肽。
在某些其它实施例中,SCP组合物另外包含一种或多种选自由以下多糖组成的群组的多糖:链球菌多糖、肺炎球菌多糖、脑膜炎球菌多糖和葡萄球菌多糖。
在另一实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
在其它实施例中,本发明针对使脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)2086蛋白组合物稳定的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;(ii)表面活性剂;和(iii)脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。例示性脑膜炎奈瑟菌2086蛋白将于下文中描述。在一个特定实施例中,脑膜炎奈瑟菌2086蛋白调配物包含于容器装置中。在某些实施例中,所述容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
在其它实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,缓冲液为琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐或柠檬酸盐。在一个特定实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在另一特定实施例中,琥珀酸盐缓冲液的最终浓度为5mM。在其它实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
在某些实施例中,调配物中的表面活性剂选自由以下组成的群组:聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)、曲通N-101、曲通X-100、氧托夕醇40、壬苯醇醚-9、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15)、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL)、大豆卵磷脂和泊洛沙姆。在一个特定实施例中,表面活性剂为聚山梨醇酯80。在某些实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.05重量%聚山梨醇酯80。在其它实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.1重量%聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物1.0重量%聚山梨醇酯80。在另一实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物10.0重量%聚山梨醇酯80。
在某些其它实施例中,脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物另外包含一种或多种选自由以下多肽组成的群组的多肽:链球菌多肽、肺炎球菌多肽、脑膜炎球菌多肽和葡萄球菌多肽。在其它实施例中,脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物另外包含一种或多种选自由以下多糖组成的群组的多糖:链球菌多糖、肺炎球菌多糖、脑膜炎球菌多糖和葡萄球菌多糖。
在另一实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
在其它实施例中,本发明针对抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物沉淀的调配物,所述调配物包含(i)pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;(ii)铝盐;和(iii)脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。在某些实施例中,所述容器装置选自一个或多个以下组成的群组:小瓶、小瓶塞、小瓶密封物、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
在另一实施例中,调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5.5到7.5的pH值。在其它实施例中,缓冲液为琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐或柠檬酸盐。在某些实施例中,缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。在另一实施例中,pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
在某些其它实施例中,调配物另外包含聚山梨醇酯80(吐温80)。在一个特定实施例中,调配物中聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积调配物0.01重量%到10重量%聚山梨醇酯80。
在其它实施例中,脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物另外包含一种或多种选自由以下多肽组成的群组的多肽:链球菌多肽、肺炎球菌多肽、脑膜炎球菌多肽和葡萄球菌多肽。
在某些其它实施例中,脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物另外包含一种或多种选自由以下多糖组成的群组的多糖:链球菌多糖、肺炎球菌多糖、脑膜炎球菌多糖和葡萄球菌多糖。
在另一实施例中,调配物另外包含一种或多种佐剂。例示性适当佐剂将于下文中描述。
本发明的其它特征和优势将自以下实施方式、其实施例和权利要求书显而易见。
附图说明
图1绘示在水平旋转式振荡器上轻柔搅动(60cpm)2天前和之后链球菌C5a肽酶(SCP)调配物(填充于注射器中)的稳定性。图1A所提供的数据为未用任何吐温80(即0%)调配的SCP的2天稳定性,而图1B所提供的数据为用0.025%吐温80调配的SCP的2天稳定性。图1A和1B中所示的调配物中所使用的缓冲液为琥珀酸盐缓冲盐水(SBS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。
图2绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)调配且填充于BD海派(Hypak)注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
图3绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)调配且填充于未硅化的注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
图4绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)调配且填充于维特(Vetter)注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
图5绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)调配且填充于肖特拓普派克(Schott TopPac)注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
图6绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)(图6A)和未用AlPO4(0.25mg/ml)(图6B)调配且填充于BD贝克特注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
图7绘示在2-8℃下以500rpm搅动2小时、8小时和24小时后用AlPO4(0.25mg/ml)(图7A)和未用AlPO4(0.25mg/ml)(图7B)调配且填充于邦吉PS2(BünderGlas PS2)注射器中的13vPnC的总抗原性损失。
具体实施方式
本发明针对一种用于改进诸如多糖-蛋白质连结物和蛋白质免疫原等免疫原性组合物的稳定性的所属领域中的不断增加的需求。因此,本发明大致涉及使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖表面活性剂调配物和/或新颖铝盐调配物。更具体来说,下文所述的本发明针对所属领域中关于使免疫原性组合物稳定且抑制其微粒形成(例如,聚集、沉淀)的调配物的需求,所述免疫原性组合物在诸如发酵罐、生物反应器、小瓶、烧瓶、袋子、注射器、橡胶塞、管道等容器装置中经加工、研制、调配、制造和/或存储。
如上文本发明技术背景中所述,多个因素会影响免疫原性组合物的稳定性,包括(但不限于)免疫原性组合物的化学稳定性、免疫原性组合物的物理/热稳定性、免疫原性组合物与容器/密封物系统的相容性、免疫原性组合物与无活性成分(例如,缓冲剂、盐、赋形剂、防冻剂)之间的相互作用、制造工艺、剂型、装运、存储和处理过程中所遇到的环境条件(例如,温度、湿度、剪切力)和制造与使用之间的时间长度。
易于使用对于所属领域技术人员为熟知且常规的标准技术测定本发明免疫原性组合物的稳定性。举例来说,可通过包括(但不限于)以下方法来分析免疫原性组合物的稳定性、聚集、免疫原性、微粒形成、蛋白质(浓度)损失等:光散射、光密度、沉降速度离心、沉降平衡离心、圆二色性(CD)、洛瑞分析(Lowry assay)、二辛可宁酸(bicinchoninic acid,BCA)分析、抗体结合等。
如本文所详述,本发明涉及利用诸如吐温80等表面活性剂调配免疫原性组合物显著增强免疫原性组合物的稳定性且抑制其沉淀的出人意料且意外的结果。举例来说,在本发明(例如参看实例2)中观察到,在2-8℃下当经由水平旋转式振荡器轻柔搅动时,在缓冲盐水中调配且填充于单剂量注射器中的13价肺炎球菌连结物(13vPnC)将在10分钟内从溶液中沉淀析出。(水平旋转式振荡器用于模拟13vPnC免疫原性组合物的典型加工、装运和存储条件)。然而,意外地观察到,在2-8℃下轻柔搅动的在缓冲盐水和0.001%吐温80中调配且填充于单剂量注射器中的13vPnC可稳定25天而无可见的沉淀迹象(资料未显示)。因此,此资料表明,将表面活性剂(例如,吐温80)添加到免疫原性组合物调配物中会增强免疫原性组合物的稳定性。
关于13vPnC的第二稳定性研究进一步证实,将表面活性剂添加到调配物中会显著增强13vPnC的稳定性。举例来说,评定2小时时间段内存在0.05%吐温80(表1)和不存在吐温80(0.0%,表1)的13vPnC调配物的稳定性(即,通过测量13vPnC抗原性的改变来分析)。如表1中所示,在2小时的分析中,13种血清型多糖(未用吐温80调配)的抗原性显著降低。然而,特别引人注目的是,包含0.05%吐温80(表1)的13vPnC调配物在2小时的抗原性分析中展现稳固的稳定性。还观察到,在250mL玻璃瓶中用0.01%吐温80或0.05%吐温80调配的13vPnC可经受经由在2-8℃下涡旋所述调配物30分钟所诱导的显著剪切力,存在极少或无抗原性损失(例如参看实例2,表2)。
在其它实验(实例3)中,表明当用诸如吐温80等表面活性剂调配时,免疫原性链球菌C5a肽酶(SCP)组合物的稳定性极大增强。举例来说,如图1A所示,将在5mM琥珀酸盐缓冲液(pH 6.0)、10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0和7.4)或10mM Tris缓冲液(pH 7.5)中调配的SCP(55μg/mL)涡旋2天后,SCP浓度明显降低(例如,大于90%)。然而,如图1B所示,在2天的涡旋之前,将0.025%吐温80添加到SCP琥珀酸盐、SCP磷酸盐和SCP Tris调配物中完全抑制SCP损失,这与图1A中所观察的相同。
也可在存在或不存在佐剂(诸如磷酸铝(AlPO4))的情况下调配本发明的13vPnC免疫原性组合物。因此,在一系列单独实验(实例4)中,在不添加表面活性剂(例如,调配物中不包括吐温80)的情况下,在5mM琥珀酸盐缓冲液(pH 5.8)、0.85%NaCl和AlPO4(0.25mg铝/ml)中调配13vPnC免疫原性组合物。
在这些实验中,将13vPnC免疫原性组合物(在存在AlPO4的情况下调配)填充于各种硅化和未硅化容器装置(例如参看表3)中并且经由在2-8℃下搅动使其经历模拟的装运和处理条件。在这些实验(实例4)中观察到,具有较高聚硅氧含量的容器装置展现较高程度的13vPnC微粒形成和较高的13vPnC抗原性损失百分比。对于微粒的FTIR分析表明,所述微粒是由蛋白质和聚硅氧组成(资料未显示),且约85%的13vPnC与AlPO4结合,其中剩余15%为在溶液中游离(未结合AlPO4)的13vPnC。
在比较在存在与不存在AlPO4的情况下调配的13vPnC免疫原性组合物(其随后被填充于相同注射器中)的另一实验中,观察到在所测试的注射器中,在不存在AlPO4的情况下调配的13vPnC保持比在存在AlPO4的情况下调配的13vPnC高的免疫原性损失(例如参看图6和图7)。
因此,如本文所述,本发明针对使诸如多糖-蛋白质连结物(例如13vPnC)和蛋白质免疫原(例如,链球菌C5a肽酶、脑膜炎奈瑟氏菌ORF 2086蛋白)等免疫原性组合物对于各种影响免疫原性组合物的稳定性的因素(例如,剪切力、装运搅动、硅油相互作用、吸附、制造工艺、温度、湿度、制造与使用之间的时间长度等)稳定且抑制其聚集或沉淀的新颖调配物。
在某些实施例中,本发明针对使多糖-蛋白质连结物稳定的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;表面活性剂;和一种或多种多糖-蛋白质连结物。在其它实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物包含于容器装置中。在另一实施例中,本发明针对使链球菌C5a肽酶(SCP)组合物稳定的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;表面活性剂;和链球菌C5a肽酶。在某些实施例中,SCP调配物包含于容器装置中。在另一实施例中,本发明针对使脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物稳定的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;表面活性剂;和脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。在某些实施例中,脑膜炎球菌2086调配物包含于容器装置中。
在某些其它实施例中,本发明针对抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的多糖-蛋白质连结物沉淀的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;铝盐;和一种或多种多糖-蛋白质连结物。在另一实施例中,本发明针对抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的链球菌C5a肽酶(SCP)组合物沉淀的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;铝盐;和链球菌C5a肽酶。在某些其它实施例中,本发明针对抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的脑膜炎奈瑟菌2086蛋白组合物沉淀的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;铝盐;和脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。
在其它实施例中,本发明针对使脑膜炎奈瑟菌2086蛋白的抗原稳定性以及与铝盐佐剂(例如AlPO4)的结合百分比优化的调配物,所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;表面活性剂;和脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。在某些实施例中,调配物包含于容器装置中。
如下文所定义,术语“沉淀”、“沉淀物”、“微粒形成”、“变浑”和“聚集”可互换使用,且意欲指引起多糖-蛋白质连结物或蛋白质(或多肽)免疫原“聚集”的任何物理相互作用或化学反应。聚集(例如蛋白质聚集)的过程已为所属领域众所周知(但尚未完全了解)且描述,并且其通常受多种物理化学应力的影响,包括热、压力、pH值、搅动、剪切力、冷冻-解冻、脱水、重金属、酚系化合物、硅油、变性剂等。
如下文所定义,本发明的“多糖-蛋白质连结物”、“肺炎球菌连结物”、“7价肺炎球菌连结物(7vPnC)”、“13价肺炎球菌连结物(13vPnC)”、“链球菌C5a肽酶(SCP)免疫原性组合物”和“脑膜炎奈瑟菌2086蛋白免疫原性组合物”包括液体调配物、经冷冻液体调配物和固体(例如,冷冻干燥或冻干)调配物。
A.表面活性剂
如上文所述,本发明针对使免疫原性组合物对于影响免疫原性组合物稳定性的多个因素(例如,剪切力、装运搅动、硅油相互作用、吸附、制造工艺、温度、湿度、制造与使用之间的时间长度等)稳定且抑制其聚集的调配物。在某些实施例中,本发明针对包含表面活性剂的调配物。
表面活性剂(surfactant或surface-active agent)通常定义为(a)包含亲水基团或部分以及亲脂(疏水)基团或部分的分子或化合物,和/或(b)减小或降低溶液表面张力的分子、物质或化合物。如本文所定义,本发明的“表面活性剂”为降低免疫原性组合物调配物的表面张力的任何分子或化合物。
本发明的调配物中所使用的表面活性剂包含使本文所述的免疫原性组合物稳定且抑制其聚集的任何表面活性剂或任何表面活性剂的组合。因此,本发明的表面活性剂包括(但不限于)聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)、曲通N-101、曲通X-100、氧托夕醇40、壬苯醇醚-9、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15)、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL)、大豆卵磷脂、泊洛沙姆、十六烷基胺、十八烷基胺、氨基酸十八烷酯、溶血卵磷脂、二甲基-二十八烷基溴化铵、甲氧基十六烷基甘油、普流尼克多元醇(pluronic polyol)、聚胺(例如,吡喃、硫酸右旋糖苷、多聚肌苷酸多聚胞苷酸(polyIC)、卡伯波(carbopol))、肽(例如,胞壁肽和二肽、二甲基甘氨酸、促吞噬素(tuftsin)、油乳液、矿物凝胶(例如磷酸铝)和免疫刺激复合物(ISCOM)。
所属领域技术人员可易于通过测量在存在和不存在表面活性剂的情况下特定免疫原性组合物调配物的表面张力来确定适当表面活性剂或表面活性剂组合。或者,针对表面活性剂降低、抑制或防止免疫原性组合物聚集的能力定性(例如目视检查微粒的形成)或定量(例如,光散射、沉降速度离心、光密度、抗原性)评估表面活性剂。
B.容器装置
在某些实施例中,本发明针对包含于容器装置中的免疫原性组合物的调配物。如本文所定义,本发明的“容器装置”包括在研究、加工、研制、调配、制造、存储和/或投药期间用于“含有”、“保存”、“混合”、“掺合”、“分配”、“注射”、“传递”、“喷雾”等免疫原性组合物的任何相关组合物。举例来说,本发明的容器装置包括(但不限于)常用实验室玻璃器具,烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、小瓶、小瓶密封物(例如,橡胶塞、螺旋盖)、安瓿、注射器、注射器塞、注射器柱塞、橡胶密封物、塑料密封物、玻璃密封物等。本发明的容器装置不受制造材料的限制,且包括诸如玻璃、金属(例如,钢、不锈钢、铝等)和聚合物(例如,热塑性塑料、弹性体、热塑性塑料-弹性体)。
所属领域技术人员将了解,上述容器装置并不是详尽列表,而只是充当所属领域技术人员对于了解在研究、加工、研制、调配、制造、存储和/或投与免疫原或免疫原性组合物期间用于含有、保存、混合、掺合、分配、注射、传递、喷雾等所述组合物的多种容器装置的指导。预期用于本发明中的其它容器装置可见于诸如以下实验室设备供应商和制造商的公开目录中:美国塑料公司(United States Plastic Corp.)(俄亥俄州利马(Lima,OH))、VWRTM(宾西法尼亚州西切斯特(West Chester,PA))、BD生物技术公司(BD Biosciences)(新泽西州弗兰克林湖(Franklin Lakes,NJ))、菲舍尔科技国际有限公司(Fisher Scientific International Inc.)(新罕布什尔州汉普顿(Hampton,NH))和西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO))。
因此,本发明的新颖调配物因其使容器装置中所包含的免疫原性调配物在研究、加工、研制、调配、制造、存储和/或投与所述组合物的各个阶段中始终稳定且抑制其沉淀而特别有益。本发明的新颖调配物不仅使免疫原性组合物对于物理/热应力(例如温度、湿度、剪切力等)稳定,而且还增强免疫原性组合物对于诸如免疫原性组合物与容器/密封物系统(例如,硅化容器装置)不相容等不利因素或影响的稳定性且抑制其沉淀。
因此,本发明的新颖调配物对于使免疫原(即,多糖-蛋白质连结物、蛋白质或多肽抗原)对于硅油诱导的沉淀和上文所述的沉淀稳定特别有用。举例来说,2006年4月26日申请的共同待决的美国申请案第60/795,098号(特别以引用的方式并入本文中)描述免疫原性组合物在容器装置(诸如注射器、玻璃小瓶、橡胶塞等)上所见的硅油存在下发生聚集,其中将表面活性剂添加到容器装置中防止硅油诱导的这些免疫原性组合物聚集。
C.佐剂和医药载剂/赋形剂
在某些实施例中,进一步在存在佐剂的情况下调配本发明的免疫原性组合物。佐剂为当与免疫原或抗原一起投与时增强免疫反应的物质。经证实,多种细胞因子或淋巴因子具有免疫调节活性且因此可用作佐剂,包括(但不限于)白细胞介素1-α、1-β、2、4、5、6、7、8、10、12(例如参看美国专利第5,723,127号)、13、14、15、16、17和18(和其突变形式);干扰素-α、β、γ;粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF,例如参看美国专利第5,078,996号和ATCC登记号39900);巨噬细胞集落刺激因子(MCSF);粒细胞集落刺激因子(GCSF);和肿瘤坏死因子α和β(TNF)。适用于本发明中的其它佐剂包括趋化因子,包括(但不限于)MCP-1、MIP-1α、MIP-1β和RANTES。
在某些实施例中,用于增强免疫原性组合物调配物的免疫反应的佐剂包括(但不限于)MPLTM(3-O-脱酰基单磷酰脂A;科里沙公司(Corixa),蒙大拿州汉弥敦(Hamilton,MT)),其描述于美国专利第4,912,094号中,所述专利以引用的方式并入本文中。适用作佐剂的还包括合成脂质A类似物,或氨基烷基葡糖胺磷酸酯化合物(AGP)或其衍生物或类似物,其购自科里沙公司(Corixa),蒙大拿州汉弥敦(Hamilton,MT)且描述于美国专利第6,113,918号中,所述专利以引用的方式并入本文中。一种所述AGP为2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基氨基]乙基2-脱氧-4-O-膦基-3-O-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基]-2-[(R)-3-十四烷酰氧基十四烷酰基-氨基]-b-D-吡喃葡萄糖苷,其也称为529(曾称为RC529)。此529佐剂是调配为水溶液形式或稳定乳液形式(RC529-SE)。
其它佐剂包括矿物油和水乳液;铝盐(alum),诸如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝等;爱菲金(Amphigen);阿夫立定(Avridine);L121/角鲨烯;D-丙交酯-聚丙交酯/糖苷;普流尼克多元醇;胞壁酰二肽;灭活博德特氏菌(killed Bordetella);皂草苷,诸如契木伦QS-21(StimulonTM QS-21)(马萨诸塞州弗拉明汉的安帝君斯公司(Antigenics,Framingham,MA.),描述于美国专利第5,057,540号中,其以引用的方式并入本文中;和由其产生的颗粒,诸如ISCOMS(免疫刺激复合物)、ISCOMATRIX(澳大利亚派克威尔CSL有限公司(CSL Limited,Parkville,Australia)),描述于美国专利第5,254,339号中;结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)细菌脂多糖;合成聚核苷酸,诸如含有CpG基元的寡核苷酸(美国专利第6,207,646号,其以引用的方式并入本文中)、IC-31(奥地利维也纳英特塞尔AG公司(Intercell AG,Vienna,Austria),描述于欧洲专利第1,296,713号和第1,326,634号中;百日咳毒素(PT),或大肠杆菌热敏性毒素(LT),尤其LT-K63、LT-R72、PT-K9/G129;例如参看国际专利公开案第WO 93/13302号和第WO92/19265号,其以引用的方式并入本文中。
适用作佐剂(和载体蛋白)的还有霍乱毒素和其突变体,包括已公开的国际专利申请案第WO 00/18434号中所述者(其中第29位氨基酸处的谷氨酸经另一氨基酸(除天冬氨酸外)、优选组氨酸置换)。类似CT毒素或突变体描述于已公开的国际专利申请案第WO 02/098368号中(其中单独第16位氨基酸处的异亮氨酸经另一氨基酸置换,或者所述置换与第68位氨基酸处的丝氨酸经另一氨基酸置换的组合;和/或其中第72位氨基酸处的缬氨酸经另一氨基酸置换)中。其它CT毒素描述于已公开的国际专利申请案第WO 02/098369号(其中第25位氨基酸处的精氨酸经另一氨基酸置换;和/或将一个氨基酸插入第49位氨基酸处;和/或将两个氨基酸插入第35位和第36位氨基酸处)。
在某些实施例中,免疫原性组合物调配物包含医药学上可接受的稀释剂、赋形剂或医药学上可接受的载剂。在一个实施例中,医药学上可接受的稀释剂为无菌水、注射用水、无菌等渗盐水或生物缓冲剂。将多糖-蛋白质连结物和/或蛋白质免疫原与所述稀释剂或载剂以常规方式混合。如本文所使用,短语“医药学上可接受的载剂”意欲包括与对人类或其它脊椎动物宿主投药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸附延迟剂等。所属领域技术人员显而易见适当载剂且其在很大程度上视投药途径而定。
举例来说,可存在于免疫原性组合物调配物中的赋形剂为防腐剂、化学稳定剂和悬浮剂或分散剂。通常,将稳定剂、防腐剂等优化以确定有效用于对目标受者(例如人类个体)的最佳调配物。防腐剂的实例包括氯丁醇、山梨酸钾、山梨酸、二氧化硫、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸酯、乙基香兰素、甘油、苯酚和对氯苯酚。稳定成分的实例包括酪蛋白氨基酸(casamino acid)、蔗糖、明胶、酚红、N-Z胺、二磷酸一钾、乳糖、水解乳白蛋白和奶粉。
在某些实施例中,制备例如液体、散剂、气雾剂、片剂、胶囊、肠衣片剂或胶囊或栓剂形式的免疫原性组合物调配物以对人类个体投与。因此,免疫原性组合物调配物还可包括(但不限于)油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液、乳液,糊剂和可植入持续释放或生物可降解调配物。
本发明的免疫原性组合物不受适用于上述类型的医药制剂中的常规、生理学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂(诸如溶剂、缓冲剂、佐剂或其它成分)的选择的限制。由上述组分制备具有适当pH值、等渗性、稳定性和其它常规特征的所述医药学上可接受的组合物在所属领域的技术范围内。
D.免疫原
在某些实施例中,本发明的多糖-蛋白质连结物调配物包含一种或多种肺炎球菌多糖。在其它实施例中,本发明的多糖-蛋白质连结物调配物包含一种或多种链球菌多糖。在其它实施例中,本发明的多糖-蛋白质连结物调配物包含一种或多种脑膜炎球菌多糖。在其它实施例中,本发明的多糖-蛋白质连结物调配物包含一种或多种肺炎球菌多糖、一种或多种肺炎球菌多肽、一种或多种链球菌多糖、一种或多种链球菌多肽、一种或多种脑膜炎球菌多糖和/或一种或多种脑膜炎球菌多肽的组合。
如下文所定义,术语“多糖”意欲包括免疫学和细菌疫苗领域中常用的任何抗原糖成分(或抗原单元),包括(但不限于)“糖”、“寡糖”、“多糖”、“脂糖”、“脂寡糖(LOS)”、“脂多糖(LPS)”、“糖基化物”、“糖连结物”等。
在本发明的一个特定实施例中,所述一种或多种肺炎球菌多糖为肺炎链球菌血清型4多糖、肺炎链球菌血清型6B多糖、肺炎链球菌血清型9V多糖、肺炎链球菌血清型14多糖、肺炎链球菌血清型18C多糖、肺炎链球菌血清型19F多糖、肺炎链球菌血清型23F多糖、肺炎链球菌血清型1多糖、肺炎链球菌血清型3多糖、肺炎链球菌血清型5多糖、肺炎链球菌血清型6A多糖、肺炎链球菌血清型7F多糖和肺炎链球菌血清型19A多糖。
在某些实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为7价肺炎球菌连结物(7vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物。
在某些其它实施例中,多糖-蛋白质连结物调配物为13价肺炎球菌连结物(13vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型1多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型3多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型5多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6A多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型7F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型19A多糖与CRM197多肽的连结物。
多糖是通过所属领域技术人员已知的标准技术制备。举例来说,本发明中所述的荚膜多糖是由肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F制备,其中使各血清型在含大豆的培养基中生长,且随后将个别多糖通过离心、沉淀、超滤和柱色谱纯化。类似地,使用所属领域技术人员已知的常用技术和方法由临床相关血清型或血清群制备链球菌多糖(例如,一种或多种来自诸如A群链球菌、B群链球菌、C群链球菌和G群链球菌等乙型溶血性链球菌(β-hemolytic Streptococcus)的多糖(或寡糖))和脑膜炎球菌糖(例如,脑膜炎奈瑟菌脂寡糖(LOS)或脂多糖(LPS))。随后将经纯化多糖化学活化(例如,经由还原胺化)以使所述糖能够与载体蛋白反应。活化后,即将各荚膜多糖与载体蛋白(例如CRM197)单独连结以形成糖连结物(或者,将各荚膜多糖与相同载体蛋白连结)并且将其调配成单剂量调配物。
多糖的化学活化和随后与载体蛋白的连结(即,多糖-蛋白质连结物)是通过常规方式实现。例如参看美国专利第4,673,574号和第4,902,506号。
载体蛋白优选为无毒且无反应性并且可以足量和纯度获得的蛋白质。载体蛋白可接受标准连结程序。在本发明的特定实施例中,将CRM197用作载体蛋白。
CRM197(北卡罗来纳州桑福德惠氏公司(Wyeth,Sanford,NC))为从生长于含酪蛋白氨基酸和酵母提取物的培养基中的白喉杆菌(Corynebacterium diphtheria)菌株C7(β197)的培养物中分离的白喉毒素的无毒变体(即,类毒素)。将CRM197通过超滤、硫酸铵沉淀和离子交换色谱纯化。或者,根据美国专利第5,614,382号(其以引用的方式并入本文中)重组制备CRM197。其它白喉毒素也适于用作载体蛋白。
在其它实施例中,本发明的载体蛋白为无酶活性的链球菌C5a肽酶(SCP)(例如,美国专利第6,951,653号、美国专利6,355,255和美国专利6,270,775中所述的一种或多种SCP变体)。
其它适当载体蛋白包括无活性细菌毒素,诸如破伤风类毒素、百日咳类毒素、霍乱类毒素(例如,CT E29H,其描述于国际专利申请案WO2004/083251中)、大肠杆菌LT、大肠杆菌ST和来自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的外毒素A。也可使用细菌外膜蛋白,诸如外膜复合物c(OMPC)、孔蛋白、转铁蛋白结合蛋白、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面蛋白A(PspA)、肺炎球菌粘附蛋白(PsaA)或流感嗜血杆菌蛋白D。也可将诸如卵清蛋白、钥孔戚血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)或结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)用作载体蛋白。
在将荚膜多糖与载体蛋白连结后,通过各种技术纯化(关于多糖-蛋白质连结物的量富集)多糖-蛋白质连结物。这些技术包括浓缩/透滤操作、沉淀/洗脱、柱色谱和深部过滤。
在纯化个别糖连结物后,将其混合以调配本发明的免疫原性组合物。可使用所属领域认可的方法得到本发明的多糖-蛋白质连结物的调配物。举例来说,可将13种个别肺炎球菌连结物与生理学上可接受的媒剂一起调配来制备所述组合物。所述媒剂的实例包括(但不限于)水、缓冲盐水、多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)和右旋糖溶液。
在其它实施例中,本发明针对使链球菌C5a肽酶(SCP)免疫原性组合物稳定的调配物,其中所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约6.5的pKa值;表面活性剂;和链球菌C5a肽酶。C5a肽酶为高度保守的丝氨酸蛋白酶且其在所有乙型溶血性链球菌(例如A群、B群、C群和G群链球菌)中表达。举例来说,编码B群链球菌(GBS)C5a肽酶的核苷酸序列与编码A群链球菌(GAS)C5a肽酶的核苷酸序列98%一致。因此,在本发明的某些实施例中,针对由乙型溶血性链球菌所引起的感染的免疫原性组合物包含C5a肽酶免疫原(或抗原)。
在一个特定实施例中,本发明的C5a肽酶为无酶活性的链球菌C5a肽酶(例如,美国专利第6,951,653号、美国专利6,355,255和美国专利6,270,775中所述的一种或多种SCP变体,所述专利各自特定地以引用的方式并入本文中)。在另一特定实施例中,用于本发明的新颖免疫原性组合物调配物中的SCP是从B群链球菌克隆。在另一实施例中,已使B群链球菌SCP序列基因突变以使其无蛋白分解活性(例如参看美国专利6,951,653、6,355,255和6,270,775)且在大肠杆菌中表达为重组蛋白。
在另一实施例中,本发明针对使脑膜炎奈瑟菌2086蛋白免疫原性组合物稳定的调配物,其中所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;表面活性剂;和脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。通过鉴别为“ORF 2086”的核酸序列开放式阅读框(ORF)编码脑膜炎奈瑟菌2086蛋白(例如参看国际公开案第WO03/063766 A2号(国际申请案第PCT/US02/32369号)、国际公开案第WO 04/094596 A2号(国际申请案第PCT/US04/011901号)和国际公开案第WO 04/065603 A2号(国际申请案第PCT/US04/000800号),其各自特定地以引用的方式并入本文中)。在另一实施例中,本发明针对使脑膜炎奈瑟菌2086蛋白的抗原稳定性以及与铝盐佐剂(例如AlPO4)的结合百分比优化的调配物,其中所述调配物包含pH值缓冲盐水溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;表面活性剂;和脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。
本文中所引用的所有专利和公开案都是以引用的方式并入本文中。
E.实例
以下实例是使用标准技术进行,除非另外详述,否则所述技术为所属领域技术人员众所周知且常用。以下实例是出于说明的目的提供且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
实例1
包含0.001%-0.05%吐温80的免疫原性调配物使免疫原稳定且防止其聚集
用于本实例中的多糖-蛋白质连结物为13价肺炎球菌多糖连结物(13vPnC),其包含来自肺炎链球菌血清型4、6B、9V、18C、19F、14、23F、1、3、5、6A、7F和19A的荚膜多糖,所述多糖各自与CRM197连结。荚膜多糖是通过所属领域技术人员已知的标准技术制备。简单来说,使各肺炎球菌多糖血清型在含大豆的培养基中生长,随后通过离心、沉淀、超滤和柱色谱来纯化个别多糖。将经纯化多糖化学活化以供连结,且将各多糖与CRM197载体蛋白单独连结以形成糖连结物,并将其调配成单剂量调配物。
多糖的化学活化和随后与载体蛋白的连结是通过常规方式完成(例如参看美国专利第4,673,574号和第4,902,506号)。CRM197(北卡罗来纳州桑福德惠氏公司(Wyeth,Sanford,NC))为从生长于含酪蛋白氨基酸和酵母提取物的培养基中的白喉杆菌菌株C7(β197)的培养物中分离的白喉毒素的无毒变体(即,类毒素)。通过超滤、硫酸铵沉淀和离子交换色谱将CRM197纯化。
通过将13vPnC样本与13种对各多糖血清型具特异性的抗血清(Ab)中的一种混合且经由在360系统(贝克曼库尔特有限公司(Beckman Coulter,Inc.);加州富尔顿(Fullerton,CA))上进行光散射测量以检测免疫复合物来进行下文所述的抗原性实验。随后将所检测的13种血清型中每一种的光散射测量值与标准曲线相比较并报导为抗原性(μg/ml)。
注射器(BD海派公司SCFTM)和注射器塞(BD海派公司SCFTM)是购自BD生物技术公司(BD Biosciences)(新泽西州弗兰克林湖(Franklin Lakes,NJ))。具有内衬有特氟隆密封物的透明硼硅酸盐小瓶(VWR TraceCleanTM,40mL)是购自VWRTM(宾西法尼亚州西切斯特(West Chester,PA))。聚山梨醇酯80(吐温80)是购自J.T.Baker(马林克罗特贝克有限公司(Mallinckrodt Baker,Inc.);新泽西州菲利斯堡(Phillipsburg,NJ))。缓冲盐水为pH 5.8的琥珀酸盐(5mM)和NaCl(0.85%)。
如下所述在不同表面活性剂浓度(吐温80;0.001%、0.005%、0.01%和0.05%重量/体积)下调配13vPnC(500mL总体积):将0.85%盐水(150mM NaCl)添加到1升派热克斯玻璃烧杯中,随后添加50mM琥珀酸盐缓冲液(最终浓度5mM)和13vPnC。各血清型连结物的最终浓度为4.4μg/mL(血清型6B除外,其为8.8μg/mL)。随后将13vPnC调配物分到5个单独玻璃小瓶(每瓶50mL)中,其中将0.0%、0.001%、0.005%、0.01%或0.05%吐温80(w/v)添加到5个小瓶中的一个中,且使各溶液过滤通过0.22μm杜鲁珀过滤器(密理博公司(Millipore);马萨诸塞州毕莱卡(Billerica,MA))。接着,将0.65mL各溶液填充于分开的具有w4432灰色塞子的3mL BD海派SCFTM玻璃注射器(BD医疗器械公司(BD Medical Pharmaceutical Systems);新泽西州弗兰克林湖(Franklin Lakes,NJ))中,并在2℃到8℃下将注射器放于水平旋转式振荡器(60cpm)上达100小时。
目视检查观察到(资料未显示),在2-8℃下当经由水平旋转式振荡器轻柔搅动后,在不存在吐温80(即0.0%)的情况下调配的13vPnC将在10分钟内自溶液中沉淀析出。相比之下,在0.001%、0.005%、0.01%或0.05%吐温80中调配且在2-8℃下轻柔搅动的13vPnC可稳定长达25天,而无可见的沉淀迹象(资料未显示)。因此,此资料表明,将表面活性剂(例如,吐温80)添加到免疫原性组合物调配物中会增强免疫原性组合物的稳定性。
关于13vPnC的第二稳定性实验进一步证实,将表面活性剂添加到调配物中会显著增强13vPnC的稳定性。在此实验中,在存在和不存在0.05%吐温80的情况下调配13vPnC。在不存在吐温80(即0.0%)的情况下调配的13vPnC制备如下:将0.85%盐水(150mM NaCl)添加到1升派热克斯玻璃烧杯中,随后添加50mM琥珀酸盐缓冲液(最终浓度5mM)和13vPnC,总体积为500mL。具有0.05%吐温80的13vPnC调配物制备如下:将0.85%盐水(150mM NaCl)添加到1升派热克斯玻璃烧杯中,随后添加50mM琥珀酸盐缓冲液(最终浓度5mM)、0.05%吐温80和13vPnC,总体积为500mL。500mL调配物中各血清型连结物的最终浓度为4.4μg/mL(血清型6B除外,其为8.8μg/mL)。经由转子/定子均质机以6,000rpm(2-8℃)将500mL调配物均质化120分钟。均质化过程产生空气-液体界面(具有气泡)。
如下评定2小时时间段内具有(表1)和不具有(表1)0.05%吐温80的13vPnC调配物的稳定性:在0、30分钟和120分钟时将样本(20-30mL)从0.0%和0.05%吐温80调配物中移出,将样本以1∶2稀释于蛋白质稀释剂(360蛋白质稀释剂(目录号663630);贝克曼库尔特有限公司(Beckman Coulter,Inc.);加州富尔顿(Fullerton,CA))中,且在360系统上分析13vPnC的所有13种血清型的抗原性。
如表1中所示,在2小时的分析中,13种血清型多糖(未用吐温80调配)的抗原性显著降低。然而,特别引人注目的是,包含0.05%吐温80(表1)的13vPnC调配物在2小时的抗原性分析中展现稳固的稳定性,不存在抗原性的降低。
表1
具有和不具有吐温80的13VPNC调配物的稳定性分析
进一步测试13vPnC/吐温80调配物对于高剪切力的稳定性。在本实验中,将100mL13vPnC组合物(4.4μg/mL血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F和8.8μg/mL血清型6B、5mM琥珀酸盐缓冲液、150mM NaCl和0.25mg/mL AlPO4)添加到3个包含0.0%、0.01%或0.05%吐温80的250mL玻璃瓶中。随后在涡旋振荡器(2;科技工业有限公司(Scientific Industries,Inc.);纽约州波希米亚(Bohemia,NY))上将3个瓶涡旋30分钟(2-8℃)并在最高速度设定下产生空气-液体界面。30分钟后,从各瓶中取出10-30mL样本,以1∶2稀释于360蛋白质稀释剂中且在360系统上分析13种血清型的抗原性。
如从下表2中可看出,在不存在吐温80(0.0%)的情况下调配的13vPnC在涡旋后抗原性具有平均20%的降低。在存在0.01%吐温80的情况下调配的13vPnC的抗原性在2-10%的范围内降低(平均8%),且在存在0.05%吐温80的情况下调配的13vPnC的抗原性在0-8%的范围内降低(平均3%)。因此,表2中所提供的数据表明,相对于在不存在吐温80的情况下调配的13vPnC,在存在0.01%或0.05%吐温80的情况下调配的13vPnC明显对于剪切力稳定。
表2
吐温80对剪切力的稳定效应
实例2
包含表面活性剂的调配物使链球菌C5A肽酶稳定且防止其聚集
如下表达且纯化本实例中所使用的链球菌C5a肽酶(SCP)。在大肠杆菌中使用阿拉伯糖可诱导系统重组表达SCP。遵循有关使用无动物成分确定培养基和随后的细胞溶解的大肠杆菌标准发酵方案。通过在搅拌下饱和达到60%(约3M)硫酸铵达12-24小时从细胞溶解产物的可溶部分中纯化出重组SCP。将饱和溶解产物离心,保留上清液且将其装载于苯基琼脂糖凝胶(phenyl Sepharose)疏水相互作用柱上。随后用1M硫酸铵、20mM Tris-Cl(pH 7.5)洗脱结合的物质,浓缩并对PBS(pH 7.4)透滤。将经纯化重组SCP(rSCP)用PBS(pH 7.4)稀释到约10mg/mL,且使其通过伯斯蒂尼过滤器(Posidynefilter)以去除内毒素,随后最终过滤(0.2mM)以使无菌且冷冻存储(-25℃)。
随后在存在0.025%吐温80或不存在吐温80(0.0%)的情况下,在以下缓冲液中调配经纯化SCP(55μg/mL):5mM琥珀酸盐缓冲液(pH 6.0)、10mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)、10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)或10mM Tris缓冲液(pH 7.5);且将其填充于分开的BD海派SCFTM注射器中。接着在2-8℃下,将注射器放于水平旋转式振荡器上,以180cpm振荡2天且通过修正的洛瑞分析测定SCP蛋白浓度。
如图1所示,当用吐温80调配时,SCP的稳定性极大增强。举例来说,在旋转式振荡器上2天后,未用吐温80调配的SCP(图1A)展现SCP在各所测试的缓冲液中的浓度明显降低(例如大于90%)。然而,如图1B所示,在放于旋转式振荡器上达2天之前,将0.025%吐温80添加到SCP缓冲液调配物中完全抑制图1A中所观察的SCP损失。
还分别在25℃和37℃下评定SCP/吐温80(0.025%)调配物的存储稳定性达8周和6周(数据未显示)。简单来说,在如下琥珀酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液中调配SCP(200μg):琥珀酸盐缓冲液(5mM,pH 6.0)或磷酸盐缓冲液(15mM,pH 7.4)、0.9%NaCl和0.025%吐温80。通过尺寸排阻HPLC、修正的洛瑞总蛋白分析和沉淀的目视检查来分析SCP/吐温80调配物的稳定性。在本研究中观察到,SCP/吐温80调配物(在任一缓冲液中)在25℃和37℃下于整个稳定性研究中完全稳定(即,分别长达8周和6周)。
实例3
硅化容器装置对13VPNC稳定性的影响
先前的实验表明(资料未显示),当填充于用道康宁(Dow)医药级DC 360聚硅氧处理且覆盖有西氏4432/50(West 4432/50)无乳胶塞(氯丁基)和EZ顶盖西氏7025/65(合成异戊二烯溴丁基掺合物;西氏医药(West),宾夕法尼亚州市狮城(Lionville,PA))的立即可用(单剂量)贝克顿·迪金森(BectonBD)海派1型硼硅酸盐玻璃注射器中时,13vPnC免疫原性组合物沉淀和/或聚集。在这些实验中,在存在和不存在作为佐剂的0.25mg/mL磷酸铝的情况下,在含有0.85%NaCl和4.4μg/ml肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F以及8.8μg/ml肺炎链球菌血清型6B的5mM琥珀酸盐缓冲液中调配13vPnC。观察到,在不存在AlPO4的情况下,可易于观察到13vPnC微粒;而在存在AlPO4的情况下,13vPnC微粒明显减少且较难检测到。
在本实例中,检查一系列容器和密封物组分(即,容器装置)以鉴别何种组分诱导或引起13vPnC微粒形成。所测试的容器装置包含注射器、塞子和小瓶且列于下表3中。使用哈伯(Huber)或吉尔(Jar)方法使表3中所列的BD和西氏塞子硅化。哈伯硅化方法较易控制且在塞子表面上产生30到60μg/cm2聚硅氧,而吉尔硅化方法在塞子表面上产生150到300μg/cm2聚硅氧。根据理论计算,约15%塞子表面积暴露于注射器中的产物,表明对于哈伯和吉尔方法,分别可从塞子提取出4.5到9μg和22.5到45μg聚硅氧。
材料
聚硅氧为道康宁360医用流体1000厘斯(Dow360Medical Fluid 1000centistokes)(批号0001846266)。在存在和不存在0.25mg/mL磷酸铝的情况下,在含有0.85%NaCl和4.4μg/ml肺炎链球菌血清型4、9、14、18C、19F和23F以及8.8μg/ml肺炎链球菌血清型6B的5mM琥珀酸盐缓冲液中调配7vPnC。在存在和不存在0.25mg/mL磷酸铝的情况下,在含有0.85%NaCl和4.4μg/ml肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F以及8.8μg/ml肺炎链球菌血清型6B的5mM琥珀酸盐缓冲液中调配13vPnC。调配(在不存在磷酸铝的情况下,在含有0.85%NaCl的5mM琥珀酸盐缓冲液中)浓度为61μg/ml的单价肺炎链球菌血清型6B,以模拟13vPnC调配物的总糖浓度。
方法
如上文所述调配7vPnC和13vPnC,且将35ml给定调配物添加到250ml透明来劲瓶中。向各来劲瓶中,添加表3中所列的容器装置组分。随后将来劲瓶放于莱博莱恩旋转式振荡器上且以50rpm涡动整夜。结果概述于表3中。
外观 将含有各容器装置组分的来劲瓶举起到实验室中的荧光灯下。穿过样品的光束的路径(廷德尔效应(Tindel effect))使得能检测微粒。
蛋白质分析 通过分别测量经调配免疫原性组合物中总蛋白质的浓度和与铝片(aluminum pellet)缔合的蛋白质来测定总蛋白质和结合铝的蛋白质(将免疫原性组合物的等分试样离心且将离心块再悬浮于盐水中)。使用皮尔斯修正洛瑞蛋白质分析(PierceModified Lowry protein assay)(目录号23240)以及牛血清白蛋白作为标准物来进行分析。
结论
在第一系列实验中,在不存在AlPO4的情况下调配13vPnC免疫原性组合物,且将其暴露于表3中所列的一系列容器装置。从所述资料(表3)可清楚发现,用硅油处理的容器装置组分诱导形成白色微粒。相比之下,在存在未硅化大协塞子(日本大协精工株式会社(Daikyo Seiko,Ltd.,Japan))和肖特小瓶(北美肖特有限公司(SchottNorth America Inc.);宾西法尼亚州莱巴嫩(Lebanon,PA))的情况下,未检测到微粒。
表3
不同容器装置组分对在不存在AlPO4的情况下调配的13VPNC的影响
选择单价肺炎链球菌血清型6B作为13vPnC的模型且以61.6μg/ml调配(无AlPO4)以模拟13vPnC调配物中的总糖浓度。将聚硅氧(道康宁360医用流体)添加到2ppm到100ppm范围内的经调配单价6B的等分试样中。将混合物放于莱博莱恩旋转式振荡器上以50rpm涡动2小时。如下表4所示,在所有聚硅氧(Si)浓度下观察到纤维状白色微粒。
表4
聚硅氧浓度对微粒形成的影响
聚硅氧浓度 | 外观(目视检查) |
2ppm(1μl Si比500mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
5ppm(2.5μl Si比500mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
10ppm(5μl Si比500mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
15ppm(7.5μl Si比500mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
20ppm(10μl Si比500mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
100ppm(2μl Si比20mL调配物) | 纤维状白色微粒 |
还检查13vPnC调配物(无AlPO4)中聚硅氧的量。通过DC等离子体发射光谱法测定聚硅氧浓度(数据未显示)。在本方法中,汇集25个注射器的内容物且用2份50ml环己烷/异丙醇混合物提取。将提取液合并且蒸发。将残余物溶解且依据关于测定橡胶塞上聚硅氧的现有方法加以测试。结果表明,可从各注射器提取出15.8到19.0μg聚硅氧。这一量对应于2.7%到3.3%聚硅氧。
在一系列单独实验(其中在存在AlPO4的情况下调配13vPnC且使其经历表3中所述的相同容器装置)中说明,溶液中的聚硅氧和“游离”蛋白质(13vPnC)导致形成微粒(资料未显示)。微粒的FTIR分析也表明,微粒是由蛋白质和聚硅氧组成(资料未显示)。在这些实验中测定出,约85%13vPnC与AlPO4结合,其中剩余15%为在溶液中游离(未结合AlPO4)的13vPnC。相比之下,观察到在用AlPO4调配的7vPnC为100%与AlPO4结合(资料未显示)。
为说明游离蛋白质-多糖对微粒形成的影响,将25ml 7vPnC和13vPnC等分且转移到50ml离心管中。将样本以3,000rpm离心10分钟且小心提取上清液并将其转移到来劲瓶中。将硅化塞(4432塞子)添加到各瓶且将其放于50rpm的旋转式振荡器中。小心目视检查后,观察到7vPnC的上清液未形成微粒,因而保持澄清且无色。
然而,13vPnC上清液在观察第4小时时开始展现较少含量的微粒(资料未显示)。此结果表明,溶液中与聚硅氧结合的游离蛋白质-多糖导致形成微粒。
为进一步说明溶液中的游离蛋白质-多糖引起形成微粒,选择分别与铝高结合和低结合的单价肺炎链球菌血清型4和6B。在不存在和存在AlPO4的情况下,调配蛋白质浓度在25μg/ml到200μg/ml范围内的所述2种单价血清型。将硅化塞(4432塞子)放入各调配物中,随后将其放于50rpm的旋转式振荡器上。如下表5中所示,在不存在AlPO4的情况下,在所有蛋白质浓度下对两种单价血清型都观察到纤维状白色微粒。然而,在存在AlPO4的情况下,相对于血清型6B(200μg/ml),血清型4(100μg/ml)在较低浓度时检测到微粒,数据未显示。
表5
蛋白质浓度对微粒形成的影响
实例4
铝佐剂在存在硅化容器装置的情况下抑制13VPNC微粒的形成
如上文实例3中所述,13vPnC免疫原性组合物为包含5mM琥珀酸盐缓冲液(pH5.8)和0.85%NaCl中的4.4μg/mL肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F和8.8μg/mL血清型6B的液体调配物,其也可在存在或不存在佐剂(例如,铝佐剂)的情况下调配。也可在存在或不存在诸如每毫升磷酸铝(AlPO4)0.25mg铝的佐剂的情况下调配13vPnC。在实例3中观察到,在不存在AlPO4的情况下调配且填充于BD海派SCFTM注射器(盖有海派柱塞)中的13vPnC因观察到微粒而未通过目视检查,其中其它研究揭示,所述微粒是部分由蛋白质-多糖与聚硅氧相互作用引起。在以下实例中,利用13vPnC调配物评估来自各种供应商的注射器(和柱塞),其中经由搅动模拟装运和处理条件(下文所述)。
材料
在存在和不存在0.25mg/mL磷酸铝的情况下,在含有0.85%NaCl和4.4μg/ml肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F以及8.8μg/ml肺炎链球菌血清型6B的5mM琥珀酸盐缓冲液中调配13vPnC。所测试的容器装置列于下表6中。
表6
容器装置
方法
调配和填充程序下表7中所列的为2升13vPnC调配物的配方。简单来说,首先将0.85%盐水添加到玻璃烧杯中,随后添加5mM琥珀酸盐缓冲液(pH 5.8),且接着依次添加各肺炎链球菌血清型连结物。接着在搅拌盘上小心地混合调配物且使其滤过0.22μm密理博过滤元件。对于包含AlPO4的调配物,随后添加AlPO4(0.25mg/ml最终浓度)且小心混合调配物。接着填充测试注射器(0.58ml/注射器)且用柱塞封盖。
经由搅动模拟装运使用牌数字多管涡旋振荡器(目录号14005-826)搅动样本。将填充有13vPnC的注射器水平放置,且通过涡旋振荡器的两个支撑板固定。将样本保持在水平位置并在2-8℃下以500rpm暂停状态搅动24小时。
散射比浊法(nephelometry)通过速率散射比浊分析使用血清型特异性抗体测定血清型特异性抗原性。对于存在AlPO4的13vPnC来说,通过添加1N NaOH溶解磷酸铝。通过添加1M柠檬酸立即中和溶液。对于不存在AlPO4的13vPnC来说,不进行溶解和中和程序。所述分析使用贝克曼Array 360散射浊度计(Beckman Array 360 nephelometer)测量由样本中所形成的抗体-抗原复合物所引起的光散射强度的改变速率。
表7
13VPNC调配物表
结论
在本研究中,使来自不同供应商的具有不同聚硅氧含量(表6)的注射器经历受控搅动条件。通过关于搅动前和搅动后样本的散射比浊分析来测量各血清型的总抗原性。计算搅动后抗原性损失(百分比)并绘示于图2到图7中。
在研究前,根据以下两个对照的抗原性损失优化搅动条件:(1)最坏情况对照(阳性对照,高聚硅氧;图2)和(2)最佳情况对照(阴性对照,无聚硅氧;图3)。随后优化所述条件以使抗原性损失在阳性对照中低,而在阴性对照中可检测到。这确保搅动不会太弱而无法在注射器中产生沉淀,也不会太强以致沉淀可能是由除聚硅氧相互作用外的因素(例如,剪切力)引起。因此,选择以500rpm(暂停状态)搅动24小时作为最适合的搅动条件,同时使用2-8℃的温度和水平位置来模拟实时产品装运和处理条件。
研究结果概述如下:用AlPO4调配的13vPnC的最大抗原性损失出现于具有较高聚硅氧含量的注射器中(数据未显示)。举例来说,在表6中所列的注射器中,BD海派注射器(对照1)、BD贝克特注射器(注射器3;0.1mg聚硅氧)、BD高速(注射器5)和邦吉PS4(BünderGlas PS4)注射器(注射器8,0.14mg聚硅氧)各自具有抗原性损失高于10%的一种或多种13vPnC血清型。用AlPO4调配的13vPnC的最小抗原性损失出现于具有较低聚硅氧含量的注射器中。举例来说,维特注射器(图4)和肖特拓普派克塑料注射器(图5)与未经硅化的注射器(图2)最为相似,两者都展现用AlPO4调配的13vPnC的极小抗原性损失。
在使用用和未用0.25mg/ml AlPO4调配的13vPnC的实验中分析磷酸铝对稳定13vPnC且抑制在存在硅化注射器的情况下对微粒形成的影响,其中所使用的注射器为BD贝克特低聚硅氧注射器(表6中的注射器4)和邦吉低聚硅氧PS2注射器(表6中的注射器7)。BD贝克特低聚硅氧注射器(0.04mg聚硅氧/管)通常对于用AlPO4调配的13vPnC血清型(图6A)具有小于10%的抗原性损失,而对于未用AlPO4调配的13vPnC血清型(图6B)具有在从5%(血清型1)上至约50%(血清型23F)范围内的抗原性损失。邦吉低聚硅氧PS2(0.056mg聚硅氧/管)注射器对于用AlPO4调配的13vPnC(图7A)具有小于5-8%(视血清型而定)的抗原性损失,而对于未用AlPO4调配的13vPnC血清型(图7B)具有在约5%到约30%(视血清型而定)范围内的抗原性损失。
因此,将这些数据收集在一起表明:(1)13vPnC的抗原性损失在具有较高聚硅氧含量的注射器中较高,且(2)在所有所测试的注射器中,未用AlPO4调配的13vPnC保持比存在AlPO4的13vPnC高的抗原性损失。
实例5
包含表面活性剂的调配物优化脑膜炎抗原蛋白与铝盐佐剂的结合
如下表达且纯化本实例中所使用的重组脂化脑膜炎奈瑟菌2086蛋白(rLP2086)。在大肠杆菌中利用天然前导序列重组表达rLP2086。遵循有关使用无动物成分确定培养基和随后的细胞溶解的大肠杆菌标准发酵方案。利用50mM Tris-HCl/5mM EDTA/1%十二烷基肌氨酸钠(sarcosyl)(pH 8)自膜小球中纯化出重组脂化脑膜炎奈瑟菌2086蛋白。将此十二烷基肌氨酸钠提取物调节到1%两性洗涤剂3-14(Zwittergent 3-14,Z3-14)中且对30倍过量的50mM Tris-HCl/5mM EDTA/1%Z3-14透析2次。将经透析rLP2086提取物用90%乙醇沉淀以去除剩余十二烷基肌氨酸钠,并用50mM Tris-HCl/5mMEDTA/1%Z3-14(pH 8)溶解。通过离心去除不溶物质,使上清液通过阴离子交换色谱柱,且在未结合部分中收集rLP2086。随后对30倍过量的25mM NaAc/1%Z3-14(pH 4.5)透析未结合的物质2次,且使其通过阳离子交换色谱柱。用0-0.3M NaCl梯度洗脱rLP2086且冷冻存储(-25℃)。
随后,将经纯化rLP2086用150mM NaCl、0.020%吐温80、0.25mg Al/mL AlPO4且在以下缓冲液中调配:10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)和5mM琥珀酸盐缓冲液(pH6.0)。表8比较蛋白质与AlPO4佐剂的结合百分比。
表8
RLP2086与佐剂的结合
参考文献
鲍德温(Baldwin),“硅油污染胰岛素:塑料胰岛素注射器的潜在危险(Contaminationof insulin by silicone oil:A potential hazard of plastic insulin syringes)”,糖尿病医学杂志(Diabet.Med.),5:789-790,1988。
巴祖卡(Bartzoka)、布鲁克(Brook)和麦克朵莫特(McDormott),″液体-液体界面处的蛋白质-聚硅氧相互作用(Protein-Silicone Interactions at Liquid-Liquid Interfaces.)K.L.米塔尔(K.L.Mittal)和P.库马(P.Kumar)(编),乳液、泡沫和薄膜(Emulsions,Foamsand Thin Films),德克尔(Dekker),纽约(New York),第371-380页,2000。
巴祖卡(Bartzoka)、布鲁克(Brook)和麦克朵莫特(McDormott),“蛋白质-聚硅氧薄膜:确定蛋白质-聚硅氧相互作用的强度(Protein-Silicone Films:Establishing theStrength of the Protein-Silicone Interaction)”,朗缪尔杂志(Langmuir)14:1892-1898,1998b。
巴祖卡(Bartzoka)、布鲁克(Brook)和麦克朵莫特(McDormott),“蛋白质-聚硅氧相互作用:如何与这两种物质相容?(Protein-Silicone Interactions:How Compatible Arethe Two Species?)”,朗缪尔杂志(Langmuir)14:1887-1891,1998a。
巴祖卡(Bartzoka)、陈(Chan)和布鲁克(Brook),“蛋白质-聚硅氧在液体-液体界面处的协同作用(Protein-Silicone Synergism at Liquid/Liquid Interfaces)”,朗缪尔杂志(Langmuir)16:4589-4593,2000。
波恩斯坦(Bernstein),“澄清(正常)人类胰岛素变浑和失活:与来自一次性注射器的硅油有关(Clouding and Deactivation of Clear(Regular)Human Insulin:Associationwith Silicone Oil from Disposable Syringes)”,糖尿病护理(Diabetes Care)10:786-787,1987。
波恩斯坦(Bernstein),“澄清(正常)人类胰岛素变浑和失活:与来自一次性注射器的硅油有关?(Clouding and deactivation of clear(regular)human insulin:Associationwith silicone oil from disposable syringes?)”,糖尿病护理(Diabetes Care)10:786-787.1987。
波尔加诺(Bolgiano)等人,“物理化学修饰对于b型流感嗜血杆菌寡糖-CRM197连结物疫苗的影响(Effect of Physico-Chemical Modification on the Immunogenicity ofHaemophilus influenzae Type b Oligosaccharide-CRM197 Conjugate Vaccines)”,疫苗(Vaccine),19:3189-3200,2001。
辰特罗(Chantelau)和伯格(Berger),“硅油污染胰岛素,一次性塑料注射器的危害(Pollution of insulin with silicone oil,a hazard of disposable plastic syringes)”,柳叶刀(Lancet),1:1459,1985。
辰特罗(Chantelau)等人,“一次性胰岛素注射器释放硅油(Silicone oil released fromdisposable insulin syringes)”,糖尿病护理(Diabetes care),9:672-673,1986。
辰特罗(Chantelau),“胰岛素的硅油污染(Silicone oil contamination of insulin)”,糖尿病医学(Diabet.Med.),6:278,1989。
辰特罗(Chantelau)、伯格(Berger)和波汉肯(Bohlken),“一次性胰岛素注射器释放硅油(Silicone Oil Released from Disposable Insulin Syringes)”,糖尿病护理(Diabetescare),9:672-673,1986。
科利尔(Collier)和道森(Dawson),“胰岛素注射器和硅油(Insulin syringes andsilicone oil)”,柳叶刀(Lancet),5:789-790,1985。
胡(Ho)等人,“关于破伤风类毒素连结物疫苗的热稳定性的物理化学和免疫学检查(Physico-Chemical and Immunological Examination of the Thermal Stability of TetanusToxoid Conjugate Vaccines)”,疫苗(Vaccine),20:3509-3522,2002。
胡(Ho)等人,“C群脑膜炎球菌寡糖-CRM197连结物疫苗的亚单元组分的溶液稳定性(Solution Stability of the Subunit Components of Meningococcal COligosaccharide-CRM197Conjugate Vaccines)”,生物技术和应用生物化学(Biotech.Appl.Biochem),33:91-98,2001。
琼斯(Jones)等人,“硅油诱导的蛋白质聚集(Silicone Oil Induced Aggregation ofProteins)”,药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sci),94(4):918-927,2005。
梶原(Kajihara)等人,“关于使用聚硅氧的蛋白质药物的新药物传递系统的研发(Development of new drug delivery system for protein drugs using silicone)”,控释杂志(J.Control.Rel.)66:49-61,2000。
波琳(Polin),“预填充注射器的注入和输出(The Ins and Outs of Prefilled Syringes),”医药和医疗包装新闻索引(Pharmaceutical and Medical Packaging News Article Index),2003年5月。
孙(Sun)等人,“环状聚硅氧诱导的蛋白质变性(Protein Denaturation Induced byCyclic Silicone)”,生物材料(Biomaterials)18:1593-1597,1998。
Claims (35)
1.一种抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的多糖-蛋白质连结物聚集的调配物,所述调配物包含(i)pH缓冲盐溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;(ii)铝盐;和(iii)一种或多种多糖-蛋白质连结物。
2.根据权利要求1所述的调配物,其中所述pH值缓冲盐溶液具有5.5-7.5的pH值。
3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中所述缓冲液为磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸或柠檬酸盐。
4.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中pH缓冲盐溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
5.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中所述铝盐为氢氧化铝、磷酸铝或硫酸铝。
6.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中所述铝盐为磷酸铝。
7.根据权利要求1所述的调配物,其中所述缓冲液为组氨酸,所述pH缓冲盐溶液中的盐为氯化钠以及所述铝盐为磷酸铝。
8.根据权利要求1所述的调配物,其中所述缓冲液为pH值5.8的组氨酸,所述pH缓冲盐溶液中的盐为氯化钠以及所述铝盐为磷酸铝。
9.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其另外包括表面活性剂,所述表面活性剂选自如下构成的群组:
聚山梨醇酯20(polysorbate 20)(吐温20(TweenTM20))、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)))、曲通N-101(TritonTM N-101)、曲通X-100、氧托夕醇40(oxtoxynol 40)、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15(Solutol H15))、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL(Cremophor ELTM))、大豆卵磷脂(soy lecithin)和泊洛沙姆(poloxamer)。
10.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其另外包括聚山梨醇酯80。
11.根据权利要求10所述的调配物,其中所述调配物中的所述聚山梨醇酯80的最终浓度为每体积所述调配物至少0.001重量%到10重量%聚山梨醇酯80。
12.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中所述缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。
13.根据权利要求12所述的调配物,其中所述琥珀酸盐缓冲液为最终浓度为5mM的琥珀酸盐。
14.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其中所述多糖-蛋白质连结物包含一种或多种肺炎球菌多糖。
15.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其另外包含一种或多种脑膜炎球菌多糖、一种或多种脑膜炎球菌抗原蛋白或其组合。
16.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的调配物,其另外包含一种或多种链球菌多糖、一种或多种链球菌抗原蛋白或其组合。
17.根据权利要求1所述的调配物,其中所述多糖-蛋白质连结物包含一种或多种肺炎球菌多糖,所述缓冲液为组氨酸,所述pH缓冲盐溶液中的盐为氯化钠以及所述铝盐为磷酸铝。
18.根据权利要求1所述的调配物,其中所述多糖-蛋白质连结物包含一种或多种肺炎球菌多糖,所述缓冲液为pH值5.8的组氨酸,所述pH缓冲盐溶液中的盐为氯化钠以及所述铝盐为磷酸铝。
19.一种使多糖-蛋白质连结物稳定的调配物,所述调配物包含(i)pH缓冲盐溶液,其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值;(ii)表面活性剂;和(iii)一种或多种多糖-蛋白质连结物。
20.根据权利要求19所述的调配物,其中所述缓冲液为磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸或柠檬酸盐。
21.根据权利要求20所述的调配物,其中所述缓冲液为最终浓度为1mM到10mM且pH值为5.8到6.0的琥珀酸盐。
22.根据权利要求19-21中任一权利要求所述的调配物,其中pH缓冲盐溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、氯化钠或其组合。
23.根据权利要求19所述的调配物,其中所述pH缓冲盐溶液具有5.5-7.5的pH值,其中所述缓冲液是组氨酸以及其中所述pH缓冲盐溶液中的盐为氯化钠。
24.根据权利要求19-21中任一权利要求所述的调配物,其包括表面活性剂,所述表面活性剂选自如下构成的群组:
聚山梨醇酯20(polysorbate 20)(吐温20(TweenTM20))、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐温85)))、曲通N-101(TritonTM N-101)、曲通X-100、氧托夕醇40(oxtoxynol 40)、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙烯-660羟基硬脂酸酯(PEG-15,索罗托H15(Solutol H15))、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯(克林莫佛EL(Cremophor ELTM))、大豆卵磷脂(soy lecithin)和泊洛沙姆(poloxamer)。
25.根据权利要求19-21中任一权利要求所述的调配物,其中所述调配物另外包含一种或多种佐剂。
26.根据权利要求25所述的调配物,其中所述佐剂为铝盐。
27.根据权利要求26所述的调配物,其中所述铝盐为氢氧化铝、磷酸铝或硫酸铝。
28.根据权利要求1-2和19-21中任一权利要求所述的调配物,其中所述一种或多种多糖包含肺炎链球菌(S.pneumoniae)血清型4多糖、肺炎链球菌血清型6B多糖、肺炎链球菌血清型9V多糖、肺炎链球菌血清型14多糖、肺炎链球菌血清型18C多糖、肺炎链球菌血清型19F多糖和肺炎链球菌血清型23F多糖、肺炎链球菌血清型1多糖、肺炎链球菌血清型3多糖、肺炎链球菌血清型5多糖、肺炎链球菌血清型6A多糖、肺炎链球菌血清型7F多糖和肺炎链球菌血清型19A多糖。
29.根据权利要求1-2和19-21中任一权利要求所述的调配物,其中所述多糖-蛋白质连结物调配物为13价肺炎球菌连结物(13vPnC)调配物,其包含肺炎链球菌血清型4多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6B多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型9V多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型14多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型18C多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型19F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型23F多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型1多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型3多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型5多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型6A多糖与CRM197多肽的连结物、肺炎链球菌血清型7F多糖与CRM197多肽的连结物和肺炎链球菌血清型19A多糖与CRM197多肽的连结物。
30.一种容器装置,其填充有权利要求1-29中任一权利要求所述的调配物。
31.根据权利要求30所述的容器装置,其选自如下构成的群组:小瓶、注射器、烧瓶、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。
32.根据权利要求31所述的容器装置,其中所述容器由玻璃、金属或聚合物制备。
33.根据权利要求31所述的容器装置,所述容器为注射器。
34.根据权利要求31所述的容器装置,所述容器为玻璃注射器。
35.根据权利要求31-34中任一权利要求所述的容器装置,所述容器装置经硅化。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79526106P | 2006-04-26 | 2006-04-26 | |
US60/795,261 | 2006-04-26 | ||
CN2007800147343A CN101500612B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800147343A Division CN101500612B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104857524A true CN104857524A (zh) | 2015-08-26 |
CN104857524B CN104857524B (zh) | 2018-08-28 |
Family
ID=38441477
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800147343A Active CN101500612B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
CN201310587301.4A Active CN103768615B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
CN201610269964.5A Active CN105879021B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
CN201510239424.8A Active CN104857524B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800147343A Active CN101500612B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
CN201310587301.4A Active CN103768615B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
CN201610269964.5A Active CN105879021B (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-19 | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7935787B2 (zh) |
EP (5) | EP2676679B1 (zh) |
JP (7) | JP5612305B2 (zh) |
KR (9) | KR102093269B1 (zh) |
CN (4) | CN101500612B (zh) |
AR (2) | AR060665A1 (zh) |
AU (1) | AU2007243019B2 (zh) |
BR (2) | BRPI0710918B8 (zh) |
CA (3) | CA2650056C (zh) |
CL (1) | CL2007001185A1 (zh) |
CR (1) | CR10405A (zh) |
CY (2) | CY1116966T1 (zh) |
DK (4) | DK2679245T3 (zh) |
EA (2) | EA023470B1 (zh) |
ES (4) | ES2910432T3 (zh) |
FR (1) | FR22C1027I1 (zh) |
HK (3) | HK1196546A1 (zh) |
HR (3) | HRP20151203T1 (zh) |
HU (5) | HUE058394T2 (zh) |
IL (3) | IL194753A (zh) |
LT (2) | LT2676679T (zh) |
MX (3) | MX2008013572A (zh) |
PL (4) | PL2676679T3 (zh) |
PT (4) | PT2676679T (zh) |
RU (1) | RU2482878C2 (zh) |
SI (4) | SI2679245T1 (zh) |
TR (1) | TR201902402T4 (zh) |
TW (1) | TW200806315A (zh) |
WO (1) | WO2007127665A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200809167B (zh) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ508366A (en) | 1998-05-01 | 2004-03-26 | Chiron Corp | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
DK2270173T3 (en) | 1999-05-19 | 2016-03-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Neisserial combination compositions |
MXPA02004283A (es) | 1999-10-29 | 2002-10-17 | Chiron Spa | Peptidos antigenicos neisseriales. |
CN1800385B (zh) | 2000-02-28 | 2010-06-02 | 启龙有限公司 | 奈瑟球菌蛋白质的异源表达 |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
GB0419408D0 (en) * | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
US7955605B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
CN102026657A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-04-20 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疟疾疫苗 |
CA2716212A1 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Novartis Ag | Meningococcal fhbp polypeptides |
JP5668049B2 (ja) * | 2009-03-24 | 2015-02-12 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌h因子結合タンパク質および肺炎球菌糖結合体の組み合わせ |
AU2010227219B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-02-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanting meningococcal factor H binding protein |
KR101450958B1 (ko) | 2009-04-30 | 2014-10-15 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 폐렴구균 백신 및 그의 용도 |
HUE048398T2 (hu) * | 2010-06-04 | 2020-07-28 | Wyeth Llc | Vakcinakészítmények |
US8802603B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-08-12 | Becton, Dickinson And Company | Medical components having coated surfaces exhibiting low friction and low reactivity |
AU2011268507B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-08-14 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor H binding proteins |
HUE052850T2 (hu) * | 2010-08-23 | 2021-05-28 | Wyeth Llc | Neisseria meningitidis RLP2086 antigéneket tartalmazó stabil készítmények |
NZ607224A (en) | 2010-09-10 | 2014-11-28 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
MX344727B (es) | 2010-11-11 | 2017-01-05 | Abbvie Biotechnology Ltd | Formulaciones liquidas de anticuerpos anti-tnf-alfa de alta concentracion mejoradas. |
MX2013006539A (es) * | 2010-12-10 | 2013-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Formulaciones novedosas que mitigan la agregacion inducida por agitacion de composiciones inmunogenicas. |
CA2862247A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins |
SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
KR101763625B1 (ko) | 2012-03-09 | 2017-08-01 | 화이자 인코포레이티드 | 수막염균 조성물 및 이의 사용 방법 |
NZ630133A (en) | 2012-06-14 | 2016-10-28 | Novartis Ag | Vaccines for serogroup x meningococcus |
FI4002842T3 (fi) | 2012-06-26 | 2023-11-02 | Lg Electronics Inc | Videodekoodausmenetelmä, videokoodausmenetelmä ja tallennusväline, joka tallentaa koodatun videoinformaation |
JOP20200175A1 (ar) * | 2012-07-03 | 2017-06-16 | Novartis Ag | حقنة |
ES2685894T3 (es) | 2013-03-08 | 2018-10-15 | Pfizer Inc. | Polipéptidos de fusión inmunogénicos |
RU2662968C2 (ru) | 2013-09-08 | 2018-07-31 | Пфайзер Инк. | Иммуногенная композиция против neisseria meningitidis (варианты) |
PT3060256T (pt) * | 2013-10-25 | 2019-07-19 | Bayer Pharma AG | Uma nova formulação estável |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
EP3096785B1 (en) * | 2014-01-21 | 2020-09-09 | Pfizer Inc | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
EP3270959A1 (en) | 2015-02-19 | 2018-01-24 | Pfizer Inc | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
MY187461A (en) * | 2015-06-08 | 2021-09-23 | Serum Inst Of India Private Ltd | Methods for improving the adsorption of polysaccharide-protein conjugates and multivalent vaccine formulation obtained thereof |
CN108367063A (zh) * | 2015-07-21 | 2018-08-03 | 辉瑞公司 | 包含缀合的荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其试剂盒和用途 |
AU2015416589B2 (en) * | 2015-12-10 | 2021-04-01 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
CN109890413B (zh) | 2016-09-02 | 2024-04-16 | 赛诺菲巴斯德股份有限公司 | 脑膜炎奈瑟氏菌疫苗 |
US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
CN106620681A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-05-10 | 南京佰泰克生物技术有限公司 | 一种细胞裂解液、试剂盒及在制备肿瘤全细胞抗原负载dc肿瘤疫苗中的应用 |
CN110225764A (zh) | 2017-01-31 | 2019-09-10 | 默沙东公司 | 制备多糖-蛋白缀合物的方法 |
SG11201906519RA (en) | 2017-01-31 | 2019-08-27 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
CN110225757A (zh) | 2017-01-31 | 2019-09-10 | 默沙东公司 | 由肺炎链球菌血清型19f生产荚膜多糖蛋白缀合物的方法 |
EP3585803A4 (en) * | 2017-02-24 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PNEUMOCOCCIC CONJUGATE VACCINE FORMULATIONS |
WO2018156491A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enhancing immunogenicity of streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates |
WO2018156467A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for improving filterability of polysaccharide-protein conjugate reactions |
MX2020002556A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina transportadora. |
US11395849B2 (en) | 2017-09-07 | 2022-07-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates |
US20200325020A1 (en) * | 2017-10-25 | 2020-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Adjuvanted vaccines |
CN111683678B (zh) | 2017-12-06 | 2024-01-26 | 默沙东有限责任公司 | 包含肺炎链球菌多糖蛋白缀合物的组合物及其使用方法 |
KR20210002641A (ko) | 2018-04-30 | 2021-01-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 디메틸술폭시드 중의 동결건조된 돌연변이체 디프테리아 독소의 균질 용액을 제공하는 방법 |
US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
EP3856895A4 (en) * | 2018-09-24 | 2022-08-31 | BioVaxys Inc. | BIHAPTENIZED AUTOLOGOUS VACCINES AND THEIR USES |
TWI788610B (zh) | 2018-12-19 | 2023-01-01 | 美商默沙東有限責任公司 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白質結合物之組合物及其使用方法 |
KR20230150339A (ko) | 2021-02-26 | 2023-10-30 | 바이오로지칼 이 리미티드 | 활성화 켄칭된 다당류, 및 백신 조성물 중의 다당류의 정량화를 위한 개선된 방법 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001041800A2 (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-14 | Chiron Corporation | Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization |
WO2002005846A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-24 | Green Cross Vaccine Co., Ltd. | Quadrivalent combination vaccine including diphtheria toxoid, tetanus toxoid, whole cell pertussis and hepatitis b surface antigen, and preparation method thereof |
US20040047882A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-03-11 | Michael Broeker | Adjuvant for vaccines |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1189340A (en) * | 1967-09-13 | 1970-04-22 | American Cyanamid Co | Antigen-Adjuvant Composition |
US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
US4902506A (en) | 1983-07-05 | 1990-02-20 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
SE8405493D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
US5078996A (en) | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
WO1990014837A1 (en) | 1989-05-25 | 1990-12-13 | Chiron Corporation | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
ES2082052T3 (es) | 1990-07-19 | 1996-03-16 | Nardino Righi | Jeringuilla de seguridad, de un solo uso. |
CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
IL101715A (en) | 1991-05-02 | 2005-06-19 | Amgen Inc | Recombinant dna-derived cholera toxin subunit analogs |
US5769047A (en) | 1991-12-23 | 1998-06-23 | Zoche; Michael | Engine with oil separator |
IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
KR100278157B1 (ko) | 1992-06-25 | 2001-01-15 | 장 스테판느 | 보조약을 함유하는 백신 조성물 |
DK0616034T3 (da) | 1993-03-05 | 2005-02-21 | Wyeth Corp | Plasmid til fremstilling af CRM-protein og diphtheria toxin |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
JP3696267B2 (ja) | 1994-02-28 | 2005-09-14 | 天野エンザイム株式会社 | 生理活性蛋白質の安定化方法 |
DE4407489A1 (de) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bayer Ag | Vakzine zur Prävention von Respirations- und Reproduktionserkrankungen des Schweines |
US5571515A (en) | 1994-04-18 | 1996-11-05 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5846547A (en) | 1996-01-22 | 1998-12-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
US6355255B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-03-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
RU2098109C1 (ru) | 1996-09-26 | 1997-12-10 | Александр Григорьевич Чучалин | Противоаллергическое, противовоспалительное средство, способ его получения, лечебное и косметическое средства с его использованием |
US5932223A (en) | 1996-09-26 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Rotavirus vaccine formulations |
US6403098B1 (en) | 1996-09-26 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Rotavirus vaccine formulations |
JP4078406B2 (ja) * | 1997-01-22 | 2008-04-23 | 有限会社コーキ・エンジニアリング | 注射器のシリンダの製造方法 |
CA2286294A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | Stabilized human papillomavirus formulations |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
CA2264970A1 (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-10 | American Cyanamid Company | Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria |
DE69937571T2 (de) | 1998-09-30 | 2008-09-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Uniformed Services University Of The Health Sciences | Mutiertes cholera holotoxin als hilfsmittel |
GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
PL203917B1 (pl) | 1999-03-19 | 2009-11-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Kompozycja immunogenna, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
GB9928196D0 (en) * | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
DE60100814T2 (de) | 2000-06-08 | 2004-07-01 | Intercell Biomedizinische Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh | Immunstimulierende oligodeoxynukleotide |
PE20020126A1 (es) * | 2000-06-29 | 2002-04-27 | Smithkline Beecham Biolog | Composicion de vacuna |
GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
AU7193501A (en) * | 2000-07-10 | 2002-01-21 | Us Health | Multiple antigenic peptides immunogenic against streptococcus pneumoniae |
GB0025414D0 (en) * | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Consejo Superior Investigacion | Nanoparticles |
AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
JP2004525921A (ja) * | 2001-03-19 | 2004-08-26 | イオマイ コーポレイシヨン | 経皮免疫用パッチ |
IL159209A0 (en) | 2001-06-07 | 2004-06-01 | Wyeth Corp | Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant |
AU2002346249B2 (en) | 2001-06-07 | 2007-03-15 | The Regents Of The University Of Colorado | Mutant Forms of Cholera Holotoxin as an Adjuvant |
GB0115176D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
EP1409013B1 (en) * | 2001-07-26 | 2009-11-18 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine |
MX339524B (es) * | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
KR100913714B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2009-08-24 | 패시트 바이오테크 코포레이션 | Igg 항체의 안정한 액상 약학 제형물 |
EP1590459A2 (en) | 2003-01-15 | 2005-11-02 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for increasing neisseria protein expression and compositions thereof |
CA2514328C (en) * | 2003-01-30 | 2020-01-14 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
WO2004071439A2 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
WO2004083251A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Wyeth Holdings Corporation | Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein |
JP2006525330A (ja) | 2003-04-16 | 2006-11-09 | ワイエス・ホールディングス・コーポレーション | 髄膜炎菌性疾患の予防および処置のための新規免疫原性組成物 |
JP2007526230A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-09-13 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 関節リウマチを治療する方法および組成物 |
UA67144A (en) * | 2003-07-29 | 2004-06-15 | Inst Exprm & Clinical Veterina | Method for production of inactivated vaccine against salmonellosis and escherichiosis of animals |
EP1651261B1 (en) | 2003-08-06 | 2014-10-08 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Polysaccharide-protein conjugate vaccines |
DE10348550A1 (de) * | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Hexal Biotech Forschungsgmbh | Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen |
RU37462U1 (ru) * | 2004-01-16 | 2004-04-27 | Бычкова Ольга Владимировна | Пробирка |
JP2008518953A (ja) * | 2004-11-01 | 2008-06-05 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 連鎖球菌修飾多糖類およびそれらの使用法 |
AR052469A1 (es) * | 2005-01-28 | 2007-03-21 | Wyeth Corp | Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido |
US20070184072A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
KR20150061019A (ko) | 2005-04-08 | 2015-06-03 | 와이어쓰 엘엘씨 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
GB0524066D0 (en) * | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US20070253985A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Wyeth | Novel processes for coating container means which inhibit precipitation of polysaccharide-protein conjugate formulations |
EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
-
2007
- 2007-04-12 TW TW096112884A patent/TW200806315A/zh unknown
- 2007-04-19 SI SI200732180T patent/SI2679245T1/sl unknown
- 2007-04-19 CN CN2007800147343A patent/CN101500612B/zh active Active
- 2007-04-19 LT LTEP13185292.3T patent/LT2676679T/lt unknown
- 2007-04-19 KR KR1020187034525A patent/KR102093269B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-19 HU HUE13186453A patent/HUE058394T2/hu unknown
- 2007-04-19 ES ES13186453T patent/ES2910432T3/es active Active
- 2007-04-19 EP EP13185292.3A patent/EP2676679B1/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020167011184A patent/KR20160049063A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 BR BRPI0710918A patent/BRPI0710918B8/pt active IP Right Grant
- 2007-04-19 AU AU2007243019A patent/AU2007243019B2/en active Active
- 2007-04-19 SI SI200732093T patent/SI2676679T1/sl unknown
- 2007-04-19 PL PL13185292T patent/PL2676679T3/pl unknown
- 2007-04-19 ES ES13185292T patent/ES2712956T3/es active Active
- 2007-04-19 MX MX2008013572A patent/MX2008013572A/es active IP Right Grant
- 2007-04-19 RU RU2008141680/15A patent/RU2482878C2/ru active
- 2007-04-19 EA EA201200929A patent/EA023470B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-04-19 PT PT13185292T patent/PT2676679T/pt unknown
- 2007-04-19 KR KR1020087028865A patent/KR101514847B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-04-19 EP EP19155604.2A patent/EP3517129A1/en active Pending
- 2007-04-19 CA CA2650056A patent/CA2650056C/en active Active
- 2007-04-19 HU HUE07760907A patent/HUE028137T2/hu unknown
- 2007-04-19 DK DK13186454.8T patent/DK2679245T3/da active
- 2007-04-19 SI SI200732187T patent/SI2679244T1/sl unknown
- 2007-04-19 EP EP13186453.0A patent/EP2679244B1/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020177031015A patent/KR20170122857A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 DK DK07760907.1T patent/DK2010219T3/en active
- 2007-04-19 HU HUE13186454A patent/HUE055682T2/hu unknown
- 2007-04-19 KR KR20147030833A patent/KR20140132779A/ko active Application Filing
- 2007-04-19 ES ES13186454T patent/ES2885762T3/es active Active
- 2007-04-19 MX MX2014003400A patent/MX359741B/es unknown
- 2007-04-19 PL PL13186453T patent/PL2679244T3/pl unknown
- 2007-04-19 CN CN201310587301.4A patent/CN103768615B/zh active Active
- 2007-04-19 PL PL07760907T patent/PL2010219T3/pl unknown
- 2007-04-19 BR BR122020000285-9A patent/BR122020000285B1/pt active IP Right Grant
- 2007-04-19 JP JP2009507900A patent/JP5612305B2/ja active Active
- 2007-04-19 CN CN201610269964.5A patent/CN105879021B/zh active Active
- 2007-04-19 KR KR1020137033305A patent/KR101514913B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-04-19 ES ES07760907.1T patent/ES2557504T3/es active Active
- 2007-04-19 KR KR1020227013826A patent/KR20220061256A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 PL PL13186454T patent/PL2679245T3/pl unknown
- 2007-04-19 EP EP07760907.1A patent/EP2010219B1/en active Active
- 2007-04-19 EP EP13186454.8A patent/EP2679245B1/en active Active
- 2007-04-19 EA EA200870480A patent/EA017436B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-04-19 US US11/737,674 patent/US7935787B2/en active Active
- 2007-04-19 DK DK13185292.3T patent/DK2676679T3/en active
- 2007-04-19 PT PT131864548T patent/PT2679245T/pt unknown
- 2007-04-19 KR KR1020207007952A patent/KR20200032268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 CN CN201510239424.8A patent/CN104857524B/zh active Active
- 2007-04-19 CA CA2873346A patent/CA2873346C/en active Active
- 2007-04-19 KR KR1020217027284A patent/KR20210111326A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 DK DK13186453.0T patent/DK2679244T3/da active
- 2007-04-19 PT PT131864530T patent/PT2679244T/pt unknown
- 2007-04-19 PT PT77609071T patent/PT2010219E/pt unknown
- 2007-04-19 WO PCT/US2007/066959 patent/WO2007127665A2/en active Application Filing
- 2007-04-19 SI SI200731706T patent/SI2010219T1/sl unknown
- 2007-04-19 TR TR2019/02402T patent/TR201902402T4/tr unknown
- 2007-04-19 CA CA2803111A patent/CA2803111C/en active Active
- 2007-04-19 HU HUE13185292A patent/HUE042923T2/hu unknown
- 2007-04-25 CL CL2007001185A patent/CL2007001185A1/es unknown
- 2007-04-26 AR ARP070101814A patent/AR060665A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-22 IL IL194753A patent/IL194753A/en active IP Right Grant
- 2008-10-22 MX MX2018012171A patent/MX2018012171A/es unknown
- 2008-10-24 ZA ZA200809167A patent/ZA200809167B/xx unknown
- 2008-10-28 CR CR10405A patent/CR10405A/es unknown
-
2011
- 2011-03-24 US US13/070,664 patent/US20110172393A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-28 US US13/631,573 patent/US8562999B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-19 JP JP2013239284A patent/JP2014055169A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-14 JP JP2014144436A patent/JP6192115B2/ja active Active
- 2014-10-08 HK HK14110032.3A patent/HK1196546A1/zh unknown
-
2015
- 2015-07-05 IL IL239788A patent/IL239788A0/en active IP Right Grant
- 2015-07-16 IL IL239978A patent/IL239978B/en active IP Right Grant
- 2015-10-16 HK HK15110177.7A patent/HK1209358A1/zh unknown
- 2015-11-10 HR HRP20151203TT patent/HRP20151203T1/hr unknown
- 2015-11-26 CY CY20151101066T patent/CY1116966T1/el unknown
-
2016
- 2016-07-27 JP JP2016147591A patent/JP6321094B2/ja active Active
- 2016-10-18 HK HK16111995.4A patent/HK1223569A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-05 AR ARP180100033A patent/AR110731A2/es not_active Application Discontinuation
- 2018-04-03 JP JP2018071339A patent/JP2018123145A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-01-29 HR HRP20190198TT patent/HRP20190198T1/hr unknown
- 2019-01-30 CY CY20191100130T patent/CY1121251T1/el unknown
- 2019-07-10 JP JP2019128073A patent/JP2019194240A/ja active Pending
-
2021
- 2021-08-03 JP JP2021127528A patent/JP2021176910A/ja active Pending
- 2021-09-07 HR HRP20211417TT patent/HRP20211417T1/hr unknown
-
2022
- 2022-06-08 LT LTPA2022509C patent/LTPA2022509I1/lt unknown
- 2022-06-09 FR FR22C1027C patent/FR22C1027I1/fr active Active
- 2022-06-09 HU HUS2200028C patent/HUS2200028I1/hu unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001041800A2 (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-14 | Chiron Corporation | Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization |
US20040047882A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-03-11 | Michael Broeker | Adjuvant for vaccines |
WO2002005846A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-24 | Green Cross Vaccine Co., Ltd. | Quadrivalent combination vaccine including diphtheria toxoid, tetanus toxoid, whole cell pertussis and hepatitis b surface antigen, and preparation method thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101500612B (zh) | 使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物 | |
JP2009535353A5 (zh) | ||
AU2019202132B2 (en) | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions | |
AU2014268186C1 (en) | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1209358 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: new jersey Patentee after: WYETH LLC Address before: new jersey Patentee before: WYETH |