SA115360586B1 - تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها - Google Patents
تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها Download PDFInfo
- Publication number
- SA115360586B1 SA115360586B1 SA115360586A SA115360586A SA115360586B1 SA 115360586 B1 SA115360586 B1 SA 115360586B1 SA 115360586 A SA115360586 A SA 115360586A SA 115360586 A SA115360586 A SA 115360586A SA 115360586 B1 SA115360586 B1 SA 115360586B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- arrangement
- polypeptide
- definition
- amino acid
- رقم
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 196
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 78
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 435
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 427
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 420
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 181
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 213
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 192
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 157
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 98
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 89
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 84
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 64
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 41
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 40
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 101100017499 Caenorhabditis elegans hlh-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001115903 Raphus cucullatus Species 0.000 claims 1
- 241000907897 Tilia Species 0.000 claims 1
- 238000012052 concurrent chemoradiation therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 claims 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 108010035322 rhamnogalacturonan acetylesterase Proteins 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 83
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 abstract description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 207
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 200
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 155
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 105
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 95
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 92
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 73
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 71
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 63
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 62
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 58
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 54
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 53
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 45
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 34
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 28
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 27
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 27
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 24
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 22
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 21
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 19
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 19
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 19
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 18
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 18
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940124951 Menveo Drugs 0.000 description 18
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 18
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 17
- 102100039386 Ketimine reductase mu-crystallin Human genes 0.000 description 16
- 101000772180 Lithobates catesbeianus Transthyretin Proteins 0.000 description 16
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 16
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 15
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 15
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 15
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 15
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 15
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 15
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 15
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 15
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 14
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 14
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 14
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 13
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 13
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 13
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 13
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 12
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 12
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- -1 palmitoyl lipid Chemical class 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 11
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 11
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 11
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 102100030009 Azurocidin Human genes 0.000 description 10
- 101710186862 Factor H binding protein Proteins 0.000 description 10
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 10
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 10
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 10
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 10
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 10
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 9
- WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 8
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 8
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 7
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 5
- NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N Asn-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 5
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 5
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 108010054666 glycyl-leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 5
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 5
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N Glu-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N Lys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N 0.000 description 4
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 4
- MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 4
- BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 4
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- 241000202755 Areca Species 0.000 description 3
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 3
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XOEKMEAOMXMURD-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O XOEKMEAOMXMURD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PCPOYRCAHPJXII-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PCPOYRCAHPJXII-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N His-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N Leu-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HUKLXYYPZWPXCC-KZVJFYERSA-N Met-Ala-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HUKLXYYPZWPXCC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N Tyr-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CN=CN1 FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 3
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTEWWRBKGONZBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OTEWWRBKGONZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N Arg-Tyr-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CTWCFPWFIGRAEP-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CTWCFPWFIGRAEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229940032046 DTaP vaccine Drugs 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 2
- SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N Gln-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N Glu-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N His-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 2
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N Phe-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 2
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N Valylglycine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001881 scanning electron acoustic microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- BMGWZHWESYHXHC-TYHJCQIPSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BMGWZHWESYHXHC-TYHJCQIPSA-N 0.000 description 1
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040352 A family Human genes 0.000 description 1
- 108091072132 A family Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001156404 Aglaia Species 0.000 description 1
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- 101100388299 Arabidopsis thaliana DTX54 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100294133 Arabidopsis thaliana NIC2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N Asp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000040350 B family Human genes 0.000 description 1
- 108091072128 B family Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000509998 Basiliscus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100269157 Caenorhabditis elegans ads-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000122205 Chamaeleonidae Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 101100390711 Escherichia coli (strain K12) fhuA gene Proteins 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N Glu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N His-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000994434 Homo sapiens Protein jagged-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100100117 Homo sapiens TNFRSF10B gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- MUBMVGCGOYJTSS-QQPOUJNHSA-N OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO MUBMVGCGOYJTSS-QQPOUJNHSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101150044441 PECAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100032733 Protein jagged-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- GEUULXIFKYKUJS-UHFFFAOYSA-L S(O)(O)(=O)=O.[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] GEUULXIFKYKUJS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N Ser-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N Thr-Tyr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 208000034699 Vitreous floaters Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QEVGBDAVCSPCLP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;boric acid Chemical compound CC(O)=O.OB(O)O QEVGBDAVCSPCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 101150104858 aos gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150035354 araA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- ZXZYMQCBRZBVIC-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phenyl phosphate Chemical compound CCCCC(CC)COP(=O)(OCC(CC)CCCC)OC1=CC=CC=C1 ZXZYMQCBRZBVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XNVWFBHTEBDKCA-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O XNVWFBHTEBDKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QUSQOXBLTWQHMU-UHFFFAOYSA-H dialuminum hexahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3] QUSQOXBLTWQHMU-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CXPOFJRHCFPDRI-UHFFFAOYSA-N dodecylbenzene;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 CXPOFJRHCFPDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N eddha Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1O PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 101150045797 hbp gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007235 immunity generation Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010406 interfacial reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- GWWNCLHJCFNTJA-UHFFFAOYSA-N nicandrenone-2 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC23C)C1C3CCC2(O)C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 GWWNCLHJCFNTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 101150093139 ompT gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 108010022457 polysaccharide peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940124547 specific antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Abstract
في أحد الجوانب، يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يشتمل على ترتيب amino acid الذي له تماثل 95٪ مع تعريف الترتيب رقم: 71. في أحد الجوانب، يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة (immunogenic composition) تتضمن ORF2086 polypeptide غير ليبيدي (non-lipidated)، غير pyruvylated معزول من المجموعة المصلية B Neisseria meningitidis، وsaccharide مُكبسل مقترن واحد على الأقل من المجموعة المصلية meningococcal. الشكل 9(أ، ب).
Description
— \ — تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها Neisseria meningitidis compositions and methods thereof الوصف الكامل
خلفية الاختراع
ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 407719 ١١7 والذي تم ايداعه في المملكة
العربية السعودية بتاريخ 4/4/7١ 7 ١ه الموافق ١٠/7/95 م.
تعلق الاختراع الحالي بتركيبات (compositions) العلاج_الالتهاب السحائي البكتيري
(Neisseria meningitides) © وطرق لتحضيرها.
إن Neisseria meningitides هي بكتريا مُكبسلة سالبة الجرام
(Gram-negative encapsulated bacterium) يمكن أن تسبب تعفن الدم (515م58)؛
التهاب السحايا (meningitis) والموت (Sa (death) تصنيف N. meningitides إلى حوالي
ol ق؛ ثء 29 ا A (متضمنة المجموعات المصلية (serogroups) مجموعة مصلية ١ المميزة كيميائيا والمولدة polysaccharide و2) اعتمادا على كبسولات 7 2 W=135 كاء اء ٠
المضادة. تكون خمسة من المجموعات المصلية (W-1 35, «CB A) مسئولة عن معظم
المرض.
ان الالتهاب السحائي البكتيري المكورة سحائيا (meningococcal Neisseria meningitides
( هو مرض مدمر يمكن أن يقتل الأطفال والبالغين خلال ساعات برغم توافر المضادات الحيوية. Vo هناك dala لتركيبات مناعية محسنة ضد المجموعات المصلية للمكورات السحائية (A قا YC
X و/أو W1 و35
الوصف العام للاختراع
لتلبية هذه الاحتياجات واحتياجات ial يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات
Neisseria meningitides وطرق لتحضيرها.
الضف
لاد في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid له تماتل 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: 71 حيث لا يحتوي أول عشرين متخلف amino 0 من الترتيب على .cysteine في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid عند المواضع ١4-١ 5 من تعريف الترتيب رقم: IY في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid عند المواضع ١185-58 من تعريف الترتيب رقم: .VY في تجسيد AT ¢ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 800100 عند المواضع ١81-1949 من تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات» يتضمن polypeptide المعزول على ١ على الأقل amino acids ٠ مجاورة من ترتيب amino acid عند المواضع 1554-1785 من تعريف الترتيب رقم: IY في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير .pyruvylated في أحد التجسيدات» يكون polypeptide المعزول غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول هو مولد مناعي .(immunogenic) في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid يتكون من Yo الترتيب المذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم :الا في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino ila 0 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: VT حيث لا يحتوي أول عشرين متخلف amino acid من الترتيب على .cysteine في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 801100 من تعريف Yo الترتيب tad) 1 في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 801100 من تعريف الترتيب رقم: (VT حيث يحذف cysteine عند الموضع .١ في تجسيد آخرء يتضمن الضف
— ¢ — polypeptide المعزول ترتيب acid 800100 من تعريف الترتيب رقم: YT حيث يستبدل 6 عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف Cys أحد التجسيداتء يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 800100 من تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير .pyruvylated في أحد 0 التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير ليبيدي. في أحد التجسيدات يكون polypeptide المعزول هو مولد مناعي. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptide كما هو في أي من التجسيد ات المذكورة مسبقا . في جانب Al 13 يتعلق أ لاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptide كما هو في أي من التجسيدات الموصوفة هنا. AD في أجد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بترتيب nucleic acid معزول يشفر polypeptide معزول يتكون من ترتيب amino acid المذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات؛ يتضمن ترتيب Nucleic acid المعزول تعريف الترتيب رقم: 77. في أحد cull يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن 0872086 polypeptide غير ليبيدي؛ غير pyruvylated معزول من المجموعة المصلية Neisseria B cmeningitides ١٠ ومادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides A (ب)_مادة مقترنة من 06 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitides W135 )3( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y 7 في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعية مادتين مقترنتين على الأقل ينتقيان من: 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria A ¢meningitides (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية C (Neisseria meningitides (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية W135 الضف
El مُكبسل من المجموعة saccharide مقترنة من 33k (3) ¢Neisseria meningitides
Neisseria meningitides Y المصلية في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعية ثلاث مواد مقترنة على الأقل تنتقى
Neisseria A مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide من: 0 مادة مقترنة من
C مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ب) مادة مقترنة من ¢meningitides © مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ج) مادة مقترنة من (Neisseria meningitides مُكبسل من saccharide مادة مقترنة من (3) ¢Neisseria meningitides 5 61556118ل. meningitides Y المجموعة المصلية مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide مادة مقترنة من (Neisseria meningitides ٠ bad مُكبسل من المجموعة saccharide مادة مقترنة من ؛١ل61556118 meningitides C مُكبسل من المجموعة saccharide و مادة مقترنة من ¢Neisseria meningitides W135 61556118ل. meningitides Y المصلية A من العائلة الفرعية polypeptide هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .8 من العائلة الفرعية polypeptide هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون yo غير ليبيدي pyruvylated غير AOS هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated غير Al2 هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated غير A22 هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون Y. .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated هو 501 غير polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) الضف
h —_ _ في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو 509 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B44 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) 0 في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B22 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B24 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو A62 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) ٠ في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب acid 801100 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب tad) 2 ؛ تعريف الترتيب رقم : 59 تعريف الترتيب tad) 8 ؛ تعريف الترتيب رقم Ie تعريف الترتيب رقم CUA: تعريف الترتيب رقم : VY وتعريف الترتيب رقم : دلا في aad التجسيدات؛ Vo يتضمن polypeptide ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: YY في أحد الجوانب؛» يتعلق الاختراع بطريقة لحث الاستجابة المناعية ضد Neisseria meningitides في كائن _ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء ei pl كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة تتضمن polypeptide 01472086 غير ليبيدي؛ غير pyruvylated معزول من المجموعة المصلية «Neisseria meningitides B ومادة ٠ - مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: (أ) sale مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides A (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢(Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل الضف
—y— مقترنة من 33k (95 ¢Neisseria meningitides W135 من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد تتضمن الطريقة إعطاء oof في كائن C Neisseria meningitides المجموعة المصلية غير ORF2086 polypeptide الكائن الثديي كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة المتضمنة © .8 Neisseria meningitides معزول من المجموعة المصلية pyruvylated ليبيدي؛ غير المذكور في تعريف amino acid من ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتكون المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 807100 acid أو ترتيب VY الترتيب رقم: تعريف الترتيب V0 تعريف الترتيب رقم: 4 ٠؛ تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: NY تعريف VA تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: ١ رقم: ٠ في تجسيد .١ عند الموضع cysteine وتعريف الترتيب رقم: ١7؛ حيث يحذف ٠١ الترتيب رقم:
GV المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide آخرء؛ يتضمن من 0070601006. في تجسيد إضافي؛ ١ عند الموضع cysteine تجسيد آخر أيضاء يحذف
YY المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide يتضمن مقترنة واحدة sale في أحد التجسيدات؛ تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة Yo مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide على الأقل تنتقى من: (أ) مادة مقترنة من مُكبسل من المجموعة saccharide (ب) مادة مقترنة من ¢Neisseria meningitides A مُكبسل من saccharide (ج) مادة مقترنة من ¢Neisseria meningitides C المصلية saccharide 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من meningitides W135 المجموعة المصلية 556118ا6ل. meningitides Y مكبسل من المجموعة المصلية ٠٠ في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد في كائن تديي. تتضمن الطريقة إعطاء Neisseria meningitides Y المجموعة المصلية غير ORF2086 polypeptide الكائن الثديي كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة المتضمنة
Neisseria meningitides B معزول من المجموعة المصلية pyruvylated ليبيدي؛ غير الضف
—A— المذكور في تعريف amino acid من ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتكون المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 807100 acid أو ترتيب VY الترتيب رقم: تعريف الترتيب V0 تعريف الترتيب رقم: 4 ٠؛ تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: NY تعريف VA تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OT رقم: في تجسيد .١ عند الموضع cysteine وتعريف الترتيب رقم: ١7؛ حيث يحذف Ve الترتيب رقم: 0
GV المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide آخرء؛ يتضمن من 0070601006. في تجسيد إضافي؛ ١ عند الموضع cysteine تجسيد آخر أيضاء يحذف
YY المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide يتضمن مقترنة واحدة sale في أحد التجسيدات؛ تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide مقترنة من sale (1) على الأقل تنتقى من: ٠ مُكبسل من المجموعة saccharide (ب) مادة مقترنة من ¢Neisseria meningitides A مُكبسل من saccharide (ج) مادة مقترنة من ¢Neisseria meningitides C المصلية saccharide 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من meningitides W135 المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y مُكبسل من المجموعة المصلية ١7 يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد AT في جانب Vo في كائن تديي. تتضمن إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثرة من Neisseria meningitides pyruvylated غير ليبيدي؛ غير ORF2086 polypeptide للمناعة المتضمنة sa gall التركيبة 8؛ ومادة مقترنة واحدة على الأقل Neisseria meningitides معزول من المجموعة المصلية تنتقى من:
Neisseria A مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide مادة مقترنة من 0 ٠
C مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ب) مادة مقترنة من ¢meningitides مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ج) مادة مقترنة من (Neisseria meningitides
W135 مُكبسل من المجموعة saccharide مقترنة من 32k (3) ¢ Neisseria meningitides
Neisseria meningitides Y المصلية © الضف
q — — شرح مختصر للرسومات الشكل :١ ترتيبات Jill Nucleic Acid المتباين P2086 الشكل ؟: ترتيبات Nucleic Acid للشكل المتباين 02086. إن ساق Gly/Ser في الذيل الطرفي-لا لكل شكل متباين تحته خط. o الشكل ؟: بناء .ORF2086 Protein الشكل 4: إزالة N= yl Cys تؤدي إلى فقد الإظهار في E.coli الشكل ro تأثير طول الساق Gly/Ser على إظهار شكل متباين 082086 غير ليبيدي. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلم 801 مذكور في تعريف الترتيب رقم: 5؟. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل 00 المعلق 844 مذكور في Yo تعريف الترتيب رقم: 37. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق AOS مذكور في تعريف الترتيب رقم: LFV إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق 2 مذكور في تعريف الترتيب رقم: FA إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق 822 مذكور في تعريف الترتيب رقم: LY إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل 07 المعلق 819 مذكور في تعريف الترتيب رقم: 460. yo الشكل :١ مستويات عالية من إظهار 8509 غير ليبيدي برغم وجود ساق Gly/Ser قصير. تظهر الخانتان على الجانب الأيسر إظهار شكل متباين 809 مزال منه Cys الطرفي-ل! قبل وبعد الحث. تظهر الخانتان الثالثة والرابعة إظهار الشكل المتباين 809 الموجب Cys N- bk قبل وبعد الحث. الخانة الأولى من اليمين هي القيمة القياسية للوزن الجزيئي. إن ترتيب amino acid المبين تحت الصورة مذكور في تعريف الترتيب رقم: .4١ إن ترتيب nucleotide ٠ الممثل للشكل المتباين 822 المحذوف Cys طرفي-لا؛ المشار إليه 22-0017" في الشكل ١ مذكور في تعريف الترتيب رقم: 47؛ المبين تحت تعريف الترتيب رقم: 4١ في الشكل. إن ترتيب 6 الممثل للشكل المتباين B22 المحذوف Cys aie الطرفي-لا؛ المشار إليه 822_17" في الشكل؛ مذكور في تعريف الترتيب رقم: OF إن ترتيب nucleotide الممثتل الضف
-١ «= للشكل المتباين 809 المحذوف منه Cys طرفي-لا؛ المشار إليه B09_004" في الشكل؛ مذكور في تعريف الترتيب رقم: OF الشكل ty وجود Codon في صورة مثلى يزيد إظهار أشكال متباينة 822 و0822 غير ليبيدي. توضح اللوحة اليسرى إظهار الشكل المتباين B22 المحذوف منه Cys طرفي- لا قبل © (الخانة ١ و؟) وبعد (الخانة ١ و؛) حث (IPTG توضح اللوحة اليمنى إظهار الشكل المتباين 2 المحذوف منه Cys الطرفي-ل قبل (الخانة (Vv وبعد (الخانة (A حث IPTG الخانتان o و“ هي القيم القياسية للوزن الجزيئي. الشكل tA ترتيبات Amino Acid ر Nucleic Acid لشكل متباين P2086 الشكل d(T) (ب): هو توازي ترتيب لأشكال متباينة من عائلة فرعية من نوع بري منتقاة A Ye و8 fHBP مشروحة في aud) 15- 19. يلاحظ أن الطرف !1 من 862 متمائل بنسبة ١ % مع 809 وطرفه C متمائل بنسبة Yeo % مع A292 تكون الترتيبات الموضحة هي (تعريف الترتيب رقم: ١١)؛ 812 (تعريف الترتيب رقم: ؟٠١)؛ 822 (تعريف الترتيب رقم: ٠)؛ 862 (تعريف الترتيب رقم: 0٠7)؛ BOO (تعريف الترتيب رقم: 8١)؛ 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ وترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم: (VA Vo الوصف ١ لتفصيلي: ٠ تعريفات الترتيب تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 804 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. الضف
تعريف الترتيب رقم: Y يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين AOS شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: YF يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 812 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. o تعريف الترتيب رقم: ؛ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 812-2 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية N تعريف الترتيب رقم: © يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 822 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية ٠ 8 جين 802 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 803 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: A يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 809 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. yo تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين B22 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية N تعريف الترتيب رقم: Sh ٠١ ترتيب DNA من أجل «(N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 824 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: ١١ يذكر ترتيب DNA من أجل «(N. meningitidis مجموعة Yo مصلية 8؛ جين 844 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا.
تعريف الترتيب رقم: VY يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 804 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: VY يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية 8 805 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية لاا عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: ١4 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ AL2 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid Va تعريف الترتيب رقم: Vo يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ A22 شكل متباين 2086( الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: V1 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 802 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ 800 ١٠ تعريف الترتيب رقم: VY يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 803 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: VA يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا ٠ مجموعة مصلية 8؛ 809 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid
تعريف الترتيب رقم: ٠9 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: 7١0 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية (B 824 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية لاا عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: 7١ يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 844 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid Ya تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في المثال 2 تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية معكوسة؛ الموضح في المثال 2. تعريف الترتيب رقم: ؛ ؟ يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في JE ١ 2؛ الجدول .١ تعريف الترتيب رقم: Yo يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية معكوسة؛ الموضح في المثال 2 الجدول A تعريف الترتيب رقم: 77 يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في المثال 2 الجدول A ف تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية معكوسة؛ الموضح في المثال 2 الجدول A ory
تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 تعريف الترتيب رقم: 79 يذكر ترتيب amino acid من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في Ji 4ك؛ الذي يحمل شفرته؛ على سبيل المثال تعريف الترتيب YA tad) > تعريف الترتيب رقم: To يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب amino acid من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 الذي يحمل شفرته؛ على سبيل المثال تعريف الترتيب Yo tad) تعريف الترتيب رقم: TY يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 00 4 تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب amino acid من أجل ساق (Gly/Ser الذي يحمل (dd jd على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم :77 وتعريف الترتيب رقم Yeo تعريف الترتيب رقم: T يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 Vo تعريف الترتيب رقم: Yo يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في <N. meningitidis المجموعة المصلية 8 801 الشكل المتباين 2086( الموضح في الشكل 0 تعريف الترتيب رقم: YU يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية GN (NL. meningitidis المجموعة المصلية 8 844 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل Y ٠ 0 1ه
اج \ — تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في <N. meningitidis المجموعة المصلية 8 805 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل هت تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في (N. meningitidis © المجموعة المصلية 8 822 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل هت تعريف الترتيب رقم: 9 يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في <N. meningitidis المجموعة المصلية 8 822 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل هت Va تعريف الترتيب رقم: 56 يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في <N. meningitidis المجموعة المصلية (B 819 الشكل المتباين 2086( الموضح في الشكل هت تعريف الترتيب رقم: ١؛ يذكر ترتيب amino acid من أجل الطرفية لا في «(N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 6. Yo تعريف الترتيب رقم: "؟؛ يذكر ترتيب DNA من أجل الطرفية N في «N. meningitidis المجموعة المصلية 8 822 الشكل المتباين 2086( الموضح في الشكل 6. تعريف الترتيب رقم: Sy $Y ترتيب codon fae DNA من أجل N. 5" المجموعة المصلية 8؛ الجين 844 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 0007 يحمل شفرة cysteine طرفية لا؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: .١١ يتضمن Plasmid 0016087 | ٠ تعريف الترتيب رقم: 4 7. تعريف الترتيب رقم: ؛؛ يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير ليبيدية؛ المجموعة المصلية 8 844 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: £4 يطابق تعريف الترتيب رقم 7١ حيث يتم إلغاء cysteine طرفية لا عند الموقع ١ في تعريف الترتيب
رقم : LY) تكون شفرة تعريف الترتيب رقم 0 محمولة في على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم: . تعريف الترتيب رقم: $0 Sy ترتيب codon fae DNA من أجل N. 5" المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء © 00000 يحمل شفرة cysteine طرفية اا وحيث يتضمن الترتيب 00001765 تحمل شفرة منطقة Gly/Ser إضافية؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: (A يتضمن 08063 Plasmid تعريف الترتيب رقم: 45 . تعريف الترتيب رقم: $7 Sy ترتيب codon fae DNA من أجل N. 5" المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء ٠ 60000 يحمل شفرة cysteine طرفية لا كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: 48. يتضمن Plasmid 04 تعريف الترتيب رقم: LET تعريف الترتيب رقم: Sy $V ترتيب codon fae DNA من أجل N. 5" المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 00007 يحمل شفرة cysteine طرفية لا؛ BIS مع تعريف الترتيب رقم: 48. يتضمن Plasmid pEB 065 Vo تعريف الترتيب رقم: 497 . تعريف الترتيب رقم: Sh $A ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine طرفية لا؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: A يتضمن 01-8134 Plasmid تعريف الترتيب رقم: LEA Ye تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitides غير ليبيدية المجموعة المصلية (B 809 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: £9 يطابق تعريف الترتيب رقم Cus YA يتم إلغاء cysteine طرفية لا عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم ما يحمل شفرة تعريف الترتيب رقم قي على سبيل المثال ترتيب DNA المنتقى من
ل \ — المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم : 5 تعريف الترتيب رقم : 59 وتعريف الترتيب رقم : EA تعريف الترتيب رقم: 5٠0 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا المجموعة المصلية 8 809 الشكل المتباين 2086 حيث يتم codon cla) يحمل شفرة cysteine © طرفية N وحيث يتضمن الترتيب codons تحمل شفرة منطقة Gly/Ser إضافية؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم :8 6. تكون شفرة تعريف الترتيب رقم (On محمولة في على سبيل JE تعريف الترتيب رقم: 2 تعريف الترتيب رقم: 5١ يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ الجين 844 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine ٠ طرفية oN كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: .١١ يتضمن 0100056 Plasmid تعريف الترتيب رقم: )0 تعريف الترتيب رقم: of يذكر ترتيب هلا من أجل الطرفية N في «N. meningitidis المجموعة المصلية 8 822 الشكل المتباين 2086؛ كالموضح في JRE تعريف الترتيب رقم: of يذكر ترتيب DNA من أجل الطرفية N في «N. meningitidis ١ المجموعة المصلية 8؛ 809 الشكل المتباين 2086؛ كالموضح في الشكل 6. تعريف الترتيب رقم: of يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ الجين 805 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine طرفية «N كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم Yo: تعريف الترتيب رقم: 00 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير Ye ليبيدية المجموعة المصلية ADS B الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: 00 يطابق تعريف الترتيب رقم Cus ١١ يتم إلغاء cysteine طرفية لا عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم: VY تكون شفرة تعريف الترتيب رقم: 55 محمولة في؛ على سبيل المثال؛ تعريف الترتيب رقم: 0¢
تعريف الترتيب رقم: 07 يذكر ترتيب amino acid لترتيب متكرر «serine—glycine الموضح في المثال J تعريف الترتيب رقم: 5١7 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير ليبيدية المجموعة المصلية 8 801 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: 5١7 يطابق تعريف الترتيب رقم dua OA يتم إلغا ء cysteine طرفية N عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: oA يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 801 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid Va تعريف الترتيب رقم: 09 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 815 شكل متباين 2086« الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: 60 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 816 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ 800 ١٠ تعريف الترتيب رقم: Sh 6١ ترتيب DNA من أجل «(N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ ua يستبدل codon لأجل Cys طرفية N عند موقع ١ amino acid من تعريف الترتيب رقم: ٠9 مع 000 لأجل .Glycine تعريف الترتيب رقم: TY يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا Yo مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ حيث تستبدل Cys طرفية N عند موقع amino ١ 0 من تعريف الترتيب رقم: ١ مع 6176لاا6. الضف
q — \ — تعريف الترتيب رقم: 67 Sh ترتيب DNA من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ ua يستبدل codon لأجل Cys طرفية N عند موقع ١ amino acid من تعريف الترتيب رقم: V0 مع 000 لأجل .Glycine تعريف الترتيب رقم: 14 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية 8 822 شكل متباين 2086؛ حيث تستبدل Cys طرفية N عند amino ads ١ 0 من تعريف الترتيب رقم: Vo مع 6176لاا6. تعريف الترتيب رقم: 5+ SY ترتيب DNA محسن (PEBO42) codon يشفر polypeptide غير hand غير pyruvylated 05. تعريف الترتيب رقم 17: يذكر ترتيب amino acid لأجل 016010910065 N. غير ١ ٠ ليبيدية؛ ic gana مصلية 83 2 Al شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: 11 Flee لتعريف الترتيب رقم: ؛ ١ بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: Ne يُشفر تعريف الترتيب رقم: 11 cada) gn على سبيل JE تعريف الترتيب RY tad) تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA محسن polypeptide Ja¥ codon غير (ial غير pyruvylated 12/. Yo تعريف الترتيب رقم: Sy 1A ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير ليبيدية؛ مجموعة مصلية 8؛ A22 شكل متباين 2086 يكون تعريف الترتيب رقم: TA مماثل لتعريف الترتيب رقم: ١١ بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: No يُشفر تعريف الترتيب رقم: cada ga TA على سبيل JE تعريف الترتيب tad) 4 تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب DNA محسن polypeptide Ja¥ codon غير ٠ ليبيدية غير A22 pyruvylated تعريف الترتيب رقم: ٠ يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides المجموعة المصلية (B 862 شكل متباين 2086؛ Lin يتضمن مثل Cys طرفية N عند موقع ١ amino acid
=« \ — تعريف الترتيب رقم: VY يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير ليبيدية؛ مجموعة مصلية 8؛ 862 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: VY مماثل لتعريف الترتيب رقم: Ve بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: Ya o تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA محسن codon لأجل تعريف الترتيب رقم: RA تعريف الترتيب رقم: VY يذكر ترتيب DNA محسن (pDK086) codon لأجل meningitidis .ل المجموعة المصلية 8؛ جين 05 شكل متباين 2086 حيث يحذف 0007 يشفر cysteine طرفي ل؛ مقارنة مع تعريف الترتيب Yad) AD تعريف الترتيب رقم: ؛ Sy ترتيب amino acid لأجل meningitides .لال المجموعة المصلية A29 (B شكل متباين 2086« حيث يتضمن مثل Cys طرفية N عند موقع ١ amino acid تعريف الترتيب رقم: Vo يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير ليبيدية؛ ic gana مصلية B 822 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: Flee Vo i All caged] VO رقم: ١9 بينما يحذف 07/516176 طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: Na تعريف الترتيب رقم: V1 يذكر ترتيب amino acid لأجل meningitides .ا مجموعة مصلية B 805 شكل متباين 2086. تعريف الترتيب رقم: VV يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير Ye ليبيدية؛ مجموعة مصلية 8؛ AOS شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: YY مماثل لتعريف الترتيب رقم: ١9 حيث لا يوجد cysteine طرفي لا عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: AA الضف
— \ \ — تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب acid 801100 لترتيب التتابع الموقع في شكل 4(أ)- )=( تعريف الترتيب رقم : Silay ya تعريف الترتيب رقم : 6 باستثناء آلا يوجد Cys عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم NYA ° تعريف الترتيب رقم: Sy ٠ ترتيب amino acid لأجل meningitidis .لال المجموعة المصلية B 84 شكل متباين 2086 ٠ تعريف الترتيب رقم Silay Avs تعريف الترتيب رقم: ٠١ حيث يحذف cysteine طرفي لا عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: .٠١ تعريف الترتيب رقم: AY يذكر ترتيب amino acid لأجل meningitidis .لال المجموعة المصلية 8 824 شكل متباين 2086. تعريف الترتيب رقم: Slay AY تعريف الترتيب Ye رقم : ٠١ حيث تحذف المتخلفات عند الموقع ١-؟ من تعريف الترتيب رقم :8 A الوصف التفصيلي إذا لم يحدد خلاف ذلك؛ فإن كل المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعنى مثل تلك التي يدركها شيوعا صاحب المهارة العادية في الفن الذي ينتمي إليه هذا الاختراع. برغم إمكانية استخدام طرق ومواد مشابهة أو مكافئة لتلك الموصوفة هنا في ممارسة أو اختبار ٠ الاختراع الحالي؛ فهناك طرق ومواد مناسبة موصوفة أدناه. إن case) الطرق والأمثلة توضيحية dai ولا يقصد بها التحديد. إن كل المطبوعات» براءات الاختراع والوثائق الأخرى المذكورة هنا إن المصطلح 'مولد مضاد (antigen) يشير بصفة عامة إلى جزيء حيوي» عادة lipid (polysaccharide «peptide «protein. أو اتحاد يحتوي على JN) على 8011008 واحد يمكن أن يرتبط معه انتقائيا جسم مضاد قرين ¢(cognate antibody) أو في بعض الحالات إلى مادة مولدة للمناعة يمكنها إثارة إنتاج الأجسام المضادة أو استجابات خلية-1؛ أو كل منهماء في حيوان» متضمنة تركيبات يتم حقنها أو امتصاصها في حيوان. قد تتولد الاستجابة المناعية للجزيء الف
"١ يمكن استخدام .(hapten أو epitope كله؛ أو لواحد أو أكثر من الأقسام المختلفة للجزيء (مثتل» المصطلح للإشارة إلى جزيء منفرد أو إلى مجموعة متماثلة أو مغايرة من جزيئات مولدة لمضاد. أو عناصر أخرى للمناعة التكيفية T إن مولد المضاد تدركه الأجسام المضادة؛ مستقبلات خلية الهامة المولدة epitopes و/أو الخلوية الخاصة. يتضمن المصطلح 'مولد مضاد (8019860)" كل مولد مضاد محدد باستخدام أي عدد من تقنيات تخطيط epitopes لمضاد. يمكن تحديد 0 المعروفة جيدا في الفن. انظر؛ مثلا؛ 686
Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, N. J. الخطية يمكن تحديدها بواسطة مثلا تكوين متلازم لأعداد كبيرة epitopes على سبيل المثال؛ فإن المقابلة لأقسام من جزيء peptides ((solid supports) على دعامات صلبة peptides من ٠ لا تزال مرتبطة مع peptides مع الأجسام المضادة بينما تكون peptides وتفاعل protein الدعامات. إن تلك التقنيات معروفة في الفن وموصوفة في مثلا براءة الاختراع الأمريكية رقم ال ل
Geysen et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998-4002; Geysen et al. (1986) Molec. Immunol. 23:709-715, eo بنائية بتحديد PIOPES جميعها مندمج هنا بالإشارة إلى محتوياتها. بصورة مشابهة؛ يمكن تحديد ورنين مغناطيسي X مثلا بواسطة؛ تصوير بلوري بأشعة amino acids الهيئة المكانية لأجل أعلاه. إضافة لذلك؛ (Epitope Mapping Protocols «ie نووي ثنائي الأبعاد. أنظرء protein للإشارة إلى "(antigen) مضاد alse’ لأغراض الاختراع الحالي؛ يمكن أيضا استخدام إزالات؛ إضافات واستبدالات (حامية بصفة عامة في طبيعتها؛ لكنها قد Jie يتضمن تعديلات؛ Yo يحتفظ بالقدرة على إحداث استجابة protein تكون غير حامية)؛ للترتيب الأصلي؛ طالما أن مناعية. قد تكون هذه التعديلات معتمدة؛ مثلا من خلال تكوين طفري موجه لمكان؛ أو من خلال
Sie إجراءات تكوينية خاصة؛ أو من خلال طريقة معالجة بالهندسة الوراثية؛ أو قد تكون عرضية؛ الحصول على؛ أو (Bll يمكن (lA من خلال طفرات للعوائل؛ تنتج مولدات المضاد. إضافة ory
اس عزل مولد المضاد من ميكروب؛ LES Oe أو قد يكون عبارة عن كائن حي كامل. بصورة مشابهة؛ يتضمن التعريف أيضا oligonucleotide أو polynucleotide يظهر مولد (alae مثلا في تطبيقات تحصين nucleic acid إن مولدات المضاد المصنعة متضمنة أيضاء على سبيل المثال؛ مولدات مضاد عديدة epitopes epitopes تفرع جانبي؛ وأخرى مخلقة أو مشتقة © صناعيا (Bergmann et al. (1993) Eur.
J.
Immunol. 23:2777 2781; Bergmann etal. (1996) J.
Immunol. 157:3242 3249; Suhrbier, A. (1997) Immunol. and Cell Biol. 75:402 408; Gardner et al. (1998) 12th World AIDS Conference, Geneva, Switzerland, Jun. 28 - Jul. 3, 1998). AD إن المصطلح استبدالات amino acid "حامية (conservative) قد يكون طبقا للتشابه في القطبية؛ الشحنة؛ (ols ALE صد الماء؛ امتصاص الماء؛ و/أو الطبيعة الازدواجية للمتخلفات المشتملة. على سبيل المثال؛ تتضمن amino acids غير قطبية (صادة للماء) «tryptophan (proline (valine <isoleucine (leucine 830106 و ¢methionine تتضمن amino acids قطبية/ متعادلة «cysteine «threonine (serine (glycine (glutamine 5 «asparagine «tyrosine ٠ تتضمن acids 800100 موجبة الشحنة (قاعدية) chistidine dysine «arginine وتتضمن amino acids سالبة الشحنة (حمضية) aspartic glutamic acid 5 acid في بعض التجسيدات؛ فإن تغييرات amino acid الحامية تعدل الترتيب الأولي لأجل cORF2086 polypeptides لكنها لا تعدل وظيفة الجزيء. عند تولد هذه الأشكال الطفرية؛ يمكن أن نضع في الاعتبار مؤشر الاعتلال المائي لأجل -amino acids إن ٠ أهمية مؤشر الاعتلال المائي لأجل amino acid في توفير وظيفة حيوية تفاعلية لأجل polypeptide مدركة Ale في الفن (Kyte 8 Doolittle, 1982, J.
Mol.
Biol., 157(1):105-32). من المعروف أن هناك amino acids معينة يمكن استبدالها مكان amino acids أخرى لها مؤشر اعتلال مائي مشابه أو درجة اعتلال مائي مشابهة ولا تزال تنتج polypeptide له نشاط الضف vio
حيوي مشابه. ينسب إلى كل amino acid مؤشر اعتلال مائي على أساس سمات صد الماء والشحنة الخاصة به. إن هذه المؤشرات هي: )4.5+( 1501606608؛ )4.2+( leucine ¢valine (3.8+)؛ )2.8+( ¢cysteine/cystine (+2.5) «phenylalanine )1.9+( 0191100106؛ tryptophan ¢serine (-0.8) ¢threonine (-0.7) «glycine (-0.4) «alanine (+1.8) © (0.9-)؛ )1.3( tglutamate (-3.5) ¢histidine (-3.2) ¢proline )-1.6( styrosine dysine (-3.9) «asparagine (-3.5) «aspartate (-3.5) ¢glutamine (-3.5)
و )4.5-( .arginine يعتقد أن سمة الاعتلال المائي الخاصة لمتخلف amino acid تحدد البناء الثانوي والثالثي لأجل polypeptide الناتج؛ والذي يحدد في المقابل تفاعل polypeptide مع جزيئات ٠ أخرىء؛ مثل enzymes مواد خاضعة (substrates) مستقبلات «(receptors) أجسام alias مولدات alae إلخ. من المعروف في الفن أن amino acid يمكن استبداله بواسطة Al amino acid له مؤشر اعتلال مائي مشابه مع الحصول على polypeptide مكافئ وظيفيا. في تلك التغييرات؛ يفضل استبدال amino acids لها مؤشرات اعتلال Sle في حدود oY وتفضل بصفة خاصة تلك في حدود OF وأيضا تفضل بصفة خاصة أكثر تلك في حدود
0% Yo حامية على أساس صد الماء. amino acid استبدالات أو إدخالات cha) يمكن أيضا حسب الوصف في البراءة الأمريكية )0 )£008( المندمجة هنا بالإشارة فإن المتوسط الموضعي المجاورة؛ amino acids الذي يحكمه صد الماء لأجل polypeptide الأكبر لصد الماء لأجل polypeptide أي؛ مع خاصية حيوية لأجل alias يتطابق مع توليده للمناعة وتوليده لمولد amino تشير البراءة الأمريكية )0 )£008 إلى أن قيم صد الماء التالية منسوبة إلى متخلفات Ys glutamate 8508:1816؛ (+3.0+1) ¢lysine (+3.0) ¢arginine (+3.0) كما يلي: 0 ¢glycine (0) ¢glutamine (+0.2) «asparagine (+0.2) ¢serine (+0.3) ¢(+3.0£1) thistidine (—0.5) talanine )-0.5( threonine (-0.4) ¢proline (-0.5+1) tleucine (-1.8) «valine (-1.5) ¢methionine (-1.3) ¢cysteine (-1.0) tryptophan ¢phenylalanine (-2.5) ¢yrosine (-2.3) tisoleucine (-1.8) Yo ory
ه0١" (3.4-). من المفهوم أن amino acid يمكن استبداله مكان AT له قيمة صد slo مشابهة مع الحصول على polypeptide مكافئ hss وبصفة خاصة؛ polypeptide مكافئ مناعيا. في تلك التغييرات؛ يفضل استبدال amino acids لها قيم صد للماء في حدود (YE تفضل تحديدا تلك في حدود VE وتفضل © بصفة خاصة جدا أيضا تلك في حدود ٠9+ . إن الاستبدالات التمثيلية التي تضع في الاعتبار العديد من السمات المميزة السابقة معروفة جيدا للمهرة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد: arginine caspartate glutamate ¢lysine , 561108 ر glutamine ¢threonine 35081891068 ؛ و leucine «valine و .isoleucine يشير المصطلح "كمية مؤثرة مولدة للمناعة "(effective immunogenic amount) حسب الاستخدام هنا إلى كمية من polypeptide أو تركيبة تشمل polypeptide مؤثرة في إحداث استجابة مناعية في عائل فقاري host) 7611601816). على سبيل المثال؛ فإن كمية مؤثرة مولدة للمناعة من TLP2086 protein من هذا الاختراع هي كمية مؤثرة في إحداث استجابة مناعية في عائل فقاري. سوف تعتمد "الجرعة أو الكمية المؤثرة المولدة للمناعة" الخاصة على السن؛ الوزن والحالة الطبية (Bilal بالإضافة إلى طريقة الإعطاء. إن الجرعات المناسبة يحددها VO بسهولة المهرة في الفن. يشير المصطلح "ساق "(Gly/Ser stalk) Gly/Ser حسب الاستخدام هنا إلى سلسلة المتخلفات Ser; Gly في التيار الهابط مباشرة لمتخلف Cys الطرفي-لا في protein يشفره .ORF2086 قد تكون هذه المتخلفات بين © و١ متخلف لاا و5613 في ساق .Gly/Ser طبقا لذلك؛ يتكون ساق Gly/Ser من 2 amino acids إلى 7 و13 من protein الذي يشفره .ORF2086 | ٠٠ بصورة مفضلة؛ يتكون ساق Gly/Ser من 2 amino acids وما يصل إلى ما بين 7 و13 من protein الذي يشفره 0552086. إن سيقان Gly/Ser للأشكال المتباينة 6 من الاختراع الحالي تتمثل بالترتيبات التي تحتها خط في الشكل ١ (تعريف الترتيب رقم: .)711-١ كما هو مبين cba فإن طول ساق Gly/Ser يمكن أن يؤثر على مستويات ثبات أو إظهار شكل متباين P2086 غير ليبيدي. في تجسيد تمثيلي» فإن تأثيرات طول ساق Gly/Ser YO يمكن مقارنتها مع تلك من الشكل المتباين المقابل من النوع البري. الضف
_ أ \ _ يشير المصطلح Ad للمناعة "(immunogenic) إلى قدرة مولد مضاد أو لقاح (vaccine) على إحداث استجابة مناعية؛ إما تكيفية أو عن طريق خلية؛ أو كل منهما. إن "كمية مولدة للمناعة (immunogenic amount) أو dps مؤثرة مناعيا "(immunologically effective amount) أو dcp (0056)" كل منها مستخدمة هنا بصورة © تبادلية؛ وتشير عامة إلى كمية مولد مضاد أو تركيبة مولدة للمناعة كافية لإحداث استجابة ae le إما استجابة خلوية (خلية-1) أو تكيفية (خلية 8 أو جسم مضاد)؛ أو كل منهماء حسب القياس باختبارات قياسية معروفة للماهر في الفن. يتعلق المصطلح 'تركيبة مولدة للمناعة "(immunogenic composition) بأي تركيبة دوائية تحتوي على مولد مضاد؛ Sle كائن حي دقيق؛ أو مكون منه؛ ويمكن استخدام تلك التركيبة ٠ الإحداث استجابة مناعية في كائن. يمكن استخدام تركيبات الاختراع الحالي المولدة للمناعة لعلاج = معرض لعدوى meningidis .لا بواسطة إعطاء التركيبات المولدة للمناعة من خلال طريقة إعطاء عامة عبر الجلد أو عبر غشاء مخاطي. يمكن أن تتضمن تلك الإعطاءات الحقن في العضلء في البريتون؛ في أدمة الجلد أو تحت الجلد؛ الاستخدام بواسطة لصوق أو أداة توصيل أخرى عبر الجلد؛ أو بواسطة إعطاء لغشاء مخاطي إلى الفم/ القناة الهضمية؛ المجاري التنفسية أو Vo المجرى البولي التناسلي. في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام التركيبة المولدة للمناعة في تصنيع لقاح أو توليد أجسام مضادة عديدة أو أحادية النسخ يمكن استخدامها لحماية أو معالجة كائن إن الكميات المثلى لمكونات تركيبة خاصة مولدة للمناعة يمكن bash بدراسات قياسية تشتمل مراقبة استجابة مناعية ملائمة في كائنات. بعد تطعيم أولي؛ يمكن إعطاء الكائنات واحدة ٠٠ أو أكثر من تحصينات تعزيزية منفصلة عن بعضها بدرجة ملائمة. يعني المصطلح 'معزولة (isolated) أن المادة تزال من بيئتها الأصلية (مثلا البيئة الطبيعية إذا كانت موجودة في الطبيعة أو من الكائن الحي العائل لها إذا كانت من نوع مخلق أو مأخوذة من بيئة إلى بيئة مختلفة). على سبيل (Jil فإن protein أو peptide 'معزول" يكون WA جوهريا من sale خلوية أو proteins أخرى ملوثة من مصدر الخلية أو النسيج المشتق منه CARR
لا"
cprotein أو WA جوهريا من مصادر أولية كيميائية أو مواد كيميائية أخرى عند تصنيعه (lilies أو يتواجد بطريقة أخرى في خليط eins من تفاعل كيميائي. في الاختراع الحالي؛ يمكن proteins Je من الخلية البكتيرية أو بقايا خلوية؛ بحيث تتوافر في شكل مفيد في تصنيع تركيبة مولد للمناعة. يتضمن المصطلح 'معزول "(isolated) أو Je” (15018109)" تنقية تتضمن على © سبيل (JU طرق تنقية proteins حسب الوصف هنا. تتضمن العبارة "خالية جوهريا من مادة خلوية "(substantially free of cellular material) مستحضرات polypeptide أو protein يكون فيها polypeptide أو protein منفصلا عن مكونات خلوية للخلايا المعزول أو الناتج منها تخليقيا. (olla فإن protein أو peptide خالي جوهريا من sale خلوية يتضمن مستحضرات protein (sus) polysaccharide أو peptide به أقل من حوالي 7١0 ZY,0 Jo ZV eX ٠ أو ZY (من الوزن الجاف) من protein أو polysaccharide ملوث أو مادة خلوية أخرى. عندما ينتج تخليقيا cpolypeptide protein من المفضل أيضا أن يكون خاليا جوهريا من وسط مزرعة؛ أي؛ أن وسط المزرعة Jie أقل من حوالي 72٠ 77٠0 أو 75 من sas مستحضر .protein عند إنتاج polypeptide أو 007 بتكوين كيميائي؛ فمن المفضل أن يكون خاليا جوهريا من مصادر أولية كيميائية أو كيماويات أخرىء gl أنه منفصل Vo عن المصادر_الأولية الكيميائية أو كيماويات أخرى المشتملة في تكوين protein أو polysaccharide طبقا لذلك؛ فإن تلك المستحضرات من polypeptide أو protein بها Jil من حوالي Zo 729٠0 0270 677٠0 (من الوزن الجاف) من مصادر أولية كيميائية أو مركبات
بخلاف polypeptide fprotein أو جزء polysaccharide الهام. يشير المصطلح 'ذيل طرفي-لا "(N-terminal tail) حسب الاستخدام هنا إلى القسم ٠ الطرفي-لا من protein يشفره 42086ا0؛ والذي يربط protein مع غشاء الخلية. هناك ذيل طرفي-لا مبين عند قاع بناء المنظر الجانبي في الشكل oF يشمل ذيل طرفي-لا نموذجيا الستة
عشر amino acids الطرفية-لا في protein الذي يشفره .ORF2086 في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-اا هو 1-16 amino acids من أي واحد من تعريف الترتيب رقم: .7١-١١7 Yo يشير المصطلح "ORF2086" حسب الاستخدام هنا إلى إطار القراءة المفتوح 2086 من بكتريا
م \ — من نوع -Neisseria إن 082086 proteins (Neisseria المشفرة منها» الأجزاء من تلك والتركيبات المولدة للمناعة المشتملة تلك proteins معروفة في الفن وموصوفة Mie في
WO02003/063766, and in U.S. Patent Application Publication Nos. US and US 20090202593, © 20060257413 كل منها مندمج هنا بالإشارة إليها. إن المصطلح “P2086 يشير عامة إلى protein الذي يشفره 0142086. إن “P” قبل ”2086“ هو اختصار “protein” إن 010161015 P2086 من الاختراع قد تكون دهنية أو غير ليبيدية. يشير ”2086©ا“و020867" نموذجيا إلى أشكال دهنية وغير ليبيدية لأجل 2086 protein | ٠ على الترتيب. قد يكون P2086 protein من الاختراع مخلقا. يشير ‘rLP2086" و2©20867" نموذجيا إلى الأشكال الليبيدية وغير الليبيدية لأجل protein 2086 مخلق؛ على الترتيب. يقصد بالمصطلح Alla fy ةغوسم Alle ol مقبولة دوائيا "(pharmaceutically acceptable diluent, excipient and/or carrier) حسب Vo الاستخدام هنا أن يتضمن أيا من أو كل المذيبات؛ أوساط التشتيت؛ الأغلفة؛ العوامل المضادة للبكتريا وللفطريات؛ عوامل تواتر ولتأخير (palatal إلخ؛ المتوائمة مع الإعطاء للآدميين والعوائل الفقارية الأخرى. نموذجياء فإن المادة الحاملة المقبولة دوائيا هي مادة مخففة؛ مسوغة و/أو حاملة مصرح بها من الوكالة التنظيمية الفيدرالية؛ حكومة ولاية؛ أو هيئة تنظيمية أخرى» أو مذكورة في الموسوعة الدوائية في الولايات المتحدة أو موسوعة دوائية أخرى مدركة بصفة عامة للاستخدام ١ في الحيوانات» متضمنة آدميين بالإضافة إلى ثدييات غير أدمية. يشير المصطلح 'مادة مخففة مسوغة و/أو حاملة" إلى مادة تخفيف؛ مادة مساعدة؛ مادة مسوغة؛ أو وسط حامل تعطى معها التركيبة الدوائية. قد تكون تلك المواد المخففة. المسوغة و/أو الحاملة الدوائية عبارة عن سوائل (Adan مثل ماء وزيوت»؛ متضمنة تلك من مصدر بترولي ‘ حيواني ‘ نباتي أو صنا عي ٠ يمكن استعمال ماء؛ محاليل ملح ومحاليل glycerol 5 dextrose مائية كمواد مخففة؛ مسوغة و/أو الضف
—vq-
حاملة سائلة؛ بالتحديد للمحاليل القابلة للحقن. تتضمن مواد مخففة و/أو مسوغة دوائية مناسبة نشاء «malt gelatin (sucrose lactose (glucose أرن دقيق» طباشيرء هلام silica sodium chloride «talc (glycerol monostearate (sodium stearate لبن مجفف منزوع الدسم» glycol «propylene «glycerol ماء؛ «ethanol إلخ. يمكن أن تحتوي التركيبة د أيضاء عند الطلب؛ على كميات ثانوية من عوامل ترطيب؛ تضخيم؛ استحلاب أو عوامل مثبتة للأس الهيدروجيني. قد تكون هذه التركيبات على شكل محاليل؛ معلقات؛ مستحلب؛ مستحضرات طويلة بقاء الإطلاق؛ إلخ. إن أمثلة المواد المخففة؛ المسوغة و/أو الحاملة الدوائية المناسبة موصوفة في "Remington's Pharmaceutical Sciences’ بواسطة ay .E.W.Martin أن يكون المستحضر Wide لطريقة الإعطاء. إن المادة المخففة؛ المسوغة و/أو الحاملة LL)
Ve ستكون واضحة للمهرة في الفن وسوف تعتمد في جزء كبير على طريقة الإعطاء. تشير استجابة مناعية 'واقية (protective) إلى قدرة تركيبة مولدة للمناعة على إحداث استجابة مناعية؛ إما تكيفية أو عن طريق خلية؛ تخدم في حماية الكائن من العدوى. ليست هناك حاجة لأن تكون الوقاية المتوافرة مطلقة؛ oof أنه ليس هناك dala لمنع أو استئصال العدوى LIS إذا كان هناك تحسن مفيد إحصائيا بالمقارنة مع كائنات مقارنة؛ Sle حيوانات مصابة بالعدوى لم ١ تعطى لقاح أو تركيبة مولدة للمناعة. قد تكون الحماية مقيدة بإضعاف شدة أو سرعة بداية أعراض العدوى. بصفة عامة؛ تتضمن "استجابة مناعية واقية (protective immune response) حث زيادة في مستويات الجسم المضاد خاصة بمولد مضاد معين في 75٠ على الأقل من الكائنات؛ متضمنة مستوى معين من استجابات الجسم المضاد الوظيفية التي يمكن قياسها لكل مولد مضاد. في حالات خاصة؛ تتضمن "استجابة مناعية واقية (protective immune response) | ٠ حث زيادة ضعفين في مستويات الجسم المضاد أو زيادة ؛ أضعاف في مستويات الجسم المضاد الخاص بمولد مضاد معين في 756 على IN من (BK متضمنة مستوى معين من استجابات الجسم المضاد الوظيفية التي يمكن قياسها لكل مولد مضاد. في تجسيدات خاصة؛ تتطابق الأجسام المضادة المتعلقة بالمادة الطاهية في الدم مع استجابة مناعية واقية. لذلك؛ يمكن اختبار الاستجابة المناعية الواقية بقياس النقص7 في العدد Yo البكتيري في اختبار نشاط قاتل للبكتريا في مصل (SBA) أو اختبار بلعمة للمادة الطاهية» على
الضف
ل سبيل المثال تلك الموصوفة أدناه. في بعض التجسيدات؛ يحدث نقص في العدد البكتيري بنسبة على الأقل 310 ذال مال فحال دلال ندال ATIVE REVI أو أكثرء مقارنة مع العدد البكتيري في غياب التركيبة المولدة للمناعة. تشير المصطلحات "بروتين uae" (protein) ببتيد (polypeptide) و"ببتيد © (006م08)" إلى polymer من متخلفات amino acid وهي غير مقيدة بطول أدنى للمنتج. «ll يتضمن التعريف multimers «dimers (oligopeptides (peptides إلخ. يشمل التعريف كلا من proteins كاملة J shall وأجزاء منها. تتضمن المصطلحات أيضا تعديلات؛ Jie إزالات؛ إضافات واستبدالات (حامية بصفة عامة في طبيعتها؛ لكنها قد تكون غير حامية)؛ لترتيب أولي؛ يفضل بحيث يستبقى protein القدرة على إحداث استجابة مناعية في حيوان معطى له protein ٠ يتضمن التعريف أيضا تعديلات بعد الإظهارء «acetylation (glycosylation (fic ¢phosphorylation «lipidation إلخ. توصف هنا أيضا أشكال متباينة نشطة وأجزاء من polynucleotides و polypeptides المعلنة. تشير "أشكال متباينة (Variants) إلى ترتيبات متماتلة جوهريا. كما هو مستخدم هناء يشير polypeptide” شكل متباين "(variant polypeptide) إلى polypeptide مشتق من protein Vo الأصلي بتعديل واحد أو أكثر من amino acids عند النهاية الطرفية لاا و/أو © من protein الأصلي. قد يشتمل التعديل على حذف (ما يسمى بالبتر) واحد أو أكثر من amino 5 عند النهاية الطرفية N و/أو © من protein الأصلي؛ حذف و/أو إضافة واحد أو أكثر من amino acids عند موقع داخلي واحد أو أكثر في protein الأصلي؛ أو استبدال واحد أو أكثر ٠ .من amino acids عند موقع واحد أو أكثر في protein الأصلي. لا يزال polypeptides المتباينة تمتلك النشاط البيولوجي المرغوب لدى polypeptide الأصلي؛ بمعنى أنها مركبات مناعية. يحتوي نموذجيا شكل متباين من ترتيب polypeptide أو polynucleotide المعلن هنا (أي تعريفات الترتيب أرقام: Yoo أو (YA على Bla للترتيب بنسبة على الأقل حوالي 7715 ٠اال_مفااال بغال_ مغل تغال نكال لكل أبكال اخال كخال مكل تحال اأكال aA Yo 294 أو أكثر بالنسبة للترتيب المرجعي. الضف
“yy
يشير مصطلح "جزء '(fragment) إلى قسم من ترتيب nucleotide § amino acid مشتمل على عدد ame من متخلفات amino acid أو NUcleotide متجاورة. في تجسيدات خاصة؛ يحتفظ جزء من polypeptide المعلن هنا بالنشاط البيولوجي polypeptide (sal كامل الطول وبهذا يكون مناعيا. إن shal من polynucleotide قد تشفر أجزاء protein التي تحتفظ oo بالنشاط add لدى Vay protein يكون Lelie بصورة بديلة؛ إن أجزاء من polynucleotide المفيدة كمواد أولية PCR لا تحتفظ عموما بالنشاط البيولوجي. لهذاء قد تتراوح أجزاء من ترتيب nucleotide المعلنة هنا بين حوالي على NE IN A CIA LIE ليت (Vo بل نك عالت نلا نكت .كل Yee رقا دا باك فذاككت Foe «YOu يك نيف بت Van نل نك صل بلك باك تنكل تنكل أو Your nucleotides ٠ متجاورة أو تصل إلى polynucleotide كامل الطول. تشتمل أجزاء من ترتيب polypeptide المعلن هنا على الأقل على 0خ قت ىك قت كتنف بك he Ye لك Yes ب ال AY كلف د اف اناف د الف غراف YA ب أل «Yer مطاف YOu داك باك نلك داك £04( لاك أو amino acids ove متجاورة؛ أو قد تصل إلى
عدد إجمالي من amino acids الموجودة في polypeptide كامل الطول. Vo يشير المصطلح Glad (266000510801)" حسب الاستخدام هنا إلى أي «protein «polypeptide أو خلية تظهر جين هام ناتج بطرق الهندسة الوراثية. إن المصطلح 'مخلق (260000010801)"_حسب الاستخدام هنا بالنسبة إلى protein أو «polypeptide يعني 0/6 ناتج بإظهار polynucleotide مخلق. يمكن proteins Jie الاختراع الحالي من مصدر طبيعي أو إنتاجه بطرق الهندسة الوراثية. إن (recombinant) Glad حسب ٠ - الاستخدام cla يصف إضافيا جزيء acid 000166 والذي؛ على ضوء مصدره أو معالجته؛ لا يصاحبه كل أو aud من polynucleotide المصاحب له في الطبيعة. إن المصطلح Glad aus (recombinant) الاستخدام هنا بالنسبة لخلية عائلة يعني خلية عائلة تتضمن
polynucleotide مخلق. يشير المصطلح "كائن (5051600)" إلى كائن ثديي؛ claw «ill حيوان cand) أو أي YO حيوان آخر. إن المصطلح "كائن (subject) يتضمن أيضا الآدميين. إن المصطلح SIE الضف
و "(subject) يتضمن أيضا الحيوانات المرباة بالمنازل. تتضمن أمثلة للحيوانات المرباة بالمنازل: كلاب؛ قطط؛ خنازير» أرانب؛ جرذان؛ (oli العضل؛ oi هامسترء خنازير غينيناء ابن مقرض؛ «sla ثعابين» سحالي؛ أسماك؛ سلاحف»؛ وضفادع. يتضمن المصطلح "كائن "(subject) أيضا الدواب والماشية. تتضمن أمثلة غير Sade للدواب والماشية: الألبكا؛ البيسون؛ الجمل؛ الماشية؛ 0 الغزال؛ الخنازير؛ الجياد؛ اللاماء البغال» القردة» الخراف؛ الماعزء الأرانب؛ الرنة؛ الياك؛ الدواجنء الأوزء والديوك الرومية. يشير المصطلح "ثدييات (Mammals) حسب الاستخدام هنا إلى أي كائن تديي؛ مثلا؛ آدميين» فثران» calf حيوانات رئيسة. في تجسيد مفضل؛ يكون الكائن الثديي آدميا. تشير المصطلحات "لقاح "(vaccine) أو "تركيبة لقاح (vaccine composition) ٠ المستخدمة هنا بصورة تبادلية؛ إلى تركيبات دوائية تشمل تركيبة مولدة للمناعة واحدة على الأقل تحث استجابة مناعية في كائن. لقد حدد الاختراع الحالي أيضا الصعوبات غير المحددة من قبل الخاصة بالأشكال المتباينة 2086" غير ليبيدي ووفر طرق للتغلب على هذه الصعوبات وتركيبات جديدة منها. برغم أن بنيات plasmid التي am أشكال متباينة P2086 غير ليبيدي قد وفرت leds) قويا للأشكال ١ المتباينة غير ليبيدي؛ فإن هذه الأشكال المتباينة كانت pyruvylated على Cys الطرفي-لا. إن pyruvylation تمنع أو تقلل احتمالية اتساق تصنيع aay. polypeptides المخترعون إضافيا أن حذف Cys الطرفي-لا من ترتيبات شكل متباين P2086 غير ليبيدي يتفادى pyruvylation أشكال متباينة P2086 غير ليبيدي. إن محاولات التغلب على pyruvylation بحذف codon من أجل Cys الطرفي-لا إما إنها أبطلت الإظهار أو أدت إلى الإظهار لأشكال متباينة غير قابلة ٠ ا للذوبان. بطريقة edly فإن إزالة Cys الطرفي-لا من الأشكال المتباينة P2086 غير الليبيدية تقلل الإظهار في بعض الأشكال المتباينة. بصورة مثيرة للدهشة؛ على أية (Ja اكتشف ose pial أن الأشكال المتباينة 805 812 822 62@ 801؛ 809؛ 822 و5844 غير الليبيدي غير pyruvylated على الأقل يمكن إظهارها على الرغم من حذف متخلف Cys الطرفي-اا. بصفة عامة؛ يمكن إظهار هذه polypeptides بدون تعديلات إضافية بخلاف حذف (Cys Yo مقارنة بالترتيب المقابل من النوع البري غير الليبيدي اللاحق. انظرء على سبيل المثال؛ CARR pp والمثال 4. إضافة لذلك؛ اكتشف المخترعون أن الأشكال المتباينة غير الليبيدية غير 2 JE للمناعة بدرجة مدهشة وتنتج بصورة غير متوقعة أجسام مضادة قاتلة alse pyruvylated لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي طريقتين للتغلب على أو لتقليل احتمال حدوث هذه Wa الصعوبات في إظهار أشكال متباينة غير الليبيدية. على أية حال؛ يتوقع الاختراع الحالي طرق © مباشرة في (N= BL في الذيل Gly/Ser إضافية. إن الطريقة الأولى هي تنويع طول ساق الطرفي-لا. إن الطريقة الثانية هي جعل 000017 في صورة مثلى في Cys التيار الهابط لمتخلف إضافية في صورة مثلى. codons الذيل الطرفي-لا. على أية حال؛ يتوقع الاختراع الحالي جعل غير ليبيدية قابلة للذوبان. على سبيل P2086 توفر هذه الطرق إظهار زائد لأشكال متباينة غير ليبيدية قابلة P2086 التجسيدات؛ تتم مقارنة الإظهار الزائد لأشكال متباينة af في (JE ٠ للذوبان مع إظهار الأشكال المتباينة غير ليبيدية من النوع البري. (Isolated polypeptides) معزولة Polypeptides معزولة غير ORF2086 polypeptides اكتشف المخترعون بصورة مثيرة للدهشة مولدة للمناعة بصورة polypeptides غير ليبيدية. اكتشف المخترعون إضافيا أن pyruvylated غير متوقعة وقادرة على إحداث استجابة مناعية قاتلة للبكتريا. VO إلى (non-pyruvylated) pyruvylated يشير المصطلح غير cls حسب الاستخدام
Land غير 01472086 polypeptides إن .pyruvate لا يوجد به محتوى polypeptide المقابل polypeptide بالمقارنة مع V+ + ABS تظهر نموذجيا انتقال pyruvate التي بها محتوى مقارنة Yo + المخترع انتقال كتلة polypeptide من النوع البري. في أحد التجسيدات»؛ لا يظهر غير ليبيدي المقابل من النوع البري عند القياس بقياس طيف الكتلة. انظرء polypeptide بواسطة Yo .10 المثال Das pyruvylated المعزول غير 05472086 polypeptide في تجسيد آخرء يتضمن غير 01472086 polypeptide طرفي-ل! مقارنة مع cysteine لمتخلف cada غير ليبيدي طرفي-لا cysteine” يشير المصطلح ll من النوع Dd ليبيدي الضف
ديه "(N-terminal cysteine) إلى cysteine (Cys) عند الطرف-ل! أو الذيل N= hall لأجل daa, .polypeptide خاصة أكثرء يشير المصطلح cysteine’ طرفي-لا "(N-terminal cysteine) حسب الاستخدام هنا إلى cysteine الطرفي-لا الذي تكون عنده 5م الليبيدية 102086 دهني مع ذيل ctripalmitoyl lipid كما هو معروف في الفن. 0 على سبيل المثال؛ عند الإشارة إلى أي واحد من تعريف الترتيب رقم: 71-١١ كترتيب مرجعي؛ فإن cysteine الطرفي-لا يقع عند الموقع-١. كمثال AT عند الإشارة إلى تعريف الترتيب رقم: Ve كترتيب مرجعي» يوضع N= djl cysteine عند الموقع .١ يشير المصطلح ORF2086 polypeptide’ غير ليبيدي من النوع البري "(wild-type non-lipidated ORF2086 polypeptide) أو polypeptide” 2086 غير und ٠ من gall البري "(wild-type non-lipidated 2086 polypeptide) أو polypeptide’ غير ليبيدي من النوع البري "(wild-type non-lipidated polypeptide) كما هو مستخدم هنا إلى polypeptide 01472086 له ترتيب amino acid متماثل مع ترتيب amino acid من ORF2086 polypeptide دهني طفري المقابل الموجود في الطبيعية. إن الاختلاف الوحيد بين Vo الجزيئات الليبيدية وغير الليبيدية هو أن ORF2086 polypeptide غير ليبيدي من نوع بري غير ليبيدي مع ذيل ليبيدي ثلاثي palmitoyl عند cysteine الطرفي-لا. كما هو معروف في الفن؛ ينتج شكل 2086 غير ليبيدي protein oY يفتقر الترتيب القائد الأصلي أو لأن ترتيب قائد يستبدل مع قسم من ترتيب لا يعين موقع لأجل acylation للحمض الليبيدي في خلية عاثل. انظر؛ Sie 02003/063766//ا؛ المندمجة هنا كمرجع ٠٠ بأكمله. إن dtd على ORF2086 غير ليبيدي تتضمن ليس فقط ORF2086 polypeptide غير ليبيدي نوع بري الموصوف لكن أيضا polypeptides له ترتيب amino acid طبقا لأي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: 71-١١ حيث يحذف Cys طرفي لا polypeptides له ترتيب amino 8010 Yo طبقا لأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 71-١١ حيث يستبدل Cys الطرفي N الضف
اه
مع acid 801100 لا يكون متخلف .Cys إن أمثلة أخرى على ORF2086 polypeptide غير ليبيدي تتضمن polypeptide له ترتيب amino acid طبقا لتعريف الترتيب رقم: dua ١7١0 يحذف Cys طرفي لا و polypeptides له ترتيب amino acid طبقا لأي واحد من تعريف الترتيب رقم: Ve حيث يستبدل Cys الطرفي !ا مع amino acid لا يكون متخلف 5لا0. إن © أمثلة إضافية على polypeptide 01472086 غير ليبيدي تتضمن ترتيب acid 807100 منتقى من تعريف الترتيب رقم: ؛؛ (B44) تعريف الترتيب رقم: £9 (809)؛ تعريف الترتيب رقم: 00 (805)؛ تعريف الترتيب رقم: (BOL) OV تعريف الترتيب رقم: 54 (BOL) تعريف الترتيب رقم: TY (822)؛ تعريف الترتيب رقم: TE (822)؛ وتعريف الترتيب رقم: Yo (822). إن أمثلة إضافية على ORF2086 polypeptide غير ليبيدي تتضمن ترتيب acid 807100 منتقى من Yo تعريف الترتيب رقم: VT (812)؛ تعريف الترتيب رقم: TA (822)؛ وتعريف الترتيب رقم: VY (862). إن أمثلة أكثر تتضمن تعريف الترتيب رقم: (B24) Av وتعريف الترتيب رقم: AY (824). إن أمثلة إضافية على ORF2086 polypeptide غير ليبيدي تتضمن ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: VT وتعريف الترتيب رقم: 77. في أحد التجسيدات؛ OB polypeptide غير ليبيدي متضمن ترتيب amino acid يكون على الأقل حوالي 750 To Yo اال Yo ال مغل تال TAN TAY كلل مكل LAY JAY JAY لكل دوا حال JAA JAY 99 أو 2٠٠١ متمائل مع ترتيب يشفر polypeptide غير ليبيدي المقابل. على سبيل المثال؛ في تجسيد تمثيلي؛ فإن polypeptide 862 غير ليبيدي متضمن ترتيب amino acid يكون على الأقل حوالي 50 فحن .اال ذال نمال فال تال TAN TAY كمال (Jat JAY JAY JAY JA مكل تك JAY مكل كحك أو
.7١ متماثل مع تعريف الترتيب رقم: 2٠000 ٠ نوع بري تتضمن sul غير ORF2086 polypeptide على iid إن الموضح 11-١ لأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: amino acid لها ترتيب polypeptides تعريف الترتيب رقم: 00 وتعريف الترتيب رقم: 0. إن OA في شكل ؟؛ تعريف الترتيب رقم: له polypeptide نوع بري يتضمن unl غير 05472086 polypeptide مثال آخر على
الف pe غير ORF2086 polypeptide إن .7١ طبقا لتعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب الطرفي لا. Cys ليبيدي نوع بري التمثيلي هذا يتضمن "غير ليبيدي 844 polypeptide على سبيل المثالء فإن cba هو مستخدم WS منتقى من تعريف الترتيب @mino acid له ترتيب polypeptide يتضمن "(non-lipidated) الطرفي لا عند الموقع ١؛ وتعريف الترتيب Cys حيث يحذف VY تعريف الترتيب رقم: VY رقم: © "(wild-type non-lipidated) "غير ليبيدي نوع بري B44 polypeptide رقم: 44. إن 544 إن .١ تعريف الترتيب رقم: amino acid له ترتيب polypeptide يتضمن "(non-pyruvylated non-lipidated) pyruvylated "غير ليبيدي غير polypeptide حيث يحذف YY ينتقى من تعريف الترتيب رقم: 800170 acid له ترتيب polypeptide يتضمن .4 4 الطرفي لا؛ وتعريف الترتيب رقم: Cys ٠ (non— "غير ليبيدي BOY polypeptide يتضمن cla حسب الاستخدام « AT كمثال VA ينتقى من تعريف الترتيب رقم: amino acid له ترتيب polypeptide ‘lipidated) وتعريف طرفي اا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب Cys حيث يحذف YA :مقر الترتيب "غير ليبيدي من 809 polypeptide يتضمن المصطلح .5 ٠ رقم: £9 وتعريف الترتيب رقم: Vo تعريف 807100 acid له ترتيب polypeptide "(wild-type non-lipidated) النوع البري (non-pyruvylated non— aul غير pyruvylated يتضمن 5809 "غير VA الترتيب رقم: حيث VA ينتقى من تعريف الترتيب رقم: amino acid له ترتيب polypeptide "01081©0(
On الطرفي لا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: £9 وتعريف الترتيب رقم: Cys يحذف "غير ليبيدي AOS polypeptide يتضمن lia حسب الاستخدام Ala) كمثال Y. ١١ ينتقى من تعريف الترتيب رقم: 800170 acid له ترتيب polypeptide "(non-lipidated) على AT وتعريف الترتيب رقم: 00 يتضمن مثال ١ الطرفي لا عند الموضع Cys حيث يحذف ينتقى amino acid له ترتيب polypeptide ')!10108160( "غير ليبيدي 205 polypeptide amino acid مع ١ عند الموضع N الطرفي Cys حيث يستبدل ١١ من تعريف الترتيب رقم: "غير ليبيدي AOS polypeptide يتضمن مثال إضافي على (Cys الذي لا يكون متخلف Yo الضف
الا (0108180ا)' polypeptide له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب Yad) يتضمن مثال AT أيضا على AOS polypeptide "غير ليبيدي polypeptide "(lipidated) له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY يتضمن 805 "غير ليبيدي من نوع بري
polypeptide "(wild-type non-lipidated) © له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: VY يتضمن AOS "غير pyruvylated غير ليبيدي "(non—-pyruvylated non-lipidated) polypeptide 4 ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يحذف Cys الطرفي NO عند الموضع ١ وتعريف الترتيب رقم: 200 تتضمن أمثلة إضافية على ADS "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب acid)» 800100 ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يستبدل Cys الطرفي لا عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Cys تعريف الترتيب رقم: ١/6 حيث يحذف Cys عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: ١76 حيث يستبدل Cys عند الموضع ١ مع amino acid الذي
لا يكون هو متخلف (Cys وتعريف الترتيب رقم: YY حسب الاستخدام هنا؛ يتضمن AG2 polypeptide "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide Yo له ترتيب acid 8001700 ينتقى من تعريف الترتيب رقم: Ve تعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys الطرفي لاا عند الموضع )0 وتعريف الترتيب رقم: VY يتضمن مثال آخر من polypeptide 862 غير polypeptide sand له تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يستبدل Cys الطرفي لا عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Cys يتضمن 62 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري polypeptide "(wild-type non-lipidated) له Ye ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: Ve يتضمن 862 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: 70 حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع Caps) الترتيب رقم: .9١ إن مثال AT على polypeptide 862 غير pyruvylated غير ليبيدي يتضمن polypeptide 41 تعريف الترتيب رقم: Ve حيث يستبدل Cys الطرفي !ا عند الموضع ١ مع acid Yo 8300100 الذي لا يكون متخلف 5/ا0. يفضل؛ أن يتضمن 62م "غير pyruvylated غير
الضف
م ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY حسب الاستخدام هنا؛ يتضمن Al2 polypeptide "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: VE © حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: TT يتضمن Al2 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري polypeptide "(wild-type non-lipidated) له ترتيب acid 807100 تعريف الترتيب رقم: VE يتضمن 812 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non—pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١6 حيث يحذف Cys الطرفي لاا عند الموضع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: Ye ا حسب الاستخدام lia يتضمن A22 polypeptide "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide له ترتيب @mino acid منتقى من تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: ٠5 حيث يحذف Cys الطرفي لاا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: TE وتعريف الترتيب TA: يتضمن A22 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري (wild-type non— polypeptide "710108180( ١٠ له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: V0 يتضمن 22 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: dua V0 يحذف Cys الطرفي N عند الموضع )0 تعريف الترتيب رقم: TE وتعريف الترتيب رقم: STA يفضل؛ أن يتضمن 822 "غير ne pyruvylated ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid Y المذكور في تعريف الترتيب رقم: SUA يتضمن المصطلح "حذف (0616100)" Cys الطرفي-ا1 حسب الاستخدام هنا طفرة (mutation) تحذف Cys الطرفي-لا؛ مقارنة بترتيب polypeptide غير ليبيدي من النوع البري. على سبيل المثال؛ يشير "حذف (06161100)" Cys الطرفي- ل إلى إزالة amino acid Cys _من الترتيب المرجعي؛ She من ترتيب النوع البري المقابل؛ مما يؤدي بذلك إلى خفض Yo متخلف acid 800100 _مقارنة _مع_الترتيب المرجعي. alle يحدد خلاف ذلك فإن الضف
و* المصطلحات Cys’ الطرفي Cys" (N-terminal Cys) N الطرفي ل عند الموضع Cys" (N-terminal Cys at position 1( ١ عند الموضع "(Cys at position 1( ١ تكون قابلة للتبادل. في تجسيد آخر؛ يستبدل Cys الطرفي N مع acid 80100 التي لا تكون متخلف Cys © على سبيل JB في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن Cys الطرفي لا عند الموضع ١ من تعريفات الترتيب أرقام: 71-١١ استبدال CoG عند الموضع .١ انظرء على سبيل المثال؛ تعريف الترتيب رقم: TY مقارنة مع تعريف الترتيب رقم: ١9 (النوع البري 822)؛ وتعريف الترتيب ted) ؛ مقارنة مع تعريف الترتيب رقم: Yo (النوع gull 822). تتضمن amino acids تمثيليلة لاستبدال Cys الطرفي لا أي amino acid غير «Cys يفضل amino acid غير مشحون
Cys قطبي مثل؛ 70106ا9. في تجسيد مفضل؛ يتم الاستبدال مع متخلف متتالي مع ٠ غير ORF2086 polypeptides اكتشف المخترعون بصورة مثيرة للدهشة أن إظهار يمكن تحديدها عند القياس pyruvylation لا يؤدي إلى N= dla Cys ليبيدي بها حذف لمتخلف غير ليبيدي المقابل من النوع ORF2086 polypeptide بقياس طيف الكتلة؛ مقارنة بواسطة غير ليبيدي تلك التي لها pyruvylated غير 01472086 polypeptides البري. تتضمن أمثلة (804)؛ تعريف VY منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 807100 acid ترتيب ١ (22م)؛ Vo (812)؛ تعريف الترتيب رقم: VE (805)؛ تعريف الترتيب رقم: VY الترتيب رقم:
VA (803)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١ (802)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١ تعريف الترتيب رقم: (824)؛ تعريف الترتيب رقم: Yo (822)؛ تعريف الترتيب رقم: ١9 (809)؛ تعريف الترتيب رقم: .١ عند الموضع cysteine (862)؛ حيث يحذف ١١0 (544)؛ وتعريف الترتيب رقم: YY غير ليبيدي له ترتيب pyruvylated غير ORF2086 polypeptide لأجل jal يتضمن مثال ٠ .١ عند الموضع cysteine حيث يحذف (BOL) 0A تعريف الترتيب رقم: amino acid غير ليبيدي pyruvylated غير ORF2086 polypeptides تتضمن أمثلة إضافية على ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف amino acid لها ترتيب polypeptides معزول (00 ؛ تعريف الترتيب رقم: ٠ الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 49؛ تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: ١7؛ وتعريف الترتيب VA _تعريف الترتيب رقم: 17؛ تعريف الترتيب رقم: YO الف
م
رقم: WYO يتضمن مثال إضافي على polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: (BOL) oY يتضمن مثال polypeptide غير ليبيدي معزول pyruvylated غير 01472086 polypeptide على Al
له تعريف الترتيب رقم: polypeptide (ADS) VV له تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١76 حيث
© يحذف Cys عند الموضع ١؛ 5 polypeptide له تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١776 حيث يستبدل Cys عند الموضع ١ مع acid 801100 الذي لا يكون متخلف 5/ا0. تتضمن أمثلة إضافية على ORF2086 polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدي تلك التي لها ترتيب amino
0 ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: ١١ (804)؛ تعريف الترتيب ted)
(AOS) VY تعريف الترتيب رقم: VE (812)؛ تعريف الترتيب رقم: ((A22) ١١ تعريف الترتيب
٠ رقم: (BOL) 0A تعريف الترتيب رقم: VT (802)؛ تعريف الترتيب رقم: VY (803)؛ تعريف الترتيب رقم: VA (809)؛ تعريف الترتيب رقم: ١9 (822)؛ تعريف الترتيب رقم: ٠١ (824)؛ تعريف الترتيب رقم: YY (844)؛ وتعريف الترتيب رقم: (AG2) ١7١ حيث يستبدل cysteine عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Jandy (Cys أن يتضمن 2086 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي على الأقل حوالي (Yoo (Yo. أو YT.
amino acids ٠ متتالية وعلى الأقل حوالي 6ت oYTA oY14 لاتك تتك متكت لتك 7ك (YoV (YoA (Yod (YT. 155 أو amino acids Yoo متتالية. (Key أن تتحد أي
قيمة دنيا مع أي قيمة قصوى لتحديد نطاق. بصورة مفضلة أكثرء يكون polypeptide له على
الأقل Yot أو 7 من 200100 المتتالية. في بعض التجسيدات؛ يكون polypeptide له على الأكثر viv
amino acids Yo: له polypeptide يكون «sal متتالي. في تجسيدات amino 80105 Y. غير ليبيدي ترتيب pyruvylated غير polypeptide متتالية. في أحد التجسيدات؛ يتضمن
JAY تال TNS عمال Ne فقا .اال Je الذي له تمائل على الأقل amino acid 1٠٠١ حك أو JAA JAY تقال a0 (JAE JAY JAY LAY قال JA TAA
مع الترتيب الذي يشفر polypeptide غير pyruvylated غير الليبيدي المقابل. على سبيل
Yo المثال؛ في تجسيد تمثيلي»؛ يتضمن A62 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي ترتيب amino acid الذي له تمائل على الأقل Je فقا .اال Ne عمال TNS تال JAY
oF YY ey 1٠٠١ كحك أو TAN AY AT مكل (JAE JAY JAY (JAY نكال A TAA .2١ مع تعريف الترتيب رقم: غير pyruvylated المعزول غير 0872086 polypeptide في أحد التجسيدات؛ فإن حيث يكون نظام الإظهار قادرا led) متصل تشغيليا مع نظام nucleotide ليبيدي يشفره ترتيب مع ترتيب NUCleotide على أن يظهر في خلية بكتيرية. في تجسيد تمثيلي؛ يتصل ترتيب © nucleotide تنظيمي يتحكم في إظهار ترتيب البكتيرية المناسبة معروفة DAN, التنظيمية» load lly add إن (Jie plasmid يمكن استخدام أي ناقل إظهار JE في الفن. على سبيل
PMAL™ (New England Biolabs, أو PET™ (Novogen, Madison Wis.) يكون لديه القدرة على أن يظهر في خلية بكتيرية. polypeptide طالما أن Beverly, Mass.) ٠ في نظام .. coli لنسخ واظهار 5 مخلقة في PET™ بصورة مفضلة؛ يستخدم الناقل .(phage 17 promotor) 17 قد يظهر الجين المنسوخ تحت تحكم محث بلعم PET™ .E. coli ويفضل» (Pseudomonas fluorescens بكتيرية تمثيلية WIA تتضمن غير ORF2086 polypeptide في أحد الجوانبء يتعلق الاختراع بواسطة معزولا. polypeptide غير ليبيدي يمكن الحصول عليه بعملية. يفضل أن يكون pyruvylated ١٠ غير pyruvylated غير 01472086 polypeptide بتركيبات تتضمن Lilia) يتعلق الاختراع ليبيدي يمكن الحصول عليه بعملية. يفضل أن تكون التركيبة تركيبة مولدة للمناعة. تتضمن العملية المنتقى من المجموعة amino acid له ترتيب polypeptide إظهار ترتيب 0110160116 يشفر تعريف VE تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VY المتكونة من تعريف الترتيب رقم:
OA تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: V0 الترتيب رقم: Ye تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١9؛ تعريف الترتيب رقم: في تجسيد آخرء؛ تتضمن .١ عند الموقع Cysteine يحذف Ve وتعريف الترتيب رقم: 0A من تعريف @mino acid له ترتيب polypeptide يشفر nucleotide العملية إظهار ترتيب في تجسيد آخر؛ تتضمن العملية .١ عند الموقع Cysteine يحذف Gus 776 الترتيب رقم: منتقى من المجموعة amino acid له ترتيب polypeptide يشفر nucleotide إظهار ترتيب © الضف
١ه المتكونة من تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: Ve تعريف الترتيب رقم: oF) تعريف الترتيب رقم: OA وتعريف الترتيب رقم: Ve حيث يستبدل Cysteine عند الموقع ١ مع amino acid لا © يكون متخلف Cys إن ترتيب nucleotide متصل تشغيليا مع نظام إظهار قادر على أن يظهر في خلية بكتيرية.
في أحد التجسيدات؛ تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب acid 8001700 المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 89( تعريف الترتيب رقم: ٠ ؛ تعريف الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: TT تعريف ٠ الترتيب رقم: TA تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OV وتعريف الترتيب رقم: Yo في تجسيد AT ¢ تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: 7/7. في تجسيد آخر؛ ينتقى ترتيب nucleotide من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 47؛ تعريف الترتيب رقم: ١©؛ تعريف الترتيب رقم: 7 تعريف الترتيب رقم: 497؛ تعريف الترتيب رقم: EA تعريف الترتيب رقم: 80( تعريف الترتيب Vo رقم: (Of تعريف الترتيب رقم: TO تعريف الترتيب رقم: TY تعريف الترتيب رقم: TA وتعريف
الترتيب رقم: VY يفضل أن تكون الخلية البكتيرية هي E.coli :A05 (B44 B09 في af الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة تتضمن polypeptide معزول أول؛ يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: £9 (809)؛ polypeptide معزول ثان» يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 4 ٠ (844). في تجسيد مفضل؛ تكون polypeptides مولدة للمناعة. في تجسيد (mie AT تتضمن التركيبة إضافيا ORF2086 polypeptide من All الفرعية A من المجموعة المصلية 8 من .N. meningitidis بصورة مفضلة؛ يكون ORF2086 polypeptide من العائلة Ade pl هو ORF2086 polypeptide من العائلة A del غير pyruvylated غير ليبيدي. في تجسيد Yo تمثيلي؛ يكون ORF2086 polypeptide من العائلة الفرعية 8/ هو AOS وتتضمن أمثلة له؛
الف
اسه على سبيل المثال؛ تعريف الترتيب رقم: VV المحذوف منه N= yall cysteine عند الموقع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: 55. في تجسيد تمثيلي آخر؛ تشتمل التركيبة على AOS polypeptide غير ليبيدي غير pyruvylated له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: YT حيث يحذف Cys عند الموقع ١؛ تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل Cys عند الموقع ١ مع amino © 8000 الذي لا يكون متخلف (Cys وتعريف الترتيب رقم: VV مجالات سيطرة Polypeptide في جانب AT يتعلق الاختراع بطريقة لإنتاج polypeptide معزول. تتضمن الطريقة إظهار polypeptide في خلية بكتيرية؛ يتضمن ترتيب له تماثل أكثر من 798 مع تعريف الترتيب رقم: YY يتضمن الترتيب المذكور مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة ٠ المتكونة من 13-18 acids 800100 من تعريف الترتيب رقم: amino acids 21-34 7١ من تعريف الترتيب رقم: YY و70-80 acids 800100 من تعريف الترتيب رقم: ١ أو اتحاد من ذلك؛ حيث يفتقد cysteine polypeptide طرفي-لا. تتضمن الطريقة Lila) تنقية .polypeptide إن polypeptide الناتج فيها يتضمن polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي. يفضل أن يكون polypeptide مولد للمناعة. في تجسيد مفضل؛ Yo تكون الخلية البكتيرية هي .E. coli إن أمثلة لأجل polypeptides تتضمن مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من 13-18 acids 80100 من تعريف الترتيب رقم: amino acids 7١ 21-4 من تعريف الترتيب رقم: «YY و70-80 @mino acids من تعريف الترتيب رقم: YY ٠ أو اتحاد من ذلك؛ تتضمن تعريف الترتيب رقم: ١١ (804)؛ تعريف الترتيب رقم: (AOS) VY تعريف الترتيب رقم: VE (812)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١ (822)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١6 (802)؛ تعريف الترتيب رقم: VY (803)؛ تعريف الترتيب رقم: VA (809)؛ تعريف الترتيب رقم: 4 (822)؛ تعريف الترتيب رقم: Yo (824)؛ وتعريف الترتيب رقم: YY (844). يفضل أن يحذف (cysteine هذه polypeptides عند الموقع .١ في تجسيد آخرء يستبدل cysteine Yo عند الموقع ١ مع acid 800100 الذي لا يكون متخلف .Cys إن polypeptides تمثيلية إضافية الضف
و تتضمن تعريف الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 49؛ تعريف الترتيب رقم: (Ov تعريف الترتيب رقم: 00 تعريف الترتيب رقم: UY وتعريف الترتيب رقم: 14. إن polypeptides تمثيلية إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: (Vo وتعريف الترتيب رقم: .7١ إن polypeptides تمثيلية إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: VT إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: ل7. إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: 860 (B24) وتعريف الترتيب رقم: AY .(B24) مجال سيطرة واحد Lila) المعزول polypeptide في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن ترتيب من تعريف الترتيب رقم: 8101100 acids 96-116 على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من من 287100 acids 172-185 7١ من تعريف الترتيب رقم: 807100 acids 158-170 7١
YY تعريف الترتيب رقم: oe amino acids 187-199 7١ تعريف الترتيب رقم: Ve من 80100 acids 226-237 «YY من تعريف الترتيب رقم: @mino acids 213-224 من تعريف الترتيب رقم: ١؛ أو اتحاد من 800100 acids 239-248 7١ تعريف الترتيب رقم: تتضمن مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة polypeptides ذلك. إن أمثلة لأجل amino acids 21-34 7١ من تعريف الترتيب رقم: 800100 acids 13-18 المتكونة من أو اتحاد 7١ من تعريف الترتيب رقم: 801100 acids و70-80 7١ تعريف الترتيب رقم: (ie 5 واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من Hla من ذلك؛ وتتضمن إضافيا مجال من تعريف 817170 acids 158-170 «YY من تعريف الترتيب رقم: 807110 acids 96-6 amino 80105 7١ من تعريف الترتيب رقم: 807100 acids 172-185 7١ الترتيب رقم: من تعريف الترتيب رقم: @mino acids 213-224 «VY من تعريف الترتيب رقم: 187-199 من 287100 acids 239-248 7١ من تعريف الترتيب رقم: 800100 acids 226-237 7١ ٠ (802)؛ تعريف ١6 أو اتحاد من ذلك؛ تتضمن تعريف الترتيب رقم: 9١ تعريف الترتيب رقم: (822)؛ ٠ (809)؛ تعريف الترتيب رقم: VA (803)؛ تعريف الترتيب رقم: VY الترتيب رقم: يفضل أن يحذف .)844( YY (824)؛ وتعريف الترتيب رقم: 7١0 تعريف الترتيب رقم: amino له ترتيب polypeptide تتضمن .١ هذه عند الموقع polypeptides (cysteine or
اج ¢ — acid منتقى من تعريف الترتيب رقم 2 2 تعريف الترتيب رقم : 59 تعريف الترتيب رقم :060 تعريف الترتيب رقم : © ؛ وتعريف الترتيب رقم : SY في أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول ناتج بعملية موصوفة هنا. في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي. في جانب آخرء © يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة ناتجة بعملية موصوفة هنا. ترتيبات Nucleotide تشفر polypeptides 9 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب 00170601606 معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VA المحذوف منه Cys الطرفي-ل عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 49. تتضمن ترتيبات nucleotide تمثيلية تشفر تعريف الترتيب رقم: Ye 4 تتضمن ترتيبات تنتقى من تعريف الترتيب رقم : 87( تعريف الترتيب رقم cto: وتعريف الترتيب رقم: . بصورة مفضلة يكون ترتيب ١ ucleotide هو تعريف الترتيب tad) 7 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: GET أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: SEY أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: EA Yo في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع plasmid يتضمن ترتيب nucleotide ينتقى من تعريف الترتيب رقم : 5 )؛ تعريف الترتيب رقم : (EV تعريف الترتيب رقم : (EA وتعريف الترتيب رقم: £0 حيث يكون plasmid قادرا على أن يظهر في خلية بكتيرية. إن أنظمة الإظهار» الترتيبات التنظيمية؛ والخلايا البكتيرية معروفة جيدا في الفن؛ حسب الوصف أعلاه. بصورة مفضلة؛ تكون الخلية البكتيرية هي E.coli ٠ في ula آخرء يتعلق الاختراع بمركب polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب On tad) في تجسيد تمثيلي فإن تعريف الترتيب رقم : ٠ يشفره تعريف الترتيب رقم: 80( 4: في جانب AT أيضاء يتعلق الاختراع بمركب polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ المحذوف منه Cys الطرفي-لا عند
Pr تمثيلية تشفر تعريف الترتيب nucleotide أو تعريف الترتيب رقم: ؛ ؛. تتضمن ترتيبات ١ الموقع وتعريف الترتيب رقم: )0+ بصورة EV رقم: 4؛ تتضمن ترتيبات تنتقى من تعريف الترتيب رقم: هو تعريف الترتيب رقم: 4 . في أحد الجوانب» يتعلق الاختراع nucleotide مفضلة يكون ترتيب . 67 بترتيب 71101601106 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: ° 5 في أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١١ حيث يحذف Cys الطرفي N عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 200 تشتمل ترتيبات nucleotide التمثيلية التي تشفر تعريف الترتيب رقم: 55 على ترتيبات منتقاة من تعريف الترتيب رقم: 54؛ تعريف الترتيب رقم: VO وتعريف الترتيب رقم: YY يفضل؛ أن يكون ترتيب nucleotide هو تعريف الترتيب رقم: 10 .5 4 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب 7110160006 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: ٠ معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: NUCleOtide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب
YY معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: NUCleOtide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب معزول يتضمن ترتيب polypeptide الاختراع بمركب Gly في جانب آخرء 2
SN الطرفي Cys حيث يحذف )812( VE مذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid 17 التمثيلية التي تشفر تعريف الترتيب رقم: nucleotide إن ترتيبات TT تعريف الترتيب رقم: VO معزول Nucleotide تتضمن تعريف الترتيب رقم: 71. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب
SY يتضمن تعريف الترتيب رقم: معزول يتضمن Polypeptide أيضاء يتعلق الاختراع بمركب AT في جانب : 2
Cys حيث يحذف (A22) Vo مذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب التمثيلية التي تشفر تعريف nucleotide الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: 148. إن ترتيبات ٠ تتضمن تعريف الترتيب رقم: 14. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب TA الترتيب رقم: .14 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: ١6 معزول له ترتيب polypeptide في أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بمركب 2 حيث لا يحتوي أول 7١ متمائل بنسبة 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: amino acid
— 7 ¢ — ٠٠ متخلف acid 801100 من الترتيب على cysteine يفضل أن يشتمل polypeptide على ترتيب acid 807100 كما هو ظاهر عند المواقع VASES) من تعريف الترتيب رقم: VY) يفضل أن يكون Sy polypeptide غير ليبيدي وغير 07/007/7/18160._ في تجسيد «Al يكون .Le lic polypeptide في تجسيد AT ¢ يشتمل polypeptide المعزول على جزء من 862. إن الأجزاء التمثيلية من 862 تتضمن أي عدد من متخلفات متجاورة من تعريف الترتيب رقم: 7١ أو تعريف الترتيب رقم: ١لا. في أحد التجسيدات؛ إن polypeptide المعزول يتضمن ترتيب amino acid عند المواقع ١85-1578 من تعريف الترتيب رقم: ١لا. في تجسيد AT « يشتمل polypeptide المعزول على ترتيب acid 800100 عند المواقع ١871-1١99 من تعريف الترتيب رقم: VY ٠ أحد التجسيدات» يشتمل polypeptide على الأقل على 76 amino acids متجاورة من ترتيب amino acid عند المواقع 1554-1١85 من تعريف الترتيب رقم: YY في جانب آخرء؛ يتعلق الاختراع بترتيب nucleic acid معزول يشفر polypeptide معزول له ترتيب (Blac amino acid بنسبة على الأقل 795 مع تعريف الترتيب رقم: VY حيث لا تحتوي Yo J متخلف amino acid على cysteine يفضل أن يتكون polypeptide VO .من ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY أحد التجسيدات؛ يشتمل Nucleic acid المعزول على تعريف الترتيب رقم: 77. في جانب آخر clad يتعلق الاختراع بمركب polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: ١١ (862) حيث يحذف Cys الطرفي SN تعريف الترتيب رقم: WV إن ترتيبات nucleotide التمثيلية التي تشفر تعريف الترتيب رقم: VY ٠ تتضمن تعريف الترتيب رقم: 77. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب nucleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم : آلا تركيبات مولدة للمناعة (Immunogenic Compositions) في تجسيد مفضل؛ فإن التركيبات الموصوفة هنا المتضمنة ORF2086 polypeptide معزول غير pyruvylated غير ليبيدي تكون مولدة للمناعة. إن التركيبات المولد للمناعة التي الضف gh
Neisseria meningitidis ORF2086 من nucleotide يشفره ترتيب protein تتضمن معروفة . في الفن. تتضمن تركيبات مولدة للمناعة تمثيلية تلك الموصوفة في
US 20060257413 لا ونشورات طلبات براءات الاختراع الأمريكية أرقام 66 المندمج محتوى كل منها هنا. تتضمن تلك التركيبات المولدة للمناعة (US و20090202593 portions 0872086 protein يظهر نشاط قاتل للبكتريا محدد بأنه protein الموصوفة هنا © protein إلى ORF2086 protein منه مولدة للمناعة؛ و/أو مكافئات حيوية من ذلك. يشير
Neisseria من نوع Yo AT يشفره إطار القراءة المفتوح أصلي. Neisseria معزول من نوع protein هو 0101810 مخلق أو protein قد يكون
Jie من سلالات بكتيرية؛ Neisseria 01472086 proteins Jie (Sa (JU على سبيل
A (مجموعات مصلية Neisseria meningitidis متضمنة سلالات (Neisseria تلك من نوع Vo
Neisseria , «Neisseria gonorrhoeae (29E, Z ات X W-135 ق. ث نل proteins Ja¥ مولدة للمناعة و/أو مكافئات حيوية portions بالإضافة إلى . 38 المذكورة. B proteins 5 «2086 للعائلة الفرعية A proteins تتضمن ORF2086 01016105 إن A proteins مولدة للمناعة منهاء و/أو مكافئات حيوية لها. إن proteins 5 لللعائلة الفرعية؛ ١ للعائلة الفرحية 2086 معروفة في الفن؛ انظر على سبيل 8 proteins 5 2086؛ due él) للعائلة Murphy et al., J Infect Dis. 2009 المذكورة أعلاة و Fletcher et al., 2004 المثال التي تكشف عن تعريفات (WO02003/063766 انظر أيضا LAug 1;200(3):379-89 proteins المصاحبة لأجل amino acid الترتيب أرقام 770-7750 فيها والتي تمثل ترتيبات تكشف عن تعريف WO2003/063766 فإن da بالإضافة إلى JA العائلة الفرحية 2086 | ٠ 2086 proteins المصاحبة مع amino acid ترتيبات Jia ترتيب أرقام 44-7174 ؟ فيها والتي 01472086 0101875 العائلة الفرحية 8. تندمج هنا 02003/063766/ا/ا كمرجع بالكامل. إن
Neisseria ORF2086 أو مكافئات لها قد تكون دهنية أو غير ليبيدية. يفضل أن يكون غير ليبيدية. بصورة بديلة؛ قد تكون التركيبات المولدة للمناعة هي اتحادات من protein دهنية وغير ليبيدية. 01472086 proteins Yo
في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له Bla ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria 6.. في تجسيد آخر؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة على protein معزول له على الأقل ila بنسبة Jo Te .اال INO مال TAY TAN TAY IAT AS قال م (JAE JAY JAY JAY فخال ZA JAA JAY AAT أو 2٠١ مع ترتيب amino 0 متماثل مع protein يشفر بترتيب nucleotide من Neisseria ORF2086 في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له Bla ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein عائلة فرعية A يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria 046 بصورة مفضلة؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein عائلة dc ٠ ال« معزول يشفر ترتيب 01161601006 من Neisseria ORF2086 في بعض التجسيدات؛ يكون ORF2086 polypeptide العائلة الفرعية A هو شكل متباين (ADS 04ح 12ح 62ط أو 2. في بعض التجسيدات؛ يكون polypeptide 0472086 العائلة الفرعية A هو شكل متباين (ADS 812 أو A22 اتحاد من A Le dl) All polypeptides في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة أي ١ اتحاد من ORF2086 polypeptides العائلة الفرعية JA إن اتحادات تمثيلية من polypeptides 042086 العائلة A due dll تتضمن؛ على سبيل المثال» 805 و12م؛ 05م ADS ¢A22 ر2مم؛ Al2 ر2مذ؛ 12م ¢A22 5 A12 AOS A625 A22 A225 (Al2 (ADS ريطف (Al2 22د 5 (ADS 5 tAG2 22ل 5 Jandy JAG2 أن يكون ORF2086 polypeptides العائلة الفرعية A هو غير ليبيدي وغير pyruvylated .أ في تجسيد آخرء تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له تماتل ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein عائلة فرعية 8 يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria 046 بصورة مفضلة؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein عائلة dc 8 معزول يشفره ترتيب Neisseria 0142086 (nucleotide في بعض التجسيدات؛ يكون protein 042086 العائلة الفرحية 8 هو شكل متباين B24 822 503 B02 B44 الف
أو809. في بعض التجسيدات؛ يكون ORF2086 protein العائلة الفرحية 8 هو شكل متباين B22 B44 أو .B09 اتحاد من polypeptides العائلة الفرعية 8: في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة أي اتحاد من polypeptides 08]2086_العائلة الفرحية 8. إن اتحادات Alia من هه ORF2086 polypeptides العائلة dell 8 تتضمن؛ على سبيل المثال» 809 و822؛ B22 و844؛ 844 و809؛ BO1 و809؛ 5801 و822؛ 801 (B22 B09 «B44, و 544؛ 9 و824؛ «B24 ; BO1 «B44 ; B24 «B24, B22 802 و824؛ 802 و «B01 502 B24 B01 «B24 5 B09 B01 «B44 ; 802 «B09 و .B44 في تجسيد AT ¢ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له تماتل ترتيب amino 86106 ٠ 740 على الأقل مع protein عائلة فرعية 8 يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria 046 على سبيل (JB) في بعض التجسيدات؛ يكون ORF2086 007 العائلة الفرعية 8 هو ترتيبات منتقاة من 844 له ترتيب acid 800100 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: ١7؛ 8022 له ترتيب acid 807100 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: 7 803 له ترتيب amino acid كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: VY 822 له Vo ترتيب amino acid كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: 14 B24 له ترتيب amino WS acid هو موضح في تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ BOL له ترتيب acid 800100 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: 48©؛ أو شكل متباين له ترتيب amino acid كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفية لا أو أي اتحادات منها. يفضل أكثر أن تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide 809 غير pyruvylated Yo وغير B44 polypeptide «gad غير nes pyruvylated ليبيدي؛ أو اتحادات من ذلك. في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على شكل متباين 809 غير pyruvylated وغير ليبيدي له ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف الطرفي (N 844 غير 18160/ا7117/ا0 وغير ليبيدي له ترتيب amino acid كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: oY) حيث يحذف Cys الطرفي لا؛ أو اتحاد من ذلك. في تجسيد AT تشتمل التركيبة المناعية
— \ جم على 8509 غير pyruvylated وغير ليبيدي al تعريف الترتيب رقم: ct 844 غير pyruvylated وغير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: 4 4؛ أو اتحاد من ذلك. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مناعية متضمنة polypeptide عائلة فرعية 8 046 من المجموعة المصلية meningitidis .ل 8؛ حيث يكون polypeptide عبارة عن B44 غير 18160/ا/0111/ا0 وغير ليبيدي. قد يشتمل B44 على ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: oY) حيث يحذف Cys الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: ؛ 4. في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة إضافيا على polypeptide ثان عائلة فرعية 8 ORF2086 من المجموعة المصلية «BN. meningitidis حيث يكون polypeptide الثاني عبارة عن 809 غير ney pyruvylated ليبيدي. قد يشتمل 809 على ترتيب acid 800170 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: 49. في al التجسيدات؛ تكون التركيبة عبارة عن لقاح. في تجسيد AT تتضمن التركيبة ما لا يزيد عن ثلاثة من polypeptides عائلة فرعية .ORF2086 8 في تجسيد إضافي؛ تتضمن التركيبة ما لا يزيد عن اثنين من polypeptides عائلة .ORF2086 B dcp yo في تجسيد إضافي؛ تتضمن التركيبة على الأكثر )0 ؟ أو © أنواع من شكل متباين عائلة فرعية .ORF2086 B تركيبات متضمنة polypeptide عائلة فرعية 8 و polypeptide عائلة فرعية :A في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة إضافيا على واحد أو أكثر من polypeptides العائلة الفرعية .ORF2086 A في تجسيد مفضل؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة Yo فرعية LAOS A يفضل أكثرء أن يكون polypeptide عائلة ADS A dcp هو مركب غير sal وغير 128160/ا1111/ا0. في تجسيد مفضل آخرء تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة فرعية A 862. يفضل أكثر أن يكون Alike) polypeptide الفرعية A 862 مركب غير ليبيدي وغير .pyruvylated
وه في تجسيد AT أيضاء تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له Jil ترتيب amino acid 740 على الأقل مع protein العائلة الفرعية A يشفره ترتيب Nucleotide من (Neisseria ORF2086 و protein معزول له تماثئل ترتيب amino acid 795 على الأقل مع protein العائلة الفرعية 8 يشفره ترتيب nucleotide من 01472086 Neisseria 2 يفضل» أن تشتمل التركيبة المناعية على protein عائلة فرعية A معزول يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria ORF2086 و protein عائلة فرعية 8 معزول يشفره ترتيب nucleotide من 0872086 Neisseria يفضل أكثر؛ أن تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide عائلة فرعية ORF2086 A غير pyruvylated وغير ليبيدي و polypeptide عائلة فرعية ORF2086 A غير pyruvylated وغير ليبيدي. Ye التركيبات: (So تصور أي اتحاد من .ORF2086 polypeptides 4 أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة فرعية A واحد على JN في غياب polypeptides عائلة فرعية 8. على سبيل المثال؛ تشتمل التركيبة على iil polypeptides فرعية A فقط. في تجسيد آخر؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة aly 8 dey على الأقل في غياب polypeptides عائلة فرعية JA على سبيل (Jud تشتمل التركيبة على polypeptides Vo عائلة فرعية A فقط. تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide عائلة فرحية A أو اتحاد من ذلك. في بعض التجسيدات؛ يكون polypeptide عائلة فرعية A 0472086 هر شكل متباين A04 (ADS .A22 4 (Al2 في تجسيد آخرء يشتمل polypeptide عائلة فرعية A 082086 على 2. في تجسيد مفضل؛ يكون polypeptide عائلة فرعية A 05472086 هو AOS له ترتيب acid Ye 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VY 804 له ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VY 812 له ترتيب amino acid كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ؛١؛ أو شكل متباين 822 له ترتيب acid 801100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys الطرفي لا أو أي اتحاد من ذلك. تشتمل تركيبة مناعية تمثيلية أخرى أيضا على اتحاد من polypeptides 0852086 عائلة فرعية AG2 5 ADS A غير and Yo وغير pyruvylated معزول. على سبيل JE قد تشتمل التركيبة المناعية على
سرج
polypeptide له تعريف الترتيب رقم: 00 و106م708ا00 له تعريف الترتيب رقم: LV تشتمل
تركيبة مناعية تمثيلية إضافية على اتحاد من polypeptides 0472086 عائلة فرحية A 05م
و12 غير pyruvylated وغير ليبيدي معزول. تشتمل تركيبة مناعية تمثيلية gal على اتحاد
من polypeptides 01472086 عائلة فرعية A 712و 8.62 غير nespyruvylated ليبيدي
© معزول. تتضمن التركيبة المولدة للمناعة أي polypeptide من العائلة dell 8 أو اتحاد من
ذلك. في بعض التجسيدات؛ يكون protein من العائلة الفرعية B 01472086 هو شكل متباين
B44 802؛ B03 822؛ 824؛ أو 809. في تجسيد «Junie يكون protein من العائلة
الفرعية ORF2086 B هو 844 له ترتيب @mino acid حسب التوضيح في تعريف الترتيب ٠ رقم: ١؛ 802 له ترتيب acid 800100 حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: V7 803 له
ترتيب
amino acid له ترتيب B22 VV حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: 800100 acid
حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: 9١؛ 824 له ترتيب amino acid حسب التوضيح في
تعريف الترتيب رقم: ١؛ أو شكل متباين 809 له ترتيب amino acid حسب التوضيح في Vo تعريف الترتيب رقم: OA حيث يحذف Cys الطرفي لا أواتحاد من ذلك. تتضمن تركيبة مولدة
للمناعة تمثيلية أخرى أيضا اتحاد من polypeptides 0872086 من العائلة الفرعية 8 809
و844 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية
pyruvylated غير B22 و 809 B dc all من العائلة ORF2086 polypeptides اتحاد من
غير ليبيدي معزول. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى اتحاد من 0872086 polypeptides | ٠ العائلة الفرعية 8 822 و5844 غير pyruvylated غير gam! معزول.
تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية اتحاد من ORF2086 polypeptides من العائلة
الفرحية B44 ,B22 B09 B غير pyruvylated غير ليبيدي معزول.
في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة polypeptide 0872086 غير ليبيدي في عدم
وجود polypeptide 01472086 ليبيدي. في تجسيد Al « تتضمن التركيبة ORF2086
polypeptide Yo غير ليبيدي و ORF2086 polypeptide واحد على الأقل.
دوهن في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة polypeptide 05472086 غير pyruvylated غير ليبيدي في عدم وجود polypeptide 01472086 ليبيدي. في تجسيد آخر؛ تتضمن التركيبة polypeptide 0472086 ليبيدي و polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي. على سبيل (JB قد تتضمن التركيبة AOS polypeptide ليبيدي له تعريف الترتيب © رقم: ١لا و05 غير pyruvylated غير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: VY تتضمن تركيبة تمثيلية أخرى gad AOS polypeptide له تعريف_ الترتيب رقم: 6 A625 غير pyruvylated غير ليبيدي تعريف الترتيب رقم: WV) تتضمن تركيبة تمثيلية إضافية 801 sal polypeptide له تعريف الترتيب رقم: A625 0A غير pyruvylated غير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: .7١ ٠ اتحادات تمثيلية تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية واحدة اتحاد من ORF2086 polypeptides (B09 AOS 822؛ و844 غير ليبيدي معزول. على سبيل المثال؛ قد تتضمن التركيبة المولدة للمناعة 05/ غير pyruvylated غير lapidated (تعريف الترتيب رقم: 0°( ORF2086 ow polypeptide العائلة الفرعية A و 809 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول (تعريف ١ الترتيب رقم: 49)؛ B22 (تعريف الترتيب رقم: (Vo و844 (تعريف الترتيب رقم: 44) ORF2086 polypeptides من العاثلة الفرحعية 8. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى اتحاد من ORF2086 polypeptides dbl) الفرحية Al2, AOS A غير pyruvylated غير ليبيدي معزول و ORF2086 0/005 العائلة الفرعية B44, B22 B غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. Vo تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية B44 5B09 812 805 polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. يتضمن مثال AT أيضا (Al2 polypeptides 62ح B44; (BOY غير pyruvylated غير Lawl معزولة. يتضمن Jie إضافي أيضا (A62 12 (AOS polypeptides 809 و5844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى polypeptides 862 و 809 غير pyruvylated YO غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى A62 polypeptides و B44
غير pyruvylated غير Lua! معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى B44 3 809 (A62 polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى polypeptides 05م A62 و844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى ADS polypeptides 62م 809 © و844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة نسبة ٠:١ من protein العائلة الفرعية A إلى protein العائلة الفرعية 8. في تجسيد آخرء تتضمن التركيبة المولدة للمناعة أي واحدة من النسب التالية من polypeptide العائلة الفرعية A إلى polypeptide العائلة الفرعية ١ 8 هاي نت فى نعم صنت ناا Ar) نك أو .٠١ في تجسيد آخرء تتضمن ٠ التركيبة المولدة للمناعة أي واحدة من النسب التالية من polypeptide العائلة الفرعية 8 إلى polypeptide العائلة الفرعية م ع نع نت نف لض لكت لتلا EADY 1:1؛ أو AEA استجابات مناعية مبيدة للبكتريا في أحد الجوانب؛ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة V0 مناعية مبيدة للبكتريا في كائن ثديي ضد عدوى من أي مجموعة مصلية من meningitidis .لال مثل مجموعة مصلية تنتقى من المجموعة المصلية (Kl (H E29 (CB (A اء W=135 7 و2. في تجسيد (Jamie تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة مناعية مبيدة للبكتريا في كاثن تديي ضد عدوى مجموعة مصلية من (A ق W=(C 35 1 ¢ 7 و/أو X 7 في جانب AT ¢ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة مناعية مبيدة للبكتريا في كائن ثديي ضد ORF2086 polypeptide من المجموعة المصلية 8 WNL meningitides للتركيبات القدرة على حث الأجسام المضادة ضد المكورات السحائية المبيدة للبكتريا بعد الإعطاء لكائن oof وفي تجسيدات مفضلة يمكن حث الأجسام المضادة الضف
المبيدة للبكتريا ضد السلالات مع العائلات الفرعية الخاصة. تعطى أدناه معلومات إضافية على استجابات مبيدة للبكتريا. انظرء على سبيل (JE الأمثلة 6» 11 12 و13. في أحد التجسيدات؛ تُظهر التركيبات استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد العائلة الفرعية غير المتماثلة من المجموعة المصلية WN. meningitides B على سبيل JB قد el © التركيبة المتضمنة polypeptide من العاثلة الفرعية A غير الليبيدي استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد شكل متباين من العائلة الفرعية A من المجموعة المصلية 8 N. meningitides و/أو ضد شكل متباين من العائلة الفرعية 8 من المجموعة المصلية 8 N. meningitides «hail على سبيل المثال؛ الأمثلة 18 - 19. في جانب إضافي؛ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة Vo مناعية مبيدة للبكتيريا ضد واحد على الأقل من سلالات من No. meningitidis المجموعة المصلية A المجموعة المصلية 8؛ المجموعة المصلية ©؛ المجموعة المصلية 0/135 و/أو المجموعة المصلية 7. في تجسيد مفضل؛ تُظهر التركيبات استجابة مناعية مبيدة للبكتريا مقابل على الأقل المجموعة المصلية 8؛ المجموعة المصلية ©؛ والمجموعة المصلية ١7 من N. .meningitides انظرء على سبيل Jud مثال 21. Yo إن الأجسام المضاد المبيدة للبكتريا هي مؤشر على الحماية في الانسان وتعمل دراسات ما قبل السريرية كبديل» ويجب على أي تركيبة مولدة للمناعة جديدة مرشحة أن تستنبط هذه الأجسام المضادة الوظيفية. 9 في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 809 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة aie أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل Oi) التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide ٠ 082086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis أو العائلة الفرعية 8. في تجسيد تمثيلي» يستنبط polypeptide 809 غير ليبيدي غير pyruvylated معزول له تعريف الترتيب رقم: VA حيث تحذف Cys طرفية لا عند الموقع ١ أو تعريف ترتيب رقم: £9( وتركيبات مولدة للمناعة منهاء يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) CARR
لاه oA للعائلة الفرعية (N. meningitidis 8 من مجموعة مصلية 0872086 polypeptide pyruvylated غير (sud غير 809 polypeptide العائلة الفرعية 8 المفضلة. يفضل
ADS أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين cate وتركيبات مولدة للمناعة الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: ١7)؛ الشكل المتباين (VY (تعريف الترتيب رقم: الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل (Te (تعريف الترتيب رقم: 816 © 809 أو اتحاد منهاء في تجسيد تمثيلي؛ فإن (VA المتباين 809 (تعريف الترتيب رقم: وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ تستنبط أجسام pyruvylated غير الليبيدي؛ غير polypeptide 816 مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: ١7)؛ الشكل المتباين الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين (Te (تعريف الترتيب رقم: 12 مثال 11؛ مثال (JE أو اتحاد منها. انظرء على سبيل (VA (تعريف الترتيب رقم: 809 ٠ ومثال 13. 4: في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 844 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة aie أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل Oi) التي يمكن أن ترتبط مع) ORF2086 polypeptide من مجموعة مصلية 8 meningitidis .لا؛ أو العائلة الفرعية 8. Vo في تجسيد تمثيلي آخر؛ فإن B44 polypeptide غير ليبيدي؛ غير pyruvylated المعزول له تعريف الترتيب رقم: dua YY) تحذف Cys طرفية N عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 4 4؛ وتركيبات مولدة للمناعة منهاء يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 05472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis العائلة الفرعية 8. polypeptide (Jad 844 غير ليبيدي غير pyruvylated وتركيبات مولدة ٠ للمناعة منه؛ أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: (YY الشكل المتباين 816 (تعريف الترتيب رقم: (Te الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين 809 (تعريف الترتيب رقم: (VA أو اتحاد منها. انظرء على سبيل المثال؛ JB رقم 11. بالإضافة إلى هذاء فإن B44 polypeptide غير ليبيدي غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه قد تستنبط أيضا أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ترتبط Yo مع الشكل المتباين 802 (تعريف الترتيب رقم: .)١١ انظرء على سبيل المثال المثال؛ رقم 12
—oA- pyruvylated غير ليبيدي» غير B44 polypeptide والمثال رقم 13. علاوة على هذاء فإن وتركيبات مولدة للمناعة منه قد تستنبط أيضا أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ترتبط مع الشكل المتباين (تعريف الترتيب رقم: 09( انظرء على BIS والشكل المتباين (VY (تعريف الترتيب رقم: 3 .6 مثال (JEL سبيل ° 2: في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 822 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولد للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 01472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis للعائلة الفرعية 8. في تجسيد تمثيلي إضافي» فإن B22 polypeptide غير ليبيدي؛ غير cpyruvylated المعزول له تعريف ترتيب رقم: ١9 حيث تحذف Cys طرفية لا عند الموقع ١؛ وتركيبات مولدة للمناعة منهاء
ORF2086 التي يمكن أن ترتبط مع) Og) يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل ٠ للعائلة الفرعية 8. يفضل (N. meningitidis 8 مجموعة مصلية «polypeptide أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا cpyruvylated غير ليبيدي؛ غير 822 polypeptide ted) الشكل المتباين 816 (تعريف الترتيب (YY) ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين 809 (تعريف الترتيب Jal oT. .13 مثال Sie hail أو اتحاد منها. (VA رقم: ٠ : في أحد الجوانب»؛ يستنبط AOS polypeptide غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة aie أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل Oi) التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 01472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis للعائلة الفرعية A أحد التجسيدات؛ فإن AOS polypeptide غير ليبيدي؛ غير cpyruvylated المعزول له تعريف Yo ترتيب رقم: VW حيث تحذف Cys طرفية !ا أو تعريف الترتيب رقم: 00 وتركيبات مولدة للمناعة ese يستنبط أجسام مضادة_مبيدة_للبكتريا dle (مثلاء التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 01472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis للعائلة الفرعية A أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide 805 المعزول ترتيب acid 807170 تعريف الترتيب رقم: AOS polypeptide في تجسيد آخر؛ يتضمن .١ عند الموضع cystein يحذف dua YT © المعزول ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل 07751610 عند الموضع ١
-و4ه-
مع amino acid لا يكون متخلف Cys في أحد التجسيدات»؛ يتضمن polypeptide 05 المعزول ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: 77. يفضل؛ أن AOS غير ليبيدي؛ غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين ADS (تعريف الترتيب رقم: (VF الشكل المتباين 822 (تعريف الترتيب رقم: (Vo © الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: o(VE أو اتحاد منها. Sle hl المثال رقم 6 و13. :AG2 في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 862 غير الليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة aie أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل Oi) التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 01472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis للعائلة الفرعية A asl التجسيدات؛ فإن polypeptide 0862 يتضمن ترتيب acid 807100 تعريف الترتيب رقم: Ve Vo حيث يستبدل cysteine عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف Cys في تجسيد AT « فإن A62 polypeptide غير pyruvylated غير الليبيدي المعزول الذي له تعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: VY والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) ORF2086 polypeptide من مجموعة مصلية meningitidis B .لا للعائلة الفرحية A و/أو ١ لاللعائلة الفرعية 8. على سبيل (JB يستنبط AG2 غير الليبيدي غير pyruvylated والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل الشكل المتباين ADS (تعريف الترتيب رقم: (VY الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: (VE الشكل المتباين 822 (تعريف الترتيب رقم: (Vo والشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: (Ve كمثال آخر؛ يستنبط 62 غير pyruvylated غير ليبيدي وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل ٠ المتباين 829؛ الشكل المتباين 809؛ والشكل المتباين 824. انظرء على سبيل المثال؛ الأمثلة 8 - 19. في تجسيد آخرء يستنبط AG2 غير pyruvylated غير ليبيدي وتركيبات مولدة
للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين B16 2 : في أحد التجسيدات؛ يستنبط Al2 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي المعزول الذي له تعريف VE dy gil حيث يحذف Cys الطرفي SN Yo تعريف الترتيب رقم: 11 والتركيبات المولدة للمناعة (aie أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد qa
A .ل العائلة الفرحية meningitidis B من المجموعة المصلية ORF2086 polypeptide غير الليبيدي والتركيبات pyruvylated غير Al2 و/أو العائلة الفرعية 8. يفضل؛ أن يستنبط الشكل (VF المولدة للمناعه منه؛ أجسام مضادة ضد الشكل المتباين 805 (تعريف الترتيب رقم: ؛)١ 6 الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: (Vo (تعريف الترتيب رقم: A22 المتباين (JE على سبيل lash .809 الشكل المتباين (Ve الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: 0 .19 - 18 andy غير الليبيدي pyruvylated غير A22 polypeptide التجسيدات؛ يستنبط af في الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: Cys حيث يحذف ١١ المعزول الذي له تعريف الترتيب رقم: والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد (التي يمكن أن ترتبط مع) 14
A .ل8؛ العائلة الفرحعية meningitidis 8 من المجموعة المصلية 01472086 polypeptide ٠ غير الليبيدي والتركيبات pyruvylated غير A22 و/أو العائلة الفرعية 8. يفضل؛ أن يستنبط (تعريف الترتيب رقم: ADS المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب (Vo (تعريف الترتيب رقم: A22 الشكل المتباين (VY .19 - 18 ABN (JE على سبيل hail .829 الشكل المتباين (Ve رقم: طريقة استنباط الأجسام المضادة المبيدة للبكتريا Vo في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا النوعية في كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق N. meningitides A تجاه المجموعة المصلية
C الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا النوعية تجاه المجموعة المصلية في كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام N. meningitides كائن تديي. AN. meningitides W135 مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية Yo في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا تجاه المجموعة .ل في كائن_ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة meningitides X المصلية .لا في meningitides Y لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية .لا في كائن تدبي. meningitides Y و/أو X (W=135 (C B (A تجاه المجموعات المصلية Yo
-١؟- في أحد Gla ila الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية meningitides B .اا في كاثن ثديي. في تجسيد تمثيلي؛ تتضمن الطريقة استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه N. meningitides المجموعة المصلية B العائلة B duc dll 084+2086؛ 016010910065 No المجموعة المصلية 8 العائلة الفرحية A © 082086 أو اتحاد منها. تتضمن الطريقة إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول أو تركيبة مولدة للمناعة die حسب الوصف أعلاه. انظرء على سبيل (Jad) الأمثلة 18 - 19 و22. في تجسيد مفضل؛ تتضمن الطريقة استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه .لا ٠ | 060109065 المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية JORF2086 B يتضمن تركيبة polypeptide المعزولة أو التركيبة المولدة للمناعة polypeptide 844 غير pyruvylated غير ليبيدي. في تجسيد مفضل آخرء تتضمن التركيبة إضافيا polypeptide 809 غير pe pyruvylated ليبيدي. في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: £9( تعريف الترتيب رقم: cE أو اتحاد من ذلك. في تجسيد ٠ تمثيلي آخرء؛ يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة منه تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: oF) حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع )0 أو اتحاد منه. في تجسيد تمثيلي آخر (Lay يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: V9 حيث يحذف Cys الطرفي N عند الموضع .١ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولد للمناعة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة ٠ لا للبكتريا نوعية تجاه 0160109116065 .ل المجموعة المصلية 8 العائلة ORF2086 8 ac sll واحد على الأقل من «AOS polypeptide 812؛ و62 غير pyruvylated غير ليبيدي. «hail على سبيل المثال؛ مثال 19. في تجسيد مفضل؛ تتضمن الطريقة استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه .لا meningitides المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية .ORF2086 A يتضمن polypeptide Yo المعزول أو التركيبة sa gall للمناعة polypeptide 05/ غير pyruvylated غير ليبيدي. في
١
OY المعزول أو تركيبة مولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: polypeptide تجسيد مفضل؛ يتضمن تتضمن التركيبة إضافيا AT في تجسيد مفضل .١ الطرفي لاا عند الموضع Cys حيث يحذف مثال 6 ومثال (JE غير ليبيدي. انظرء على سبيل pyruvylated غير B44 polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف polypeptide في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن .3 أو اتحاد منه. في تجسيد مفضل؛ يتضمن off الترتيب رقم: 00 تعريف الترتيب رقم: oo
Cys حيث يحذف IY المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: polypeptide الطرفي !ا عند الموضع Cys حيث يحذف oF) الطرفي لا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: المعزول أو التركيبة المولدة polypeptide أو اتحاد منه. في تجسيد تمثيلي آخرء يتضمن ١١ (805)؛ تعريف الترتيب رقم: ؛؛ (844)؛ أو اتحاد منه. في YY للمناعة تعريف الترتيب رقم: أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه ٠ واحد على الأقل من 0872086 A المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية N. meningitides غير ليبيدي. انظرء على سبيل المثال؛ pyruvylated و62 غير 812 (AOS polypeptide .19 - 18 andy عندما تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية اثنين على الأقل من ORF2086 polypeptides ١٠ غير pyruvylated غير ليبيدي حسب الوصف أعلاه فإنها تعطى إلى الكائنات الثديية؛ اكتشف المخترعون بشكل مثير للدهشة أنه يمكن استنباط استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد المجموعة المصلية B من «Neisseria meningitidis مقارنة مع تركيبة مولدة للمناعية تتضمن ORF2086 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي خاص. انظرء على سبيل (JE مثال 19. طبقا لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة على الأقل ORF2086 polypeptide ٠ غير pyruvylated غير ليبيدي أول الذي يعمل بشكل متعاون مع على الأقل ORF2086 polypeptide ثان غير pyruvylated غير ليبيدي لاستنباط استجابة مناعية ضد المجموعة المصلية 8 من meningitides 61556118ل. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية C من N. meningitides في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء SED Yo التديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول من الضف
اس
المجموعة المصلية 8 meningitides .ل أو تركيبة مولدة للمناعة (aie حسب الوصف أعلاه. Joo lai) سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف © الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: VA تعريف الترتيب رقم: Ve وتعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف die cysteine الموضع .١ في أحد التجسيدات» يتضمن polypeptide ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب acid 807100 المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: Yo Ye تعريف الترتيب OT) تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ وتعريف الترتيب رقم: oF) حيث يستبدل cysteine عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف .Cys في تجسيد AT ¢ تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides A (ب)_مادة مقترنة من ١ 5800080100 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من 5800081106 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides W135 )9( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية على الأقل polypeptide 62 غير pyruvylated غير and معزول )1( sale مقترنة من Jui saccharide من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides AY. (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides W135 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من saccharide
مُكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية Yo تجاه المجموعة المصلية ١7 من meningitides .ل في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء
الضف
الكائن الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول من
المجموعة المصلية 8 meningitides .ل أو تركيبة مولدة للمناعة aie حسب الوصف أعلاه.
amino ترتيب polypeptide سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن Joo lai)
0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة
0 المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف
الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA
تعريف الترتيب رقم: VA تعريف الترتيب رقم: Ve وتعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف amino acid ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات» يتضمن .١ الموضع die cysteine
المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب acid 800100 ينتقى من المجموعة المتكونة من
٠ تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم:
Vo تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب
رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ وتعريف الترتيب رقم: oF) حيث يستبدل cysteine عند
الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف 5لا0©. في تجسيد AT تتضمن التركيبة
المولدة للمناعة إضافيا مادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: )1( مادة مقترنة من saccharide
١ مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides A (ب)_مادة مقترنة من
06 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة
من 5800081106 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides W135 )9(
مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y
في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية
Ye تجاه المجموعة المصلية X من meningitides .ل في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء
الكائن الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي المعزول
من المجموعة المصلية 8 N. meningitides أو تركيبة مولدة للمناعة aie حسب الوصف
أعلاه. hail على سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب
amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ أو ترتيب amino acid المنتقى من
YO المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: الف
هم
64٠؛ تعريف الترتيب رقم: V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: VA تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ وتعريف الترتيب رقم: ١7؛ حيث يحذف cysteine عند الموضع .١ في أحد التجسيدات»؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة 0 المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: Ve وتعريف الترتيب رقم: YY حيث يستبدل 6 عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون هو متخلف Cys تجسيد آخرء تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مادة مقترنة ٠ واحدة على الأقل تنتقى من: (أ) sale مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية A ¢Neisseria meningitides (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides W135 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من saccharide
مُكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y Laie Yo تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أربعة polypeptides 0872086 غير ne pyruvylated ليبيدي ومادة مقترنة من saccharide مُكبسل من كل من المجموعات المصلية Neisseria meningitides Y 5; (W135 (C (A حسب الوصف أعلاه فإنها تعطى إلى الكائن التديي؛ اكتشف المخترعون بشكل مثير للدهشة أنه يمكن استنباط استجابة مناعية مبيدة للبكتريا متعاونة على الأقل ضد المجموعة المصلية 8 © 5 Y من «Neisseria meningitidis ٠ - مقارنة مع تركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptides 01472086 حيث تكون المواد المقترنة من saccharide مُكبسل غير موجودة؛ ومقارنة مع تركيبة مولدة للمناعة تتضمن Bale مقترنة من saccharide مكبسل لكل من المجموعات المصلية (W135 C (A ر7 Neisseria meningitides حيث يكون polypeptide 01472086 غير موجود. انظرء على سبيل المثال؛ مثال 22. طبقا لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة 0872086 polypeptide Yo غير pyruvylated غير ليبيدي واحد على الأقل الذي يعمل بشكل متعاون مع
الضف
-؟؟- مادة مقترنة واحدةة على الأقل من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية W135 6 (A ولا Neisseria meningitides لاستنباط استجابة مناعية ضد .Neisseria meningitides قد تكون الاستجابة المناعية المستنبطة ضد واحدة على الأقل من المجموعات المصلية YC B © من Neisseria meningitides قد تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein يشفر ترتيب nucleotide من 08-2086 polynucleotides (Neisseria أو مكافئات لذلك كمولد المناعة الوحيد النشط في التركيبة المولدة للمناعة. بطريقة بديلة؛ قد تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مولدات مناعة نشطة؛ تتضمن polypeptides أخرى مولدة للمناعة من Neisseria csp. أو proteins نشطة مناعيا من واحدة أو أكثر من مولدات مرض ميكروبية أخرى Ji) ٠ فيروس» بريون؛ بكترياء أو فطرء بدون تحديد) أو polysaccharide كبسولي. تشتمل التركيبات على واحد أو أكثر من 00016105 مطلوبة؛ أجزاء أو مركبات دوائية حسب الطلب لداعي استعمال مختار. يتوقع الاختراع الحالي أي تركيبة مولدة للمناعة عديدة مولد المضاد أو عديدة التكافؤ. على سبيل JE تتضمن ASHEN المولدة للمناعة اتحادات من ؟ أو أكثر من <ORF2086 proteins ٠٠ اتحاد protein 082086 مع Por A proteins واحد أو أكثر؛ اتحاد من protein 01472086 مع polysaccharides مجموعة مصلية مكورة سحائيا «CA ١ و0/135 و/أو اتحادات «polysaccharide اتحاد ORF2086 protein مع اتحادات مع مكورات سحائية (01601090000005) ومكورات رئوية ((pneumococcus) أو اتحاد من أي مما سبق في شكل مناسب لإعطاء مطلوب؛ مثلا؛ للتوصيل إلى الغشاء المخاطي. سيكون لدى ٠ المهرة في الفن القدرة على صياغة تلك التركيبات المولد للمناعة sue مولد المضاد أو عديدة التكافؤ. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مناعية تتضمن ORF2086 polypeptides غير 18160/ا/017/ا0 وغير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 «Neisseria meningitidis ومادة مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من: (أ) sale مقترنة من saccharide مكبسل من © المجموعة المصلية «Neisseria meningitides A (ب) مادة مقترنة من saccharide مكبسل الضف
من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis C (ج) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية (J) «Neisseria meningitidis W135 مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة المناعية على ORF2086 polypeptides غير cpyruvylated © غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 5 «Neisseria meningitidis ومادتين مقترنتين على الأقل. في تجسيد آخرء تشتمل التركيبة على ثلاث مواد مقترنة على الأقل. على سبيل (Jha قد تشتمل التركيبات على 58000301065 من: المجموعتين المصليتين A و ؛ المجموعتين المصليتين A و135//؛ المجموعتين المصليتين A و7؛ المجموعتين المصليتين C و135//ا؛ المجموعتين المصليتين 135//ا و7؛ المجموعات المصلية C (A و135//؛ ٠ المجموعات المصلية ؛ (YC المجموعات المصلية W135 (A و7؛ المجموعات المصلية C 5 . تفضل التركيبات التي تتضمن saccharide المجموعة المصلية © واحد على الأقل (مثلا (YC في تجسيد AT أيضاء تشتمل التركيبة المناعية على ORF2086 polypeptide غير 0/0 غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis B ١ وأربع مواد مقترنة؛ sale lie مقترنة من Juss saccharide من المجموعة المصلية A ¢(Neisseria meningitidis مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitidis مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitidis W135 ومادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية meningitides Y 61556118ل. ف في تجسيد مفضل؛ تكون المادة المقترنة عبارة عن مادة مقترنة من saccharide مكبسل protein الحاملة. تكون proteins الحاملة المناسبة معروفة في الفن. يفضل أن يكون protein الحامل عبارة عن toxin بكتيري» مثلا toxin للديفتريا أو التيتانوس» أو toxoids أو طفرات من ذلك. الأكثر تفضيلاء أن يكون protein الحامل عبارة عن 081/197. على سبيل GJ أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على مادة مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من (أ) مادة مقترنة من saccharide )١( Yo مكبسل من المجموعة المصلية ¢tCRM197 )١(و N. meningitides A الضف
“A .لا C _مكبسل من المجموعة المصلية saccharide من (V) مقترنة من 33k (@) مكبسل من saccharide )١( (ج) مادة مقترنة من ¢CRMI97 و(7) meningitides
W135 المجموعة المصلية مكبسل من saccharide (V) 40/0197؛ و(د) مادة مقترنة من (Y) 5 N. meningitides .CRM197 )١(و .ل meningitides Y المجموعة المصلية © )ء 0/135 و7 مميزة (A المكبسلة من المجموعة المصلية saccharides تكون A المكبسل من المجموعة المصلية saccharide يكون (JB ومعروفة في الفن. على سبيل (a 1—6)-linked N-acetyl-D— من homopolymer المكورة سحائيا عبارة عن و04. يمكن C3 جزئية في المواقع O-acetylation 105088م-7180005800116-1؛ مع عند الموقع 06-3 بنسبة .795-17. يمكن أن تؤدي الشروط المستخدمة Acetylation أن تكون ٠ إلى إزالة saccharide لتنقية عند الموقع OAC (مثلا تحت شروط قاعدية)؛ لكنها نافعة في الاحتفاظ مع 0-0
Av IY (مثلا على الأقل 50ت 75 ٠ هذا. في بعض التجسيدات؛ يكون على الأقل 6-3
A أو أكثر) من متخلفات 11801105800106 في 580011811065 المجموعة الأصلية (740 74. مع Acetyl عند الموقع 0-3. يمكن استبدال مجموعات O-acetylated عبارة عن مركبات ١٠ المعدلة عبارة عن saccharides التحليل المائي؛ ولا تزال هذه aid مجموعات إعاقة ضمن معنى الاختراع. A المجموعة المصلية 5 من homopolymer عبارة عن C المكبسل المجموعة المصلية saccharide يكون تحتوي معظم سلالات .)» 2—9)-linked sialic acid (N-acetyl neuraminic acid) sialic عند 6-7 و/أو 6-8 من متخلفات O-acetyl المجموعة المصلية © على مجموعات ٠ هذه. O-acetyl لكن بعض المواد المعزولة الإكلينيكية تفتقر مجموعات 0 sialic وحدات polymer عبارة عن W135 المجموعة المصلية saccharide يكون يكون له «C المجموعة المصلية saccharide بالتشابه مع .8610-98850105© 1006 16ل518. يتخذ بناؤه الصيغة: acid و95 من ١ متباينة؛ لكن عند المواقع 0-0 .—4)-D-NeupNAc(7/90Ac)-a-(2—6)-D-Gal-a—-(1— Yo الضف
-١4- المجموعة المصلية saccharide المجموعة المصلية 7 متماثلا مع saccharide يكون .galactose بدلا من glucose تتضمن disaccharide 5م باستثناء أن الوحدة المتكررة —4)~D-NeupNAc(7/90Ac)-a—(2—6)-D- الصيغة: Y يتخذ بناء المجموعة المصلية متباينة عند O-acetylation يكون له W135 ج-1)-616-0. بالتشابه مع المجموعة المصلية sialic acid و4 من ١7 المواقع ©
قد تكون saccharides المستخدمة طبقا للاختراع هي مركبات O-acetylated كما هو موصوف أعلاه؛ Ss مع نفس نمط O-acetylation كما هو ظاهر في saccharides المكبسلة الأصلية؛ أو قد تزال منها O-acetylated جزئيا أو WS عند واحد أو أكثر من حلقات «saccharide أو قد تكون acetylated -0 بشكل مفرط بالنسبة إلى saccharides المكبسلة
٠ الأصلية. في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة المناعية على «ORF2086 polypeptide غير 0/0 غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis B ومادة مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من: (أ) sale مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis A (ب) مادة مقترنة من saccharide مكبسل VO من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis C (ج) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis W135 و(د) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية (Neisseria meningitidis ١7 حيث يشتمل (ORF2086 polypeptide غير pyruvylated وغير ليبيدي على واحد على الأقل مما يلي: B24 A62 (A22 (Al2 B22 A05 509 B44 816؛ «B15 و5803. في أحد ٠ التجسيدات» يشتمل polypeptide على ترتيب amino acid منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم: 44 495 00 VY CIA IT و#لا. في تجسيد Al يشتمل polypeptide على ترتيب acid 800100 منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم: Cua (Yo Te 0% VY يحذف cysteine عند الموقع .١ في تجسيد آخرء؛ يشتمل polypeptide على ترتيب acid 800100 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم:
الضف
Vm مع ١ عند لموقع cysteine يستبدل Sua Ye 1470 799 VY .Cys وهو ليس متخلف amino acid يتوقع الاختراع الحالي أيضا أنظمة تحصين متعدد حيث تتحد فيها أي تركيبة مفيدة ضد مولد مرض في أو مع تركيبات الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ قد يعطى المريض التركيبة المولدة للمناعة من الاختراع الحالي وتركيبة أخرى مولدة للمناعة للتحصين ضد © كجزء من نظام (GARDASIL® المسمى HPV مثل لقاح (HPV) فيروس ورم حليمي آدمي تحصين متعدد. سيكون لدى المهرة في الفن القدرة على انتقاء تركيبات مولدة للمناعة للاستخدام في اتحاد مع التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي لأغراض تطوير وتنفيذ أنظمة التحصين المتعدد. أجزاء ومكافئات كجزء من تركيبة اقتران (ORF2086 polypeptides يمكن استخدام Ya واحد أو أكثر مع مادة حاملة لتوليد polypeptide أو protein مولدة للمناعة؛ بحيث يقترن .لاا meningitidis تركيبة لها خواص مناعية ضد أنماط مصلية عديدة؛ أو أنواع مصلية من بصفة خاصة مجموعات مصلية من مكورات سحائية بصفة خاصة مجموعة مصلية 8؛ و/أو ضد
Jie ORF2086 polypeptides يمكن استخدام واحد من Aly أمراض عديدة. بطريقة مناعية أخرى. يعرف جيدًا الشخص الماهر في الفن polypeptides حامل لأجل protein ١ مستحضر من هذه التركيبات المولدة للمناعة. يفضل أن تتضمن التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع مادة مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا. تتضمن مواد مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مخففات مناسبة مقبولة دوائيًا أي وكل المذيبات التقليدية؛ وسط تشتيت؛ حشوات؛ مواد حاملة صلبة؛ محاليل مائية؛ أغلفة؛ عوامل مضادة للبكتريا ومضادة للفطريات؛ عوامل تأجيل تواتر السطح والامتصاص» إلخ. تتضمن مواد ٠ elo على سبيل المثال؛ واحد أو أكثر من (lg مناسبة مقبولة Alla مسوغة؛ مخففة و/أو «glycerol «dextrose (phosphate محلول ملحي؛ محلول ملحي ثابت الأس الهيدرروجيني إلخ؛ بالإضافة إلى اتحادات من ذلك. 610800١ الضف
“vy قد تتضمن أيضنًا مواد مادة مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا كميات ثانوية من عوامل تبلل أو عوامل استحلاب؛ مواد حافظة أو مثبتات أس هيدروجيني؛ التي Jie مواد مساعدة sale التخزين أو فعالية الجسم المضاد. يعرف جيدًا في الفن تحضير واستخدام مواد ee تعزز مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا. حتى الآن باستثناء أي وسط أو عامل تقليدي غير متوافق مع المقوم النشط؛ يتوقع استخدام ذلك في تركيبات مولدة للمناعة من الاختراع الحالي. © بالحقن؛ إما تحت Sle gonad يمكن إعطاء تركيبات مولدة للمناعة عن غير الطريق الجلد أو في العضلء بالإضافة إلى معويًا أو عبر الأنف. يصف
Wolff et al. Biotechniques;11(4):474-85, (1991). and by Sedegah et al.
PNAS Vol. 91, pp. 9866-9870, (1994). طرق تحصين مناعي في العضل. تستخدم طرق إعطاء أخرى مستحضرات معوية؛ مستحضرات ٠ على سبيل المثال؛ بدون تحديد. تتضمن مستحضرات calall رثوية؛ تحميلات»؛ وتطبيقات عبر أصناف دوائية (JE على سبيل (Ganda مواد مسوغة مستخدمة JED معوية؛ على سبيل «magnesium stearate نشاء Jactose «mannitol إلخ؛ بدون تحديد. يفضل cmagnesium carbonate (cellulose (sodium saccharine إعطاء التركيبة المولدة للمناعة في العضل. VO تشمل التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي أيضا واحد أو أكثر من المواد المعدلة للمناعة الإضافية؛ وهي عوامل يمكنها تعديل أو التشويش على نظام (immuno modulators) المناعة؛ كما نلاحظ في عوامل لرفع التنظيم أو خفض التنظيم للمناعة المتدخل فيها خلية و/أو الخلائطية. في تجسيد خاص؛ يفضل رفع التنظيم للأفرع المتدخلة فيها خلية و/أو الخلائطية لنظام مادة مقوية أو (JB المناعة. تتضمن أمثلة على عوامل تعديل مناعة معينة على سبيل ٠ الموصوفة في (ISCOMATRIX (CSL Limited, Parkville, Australia) أو «cytokine براءة الاختراع الأمريكية رقم 57547749 ضمن عوامل أخرى. غير حصرية للمواد المساعدة المستخدمة في اللقاح من الاختراع الحالي تتضمن AB إن هلام Jie حجر الشب؛ هلامات معدنية «(Ribi Inc., Hamilton, Mont.) RIBl نظام مساعد الضف
اللا oblate @luminum hydroxide زيت- في- el مستحلبات ماء- في- Cy مثل؛ She مواد مساعدة je, i Freund كاملة؛ polymer تساهمي Block (Cambridge Biotech Inc., Cambridge QS-21 ((CytRx, Atlanta Ga.) AMPHIGEN® 3x lus 33k ¢(Chiron, Emeryville Calif.) SAF-M Mass.) Quil A (saponin © أو جزء saponin آخرء دهن «A monophosphoryl ومادة مساعدة دهن- LAvridine إن أمثلة غير حصرية لمستحلبات زيت في ماء نافعة في اللقاح من الاختراع تتضمن مستحضرات 58/0/62 و1/2 SEAM معدلة. إن 58/0/62 معدلة هي مستحلب زيت في ماء محتوي على 725 (حجم/ 7١ squalene (Sigma) (aaa (حجم/ حجم) منظف SPAN® 5 (منشطات سطح (ICI 70,7 (حجم/ حجم) منظف 80 © polysorbate ٠ (منشطات سطح ((IC] 77,5 (حجم/ حجم) Yoo ethanol ميكروجرام/ A fll |أنا9©؛ ٠٠١ ميكروجرام/ ملليلتر ا0001651810؛ و 7,0 (حجم/ lecithin (aaa إن 1/2 SEAM معدلة هي مستحلب زيت في ماء محتوي على 75 (حجم/ حجم) 7١ squalene (Sigma) (حجم/ حجم) منظف 85 SPAN® (منشطات سطح ٠,١ (IC 7 (حجم/ حجم) منظف 80 polysorbate® (منشطات سطح (IC 77,5 (حجم/ ٠٠١ ethanol (aaa ميكروجرام/ ملليلتر م ov 5 Quil
.cholesterol ميكروجرام/ ملليلتر ٠
إن عوامل معدلة للمناعة أخرى من الممكن إضافتها في اللقاح تتضمن واحد أو أكثر من interferons «interleukins أو cytokines معروفة أخرى. في أحد التجسيدات؛ قد تكون المادة المساعدة هي مشتق cyclodextrin أو (polyanionic polymer مثل الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1118494985 TYP على التوالي. يجب أن نفهم أن العامل ٠ المعدل للمناعة و/أو الموادة المساعدة المستخدمة سوف تعتمد على الشخص المعطى له اللقاح أو
التركيبة المناعية؛ طريقة الحقنة وعدد الحقن المعطاة. في بعض التجسيدات تكون المادة المساعدة هي 58001017. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز 5880010 بين ١ و١ 70 ميكروجرام/ ible بين © و١5٠١ ميكروجرام/ ملليلتر؛ أو بين ٠ و١١٠٠ ميكروجرام/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز saponin حوالي ١ TO ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي © ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ٠١ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي Yo
الضف
اسل ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 30 ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 5٠ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ov ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 60 ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 70 ميكروجرام/ calle حوالي Av ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 90 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ٠٠١ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ٠١١ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ١7١ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي Te ميكروجرام/ Alle حوالي fas Sie ١465 ملليلترء حوالي ١5١0 ميكروجرام/ Alle حوالي ٠6١ ميكروجرام/ ملليلتر, حوالي 170 ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ٠880 ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 190 ميكروجرام/ ملليلترء Yoo Ja ميكروجرام/ ملليلترء 7٠١ da ميكروجرام/ alle حوالي Yo ميكروجرام/ lille حوالي 77١ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي Ye ميكروجرام/ ملليلتر؛ أو حوالي YOu ميكروجرام/ ملليلتر. ٠١ في تجسيدات مفضلة محددة؛ تستخدم proteins هذا الاختراع في تركيبة مولدة للمناعة للإعطاء المعوي التي تتضمن مادة مساعدة بالغشاء المخاطي ومستخدمة لمعالجة أو منع الإصابة بعدوى N. meningitidis في عاثل آدمي. قد تكون المادة المساعدة بالغشاء المخاطي هي ccholera toxin مع ذلك؛ يفضل أن تتضمن مواد مساعدة بالغشاء المخاطي بخلاف cholera toxin المستخدمة Gla للاختراع الحالي على مشتقات غير سامة من cholera cholotoxin ١٠ حيث lan طفرة dame cholera toxin (A subunit كيميائيًا؛ أو «ld proteins الصلة الناتجة بتعديل ترتيب .cholera toxin amino acid لأجل cholera toxin خاص مفيد تحديدًا في تحضير تركيبات مولدة للمناعة من هذا الاختراع؛ انظر طفرة cholera 00101010 E29H حسب الكشف في الطلب_ الدولي المنشور (WO 00/18434 المندمج هنا كمرجع بأكمله. قد تضاف هذه التركيبات؛ إلى أو مقترنة مع sale هذا الاختراع. يمكن تطبيق نفس التقنيات على جزيئيات أخرى لها (polypeptides ٠٠
Escherichia coli متغير الحرارة toxin Jie مساعدة بالغشاء المخاطي أو خواص توصيل (LT) قدا تستخدم مركبات أخرى لها مادة مساعدة بالغشاء المخاطي أو نشاط توصيل Jie الصفراء؛ ¢polyornithine 5; DEAE-dextran (fic polycations مطهرات Jie ¢sodium dodecyl benzene sulphate Yo مواد مقترنة بدهن؛ء مضادات حيوية مثل الضف
١ — ¢vitamin A streptomycin وقد تستخدم أيضًا مركبات أخرى تغير الاكتمال البنائي أو الوظيفي من أسطح غشاء مخاطي. تتضمن مركبات نشطة مخاطية أخرى مشتقات بناءات ميكروبية (fic 0ا/ا؛ IL-5 <MPL (STIMULON™ 05-21 .cimetidine 5 acridine 12 حسب الوصف أعلاه. 2 قد توصل التركيبات المولدة للمناعة من هذا الاختراع في شكل 1500/1/5 (معقدات تحت ISCOMS (de lid) تحتوي على 018؛ أجسام دهنية أو مكبسلة في مركبات acrylates Jie أو poly (DL -lactide-co-glycoside) لتشكيل كريات صغيرة لها حجم مناسب للامتصاص. قد تندمج أيضنًا proteins من هذا الاختراع في مستحلبات زيتية. تتحدد كمية (أي ٠» جرعة) التركيبة المولدة للمناعة التي تعطى للمريض Bh للتقنيات ٠ القياسية المعروفة لهؤلاء المهرة العاديين في الفن؛ مع الأخذ في الاعتبار هذه العوامل كمولد مضاد خاص»؛ المادة المساعدة (عند وجودها)؛ السنء النوع؛ الوزن الفصائل» حالة المريض المحددة وطريقة الإعطاء. على سبيل المثال؛ قد تتضمن جرعة لمريض آدمي بالغ على الأقل ١,١ ميكروجرام» ١ ميكروجرام؛ cabs See ١ أو Ou ميكروجرام من «Neisseria ORF2086 protein وعلى Yo الأكثر Av ميكروجرام ٠٠١ ميكروجرام + You ميكروجرام ٠١٠١ ميكروجرام من Neisseria protein 6 -04. قد تتحد أي Aad أدنى وأي Aad قصوى لتحديد نطاق مناسب. المواد المساعدة (Adjuvants) تشمل تركيبات مولدة للمناعة الموصوفة هنا أيضاء في تجسيدات معينة؛ sandy أو أكثر من المواد المساعدة. إن المادة المساعدة هي مادة تعزز استجابة المناعة عند lithe) مع gene Yo مناعي أو مولد مضاد. ظهر أن ax من cytokines أو lymphokines لها نشاط تعديل cde lial وبذلك تكون نافعة كمواد مساعدة؛ على سبيل المثال لا الحصرء (1-0 interleukins 12 8 ,7 .6 ,5 ,4 ,2 ,1-8 (انظر مثلا براءة الاختراع الأمريكية رقم .)2977717١ ,13 18 ,17 ,16 ,15 ,14 (وأشكالها الطفرية)؛ 7 ,8] ¢interferons—a, عامل استثارة مستعمرة (GM-CSF) granulocyte-macrophage (انظر مثلا براءة الاختراع الأمريكية 50784995 الضف
"١7م
ATCC, رقم دخول 1949800؟)؛ عامل استثارة مستعمرة ¢(M-CSF) macrophage عامل استثارة مزرعة (G-CSF) granulocyte وعوامل أخرى » وم للموت المبكر المبرمج للورم. تتضمن مواد مساعدة أخرى dail في التركيبات المولدة للمناعة الموصوفة هنا «chemokines على سبيل المثال لا الحصرء 00-1ل و1-طاالل 0-18ايل (RANTES; © جزيئات التصاقء مثل طتأعواوى مثلاء P-selectin (L-selectin (E-selectin جزيئات شبيهة بالمخاطين» متثل tMadCAM-1 5 GlyCAM-1 (CD34 عضو من عائلة ¢p150.95 5 <Mac—-1 VLA-1 (LFA-1 (is integrin عضو من العائلة
الفائقة (ICAMs (PECAM (ix immunoglobulin متل ICAM-2 ((ICAM-1 و
¢(LFA-3 5 CD2 (ICAM-3 جزيئات استثارة مساعدة مثل CD40 B7-2 B7-1 و ¢CD40L Yo عوامل نمو تتضمن عوامل نمو وعائية؛ عوامل نمو عصبية؛ عوامل نمو ليفية؛ عامل نمو (PDGF all 1-ا8؛ وعامل نمو بانة داخلية وعائية؛ جزيئات مستقبل تتضمن مستقبل (TNF (Fas اال «LARD (AIR (Apo-3 (TRAMP (DR3 WSL-1 p55 (Apo-1 (NGRF ما" انا قا" انا .Caspase (ICE) 5 tDR6 5 «TRICK2 (TRAIL-R2 (KILLER
تتضمن مواد مساعدة تمثيلية أخرى؛ لكن بدون حصر؛ aluminum hydroxide; aluminum phosphate; STIMULON™ 05-21 (Aquila ٠ Biopharmaceuticals, Inc., Framingham, Mass.); MPL ™ (3-O-deacylated monophosphoryl lipid A; Corixa, Hamilton, Mont.), 529 (an amino alkyl glucosamine phosphate compound, Corixa, Hamilton, Mont.), IL-12 (Genetics Institute, Cambridge, Mass.); GM-CSF (Immunex Corp., Seattle, Wash.); N-acetyl-muramyl-L-theronyl-D-isoglutamine (thr- ٠ MDP); N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (CGP 11637, referred to as nor-MDP); N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L - alanine-2-(1'-2 '-dipalmitoyl-sn—glycero—-3-hydroxyphos—phoryloxy- ethylamin e) (CGP 19835A, referred to as MTP-PE); oF YY yi .في تجسيدات مفضلة محددة؛ تكون المادة المساعدة هي .cholera toxin .QS-21 «cholera toxin تتضمن مواد مساعدة تمثيلية إضافية على مشتقات غير سامة من
N. meningitidis و/أو اقترانات أو اندماجات معالجة هندسيًا من <A subunit متضمنة الخاص به؛ 8 subunit )”0158”( أو cholera toxin مع polypeptide © «procholeragenoid مشتقات ¢muramyl dipeptide (schizophyllan فطرية تتضمن polysaccharides «E. coli متغير الحرارة من toxin phorbol esters «muramyl dipeptide (“MDP”) كتلة. polymers 4 saponins إلى تركيز ١ كمادة مساعدة في تجربة تحليلية طور aluminum phosphate يستخدم " مجم/ الجرعة المحددة بواسطة +,A0 مجم/ جرعة؛ أقل بكثير من الحد 0,1 5
US Code of Federal Regulations [610.15(a)]. بشكل واسع في آدميين لتقوية الاستجابة المناعية aluminum تستخدم مواد مساعدة تحتوي على للمولدات المضادة عند إعطائها في العضل أو تحت الجلد. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز ٠4و ٠,7 ميكروجرام/ ملليلتر؛ بين ١,5و ٠١,1796 في التركيبة المولدة للمناعة بين aluminum Yo ميكروجرام/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز ١,7 ميكروجرام/ ملليلتر؛ بين 6,7 و vedo ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي VV في التركيبة المولدة للمناعة حوالي ١0 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0.175 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0.7 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0,75 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0,775 ميكروجرام/ +, YYO ٠,35 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0,375 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي oF مليلتر؛ حوالي ٠ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0,4 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي +, TYE ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0,48 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 80 + ميكروجرام/ + , 58 ميكروجرام/ ملليلتر. ١.5 ملليلتر؛ حوالي الضف
لا" في تجسيد مفضل؛ يكون تركيز aluminum في التركيبة المولدة للمناعة حوالي ٠176 مجم/ ملليلتر و5١ مجم/ ملليلتر؛ بين To مجم/ ملليلتر £0 مجم/ ملليلتر؛ أو بين GY مجم/ ملليلتر و١٠7١ مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز 81010101000 في التركيبة المولدة للمناعة حوالي 9175© مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١19 مجم/ ملليلتر؛ حوالي 0,١78 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١78 مجم/ ملليلتر؛ حوالي 775 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١75 مجم/ ملليلتر؛ حوالي TVS مجم/ ملليلتر؛ حوالي Te + مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١,775 مجم/ ملليلتر؛ حوالي TS مجم/ ملليلتر؛ حوالي TYE + مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١.50 مجم/ ملليلتر؛ حوالي 478,؛ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١45 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١.4975 مجم/ ملليلتر؛ أو حوالي ١9+ مجم/ ٠١ تتضمن مواد مساعدة مناسبة مستخدمة في تعزيز استجابة cdo lial) على سبيل المثال لا الحصرء monophosphoryl lipid A, Corixa, Hamilton, 2160الإ3-0-0680) MPL™ (MT) الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية LEVY AE إن مواد مساعدة مناسبة للاستخدام أيضا هي نظائر lipid A صناعي أو مركبات aminoalkyl glucosamine phosphate (AGP) أو مشتقات أو نظائر لهاء المتاحة من «Corixa (Hamilton, MT) والخموصوفة في Vo براءة الاختراع الأمريكية رقم 11174917. أحد مركبات AGP هو 2-[(R)-3-Tetradecanoyloxytetradecanoylamino] ethyl 2-Deoxy-4-O-phosphono-3-0-[(R)-3-tetradecanoyoxytetrade- canoyl]-2-[(R)-3-tetradecanoyloxy— tetradecanoyl-amino]-b-D-glucopyranoside, ٠ المعروف أيضا باسم 529 (المعروف في السابق باسم L(RC529 تصاغ المادة المساعدة 529 في شكل مائي أو مستحلب مستقر. تتضمن مواد مساعدة peptides (sal الإ0107815؛ Jie N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (thr—MDP), N-acetyl-normuramyl-L-alanine-2—(1'-2' dipalmitoyl-sn—glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine (MTP-PE); ov
—VA— 75 (المحتوية على (TYAAAAE (براءة الاختراع الأمريكية MESO مستحلبات زيت في ماء؛ مثل (المحتوية اختياريا على كميات SPAN 85 74,0 5 «polysorbate 80 7,5 «Squalene والمصاغة في جسيمات بمقاس دون الميكرون باستخدام جهاز مميع (MTP-PE متنوعة من و5381 ¢((Microfluidics, Newton, MA) 110Y مجهري مثل الجهاز المميع المجهري طراز
PLURONIC polymer 75 «polysorbate 80 7١4 Squalene 7٠١ (المحتوي على © بالتحول في جهاز تميع مجهري إلى مستحلب دون else thr-MDP (L121 متكتل مع غير مكتملة Freund الميكرون أو تدويمه لإنتاج مستحلب بمقاس جسيم أكبر)؛ مادة مساعدة aluminum aluminum hydroxide fix ¢(alum) aluminum أملاح ¢(IFA) ¢tL121/squalene ¢Avridine ¢AMPHIGEN t¢aluminum sulfate phosphate مقتول؛ Bordetella ¢PLURONIC polyols ¢glycoside /D-lactide—polylactide ٠ الموصوف Stimulon™ QS-21 (Antigenics, Framingham, MA.) 5م مث
ISCOMATRIX (CSL Limited, Parkville, o.ovot. في براءة الاختراع الأمريكية الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية 07547749 ومعقدات استثارة مناعية (Australia) بكتيرية؛ lipopolysaccharides «Mycobacterium tuberculosis ¢(ISCOMATRIX) (مثلا براءة CpG motif محتوية على oligonucleotides (fis صناعية؛ polynucleotides ١٠ الموصوفة ١0-31 (Intercell AG, Vienna, Austria) الاختراع الأمريكية رقم 47 17)؟ أو طفرة منه؛ pertussis toxin (PT) 13713574 في براءات الاختراع الأوروبية 1745117 و )اننا (VYASYA)D أو طفرة منه (مثلا براءة الاختراع الأمريكية أرقام cholera toxin خصوصا die أو طفرةٍ (LT) shall معرض E.coli أو ¢(VFA£TE. 5 71120 (مثلاء براءة الاختراع الأمريكية أرقام £490 1( ١لا الا 11-472 1-463 ٠٠ .)171١84و غير دهنية P2086 طرق لإنتاج مولدات مضاد (Methods of Producing Non-Lipidated P2086 Antigens)
ORF2086 polypeptide يتعلق الاختراع بطريقة لإنتاج cull) في أحد يشفر nucleotide غير دهني. تتضمن الطريقة إظهار ترتيب pyruvylated غير Yo الضف
-"١74-
polypeptide 01472086 محذوف منه cysteine الطرفي-لا مقارنة بالترتيب المقابل من النوع البري؛ وحيث يكون ترتيب NUCleOtide متصل تشغيليا مع نظام إظهار لديه القدرة على أن يظهر في خلية بكتيرية. إن polypeptides تمثيلية dail بهذه الطريقة تتضمن أي polypeptide موصوف هنا. على سبيل المثال» بصورة مفضلة؛ يكون لأجل polypeptide ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: 6 ١؛ تعريف الترتيب رقم: 630 تعريف الترتيب رقم: 7١؛ تعريف الترتيب رقم: EVV تعريف الترتيب رقم: YA تعريف الترتيب رقم: 9١؛ تعريف الترتيب رقم: Fv تعريف الترتيب رقم: ١7؛ تعريف الترتيب رقم: 48©؛ تعريف الترتيب رقم: (Ve حيث يكون cysteine عند المكان ١ محذوفا؛ مقارنة بالترتيب المقابل من النوع البري. في تجسيد مفضل آخر؛ يكون polypeptide له ٠ ترتيب acid 800100 المذكور في تعريف الترتيب رقم: VT حيث يكون cysteine عند الموضع ١ محذوفا. إن polypeptides تمثيلية إضافية تتضمن polypeptide له ترتيب amino acid المختار من تعريف الترتيب رقم: 4 4؛ تعريف الترتيب رقم: £9 تعريف الترتيب رقم: Ov تعريف الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: OV تعريف الترتيب رقم: TY تعريف الترتيب رقم: TE تعريف الترتيب رقم: TT تعريف الترتيب رقم: CTA تعريف الترتيب رقم: VY وتعريف الترتيب Vo رقم: 5لا. إن polypeptide تمثيلي إضافي يتضمن polypeptide له ترتيب amino acid من تعريف الترتيب رقم: 77. إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: (B24) Av وتعريف
الترتيب رقم: AY (824). تتضمن الطريقة إضافيا تنقية .polypeptide في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع طريقة لإنتاج مولدات P2086 alae غير دهنية قابلة للذوبان تشمل خطوات نسخ ترتيب nucleic acid للشكل المتباين 06472086 في ناقل ٠ إظهار E.coli بدون ترتيب تحكم في الدهنية؛ تحويل بكتريا E.coli مع ناقل إظهار 46. حث إظهار وعزل P2086 protein الظاهر. في بعض التجسيدات؛ يتم حث
الإظهار مع APTG في بعض التجسيدات؛ يكون codon من أجل Cys الطرفي-لا في الشكل المتباين 046 محذوفا. تتضمن أمثلة لتلك codons هي ©16. في بعض التجسيدات؛ يكون Yo 00000 من أجل N= aki Cys في الشكل المتباين 0852086 طفريا بواسطة تكوين طفري الضف hem
لنقطة «Gly (Ala codon ay sil أو Val في بعض التجسيدات» تضاف Gly 5 Ser codons إلى الذيل الطرفي-ل! من الشكل المتباين ORF2086 لإطالة ساق Gly/Ser مباشرة في التيار الهابط لأجل Cys الطرفي-لا. في بعض التجسيدات؛ يكون العدد الكلي لمتخلفات Gly و5613 في ساق Gly/Ser على الأقل ١١ ٠١ 9 hoy أو .١١ في بعض التجسيدات؛ يكون codon © .من أجل Cys الطرفي-لا محذوفا. في بعض التجسيدات؛ تكون ا ف 3 ٠0 11 أو ١١
متخلف N= il إما Gly أو Ser في بعض التجسيدات؛ تكون codons الذيل N—- ak! للشكل المتباين ORF2086 غير الدهني في صورة مثلى بواسطة تكوين طفري لنقطة. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-ل! للشكل المتباين ORF2086 غير الدهني في صورة مثلى ليطابق الذيل N= hl ٠ - للشكل المتباين 809. في بعض التجسيدات؛ تكون codons للذيل الطرفي-ل] للشكل المتباين 6 في صورة مثلى بواسطة تكوين طفري لنقطة Guay يكون codon المشفر لأجل acid 0100ع_الخامس من الشكل المتباين 0872086 مماثلا بنسبة 77٠٠0 لأجل nucleotides 13-5 تعريف الترتيب رقم: A ويكون 00001 المشفر لأجل amino acid الثالث عشر في الشكل المتباين 0852086 مماثلا بنسبة 71٠0 لأجل 37-39 nucleotides VO .من تعريف الترتيب رقم: 48. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين 046 غير الدهني في صورة مثلى بحيث تكون nucleic acids 45 57 مماثلة بنسبة لأجل 1-45 NUCeic acids من تعريف الترتيب رقم: 4. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين 08472086 غير الدهني في صورة مثتلى بحيث تكون 5 nucleic acids 42 مماثلة بنسبة 71١0 لأجل 4-45 nucleic acids من تعريف الترتيب Yo رقم: 48. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-!ا من الشكل المتباين 0852086 غير الدهني في صورة Be بحيث تكون nucleic acids 39 5 مماثلة بنسبة 790٠0 لأجل nucleic acids 4-2 _من تعريف الترتيب رقم: BLA بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني استبدال amino acid واحد على الأقل مقارنة مع 1-15 @mino acids من تعريف الترتيب رقم: VA في بعض التجسيدات؛ يشمل Yo الذيل N= dpi من الشكل المتباين P2086 غير الدهني ١ من استبدالات amino acid or
A \ — — مقارنة مع 1-15 acids 8700100 من تعريف الترتيب رقم: .١8 في بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني استبدال amino acid واحد على الأقل مقارنة بواسطة 2-15 acids 800170 من تعريف الترتيب رقم: AVA بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني ؟ من استبدالات amino acid © مقارنة مع 2-15 acids 800100 من تعريف الترتيب رقم: AVA بعض التجسيدات؛ تكون استبدالات amino acid استبدالات amino acid حامية. في بعض التجسيدات؛ تكون codons الشكل المتباين غير الدهني في صورة متلى من أجل إظهار زائد. إن جعل 000007 في صورة مثلى معروف في الفن. hail مثلا؛ Sastalla et al, Applied and Environmental Microbiology, vol. 75(7): 2099- and Coleman et al, Science, vol. 320: 1784 (2008). ٠ )2009( 2110 في بعض التجسيدات؛ يتضمن جعل codon في صورة fw تطابق استعمال codon لترتيب acid 807100 مع معدل تكرار codon في الكائن الحي العائل المختار مع تضمن و/أو إقصاء ترتيبات DNA خاصة. في بعض التجسيدات؛ يتضمن Lilia) جعل codon في Spa JK. تقليل إلى ad حد بناء Glad) gal) MRNA من أجل تقليل معوقات الترجمة A. (translational impediments) ١٠ بعض التجسيدات؛ يصبح codon الذيل N= Ahhh في صورة متلى لكي يشمل أي واحد من تعريف الترتيب رقم (YA: تعريف الترتيب رقم (Yes تعريف الترتيب رقم: (VY وتعريف الترتيب رقم: Ye في بعض التجسيدات؛ يصبح codon ساق Gly /Ser في صورة مثلى لكي يشمل أي واحد من تعريف الترتيب رقم: YA تعريف الترتيب رقم: ٠ تعريف الترتيب رقم : YY وتعريف الترتيب رقم Jeo Y. من أجل إدراك أفضل لهذا الاختراع؛ تذكر الأمثلة التالية. إن الأمتلة غرضها التوضيح فقط ولا يجب اعتبارها مقيدة لنطاق الاختراع. مستحضرات تركيبة مولدة للمناعة (Immunogenic Composition Formulations) في تجسيدات خاصة؛ تشمل Lila) تركيبات الاختراع المولدة للمناعة مادة مساعدة (adjuvant) واحدة على (JY) مثبت od هيدروجيني sale (buffer) حماية من التبريد الضف
AY —
¢(cryoprotectant) ملح cation (salt) ثنائي التكافؤ (divalent cation) منظف غير «(non-ionic detergent) ionic متبط (inhibitor) لأجل oxidation 33( حر (free
radical) مادة تخفيف (diluent) أو sale حاملة (carrier) واحدة على الأقل. قد تشمل إضافيا تركيبات الاختراع المولدة للمناعة واحدة أو أكثر من © المواد الحافظة (preservatives) بالإضافة إلى عدد من مولدات مضاد protein مكورة سحائية (meningococcal protein antigens) واتحادات .protein— y..< polysaccharide تتطلب شروط FDA أن تحتوي على المنتجات الحيوية في زجاجات متعددة الجرعة (عديدة الجرعة) مادة حافظة؛ مع استثناءات ALE فقط. تتضمن منتجات لقاح تحتوي على مادة حافظة لقاحات تحتوي على benzethonium chloride (الجمرة الخبيثة (anthrax) Polio (Lyme (HepA (DTaP) 2-phenoxyethanol ٠ (عن غير الطريق المعوي))؛ Typhoid (Pneumo) phenol (عن غير الطريق (Vaccinia «(gall ر thimerosal -(Rabies Pneumo «(Mening «JE (Influenza (Hib «HepB (Td DT DTaP) إن المواد الحافظة المصرح بها للاستخدام في عقاقير (drugs) يمكن حقنها تتضمن؛ مثلا؛ «propylparaben «methylparaben «m—cresol «chlorobutanol «benzalkonium chloride benzethonium chloride (2-phenoxyethanol ١٠ thimerosal (phenol «benzyl alcohol (benzoic acid و .phenylmercuric nitrate قد تشمل إضافيا مستحضرات الاختراع مثبت أس هيدروجيني واحد أو أكثرء ملح؛ Bll SUS cation منظف غير conic مادة حماية من التبريد Jie السكر (sugar) ومضاد (anti-oxidant) oxidant مثل مادة كاسحة لشق حر (free radical scavenger) أو عامل ف كلابي agent) 8109ا008)؛ أو أي اتحاد متعدد من ذلك. إن اختيار أي مكون؛ مثلا؛ sale كلأبية؛ قد يحدد ما إذا كانت هناك حاجة أم لا لمكون AT (component) (مثلا؛ مادة كاسحة). ay أن تكون التركيبة النهائية المصاغة للإعطاء معقمة و/أو خالية من .pyrogen قد May الصانع الماهر تجريبيا الاتحادات المتلى من هذه المكونات وأخرى من أجل إدخالها في تركيبات الاختراع المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة اعتمادا على تشكيلة من العوامل مثل
Yo شروط التخزين والإعطاء المطلوبة. الضف
ام في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من مثبتات أس هيدروجيني مقبولة فسيولوجيا تنتقى من؛ بدون تحديد؛ histidine «glycine «citrate (borate acetate «phosphate (Tris (trimethamine) succinate في تجسيدات خاصة؛ يتم تثبيت الأس الهيدروجيني للمستحضر في نطاق أس © هيدروجيني حوالي من ١ إلى حوالي 9؛ يفضل من حوالي 6.4 إلى حوالي Not في تجسيدات خاصة؛ قد يطلب ضبط الأس الهيدروجيني لتركيبة أو مستحضر مولدة للمناعة من الاختراع. (Ka ضبط الأس الهيدروجيني لمستحضر من الاختراع بتقنيات قياسية في الفن. يمكن ضبط أس هيدروجيني المستحضر ليكون بين BLAST تجسيدات خاصة؛ فقد يكون؛ أو قد يضبط أس هيدروجيني المستحضر عند ما بين TF ؛ و1 أو © و8. في تجسيدات ٠ أخرىء فقد يكون؛ أو قد يضبط أس هيدروجيني المستحضر عند حوالي oF حوالي (Fo حوالي 4؛ حوالي ©,4؛ حوالي ©؛ حوالي 0,0 حوالي 0,4 حوالي 1 حوالي 1,0 حوالي ؛ حوالي Vo أو Jia 8. في تجسيدات خاصة؛ فقد يكون أو قد يضبط الأس الهيدروجيني عند؛ نطاق من devo ge من 5,؛ إلى 1,5؛ من © إلى ee Jot geet 8,5 إلى © من 5,6 إلى doy gee 5,7؛ من 5,8 إلى ged 9,1 إلى 6؛ من ١ إلى 1,1 من 1,١ Ye إلى LY من 1,9 إلى L,Y من 1,9 إلى gece 1,5 إلى » من IV, AY من إلى 4. في تجسيد خاص» يكون أس هيدروجيني المستحضر حوالي SA في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من cations ثنائية التكافو؛ تتضمن بدون تحديد 1/9012 08012 (MnCI2 عند تركيز يتراوح من حوالي ١,١ مللي جزيئي جرامي إلى ٠١ مللي جزيئي جرامي؛ ٠ ويفضل ما يصل إلى حوالي © مللي جزيئي جرامي. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من أملاح؛ تتضمن بدون تحديد sodium chloride sulfate potassium chloride 0177ل500» 5 (potassium sulfate وتتواجد عند شدة ionic مقبولة فسيولوجيا AU عن الإعطاء عن غير الطريق المعوي وتتضمن تركيز نهائي لتنتج sad ionic Yo منتقاة أو أوزمولارية (osmolarity) في المستحضر النهائي. إن الشدة ionic النهائية أو الف
“AE الأوزمولارية للمستحضر سوف تحددها مكونات متعددة (مثل 10115 من مركب (مركبات) مثبت أس يتواجد عند HO هيدروجيني وأملاح أخرى غير مثبتة الأس الهيدروجيني. إن ملح مفضل وهو مللي جزيئي جرامي؛ مع تركيزات ملح منتقاة من أجل تكملة مكونات 15 ٠ نطاق يصل إلى حوالي أخرى (مثل؛ سكريات (509815)) بحيث تكون الأوزمولارية الكلية النهائية للمستحضر متوائمة مع وسوف تحث الثبات (Aad) الإعطاء عن غير الطريق المعوي (مثل حقن في العضل أو تحت © طويل الأمد للمكونات المولدة للمناعة في مستحضر التركيبة المولدة للمناعة عبر نطاقات درجة حرارة مختلفة. إن المستحضرات الخالية من الملح سوف تتحمل النطاقات الزائدة من الواحدة أو أكثر من مواد الحماية من التبريد المنتقاة لاستبقاء مستويات الأوزمولارية النهائية المطلوبة. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق disaccharides المعوي واحدة أو أكثر من مواد حماية من التبريد تنتقى لكن بدون تحديد من ٠ polyhydroxy hydrocarbons , (trehalose أو sucrose «maltose lactose (مثل؛ .(sorbitol و mannitol «glycerol «dulcitol « fi) إلى حوالي ٠٠١0 في تجسيدات خاصة؛ تكون أوزمولارية المستحضر في نطاق من حوالي مللي أوزمول/ لترء أو ٠٠0 إلى حوالي 75٠ مللي أوزمول/ لتر؛ ويفضل نطاق من حوالي ٠ حوالي 700 إلى حوالي 500 مللي أوزمول/ لتر. قد يحتوي مستحضر خالي من الملح؛ على ٠ ويفضل من حوالي 79 إلى حوالي sucrose 7785 سبيل المثال» من حوالي 75 إلى حوالي قد يحتوي مستحضر خالي من (Aly بطريقة sucrose 717 Ja إلى 72٠١ أو حوالي ويفضل من حوالي 4 7 إلى esorbitol 797 من حوالي 77 إلى حوالي (JEN على سبيل mld) فعندئذ (sodium chloride (ic إلى حوالي 71 ا80»5110. عند إضافة ملح Zo أو حوالي ZV خاصة gals إن هذه الاعتبارات .sorbitol أو sucrose يقل نسبيا النطاق المؤثقر من ٠ بالأوزمولارية معروفة جيدا للماهر في الفن. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق هناك تشكيلة من AS شق حر و/أو عوامل oxidation المعوي واحدة أو أكثر من مثبطات معروفة في الفن وتستخدم في مستحضرات وطرق OS المواد الكاسحة لشق حر والمواد dail (EDTA (ethanol بدون تحديد of تتضمن الأمثلة Lbs الاستخدام الموصوفة Yo الضف
“Ao sodium (glycerol histidine mannitol «triethanolamine (EDTA/ethanol «ascorbic acid/ascorbate tripolyphosphate «inositol hexaphosphate (citrate succinic acid/ ١ واتحادات عديدة من (DTPA s EDDHA (desferal (malic acid /maleate (succinate أو أكثر مما أعلاه. في تجسيدات خاصة؛ يمكن إضافة مادة كاسحة لشق حر غير اختزالية واحدة 0 على الأقل عند تركيز يزيد بدرجة مؤثرة الثبات طويل الأمد للمستحضر. يمكن أيضا إضافة واحدة مادة كاسحة Jie في اتحادات مختلفة؛ 0S شق حر/ مواد oxidation أو أكثر من مثبطات لا لإضافة A كلابية سوف يحدد ما إذا كانت هناك حاجة sale ثنائي التكافؤ. إن اختيار cation مادة كاسحة. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق ٠١ تتضمن donic غير (surfactants) المعوي واحدة أو أكثر من منشطات سطح 'سيرفاكتنت
Polysorbate-80 «polyoxyethylene sorbitan حمض دهني esters بدون تحديد و Polysorbate-40 (Tween 40) «Polysorbate-60 (Tween 60) «(Tween 80) تتضمن بدون تحديد (polyoxyethylene alkyl ethers (Polysorbate-20 (Tween 20) (NP4Q (Triton X-114 «Triton X-100 Jie بالإضافة إلى أخرى (Brij 35 Brij 58 ١٠ وتفضل «(Pluronic 121 (مثل Pluronic ionic وسلسلة منشطات السطح غير Span 5 (ويفضل ما يصل ZY المكونات 750+5816-80ا00 عند تركيز من حوالي 70.009 إلى حوالي (ويفضل ما 7١ إلى حوالي 0,75 7) أو 001750+5816-40 عند تركيز من حوالي 70.009 إلى .)70.5 يصل إلى حوالي في تجسيدات أخرى؛ يشمل مستحضر من الاختراع واحدا أو أكثر من عوامل تثبيت 9 عامل اختزال (Jin إضافية مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ (stabilizing agents) «cysteine (Six) واحدة على الأقل thiol (—SH) مجموعة Joely (reducing agent) «thiosulfate (sodium thioglycolate مختزل» glutathione (N-acetyl cysteine فإن مستحضرات التركيبة clas) أو خلطات من ذلك)؛ بطريقة بديلة أو cmonothioglycerol oxygen المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع يمكن تثبيتها إضافيا بإزالة Yo الضف
-أ81- من حاويات (RI حماية المستحضر من الضوء GB) باستخدام حاويات زجاج لونها كهرماني). تشمل مستحضرات التركيبة المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع واحدة أو أكثر من مواد مخففة؛ مواد حاملة (carriers) أو مواد مسوغة (excipients) مقبولة © دوائياء تتضمن أي مادة مسوغة لا تحث بذاتها استجابة مناعية. تتضمن مواد مسوغة مناسبة بدون تحديد جزيئات كبيرة acids (saccharides (proteins (fic 86116الراوم polyglycolic polymers «polymeric amino acids «acids تساهمية «amino acid (copolymers) lactose «trehalose ((Paoletti et al, 2001, Vaccine, 19:2118) sucrose وتجمعات حمض دهني Ji) قطيرات زيت (oil droplets) أو أجسام دهنية -((liposomes) إن ٠ هذه المادة المخففة؛ المادة المسوغة و/أو المواد الحاملة معروفة جيدا للصانع الماهر. إن المواد المسوغة المقبولة دوائيا مشروحة؛ مثلا. في Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ISBN:0683306472. قد تكون تركيبات الاختراع مجفدة (lyophilized) أو في شكل مائي «(aqueous form) ٠ أيء_محاليل (solutions) أو معلقات (Sa .(SUspensions) بدرجة مفيدة إعطاء المستحضرات السائلة مباشرةٍ من شكلها المعباً وبذلك تكون مثالية للحقن بدون الحاجة إلى sale) تشكيل في وسط مائي مثلما مطلوب بطريقة أخرى مع تركيبات مجفدة من الاختراع. إن التوصيل المباشر لتركيبات الاختراع المولدة للمناعة إلى كائن قد يتحقق بالإعطاء عن غير الطريق المعوي (في العضل؛ في البريتون؛ في أدمة الجلد؛ تحت الجلد؛ في الوريدء أو إلى ٠ الحيز البيفرجي لنسيج)؛ أو بالإعطاء شرجياء بالفم؛ مهبلياء سطحياء عبر الجلدء في الأنف؛ في العين» في الأذن؛ في الرئة أو غشاء مخاطي آخر. في تجسيد مفضل؛ يتم الإعطاء عن غير الطريق المعوي بالحقن في Ole (Jamal) إلى الفخذ أو أعلى العضد للكائن. قد يتم الحقن بواسطة 39 (مثلاء إبرة تحت الأدمة)؛ لكن الحقن بدون إبرة يمكن استخدامه كبديل. إن جرعة نموذجية في العضل هي ١,5 ملليلتر. يمكن تحضير تركيبات الاختراع في أشكال مختلفة؛ مثلا؛ للحقن إما الضف
A 7 _ _ كمحاليل أو معلقات سائلة. في تجسيدات خاصة؛ يمكن تحضير التركيبة كمسحوق أو كرش للإعطاء Ole ogi) في أداة استنشاق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن تحضير التركيبة كتحاميل أو لبوس مهبلي ¢ أو للإعطا عِِ با لأنف ¢ بالأذن أو بالعين » مثلاء كرش ¢ قطرات هلام أو مسحوق . إن الكميات المثلى للمكونات لتركيبة خاصة مولدة للمناعة تؤكدها دراسات قياسية Jedi © مراقبة استجابة مناعية ملائمة في الكائنات. عقب تطعيم أولي؛ يمكن إعطاء الكائنات واحدة أو أكثر من تحصينات تعززية عديدة تفصل بينها مدة زمنية ملائمة. التعبئة وأشكال الجرعة (Packaging and Dosage Forms) يمكن تعبئة التركيبة المولدة للمناعة من الاختراع في شكل جرعة وحدة أو جرعة متعددة Ol) جرعتين» ؛ جرعات؛ أو أكثر). بالنسبة للأشكال متعددة الجرعة؛ تفضل الزجاجات نموذجيا ٠ ا لكن ليس بالضرورة أكثر من المحاقن مسبقة التعبئة. تتضمن هيئات جرعة متعددة مناسبة لكن بدون تحديد: ١ إلى ٠١ جرعات في الحاوية عند ١,١ إلى ؟ ملليلتر في الجرعة. في تجسيدات خاصة؛ تكون الجرعة هي den 0+ ملليلتر. انظرء مثاذ؛ International Patent Application WO2007/127668 المندمج هنا كمرجع. يمكن تقديم التركيبات في زجاجات أو حاويات تخزين أخرى مناسبة؛ أو يمكن تقديمها في ١ أدوات توصيل مسبقة Ole lal) محاقن مع مكون واحد أو متعدد؛ وقد تكون بها أو بدون Sd يحتوي المحقن نموذجيا لكن ليس بالضرورة جرعة واحدة من التركيبة المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع؛ برغم أن المحاقن متعددة الجرعة؛ المسبقة التعبئة متوقعة أيضا للاستخدام. بالمثل؛ قد تتضمن زجاجة جرعة واحدة لكن بطريقة بديلة تتضمن جرعات متعددة. إن أحجام الجرعة Binal يمكن ترسيخها روتينيا؛ لكن الجرعة النموذجية من التركيبة للحقن WY. حجم ٠,5 ملليلتر . في تجسيدات خاصة تصاغ الجرعة للإعطا ءِِ = . في تجسيدات خاصة تصاغ الجرعة للإعطا 3 لشخص بالغ في سن ١-١17 عام؛ مراهق » الطفل في مرحلة الزحف أو الرضيع (أي؛ لا يزيد سنه عن عام) آدمي وفي تجسيدات مفضلة يتم الإعطاء بالحقن. إن تركيبات الاختراع المولدة للمناعة السائلة مناسبة أيضا لإعادة التشكيل من أجل تركيبات أخرى مولدة للمناعة المقدمة في شكل مجفد. عندما يراد استخدام تركيبة مولدة للمناعة CARR
—AA— لإعادة التشكيل الارتجالية تلك؛ فإن الاختراع يوفر مجموعة مع 7 أو أكثر من الزجاجات؛ ؟ أو أو أكثر من كل؛ مع استخدام محتويات المحقن لإعادة تشكيل ١ أو Sl sala أكثر من المحاقن محتويات الزجاجة قبل الحقن؛ أو العكس بالعكس.
بطريقة Aly فقد تكون التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي مجفدة ومعادة © التشكيل؛ Ole باستخدام واحدة أو عدد من الطرق للتجفيد المعروفة جيدا في الفن لتكوين جسيمات جافة منتظمة الشكل Dis) (regular shaped) كروية o((spherical) مثل كريات صغيرة (micropellets) أو كرات صغيرة ¢(mMicrospheres) لها سمات مميزة للجسيم مثل متوسط مقاسات قطر تنتقى ويتم التحكم فيها بتنويع الطرق الدقيقة المستخدمة لتحضيرها. قد تشمل إضافيا التركيبات المولدة للمناعة مادة مساعدة يمكن تحضيرها اختياريا مع أو احتوائها في جسيمات ٠ منفصلة جافة منتظمة الشكل Ol) كروية) Jie كريات صغيرة أو كرات صغيرة. في تلك التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي إضافيا مجموعة تركيبة مولدة للمناعة تشمل مكون أول يتضمن تركيبة مولدة للمناعة ثابتة dala تشمل إضافيا صورة اختيارية ١ أو أكثر من المواد الحافظة من الاختراع» ومكون ثان يشمل محلول sale dine Sle تشكيل المكون الأول. في تجسيدات خاصة؛ يشمل المحلول المائي ١ أو أكثر من مواد حافظة؛ ويشمل اختياريا مادة مساعدة واحدة على الأقل
٠ (انظرء WO2009/109550 «dha (المندمجة هنا كمرجع)). في تجسيد AT أيضاء تنتقى حاوية لهيئة جرعة متعددة من ١ أو أكثر من المجموعة المتكونة منء بدون تحديد؛ المستلزمات الزجاجية المعملية العامة؛ الدوارق؛ الأواني» اسطوانات مدرجة؛ أدوات «jet مفاعلات حيوية؛ أنابيب؛ «guise أكياس؛ مخبارات؛ زجاجات؛ أغطية الزجاجات (مثل؛ سدادة clas غطاء قمي حلزوني)؛ أمبولات؛ محاقن؛ محاقن ثنائية أو عديدة ٠ - الحجرة؛ سدادات محقن؛ مكابس محقن؛ سدادات مطاطية؛ سدادات لدنة؛ سدادات زجاجية؛ خراطيش وأقلام تستخدم مرة واحدة؛ إلخ. إن حاوية الاختراع الحالي غير مقيدة بمادة التصنيع؛ وتتضمن مواد مثل زجاج (91855)؛ فلزات (metals) (مثلا. صلب «(steel) صلب لا يصدأ «aluminum (stainless steel) لإلخ) DAs) polymers; مواد لدنة بالحرارة de (thermoplastics) مرنة Jw (elastomers) مرنة لدنة بالحرارة .((thermoplastic-elastomers) © في تجسيد خاص»؛ فإن الحاوية هي زجاجة زجاجية
الضف
A q — — Schott Type 1 سعة © ملليلتر مع سدادة butyl سيدرك الصانع الماهر أن الهيئة المذكورة أعلاه عبارة عن قائمة كثيفة على أية حال لكنها تخدم فقط لإرشاد الصانع بخصوص تشكيلة من الهيئات الملاثمة للاختراع الحالي. إن هيئات إضافية متوقعة للاستخدام في الاختراع الحالي قد تكون موجودة في الكتالوجات المنشورة من بائعي المعدات المعملية والصانعين مثل United هد | .States Plastic Corp. (Lima, OH), VWR الأمثلة مثال 1 :الإجراءات التجريبية اختبار مبيد للبكتيريا في مصل (Serum bactericidal assay) تحصن قردة المكاك السينومولوجية (العدد = 0[ المجموعة) في العضل مع rLP2086 ٠ أو (A + 8( proteins rP2086 الممتزة إلى LAIPO4 إن قردة المكاك السينومولوجية Ble عن مثال على حيوانات رئيسة غير آدمية. تلقح الحيوانات عند الأسبوع صفرء ؛ 5 (YE وتحدد عيارات 6 نوعي ORF2086 والجسم المضاد الوظيفي عند الأسبوع صفرء of 6 و77. تحدد عيارات 16 نوعي 01472086 في المصل مقابل A 102086 و8. تفحص عيارات الجسم المضاد الوظيفي بواسطة اختبار مبيد للبكتيريا في مصل (SBA) Vo مقابل سلالات Neisseria meningitidis التي تظهر LP2086 مع ترتيبات مماثلة أو مغايرة لتلك الموجودة في اللقاح. تحدد الأجسام المضادة لقتل البكتيريا في مصل مكاك أو أرانب محصنة بلقاح 046 باستخدام 58/5 مع مكمل آدمي. يخمد حراريا نشاط الأمصال المناعية من الأرانب أو قردة المكاك لإزالة نشاط المكمل المتاصل ويخفف لاحقا إلى سلسلة تخفيفات بنسبة 7:١ في ٠٠ | 085 001566005 مع Ca2 + و1092 + (D-PBS) في طبق عيار دقيق به 97 عين لاختبار النشاط القاتل للبكتيريا في المصل ضد سلالات 006010910065 WN. تنمو البكتيريا المستخدمة في الاختبار في أوساط GC مدعمة مع مكمل (GCK) Kellogg وتراقب بالكثافة البصرية عند 15٠ نانومتر. تحصد البكتيريا لاستخدامها في الاختبار عند 010650 نهائية 0,+— الضف
Pa إلى خليط الاختبار مع مكمل آدمي CFU You 0-٠٠٠١ وتضاف D-PBS مخففة في ov ,00
VAR
يستخدم مصل آدمي ليس له نشاط قاتل للبكتيريا يمكن اكتشافه كمصدر مكمل خارجي اختبار فردية. يستخدم مصدر مكمل فقط ADL لملاءمتها ضد كل Jed) المنشأً. تختبر مصادر البكتيريا الحية في الأمثلة المقارنة بدون أمصال مناعية مضافة > 775. هناك حاجة ae إذا كان 0 لعشرة مصادر مكمل فريدة لإجراء 58/5 الموصوف في هذه الدراسة. دقيقة عند 7١7*مثوية مع 70 002؛ يضاف 0-085 إلى خليط 9١0 بعد التحضين لمدة ترشح أطباق .75 ٠ GOK التفاعل وتنقل القواسم التامة إلى أطباق ترشيح دقيق معبأة بأوساط العيار الدقيق؛ وتحضن طوال الليل عند ١؟”مثوية مع 75 002 وتبقع المستعمرات الدقيقة وتقدر كمياء تحدد العيارات القاتلة للبكتيريا في المصل كتخفيف للمصل الترددي المستنبط مما ينتج ٠ في العيون المقارنة بدون أمصال مناعية. يحدد CFU بنسبة .75 مقارنة مع CFU انخفاض كعيار ترددي للتخفيف المستنبط لمصل الاختبار مما يسبب انخفاض٠ 75 في العدات SBA le تتأكد قابلية الإبادة بأمصال مناعية LL AOTY دقيقة عند Ye البكتيرية بعد التحضين لمدة مقدراه ؛ أضعاف أو أكثر للأمصال المناعية SBA إذا كان هناك ارتفاع في عيار 046 مقارنة مع الأمصال المقابلة المناعية الأولية. تتحدد الأمصال السالبة ضد سلالة 082086 ١٠ الاختبار عند التخفيف البادئ بعيار نصف حد الكشف للاختبار (أي ؛ للأرنب). مثال 2: نسخ وإظهار أشكال متباينة 05452086 غير دهنية
YAT-YY الناضج طبقا إلى المتخلفات P2086 amino acid يشتق أصليا ترتيب من PCR .خلال تكبير ge (AOS) 1098250771 N. meningitidis من سلالة الأولية . المقدمة؛ . التي .لها ترتيب sald _. تقسى .genomic DNA ٠ إلى ترتيب (YY (تعريف الترتيب رقم: TGCCATATGAGCAGCGGAAGCGGAAG الأولية المعكوسة؛ التي لها ترتيب sald as للنسخ. Ndel وتحتوي .على موقع إلى الطرف (YY (تعريف الترتيب رقم: CGGATCCCTACTGTTTGCCGGCGATGC يستنسخ أولا الجزء BamHI ويليه مكان تحديد TAG إنهاء codon من الجين وتحتوي على 3'
CARR
المكبر bp 799 في ناقل وسطي (Invitrogen, Carlesbac, CA) PCR2.1 ينشق هذا 0 مع ١06ل و1ا88©07؛ ويرتبط في ناقل الإظهار (Novagen, Madison, pET9a WI) الذي ينشق مع (BamHI; Ndel إن الناقل الناتج 018100 (الذي يتضمن تعريف الترتيب رقم: ؛54) يظهر العائلة الفرعية الناضجة 02086 805 من سلالة © 1098250771 _بدون cysteine الطرفي لا (انظر تعريف الترتيب رقم: Cus VY يحذف Cys الطرفي لا عند ١ adsl أو تعريف الترتيب رقم: 00( الذي قد يتواجد 4 protein الدهني. تستخدم سلالة BLR(DE3) E. coli Jie ompT hsdSB(rB-mB-) gal dem A(srl-recA)306::Tn10 (TetR) (DE3)] حا (Novagen) لتحقيق إظهار fHBP Ya تستخدم نفس خطوات الاستنساخ لتحضير الأشكال المتباينة الطرفية N المحذوف منها B44 B24 B22 B09 B03 B02 Cys جم A22 Al12 تحضر الأشكال المتباينة الطرفية N المحتوية على Cys بنفس الطريقة التي تستخدم المواد الأولية المقدمة والتي تشمل أيضا Cys codon (مثلا codon الأول من تعريفات الترتيب أرقام: .)١١-١ بناء على الترتيبات المتوفرة هناء يستطيع الماهرون في الفن تجهيز مواد أولية مقدمة ومعكوسة لكل واحد من Vo هذه الأشكال المتباينة. على سبيل (JE تستخدم المواد الأولية التالية لتكبير الشكل المتباين غير الدهني 844 يليه الاستنساخ في 0198 باستخدام .Blpl 5 Ndel جدول ١ EE CTY oe إدخال مادة أولية مقدمة | :5 Y¢ TTTCTTcccgggAAGGAGatatacatatg TGCAGCAGCGGAGGCGGCGG 3° إدخال مادة أولية TTTCTTgctcagcaTTATTGC :5 ory
q \ — — حذف sale أولية مقدمة vi 5” ١ TTTCTTcccgggAAGGAGatatacatatg AGCAGCGGAGGCGGCGG 3° حذف مادة أولية TTTCTTgctcagcaTTATTGC 5 إل معكوسة TTGGCGGCAAGACCGAT 3’ النتائج يتم إظهار أبنية plasmid غير الدهني إظهارا قوياء لكن تصبح الأشكال المتباينة من ue protein الدهني أشكال pyruvylated عند المتخلف Cys الطرفي NN انظر مثال 8 و9 اللذين يصفان على سبيل المثال طريقة لإظهار الأبنية. للتغلب على هذه pyruvylation يحذف Cys codon © الطرفي WN انظر مثلا مثال 10. على أية حال؛ إن حذف Cys الطرفي N يلغي إظهار الأشكال المتباينة A22 و822. انظر مثلا شكل 4. مع هذاء يتم أيضا أظهار الأشكال المتباينة B44 B01 (AOS ‘ برغم حذف متخلف Cys الطرفي .N انظر مقا تعريف الترتيب رقم: (ADS) VY حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموقع ١؛ تعريف الترتيب رقم: Yo (الطرف (BOL N تعريف الترتيب رقم: YY (844)؛ حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموقع .١ انظر V مثلا شكل Lo إضافة لهذاء لا يتأثر إظهار الشكل المتباين 809 غير الدهني بحذف متخلف Cys الطرفي لا. انظر مثلا مثال 4. مثال 3: تأثير ساق Gly/Ser على إظهار شكل متباين غير دهني (Effect of Gly/Ser Stalk on Non-Lipidated Variant Expression) لتحديد سبب إظهار الأشكال المتباينة 805 B01 و5844 في غياب Cys الطرفي-ل! ١ وعدم إظهار الشكل المتباين A22 و822؛ يجرى اصطفاف لترتيبات هذه الأشكال المتباينة. إن الأشكال المتباينة 805 801؛ و844 كلها تمتلك سلسلة ممتدة من ٠١ أو ١١ متخلف Gly الضف
سمو Ser مباشرةٍ بعد Cys الطرفي-لا (أي؛ ساق (Gly/Ser إن الأشكال المتباينة B22 5 A22 على أية (Js بها فقط ساق Gly [Ser يتكون من ١ متخلفات Ser 3 Gly طبقا لذلك؛ فإن ساق Gly/Ser للأشكال المتباينة A22 و822 تتم إطالته بإدخال متخلفات Ser; Gly إضافية. تحضر أشكال متباينة مع ساق Gly [Ser طويل بالطرق الموصوفة في المثال 2 باستخدام © مواد أولية مباشرةٍ تشفر ساق Gly/Ser مع إما ٠١ أو ١١ متخلف Ser; Gly تظهر الأشكال المتباينة A22 و822 طويلة ساق ١1-٠١١( Gly/Ser متخلف (Gly/Ser المحذوف منها Cys الطرفي-لا إظهار زائد أكثر من الأشكال المتباينة A22 و B22 قصيرة ساق Gly/Ser )1 متخلفات +7//58ا©) المحذوف منها —Cys الطرفي-لا. إن مستويات الإظهار هذه؛ على أية Jia لا تزال ALE بالمقارنة مع مستويات إظهار الشكل المتباين AOS .B44,B01 ٠ مثال 4: جعل 600017 في صورة متلى (Codon Optimization) إن إظهار الشكل المتباين 809 غير الدهني لا يتأثر بحذف متخلف Cys الطرفي-لا (انظر تعريف الترتيب رقم: VA المحذوف cysteine aie عند الموقع ٠؛ أو تعريف الترتيب رقم: 4). انظرء مثلاء شكل 6. يظهر تقييم ترتيب الشكل المتباين 809 أن الشكل المتباين 809 له Vo .ساق Gly [Ser يتكون من ١ متخلفات (Ser; Gly مشابه لساق Cly/Ser في الأشكال المتباينة 2 و822. في الواقع؛ فإن الذيول الطرفية-ل! للأشكال المتباينة 809 و822 متماثلة عند مستوى amino acid إن الذيول الطرفية-ل! للأشكال المتباينة A22 5 BO9 (تعريف الترتيب رقم: oF وتعريف الترتيب رقم: oY على الترتيب)؛ على أية (Ja تختلف عند مستوى nucleic 0 باثنين من nucleic acids 15 :nucleic acids و39 من تعريف الترتيب رقم: A Yo انظرء Se شكل 1. إن أول amino acids ١4 من الذيل الطرفي-لا للشكل المتباين B22 مماثلة للأشكال المتباينة 809 و0822 والذيل N= dll للشكل المتباين 822 يختلف فقط عند amino acid الخامس عشر. إن 1-42 acids 616ا700 من الشكل المتباين 822 مماثلة لأجل nucleic acids 1-42 من الشكل المتباين A22 إن 1-42 nucleic acids من الشكل المتباين B22 (انظر تعريف الترتيب رقم: (OF مماثلة الضف
_ q ¢ —_
لأجل 1-42 nucleic acids من 809 (انظر تعريف الترتيب رقم: (OF لكنها تختلف عند
nucleic acids 5 و39؛ عند الاصطفاف بصورة مثلى. طبقا (oll يختلف B22 عن 509
عند 15 amino acids و39 من تعريف الترتيب رقم: A تحتوي هذه الجملة الأخيرة خطأ
مطبعي ay أن تذكر أن 822 يختلف عن 809 عند 15 nucleic acids و39 من تعريف o الترتيب A tad)
لتحديد ما إذا كانت اختلافات nucleic acid تؤثر على مستوى إظهار 809 بالمقارنة
مع A22 و822؛ تجرى sgh للأشكال المتباينة 822 و822 بواسطة طفرة نقطة لدمج
nucleic acids 5 و39 في codons المقابلة من أجل 5لاا© و713اا6. إن Jad هذه
الطفرات الخامدة لأجل nucleic acid يزيد الإظهار بدرجة ملحوظة للأشكال المتباينة A22 ٠ و822 المحذوف منها Cys الطرفي-لا إلى مستويات مشابهة للشكل المتباين BOO المحذوف
منه Cys الطرفي-لا. Ba hail شكل 7. طبقا لذلك؛ فإن codon Jaa في صورة te
لملائمة الشكل المتباين 809 يمكن أن يزيد إظهار الأشكال المتباينة P2086 غير الدهنية
المحذوف منها Cys الطرفي-لا.
إن تحليل إضافي لترتيبات الشكل المتباين غير الدهني يقترح codons Jaa إضافيا في
٠ صورة مثلى في ساق Gly/Ser لتحسين الإظهار. طبقا لذلك؛ يتم تشييد أشكال متباينة إضافية
غير دهنية بطريقة JG 2 باستخدام مواد أولية sale تشمل تلك الترتيبات المتلى لأجل
5.. تتضمن المواد الأولية المباشرة المستخدمة لتوليد سيقان Gly/Ser مثلى أيا من
الترتيبات التالية:
ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: 28) ٠
M 8 58 6 G G G 58 G G G GG
(SEQ ID NO: 29)
ATGAGCTCTGGAAGCGGAAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: 30)
CARR
اج q — M 5 5 © 5 6 5 6 5 G G(SEQ ID NO: 31) ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGA (SEQ ID NO: 32) M S S G GG G G (SEQ ID NO: 33) ATGAGCAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: 34) © M S S G G G G(SEQID NO: 33) SEQ ID NO) = تعريف الترتيب رقم) مثال 5: جعل مستحضر تركيبة مولدة للمناعة في صورة مثلى (Immunogenic Composition Formulation Optimization) Al I اللقاحات المحضرة مع ISCOMATRIX استجابة مناعية سريعة تؤدي إلى تقليل في عدد الجرعات المطلوبة لتحقيق معدل استجابة أكبر من ؛ أضعاف حسب القياس في SBA تحضن مجموعات من © مكاك ريص مع مستحضرات مختلفة من لقا rP2086 z غير د هني ثنائي التكافو. يتضمن اللقاح شكل متباين AOS غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: VV محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 00 الذي يشفره Vo تعريف الترتيب رقم: 04( وشكل متباين 544 غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: YY محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 44 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: )0( إن وحدات المادة المساعدة كما يلي: You AIPO4 ميكروجرام؛ ISCOMATRIX بين ٠١ و١0٠٠ ميكروجرام. إن وحدات sald) المساعدة من أجل 1004م المبينة في الجداول 9-7 مبينة كوحدات بالملليجرام؛ ولذلك فهي مبينة ١,75 Jie (مجم) مقابلة You 7٠ ميكروجرام. إن برنامج التحصين صفرء ؛؟و؛٠ أسبوع مع الاستنزاف عند صفرء cf 1١و77 أسبوع. لا توجد زيادات في عيارات SBA بعد الجرعة الأولى لأي من المجموعات. بعد الجرعة الثانية؛ الضف
_ أ q _ تلاحظ زيادة في عيارات SBA وعدد المستجيبين حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف في عيار SBA فوق خط القاعدة للمستحضرات التي تحتوي على المادة المساعدة sn ISCOMATRIX الجدولين SBA GMTs ¥ 5 ١ الملحوظة من أجل سلالة العائلة الفرعية A و8 .fHBP إن 58/8 لمستحضرات ISCOMATRIX أكبر بمقدار ١4-7 و4-؛7 مرة من تلك الملحوظة © لمستحضر 81004 لسلالات العائلة الفرعية A و8 على الترتيب. تلاحظ أيضا عيارات زائدة بعد الجرعة الثالثة لمستحضرات ISCOMATRIX عند 55-١7 و"١-١٠ من أجل سلالة العائلة A duel و8 fHBP على الترتيب مقارنة مع مستحضر 81004. إن تحليل معدلات الاستجابة؛ حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف أو أكثر في عيار SBA فوق خط القاعدة يكشف عن نزعة مشابهة (جدول ؛ و*). جدول :Y عيارات (GMTs) SBA الناتجة ضد مصل مناعي لسلالة MNB LP2086 العائلة الفرعية م من قردة مكاك oa) محصنة مع مستحضرات مختلفة من لقا rP2086 z ثنائي التكافؤ المادة المساعدة المتوسط الهندسي للعيار (GMT) all الدهنية 1 1 1 1 جح * ISCOMATRIX® AIPO4| | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر |؛ 1 5 نت" "> ye - - - + +++ ye Yo - - + ++ A05/B44 Yao - - - ++ ++++ A v, Yo — — + +++ 5 قرود في كل ic gana ¢ برنامج التحصين : صفر + 6 Ye أسبوع؛ برنامج النتزرف صفر 6+ 6 1 و 91 أسبوع. سلالة 250771 MnB M98 لاختبار SBA
جدول ©: عيارات (GMTs) SBA الناتجة ضد مصل مناعي لسلالة LP2086 1/008 العائلة الفرعية 8 من قردة مكاك oa) محصنة مع مستحضرات مختلفة من لقا rP2086 z ثنائي التكافو المادة المساعدة المتوسط الهندسي للعيار (GMT) اللقا الدهنية : : : : z يه 1604م ISCOMATRIX® | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر ¢ 1 Al ٠١ = = = بد I و ٠١ = = بد I 04م Yoo = = = بد الجبب Yoo “Yo = = ++ +++ قرود في كل ic gana ¢ برنامج التحصين : صفر + 6 Ye أسبوع؛ برنامج النتزرف صفر 6+ 6 1 و77 أسبوع. سلالة 127 MnB CDC1 لاختبار 58/8. د > A را HE) TASTY HAT أ SVY > M+ £0) Y=) جدول ؛: عدد قرود المكاك الريص التي فيها يرتفع عيار SBA بمقدار > ؛ أضعاف باستخدام سلالة MnB LP2086 العائلة الفرعية A انضرف
— q A — الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | ISCOMATRIX® AIPO4
Al 1 ¢ صفر 8ل o © صفر ha ٠١ - o Y صفر صفر ١ ٠ ٠ Y o
A05/B44 Yoo - صفر صفر ¢ 5 o Y صفر صفر A ٠ Yo بمقدار > ؛ أضعاف باستخدام SBA جدول 10 عدد قرود المكاك الريص التي فيها يرتفع عيار
B de all العائلة 108 LP2086 سلالة الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | ISCOMATRIX® AIPO4| لدهنية | Zl Al 1 ¢ صفر 0 0 [a] lo) صفر صفر ١ ٠ " 5 5 صفر صفر Yo Yo
A05/B44 Yoo = صفر صفر ؛ 3 o 7 صفر صفر ١ (3) v, Y o مثال 6: الحماية المناعية التي توفرها أشكال متباينة دهنية وغير دهنية (Immunoprotection conferred by Lipidated and Non -Lipidated Variants) الضف
إن شكل متباين 02086 غير دهني ظاهر تخليقيا (B44) يحث حماية واسعة النطاق حسب قياس SBA ضد سلالات تمثل أشكال متباينة FHBP مختلفة (من حوالي 785 إلى حوالي > 2957 في التماثل) لترتيبات 02086ا. نحصل على هذه المعدلات للاستجابة للقاح غير دهني محضر مع LAIPO4 انظر جدول 1« الذي يبين معدلات استجابة SBA لسلالة fHBP MnB من العائلة الفرحية 8 متولدة بواسطة لقاح 1180 ثنائي التكافؤ. إن اللقاح غير الدهني (المتمثل بواسطة “”-” تحت عمود "الدهنية (“(lipidation) يتضمن ١ ميكروجرام لكل protein من شكل متباين AOS غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: VV محذوف منه Cys طرفي-لا عند الموقع )١ وشكل متباين 844 غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب
رقم: YY محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع .)١
١ بطريقة بديلة؛ فإن شكل متباين P2086 غير دهني تخليقيا (B44) يحث استجابات مناعية أكبر حسب القياس بعيار SBA من الشكل المتباين الدهني (801) ضد سلالات تحمل ترتيبات LP2086 مشابهة Jil) > 797) ومختلفة fils) > 797). تلاحظ معدلات استجابة lef (حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف أو أكثر في عيارات SBA فوق خط القاعدة) للقاح الذي يحتوي 844 rP2086 غير الدهني مقارن بلقاح rLP2086 BOL الدهني (جدول 1(
Wk yo لجدول 6؛ فإن 844 غير الدهني مكون مفضل من العائلة الفرعية 8 من أجل THBP في تركيبة لتوفير تغطية واسعة النطاق ضد (مثلا؛ إنتاج أجسام مضادة ABE للبكتريا ضد) سلالات شكل متباين 2086 متعددة.
من المثير للدهشة؛ فقد لاحظ المخترعون أن سلالات الشكل المتباين 809 LP2086 من غير المحتمل بصفة خاصة أن تكون لها معدلات استجابة SBA إيجابية بالنسبة لأجل
polypeptides ٠ 082086 مغايرة (غير-809). diay خاصة؛ وجد المخترعون أن LP2086 9 استثنائي بالنسبة لسلالة اختياري موصوفة تركيبة مولدة للمناعة 805/5844 في جدول 1 بأنها تولد ضدها أجسام مضادة قاتلة للبكتريا. لذلك؛ في تجسيد مفضل تتضمن تركيبة مولدة للمناعة من الاختراع polypeptide 809؛ تحديدا في سياق تركيبة تتضمن أكثر من polypeptide واحد ORF2086 من العائلة الفرعية 8. في تجسيد مفضل؛ فإن تركيبة مولدة
Yo للمناعة تتضمن 844 غير دهني تتضمن أيضا polypeptide 809 غير دهني.
الف
— \ a= العائلة الفرعية 8 الناتجة 1186 MnB تجاه سلالات SBA معدلات استجابة :١ جدول بواسطة مصل مناعي اللقاحات 1186 ثنائية التكافؤ من قردة المكاك الريص oe lo lal # اللقاح الدهنية Jal المادة المساعدة
PD3 العائلة إلى LP2086 776 من سلالة الفرحية الأسبوع الاختبار لمكون لقاح غير دهني
A 49,1 + 1 802
Vo - 4ه 8 AY + 1 803 AIPO4
As - 5,؛ مجم 4ه ا صفر + 1 809 4ه - صفر
Yo ATV + 1 815
A - 4ه صفر AY) + 1 B16 on - 4ه صفر AY) + 1 B16
Te - 4ه
-١١١- م صفر + 0 1 B24
Te - 4
Yoo Yoo + 1 B44 ٠ - 4
Yoo Yoo - 4 AQS5 ISCOMATRIX® ميكروجرام) ٠١(
Yoo Yoo - 4 AQS5 ISCOMATRIX® ميكروجرام) ٠٠١(
Av AAA - 4 22م ISCOMATRIX® ميكروجرام) ٠١(
Yoo AAA - 4 22م ISCOMATRIX® ميكروجرام) ٠٠١(
A Co أسبوع؛ برنامج VEE رود في كل مجموعة؛ برنامج التحصين: صفره © و77 أسبوع.
B09 5 B44 مثال 7: جعل 000017 في صورة مثلى للأشكال المتباينة (Codon Optimization of the B44 and 809 Variants)
OB برغم أن مستويات الإظهار المتحققة في الأمثلة السابقة ملائمة لاستخدامات كثيرة؛
E. Coli جعل 00000 في صورة مثلى إضافيا مطلوب؛ وقد تم تحضير واختبار بنيات إظهار إن واحدا من تلك protein مثلى إضافيا عبر الطول الكامل لأجل codons تحتوي على © المذكور nucleic acid اتضح أنه ترتيب Cys بدون 844 protein الترتيبات المحسنة لإظهار الضف
١7
في تعريف الترتيب رقم: LEY كما هو مبين في مثال 9؛ فإن بنية الإظهار التي تحتوي على
تعريف الترتيب رقم: £7 تظهر إظهار زائد مقارنة مع ذلك لترتيب النوع البري غير الأمثل. يتحسن إظهار protein 809 محذوف منه N= dk Cys بإجراء تغييرات لأجل 0000 من بنية 844 (تعريف الترتيب رقم: £7( المثلى أعلاه إلى 809 (تعريف الترتيب رقم: © 48). لتوليد ترتيبات 809 في صورة Bie ¢ يصطف ألا ترتيب DNA الموجود في صورة مثلى من أجل 844 (تعريف الترتيب رقم: £7( مع ترتيب BOO allele Jay DNA (تعريف الترتيب رقم: 44؛). يصبح ترتيب التشفير غير الدهني الكلي لأجل BOO allele (تعريف الترتيب رقم: (EA في صورة مثلى لكي يعكس تغييرات codon المرئية في allele الأمثل 844 (تعريف الترتيب رقم: 47) كلما كانت amino acids بين 844 (تعريف الترتيب رقم: 44) و809 ٠ (تعريف الترتيب رقم: £9( متماثلة. إن ترتيبات 00000 في allele 809 المطابق لأجل amino 5 المتماثلة بين BO9 allele و allele 844 يتم تغييرها لكي تعكس codon المستخدم في الترتيب Ji) 844 (تعريف الترتيب رقم: 47). إن ترتيبات codon لأجل amino acids التي تختلف بين 809 (تعريف الترتيب رقم: £9( و844 (تعريف الترتيب رقم: £1( لا تتغير في
ترتيب DNA و809. (Lil) yo يحتوي ترتيب B44 amino acid غير الدهني (تعريف الترتيب رقم: ؛ ؛) ١ من ترتيبات تكرار serine—glycine متعاقبة (S-G-G-G-G) (تعريف الترتيب رقم: 07( (انظر أيضا 2 acids 807100 إلى 6 من تعريف الترتيب رقم: ££( عند نهايتها-لا؛ بينما يحتوي 509 allele فقط تكرار serine—glycine واحد عند النهاية-ل] (انظر 2 amino acids إلى 6 و7 amino acids إلى 11 من تعريف الترتيب رقم: 495). إن الاثنتين من تكرارات serine—glycine ٠ عند النهاية-لاا من 844 amino acids 2 kil) إلى 6 و amino acids 7 إلى 11 من تعريف الترتيب رقم: ($f لها أيضا استخدام codon مختلف (انظر nucleotides 4 إلى 18 و19 nucleotides إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: 47) واتحادات مختلفة من تكرار serine—glycine 844 الأمثل (مثلا؛ إما 4 nucleotides إلى 18 من تعريف الترتيب رقم: ؛؛ أو 19 nucleotides إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: fF أو اتحاد Yo .من ذلك) تستخدم أيضا للترتيب DNA 809 (تعريف الترتيب رقم: 48؛ Sle تستخدم لأجل or
-١ ٠ ".- nucleotides 4 إلى 18 من تعريف الترتيب رقم: 4؛) من أجل اختبار التأثير على إظهار protein مخلق. ثم تشييد ؟ طرازات مختلفة من 809 في صورة متلى : يحتوي تعريف الترتيب رقم :0 0ت كلا من تكرارات GS1) serine—glycine و652) )4 nucleic acids إلى 33 من تعريف © الترتيب رقم: 47) من 844 الأمثل؛ يحتوي تعريف الترتيب رقم: £7 651 )4 nucleic acids إلى 18 oe تعريف الترتيب رقم: (EY ويحتوي تعريف الترتيب رقم: 7١؛ GS2 nucleic acids 19( إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: 47). إن 8/لا0ا لكل الترتيبات المتلى لأجل codon أعلاه يصنع كيميائيا بطرق قياسية مستخدمة في فن الكيمياء. يتم نسخ DNA الناتج في نواقل leds) 01850010 قياسية وقد تم اختبارها للإظهار في خلايا عائلة EL coli حسب ٠ الوصف في المثال 8 والمثال 9. مثال 8: طريقة لإظهار شكل متباين 809 ORF2086 (Method for Expressing ORF2086, 809 variant) تتحول WA سلاظلة E. coli K-12 (مشتقات من W3110 نوع بري (CGSC4474) بها إزالات في (araA fhuA recA مع 055063 «plasmid يتضمن تعريف الترتيب رقم: Vo 45؛ (pEBO64 يتضمن تعريف الترتيب رقم: 47 0858065 plasmid يتضمن تعريف الترتيب رقم: tv أو plasmid pLAL34 يتضمن تعريف الترتيب رقم: CEA إن التعديلات المفضلة للسلالة K-12 مفيدة لأغراض التخمر لكنها غير مطلوبة لإظهار proteins تلقح الخلايا إلى وسط محدد بواسطة —glucose ملح. بعد A ساعات من الحضانة عند ١*مثوية يستخدم تلقيم ad glucose وتستمر الحضانة لمدة ؟ ساعات إضافية. يضاف Isopropyl 3-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) ٠٠ إلى المزرعة حتى تركيز نهائي ١ مللي جزيئي جرامي Ly ذلك حضانة لمدة VY ساعة عند ١7”مثوية. تجمع الخلايا بالطرد المركزي عند “١136888 ثقل نوعي لمدة ٠١ دقائق وتتحلل بإضافة Cell Lysing Kit" from Lienco Technologies (St.
Louis, MO) ™ 56لا-ل85 الضف
٠ — \ — ومثبت أس هيدروجيني تحميل. تحلل مواد التحلل الصافية من أجل إظهار 809 بصباغة 156 من أجل تحليل هلامات SDS-PAGE و/أو تبقع Western مع التقدير الكمي بأداة قياس كثافة ماسحة. إن النتائج من قياس الكثافة الماسح مبينة أدناه في جدول 7: جدول 7: بيانات الإظهار في E. coli Protein ا خلية عائلة Plasmid النسبة المئوية لأجل protein الخلية الكلي عند VY ساعة بعد حث (IPTG حسب القياس بواسطة (SDS-PAGE قياس الكثافة الماسح pEB063 | E. coliK- 809 م 12 . تعريف الترتيب رقم: £0 809 كا JAY pEB0O65 | E. coli 12 0 “a pa الترتيب a) 4 E. coli K- 809 8064م AR 12 1 تعريف الترتيب رقم: £7 809 مها زاون JAY pLA134| E. 12 0 “a pa الترتيب a) ب مثال 9: طريقة لإظهار شكل متباين ORF2086 B44 (Method for Expressing ORF2086, B44 variant) ٠ تتحول خلايا (BLR(DE3), Novagen) E. coli B ab. مع «plasmid pLNO56 يتضمن تعريف الترتيب رقم: co) تتحول WIA سلالة 16-12 coli .ا (مشتق من W3110 نوع بري) مع 01014087 01850010؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: SEY الضف
مج \ _ تلقح الخلايا إلى وسط محدد بواسطة —glucose ملح. بعد A ساعات من الحضانة عند ١7*مثوية يستخدم تلقيم Jad glucose وتستمر الحضانة لمدة ؟ ساعات إضافية. يضاف Isopropyl 3-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) إلى المزرعة Sa تركيز نهائي ١ مللي جزيئي جرامي Ly ذلك حضانة لمدة VY ساعة عند ١7”مثوية. تجمع الخلايا بالطرد 2 المركزي عند JE ١7166688 نوعي لمدة ٠١ دقائق وتتحلل بإضافة Easy-Lyse™ Cell Lysing Kit” from Lienco Technologies (St.
Louis, MO) ومثبت أس هيدروجيني تحميل. تحلل المواد الطافية من أجل إظهار 809 بصباغة Coomassie من أجل تحليل هلامات SDS-PAGE و/أو تبقع Western مع التقدير الكمي بأداة قياس كثافة ماسحة. إن النتائج من قياس الكثافة الماسح مبينة أدناه في جدول tA جدول tA بيانات الإظهار في E. coli Protein ا خلية عائلة Plasmid النسبة المئوية لأجل protein الخلية الكلي عند VY ساعة بعد حث (IPTG حسب القياس بواسطة (SDS-PAGE قياس الكثافة الماسح yA pLNO56| E. coliB B44 تعريف الترتيب رقم: 5١ AR pDK087 | E. coli K- B44 ea 12 تعريف الترتيب رقم: EY Pyruvylation :10 Jt ٠ يوضح المثال الحالي أن متخلف N-_i Ll Cys في ORF2086 proteins غير دهنية يمكن أن يصبح pyruvylated عند إظهاره؛ Sie في E. coli الضف
— \ ٠ - يراقب تراكم protein مغاير أثناء إنتاج أشكال متباينة ADS (تعريف الترتيب رقم: (OF و5844 (تعريف الترتيب رقم: )7١ باستخدام تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء معكوس الطور (RP-HPLC) يتداخل هذا الفصل مع قياس طيف كتلة زمن- الارتفاع لقطب رباعي (QTOF-MS) لتوفير وسيلة لمراقبة تكوين أشكال متباينة خاصة بالمنتج. ° بعد الإظهار في خلايا عائلة 8 coli .5 و/أو (K-12 تخضع المنتجات المشتقة من هذه التخمرات لإجراء تنقية يلاحظ أثنائها تعديل للمنتج. إن عدم التفاف أطياف الكتلة يميز الأشكال المتباينة بأنها تظهر انتقالات كتلة +70 دالتون؛ مقارنة مع منتجات أصلية بوزنها YT و 7727/7 دالتون من أجل AOS و844؛ على الترتيب. تشير الأدبيات المنشورة إلى أن انتقال كتلة 7٠0+ دالتون قد لوحظ من قبل في proteins .amino—_i kl للمتخلف pyruvylation وتم إرجاعه إلى Ve باستخدام بيانات تجزئة أطياف الكتلة pyruvate يتم تأكيد وجود ومكان مجموعات أي؛ camino— ik cysteine البيانات على أن التعديل كان على متخلف Js (MS/MS) تكون النسبة المئوية (ADS و844. من أجل ADS طبقا لترتيب ٠ عند الموقع amino acid 05م Jal مقارنة بالعدد الكلي 770 is pyruvylated polypeptides لأجل لأجل Lad من أجل 844 تكون النسبة (VY (تعريف الترتيب رقم: polypeptides Vo
B44 polypeptides حوالي © #7؛ مقارنة بالعدد الكلي لأجل pyruvylated polypeptides (YY (تعريف الترتيب رقم: ١ الموقع die المحذوف VY (تعريف الترتيب رقم: AOS عند تنقية الأشكال المتباينة المحذوف YY طرفي-لا أو تعريف الترتيب رقم: 00( و844 (تعريف الترتيب رقم: Cys متخلف Cys أو تعريف الترتيب رقم: ؟؛)؛ التي لا تحتوي على ١ طرفي-لا عند الموقع Cys aie ٠ دالتون). Yet) يمكن تحديدها pyruvylation لا تكون هناك (N= djl مثال 11: التولد المناعي لأجل 809 و844؛ بصورة منفردة وفي اتحاد (Immunogenicity of 509 and B44, individually and in combination) oF YY
-١ مجموعات من قردة مكاك ريص مع شكل متباين 809 (تعريف الترتيب ٠١<* تحصن £4 رقم: £9 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: 8؛) أو شكل متباين 844 (تعريف الترتيب رقم: و844 (تعريف الترتيب رقم: 00 تعريف 809 (ADS الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: £1( أو وتعريف الترتيب رقم: 44 الذي يشفره EA الترتيب رقم: £9 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: ميكروجرام 01004 في الجرعة. تلقح YOu على الترتيب) مصاغ معه oY تعريف الترتيب رقم: © غير دهني THBP ميكروجرام لكل منهم من ٠١ مع Ag القردة في العضل عند الأسابيع صفرء ؛ تحلل عينات مصل كل من الأسبوع .٠١ بمفرده أو في اتحاد كما هو مذكور في جدول 9 وجدول
A إما من العائلة الفرحية HBP صفر و١١ في 58/5 ضد سلالات 1008 مع أشكال متباينة أو من العائلة الفرعية 8. يسجل المستجيبون كحيوانات مع زيادة ؛ مرات في العيار. إن الشكل وقد تم استبقاء معدلات (EY المتباين 844 المختبر هو البنية المثلى (تعريف الترتيب رقم: ٠
Shall الاستجابة واسعة النطاق الملحوظة في دراسات سابقة (الجدول أعلاه) من أجل البنية يمكنه )٠١ أو في اتحاد مع 809. إن اللقاح 809 وحده (جدول sang 844 (جدول 4( اللقاح .)٠١ النشاط بدرجة كبيرة النطاق (جدول ple أيضا توليد استجابات مناعية جدول 4: معدلات الاستجابة الناتجة للقاحات 1180 غير الدهنية في قرد مكاك ريص ¢PD3) النسبة المثوية لزيادة > ؛ مرات ضد شكل متباين للاختبار ٠١( اللقاح (protein 809 B24 B16 B44 AOS (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف الترتيب الترتيب الترتيب الترتيب الترتيب
OA] )٠١ ارقم: (Vdd) (Dd) )١" رقم: 7 2 A Te B44 + 9 ا سسا
CARR
م ٠ \ — تحصن قردة rhesus macaques (العدد = )٠١ في العضل عند الأسابيع صفرء ؛ Ag مع ٠١ ميكروجرام لكل منهم من THBP غير دهني وحده أو في اتحاد كما هو مذكور في عمود اللقاح في المستحضر مع You ميكروجرام من 1004/. تحلل عينات المصل لكل من الأسبوع صفر و١٠ في 58/5 ضد سلالات MNB المذكورة في الجدول. يسجل المستجيبون 0 كحيوانات مع زيادة ؛ مرات في العيار. يشير جدول 9؛ على سبيل المثال؛ إلى أن تركيبة تتضمن اتحاد من 844 809 5 AOS بدون pyruvylated بدون دهنية تظهر تغطية عابرة أكبر ضد الأشكال المتباينة المختيرة بالمقارنة مع التغطية العابرة من تركيبات تتضمن 844 وحده. على ضوء النتائج المبينة في الطلب الحالي؛ المتضمنة بصفة خاصة جدول ١ وجدول 4 lee فإن التركيبات المتضمنة B44 809 و05 ٠ منفردة أو في اتحاد هي تجسيدات مفضلة للاختراع الحالي. بصفة خاصة؛ فإن التركيبات المتضمنة كل من 844 و809 موضحة هنا. يفضل أن تتضمن تلك التركيبة إضافيا polypeptide عائلة فرعية (A مثلا بصفة خاصة ADS جدول :٠١ معدلات الاستجابة الناتجة للقاح 809 THBP غير دهني في قردة rhesus macaques اللقاح ٠١( ميكرو | النسبة المثوية لزيادة > ؛ مرات ضد شكل متباين للاختبار protein [Js 0 ض Yo تحصن قردة rhesus macaques (العدد = ©( العضل عند الأسابيع صفرء Ast مع ٠١ ميكروجرام لكل منهم من 111817 غير دهني وحده أو في اتحاد كما هو مذكور في عمود اللقاح في المستحضر مع YOu ميكروجرام من 1004. تحلل عينات المصل لكل من الأسبوع صفر و١٠ في 58/5 ضد سلالات MNB المذكورة في الجدول. يسجل المستجيبون كحيوانات مع زيادة ¢ مرات في العيار. ٠ -_مثال 12: الحماية المناعية التي توفرها بنية أشكال متباينة دهنية وغير دهنية الضف
٠ q — \ — (Immunoprotection conferred by Lipidated and Non -Lipidated Variants construct) يجرى فحص مسبق لعدد ٠١ أرنبة Lan ءِِ نيوزيلندية بحم كجم ؛ من «Charles River Canada بواسطة ELISA خلية ALK وتنتقى ٠١ حيوانات لهذه الدراسة على 0 أساس العيارات الأساسية القليلة بها ضد سلالات الاختبار التي تمثل أشكال متباينة fHBP 802 (تعريف الترتيب رقم : ١٠١ ( و8544 (تعريف الترتيب رقم :؛ ١ ( (جدول ١١ ( . تحصن ic gana من * حيوانات في العضل مع ٠٠١ ميكروجرام لكل منهما من 0101617 محضر مع ٠ 5 ميكروجرام ISCOMATRIX في جرعة *, ملليلتر عند الأسابيع صفرء ؛ و9 (جدول .)١١ تلقح المجموعة ١ مع B44 غير د هني (تعريف الترتيب رقم :2 ( . تتضمن الدراسة ic gana مقارنة ٠ تلقح مع 801 دهني محضر مع 01004 YO) ميكروجرام). تستنزف الأرنبات عند الأسابيع
صفرء cf 4 و١٠. تحضر أمصال منفردة من الأسبوع ٠١ وتحلل مع SBA ضد سلالات مكور سحائي مجموعة مصلية 8 متعددة من العائلة الفرعية B 118.
جدول :١١ الأرانب المستخدمة في الدراسة النوع: أرنب السلالة: بيضاء نيوزيلندية المصدر Charles River Laboratory a: عدد الحيوانات في المجموعة: 1 العدد الكلي للحيوانات: 9 العمر والجنس: أنثى الوزن: 7,9,8 كجم
١١ جدول
الضف
=« \ \ _ المجموعة | عدد شكل أدهني [ Aluminium | ISCOMATRIX HBP الحيوانات | متباين (ميكرو جرام/ | (ميكروجرام/ Phosphate جرعة 0,8 اجرعة ٠,5 ميكروجرام/ جرعة ملليلتر) ملليلتر) v0 ملليلتر) برنامج التحصين: الأسابيع صفرء ¢( ¢4 برنامج الاستتزاف: الأسابيع صفرء ٠١ (dt اختبار قتل بكتريا مصلية :(BSA) (Serum Bactericidal Assay) يجرى اختبار SBA معتمد على مستعمرة صغيرة ضد سلالات مكورات سحائية مجموعة مصلية 8 متعددة (جدول (VF على عينات مصل منفردة. تؤهل الأمصال الآدمية من معطيين 0 كمصدر للمكمل للسلالة المختبرة في الاختبار. إن العيارات القاتلة للبكتريا المعتمدة على مضاد الجسم من خلال- مكمل يتم استنتاجها والتعبير عنها كمعكوس لتخفيف مصل الاختبار الذي يقتل ٠ من خلايا المكورات السحائية في الاختبار. إن حد التحديد للاختبار هو عيار SBA 4. إن عيار SBA > ؛ يعطي رقم 7. تحسب وتقارن زيادة > 4 مرات في عيارات 58/8 في أمصال الأسبوع ٠١ بالمقارنة مع العيارات في العينات قبل الاستنزاف. Ya إن نشاط الجسم المضاد القاتل للبكتريا في المصل حسب القياس في /58 هو البديل المناعي للحماية ضد مرض مكورات سحائية. يحدد SBA 5,8 التحصين مع THBP غير دهني إنتاج أجسام مضادة قاتلة للبكتريا في الأرانب. يقيس SBA مستوى الأجسام المضادة في عينة مصل بمحاكاة التحلل البكتيري بسبب المكمل الذي يحدث طبيعيا. إن عينات مصل الأرنب المجمعة من الأسبوع ٠١ يتم تحليلها بواسطة SBA ضد سلالات مع fHBP 844 أو 802 ١ ©018. كما هو مبين في جدول OY بعد أسبوع من التحصين الثالث (الأسبوع )٠١ تظهر كل عينات المصل نشاط قاتل للبكتريا ضد كل من سلالات الاختبار. (جدول (VF يبدو أن 844 CARR
-١١١- غير دهني في أرانب BOL للمناعة أكثر من alge (£4 غير الدهني (تعريف الترتيب رقم:
BOL (Jie (N4/N5) نيوزيلندية ضد هذه السلالات. إن 844 موجود في نفس المجموعة الفرعية يعطي iscomatrix إن 844 غير الدهني (تعريف الترتيب رقم: £8( المحضر مع مادة مساعدة ضد هذه السلالات. تظهر 811107101000 phosphate عيارات مقاربة للشكل 801 الدهني مع الأمصال قبل الاستنزاف من الأرانب بصفة عامة عدم وجود نشاط قاتل للبكتريا من قبل ضد © السلالات المختبرة. جدول ¥ )0 النشاط القاتل للبكتريا في المصل ضد سلالات العائلة الفرعية 8 THBP في أرانب بيضاء نيوزيلندية ملقحة مع 185 غير دهني مخلق عيار GMT SBA ضد الشكل المتباين المختبر شكل متباين من Alle فرعية ١ 844 (تعريف الترتيب رقم: | 802 (تعريف الترتيب رقم: ( 3 (Y ١ (مستحضر) 8 4 غير دهني (تعريف ARE ve الترتيب رقم: 4 4) (Iscomatrix) ٠١7 Yo غير دهني 1 (Iscomatrix) مثال 13: التولد المناعي لستة proteins ربط عامل H غير دهنية في أرانب نيوزيلندية بيضاء Va تحصن مجموعة مكونة من © أرانب مع أشكال متباينة HBP غير دهنية كما وصف في جدول ؟٠. تعطى اللقاحات عند الأسبوع صفرء 4؛ و4. تحلل العينات من مصل الأرنب المجمعة من الأسبوع صفر و١٠ بواسطة SBA مقابل سلالات لها ترتيبات 11805 متجانسة ومتغايرة. يبين جدول VE النسبة المئوية للمستجيبين بعد التحصين الثالث. بعد أسبوع واحد من التحصين الثالث (الأسبوع ١٠)؛ تظهر كل عينات المصل نشاطا قاتلا للبكتيريا ضد السلالات المتجانسة وكذلك ory
-١١١- سلالات اختبار أخرى من نفس العائلة الفرعية HBP توضح الأمصال المستنزفة مسبقا من الأرانب عدم وجود نشاط قاتل للبكتيريا موجود مسبقا عموما ضد السلالات المختلفة. جدول € )0 77 من المستجيبين بعد الجرعة في أرانب نيوزيلندية بيضاء ملقحة مع THBPS غير دهنية مخلقة 8 الجرعة/ [AIPO4 العدد 05١ 844 ١ 824١ 816809١ 2212م fHBP | م م
ERNE 020 EERE 1 ا ME
Ce EE || A 1 ا ME بن نتكاقتاةة | | قاقاة 8 رةه ا ار ١ ١ اما أ 0 ا 8
EERE
ا TTT Te
CC IEEE
ا UT TT ee بن نمي — — EE 1 2ه اميكروجرام [als الكل B22
CARR
-١١- 5.427 4 plas ميك إجماليا المستخدمة 1/108 fHBP Proteins عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب Cys ؛ حيث يزال ١٠١ : دوم تعريف الترتيب رقم * :مقر رقم: 00 الذي يشفره تعريف الترتيب ١ عند الموقع Cys تعريف الترتيب رقم: 6٠؛ حيث يزال ١ عند الموقع Cys حيث يزال ٠١ تعريف الترتيب رقم: عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب Cys ؛ حيث يزال YA: تعريف الترتيب رقم 809 2: رقم :8 4 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم ١ عند الموقع Cys حيث يزال ١٠9 تعريف الترتيب رقم: عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب Cys حيث يزال «YY: تعريف الترتيب رقم B44 5١ : الذي يشفره تعريف الترتيب رقم $e رقم PE أشكال متباينة للاختبار في جدول
A22 Al2 05م B44 B24 B16 809 (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف (تعريف الترتيب | qual - الترتيب ١ بيترتلا | بيترتلا | بيترتلا | - الترتيب (0 25 tad) (0 ¢ رقم: 7 0( رقم: (Y ١ tad) (Y ٠ رقم: (7 ٠ رقم: (0 A tad) :14 مثال ( oo غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم 5
-١١6-
SSGSGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTL
SAQGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEF
QIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGK
AEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKA
DEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIA ©
GKQ
(10 2م (تعريف الترتيب رقم:
ATGAGCTCTGGAAGCGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAGACAT
TGGAACAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGA
CAAAGGCTTGAAATCGCTTACCTTAGAAGATTCTATTTCACAAAATGGC 0
ACCCTTACCTTGTCCGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTTTAAAGTCGGT
GACAAAGATAATAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAATCT
CGCGTTTTGATTTCGTGCAAAAAATCGAAGTAGATGGCCAAACCATTAC
ATTAGCAAGCGGTGAATTCCAAATATATAAACAAGACCATTCAGCAGTC
GTTGCATTGCAAATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCC ٠
TGATAAACCAACGTTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTGGGCGGTGAACATA
CAGCCTTCAACCAATTACCAAGCGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAG
CATTTAGCTCAGATGATGCAGGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTT
TGCAGCAAAACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAA
CAGAACGTAGAGCTCGCATCCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCA Y.
CACGCAGTCATTTTGGGTGACACGCGCTACGGCAGCGAAGAAAAAGG
TACTTACCACTTAGCTCTTTTTGGCGACCGAGCTCAAGAAATCGCAGGT
AGCGCAACCGTAAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCG
GGCAAACAATAA
(V7 غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 812 Yo الضف
“yon
SSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEK
LKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQTITLASGEF
QIYKQNHSAVWALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGK
AEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTPEQNVELASAELK
ADEKSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGI ه AGKQ (TV 83م (تعريف الترتيب رقم:
ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAG
ACATTGGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATA
AAGACAAAAGTTTGCAGTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAA ٠
TGAGAAACTTAAGTTGGCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAA
CGGTGACAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGT
TTTGATTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCCAAACCATTACATTAG
CAAGCGGTGAATTCCAAATATATAAACAAAACCATTCAGCAGTCGTTGC
ATTGCAAATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATA ٠
AACCAACGTTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTIGGGCGGTGAACATACAGCC
TTCAACCAATTACCAGACGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAGCATTT
AGCTCAGATGATCCGAACGGTAGGTTACACTATTCCATTGACTTTACCA
AAAAACAAGGATACGGCAGAATTGAACATTTAAAAACGCCCGAACAGA
ACGTAGAGCTCGCATCCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACG ٠
CAGTCATTTTGGGTGACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGTACTT
ACCACTTAGCCCTTTTTGGCGACCGCGCTCAAGAAATCGCAGGTAGCG
CAACCGTAAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCGGGCA
AACAATAA
(TA غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: A22 ٠5
-١١-
SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQD
HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHG
KAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSH
AVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ © (19 8م (تعريف الترتيب رقم:
ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAGTTGCAGCAGACATTIGGAGCAGGATT
AGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGACAAAAGTTTGCA
GTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGAAACTTAAGTTG
GCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCTTAAAT ٠
ACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGTTTTGATTTCATICGTC
AAATCGAAGTAGATGGCCAACTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCA
AATATATAAACAAGACCATTCAGCAGTCGTTGCATTGCAAATTGAAAAA
ATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGTTCCTTC
CTTGTCAGCGGTTTGGGCGGTGAACATACAGCCTTCAACCAATTACCA ٠١
AGCGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAGCATTITAGCTCAGATGATGCA
GGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTTGCAGCAAAACAAGGACATG
GCAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAACAGAACGTAGAGCTCGCAT
CCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCAGTCATTTTGGGTG
ACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGTACTTACCACTTAGCTCTIT ٠٠
TTGGCGACCGAGCTCAAGAAATCGCAGGTAGCGCAACCGTAAAGATAA
GGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCGGGCAAACAATAA
ACI46T789.1 بنك الجين: .)7 ١ (تعريف الترتيب رقم: 2
-١١/-
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA
QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQ
SHSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSAT
YRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKAD
EKSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAG ©
KQ
)7١ غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 2
SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQS
HSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATY ٠
RGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADE
KSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGK
Q
(VY اهم (تعريف الترتيب رقم: 4
ATGAGCAGCGGAGGGGGCGGTGTCGCCGCCGACATCGGTGCGGGGL ١
TTGCCGATGCACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAGGTTTGC
AGTCTTTAACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGC
TGGCGGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTT
AATACGGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGCTTCGACTTTATC
CGTCAAATCGAAGTGGACGGGAAGCTCATTACCTTIGGAGAGCGGAGA Y.
GTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAACCGCCCTTCAGAC
CGAGCAAGTACAAGACTCGGAGGATTCCGGGAAGATGGTTGCGAAAC
GCCAGTTCAGAATCGGCGACATAGCGGGCGAACATACATCTTTTGACA
AGCTTCCCAAAGGCGGCAGTGCGACATATCGCGGGACGGCGTTCGGT or
-١ ١م
TCAGACGATGCTGGCGGAAAACTGACCTATACTATAGATTTCGCCGCC
AAACAGGGACACGGCAAAATCGAACACTTGAAAACACCCGAGCAAAAT
GTCGAGCTTGCCTCCGCCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCC
GTCATTTTGGGCGACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGCACTTA
CCACCTCGCCCTTTTCGGCGACCGCGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGG ه٠
CAACCGTGAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGC
AAACAGTAA
(VY (تعريف الترتيب رقم: 6
ATGTCCAGCGGTTCAGGCAGCGGCGGTGGAGGCGTGGCAGCAGATAT
CGGAACAGGTTTAGCAGATGCTCTGACAGCACCCTTAGATCACAAAGA ٠
CAAAGGACTTAAATCACTGACATTGGAAGATTCTATCTCGCAAAATGGT
ACTCTCACTCTTTCAGCCCAAGGCGCAGAAAAAACATTTAAAGTAGGC
GATAAAGATAACTCCTTAAATACAGGTAAATTAAAAAATGACAAAATCTC
ACGGTTTGATTTCGTTCAGAAAATTGAAGTAGATGGACAAACGATTACA
TTAGCAAGCGGCGAATTCCAAATTTATAAACAAGACCATTCAGCAGTAG Yo
TAGCATTACAAATCGAAAAAATTAACAACCCGGACAAAATTGATTCTICTT
ATTAACCAACGCTCTTTTCTCGTATCAGGACTTGGTGGTGAACATACAG
CGTTTAATCAACTGCCGTCAGGAAAAGCAGAATATCATGGTAAAGCATT
TTCATCAGACGACGCAGGTGGCAAACTGACCTATACTATTGACTTTGCA
GCAAAACAGGGACATGGAAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAACAG ٠٠
AACGTAGAACTGGCCTCAGCAGAATTGAAAGCTGATGAAAAATCCCAT
GCAGTAATTTTAGGCGATACACGTTACGGTAGCGAAGAAAAAGGTACA
TATCACTTAGCTCTTTTTGGCGATCGTGCTCAAGAAATTGCTGGTTCCG
CAACAGTTAAAATCCGTGAAAAAGTACATGAAATCGGCATTGCAGGTAA
ACAATAA Yo or
-١4؟- (V4 (تعريف الترتيب رقم: 9
CSSGGGGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGT
LTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLAS
GEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLP
GDKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYTIDFTNKQGYGRIEHLKTPELNVDLASA ه ELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVH EIGIAGKQ (Vo غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 2
SSGGGGVAADIGAVLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQS ٠
HSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATY
RGTAFGSDDASGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAASDIKPDKK
RHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAK
Q
(PPW1 02) (V 1 tad) دمحم غير ليبيدي (تعريف الترتيب Vo
CGSSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSA
QGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQI
YKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKA
EYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKAD
EKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAG Y.
KQ
(VY غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 5 الضف
— \ \ «=
GSSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQ
GAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYK
QDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEY
HGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEK
SHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ © ترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم: (VA CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQ SHSALVALQTEQINNSDKSGSLINQRSFRISGIAGEHTAFNQLPKGGKATY
RGTAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEK ٠
SHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
(VA ترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم:
SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQS
HSALVALQTEQINNSDKSGSLINQRSFRISGIAGEHTAFNQLPKGGKATYR ١٠١
GTAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKS
HAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
A rP2086— مثال 15: توليد أشكال متباينة غير ليبيدية من العائلة الفرعية غير ليبيدي HBP نسخ جينات ف يصطف ترتيب التشفير لأجل ADS 1180 protein غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 00( إلى ترتيب 844 محسن الإظهار (تعريف الترتيب رقم: ؟4). أينما كانت amino acids بين الاثنين متماثلة. يستخدم 0001© من 844 (تعريف الترتيب رقم: (EV ليكون بديلا في جين 5. يصنع الترتيب Jia) من جديد عند (Celtek Genes مضيفا نطاق مواقع nuclease الضف
AAR
على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف «C5 N عند الطرف BamHI; Ndel داخلية الترتيب رقم: 10( إلى 01308 عند هذه المواقع.
PEBO43 يتم إظهار 11180 812 غير الليبيدي التخليقي (تعريف الترتيب رقم: 17( من
Blue Heron بواسطة 812 allele (تعريف الترتيب رقم: 19). يتم تحسين إظهار (PEB042) 805 هذا الجين بواسطة نفس العملية المستخدمة لأجل sy. Technologies © 544 المحسنة مع Blue Heron الطرفية amino codons بالإضافة لذلك؛ فإن من تعريف الترتيب رقم: 4 4) تحل ١١ ؟ إلى amino acid (متخلفات 13 + إلى ١ amino acid الأصلية (متخلفات 2812 SSGGGG الطرفية محل amino codons مضيفا «Celtek Genes يتم تصنيع الترتيب الأمثل من جديد عند (TT من تعريف الترتيب رقم: نطاق مواقع 101016856 داخلية ١08ل و8807111 عند الطرف لا و؛ على التوالي. يستنسخ ٠ إلى 01308 عند هذه المواقع. (TY فرعيا الجين الناتج (تعريف الترتيب رقم: من 8058عم (TA يتم إظهار 11180 822 غير الليبيدي التخليقي (تعريف الترتيب رقم: (تعريف الترتيب رقم: 19). يتم تحسين هذا الجين بواسطة نفس العملية المستخدمة لأجل 544 المحسنة مع Blue Heron الطرفية amino codons بالإضافة لذلك؛ فإن .2 codons من تعريف الترتيب رقم: 44) تستبدل ١ ؟ إلى amino acid (متخلفات 56666 (TA من تعريف الترتيب رقم: ١ إلى ١ amino acid الأصلية (متخلفات 22 6 nuclease مضيفا نطاق مواقع Celtek Genes من جديد عند Jia) يتم تصنيع الترتيب على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف «C5 N عند الطرف BamHI; Ndel داخلية الترتيب رقم: 19) إلى 01308 عند هذه المواقع. من 0128164 (تعريف )١7١ التخليقي (تعريف الترتيب رقم: 862 THBP يتم إظهار ٠ مع PCR من سلالة 0167/03 من خلال تكبير A62_002 allele إن (VY الترتيب رقم: «Cs عند الطرف لا BamHI نطاق مواقع 711016856 داخلية يحتوي على مواد أولية ١06ل! و إلى 01308 عند هذه (YY على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف الترتيب رقم: المواقع. الضف
-؟١- مثال 16: إظهار؛ تخمر؛ وتنقية proteins 02086 العائلة dpe jal) لسلالات إظهار E. coli تستخدم BLR(DE3) E. coli 8 recA المتحولة مع 01164 (تعريف الترتيب رقم: (VY لإظهار 0862 (تعريف الترتيب رقم: .)١7١ يتحول 028042 Plasmid (تعريف الترتيب رقم: 10( إلى 800643 عائل (W3110:DE3 ArecA AfhuA AaraA) E. coli لإعطاء © سلالة 80660 لإظهار AOS (تعريف الترتيب رقم: 00( يكون إظهار A22 (تعريف الترتيب رقم: (TA من سلالة 5800592 التي تتكون من 05058 plasmid (تعريف الترتيب رقم: 19) الموجودة في 80559 عائل (الذي يكرن أيضا +-(W3110:DE3 ArecA AfhuA AaraA في النهاية؛ يتحول 088043 plasmid (تعريف الترتيب رقم: (TV إلى 80483 عائل (W3110:DE3 ArecA) لإعطاء سلالة 800540 لإظهار 812 (تعريف الترتيب رقم: 17). I التخمر تتخمر سلالات الإظهار في وسط أدنى يعتمد على ©9110056. تلقح المزرعة البادئة الليلية إلى Seal تخمير سعة ٠١ لتر تعمل عند ١*مئوية؛ تهوية ١ حجم/ حجم/ الدقيقة مع التحكم في lax) ع dO عند + ZY عندما يستنفد glucose الدفعي من الوسط (عند حوالي 000600 = (Yo يبدأ تلقيم ad glucose محدود عند YA جم/ لتر/ ساعة. يستمر التلقيم حتى يتم الحث مع ١,١ Vo مللي جزيئي جرامي IPTG وخلال فترة إظهار protein اللاحقة. لإظهار 805 (تعريف الترتيب o ad) 16 يتم حث سلالة 80660 عند 00600 = Yo ويستثمر التخمر خلال 7 ساعات بعد الحث (HPI) يتحقق إظهار A22 (تعريف الترتيب رقم: (TA و812 (تعريف الترتيب رقم : 1 7( من سلالات BD592 و8540 على التوالي؛ بالحث عند 010600 - 6 ويتم التخمر لمدة HPI YE عند نهاية التخمر؛ء تجمع معاجين الخلية بالطرد المركزي. A62 Yo (تعريف الترتيب (Vv ١ tad) يتم إنتاج rP2086 proteins على أنها 5 قابلة للذوبان في (cytoplasm سلالات E.coli ينتج مستخلص cytoplasmic قابل للذوبان نموذجيا بواسطة صهر WIA مجمدة تظهر شكل متباين محدد من العائلة due dll 172086 في مثبت أس هيدروجيني ناقص الضغط )+ Jl) جزيئي جرامي Hepes—NaOH بأس هيدروجيني ١,4 يحتوي على مثبطات
RAR
رطل لكل بوصة ٠٠٠60 تحت ضغط حوالي Microfluidizer وتعطيل الخلايا في (protease cytoplasmic لهضم الأحماض النووية ويجمع المستخلص DNAse مربعة. يضاف 41856 و >( لإزالة أي خلايا غير متكسرة ثم سرعة عالية ALE كمادة طافية بعد الطرد المركزي عند سرعة الأغشية؛ جدران الخلية ومكونات خلوية فرعية أكبر أخرى. إن ANY نوعي) JE ٠5
Tow يصفى إضافيا بواسطة تعديل متسلسل إلى 775 ثم إلى cytoplasmic المستخلص © ammonium sulfate مشبع وازالة المادة المترسبة بعد كل تعديل بواسطة الطرد المركزي منخفض السرعة. تزال بعدئذ مكونات الخلية الأيونية ذات الوزن الجزيئي المنخفض بواسطة امتزاز 6 + في sulfate 75 ٠ 801010010100 مشبع في مثبت أس هيدروجيني من ٠١ مللي Jia جرامي ١ا65-1180م16! بأس هيدروجيني؛ ١ مللي جزيئي جرامي Na2EDTA إلى ٠ | عمود تفاعل بيني كاره للماء phenyl sepharose) يشترى من (GE Healthcare ثم يصفى 6 بواسطة الخفض الخطي لتركيز ammonium sulfate إلى صفر# مع مثبت الأس الهيدروجيني Ale ٠١ جزيئي جرامي Hepes—NaOH بمثبت أس هيدروجيني 7,4 ١ مللي جزيئي جرامي /22501ل2. تزال بعدئذ معظم proteins المشحونة سلبيا بتعديل الأجزاء المحتوية على 2086© إلى مثبت الأس الهيدروجيني من إمرار ٠١ مللي Ja جرامي Tris— (HCL ١ أس هيدروجيني ١ AT مللي جزيئي جرامي Na2EDTA من الأجزاء المجمعة على عمود تبادل أنيون TMAE) يشترى من (EMD متوازن مع نفس مثبت الأس الهيدروجيني. بعدئذ ينقى rP2086 Lila) بواسطة تحليل كروماتوجرافي على ceramic hydroxyapatite (ناتج من Jali (BioRad مثبت الأس الهيدروجيني المحتوي على 02086 إلى ٠١ مللي جزيئي جرامي (Hepes—NaOH أس هيدروجيني ١7,4 يحتوي على ١ sodium phosphate مللي جزيني ٠ جرامي يمتز protein إلى Ceramic hydroxyapatite ثم يصفى مع مستوى متدرج خطي من sodium phosphate إلى You مللي جزيئي جرامي عند أس هيدروجيني 4 ,7. إن عمليات الوحدة المسجلة أعلاه غالبا ما تكون كافية لإنتاج 202086 من أعضاء العائلة الفرعية 8. مع هذاء بما أن مستوى الإظهار يمكن أن يتغير بما يزيد عن ٠١ أضعاف؛ عندما يظهر P2086 عند النهاية الدنيا من النطاق أو عندما تكون هناك dala إلى 2086© فائق النقاء (عند تركيز Yo عالي لتحديدات NMR البنائية) تضاف عمليات الوحدة الإضافية التالية: تركيز التحليل الكروماتوجرافي يليه تحليل كروماتوجرافي .ceramic hydroxyapatite يستبدل مثبت الأس الضف
-١74-
Yo السابقة إلى hydroxyapatite من خطوة rP2086 protein الهيدروجيني المحتوي على ويمتز 0101610 لعمود تركيز AY الأس الهيدروجيني (Tris-acetate مللي جزيئي جرامي المتوازن مع نفس مثبت الأس (GE Healthcare التحليل الكروماتوجرافي 08894 (الناتج من متعدد مثبت الأس 94-acetate الهيدروجيني ثم يصفى مع مثبت الأس الهيدروجيني من الخاص بها ~pl عند 02086 proteins الهيدروجيني؛ بأس هيدروجيني 7. سوف تتم تصفية © ٠١ بعدئذ تستبدل الأجزاء المحتوية على 202086 مع protein وتجمع الأجزاء المحتوية على sodium phosphate يحتوي على ١,4 بأس هيدروجيني Hepes—NaOH مللي جزيئي جرامي
A من العائلة الفرعية P2086 جزيئي جرامي وتمتز وتصفى كما هو أعلاه. إن أعضاء le ١ 5105- المحضرة بواسطة هذه العملية تكون نموذجيا متجانسة بنسبة > 799 بواسطة تحليل .7949> وفي معظم الأحيان متجانسة بنسبة PAGE ٠ على التوالي) TA 517 00 و 22م (تعريفات الترتيب أرقام: A12 (AOS عند نهاية التخمرء يستعاد ملاط الخلية بالطرد المركزي المستمر ويعاد تعليقه إلى حوالي
EDTA جزيئي جرامي eo (Tris aha مللي جزيئي ٠١ حجم التخمر الأصلي في £)) عند ضغط opal) الضغط lo أس هيدروجيني 7. يتحقق انحلال معلق الخلية بتجانس إلى تركيز DADMAC رطل لكل بوصة مربعة). يضاف إلى المادة المتجانسة 50004600460 0 sale تتشكل spl) دقيقة أثناء تلك ٠١0 sad 7"مئوية 5-١١ نهائي 0,5 7. يقلب المحلول عند و 22م) A12 (AOS) proteins مترسبة ثقيلة. ينقى المحلول بالطرد المركزي المستمر. تنقى تبادل مثبت الأس الهيدروجيني النهائي. يضبط Legals باستخدام خطوتي تحليل كروماتوجرافي .(CEX) GigaCap-S مثبت الأس الهيدروجيني للمادة المركزة إلى 5,5 وتحمل على عمود sodium يرتبط 0101617 مع الراتينج ويصفى على التوالي باستخدام مستوى متدرج من Ye
Vo إلى تركيز نهائي sodium citrate يضاف CEX إلى المادة المجمعة من عمود . 6 protein يصفى بعدئذ .(HIC) جزيثي جرامي» ويحمل المحلول على عمود /650- الا0810 تستبدل المادة المجمعة sodium citrate المرتبط مع الراتينج باستخدام مستوى متدرج من خطوة المنقى في مثبت الأس الهيدروجيني لمادة العقار النهائية بالترشيح protein المحتوية على HIC يصل تركيز cellulose acetate يعيد توليد كاسيت فائق الترشيح من 5 KD المزدوج. يستخدم Yo الضف
—yyo-— المرشح بصورة مزدوجة خلال retentate مجم/ ملليلتر. يرشح Y=), 0 المستهدف إلى 0 .ةيوثم”١76- العقار عند ale قبل الملء في زجاجات للتخزين. تخزن ١,7 مرشح ميكرون مثال 17: اختبار مبيد للجراثيم مصلي مقابل (SBA) تختبر عيارات جسم مضاد وظيفي لواسطة اختبار مبيد للجراثيم مصلي من المجموعة المصلية 8 من نوع بري أو معالجة هندسيا Neisseria meningitidis سلالات © تظهر 1180 سواء مع تسلسلات متجانسة أو غير متجانسة مع تلك الداخلة في اللقاح. تتحدد الأجسام المضادة المبيدة للجراثيم في مصل في أرانب محصنة مع لقاحات 2086© باستخدام مع مكمل آدمي. يخمد بالحرارة المصل المحصن للأرانب لإزالة نشاط المكمل الجوهري 5
Mg2+ 06000:5انانامع +082 و PBS ويخفف بالتسلسل على التوالي بضعفين في في طبق دقيق العيار ذو 97 عين لاختبار نشاط إبادة الجراثيم في مصل مقابل (D-PBS) ٠ سلالات لدراسات الاتحاد مع السلالات المعالجة هندسيا؛ يخلط المصل المرغوب LN. meningitidis قبل التخفيف المتسلسل الموصوف أعلاه؛ لذلك فإن التركيز الفعال لكل مكون يكون ١:١ بنسبة النصف وذلك عندما يختبر كل منهم بصورة فردية. تنمو البكتيريا المستخدمة في الاختبار في وسط نانومتر. تحصد 15٠0 وتراقب بالكثافة البصرية عند (GCK) Kellogg مكمل مع مكمل 60 V0
D-PBS البكتيريا للاستخدام في الاختبار عند 010650 نهائي مقداره 0,8 -0,88 تخفف في
Jol إلى خليط الاختبار. يستخدم مصل آدمي بدون نشاط مبيد للجراثيم CRU vey vv كمصدر تكملة خارجي المنشاً. تختبر مصادر التكملة لمعرفة مدى مناسبتها مقابل كل aie للكشف سلالة اختبار فردية. لأجل السلالات متماثلة الجين؛ يتماثئل مصل آدمي مفرد ويتحدد لأجل مقابل كل السلالات متماثلة الجين. يستخدم مصدر تكملة فقط إذا كان عدد البكتيريا 585 | ٠ بعد الحضانة لمدة VO > الباقية على قيد الحياة في المواد المقارنة بدون إضافة مصل محصن دورة في الدقيقة على رجاج؛ يضاف ٠060 عند ١7"مثوية مع 75 002 والرج عند dads ٠ إلى خليط التفاعل وتنقل قواسم تامة إلى أطباق ترشيح دقيق مملوءة مسبقا مع وسط 0-85 للسلالات المعالجة هندسيا. ترشح أطباق 601479٠٠0 لسلالات النوع البري ووسط 666٠ وتصبغ مستعمرات دقيقة وتحدد 10 CO2 تحضن طوال الليل عند 7١؟*”مثوية مع (ada) الترشيح Yo الضف
-7؟١- كمياتها. تحدد عيارات مبيدة للجراثيم في المصل كتخفيف مصل متبادل مقحم ينتج اختزال بنسبة م في CFU مقارنة مع CFU في عيون مقارنة بدون مصل محصن. Law الحساسية للقتل بواسطة المصل المحصن ضد 2086© إذا ارتفع المصل المحصن ضد 02086 بأربعة أضعاف أو أكثر في عيار SBA لأجل مصل محصن ضد 2086© مقارنة مع المصل قبل 0 التحصين المقابل. إن الأمصال التي تكون سلبية مقابل سلالة الاختبار عند التخفيف البادئ يمكن أن تحدد عيار مقداره نصف حدود كشف الاختبار. مثال 18: توليد مناعة من أشكال متباينة غير ليبيدية من proteins 02086 من العائلة الفرحية م تستخدم الأرانب الإناث New Zealand البيضاء ¥,0-Y,0) كجم) الناتجة من (Canada) Charles River ٠ في دراستين. للدراسة الأولى» تحصن مجموعة مكونة من ؟ أرانب مع سواء To ميكروجرام أو ؟ ميكروجرام كل منهما عبارة عن مستحضر ©1118 805 ليبيدي أو غير ليبيدي LADS للدراسة (AGEN تحصن مجموعة مكونة من © أرانب بالحقن داخل العضل عند الرجل الخلفية اليمنى مع أشكال متباينة من 020864 عند ٠١ ميكروجرام/ ملليلتر مساعدة مع ميكروجرام/ ملليلتر 81004 )0+ ملليلتر/ جرعة/ موقعين). تلقح الحيوانات في الأسبوع fa VO و9؛ تنزف عند الأسبوع صفر و6 وتصاب بفقر الدم في الأسبوع .٠١ تتحدد عيارات الجسم المضاد المبيدة للجراثيم المحددة LP2086 عند الأسابيع صفرء 76 و١٠. إن هدف هذه الدراسات هو محاكاة الاستجابات المنخفضة الملحوظة للمجموعات طبيعية المناعة Jie الرضع. نقوم أولا بمقارنة جرعة منخفضة وجرعة عالية Yo) مقابل ؟ ميكروجرام لكل مولد مضاد لكل جرعة) من اللقاحات المحتوية على سواء AOS ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: (OF ٠ أو AOS غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 00( (الجداول ١١(أ) و١١(ب)). تستخدم الجرعات المنخفضة لذلك تتميز الاختلافات في معدل الاستجابة بين كل تلقيح. يجرى تحليل SBA باستخدام مجموعتين من السلالات. تتكون المجموعة الأولى من سلالات نوع بري التي تسبب مرض متفشي. تكون المجموعة الثانية عبارة عن سلالة معالجة هندسيا وراثيا لها نفس خلفية السلالة وتختلف فقط في ترتيب HBP الظاهر كما يلي: يعالج هندسيا PMB3556 سلالة N. © 016019015 الذي يظهر شكل متباين 824 من Susy HBP يستبدل جين م1715 داخلي CARR
-yYV- أخرى. تصمم البناءات بحيث 'تتبدل HBP المنشأ مع جينات مشفرة لأشكال متباينة وتترك الخلفية الجينية المحيطة سليمة. لذلك فإن ORF المنطقة المشفرة لأجل "(switched) العائلة fHBP proteins باستخدام مجموعة السلالة هذه يسمح بتقييم التفاعلية مقابل SBA تحليل مختلفة ظاهرة عند نفس المستوى وبنفس الخلفية الجينية باستخدام مصدر واحد من A الفرعية بواسطة lad) الحد el المكمل الآدمي. يكون لكل السلالات مستويات إظهار 1185 تكون 5 209ال. كما هو موضح في الجداول ١١لأ) و١١(ب)؛ فإن كل من مستويات etal (2010) ليبيدي تثير الحماية الشاملة نحو ADS الجرعة العالية والمنخفضة من اللقاح المحتوي على حيث تلاحظ استجابات منخفضة عند جرعتي cia المتنوعة A الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية غير الليبيدي. لذلك فإن هذه المقارنة جنبا إلى جنب ADS اللقاح المحتوية على الشكل المتباين غير الليبيدي هو وقائي متقاطع نحو AOS توضح أن؛ على الرغم من أن الشكل المتباين ٠ فإنه ليس كمولد للمناعة كالشكل المتباين الليبيدي الذي من (A duo ll السلالات المظهرة للعائلة (QV os )( ١١ المحتمل بصورة أكثر أن يشكل هيئة أصلية (الجداول ميكروجرام لكل شكل متباين للعائلة الفرعية ٠١ للدراسة اللاحقة؛ يرتفع مستوى الجرعة إلى إن تحليل WA غير الليبيدي لتقييم قدرتها على توفير تغطية واسعة ضد سلالات العائلة الفرعية A يظهر أن عند مستوى الجرعة المرتفع هذا فإن جميع الأمصال من الأرانب المحصنة مع 588 ١ غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 5 5)؛ 0862 (تعريف الترتيب AOS 1180 الأشكال المتباينة التي تحث عيارات (TA (تعريف الترتيب رقم: A225 )17 (تعريف الترتيب رقم: 812 (VY رقم: المتجانسة وغير A سلالات من نوع بري تظهر كل من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية المتجانسة؛ تدل على أن جميعها تكون وقائية متقاطعة عند الجرعة المنخفضة داخل العائلة الفرحية لذلك نلاحظ أن اللقاح 11201 (805) يمكن أن يولد أجسام مضادة يمكنها قتل سلالات LA ٠ وأيضا اللقاحات من المجمعات الأخرى هذه (A12) N2C2 5 )822( NIC2 الشكل المتباين يمكنها قتل سلالات مع أشكال متباينة معاكسة. تحت هذه الشروط؛ يلاحظ أن الأشكال المتباينة طبقا لذلك؛ (VT الأعلى عبر السلالات (الجدول SBA تحث معدلات المستجيب AG2 5 5 فإن هذا يوضح تأثير وقائي خلال الأشكال المتباينة هذه.
CARR
-١ ١ >4xrise | PD3| سابق | 24xrise | 0003 | سابق | ADL الشكل اسم المتباين fHBP EEE |e PMB258| Al2| 9 البري ام oAY| YA vlveve | Vey RD3040- AOS | سلالات AOS متماظلة الحب" vl “ا A 9١| ١٠ RD3044- لجين 12م
Al2 v| oAY 1 لبن3 اث Y¢ RD3042- A22
A22 v|yved| ya v|¢oA1| أ“ RD3043- A29
A29
SBA المتوسط الهندسي لعيارات | 2 ADS جدول ١١(ب): مستحضر الضف
-4؟١- الشكل اسم السلالة سابق | >4xrise| PD3 اسابق | >4xrise | PD3 المتباين fHBP من OF | ورم PMB238| أ NRG EE البري سلالات | YoA| 55| RD3040- AOS اصفر ١| ١4| VA متمالة AOS pal) |درم ال-ببوصع ا va أ 5 ١١ 12م vv Y| ١| v¢| RD3042- A22 اعم ١| A22 vx RD3043- A29 ات Yiv| oY 7١ A29 جدول 0 )1( و١١(ب): يتم أخذ المتوسط الهندسي لعيارات SBA مقابل سلالات N. meningitidis المجموعة 8 للأمصال قبل وبعد Vo = PD3) أسابيع) تحصين الأرانب (العدد (T= سواء مع لقاحات مقدارها ١ أو ؟ ميكروجرام تحتوي على ADS ليبيدي أو غير CARR
م١ ليبيدي. إن الإطارات العلوية (المعلمة 'سلالات من النوع البري") من الجدولين ١١(أ) و ١١(ب) تلخص النشاط مقابل تلك المعزولة إكلينيكيا. إن الإطارات الدنيا (المعلمة "سلالات متماثلة الجين") من الجدولين (Vo و١١(ب) تلخص النشاط مقابل مجموعة من السلالات متماثلة الجين التي تعالج هندسيا من سلالة N. meningitides المصدرية (PMB3556) بحيث يستبدل ORF 0 بالكامل من fHBP داخلي Laid) الخاص بها مع سواء الأشكال المتباينة ADS (تعريف الترتيب رقم: A22 (VY (تعريف الترتيب رقم: ١١)؛ A29 (تعريف الترتيب رقم: (VE أو 812 (تعريف الترتيب رقم : ١ ( . النسبة المثوية للمستجيبين مع زيادة > ؛ أضعاف 7 جدول VT تظهر بوضوح النسبة المئوية للمستجيبين عند زيادة بأربعة أضعاف على الأقل في مستويات SBA GMT خلال الخلفية من ٠١ أسابيع تؤخذ الأمصال من أرانب محصنة مع ٠١ ٠ ميكروجرام من أشكال متباينة ©1188 من العائلة الفرعية A غير الليبيدية مقابل سلالات تظهر الأشكال المتباينة fHBP 05م 62م 12م أو A22 تلاحظ أيضا الحماية المتقاطعة لكل الأشكال المتباينة باستخدام مجموعة السلالة متماثلة الجين الموصوفة أعلاه عند جرعة متزايدة مقدارها ٠١ ميكروجرام؛ مع أمصال من أرانب محصنة مع الشكل المتباين 0862 (تعريف الترتيب رقم: (VY تظهر بوضوح معظم التفاعلية المتقاطعة؛ Veo تليها الأمصال المضادة AOS (جدول (VY بالإضافة لذلك؛ فإن الأمصال من الأرانب المحصنة مع الشكل المتباين 0862 (تعريف الترتيب رقم: )7١ توضح التفاعلية لكل من سلالة PMB3556 المصدرية والسلالة البديلة 809 (جدول 8١)؛ مشيرة إلى Lalas التفاعلية المتقاطعة الممتدة لأجل CARR
-١١- الفرعية 8. يتضح أن 862 يتكون من كلا من مجالات سيطرة العائلة الفرعية All proteins .)1 (الشكل (B09) 8 والعائلة الفرعية (A22) A لا ا
KA3011 | PMB3556 | RD3044- | RD3043- | RD3042-| RD3040-
B24) 2م 9م 2م AOS المصدري) PD| أساد PD| ..| PD| أساب PD| أساب PD| أساد PD| أماب wl
EEEERFEERELEE
EEE EE
CE
I i
KA3011 | PMB3556 | RD3044-| RD3043-| RD3042-| RD3040- | اللقاح TEE cE لاا اا ا ىإ 0 ها
CARR
-١“7- متماثلة الجين من سلالة "(switched) تعالج هندسيا السلالات "المتبدلة VY جدول الكامل لأجل 1180 داخلي ORF بحيث يستبدل (PMB3556) المصدرية N. meningitidis
A22 )١١ (تعريف الترتيب رقم: AOS Aglaia) المنشاً (الشكل المتباين 824) مع سواء الأشكال (VE أو 2 (تعريف الترتيب رقم: (VE (تعريف الترتيب رقم: 829 (Vo (تعريف الترتيب رقم: fhbp هو سلالة مقارنة سلبية (أي 01/183556 المصدري الذي تم حذف الجين KA3011 إن © (العدد = 0( للأمصال SBA الخاص به). يوضح في الإطار العلوي المتوسط الهندسي لعيارات ميكروجرام ٠١ أسابيع من التحصين من أرانب مع ثلاث جرعات مقدارها ٠١ (تؤخذ قبل أو بعد غير الليبيدية) مقابل هذه السلالات. تتضح في A Le al) من الأشكال المتباينة 1180 للعائلة الإطار السفلي النسبة المثوية للمستجيبين التي تظهر بوضوح ارتفاع بأربعة أضعاف على الأقل في الاستجابة خلال الخلفية. Ye مقابل سلالات العائلة الفرعية 8 متماثلة الجين SBA المتوسط الهندسي لعيارات
RD30337-B09 (لمصدر) 6 للمستجيبين 72١ 003 | للمستجيبين سابق 7١ 003 اللقاح | سابق (ارتفاع > ؛ أضعاف) (ارتفاع > ؛ أضعاف) أسابيع من ٠١ من الأمصال (تؤخذ قبل أو بعد SBA المتوسط الهندسي لعيارات :١8 جدول ميكروجرام ٠١ غير الليبيدية A العائلة الفرعية proteins التحصين من أرانب (العدد- ©( مع (تعريف الترتيب رقم: 00(¢ 812 (تعريف الترتيب رقم: ADS ؛77١ (تعريف الترتيب رقم: AG2)
CARR
-- 7)؛ A22 (تعريف الترتيب رقم: ((TA مقابل اثنين من السلالات متماثلة الجين من العائلة ie al 8. Jie 19: تقييم تأثير اتحاد الأمصال المرتفعة مقابل proteins العائلة الفرعية A غير الليبيدية على SBA هه تختبر اتحادات المصل لتقييم التأثير على مجال الاستقصاء. يختبر زوج من أمصال التحصين السابق مقابل اللاحق لتتأكد من أنه ليس هناك قتل غير محدد محث كنتيجة لاتحاد المصل. يحسب ارتفاع ضعف GM للأمصال الفردية ولاتحادات من المصل عبر السلالات متماثلة الجين الأربعة التي تمثل تنوعا خلال العائلة الفرحية LA يتم الكشف عن زيادة الضعف المتزايدة لبعض من الاتحادات المختبرة لتوفير دليل على أن مجال الاستقصاء يمكن أن يزداد ٠ بإدخال المزيد من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية A (جدول 14( تظهر الاتحادات المتلى على أنها AOS (تعريف الترتيب رقم: 00( مع 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY أو 862 (تعريف الترتيب رقم : (Vv ١ مع Al2 (تعريف الترتيب رقم Te 7( (جدول (Y ٠ . i IE 7 وي AQ507-5 AQ509-4 AQ508-5 سلالة الأسبو | الأسبو | ارتفاع | الأسبو | الأسبو | ارتفاع | الأسبو | الأسبو | ارتفاع 2 ع zal) ٠١ 2 ع zal) ٠١ 2 ع zal) ٠١ صفر ف صفر ف صفر ف aA Y | RD3040 ل \ م امم 3 Ve 5 - AY \ sv at \ oA| 5 Y | RD3042 2 -A22 CARR hi ١١ 1 99 | 18 Y| yyy | via v| RD3043 -A29 yo $0 v YAY | AT 1 y4 vv Y | RD3044 -Al2 ١ 7 7 ٠ ع la)
GM
BEER
BC50 معايرة 0 12م + 2 AOS + 2 05م + 2 8
AQ509-4 + AQS507-| 0508-5 + AQS507-| 0508-5 + AQ509- 4 5 5 سلالة ١١ لأسبوع الأسبوع ارتفاع الأسبوع الأسبوع ارتفاع الأسبوع الأسبوع la) صفر ١٠ الضعحف صفر ١٠ الضعحف صفر ١٠ الضعحف Y 7 yoy A Y¢ YY vy | RD3040- 47 4 دمحم eve | YEVA 1 | RD3042- | م لال YAN Y 91 A22
CAR]
—-yyo- ov. ال انا 7 Ye YY eX 1A 7١ ام RD3044- 12م إلا 17 ١٠ ع la) الضعف GM من الأمصال من المستجيبين الأعلى لكل مجموعة لقاح مقابل SBA جدول 114 تختبر عيارات تختبر الأمصال في خلطات بنسبة VY مجموعة السلالة متماثلة الجين كما هو موضح في جدول لتحديد مدى النشاط المؤازر. ٠:١ اتحاد زيادة ارتفاع مضاعفة للقاح اتحاد مقابل أحادي التكافؤ 1 Y,Y + (00 (تعريف الترتيب رقم: 5 (TT (تعريف الترتيب رقم: 2 (تعريف الترتيب رقم: 00( + بل ف 5 (VY (تعريف الترتيب رقم: 2
AQ VV + (11 (تعريف الترتيب رقم: 2 (VY) (تعريف الترتيب رقم: 2 زيادة ارتفاع مضاعفة للأمصال المختبرة في اتحاد كما هو مقارن لكل منها مختبرا :٠ ١ جدول (VY بمفرده (المحسوب من جدول 0
CARR
-؟- إن النتائج المقدمة أعلاه في المثالين ١9-١8 توضح أن proteins العائلة الفرعية A غير الليبيدية تكون مولدة للمناعة وقد توفر حماية ضد العدوى مع سلالات N. meningitides تحمل سواء أشكال متباينة متجانسة أو غير متجانسة. إن البيانات المقدمة هنا توضح أن الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية A غير الليبيدية المنتقاة تحتفظ بتوليد المناعة وتوفر الحماية المتقاطعة © مقابل السلالات غير المتجانسة؛ مع أن هذه الاستجابات تكون منخفضة عن الأشكال المتباينة
الليبيدية. لقد أوضحنا أيضا أن مولد المضاد 202086 062 (تعريف الترتيب رقم: (YY له تشابه ترتيب مع العائلة الفرعية 8 lait) على سبيل المثال؛ شكل 4( قد أن يقوم بالحماية عبر العائلات الفرعية لأن لقاح 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY) قد يقتل سلالات تظهر الأشكال المتباينة للعائلة de ll 8 809 و824).
Ya إن البيانات المتمثلة أعلاه توضح أن ليس فقط الأشكال المتباينة للعائلة الفرحية A غير الليبيدية ضامنة لنوع التآزر الملاحظ مع اتحادات من FHBP الليبيدي؛ لكنها أيضا قد توفر تغطية مقابل الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية 8. مثال 20: تقييم تولد المناعة من اتحاد من proteins ارتباط العنصر ١ ولقاح مقترن مع المكورات السحائية رباعية التكافؤ في أرانب بيضاء New Zealand
Vo تجرى الدراسة في hi بيضاء New Zealand تكون أوزانها في حدود 3,5-7,5 كجم ناتجة من Canada «Charles River (جدول .)١١ قبل بدء الدراسة؛ يفحص مسبقا 00 أرنبا لتحديد الأجسام المضادة الموجودة باستخدام 15/5 اح الخلية الكاملة مقابل سلالات AOS و802. بعد الفحص» تلقح الأرانب ذات عيارات الجسم المضاد المنخفضة نسبيا (عيارات I9G محددة > (Tor بالحقن في العضل عن الأرجل الخلفية؛ ١,5 ملليلتر لكل موقع ١( ملليلتر لكل
Yo جرعة؛ انظر جدول (YY عند الأسبوع صفرء ef و9. يوجد ؟ أرانب لكل مجموعة. تنزف الأرانب عند الأسبوع صفرء of 7 9؛ وتصاب بفقر الدم في الأسبوع .٠١ تحضر عينات المصل وتحلل عينات مصل الأسبوع صفر و١٠ بواسطة /58. إن اللقاح المقترن مع المكورات السحائية (MENVEO®, meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) oligosaccharide diphtheria CRM197 conjugate vaccine, Novartis),
CARR
لا ١ تحضر الأشكال المتباينة 02086 ثنائية التكافؤ ورباعية التكافؤ غير الليبيدية واتحاداتها طبقا للجد اول 1-7 جدول ١ ؟: الأرانب المستخدمة في هذه الدراسة الأنوا ع: أرنب السلالة: أبيض New Zeland المصدر: a معمل Charles River عدد الحيوانات في كل مجموعة: 1 lea) عدد الحيوانات: AID العمر والنوع: ذكور الوزن: 7,9,8 كجم جدول ١ ؟: الأرانب المستخدمة في هذه الدراسة © #: تستبقى الأرانب طبقا لتوجيهات مؤسسة العناية واستخدام الحيوان المعترف بها. يوضح تصميم الدراسة في جدول NY جدول YY التصميم التجريبي المجموعة | عدد الجين المناعي المادة اللقاح تحضير الأرانب المساعدة : المصل (أسبوع) ١ 1 ١ جرعة آدمية لا يوجد صفرء cf 9 | الأسبوع ؛ MENVEO جرعة ie ١ ) . 7 ملليلتر/ ¥ موقع التبادل: CARR
حم ؟١- Y ؟ ٠٠١ جرعة آدمية لا يوجد صفرء ct 4 | الأسبوع 3 ¢ 33 MENVEO جرعة ١ > 7 ملليلتر/ ¥ موقع التبادل: الأسبوع Ye ١ v v جرعة آدمية AIPO4 صفرء cf 4 الأسبوع vo ٠١ + MENVEO صفرء 1% ميكروجرا 7 ص ميك روجرام/ م ما (05م Jl ١ fin 05) rLP2086 تعريف الترتيب رقم: : (تعريف الترتي ل | الأسبوع ٠١ Ye + (0 Y ميك plas rLP2086-B (801 (تعريف الترتيب رقم: ١ den (oA ملليلتر/ ¥ موقع ٠٠١ v : جرعة آدمية AIPO4 صفرء cf 4 الأسبوع MENVEO + ¥ . صفرء ؛؛ On ميكروجرا 7 نارم ميك روجرام/ حعوومدمه 05م ١ جرعة/ ١ التبادل: تعريف الترتيب رقم: : (تعري Spd ب رقم ملليلتر الأسبوع A Ye + (0 Y ميك plas CARR
-١٠4- 801( rLP2086-B (تعريف الترتيب رقم: ١ جرعة /))54 ملليلتر/ ؟ موقع الأسبوع 4 cf صفرء AIPO4 ميكروجرام ٠ 1 of صفرء vo A05) rLP2086-A تعريف الترتيب رقم: ميك روجرام/ 3 ) ؟ ميكروجرا + ((VY م يمت ؛ التبادل: ١
BO1) rLP2086-B ٠١ ملليلتر الأسبوع ) (تعريف الترتيب رقم: ١ جرعة /))54 ملليلتر/ ؟ موقع الأسبوع 4 cf صفرء AIPO4 ؟ ميكروجرام v 1 of صفرء vo A05) rLP2086-A 5 تعريف الترتيب رقم: ميك روجرام/ 3 ) - Ye + ((" Y التبادل: ١ جرعة/ ¢ ميكروجرا ٠١ نارم ملليلتر الأسبوع 801( rLP2086-B (تعريف الترتيب رقم: ١ جرعة /))54 ملليلتر/ ؟ موقع الأسبوع 4 cf صفرء AIPO4 rLP2086-A05 v 7 of صفرء vo. غير ليبيدي (تعريف 5 (00 الترتيب رقم: ميك روجرام/ (00:6 (تعريف الترتيب 9 1ه
=« ¢ \ _ رقم: £4( B22 جرعة/ ١ التبادل: (تعريف الترتيب رقم: | ملليلتر الأسبوع ٠١ B44 (vo (تعريف الترتيب رقم: Ye o(¢¢ ميكروجرام لكل/ جرعة ١ ملليلتر/ ؟ موقع AIPO4 rLP2086-A05 v A صفرء cf 4 الأسبوع غير ليبيدي؛ «B09 » صفرء ¢¢ 2 844 + 4 ميك روجرام/ ميكروجرا ic بكروجرام لكل/ اجرعةا ١ التبادل: ١ ملليلتر/ ؟ موة FEAR aa الأسبوع ٠١ ١ v 9 جرعة آدمية AIPO4 صفرء cf 4 الأسبوع (f(a . + MENVEO On q 1 rLP2086-A05 ميك روجرام/ غير أبيبدى» B09 غير ليبيدي؛ 09 جرعة/ ١ التبادل: ٠١ 844 2 ملليلتر الأسبوع Ye ميكروجرام لكل/ جرعة ١ ملليلتر/ ؟ موقع ie ٠١ Y Yo أدمية من AIPO4 صفر 64 الأسبوع (f(a . + MENVEO On q 1 rLP2086-A05 ميك روجرام/ غير أبيبدى» B09 غير ليبيدي؛ 09 جرعة/ ١ التبادل: «B44 ,B22 + : ملليلتر الأسبوع Ye ميكروجرام لكل/ جرعة CARR kA ملخص المستحضرات جدول ؟7: المستحضرات والتحصين المادة الوظيفة المستحضر الهيئة/ المظهر | الكمية المتوفرة لأجل ؟
Yo XY :Lyo لم Novartis نشطة منتج MENVEO® ine) مجموعات CA (المجموعات و135-/1/0) لقا المكورات السحائية لفاح 7 اسائل © لا ) 2
W-,Y نا (A مقترن :W-135 3 135 oligosaccharide صافي؛ محلول diphtheria عديم اللون «CRM197
Novartis
XV العائلة | معلق غائم محاقن rLP2086 نشطة | A05) 102086-84 (حجم Vo | و8 عند | متجانس بلون A (تعريف الترتيب رقم: الفرعية v,0V ميكروجرام/ | أبيض إلى تعبئة ٠ rLP2086-B «((\ ¥ (تعريف الترتيب ملليلتر لكل أبيض مائل . | مليلتر) BOL) في للصفرة 07 (COURTS _ Histidine 1 هيدرودجيني 7 ٠*8 lo} تقريبا 5 مع 0 الضف
-١67-
مجم/ ملليلتر Al
من AIPO4 L44857-50 8 انشطة 5 (تعريف كعكة Awe) | قوارير XY رباعي التكافؤ غير الترتيب رقم: 00( | بلون أبيض؛ | LV) ١5 ليبيدي 4 (تعريف مجفدة ملليلتر حجم
الترتيب رقم: 44)؛ ريكون)
2 (تعريف
الترتيب رقم: (Vo
BO9 (تعريف
الترتيب رقم: 29(
عند 1 مجم/
ملليلتر مصاغ في
٠ مللي جزيئي
جرامي مثبت أس
هيدروجيني
Histidine أس
هيدروجيني 1,0
Ton) مع
80 م7
116081056
و WF AIPO4 مادة مساعدة | Te AIPO4 معلق غائم ٠ ملليلتر
مللي جزيئي متجانس بلون | 5 مجم/
جرامي NaCl أأبيض إلى ملليلتر في ؟
Wi أبيض مائل . |قوارير زجاج
or
EAL
ملليلتر "٠ للصفرة ؛ مجم/ ., 8 ملليلتر في ؟ قوارير زجاج
XY محلول عديم قوارير NA مللي جزيني مخفف To (حجم A) جرامي محلول ملحي اللون 3 صافي ١ تعبئة ملليلتر) جدول ؛ 7: معلومات المواد المسوغة والحاوية/ الغالق لا يحتوي اللقاح على مادة Novartis مكون مقترن سائل حافظة أو مادة مساعدة. MenCYW-135 تحتوي كل جرعة من اللقاح )091101(
MenA ميكروجرام ٠ على . . : مكون مقترن مجفد o (oligosaccharide (029011) MenA «MenC ميكروجرام من كل
MenW135 و 607 oligosaccharides 6,١ إلى YYLY 040/197 ميكروجرام a, protein المتخلف formaldehyde لكل جرعة بأنه لا يزيد عن الضف
-١64- ميكروجرام (غير ٠, أس Histidine CSMD, Pfizer | 962-UPD-09- rLP2086-A هيدروجيني 1 تقريبا | Pearl River, NY 007 v1.0 (تعريف AOS) ف 05807 (VF الترتيب رقم: من Al مجم/ ملليلتر rLP2086-B
AIPO4 (تعريف BOY) (0 الترتيب رقم: مثبت أس هيدروجيني Formulation | (تعريف ) 5 MnB _ «Histidine Development, | (00:48, الترتيب L44857-50 1,0 هيدروجيني [Pearl River, NY | (L35408-140) | رباعي التكافؤ غير «(L44130-129) ليبيدي 4 (تعريف
Polysorbate 80 (£¢ الترتيب رقم: «(L44130-127) «(L37024-36A)
Trehalose (تعريف 2 «(L44863-68) (Yo الترتيب رقم:
WFI (B|Braun «(L37024-61)
JOAO12) (تعريف 9 (89 الترتيب رقم: (L43930-80)
AIPO4 كتلة Pfizer Pearl | مجم/ ملليلتر: +0 AIPO4
HO00000606- River, NY | L44863-86A
D86864M PE or
— \ ¢ اج محلول ملحي WA ٠ 9 ملليلتر : -44863ا (B/Broun #868
WF «JOAOLT) (B/Broun JOAO12)
N/A CSMD, Pfizer | 962-UPD-10- مللي جزيني ٠
Pearl River, NY 004 جرامي محلول ملحي محتوى/ الإغلاق لأجل 1/018 ely التكافؤ: الأوعية: dala) سعة ؟ ملليلتر من النوع West Pharmaceuticals ١ السدادات: سدادات وعاء ١١ مم للتجفيد؛ butyl رمادي؛ مغلفة مع
Flurotec (WPS V2-F451W 4432/50 Gray 82-114 Westar® RU Verisure
Ready-Pack), West Pharmaceuticals © المحتوى/ الإغلاق لأجل محلول ملحي ٠١0 مللي جزيئي جرامي:
Schott (Vendor Part #: 8M002PD-CS) 0٠ سعة ؟ ملليلتر من النوع dala) الأوعية: «B2-40 Westar RS West 52-1451 دمي Daikyo 0777-1 السدادات: (Vendor Part #: 19560180) :AIPO4 المحتوى/ الإغلاق لأجل محاليل ٠
Allergy ملليلتر-+؟ ملليلترء. متضمنة مداداتء ٠80 الأوعية: زجاجة فارغة معقمة؛ مقاس 51/070708 لوط رقم Laboratories
AIPO4 جدول 6 ؟: الأس الهيدروجيني ومظهر محاليل الضف
-6؟١- أبيض مائل للصفرة؛ غائم L44863-86B )0,4 معلق بلون أبيض إلى أبيض مائل للصفرة؛ غائم جدول © ؟: تحليل بيانات جدول © ؟: اختبارات تحليلية لأجل L44857-50 ]0 مولد مضاد رباعي غير ليبيدي 1/078 الاختبار «B09 B22 تركيز 822 اتركيز 509 اتركيز 05م اتركيز 544 AOS 844 | (يكروجرام/ | (ميكروجرام/ | (ميكروجرام/ | (ميكروجرام/ المستهدف (le (plik أمليلتر) .| ا مليلتر) [obs Sx) ملليلتر) هرح o4,v | 1 a a a ٠ 13 فأ 1 HPLC الأس 1,0 م الهيدروجيني eld أمحلول ae | 0لاا: كعكة زغبية؛ بلون أبيض اللون؛ صافي : sale) 8: تشكيل (وزن/ Ale ٠١ جزيئي جرامي :(NaCl محلول عديم اللون 3 صافي يعاد تشكيل مستحضر مجفد مع الطور المتحرك هم أثنا ء تحديد كمية AOS 09 «B22 و844 بواسطة IEX-HPLC ومع Tr مللي جزيئي جرامي من مخفف NaCl لأجل الأس ory
-١69/- الهيدروجيني والمظهر. لإعادة تشكيل methanol لقياس الرطوبة (باستخدام (ICH) Karl-Fischer تستخدم طريقة . مستحضرات مجفدة) 7 و844) لتحديد الثبات لمدة AOS رباعي التكافؤ غير الليبيدي (822؛ 809؛ protein يراقب MENVEO® ساعات عند 7-/"مثوية عند الاتحاد مع (SBA) مثال 21: اختبار مبيد للجراثيم مصلي مقابل سلالات (SBA) يجرى اختبار مبيد للجراثيم مصلي معتمد على مستعمرة ميكرونية على عينات مصل فردية. (YY و7 متعددة (الجدول CB المكورات السحائية للمجموعة المصلية 0 إن الأمصال الآدمية من مانحين يمكن أن تعمل كمصدر مكمل للسلالات المختبرة في الاختبار. تقحم عيارات مبيدة للجراثيم معتمدة على جسم مضاد يتوسطه مكمل وتظهر كبديل للتخفيف مصل من خلايا المكورات السحائية في الاختبار. إن حد الكشف للاختبار هو 75 ٠ الاختبار الذي يقتل يتم حساب ومقارنة LY مقداره <؛ هو عدد محدد مقداره SBA من 4؛. يكون عيار SBA عيار من الأمصال مقارنة مع ٠١ في الأسبوع SBA الارتفاع بمقدار > ؛ أضعاف من عيارات Yo العيارات قبل النزف.
SBA سلالات YY جدول الف
“VENA الليبيدية أو غير الليبيدية واللقاح H ارتباط العنصر proteins مثال 22: تولد المناعة لاتحاد من
New Zealand lay cal) المقترن في إن الجسم المضاد المبيد للجراثيم في المصل هو بديل مناعي للحماية ضد مرض كل من التحصين مع 1806 ليبيدي؛ غير ليبيدي؛ SBA المكورات السحائية. يتحدد بواسطة لقاحات مقترنة رباعية التكافؤ بمفردها أو في اتحاد تظهر أجسام مضادة مبيدة للجراثيم في الأرانب. © إن 58/8 يقيس مستوى الأجسام المضادة في عينة المصل بمحاكاة الانحلال البكتيري الذي بنسبة 5:1 هو الوقاية؛ ارتفاع SBA يتوسطه مكمل الذي يحدث طبيعيا. في الآدميين يعتبر عيار أربعة أضعاف في العيار؛ إن التحصين السابق مقابل اللاحق يعتبر أيضا استجابة مناعية ذات مقابل SBA الصلة مناعيا. تحلل عينات مصل الأرنب المجمعة من الأسبوع صفر و١٠ بواسطة
YA أ سلالات من مجموعات المصل للمكورات السحائية المتعددة. كما هو موضح في جدول تظهر (Vr (الجرعة الأعلى) و79 (الجرعة الأدنى)؛ أسبوع واحد بعد التحصين الثالث (الأسبوع مقابل سلالات 1/106 و07 المختبرة. تبين SBA لقاحات مقترنة رباعية التكافؤ فقط استجابات كل عينات المصل الأخرى نشاطا مبيدا للجراثيم ضد سلالات متماثلة بالإضافة إلى سلالات كما في مستحضرات اللقاح. يلاحظ أن التحصين THBP الاختبار الأخرى من نفس العائلة الفرعية على التوالي) بمفردها عند جرعة 0A ١١ مع 805/901 ليبيدية (تعريفات الترتيب أرقام: VO ميكروجرام كل منها يظهر الأجسام المضادة المبيدة للجراثيم الأعلى ضد السلالات 3٠١ بمقدار (YA (جدول THBP المتمائلة وأيضا ضد السلالات المختبرة الأخرى من كل العائلات الفرعية 00 بالتشابه؛ فإن التحصين مع 805/809/822/844 غير ليبيدية (تعريفات الترتيب أرقام: #لاء و4 على التوالي) بمفرده يظهر أيضا أجساما مضادة مبيدة للجراثيم مقابل سلالات 4 تكون منخفضة بمقدار SBA من مجموعات المصل للمكورات السحائية المتعددة» رغم أن عيارات Yo
CARR
—V£4- يتحقق معدل استجابة بنسبة .)٠١ ضعف عن اللقاح ثنائي التكافؤ الليبيدي (جدول Yo إلى * مقابل كل السلالات من مجموعات المصل المختلفة (SBA (ارتفاع بمقدار > ؛ في عيار ٠ غير الليبيدي وكل الاتحادات. HBP الليبيدي؛ الجرعة العالية من THBP لأجل مقابل سلالات مجموعة المصل للمكورات SBA جدول 8 ؟: زيادة ارتفاع مضاعفة في عيارات fHBPs باستخدام الأمصال من أرانب محصنة مع اتحاد عالي الجرعة من Y «CB السحائية oo . ولقاح مقترن
PD3 SBA مضاعف في عيارات gd) سلالات سلالات MnB سلالات MnY MnC
BO| 812 B2| A68| B44 | B1| BO| BO| AO| اللقاح الجرعة 9 1 4 66 91 ا2 5
YY| VeA| دور كك ١ ١ ١ ١١ ١ den MENVEO 1 hu
AL ٠١| ee Nod Yed | Av YY AY 7| ١ جرعة /MENVEO ¢ أل ١ Y اك اح ام ١١ hu | ليبيدي 1 protein ٠١ :5 ميكروجرا م لكل جرعة Qe | 290 ا ١7| Yao | اكم VE] 17| 4 Ye ليبيدي 1 ¢ 1 5 Y 5 ¢ ١ ١ ميكروجرا م لكل الضف
OW — \ _ Ye oY | ١| TY YAY Yel ١| ٠١| 4 ٠١١ A05/B09/B22/ 4 غير ليبيدي | ميكروجرا | ا 7 A م لكل جرعة /MENVEO جرعة aA] YE ١ اند WY لخد لكدب لع لنب ٠١| o o YI A chu | AQ5/B09/B22/ 4 غير ليبيدي | protein ١ :5 ميكروجرا م لكل جرعة توضح أمصال النزف المسبق في أرانب نشاطا مبيدا للجراثيم موجود مسبقا مقابل السلالات المختبرة. تلقح أرانب NZW (العدد = 3) عند الأسبوع صفرء؛ ؛ و“ مع لقاح ١,5 ملليلتر؛ في العضل؛ بيانات الأسبوع .٠١ جدول 4 ؟: زيادة ارتفاع مضاعفة في عيارات SBA مقابل سلالات مجموعة المصل للمكورات © السحائية 8؛ ©؛ و7 باستخدام الأمصال من أرانب محصنة مع اتحاد منخفض الجرعة من 11805 ولقاح مقترن ارتفاع مضاعف في عيارات PD3 SBA سلالات MnB سلالات سلالات MnY MnC اللقاح الجرعة BO| Al2| B2| A6| B4| 81| 80| 80| AD| ا2 9 66 4 8 4 1 9 CARR
-١ه-
Yel اكلم YE 4 ١ ١ Y ١ ١ جرعة MENVEO \y ٠١ hu
YU ا ادم ag] ات YY ay ve] جرعة ف /MENVEO 1 YI oof |؛ اد اد ef ١ ٠١:١١ ليبيدي 1 hu protein
Y:s ميكروجرا م لكل جرعة لحر امه لا ev] ام | ee yi] ve ¥| ليبيدي 1 $ Y 1 $ i! . $ ١ | ميكروجرا م لكل جرعة Yo Ni val 34| |.؛ "١| ١| "| ¥ | A05/B09/B22/B |ميكروجرا amd غير 4 م لكل جرعة YYY | ٠١| ٠١| Yo | YI] oY] ٠ ie /MENVEO oY A ٠١١١ [ AO5/B09/B22/B hu غير ليبيدي 44 protein
Y:s
o \ —_ \ _ ميكروجرا م لكل جرعة توضح أمصال النزف المسبق في أرانب نشاطا مبيدا للجراثيم موجود مسبقا مقابل السلالات المختبرة. تلقح أرانب NZW (العدد = 3) عند الأسبوع صفرء؛ ؛ و“ مع لقاح ١,5 ملليلتر؛ في العضل؛ بيانات الأسبوع .٠١ جدول iF معدلات المستجيبين إلى SBA مقابل سلالات المجموعة المصلية للمكورات السحائية Bo © و7 باستخدام أمصال من أرانب محصنة مع اتحاد من FHBPS ولقاح مقترن. المستجيبين إلى 3م (ارتفاع مضاعف بمقدار < ¢ ( سلالات MnB سلالات سلالات MnY MnC اللقاح الجرعة B2| A6| B4| 81| BO| BO| AQ| 12م BO| 5 21 9 |6 4 8 4 1 9 MENVEO جرعة aa] sal sal aa ١ اص Vol Yoo | ٠١| ٠١| hu فر افر افر افر افر ا٠١ ٠ MENVEO جرعة sa] sal aa أصد اص Vel Yer | ٠١| ٠١| Ye افر A افر افر افر ا ٠ hu ١١ ١١ ١ ١١ A ١١ ١ ie /MENVEO أ Ve ١ A05/B01 غير ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ hu ليبيدي protein 9٠١ :56 ميكروجرا CARR
-١ 0ج م لكل جرعة Yo l Yeo Yel Yel ٠١| Ye ٠١| Ye ٠ جرجة /MENVEO ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ١ ٠: ١ 0580م ليبيدي 1 hu protein ٠١ :© ميكروجرا م لكل جرعة ٠ Yen أ ٠ ٠ A أ أ أ 7٠١ ليبيدي 1 ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ميكروجرا م لكل جرعة ٠ Yen ٠ أ أ أ ١٠ ١٠ ١ 7 ليبيدي 1 ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ميكروجرا م لكل جرعة ٠١| Yeo Yo] Yel Yel Yel البح Ye] ٠ 7: A05/B09/B22/B ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ غير ليبيدي ميكروجرا 44 م لكل جرعة Yo WV ٠١| لأ ألا ألا ألا الاح الاح ¥ | A05/B09/B22/B ميكروجرا اضرف
-١ o ¢— de 44 أم لكل جرعة Yeo ٠١ ١٠ ١٠ Yo ١١ ١١ ١ ١ ie /MENVEO أ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ <h u A05/B09/B22/B 44 غير ليبيدي protein ٠١ :5 ميكروجرا م لكل جرعة Yeo ١ ١١ ١١ ١ ١١ ١١ 1% ie /MENVEO أ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ١ ٠ ١ A05/B09/B22/B 4 غير ليبيدي chu protein ٠١ :5 ميكروجرا م لكل جرعة تلقح أرانب NZQ (العدد (Y= عند الأسابيع صفرء ؛ Ag مع لقاح ٠,5 ملليلتر؛ في العضل؛ البيانات الأسبوع ٠١ 1190 ليبيدي يستنبط عيارات SBA أعلى من THBP غير ليبيدي يستنبط HBP ليبيدي عند To ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة yor t © ضعف لكل سلالات مكورات سحائية 8 © ولا المختبرة. يستنبط ©1180 غير الليبيدي عند Fo ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة ؛-77 ضعف لكل سلالات مكورات سحائية 8؛ و المختبرة (الجداول 1-7 "). اضرف
— 00 \ _ تتحقق معايرة الجرعة مع (FHBPS لقاح المادة المقترنة أو الاتحادات مع جرعة عالية من لقاح i jad) sald) 11855 أو اتحاداتهم تزيد استجابات SBA عنها مع جرعة منخفضة (الجداول (Yo = YA تستنبط الجرعة الآدمية الواحدة من لقاح المادة المقترنة عيارات أعلى SBA بنسبة /-١ أضعاف ضد سلالات مكورات سحائية © Ys عن 0 الجرعة العاشرة الأولى من لقاح sald) المقترنة. يستنبط THBP ليبيدي عند ٠ 3 ميكروجرام لكل جرعة عيارات lef SBA بنسبة 7-؛ أضعاف ضد كل السلاسلات المختبرة عن 3 ميكروجرام لكل جرعة. يستنبط 1185 غير الليبيدي عند Vo ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة ؛ Yo ضعف ضد كل سلالات المجموعات المصلية CB و7 مكورات سحائية عن ؟ ميكروجرام لكل جرعة. ٠ استجابات SBA متعاونة بواسطة اتحاد ©1148 واللقاحات المقترنة هناك ميل لأن تكون استجابات SBA أعلى ضد سلالات المجموعات المصلية © و7١ مكورات سحائية عندما يستخدم اتحاد من لقاح المادة المقترنة 5 FHBP باستخدام سواء المكون بمفرده»؛ خصوصا مع إضافة جرعة أقل من FHBP ليبيدي أو غير ليبيدي (جدول 9 7). في الدراسة الحالية؛ يتم تقييم النشاط الوظيفي ضد سلالات من مجموعات مصلية مكورات سحائية V0 متعددة باستخدام مصل دم من أرانب بيضاء نيوزيلندية ذاتية المناعة مع THBP غير ليبيدي أو غير ليبيدي مخلق مع مستحضر مع 81004 ولقاح المادة المقترنة بمفرده أو في اتحاد. تستنبط الأرانب المستقبلة للقاح المادة المقترنة استجابات SBA فقد ضد سلالات المجموعة المصلية © ولا مكورات سحائية؛ لكن ليس لسلالات المجموعة المصلية 8. يستنبط FHBP الليبيدي أو غير الليبيدي في مستحضر مع 81004 أجسام مضادة مصل التي تكون مبيدة للبكتريا ضد سلالات Yo .من كل المجموعات المصلية مكورات سحائية المختبرة. تستنبط أرانب بيضاء نيوزيلندية التي تستقبل ثلاث جرعات من FHBP ليبيدي أو غير ليبيدي في مستحضر مع 81004 أجسام مضادة مصلية التي تكون مبيدة للبكتريا ضد سلالات المجموعات المصلية 8 © و7 مكورات سحائية المختبرة. يتحقق 7٠٠١0 من معدل الاستجابة CARR
_ أ o \ _ (زيادة > ؛ أضعاف في عيار (SBA ضد كل السلالات المختبرة باستثناء المجموعة غير الليبيدية vo ea الجرعة. يستنبط FHBP الليبيدي عيارات جسم مضاد مبيدة للبكتريا أعلى من الأشكال غير الليبيدية. تلاحظ استجابة جرعة واضحة مع 1180 ليبيدي أو غير ليبيدي ولقاح مقترن بمفرده أو 0 في اتحادات. هناك ميل لأن تكون استجابات SBA المتعاونة ضد سلالات المجموعة المصلية 6 و7 مكورات سحائية بين لقاح المادة المقترنة 5 HBP بوجه خاص عند إضافة proteins جرعة أقل. مثال 23: تقييم النشاط المناعي لاتحادات Lis) proteins العامل H غير الليبيدي في أرانب بيضاء نيوزيلندية A تجرى دراسات في أرانب Lay ع نيوزيلندية تتراوح من 75-8 كجم الناتجة من Charles River, Canada (جدول ١ 000 تلقح الأرانب في العضل عند القائمة الخلفية 0,« ملليلتر لكل موقع ١( ملليلتر لكل جرعة؛ انظر جدول (FY عند الأسابيع صفرء 4 5 تذكر أعداد تعريف الترتيب لكل من المولدات المضادة المختبرة في جدول YY يوجد ٠١ أرانب لكل مجموعة. تستنزف الأرانب عند الأسبوع صفرء 76 وتصاب بفقر الدم عند الأسبوع .٠١ تحضر Vo عينات المصل وتتحلل عينات المصل في الأسبوع صفر و١٠ في SBA ضد إطار من المواد المعزولة .N. meningitides جدول :©١ الأرانب المستخدمة في هذه الدراسات8 CARR
_ \ o 7 _
8 يحافظ على الأرانب طبقا لتوجيهات مؤسسة العناية واستخدام الحيوان المعترف بها قانونيا جدول TY تصميم الجرعة عدد الأرانب | الأشكال المتباينة fHBP ليبيدي | الجرعة +,Yo) AIPO4
للتركيبة المولدة المضادة مجم/ جرعة) A62 + B44 Va لا ٠ ميكروجرام انعم
لكل جرعة B44 Yo + 62م + AOS لا Yo ميكروجرام نعم لكل جرعة
أ + 809 + 62م + AOS لا Yo ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة أ + 809+ 62م + 05خ لا 5 ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة أ + 809+ 12م + 05م لا 5 ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة ٠١ + 809 + 62م + Al2 لا © ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة EK + 62م + 12م + AOS لا © ميكروجرام نعم
B44 + 809 لكل جرعة
CARR
م o \ — 8 تلقح الأرانب في العضل (الأسابيع صفرء ؛ و1) وتستنزف (الأسابيع صفر؛ ١ و١٠) لتحضير عينات مصل لتحليل SBA جدول ؟©: الأشكال المتباينة المستخدمة fHBP Protein المجموعة المصلية 8 N. meningitidis rP2086-A05 تعريف الترتيب tad) لاد ؛ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: 00 مثلاء يشفر بواسطة تعريف الترتيب رقم: Of rP2086-A12 تعريف الترتيب ١ tad) ؛ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : 11 ٠» Sie يشفر dad gs تعريف الترتيب رقم : 19 rP2086-A62 تعريف الترتيب Vo tad) حيث يحذف die Cys الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : ٠» Sia VY يشفر dad gs تعريف الترتيب رقم : YY 2086-9ط تعريف الترتيب YA tad) ؛ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: 4 2086-4 تعريف الترتيب ١ tad) ؛ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : 44 ) مثلا ٠» يشفر dad gs تعريف الترتيب رقم : 7 rLP2086- تعريف الترتيب رقم: VT AOS rLP2086- تعريف الترتيب رقم: ON BO1 o يلخص جدول YE الاستجابة المناعية في الأرانب لخلطات من fHBP proteins غير ليبيدية مقارنة مع الاستجابة المناعية إلى زوج rLP2086-BO1 5rLP2086-A05 من المولدات المضادة الليبيدية. يظهر المصل المستنزف مسبقا من الأرانب عدم وجود نشاط مبيد الضف
o q —_ \ _ للبكتريا موجود مسبقا ضد السلالات المختبرة. توجد الاستجابة المناعية كنسبة مثوية من الحيوانات في كل مجموعة معالجة التي تستجيب للاتحادات الخاصة من المولدات المضادة THBP بعد التحصين الثالث مع زيادة في عيار SBA من > ؛ أضعاف. ينجز اختبار SBA باستخدام سلالات No meningitides المستهدفة التي تظهر سواء أشكال متباينة 1180 مماثلة للجين © المناعي للقاح AOS) 812)؛ أو السلالات التي تظهر أشكال متباينة 11180 غير متماثلة (B16 (A22) 824). ينحرف تماتل ترتيب acid 800100 المقارن من الشكل المتباين 822 THBP حتى 715 من الأشكال المتباينة للعائلة الفرحعية A المختبرة. بطريقة مماثلة؛ ينحرف Jia ترتيب acid 800100 المقارن من الشكل المتباين fHBP 816 و824 حتى 717 من JEN المتباينة للعائلة الفرعية 8 الموجودة كمولدات مضادة. ٠ جدول 34: النسبة المثوية لأرانب بيضاء نيوزيلندية ملقحة مع 11805 غير ليبيدي مخلق التي تستجيب مع زيادة > ؛ أضعاف في الثلاث جرعات السابقة لعيار SBA 7 الاستجابات عند 003 مع زيادة > § X عيارات SBA مولد ليبيدي |جرعة لكل |05م/ B24 816 A22| Al2| adc ill مولد مضاد (ميكروجرام/ v0 ملليلتر) A62 + لا ١ “ou 3 “ou ١ ٠ B44 + دوم لا at ٠ A ٠ A ٠ 4 ٠ ١ ٠ + 62 B44 ع CARR
-+7؟-
A62 + 509 +
B44
Ye ١٠١ 4 4 05م لا +
A62 + 509 +
B44
Te Te Te 12 Toe 05م لا + /12 + 509 +
B44 7 ٠ ١ ٠٠ ١ ٠٠ 7 ٠ ١ لا يد Al 2 +
A62 + 509 +
B44
Te Yoo Yoo Yau Yo لا AOS +
Al2 +
A62 + 509 +
B44 q ٠ ١ ٠٠ q ٠ A ٠ ١ ٠ نعم AQ 5 +
BO1
-١١١-
You ) AIPO4 معالجة؛ تصاغ كل المعالجات مع المادة المجاورة ic gana حيوانات لكل ٠١ 8 ميكروجرام/ الجرعة) ميكروجرام من كل شكل متباين ٠١ في هذه المجموعات من الأرانب المحصنة مع + 62م + ADS مختبرء؛ يكون لعينات المصل من الحيوانات المعالجة مع الاتحاد من 6 في الحيوانات SBA معدل استجابة مبيدة للبكتريا مرتفعة. تقل إلى حد ما استجابة 844 + 809 © المعالجة مع فقط © ميكروجرام كل من نفس الخليط من أربع أشكال متباينة ©1180 غير ليبيدية. تنجز ؛ مجموعات مكافئة أخرى من المولدات المضادة THBP المجرعة عند © ميكروجرام بالإضافة إلى الاتحادات من B44 + 809 + A62 + ADS غير الليبيدية. من الاتحادات رباعية pall dial) يكون لعينات المصل من مجموعة المعالجة التي تتضمن © ميكروجرام من
SBA غير الليبيدية معدلات استجابة 844 + 809 + A62 + 812 fHBP الأشكال المتباينة ٠ أفضل لسلالات الاختبار المنتقاة. يكون معدل الاستجابة إلى الاتحاد غير الليبيدي خماسي التكافؤ أفضل من الاستجابة إلى أي من الاتحادات رباعية 844 + 809 + 862 + 812 + ADS من التكافؤ المختبرة. قوائم الترتيب yo <110>فايزر انك Anderson, Annaliesa S. Hoiseth, Susan K. Jansen, Kathrin U. Mark, Ruppen E. Justin, Moran .كا ٠ >20 1 >تركيبات لعلاج الالتهاب السحاني البكتيري وطرق لتحضيرها 7 >130< الضف
-١١- <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 780 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 1 tgcagcagcg gaggcggagg cggeggtgtc geccgecgaca tcggcacggg gettgecgat 60 gcactaactg cgccgctcga ccataaagac aaaggtttga aatccctgac attggaagac ٠ 120 tccattcccec aaaacggaac actgaccctg tcggcacaag gtgcggaaaa aactttcaaa 180 gccggcgaca aagacaacag cctcaacacg ggcaaactga agaacgacaa aatcageccge 240 ١٠ ttcgacttcg tgcaaaaaat cgaagtggac ggacaaacca tcacactggc aagcggcgaa 300 tttcaaatat acaaacagga ccactccgece gtcgttgece tacagattga aaaaatcaac 360 aaccccgaca aaatcgacag cctgataaac caacgctcect tccttgtcag cggtttggge ٠ 420
AAR
-١- ggagaacata ccgccttcaa ccaactgccc ggcgacaaag ccgagtatca cggcaaagca 480 ttcagctccg acgatgecgg cggaaaactg acctatacca tagattttge cgccaaacag 540 ggacacggca aaatcgaaca cctgaaaaca cccgagcaaa atgtcgagcet tgccgecgee ٠ 600 gaactcaaag cagatgaaaa atcacacgcc gtcattttgg gcgacacgcg ctacggcage 660 gaagaaaaag gcacttacca cctcgecctt ttcggcgacc gcgeccaaga aatcgecgge 720 ٠ tcggcaaccg tgaagatagg ggaaaaggtt cacgaaatcg gcatcgccgg caaacagtag 780 <210> 2 <211> 786 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 2 tgcagcagcg gaagcggaag cggaggcggc ggtgtcgecg ccgacatcgg cacagggctt 60 gccgatgcac taactgcgcec gectcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg ٠ 120
AAR
-١١6- gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtge 0933338881 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaage ه٠ 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcageggt 420 ٠ ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccageg gcaaagcecga gtatcacggce 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcegga aaactgacct ataccataga ttttgeccgec 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc ٠١ 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgegctac 660 ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgage ccaagaaatc 720 ٠ gccggctcgg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780
AAR
-١١0- cagtag 786 <210> 3 <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) © <400> 3 tgcagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggggcettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 ٠ aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaattica aatatacaaa Yo 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcageggtt tgggcggaga acataccgcec 420 ٠٠٠
AAR
RA ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgect ccgccgaact caaagcagat © 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggetcgge aaccgtgaag 720 ٠ ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 4 <211> 765 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 4 tgcagcagcg gagggggegg tgtcgecgee gacattggtg cggggcttge cgatgecacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga 1891-0916 ٠ 120
AAR
-١7/- aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaattica aatatacaaa © 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcageggtt tgggcggaga acataccgcec 420 ٠ ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgect ccgccgaact caaagcagat Yo 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggcetcgge aaccgtgaag 720 ٠ ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765
AAR
-١ ١م >210< 5 <211> 5 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 5 © tgcagcagcg gaggeggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggggcettge cgatgeacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaacttatggaaacgge ٠ 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatcegt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 ١٠ caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttectt gtcageggtt tgggtggaga acataccgec 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat ٠ 480
AAR
-١١4- gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact © 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggcetcgge aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 ٠ <210> 6 <211> 792 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 6 ١٠ tgcagcageg gaggeggegg aageggaggce ggcggtgteg cecgecgacat cggegegggg 60 cttgccgatg cactaaccgce accgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaaggtgcggaaaga | ٠ 180
AAR
_ \ 7 «= actttcaaag ccggcgacaa agacaacagt ctcaacacag gcaaactgaa gaacgacaaa 240 atcagccgct tcgactttat ccgtcaaatc gaagtggacg ggcagcetcat taccttggag 300 agcggagagt tccaagtgta caaacaaagc cattccgcect taaccgecect tcagaccgag © 360 caagtacaag actcggagca ttccgggaag atggttgcga aacgccagtt cagaatcggce 420 gacatagtgg gcgaacatac atcttttgac aagcttccca aagacgtcat ggcgacatat 480 0٠ cgcgggacgg cgttcggttc agacgatgcc ggcggaaaac tgacctacac catagatttc 540 gccgccaagce agggacacgg caaaatcgaa catttgaaat cgcctgaact caatgttgac 600 ctggccgecg ccgatatcaa gccggatgaa aaacaccatg ccgtcatcag cggttecegte Vo 660 ctttacaacc aagccgagaa aggcagttac tctctaggca tetttggcgg gcaageccag 720 gaagttgccg gcagcgegga agtggaaacc gcaaacggca tacgccatat cggtcttgec 780 ٠ gccaagcaat aa 792 <210> 17
AAR
RAR
<211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 7 tgcagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggggettge cgatgcacta م٠ 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 ٠ gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgccecttcag accgagcaag aacaagatcc agagcattce ٠١ 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccggttcaaa atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaaga cgtcatggcg acatatcgcg ggacggcegtt cggttcagac 480 ٠
AAR
-١١77- gatgccggceg gaaaactgac ctatactata gattttgctg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcettg ccaccgcecta tatcaagecg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtecttt acaatcaaga cgagaaagge ه٠ 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggecag cgcggaagtg 720 gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcaataa 768 ٠ <210> 8 <211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 8 ١٠ tgcagcagcg gagggggegg tgtcgecgee gacatcggtg cggggcttge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt taacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaacttatggaaacgge ٠٠ 180
AAR
AR Al gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggaa gctcattacc ttggagagcg gagagttcca ag tgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccticag accgagcaag tacaagactc ggaggattcc ه٠ 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaagg cggcagtgeg acatatcgeg ggacggcegtt cggttcagac 480 0٠ gatgctggcg gaaaactgac ctatactata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcettg ccaccgcecta tatcaagecg 600 gatgaaaaac gccatgccgt tatcageggt tcegtecttt acaaccaaga cgagaaagge ١٠ 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggecag cgcggaagtg 720 gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcagtaa 7168 ٠ <210> 9 <211> 768
AAR
-١١76- <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 9 tgcagcagcg gaggeggegg tgtcgecgece gacatcggeg cggtgcttge cgatgeacta 60 o accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatcegt ٠ 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccticag accgagcaag tacaagattc ggagcattca 360 ١٠ gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgata tagcgggtga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggceg acatatcgeg ggacggcatt cggttcagac 480 gatgccagtg gaaaactgac ctacaccata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa >٠٠ 540
AAR
— \ 7 اج atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gttgacctgg ccgectecga tatcaagcecg 600 gataaaaaac gccatgccgt catcagcggt tcegtecttt acaaccaage cgagaaagge 660 agttactctc taggcatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcagaagtg © 720 gaaaccgcaa acggcatacg ccatatcggt cttgccgcca agcagtaa 768 <210> 10 <211> 768 ٠ <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 10 tgcagcagcg 1399999199 tgtcgecgee gacatcggtg cggggcettge cgatgecacta 60 ١٠٠ accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggt 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccge ٠ 240
AAR
-١75- caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagtg gagagttcca agtatacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcctttcag accgagcaaa tacaagattc ggagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct © 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggceg acatatcgeg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggceg gaaaactgac ctacaccata gatttcgcecg ccaagcaggg aaacggcaaa 540 ٠ atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gtcgacctgg ccgecgecga tatcaagecg 600 gatggaaaac gccatgccgt catcagcggt tccgtecttt acaaccaage cgagaaaggce 660 agttactccc tcggtatctt tggcggaaaa gcccaggaag ttgccggecag cgecggaagtg ٠١ 720 aaaaccgtaa acggcatacg ccatatcggc cttgccgcca agcaataa 768 <210> 11 <211> 792 ٠ <212> DNA
AAR
-١ لال <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 11 tgcagcageg gaggeggegg aageggaggce ggcggtgteg cecgecgacat cggegegggg 60 cttgccgatg cactaaccgce accgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca ه٠ 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaagg tgcggaaaga 180 actttcaaag ccggcgacaa agacaacagt ctcaacacag gcaaactgaa gaacgacaaa 240 ٠ atcagccgct tcgactttat ccgtcaaatc gaagtggacg ggcagcetcat taccttggag 300 agcggagagt tccaagtgta caaacaaagc cattccgcct taaccgecct tcagaccgag 360 caagtacaag actcggagca ttccgggaag atggttgcga aacgccagtt cagaatcgge ٠ 420 gacatagtgg gcgaacatac atcttttggc aagcttccca aagacgtcat ggcgacatat 480 cgcgggacgg cgttcggttc agacgatgcc ggcggaaaac tgacctacac catagatttc 540 ٠ gccgcecaagce agggacacgg caaaatcgaa catttgaaat cgccagaact caatgttgac 600
AAR
-١ حم ctggccgecg ccgatatcaa geccggatgaa aaacaccatg ccgtcatcag cggttecgte 660 ctttacaacc aagccgagaa aggcagttac tctctaggca tetttggcgg gcaageccag 720 gaagttgccg gcagcgegga agtggaaacc gcaaacggca tacgccatat cggtcttgee ٠ 780 gccaagcaat aa 792 <210> 12 <211> 259 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 12
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr 1 5 10 15
Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly yo
Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Pro Gln Asn Gly Thr Leu
Thr Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala Gly Asp Lys 60 Ye oF YY
-١١/4-
Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg 65 70 75 80
Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr lle Thr Leu 85 90 95
Ala Ser Gly Glu Phe Gin lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val ° 100 105 110
Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu 115 120 125 lle Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr 130 135 140 ٠١
Ala Phe Asn GIn Leu Pro Gly Asp Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala 145 150 155 160
Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe 165 170 175
Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu yo 180 185 190 دا Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser 195 200 205
His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly oF YY
CA A— 210 215 220
Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly 225 230 235 240
Ser Ala Thr Val Lys lle Gly Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala 245 250 255 o
Gly Lys 60 <210> 13 <211> 261 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 13
Cys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp yo
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly
Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly oF YY
-١م81- 60
Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr lle 85 90 95 o
Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe GIn lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala 100 105 110
Val Val Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp 115 120 125
Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu ٠٠ 130 135 140
His Thr Ala Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly 145 150 155 160
Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle 165 170 175 yo
Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr 180 185 190
Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu 195 200 205 oF YY
-١87-
Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu 210 215 220
Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle 225 230 235 240
Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly © 245 250 255 lle Ala Gly Lys 60 260 <210> 14 <211> 254 0 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 14
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 yo
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu oF YY
-١م-
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe ° 85 90 95
GIn lle Tyr Lys GIn Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu 100 105 110
Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser 115 120 125 ٠١
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu 130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser lle Asp Phe Thr Lys Lys GIn Gly yo 165 170 175
Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu oF YY
-١م84- 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 ه٠ lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 245 250 <210> 15 <211> 254 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 15
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 yo
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn oF YY
-١8- 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 o
GIn lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu 100 105 110
Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser 115 120 125
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu ٠٠ 130 135 140
Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175 yo
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 195 200 205 oF YY
-١م81-
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn ° 245 250 <210> 16 <211> 263 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) ٠ <400> 16
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15 lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys yo
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala 60 oF YY
-١ لام Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 lle Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly 60 Leu 85 90 95 lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser ° 100 105 110
Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu GIn Val GIn Asp Ser Glu His Ser 115 120 125
Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly 130 135 140 ٠١
Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr 145 150 155 160
Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr 165 170 175
Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys lle Glu His Leu yo 180 185 190
Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro 195 200 205
Asp Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn 60 oF YY
-١ حم 210 215 220
Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala GIn 225 230 235 240
Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His 245 250 255 o lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 260 <210> 17 <211> 255 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 17
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 yo
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn oF YY
-١م4حح 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 o
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110
Gln Glu GIn Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Arg 115 120 125
Phe Lys lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu ٠٠ 130 135 140
Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175 yo
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val lle 195 200 205 oF YY
-١4.-
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 ° 245 250 255 <210> 18 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) ٠ <400> 18
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0 yo
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 oF YY
-١4١-
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu ° 100 105 110 دا Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg 60 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 ٠١
Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu yo 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu oF YY
-١7- 210 215 220
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 255 oo <210> 19 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 19 ٠
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu yo
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg oF YY
-١6*- 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110 o
Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp ٠٠ 145 150 155 160
Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190 Vo
Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 oF YY
-١46-
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 255 <210> 20 هه <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 20
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu ٠٠ 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu yo
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 الضف
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu 100 105 110
Gln lle Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin ° 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 0٠
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 07 165 170 175
Gly Asn Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190
Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle yo 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220
Gly lle Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val oF YY
-١1- 225 230 235 240
Lys Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255 <210> 21 هه 263 >211< <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 21
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15 "1 lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala yo 60
Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 lle Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gin lle Glu Val Asp Gly Gin Leu oF YY
-١/- 85 90 95 lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser 100 105 110
Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 60 Val Gln Asp Ser Glu His Ser 115 120 125 o
Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly 130 135 140
Glu His Thr Ser Phe Gly Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr 145 150 155 160
Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr ٠٠ 165 170 175
Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 Gly His Gly Lys lle Glu His Leu 180 185 190
Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro 195 200 205 yo
Asp Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn 0 210 215 220
Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala GIn 225 230 235 240 oF YY
-١/0-
Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His 245 250 255 lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 260 <210> 22 ©» <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence: Forward primer ٠ <400> 22 tgccatatga gcagcggaag cggaag 26 <210> 23 <211> 27 <212> DNA ٠ <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer <400> 23 or YY
-١8- cggatcccta ctgtttgccg 00038196 27 <210> 24 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial ©
<220> <223> Synthetic nucleotide sequence: Forward primer <400> 24 tttcttcccg ggaaggagat atacatatgt gcagcagcgg aggeggegg 49
<210> 25 0٠ <211> 38 <212> DNA <213> Artificial <220>
<223> Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer ٠٠ <400> 25 tttcttgctc agcattattg cttggcggcea agaccgat 38 <210> 26 <211> 46 or YY
سم DNA >212< Artificial >213< >220< Synthetic nucleotide sequence: Forward primer >223< هه 26 >400< tttcttcccg ggaaggagat atacatatga gcagcggagg cggcegg 46 27 >210< 38 >211< DNA >212< Artificial ٠ >213< >220< Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer >223< 27 >400< tttcttgctc agcattattg cttggcggca agaccgat 38 ١ 28 >210< 36 >211< DNA >212< Artificial >213< >220< or YY yy <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 28 atgagctctg gaggtggagg 2890999909 8 36 <210> 29 <211> 12 » <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 29 ٠
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 30 <211> 33 <212> DNA ٠ <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 30 or YY
لا atgagctctg gaagcggaag cgggggceggat gga 33 31 >210< 11 >211< PRT >212< Artificial © >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< 31 >400< Met Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly ٠١ 10 5 1 2 >210< 1 >211< DNA >212< Artificial >213< ١٠ >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 32 >400< atgagctctg gaggtggagg a 21 33 >210< or YY
ا <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence © <400> 33
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 34 <211> 21 ٠ <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 34 ١ atgagcagcg ggggeggtgg a 21 <210> 35 <211> 28 <212> PRT or YY
IRVIN
<213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 35
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp 1 5 10 15 lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro ° <210> 36 <211> 28 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) ٠ <400> 36
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15 lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 20 25 yo <210> 37 <211> 27 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) oF YY
١2ه <400> 37
Cys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro ° <210> 38 <211> 23 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 38 ٠
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 20 <210> 39 ١ <211> 23 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 39 oF YY
RVI
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro <210> 40 o <211> 23 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 40
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu ٠٠ 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 20 <210> 41 <211> 15 ٠ <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence oF YY
—¥.y— <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)..(15) <223> XisGorV <400> 41 ه Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Xaa 1 5 10 15
<210> 42 <211> 45
<212> DNA ٠ <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 42 atgagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cgggg ٠١ 45 <210> 43 <211> 789 <212> DNA oF YY
_ \ ٠ م <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 43 agctctggag gtggaggaag cgggggceggt ggagttgcag cagacattgg agcaggatta © 60 gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgaaatc gcttacctta 120 gaagattcta tttcacaaaa tggcaccctt accttgtccg cgcaaggcge tgaacgtact 180 ٠ tttaaagccg gtgacaaaga taatagctta aatacaggta aactcaaaaa tgataaaatc 240 tcgcgttitg atttcattcg tcaaatcgaa gtagatggcc aacttattac attagaaagce 300 ggtgaattcc aagtatataa acaatcccat tcagcactta cagcattgca aaccgaacag 360 ١٠ gtccaagact cagaacattc cggcaaaatg gtagctaaac gtcaattccg catcggtgac 420 attgtcggtg aacatacaag cttcggaaaa ttaccaaaag atgtgatggc gacctatcge 480 ggtacggcat ttggatcaga tgatgcaggc ggtaaattaa cttatacaat tgactttgca 540 0 ٠
AAR gcaaaacaag gacatggcaa aattgaacat ttaaaatctc ccgaacttaa cgtagatctc 600 gcagcagcag atattaaacc agatgaaaaa caccacgcag tcatttcagg ttcagtttta 660 tacaatcagg cagaaaaagg ttcgtactct ttaggtattt ttggcgggca agctcaagaa © 720 gttgcaggta gcgcagaagt agaaacggca aatggcattc gtcacattgg gttagcggeg 780 aaacaataa 189 <210> 44 ©. <211> 262 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence ١٠٠ <400> 44
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15
Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp
Ye oF YY
YY a—
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly
Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala Gly 60
Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle ° 65 70 75 80
Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gln lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle 85 90 95
Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala 100 105 110 ٠١
Leu Thr Ala Leu 60 Thr Glu GIn Val Gln Asp Ser Glu His Ser Gly 115 120 125
Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly Glu 130 135 140
His Thr Ser Phe Gly Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg yo 145 150 155 160
Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr 165 170 175 lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys oF YY
-؟١١- 180 185 190
Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp 195 200 205
Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala 210 215 220 o
Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly GIn Ala Gln Glu 225 230 235 240
Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle 245 250 255
Gly Leu Ala Ala Lys GIn ٠٠ 260 <210> 45 <211> 780 <212> DNA <213> Artificial ٠ <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 45 oF YY
-؟١١- agctctggag gtggaggaag cgggggceggt ggagttgcag cagacattgg agcaggatta 60 gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgcagtc gcttacctta 120 gatcagtctg tcaggaaaaa tgagaaactt aagttggcgg cgcaaggcgce tgaaaaaact © 180 tatggaaacg gtgacagctt aaatacaggt aaactcaaaa atgataaagt ctcgcgtttt 240 gatttcattc gtcaaatcga agtagatggc aagcttatta cattagaaag cggtgaattc 300 caagtatata aacaatccca ttcagcactt acagcattgc aaaccgaaca ggtccaagac 0٠ 360 tcagaagatt ccggcaaaat ggtagctaaa cgtcaattcc gcatcggtga cattgcgggat 420 gaacatacaa gcttcgacaa attaccaaaa ggcggcagtg cgacctatcg cggtacggca 480 ١٠ tttggatcag atgatgcagg cggtaaatta acttatacaa ttgactttgc agcaaaacaa 540 ggacatggca aaattgaaca tttaaaatct cccgaactta acgtagagct cgcaaccgca 600 tatattaaac cagatgaaaa acgccacgca gtcatttcag gttcagtttt atacaatcag 660 ٠ gacgaaaaag gttcgtactc tttaggtatt tttggcgggc aagctcaaga agttgcaggt 720
AAR
-؟١- agcgcagaag tagaaacggc aaatggcatt caccacattg ggttagcggec gaaacaataa 780 <210> 46 <211> 765 <212> DNA ٠ <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 46 agctctggag gtggaggagt tgcagcagac attggagcag gattagcaga tgcactgacg ٠ 60 gcaccgttgg atcataaaga caaaggcttg cagtcgctta ccttagatca gtctgtcagg 120 aaaaatgaga aacttaagtt ggcggcgcaa ggcgcetgaaa aaacttatgg aaacggtgac 180 ١٠ agcttaaata caggtaaact caaaaatgat aaagtctcgc gttttgattt cattcgtcaa 240 atcgaagtag atggcaagct tattacatta gaaagcggtg aattccaagt atataaacaa 300 tcccattcag cacttacagc attgcaaacc gaacaggtcc aagactcaga agattccggce 360 ٠
AAR
-؟١؟- aaaatggtag ctaaacgtca attccgcatc ggtgacattg cgggtgaaca tacaagcttc 420 gacaaattac caaaaggcgg cagtgcgacc tatcgcggta cggcatitgg atcagatgat 480 gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggacatggcaaaatt © 540 gaacatttaa aatctcccga acttaacgta gagctcgcaa ccgcatatat taaaccagat 600 gaaaaacgcc acgcagtcat ttcaggttca gttttataca atcaggacga 388809129 660 ٠ tactctttag gtatttttgg cgggcaagct caagaagttg caggtagcgc agaagtagaa 720 acggcaaatg gcattcacca cattgggtta gcggcgaaac aataa 765 <210> 47 <211> 765 ١٠ <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 47 ٠
AAR
— \ \ اج agcagcgggg gcggtggagt tgcagcagac attggagcag gattagcaga tgcactgacg 60 gcaccgttgg atcataaaga caaaggcttg cagtcgctta ccttagatca gtctgtcagg 120 aaaaatgaga aacttaagtt ggcggcgcaa ggcgctgaaa aaacttatgg aaacggtgac ه٠ 180 agcttaaata caggtaaact caaaaatgat aaagtctcgc gttttgattt cattcgtcaa 240 atcgaagtag atggcaagct tattacatta gaaagcggtg aattccaagt atataaacaa 300 tcccattcag cacttacagc attgcaaacc gaacaggtcc aagactcaga agattccgge ٠ 360 aaaatggtag ctaaacgtca attccgcatc ggtgacattg cgggtgaaca tacaagcttc 420 gacaaattac caaaaggcgg cagtgcgacc tatcgcggta cggcatitgg atcagatgat 480 ١٠ gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggaca tggcaaaatt 540 gaacatttaa aatctcccga acttaacgta gagctcgcaa ccgcatatat taaaccagat 600 gaaaaacgcc acgcagtcat ttcaggttca gttttataca atcaggacga aaaaggttcg ٠ 660
AAR
-؟١7- tactctttag gtatttttgg cgggcaagct caagaagttg caggtagcgc agaagtagaa 720 acggcaaatg gcattcacca cattgggtta gcggcgaaac aataa 765 <210> 48 <211> 765 o <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 48 ٠ agcagcggag ggggcggtgt cgccgecgac atcggtgegg ggcttgecga tgcactaace 60 gcaccgctcg accataaaga caaaggtttg cagtctttaa cactggatca gtccgtcagg 120 aaaaacgaga aactgaagct ggcggcacaa ggtgcggaaa aaacttatgg aaacggcgac ١٠ 180 agccttaata cgggcaaatt gaagaacgac aaggtcagcc gcttcgactt tatccgtcaa 240 atcgaagtgg acgggaagct cattaccttg gagagcggag agttccaagt gtacaaacaa 300 ٠
AAR
-؟١١/- agccattccg ccttaaccgce ccttcagacc gagcaagtac aagactcgga ggattccggg 360 aagatggttg cgaaacgcca gttcagaatc ggcgacatag cgggcgaaca tacatctttt 420 gacaagcttc ccaaaggcgg cagtgcgaca tatcgcggga cggcegttcgg ttcagacgat © 480 gctggcggaa aactgaccta tactatagat ttcgccgecca agcagggaca cggcaaaatc 540 gaacatttga aatcgcccga actcaatgtc gagcttgcca ccgcectatat caageccggat 600 ٠ gaaaaacgcc atgccgttat cagcggttcc gtcctttaca accaagacga gaaaggcagt 660 tactcccteg gtatctttgg cgggcaagcec caggaagttg ccggcagege ggaagtggaa 720 accgcaaacg gcatacacca tatcggtctt gccgccaagce agtaa 765 ١٠ <210> 49 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial <220> ٠ <223> Synthetic amino acid sequence
AAR
-؟١ 0م >400< 9
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser o
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala
Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60
Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 0 ٠٠ 65 70 75 80 lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin 85 90 95
Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu GIn 100 105 110 Vo
Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 130 135 140 oF YY
-؟١4-
Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu Leu ° 180 185 190
Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg His Ala Val lle Ser 195 200 205
Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly 210 215 220 AD lle Phe Gly Gly GIn Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu 225 230 235 240
Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 <210> 50 ٠ <211> 259 <212> PRT <213> Artificial <220> oF YY
<223> Synthetic amino acid sequence <400> 50
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15
Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp °
Lys Gly Leu GIn Ser Leu Thr Leu Asp 60 Ser Val Arg Lys Asn Glu
Lys Leu Lys Leu Ala Ala 60 Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly 60 "1
Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe 65 70 75 80
Asp Phe lle Arg Gin lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu 85 90 95
Ser Gly Glu Phe GIn Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala yo 100 105 110
Leu GIn Thr Glu GIn Val GIn Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val 115 120 125
Ala Lys Arg Gln Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser oF YY
-؟؟١- 130 135 140
Phe Asp Lys Leu Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala 145 150 155 160
Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe 165 170 175 o
Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu 180 185 190
Leu Asn Val Glu Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg 195 200 205
His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Asp Glu Lys Gly ٠٠ 210 215 220
Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly 60 Ala Gln Glu Val Ala Gly 225 230 235 240
Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala 245 250 255 yo
Ala Lys 60 <210> 1 <211> 789 oF YY
-؟؟؟- DNA >212< Artificial >213< >220< Synthetic nucleotide sequence >223< © 51 >400< agcagcggag gcggcggaag cggaggeggce ggtgtcgecg cecgacategg cgeggggett 60 gccgatgcac taaccgcacc gectcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtge ggaaagaact 0٠ 180 ttcaaagccg gcgacaaaga caacagtctc aacacaggca aactgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttatccg tcaaatcgaa gtggacgggc agctcattac cttggagagce 300 ١٠ ggagagttcc aagtgtacaa acaaagccat tccgcecttaa ccgeccttca gaccgagcaa 360 gtacaagact cggagcattc cgggaagatg gttgcgaaac gccagttcag aatcggcgac 420 atagtgggcg aacatacatc ttttggcaag cttcccaaag acgtcatggc gacatatcge ٠ 480
AAR
١+ gggacggcgt tcggttcaga cgatgccgge ggaaaactga cctacaccat agatttcgec 540 gccaagcagg gacacggcaa aatcgaacat ttgaaatcgc cagaactcaa tgttgacctg 600 gccgcecgceceg atatcaagec ggatgaaaaa caccatgecg tcatcagegg ttecgtectt © 660 tacaaccaag ccgagaaagg cagttactct ctaggcatct ttggcgggca agcccaggaa 720 gttgccggca gcgeggaagt ggaaaccgcea aacggcatac gccatatcgg tettgeecgece 780 ٠ aagcaataa 789 <210> 52 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial ٠ <220> <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 52 atgagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggtg 45 <210> 53 0 ٠ oF YY
>211< DNA >212< Artificial >213< >220< ٠ه Synthetic nucleotide sequence >223< 53 >400< atgagcagcg 9399999-99 tgtcgecgee gacateggtg cgggg 45 54 >210< 783 >211< DNA ٠ >212< Artificial >213< >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 54 >400< agcagcggaa gcggaagegg 399099099 gtcgecgecg acatcggcac agggettgce ٠١ 60 gatgcactaa ctgcgccgct cgaccataaa gacaaaggtt tgaaatccct gacattggaa 120 gactccattt cccaaaacgg aacactgacc ctgtcggcac aaggtgcgga aaaaactttc ٠ 180 oF YY
-ه؟؟- aaagtcggcg acaaagacaa cagtctcaat acaggcaaat tgaagaacga caaaatcagc 240 cgcttcgact ttgtgcaaaa aatcgaagtg gacggacaaa ccatcacgct ggcaagcggce 300 ٠ه gaatttcaaa tatacaaaca ggaccactcc gccgtegtig ccctacagat tgaaaaaatc 360 aacaaccccg acaaaatcga cagcctgata aaccaacgct ccttecttgt cageggtttg 420 ggcggagaac ataccgcctt caaccaactg cccagcggca aagccgagta tcacggcaaa 0٠ 480 قوع و gcattcagct ccgacgatge cggcggaaaa ctgacctata ccatagattt 540 cagggacacg gcaaaatcga acacctgaaa acacccgagc agaatgtcga gcttgectce 600 gccgaactca aagcagatga aaaatcacac gccgtcattt tgggcgacac gcgctacgge Yo 660 agcgaagaaa aaggcactta ccacctcgct cttttcggcg accgagccca agaaatcgece 720 ggctcggcaa ccgtgaagat aagggaaaag gttcacgaaa tcggcatcge cggcaaacag ٠ 780 tag 783 >210< AAR
<211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence © <400> 55
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly 1 5 10 15
Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys ٠١
Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly Thr
Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp 60
Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser yo 65 70 75 80
Arg Phe Asp Phe Val 60 Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr lle Thr 85 90 95
Leu Ala Ser Gly Glu Phe GIn lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val oF YY
—YYV- 100 105 110
Val Ala Leu Gin lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser 115 120 125
Leu lle Asn GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His 130 135 140 o
Thr Ala Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys 145 150 155 160
Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp 165 170 175
Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro ٠٠ 180 185 190
Glu GIn Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys 195 200 205
Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys 210 215 220 yo
Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala 225 230 235 240
Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle 245 250 255 oF YY
—YYA-
Ala Gly Lys 60 260 <210> 56 <211> 5 <212> PRT هه <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 56
Ser Gly Gly Gly Gly ٠٠ 1 5 <210> 57 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial ٠ <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 57
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp lle or YY
10 5 1 Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 25 20 Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly o 45 40 35 Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly 60 55 50 Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe 80 75 70 65 Asp Phe lle Arg Gin lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu ٠٠ 95 90 85 Ser Gly Glu Phe GIn Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala 110 105 100 Leu GIn Thr Glu GIn Glu GIn Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met Val yo 125 120 115 Ala Lys Arg Arg Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser 140 135 130 Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala 160 155 150 145 oF YY
لسر Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe 175 170 165 Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu 190 185 180 Leu Asn Val Asp Leu Ala Val Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys His ° 205 200 195 His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Asp Glu Lys Gly 220 215 210 Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Glu Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly 0٠ 240 235 230 225 Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala 255 250 245 Ala Lys 60 ٠ 58 >210< 260 >211< PRT >212< Neisseria meningitidis (group B) >213< 58 >400< oF YY
A
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp 1 5 10 15 lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn °
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn 60
Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg 65 70 75 80 AD
Phe Asp Phe lle Arg Gin lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu 85 90 95
Glu Ser Gly Glu Phe GIn Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr 100 105 110
Ala Leu GIn Thr Glu 60 Glu GIn Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met yo 115 120 125
Val Ala Lys Arg Arg Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr 130 135 140
Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr oF YY
A
145 150 155 160
Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp 165 170 175
Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro 180 185 190 o
Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Val Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys 195 200 205
His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Asp Glu Lys 210 215 220
Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Glu Lys Ala GIn Glu Val Ala ٠٠ 225 230 235 240
Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu 245 250 255
Ala Ala Lys 60 260 ١٠ <210> 59 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) oF YY
صفق >400< 9
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn o
Ser Leu lle Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg ٠٠ 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110 Vo
Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 oF YY
AE a
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu lle Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp ° 180 185 190
Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val lle 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 AD
Gly lle Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240
Lys Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255 <210> 60 ١٠ <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 60 oF YY
اف Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 10 5 1 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 25 20 Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ° 40 35 Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 55 50
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 AD
Gln lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110
Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln yo 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp oF YY
A
145 150 155 160
Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190 o
Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val ٠٠ 225 230 235 240
Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 255 <210> 1 <211> 768 ١٠ <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence oF YY
—YYvV- <400> 61 ggcagcagcg gaggcggcgg tgtcgeecgece gacatcggceg cggtgettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 هه aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa ٠٠ 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccticag accgagcaag tacaagattc ggagcattca 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgata tagcgggtga acatacatct 420 ١٠ tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggceg acatatcgeg ggacggcatt cggttcagac 480 gatgccagtg gaaaactgac ctacaccata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gttgacctgg ccgcctecga tatcaagecg ٠٠ 600
AAR
حم ؟- gataaaaaac gccatgccgt catcagcggt tcegtecttt acaaccaage cgagaaagge 660 agttactctc taggcatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcagaagtg 720 gaaaccgcaa acggcatacg ccatatcggt cttgccgcca agcagtaa © 168 62 >210< 255 >211< PRT >212< Artificial ٠ >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< 62 >400< Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu yo 15 10 5 1 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 25 20 Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 40 35 Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn ٠٠ الضف
-وم؟- 60 55 50 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 80 75 70 65 GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe o 95 90 85 GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 110 105 100 Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 125 120 115 Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu ٠٠ 140 135 130 Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 160 155 150 145 Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn yo 175 170 165 Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 190 185 180 Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle 205 200 195 oF YY
م Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 220 215 210 Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 240 235 230 225 Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin °
245 250 255
<210> 63
<211> 765 <212> DNA
<213> Artificial ٠
<220>
<223> Synthetic nucleic acid sequence
<400> 63 ggcagcagcg gaggcggcegg tgtcgccgcece gacatcggeg cggggcettge cgatgcacta
60 ١٠ accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 oF YY
-؟4١- gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc ه٠ 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttectt gtcageggtt tgggtggaga acataccgec 420 ttcaaccaac tgcccagecgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 0٠ gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact ١٠ 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggetcgge aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtaa 765 ٠ <210> 64 <211> 254
AAR
<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 64 o
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ٠٠
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 Yo
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu 100 105 110 oF YY
١6م
Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser 115 120 125
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu 130 135 140
Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp ° 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 ٠١
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys yo 225 230 235 240 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 245 250 <210> 65 oF YY
786 >211< DNA >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic nucleic acid sequence © >223< 65 >400< atgagctctg gaagcggaag cgggggcggt ggagttgcag cagacattgg aacaggatta 60 gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgaaatc gcttacctta ٠ 120 gaagattcta tttcacaaaa tggcaccctt accttgtccg cgcaaggcge tgaaaaaact 180 tttaaagtcg gtgacaaaga taatagctta aatacaggta aactcaaaaa tgataaaatc 240 tcgcgttttg atttcgtgca aaaaatcgaa gtagatggcc aaaccattac attagcaage ١٠ 300 ggtgaattcc aaatatataa acaagaccat tcagcagtcg ttgcattgca aattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gttccttcct tgtcageggt ٠ 420 AAR
"١0ه ttgggcggtg aacatacagc cttcaaccaa ttaccaagcg gcaaagcgga gtatcacggt 480 aaagcattta gctcagatga tgcaggcggt aaattaactt atacaattga ctttgcagca 540 aaacaaggac atggcaaaat tgaacattta aaaacacccg aacagaacgt agagctcgca 600 © tccgcagaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgcagtca ttttgggtga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggtac ttaccactta gctcttittg gcgaccgagc tcaagaaatc 720 gcaggtagcg caaccgtaaa gataagggaa aaggttcacg aaattgggat cgcgggcaaa VY» 780 caataa 786 <210> 66 <211> 8 <212> PRT ١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 66
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle ٠٠ الضف
10 5 1 Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 25 20 Lys Ser Leu GIn Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu o 45 40 35 Lys Leu Lys Leu Ala Ala 60 Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly 60 55 50
Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe 65 70 75 80
Asp Phe lle Arg Gin lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala ٠٠ 85 90 95
Ser Gly Glu Phe ما lle Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala 100 105 110
Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle 115 120 125 yo
Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala 130 135 140
Phe Asn Gln Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe 145 150 155 160 oF YY
-لا؛؟- Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser lle Asp Phe Thr 175 170 165 Lys Lys GIn Gly Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 190 185 180 Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His ° 205 200 195 Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr 220 215 210 Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu lle Ala Gly Ser 0٠ 240 235 230 225 Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly 255 250 245 Lys GIn ١٠ 67 >210< 780 >211< DNA >212< Artificial Sequence >213< >220< oF YY
-م؛؟- Synthetic nucleic acid sequence >223< 7 >400< atgagctctg gaggtggagg aagcgggggce ggtggagttg cagcagacat tggagcagga 60 ttagcagatg cactgacggc accgttggat cataaagaca aaagtttgca gtcgcttacc ٠ 120 ttagatcagt ctgtcaggaa aaatgagaaa cttaagttgg cggcgcaagg cgctgaaaaa 180 acttatggaa acggtgacag cttaaataca ggtaaactca aaaatgataa agtctcgcgt ٠ 240 tttgatttca ttcgtcaaat cgaagtagat ggccaaacca ttacattagc aagcggtgaa 300 ttccaaatat ataaacaaaa ccattcagca gtcgttgcat tgcaaattga aaaaatcaac 360 aaccccgaca aaatcgacag cctgataaac caacgttcct tecttgtcag cggtttggge ١٠ 420 ggtgaacata cagccttcaa ccaattacca gacggcaaag cggagtatca cggtaaagca 480 tttagctcag atgatccgaa cggtaggtta cactattcca ttgactttac caaaaaacaa 540 ggatacggca gaattgaaca tttaaaaacg cccgaacaga acgtagagct cgcatccgca ٠ 600 AAR
gaactcaaag cagatgaaaa atcacacgca gtcattttgg 91308300209 ctacggcggce 660 gaagaaaaag gtacttacca cttagccctt tttggcgacc gcgctcaaga aatcgcaggt 720 agcgcaaccqg taaagataag ggaaaaggtt cacgaaattg ggatcgcggg caaacaataa © 780 <210> 68 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence ٠ <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 68
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 1 5 10 15 yo
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln Ser
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala
Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr ٠ oF YY
مه 60 55 50 Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gin 80 75 70 65 lle Glu Val Asp Gly Gln Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 60 o 95 90 85 lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu Lys 110 105 100 lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn Gin Arg Ser Phe 125 120 115 Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn 60 Leu Pro ٠٠ 140 135 130 Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala 160 155 150 145 Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 Gly His yo 175 170 165 Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala 190 185 180 Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly 205 200 195 oF YY
—Yoy-
Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu 210 215 220
Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle 225 230 235 240
Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 60 ° 245 250 <210> 69 <211> 765 <212> DNA <213> Artificial Sequence ٠ <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence <400> 69 atgagctctg gaggtggagg agttgcagca gacattggag caggattagc agatgcactg 60 ١٠ acggcaccgt tggatcataa agacaaaagt ttgcagtcgc ttaccttaga tcagtctgtc 120 aggaaaaatg agaaacttaa gttggcggcg caaggcgctg aaaaaactta tggaaacggt 180 gacagcttaa atacaggtaa actcaaaaat gataaagtct cgcgttttga tttcattcgt 240 ٠ oF YY
— \ o \ — caaatcgaag tagatggcca acttattaca ttagaaagcg gtgaattcca aatatataaa 300 caagaccatt cagcagtcgt tgcattgcaa attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ttccttectt gtcageggtt tgggeggtga acatacagee ه٠ 420 ttcaaccaat taccaagcgg caaagcggag tatcacggta aagcatttag ctcagatgat 480 gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggaca tggcaaaatt 540 ٠ gaacatttaa aaacacccga acagaacgta gagctcgcat ccgcagaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgcagtcat tttgggtgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggtact 660 taccacttag ctctitttgg cgaccgagct caagaaatcg caggtagcgc aaccgtaaag Vo 720 ataagggaaa aggttcacga aattgggatc gcgggcaaac aataa 765 <210> 70 <211> 255 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B)
AAR
اجن" <400> 70
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0 o
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg ٠٠ 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110 Vo دا Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg 60 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 oF YY
وه"
Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu ° 180 185 190
Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle 195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220 AD
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240
Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 60 245 250 255 <210> 71 ١ <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> oF YY
—Yoo- <223> Synthetic amino acid sequence <400> 1
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser °
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala
Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 "1
Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gin 65 70 75 80 lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin 85 90 95
Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu Gin yo 100 105 110
Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro oF YY
-1ه؟- 140 135 130 Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 160 155 150 145 Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 0 Gly o 175 170 165 His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 190 185 180 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 205 200 195 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala ٠٠ 220 215 210
Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 245 250 yo <210> 2 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial Sequence oF YY
— \ o 7 — <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence <400> 2 atgagcagcg gagggggcegg tgtcgecgece gacatcggtg cggggcttge cgatgeacta 60 o accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt taacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt ٠ 240 caaatcgaag tggacgggaa gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag tacaagactc ggaggattce 360 ١٠ gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaagg cggcagtgeg acatatcgeg ggacggcegtt cggttcagac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctatactata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 0 ٠٠ 540
AAR
— \ o م atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg cctccgecga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga 3038888006 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccge gecccaagaaa tcgecggetc ggcaacegtg © 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggcea aacagtaa 768 <210> 73 <211> 786 ٠ <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence <400> 73 ١٠ atgtccagcg gttcaggcag cggceggtgga ggcgtggcag cagatatcgg aacaggttta 60 gcagatgctc tgacagcacc cttagatcac aaagacaaag gacttaaatc actgacattg 120 gaagattcta tctcgcaaaa tggtactctc actctticag cccaaggcgc agaaaaaaca Y. 180
AAR
_ \ o q —_ tttaaagtag gcgataaaga taactcctta aatacaggta aattaaaaaa tgacaaaatc 240 tcacggtitg atttcgtica gaaaattgaa gtagatggac aaacgattac attagcaagc 300 ggcgaattcc aaatttataa acaagaccat tcagcagtag tagcattaca aatcgaaaaa © 360 attaacaacc cggacaaaat tgattctctt attaaccaac gctcttttct cgtatcagga 420 cttggtggtg aacatacagc gtttaatcaa ctgccgtcag gaaaagcaga atatcatggt 480 aaagcatttt catcagacga cgcaggtggc aaactgacct atactattga ctttgcagca ٠٠ 540 aaacagggac atggaaaaat tgaacattta aaaacacccg aacagaacgt agaactggcc 600 tcagcagaat tgaaagctga tgaaaaatcc catgcagtaa ttttaggcga tacacgttac 660 eo ggtagcgaag aaaaaggtac atatcactta gctctttttg gcgatcgtgc tcaagaaatt 720 gctggttccg caacagttaa aatccgtgaa aaagtacatg aaatcggcat tgcaggtaaa 780 caataa 786 <210> 74 ٠ <211> 262
AAR
IRV
<212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 74
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15 o lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Pro Gln Asn
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala ٠٠ 60
Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 lle Ser Arg Phe Asp Phe Val Gin Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr 85 90 95 yo lle Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe ها lle Tyr Lys Gln Asn His Ser 100 105 110
Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle 115 120 125 oF YY
-؟١-
Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly 130 135 140
Glu His Thr Ala Phe Asn 60 Leu Pro Gly Asp Lys Ala Glu Tyr His 145 150 155 160
Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Thr ° 165 170 175 lle Asp Phe Thr Asn Lys Gln Gly Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys 180 185 190
Thr Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp 195 200 205 ٠١
Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu 210 215 220
Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu 225 230 235 240 lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Gly Glu Lys Val His Glu lle yo 245 250 255
Gly lle Ala Gly Lys GIn 260 <210> 5 oF YY
-7+؟- 4 >211< PRT >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic amino acid sequence © >223< >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu Ala 10 5 1 Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu GIn Ser ٠١ 30 25 20 Leu Thr Leu Asp 0 Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 55 50 Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 0 yo 80 75 70 65 lle Glu Val Asp Gly Gln Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin 95 90 85 Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu GIn oF YY
١+ 100 105 110
Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg GIn Phe 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 130 135 140 o
Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 145 150 155 160
Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly 165 170 175
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu ٠٠ 180 185 190
Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle Ser 195 200 205
Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly 210 215 220 yo lle Phe Gly Gly GIn Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu 225 230 235 240
Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys GIn 245 250 oF YY
-4+؟- 6 >210< 258 >211< PRT >212< Artificial Sequence >213< هه >220< Synthetic amino acid sequence >223< 76 >400< Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr Gly 10 5 1 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu ٠٠ 25 20 Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly Thr Leu Thr 40 35 Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp yo 60 55 50 Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg Phe 80 75 70 65 Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala 95 90 85 oF YY
-9+؟- lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala ما Ser Gly Glu Phe 110 105 100 Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle 125 120 115 Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala ° 140 135 130
Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe 145 150 155 160
Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala 165 170 175 AD
Ala Lys Gln Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 180 185 190
Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His 195 200 205
Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr yo 210 215 220
Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu lle Ala Gly Ser 225 230 235 240
Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly oF YY
-1+؟- 255 250 245 Lys GIn 7 >210< هه 257 >211< <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 77 ٠
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys
Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly Thr Leu Thr Leu yo
Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp Asn 60
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg Phe Asp oF YY
—-¥1v- 65 70 75 80
Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala Ser 85 90 95
Gly Glu Phe Gin lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu 100 105 110 o دا lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn 115 120 125
GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe 130 135 140
Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser ٠٠ 145 150 155 160
Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala 165 170 175
Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn 180 185 190 Vo
Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala 195 200 205
Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr 210 215 220 oF YY
حم ؟-
His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala 225 230 235 240
Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 245 250 255
Gn <210> 78 <211> 255 <212> PRT <213> Artificial Sequence ٠ <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 78
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 yo
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu oF YY
-4+؟- Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 55 50 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 80 75 70 65 GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe ° 95 90 85 GIn lle Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Val Ala Leu Gin Thr Glu 110 105 100 lle Asn Asn Ser Asp Lys Ser Gly Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser ماو 115 120 125 ٠١
Phe Arg lle Ser Gly lle Ala Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu 130 135 140 Pro Lys Gly Gly Lys Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 yo 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu 180 185 190
Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle oF YY
IRVIN
195 200 205
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240 ه٠
Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 60 245 250 255 <210> 9 <211> 254 <212> PRT ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 9
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala yo 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala oF YY
-"؟ال١-
Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60
Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 0 65 70 75 80 2 lle Glu Val Asp Gly Gln Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin 85 90 95 lle Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Val Ala Leu Gln Thr Glu Gin 100 105 110 lle Asn Asn Ser Asp Lys Ser Gly Ser Leu lle Asn Gln Arg Ser Phe ٠٠ 115 120 125
Arg lle Ser Gly lle Ala Gly Glu His Thr Ala Phe Asn 60 Leu Pro 130 135 140
Lys Gly Gly Lys Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 ١٠
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 0 Gly 165 170 175
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 oF YY
طففة Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 205 200 195 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 220 215 210 Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys © 225 230 235 240 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 245 250 <210> 0 <211> 254 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 80 ٠
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser oF YY
ضففة Leu Thr Leu Asp 0 Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 55 50 Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 0 ° 80 75 70 65 lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 0 95 90 85
Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu Gin 100 105 110 ٠١ lle Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 130 135 140
Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp yo 145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175
Asn Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu oF YY
-YVe- 180 185 190
Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle Ser 195 200 205
Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly 210 215 220 o lle Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Lys 225 230 235 240
Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys GIn 245 250 <210> 81 ٠ <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence ١٠٠ <400> 1
Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala 1 5 10 15
Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gln Ser Leu Thr oF YY
—Yyo—
Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala Ala 60
Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys 60 o
Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gin lle Glu 65 70 75 80
Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe GIn Val Tyr 85 90 95
Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu Gin lle Gln ٠٠ 100 105 110
Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg (ا6 Phe Arg lle 115 120 125
Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Glu Gly 130 135 140 yo
Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly 145 150 155 160
Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 Gly Asn Gly 165 170 175 oF YY
-1ل7؟- Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala 190 185 180 Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle Ser Gly Ser 205 200 195 Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe ° 220 215 210 Gly Gly Lys Ala GIn Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Lys Thr Val 240 235 230 225 Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 1" 250 245 الضف
Claims (1)
- —YVYvV- عناصر الحماية (amino يتكون من ترتيب حمض أميني (isolated polypeptide) عديد ببتيد معزول -١ .76 المذكور في تعريف الترتيب رقم: acid) يكون عديد _الببتيد dua) لعنصر الحماية Wh (polypeptide) عديد_الببتيد -" دهني. (polypeptide) يكون عديد_الببتيد dus) لعنصر الحماية Wh (polypeptide) ؟- عديد_الببتيد 5 غير دهني. (polypeptide) يكون عديد _الببتيد dua) لعنصر الحماية Wh (polypeptide) ؛- عديد_الببتيد .(non-pyruvylated) غير بيروفاتي (polypeptide) يكون عديد الببتيد dua) لعنصر الحماية Wh (polypeptide) الببتيد wae —o .(non-pyruvylated) بيروفاتي ney غير دهني (polypeptide) ٠ all we يكون dua) لعنصر الحماية Wh (polypeptide) عديد_الببتيد -١ .(immunogenic) مولد للمناعة (polypeptide) تشمل عديد _ الببتيد (immunogenic composition) تركيبة مولدة للمناعة -" .5-١ كما في أي من عناصر الحماية (polypeptide) ببتيد wae يشفر (isolated nucleic acid sequence) ترتيب حمض نووي معزول =A Vo المذكور في تعريف (@amino acid) معزول متكون من ترتيب الحمض الأميني (POlypeptide) .716 الترتيب رقم: (polypeptide) تشمل عديد ببتيد (immunogenic composition) تركيبة مولدة للمناعة -4 176 المذكور في تعريف الترتيب رقم: )307100 acid) معزول يتكون من ترتيب الحمض الأميني في كائن تديي. Neisseria meningitidis للاستخدام في حث استجابة مناعية ضد - ببتيد we Jo (immunogenic composition) تركيبة مولدة للمناعة -٠ المذكور في تعريف (amino acid) (©70©010ا00) معزول يتكون من ترتيب الحمض الأميني Neisseria استجابة مناعية ضد dal الترتيب رقم: 76 للاستخدام في تصنيع دواء في كائن تديي. 5 الضف—YVA--١١ تركيبة مولدة للمناعة Je (immunogenic composition) عديد ببتيد (©70©010ا00) معزول يتكون من ترتيب الحمض الأميني (amino acid) المذكور في تعريف الترتيب رقم: 76 للاستخدام في استخراج جسم مضاد مبيد للبكتريا ضد Neisseria5 في كائن تديي. -١١ © تركيبة مولدة للمناعة awe Joi (immunogenic composition) ببتيد (©70©010ا00) معزول يتكون من ترتيب الحمض الأميني (amino acid) المذكور في تعريف الترتيب رقم: VT للاستخدام في تصنيع دواء لاستخراج جسم مضاد مبيد Neisseria aa ill5 في كائن تديي.الضف-ول؟- شكل )(١ ترثبيات Nucleic acid شكل متباين غيز P2086 ws)١ شكل متباين 404< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGLCGGAGGUGRAGGUGAUGETETCGUCGUCCGACATCGGCACG GGGCTTGUCGATGCACTAACTGCGCCGCTCGACCATAAAGACAAAGGTT TGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTCCCCAAAACGGAACACTGAC CCTGTOGGCACAAGGTGUGGAAAAAACTTTCAAAGCCGGUGACAAAGA CAACAGCCTCAACACGGGLAAACTGAAGAACGACAAAATCAGCCGCTT COACTTCGTGCAAAAAATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACACTGGC AAGCGGCGAATTTCAAATATACAAACAGGACCACTCCGUCGTCGTIGOC CTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCOGACAAAATCGACAGCCTGATA AACCAACGCTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTGGGUGGAGAACATACCOGOCT TCAACCAACTOCLCOGOUCGACAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGUATICA GCTCCGACGATGCCGGUGGAAAACTGACCTATACCATAGATTTITGCOGC CAAACAGGGACACGGUCAAAATCOAACAUCTGAAAACACCCGAGUAAAA TGTCGAGUTTGUCGUCGUCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGOC GTCATTTTGLGCGACACGUGCTACGGCAGCCAAGAAAAAGGTACTTACC ACCTCQUCCTTTICGOGCGACCGUGUCCAAGAAATCGCCGGUTCGGUAAC COTGAAGATAGGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACA GTAGترتيب Nucleic Acid شكل متباين 03< (تعريف الترتيب رقم: ؟) TGUAGCAGCGGAAGCGGAAGCGGAGGCGGUGGTGTCGUCCGUCCGACATC GGCACAGGGCTTGCCCGATGCACTAACTGCGCCGCTCGACCATAAAGACA AAGGTTTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTTCCCAAAACGGAAC ACTGACCCTGTCGGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTTCAAAGTCGGCGAC AAAGACAACAGTCTTAATACAGGCAAATTGAAGAACGACAAAATCAGC CQUTTCGACTTTGTGCAAAAAATCGAAGTGGACGRACAAACCATCACGC TGGCAAGCGGCGAATTTCAAATATACAAACAGGACTACTCCGCCGTCAT TGCCCTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTG ATAAACCAACGCTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTGGGCGGAGAACATACCG CCTTCAACCAACTGCCCAGUGHUAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGUATT CAGUTCCGACGATGCCGGLIGHGAAAACTGACCTATACCATAGATTTTGCC GCCAAACAGGGACACGGUAAAATCGAACACCTGAAAACACCCGAGUAG AATGTCGAGCTTGCCTCOGUCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACG CCGTCATTTTGGGCGACACGCGCTACGGCAGUCGAAGAAAAAGGCACTTA CCACCTCGCTCTTTTCGGUGACCGAGOCCAAGAAATCGOCGGITCGGOA ACCGTGAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGUATCGCCGGL AAA CAGTAGالضف_ \ A «= )ب(١ شكل شكل مثباين 12م< (تعريف الترثيب رقم: ؟) Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGCGGAGGCGGCGGTGTCGCLGCUGACATCGGCGCGGGGOTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTCAATAC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGCTTCGACTTTATCCGTCAA ATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGCTGGCAAGCGGCGAATTTCAA ATATACAAACAGAACCACTCCGCCGTCGTTGCCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGCTCCTTCCT TGTCAGCGGTTTGGGCGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCTGAC GGCAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGCTCCGACGACCCGAAC GGCAGGCTGCACTACTCCATTGATTTTACCAAAAAACAGGGTTACGGCA GAATCGAACACCTGAAAACGCCCGAGCAGAATGTCGAGCTTGCCTCCGC CGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCCGTCATTTITGGGCGACACG CGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGCACTTACCACCTCGCCCTTTITCGGCG ACCGOGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGGCAACCGTGAAGATAAGGGAAA AGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACAGTAG (§ شكل متباين 12-2< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترثيب TGCAGCAGCGGAGGGGGCGGTGTCGCCGCOGACATTGGTGCGGGGCTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGUGACAGCCTCAATALC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGCTTCGACTTTATCCGTCAA ATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGCTGGCAAGCGGCGAATTTICAA ATATACAAACAGAACCACTCCGCCGTCGTTGCCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGCTCCTTOCT TGTCAGCGGTTTGGGCGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCTGAC GGCAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGCTCCGACGACCUGAAL GGCAGGCTGCACTACTCCATTGATTITACCAAAAAACAGGGTTACGGCA GAATCGAACACCTGAAAACGCCCGAGUAGAATGTCGAGCTTGCCTCCGC CGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCCGTCATTTTGGGCGACACG CGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGCACTTACCACCTCGCCCTTTITCGGCG ACCGCGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGGCAACCGTGAAGATAAGGGAAA AGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACAGTAG CARR—YAY- (—)) شكل(2 شكل مثباين 422< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGCGGAGGUCGGCGGTGTCGCCGCCGACATCGGCGCGGGGCTT GCCGATGCACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAAGTTTIGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GGUACAAGGTGUGGAAAAAAUTTATGGAAACGGCGACAGCCTCAATAC GGUCAAATTGAAGAACGACAAGOGTCAGCUGCTTCGACTTTATOCGTCAA ATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATTACCTTGGAGAGCGGAGAGTTCCAA ATATACAAACAGGACCACTCCGUCOGTCOTTGCCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCCGACAAAATCGACAGUCCTGATAAACCAACGUTCCTTCCT TGTCAGCGGTTTGGOTGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCCAGE GGUCAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGCTCCGACGATGCTGGC GGAAAACTGACCTATACCATAGATTTCGUCCGCCAAACAGGGACACGGC AAAATCGAACACTTGAAAACACCCGAGCAAAATGTCGAGCTTGCCTCCG CCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCCGTCATTITTOGGCGACAC GCGETACGGCEGGCGAAGAAAAAGGUCACTTACCACCTCGUCCTTTICGGE GACCGCGUCCAAGAAATCOCCGLCTCOGCAACCGTGAAGATAAGGGAA AAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACAGTAG(7 شكل متباين 1302< (تعريف الترثيب رقم: Nucleic Acid ترثيب 1 بعذى اتنا )161 اتات نااتكذنات ا طلطفضطاتااا واد دوا اذاي ATCGGUGCGLLGCTTGUCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAG ACAAAGOTTTGAAATCCCTGACATTGOGAAGACTCCATTTUCCCAAAACGG AACACTGACCCTGTCGOCACAAGGTGCGOAAAGAACTTTCAAAGCCGG COACAAAGACAACAGTCTCAACACAGGCAAACTGAAGAACGACAAAAT CAGUCGCTTCOACTTTATCCOTCAAATCOAAGTGGACGOGCAGCTCATT ACCTTGGAGAGCGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATICCGCCT TAACCGUCOCTTCAGACCGAGUAAGTACAAGACTOGGAGCATTIUCGGGAA GATGGTTGCGAAACGCCAGTTCAGAATCGGCGACATAGTGGGCGAACA TACATICTTTTGACAAGUTTCCCAAAGACGTCATOLGCOGACATATCGLGGG ACGGUGTTCGGTTCAGACGATGCCGGUGGAAAACTGACCTACACCATAG ATTTCGCCGCCAAGCAGGGACACGGLUAAAATCGAACATTTGAAATCGCC TGAACTCAATGTITGACCTGGCUGCCGCUCGATATCAAGUCGGATGAAAAA CACCATGCCGTCATCAGCGGTTCCGTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAG GCAGTTACTCTCTAGGCATCTTTGGUCGGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGG CAGCGUGGAAGTGGAAACCGUCAAACGGCATACGCCATATCGGTCTTGEC GCUAAGCAATAACARRشكل ١ك))١ شكل مثباين 803< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGCGGAGGCGGCGGTGTCGCCGCCGACATCGGUGCGGGGOTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGCTOGGATCAGTCCOGTCAGGAAAAACCGAGAAACTGAAGCTGGL GGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGUGACAGCCTTAATAC GGGUCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGTTTCGACTTTATCCGTCAA ATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATTACCTTGGAGAGCGGAGAGTTCCAA GTOGTACAAACAAAGCCATTCCOGCCTTAACCGUCCTITCAGACCGAGU AAG AACAAGATCCAGAGCATTCCGGGAAGATOGOGTTGCGAAACGCCGGT ICA AAATCGGCGACATAGUCGGOUCGAACATACATCTTITGACAAGCTTICCCAA AGACGTCATGGUGACATATCGCGGGACGGCGTTCGGTICAGACGATGCC GGCGGAAAACTGACCTATACTATAGATTTTIGCTGUCCAAACAGGGACACG GCAAAATCGAACATTTGAAATCGUCCGAACTCAATOGTCGAGUTTGCCALC COGCCTATATCAAGCCGGATGAAAAACACCATGCCGTCATCAGUGGTTCL GTCCTTTACAATCAAGACGAGAAAGGCAGTTACTCCCTCGGTATCTTIG GUGGGCAAGCCCAGGAAGTTGUCGGCAGCGUGGAAGTGGAAACCGTAA ACGGCATACACCATATCGGTCTTGCCGUCAAGCAATAA(A (تعريف الترثيب رقم: B09 شكل متباين Nucleic Acid ترثيب TGCAGCAGCOGAGOGOLGULUGOGTGTCOGUCGUCGACATCGOTGUGGGGUTT GCCGATGUCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAGUGTTTIGCAGT CTTTAACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTTAATAC GGGUAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGUTTCGACTTTATCCGTCAA ATCOAAGTOOGACGGGAAGUTCATTACCTTOGAGAGUGGAGAGTTUCAA GTGTACAAACAAAGCCATTCOGCCTTAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAG TACAAGACTCGGAGGATTCCGGGAAGATGGTTGCGAAACGCCAGTTCA GAATCGGUCGACATAGCGOGCGAACATACATCTTTTIGACAAGCTTCCCAA AGGUGGUAGTGCGACATATCGCGGGACGGUGTTCGOGTTCAGACGATGCT GOCGGAAAACTRACCTATACTATAGATTTCGCCGCCAAGUAGGGACACG GCAAAATCGAACATTTGAAATCGCCCGAACTCAATGTCGAGCTTGCCALC CGCCTATATCAAGCCGGATGAAAAACGCCATGCCGTTATCAGUGGTTICC GTCOTTTACAACCAAGACGAGAAAGGUAGTTACTCCCTCGGTATOTTIC GCGGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGGCAGCGCGGAAGTGGAAACCGLAA ACGGCATACACCATATCGUTICTTGCCGCCAAGCAGTAACARRد شكل ا(ها ترتيب Nucleic Acid شكل متباين 822< (تعريف الترثيب رقم: 4) TGCAGCAGCGGAGGUGGCGGETGTCGCOGCUGACATCGGCGCGGTGCTTG CCGATGUACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGTC TTTGACGCTGGATCAGTCOGTUCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGO GGCACAAGGTGUGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTCAATALC GOGUAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGUTTCGACTTTATCCGTICAA ATCGAAGTGGACGGGUCAGUTCATTACCTTIGGAGAGCGULAGAGTTCCAA GTOGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAG TACAAGATTCGGAGCATTCAGGGAAGATGGTITGCGAAACGCCAGTTCAG AATCOGGCGATATAGCGGGETGAACATAUATCTTITGACAAGUTTCCCGAA GOCGUCAGGOGUGACATATCGCLHGLACGGUATTCGHTTCAGACGATGOC AGTGGAAAACTGACCTACACCATAGATTICGCCGCCAAGCAGGGACALC GGUAAAATCGAACATTTGAAATCGCCAGAACTCAATGEITGACCTGGCOG CCTCCGATATCAAGUCUGGATAAAAAACGUCATGQUCGTCATCAGUGGTTC COTCCTTTACAACCAAGUCCGAGAAAGGCAGTTACTCICTAGGCATCTTT GGCGOGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGGCAGCGCAGAAGTGGAAACCGCA AACGGCATACGUCATATCGGEICTTGCUCGCCAAGUAGTAA ترتيب Nucleic Acid شكل مثباين >B24 (تعريف الترتيب رقم: )٠١ TGCAGCAGUCGGAGGGGGTGGETGTCGUCGUCGACATCGGTGLGGGGCTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAGGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCOGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGOTGGC GGCACAAGGTGUGGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCUTCAATAC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGUCGTTTOGACTTTATCCGCCAA ATCGAAGTOGACGGGUAGCTCATTACCTTGGAGAGTGGAGAGTTCCAAG TATACAAACAAAGUCATTCCGLCTTAACUGUCOTTTCAGACTUGAGCAAAT ACAAGATTCGGAGCATTCCGGGAAGATGGTTGCGAAACGCCAGTTCAG AATCGGCGACATAGCGGGUGAACATACATCTTITTIGACAAGUTTCUCGAA GGCGGCAGGGCGACATATCGOGGGACGGCGTTCGGTITCAGACGATGCT GGUOGGAAAACTGACCTACACCATAGATTICGCCGUCAAGUAGGGAAALC GGUAAAATCGAACATTITGAAATOGCCAGAACTCAATGTOGACCTGGLCG CCGCCGATATCAAGCCGGATGGAAAACGCCATGCCGTCATCAGCGOGTTC CGTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAGGCAGTTACTCCCTCGGTATCTTT GGCGGAAAAGCCCAGGAAGTTGCCGGCAGCGUGGAAGTGAAAACCGETA AACGGCATACGCCATATCGGCCTTGUCGUCAAGCAATAA-04/؟- شكل ١(و)(VY شكل متباين 1344< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TOCAGCAGUOGGAGLHOGGUGGAAGUGHAGHUGGOGH IGTOGCUGUCGAC ATCGOGUGLCGGHOUTTOCUGATGUCACTAAUCGCACCGUTUGACCATAAAG ACAAAGGTTTGAAATCCCTGACATTGUGAAGACTCCATTTCCCAAAACGG AACACTGACCUCTGTCGOCACAAGUTGCOGAAAGAACTTTCAAAGCCGOG CUACAAAGACAACAGTCTCAACACAGUGUCAAACTGAAGAACGACAAAAT CAGUCGCTTOOGACTTTATCCGTCAAATOHAAGTOGGACGGGUAGUTCATT ACCTTGGAGAGUGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCT TAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTACAAGACTCGGAGCATTCCGGHGAA GATGOTTGCOAAACGCCAGTTCAGAATCGGLGACATAGTOUGOUGAACA TACATCTTTTOGCAAGCTTCCCAAAGACGTUCATOGCGACATATCGOGGH ACGOOGTICGGTTCAGACGATOUCGGUGGAAAACTGACCTACACCATAG ATTTCGCOGCCAAGCAGHGACACGGCAAAATCHAACATTTGAAATCGCC AGAACTCAATGTTCACCTGGUCGUCGCCGATATCAAGCCGGATGAAAAA CACCATGCCGTCATCAGCHGGTTCCOTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAG GUAGTTACTCTCTAGGUATCTTTGGOGGGUAAGCCCAGOAAGTTGUCGG CAGCGCGOGAAGTGOAAACCGLCAAACGGUATACGUCATATCOGTCTTIGCC GCCAAGCAATAA orاج A \ — شكل ؟() ترتيبات Amino acid شكل متباين غيز دهني P2086(VY شكل مثباين 04< (تعريف الترتيب رقم: Amine Acid ترتيب CSSGGGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPONGTLTLS AQGAEKTFEAGDKDNSLNTGKLENDKISRFDFVORKIEVDGQTITLASGEFQI YRKQDHSAVVALQIEKINNPDRIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGDKAE YHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKAD EKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAG KQ(VY (تعريف الترتيب رقم: ADS شكل متباين Amino Acid ترتيب CSSGSGSGGOGOGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLESLTLEDSISONGTLT LSAQGAEKTFKVGDEDNSENTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEF QIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGK AEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQONVELASAELKA DEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIA GKQ(VE شكل متباين 12< (تلعريف الترتيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGOGGYVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLOSLTLDQSVRKNEKLK LAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQTITLASGEFQIYKON HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGK AFSSDDPNGRLHYSIDFIKKQGYGRIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSHA VILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ(Ve شكل متباين 22< (تعريف الترتيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADAL TAPLDHKDKSLOSLTLDOQSVRENEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLENDKVSREDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIVKQD HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHGK AFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASARL KADEKSHA VILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQCARRشكل ؟(ب))17 شكل متباين 502< (تغعريف الثرتيب رقم: Amino Acid af CSSGHGGESGGEGVAADIGAGLADAL TAPLDHKDKGLKSETLEDSISQNGTL TLSAQGAERTFKAGDKDNSINTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVOQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEHTSFDKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLEYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQ(VY (تعريف الترتيب رقم: >B03 شكل متباين Amine Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLOSLTLDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGQUITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEQEQDPEHSGKMVAKRRFKIGDIAGEHTSFDKLPKDVMATY RGTAPGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPEINVELATAYIKPDEK HHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAK Q(YA شكل متباين 309< (تعريف الترتيب رقم: Amino Acid «ad 5 CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOQSLTLDOSVREKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSINTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTREQVOQDSEDSGKMVARKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATY RGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEK RHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAK Q(V3 (تعريف الترتيب رقم: >B22 شكل متاين Amino Acid ترتيب: CSSGGLGGVAADIGAVLADALTAPLDHKDESLOSLTLDOQSVRENEKLKLAA QGAEKTYGNGDSENTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDRKLPEGGRATY RGTAFGSDDASGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAASDIKPDKK RHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAK Q ow—YAV- (—)Y شكل(V+ شكل متباين 1324< (تعريف الترثيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYR GTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKR HAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ(YY) رقم: cui i (تعريف >B44 شكل متثباين Amino Acid ترتيب CSSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTL TLSAQGAERTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEHTSFGKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQCA AR!—YAA- شكل ؟ IN «OW a. كن ل انتج سس OC elds J 4 NE NY ’ © ب en DEN W N 4 ست الع al “لي ب ANTES RR 8 1, اا NR SF Rages كن ل -- IN ا يز تا Nadi SN a. \ 0) a? .د > 1 3 1 7 ' FF .ل oN mn, = +51 = 4 HL + عع No. لا 1 34 3 + ا ف ا ل ا و A 7 “* > ا iy Ble WW Ah A= SE ® لي ا غ > خوج 5 ا 0 >_> DODO DODD ODDO OPIOID OOOO OPIOIDS Pom ES امتح اب NE = 5 8 ] ES 0 RR ب التي : جا AM أ م ال ال ل با 8 RE 2 مما TR الإ SAT ha hy Fo ra yb Ea afl ١ لم BE EN : AR ١ 88 1 يح 8 5 ا لل aly * لضا |١١77 CA خخ OB) عا ْ =u # ف 3 a, © الي as A AR-4م؟- شكل ؛ Cys Ad طرفية N ينتج عنها فقد الإظهار في E. coli wie a EEE EEE NY ae | | BEBEEEEEE | اد So Sis : اا BRa. = د 0 BR تنتج نتائج متشابهة لبناء Cys-minus A22 Ju CARR—Y4.- a شكل غير دهني ORF2086 على إظهار شكل متبابن Gly/Ser تأثير طول ساق Gly/Ser بدون Coomassie إظهان Protein شكل مثباين زائد؟ Cy ١ أ طرفي Cys ١ CSSGGGGRGGGRVTADIGTGLADAL TAP (ot) ل ل نعم نعم تخ اللذننخط انتاخى [لنخخ الا ننتاي ات تان ناكا ا ا (¢ +( نعم نعم ADS ; COSSGSGSGUGUGVAADIGTGLADALTAP bY 0 يذ AZZ COSSGGHGVAADIGAGLADALTAP nN B22 CUSSGGGHVAADIGAVEADALTAP 19 LO SBGGGOGVAADIGAGLADALTAP طرفية 88 مرة أخرى Cys نعم عند إضافة * الضفI< = ٍ 7 مستويات مرتفعة لإظهار BOY غير دغني J غم قصر ساق Gly/Ser ١ 7 3 4 ْ + اه 0 *ااء لحث PYG a ان ا د TE + 0 ل oo = ع + _- 1 wo = = اها NoCys Bog | 0 0 0 - | م ا نا ا ا سس نش ل LATE ْ ') BR PS A Gi اله Ow | | ¥ OA * # بت ATE AGC AGU OR GI oF ST STC S00 IN GAC ATC B60 S08 oR A 31 801 828 ا الاج“ ل + 8“ > 1 له »ال dX * MN NR + لج اي الح A + 8 NNR NR اله >“ NWR No» ما لاا BOY Me ومة عر مو EO CARRI< I : 7 تحسين Codon يزيد اظهار الشكلين المتباينين 1322 ye A22 الدهنيين ١ Yy vr ¢ 20 TVA Ces ered | ؤ BEER © Ti | ا ا ا ا ا Sn EN i ل ا a a . ٍ ا ا ض ا a . Co Naa a aa LL { ; :ْ ~~ = ER اا 2 ابس 2# 2 A \ 2 2 الى ا اا ا ا Sha oo Nas i ْ ma ٍ اا Ll LL ' = _ .. تغيرات Gly codon 1309 طرفية AN 1322 و A22 No? FEI of + و oY |—Yay- (ha شكلEV تعريف الترتيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAGACATT GGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGAC AAAGGCTTGAAATCGCTTACCTTAGAAGATTCTATTTCACAAAATGGCA CCCTTACCTTGTCCGCGCAAGGCGCTGAACGTACTTITAAAGCCGGTGA CAAAGATAATAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAATCTCG CGTTITGATTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCCAACTTATTACATT AGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATATAAACAATCCCATTCAGCACTTACA GCATTGCAAACCGAACAGGTCCAAGACTCAGAACATTCCGGCAAAATG GTAGCTAAACGTCAATTCCGCATCGGTGACATTGTCGGTGAACATACAA GCTTCGGAAAATTACCAAAAGATGTGATGGCGACCTATCGCGGTACGGC ATTTGGATCAGATGATGCAGGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTT GCAGCAAAACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAATCTCCCGAA CTTAACGTAGATCTCGCAGCAGCAGATATTAAACCAGATGAAAAACACC ACGCAGTCATTTCAGGTTCAGTTTTATACAATCAGGCAGAAAAAGGTTC GTACTCTTTAGGTATTTTTGGCGGGCAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGC GCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGCATTCGTCACATTGGGTTAGCGGCG AAACAATAA i ad) الترتيب hy ml > SSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLT LSAQGAERTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEH TSFGKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGS YSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQ,ARRشكل (A5١ تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGAGGLGGCGGAAGCGGAGGCGGCGGTGTCGCCGCCGACATC GGCGCGGGGCTTGCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACA AAGGTTTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTITCCCAAAACGGAAC ACTGACCCTGTCGGCACAAGGTGUGGAAAGAACTTTCAAAGCCGGCGA CAAAGACAACAGTCTCAACACAGGCAAACTGAAGAACGACAAAATCAG CCGCTTCGACTTTATCCGTUAAATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATTACC TTGGAGAGCGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAA CCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTACAAGACTCGGAGCATTCOGGGAAGAT GGTTGCGAAACGCCAGTTCAGAATCGGCGACATAGTGGGUGAACATAC ATCTTTTGGCAAGCTTCCCAAAGACGTCATGGUGACATATOGCGGGACG GCGTTCGOGTTCAGACGATGUCOGGUGOAAAACTGACCTACACCATAGATT TCGCCGCCAAGCAGGGACAUGGCAAAATCGAACATTTGAAATCGCCAG AACTCAATGTTGACCTGGCCGCCGCCGATATCAAGCCGGATGAAAAACA CCATGCCGTCATCAGCGGTTCCGTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAGGC AGTTACTCTCTAGGCATCTTTGGCGGGCAAGCCCAGGAAGTTGOCGGCA GCGCGGAAGTGGAAACCGCAAACGGCATACGUCCATATCGGTCTTGCCGC CAAGCAATAA£0 تعريف الترثيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGOAGGAAGCGGGGOCGUTGCAGT TGC AGCAGACATT GGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGAC AAAGGCTTGCAGTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGA AACTTAAGTTGGCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTG ACAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGTTTTGA TTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGC GOTOGAATTCCAAGTATATAAACAATCCCATTCAGCACTTACAGCATTGC AAACCGAACAGGTCCAAGACTCAGAAGATTCCGLGCAAAATGGTAGCTA AACGTCAATTCCGUATCGGTGACATIGCGGGTGAACATACAAGCTTCGA CAAATTACCAAAAGGCGGCAGTGCGALCTATCGUGGTACGGCATTTGGA TCAGATGATGCAGGUGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTTGCAGCAA AACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAATCTCCCGAACTTAACGT AGAGUTCGCAACCGUCATATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGT CATTTCAGGTTCAGTTTTATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTT TAGGTATTTTTGGCGGGCAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGT AGAAACGGCAAATGGCATTCACCACATTGGGTTAGCGGCGAAACAATA A-ه4؟- شكل (—=)A56 تعريف الترتيب رقم: > SSGLGOGGSGGGOVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOQSLTLDOQSVRKNEKL KLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQ VYKQSHSALTALQTEQVODSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGG SATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIK PDEKRHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGL AAKQ£7 تعريف الترتيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGGAGGAGTTGCAGCAGACATTGGAGCAGGATTAGCA GATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGACAAAGGCTTGCAGTCGC TTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATOAGAAACTTAAGTTGGCGGC GCAAGGUCGUTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGUTTAAATACAGG TAAACTCAAAAATGATAAAGTICICGUGTTTTCATTTCATTCGICAAATCO AAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATA TAAACAATCCCATTCAGCACTTACAGCATTGCAAACCGAACAGGTCCAA GACTCAGAAGATTCCOGGCAAAATGOTAGCTAAACGTCAATTCCGCATCG GTGACATTGUCGOGGTGAACATACAAGCTTCGACAAATTACCAAAAGHGCG GCAGTGCGACCTATCGCGGTACGGCATTTGGATCAGATGATGCAGGCGG TAAATTAACTTATACAATTOGACTTTGCAGCAAAACAAGCGACATGOCAAA ATTGAACATTTAAAATCTCCCGAACTTAACGTAGAGCTCGCAACCGCAT ATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGTCATTTCAGGTICAGTTTT ATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTTTAGGTATTTITGGCGGG CAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGC ATTCACCACATTGGGTTAGCGGUGAAACAATAAه١شكل + 62١ تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGGOGUGEGTGOAGTTGCAGUAGACATIGGAGCAGUATTAGCA GATGCACTGACGGCACCGTTIGGATCATAAAGACAAAGGCTTGCAGTCGC TTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGAAACTTAAGTTGGCGGC GCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCTTAAATACAGG TAAACTCAAAAATGATAAAGICTCGCGTTTITGATTICATTCGTCAAATOG AAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATA TAAACAATCCCATTCAGUACTTACAGCATTGCAAACCGAACAGGTCCAA GACTCAGAAGATTCCGGUAAAATOGTAGUTAAACGTCAATTCCGCATCG GTGACATTGOGGGTGAACATACAAGUTTCGACAAATTACCAAAAGGCG GCAGTGCGACCTATCGUGGTACGGCATTTGGATCAGATGATGCAGGOGG TAAATTAACTTATACAATTGACTTITGCAGUAAAACAAGGACATGGCAAA ATTGAACATTTAAAATCTCCCOGAACTTAACGTAGAGCTCGCAACCGCAT ATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGTCATTTCAGGTTCAGTTTT ATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTITTAGGTATTITIGGCGLG CAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGC ATTCACCACATTGGGTTAGCGGOGAAACAATAACA تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGAGGGGOCGETGTCGCCGCCGACATCGOTGCGGOOCTTGCC GATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAGGTTTIGCAGTICTT TAACACTGGATCAGTCOGTUAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGEGG CACAAGGTGUCGGAAAAAALTTATGGAAACGGUGACAGUCTTAATALCGG GCAAATTGAAGAACGACAAGOGTCAGCCGUTICGAUTTTATCCGTCAAAT COAAGTGOACGGGAAGCTCATTACCTTGOAGAGCGGAGAGTTCCAAGT GTACAAACAAAGCCATTCCGOCCTTAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTA CAAGACTCGGAGGATTCCGGGAAGATGGTTGUGAAACGCCAGTTCAGA ATCGGCGACATAGUGGGUGAACATACATCTTTTIGACAAGUTTCCCAAAG GCGGUAGTGCGACATATCGUGGGACGGUGTTCGUTTCAGACGATGCTOG COGAAAACTGACCTATACTATAGATTTICGCCGLCAAGCAGGGACACGGU AAAATCGAACATTTIGAAATCGCCCGAACTCAATGTOGAGCTTGCCACCG CCTATATCAAGCCGGATGAAAAACGCCATGCOGTTATCAGCGGTTCCGT CCTTTACAACCAAGACGAGAAAGGCAGTTACTCCCTCGGTATCTTTGGC GGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGGLAGCGLOGAAGTOGGAAACCGCAAAC GGUATACACCATATCGGTCTTGUCOGCCAAGCAGTAACARR١47 شكل 4(ه) 13 تعريف الترتيب رقم > SEGGOGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDOSVRENERLEKELAAQ GAEKTYGNGDSINTGKLENDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQS HSALTALQTEQVQDSEDSGEKMVY AKRQIRIGDIAGEHTSFDKELPRGGSATYR GTAFGSD DAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEKRHAVISGSY LYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ 52 تعزيف التزثيب رقم: > AGUAGCGGAAGCGGAAGUGGAGGCGGUGHETGTCGUCGUCGACATCGEO ACAGGGUTTGCCGATGUACTAATTGUGUUGCTUCGACCATAAAGACAAAG GITTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCUCATTTICCCAAAACGGAALCACT GACCCTGTCGGCACAAGOTGCGGAAAAAACTTITCAAAGTCGGCGACAA AGACAACAGTCTCAATACAGGCAAATTGAAGAACGATCAAAATCAGCCG CTTCGACTTTGTGCAAAAAATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGCTG GCAAGCGGCGAATTITCAAATATACAAACAGGACCACTCCGCCGTOGTTIG CCCTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGAT AAACCAALGCTCCTTCCTIGTCAGUGGTTTGGGCGGAGAACATACCGLC TICAACCAACTGCCCAGCGGUAAAGCCGAGTATTCACGGUAAAGCATICA GCTCCGACGATGCCGGUGGAAAACTGACCTATACCATAGATITTGCCGC CAAACAGGGACACGGCAAAATCGAACACCTGAAAACACCCGAGCAGAA TGTCGAGCTTGUCTCOGCCGAAUTCAAAGUCAGATGAAAAATCACACGOC GICATTTIGGGUGACACGCGUCTACGGCAGCGAAGAAAAAGGCACTTACC ACCPOGCTCTTTTCGICGACCGAGCCCAAGAAATCGCCGHGCTCHGGCAAL CGTGAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACA GTAG رقم: cali Al تعريف > SSGRGSGEGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLS AQUAEKTTEVGDEDNSLINTGKLKNDKISRFDFVOKIEVDGQTITLASGEF(Q! YKODHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAE YHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLEKTPEOQNVELASAELKADE KSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ. CARR—Y4A- (0 شكل OV رقم: af Sl تعريف > SSGGGGSGGGGVTADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLT LSAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVY KQSHSALTALQTEQEQDPEHSEKMVAKRREFRIGDIAGEHTSFDKLPKDVMA TYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAVAYIKPD EKHHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGEKAQEVAGSAEVETANGIHRIGLA AKQ (A (تعريف الترتيب رقم: GenBank Ay330406 > CSSGGGLESGEOOVTADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISONGTL TLSAQGAEKTYGNGDSLNTGKLENDKVSREFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQV YROQOSHSAL TALQTEQEQDPEHSEKMVAKRRFRIGDIAGEHTSFDKLPKDVM ATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPEINVDLAVAYIKP DEKHHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGEKAQEVAGSAEVETANGIHHIGL AAKQ (29 (تعريف الترثيب رقم: GenBank FJ184191 > CSSGGGGYVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOSLILDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEQVOQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATY RGTAESSDDAGGKLIYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPEINVDLAAADIKPDEKH HAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ (T+ (تعريف الترثيب رقم: GenBank AY330385 > CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDOQSVRKMEKLKLAA QGAEKTYGNGDSINTGKLENDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEOQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKEPEGGRATY RGTAFGSDDASGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAASDIKPDKK RHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAK Q CARRJR 2{ > تمريف الترتيب رقرد 4 SECAGTALCOGREECERCRETRICELIGLORACATOECHEEGETASTTCCCEAPSCACTRACCCORCLGUICERUICATANG ACASBAGTTECCAGP CPT REAQCUTGEATCASYCCETCARCASAAACCACAMNL TRARECTORCGCCACARAGTRRGASAR ARCETATRGRARCGEOEAIAGTCT CRAATACKGRCAAN TT BAAGAR CREAR AGGTCACCOGIT TORR CTT EAT CUATCAAR TC TC CHART ATACAAACARAGCOATTCCOUCTTRACOGICETYC لمر تق لمق ACC TI ال لت تت ا تت TUGEAGCATT CAGGEAAGN TGS TT SCHBACECTAG TT CABBAT CRGUGATATAGCHRET HR الممقانت دا وقوه راطف وت LARGE SACRA TAT CECLLEALGECAT PLES TTUABATGR ا ACA AC ATOT TITER CAALGUT TOC LAACTGARCOTACRCCATAGRTTIORCUGCCAAGTAGGGACACEECALALTCGRAALATTTGAAR TCOOCAGRAITCAB PETITE BUCTEEOCCCCTONGATATCARSCN GER TARASARCGCCATECCEGT CAT AGREE TT CCRT OCT TTACAAC CARGLCERGAA تجح وه فم سوا AEGCAGTIACTOPN TAGGCATCTT TEGOGHEGIARAGCICRGEARGT TEL CGHCAGIGCAGRART CHOCATATEGGT OT THCCRCCARGUAGTAR wg ped > الترتيب tad “+ CAV LAL TR FLED S LOS LT LOS VR ER LK LARA RE TY GNGDS INT GR EKNDRVERFDFIRY ل GEORG RAN EVEL TLESGEFQUY ROSHEALTAL TR VOIS EH IGKMVAKR FR IGDIASRHT SFDRLFEGERATYRGTAPGIDNBRG I RH LES PEL RVD LAR SD LK PR RAV SGA LY RN AE KGS Y SLI FOGQAQEVASSABVETANGTY له لاج I DP RAR لالت REIGLARKY_ Ad a= {ehh شكل 3+ تعريف التريب رق: > 580505003 30630170009005 070360909900710 GLAS TARCCRCACCECTCGRCCATARAG ممم عه ت فم ممع عر جفعه دعم لطم لات عمف تح معمعة 1 عمقممعة PAAR GC TG GE ماتممومعه .معطم ممق ممعمممعه محظة CAR TACHG حقه 7 مم ممع GAC CACARGE I جوع مت لمعه الاعف عق CARATS 00ل تن ل لصفت تم مضا للا لاوقا لتامقماقق ايا الاش لا AGRE TGAARMART CARCAR CTCL BACARRA TCEATAGC CT GAT عع 01710000711501 مع انوع تاجوم انه عاضا ع معد مع لقعو مع مه عبممم ممع موت الث AT همه الم مقع مه عققمه موعن GOT GEN GGRRAR CTGACCTRTACLATAGAT 1105605 ماه قوه لمعه ه ممعي مع معطممه GIARACATCCGAGCARART ET CRASS TTGOCTCOACOGARS TCARRECAGRT #محيمت ممعم 666066006016666 نه لماعي ععمة > مففمقه ال الا ل 32773317777351 دض جممعه 090090706 لظت ra تعريف الترتيب > 3855959907 GAGLADAL TAP لبنس وقصن 81091100519701 جبنم GNC DS IN 0077 217050171155570 577301705370575 710105111 نج ممعم التقمضة ا ليامتت الى لاتق لا اللا KANE RS HAV اضيا ٠ يت الاو شنا ذا EIGIAGKD CARRشكل 4()١ iN - ~ 0 TLS لا ا ملا «ج م ل 7 4 0 805 (4 ا TG SL ADRLTAPLIHKD Hp ELON TLR pa ain 1 الا ان لس ات عن 5 ا ا ERA RGAE222 (4) NE Sle Mpeg = لك dE WA 0 14 1 i \ ~~~ 0G ARI AE LAD ALTAR L DHKDKE OR LT LDORVR NE HL PPOGAEKT262 (4H i il ممجوحام جه 77 ا فل 00 SR cs I seeds امم مط ل ا 3 اط الس سم مطل 824 1 G--~~GGVAAD] GA LADAL مسد LL ri wal {3 886 GGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDRGLOSLILIQSVRENERLELAAGA BX و افق i % 3 [3 eos aan)AA WHS: ل ل Fos i TOF J SEE 5 . و ل 0 5 8 AOS MY BER INTORLENDRIBRFDHVDKE EVDEDH HGNGED-~-FLNTGKLKNDHUSRFDHL ROIEVDODIT TI Eo ot 4 che الات A12 wd BH 3 TE : 1 اللا شين 5-50 لام 22 {oY} 3 4 1 1_1) REDE b;3 EVDGE LH x oS . i 1 1 0 62 ل ل 25 i GEF Vi 1 3 0 )أ - - واي ب 8809 x) py 1 11 ل NGNED---SLNTGKLENDXVERFDRLRGE EVDER SSE لم B24 SLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFGIYKQSHESALVALQG ا التوافق CARRطضه Fo A nN x شك *(ب) ال 7 EH Fein 2 Tilia Slit rs 3 To bdo 1 = DRG oh 1 3 tn Sl 1 0 itt hx HERE A ا ا 8 4 1 ل 5 . LIN isc So 5 i oki SOR i ييا “ 5 ا 2 Is REF) Gl Te HOKE { Hk ak 5 Fh 10 ا 0 HH CBLINGRE thes LAGER ET FHT PEK TRISTAFE EER . 51 0 رط YY DRRO | لا GORATY IRER ف Ho GOA 0 ل 5 i 8 SORROE] ;19 0 0 د 5 AE or FE 59 8 Teh م 05م و STAGEHT HEE) | tik) ف 2 :: Al2 hy ب نلا Cha x 5 i i Lg 156 0 ا 33 LARS ll Figs ا ji 07 0 ما 0 0 nes pre TNSDKS 7 is | Ri HHH 12 5 TRY 1 Hi EY is 500 YY YAY FRET a.FERED EHAVIY SVUING LIP LFGDR YHLAL 8 ا ا ne. ak 5 EE 1 ل 8 0 B24 i ll fc RTE, i LIVE Ri HHH 3 GT ا RENE ES = ا {and Ao & x 1 HLH 2 Fook GOTRYEE 1+ إْ م .0 1 A « 11 Ly BHI 0 افق NL 5 hen: oo Hote ny 5) 205 تعريف الترة جل اموا AAW Sin (تعريف الترتيب رق ا 0 ل ov Hho م (تعريف ضبن 1 )0 avo A 813 1 DP] 5 تعريف الترقيب رق ih (Av Regence MEETS I Pd فب أ مات ,3 195( {YAY iY sop LIRERKVH] AA [ 3 يف الثزة 3 ا ل 85 B24 ) Y SSA KVHE العريف ان a رقم: { 3 85 silt es as ? i IRE rol فا (تعريف Ta رف iv. م ا ve افق gl نيب X to TH ok KIRE Fri oh : i 1 7 + mt a 3 ب ركم" i SHIM Ti AL Eka Lo سام 1 aa Al {yg 2h GORE 5 RGR 1GIAGRQ A22 51 M GEREN] IKVHE Ag2 8 v LAI SERTVKIRE fey Bo 809 CT ال i gilt عم فق الضفمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261609257P | 2012-03-09 | 2012-03-09 | |
| US15/630,147 US10196429B2 (en) | 2012-03-09 | 2017-06-22 | Neisseria meningitidis composition and methods thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA115360586B1 true SA115360586B1 (ar) | 2017-04-12 |
Family
ID=64691977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA115360586A SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2013-03-09 | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10196429B2 (ar) |
| SA (1) | SA115360586B1 (ar) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| CA2923129C (en) * | 2013-09-08 | 2020-06-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
| AU2018215585B2 (en) | 2017-01-31 | 2022-03-17 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| US20220401544A1 (en) * | 2019-09-27 | 2022-12-22 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
Family Cites Families (271)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB121591A (en) | 1917-12-19 | 1919-10-23 | Gustaf Haglund | Improvements in or relating to the Separation and Refining of Metals. |
| US4057685A (en) | 1972-02-02 | 1977-11-08 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
| US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
| US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
| US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| US4459286A (en) | 1983-01-31 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Coupled H. influenzae type B vaccine |
| CH660375A5 (it) | 1983-02-08 | 1987-04-15 | Sclavo Spa | Procedimento per la produzione di proteine correlate alla tossina difterica. |
| US4708871A (en) | 1983-03-08 | 1987-11-24 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4650764A (en) | 1983-04-12 | 1987-03-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Helper cell |
| US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
| US4808700A (en) | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
| GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
| GB8424757D0 (en) | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Pasteur Institut | Retroviral vector |
| SE8405493D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
| FR2573436B1 (fr) | 1984-11-20 | 1989-02-17 | Pasteur Institut | Adn recombinant comportant une sequence nucleotidique codant pour un polypeptide determine sous le controle d'un promoteur d'adenovirus, vecteurs contenant cet adn recombinant, cellules eucaryotes transformees par cet adn recombinant, produits d'excretion de ces cellules transformees et leurs applications, notamment a la constitution de vaccins |
| JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
| US4797368A (en) | 1985-03-15 | 1989-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector |
| US4666829A (en) | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| IT1187753B (it) | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
| WO1987001130A1 (en) | 1985-08-15 | 1987-02-26 | Stauffer Chemical Company | Tryptophan producing microorganism |
| US5078996A (en) | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
| US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
| AU606320B2 (en) | 1985-11-01 | 1991-02-07 | International Genetic Engineering, Inc. | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
| US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
| US5514581A (en) | 1986-11-04 | 1996-05-07 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Functional recombinantly prepared synthetic protein polymer |
| US4950740A (en) | 1987-03-17 | 1990-08-21 | Cetus Corporation | Recombinant diphtheria vaccines |
| US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
| US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| RU2023448C1 (ru) | 1987-07-30 | 1994-11-30 | Сентро Насьональ Де Биопрепарадос | Способ получения вакцины против различных патогенных серотипов менингита нейссера группы в |
| JPH01144977A (ja) | 1987-11-30 | 1989-06-07 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規組換えプラスミドｐＴＰＧＩＦ２ |
| WO1989007150A1 (en) | 1988-02-05 | 1989-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Retroviral packaging cell lines and processes of using same |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| EP0432216A1 (en) | 1988-09-01 | 1991-06-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges |
| DE3841091A1 (de) | 1988-12-07 | 1990-06-13 | Behringwerke Ag | Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US7118757B1 (en) | 1988-12-19 | 2006-10-10 | Wyeth Holdings Corporation | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| US5124263A (en) | 1989-01-12 | 1992-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Recombination resistant retroviral helper cell and products produced thereby |
| EP0378881B1 (en) | 1989-01-17 | 1993-06-09 | ENIRICERCHE S.p.A. | Synthetic peptides and their use as universal carriers for the preparation of immunogenic conjugates suitable for the development of synthetic vaccines |
| EP0606921B1 (en) | 1989-03-09 | 2000-08-02 | American Cyanamid Company | Method of isolating haemophilus influenzae protein E |
| US5354844A (en) | 1989-03-16 | 1994-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Protein-polycation conjugates |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| JPH0832638B2 (ja) | 1989-05-25 | 1996-03-29 | カイロン コーポレイション | サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤 |
| US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
| CA2063271A1 (en) | 1989-07-14 | 1991-01-15 | Subramonia Pillai | Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines |
| US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
| IT1237764B (it) | 1989-11-10 | 1993-06-17 | Eniricerche Spa | Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici. |
| CA2039921A1 (en) | 1990-04-16 | 1991-10-17 | Xandra O. Breakefield | Transfer and expression of gene sequences into central nervous system cells using herpes simplex virus mutants with deletions in genes for viral replication |
| US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
| WO1991018088A1 (en) | 1990-05-23 | 1991-11-28 | The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce | Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| IE912559A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-29 | Merck & Co Inc | The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same |
| ATE128628T1 (de) | 1990-08-13 | 1995-10-15 | American Cyanamid Co | Faser-hemagglutinin von bordetella pertussis als träger für konjugierten impfstoff. |
| BR9106879A (pt) | 1990-09-25 | 1993-07-20 | Cantab Pharma Res | Virus mutuante nao retroviral,uso do mesmo,vacina e processo de manufaturar umvirus mutante |
| US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
| US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
| IL101715A (en) | 1991-05-02 | 2005-06-19 | Amgen Inc | Recombinant dna-derived cholera toxin subunit analogs |
| EP0625052A4 (en) | 1991-10-21 | 1995-07-19 | Medimmune Inc | SECRETION SIGNAL OF LIPOPROTEIN-ENCODING DNA CONTAINING BACTERIAL EXPRESSION VECTOR. |
| US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
| IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
| WO1993015115A1 (en) | 1992-01-24 | 1993-08-05 | Cornell Research Foundation, Inc. | E. coli dna polymerase iii holoenzyme and subunits |
| ATE245446T1 (de) | 1992-02-11 | 2003-08-15 | Jackson H M Found Military Med | Dualer träger für immunogene konstrukte |
| IT1262896B (it) | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
| JP3506431B2 (ja) | 1992-05-06 | 2004-03-15 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ジフテリア毒素受容体結合領域 |
| IL102687A (en) | 1992-07-30 | 1997-06-10 | Yeda Res & Dev | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them |
| AU680459B2 (en) | 1992-12-03 | 1997-07-31 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
| DE69434079T2 (de) | 1993-03-05 | 2005-02-24 | Wyeth Holdings Corp. | Plasmid zur Herstellung von CRM-Protein und Diphtherie-Toxin |
| WO1994021807A2 (en) | 1993-03-19 | 1994-09-29 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Defective mutant non-retroviral virus (e.g. hsv) as vaccine |
| ATE190502T1 (de) | 1993-05-13 | 2000-04-15 | American Cyanamid Co | Herstellung und verwendungen von los-verminderten aussenmembran-proteinen von gram-negativen kokken |
| FR2705361B1 (fr) | 1993-05-18 | 1995-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique. |
| FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
| NZ269156A (en) | 1993-07-13 | 1996-03-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Defective recombinant adenovirus vector incapable of replicating autonomously in a target cell and its use in gene therapy |
| US5439808A (en) | 1993-07-23 | 1995-08-08 | North American Vaccine, Inc. | Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis |
| CA2168202A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-03-16 | Joseph Dougherty | Efficient gene transfer into primary lymphocytes |
| FR2708622B1 (fr) | 1993-08-02 | 1997-04-18 | Raymond Hamers | Vecteur recombinant contenant une séquence d'un gène de lipoprotéine de structure pour l'expression de séquences de nucléotides. |
| AU678613B2 (en) | 1993-09-22 | 1997-06-05 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs |
| US5550213A (en) | 1993-12-27 | 1996-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Inhibitors of urokinase plasminogen activator |
| FR2714830B1 (fr) | 1994-01-10 | 1996-03-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations. |
| FR2715847B1 (fr) | 1994-02-08 | 1996-04-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations. |
| FR2716459B1 (fr) | 1994-02-22 | 1996-05-10 | Univ Paris Curie | Système hôte-vecteur utilisable en thérapie génique. |
| WO1995026411A2 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | The Uab Research Foundation | Composition and methods for creating syngeneic recombinant virus-producing cells |
| US5739118A (en) | 1994-04-01 | 1998-04-14 | Apollon, Inc. | Compositions and methods for delivery of genetic material |
| WO1995028494A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Targeted Genetics Corporation | Gene delivery fusion proteins |
| US5571515A (en) | 1994-04-18 | 1996-11-05 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
| ES2128055T3 (es) | 1994-04-20 | 1999-05-01 | Us Army | Vacuna contra infecciones de bacterias gram-negativas. |
| US6455673B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| US5837533A (en) | 1994-09-28 | 1998-11-17 | American Home Products Corporation | Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent |
| GB9422096D0 (en) | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
| FR2727679B1 (fr) | 1994-12-05 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques |
| BE1008978A5 (fr) | 1994-12-27 | 1996-10-01 | Solvay | Adjuvants pour vaccins. |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| FR2730637B1 (fr) | 1995-02-17 | 1997-03-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
| ATE241384T1 (de) | 1995-03-22 | 2003-06-15 | Jackson H M Found Military Med | Herstellung von immunogenen konstrukten unter verwendung von löslichen kohlehydraten, die durch organische cyanylierungs-reagenzien aktiviert wurden |
| WO1996039036A1 (en) | 1995-06-05 | 1996-12-12 | The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation | Composition and methods for creating syngeneic recombinant virus-producing cells |
| PT832093E (pt) | 1995-06-07 | 2006-12-29 | Sanofi Pasteur Inc | Expressão de lipoproteínas |
| FR2741358B1 (fr) | 1995-11-17 | 1998-01-02 | Centre Nat Rech Scient | Production de vecteurs retroviraux par l'intermediaire de vecteurs viraux a base de virus a adn |
| US6355255B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-03-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
| US5846547A (en) | 1996-01-22 | 1998-12-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Streptococcal C5a peptidase vaccine |
| JP4162267B2 (ja) | 1996-08-27 | 2008-10-08 | カイロン コーポレイション | Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｂ複合糖質およびその使用法 |
| ATE252602T1 (de) | 1996-08-27 | 2003-11-15 | Chiron Corp | Meningokokkus b-epitop ausbildende monoklonale antikoerper und deren verwendung zur herstellung von impfstoffzusammenstellungen |
| US6472518B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-10-29 | Centers For Disease Control And Prevention, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Invasion associated genes from Neisseria meningitidis serogroup B |
| GB9622159D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Solvay Sociutu Anonyme | Polyanionic polymers as adjuvants for mucosal immunization |
| GB9622660D0 (en) | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Biocine Spa | Immunogenic detoxified mutant toxin |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| GB9713156D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Microbiological Res Authority | Vaccines |
| WO1999001175A1 (en) | 1997-06-30 | 1999-01-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Device for optimized electrotransfer of nucleic acid vectors to tissues in vivo |
| KR20010020570A (ko) | 1997-06-30 | 2001-03-15 | 자끄 사비나 | 다세포 진핵 생물 세포중으로 개선된 핵산 전달방법 및이를 위한 콤비네이션 |
| DE69826124T3 (de) | 1997-06-30 | 2007-10-11 | Institut Gustave Roussy | Verabreichung der nukleinsäure in den quergestreiften muskel |
| CN1272062A (zh) | 1997-07-17 | 2000-11-01 | 北美疫苗公司 | 含有b组脑膜炎球菌膜孔蛋白和流感嗜血菌多糖的免疫偶联物 |
| DK1007546T3 (da) | 1997-08-27 | 2009-03-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Molekylære mimetika af meningokok-B-epitoper |
| BR9813930A (pt) | 1997-11-06 | 2006-12-19 | Chiron Spa | antìgeno neisserial |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| EP1047784B2 (en) | 1998-01-14 | 2015-03-18 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Neissera meningitidis antigens |
| PT1053329E (pt) | 1998-02-03 | 2010-01-04 | Ct Disease Contr & Prevention | Proteína psaa lipidada recombinante, métodos de preparação e utilização |
| GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9808734D0 (en) | 1998-04-23 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| GB9808932D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Chiron Spa | Polyepitope carrier protein |
| NZ532665A (en) | 1998-05-01 | 2005-11-25 | Inst Genomic Research | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| JP5074644B2 (ja) | 1998-05-29 | 2012-11-14 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 組合わせの髄膜炎菌ｂ／ｃワクチン |
| CA2340692A1 (en) | 1998-08-19 | 2000-03-02 | North American Vaccine, Inc. | Immunogenic .beta.-propionamido-linked polysaccharide protein conjugate useful as a vaccine produced using an n-acryloylated polysaccharide |
| WO2000018355A2 (en) | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Walter Reed Army Institute Of Research | Use of purified invaplex from gram negative bacteria as a vaccine |
| JP4673974B2 (ja) | 1998-09-30 | 2011-04-20 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | アジュバントとしての変異コレラホロトキシン |
| MXPA01003557A (es) | 1998-10-09 | 2004-04-05 | Chiron Corp | Secuencias genomicas de neisseria y metodos para su uso. |
| US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| US6281337B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-08-28 | Schering Corporation | Methods for conversion of protein isoforms |
| EP1144645A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-17 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Neisseria meningitidis polypeptide basb052 |
| CA2360658A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies |
| GB9902084D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| EP1150712B1 (en) | 1999-02-05 | 2008-11-05 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine formulations |
| EP1154790B1 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-20 | Chiron S.r.l. | Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotides containing cg motifs |
| BR0009163A (pt) | 1999-03-19 | 2001-12-26 | Smithkline Beecham Biolog | Vacina |
| US6245568B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles |
| JP2002541808A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-10 | テクラブ， インコーポレイテッド | ポリサッカリド結合体ワクチンのための組換えトキシンａタンパク質キャリア |
| US7115730B1 (en) | 1999-04-27 | 2006-10-03 | Chiron Srl | Immunogenic detoxified mutant E. coli LT-A-toxin |
| ES2323845T3 (es) | 1999-04-30 | 2009-07-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Secuencias genomicas de neisseria y procedimientos de uso. |
| NZ571167A (en) | 1999-04-30 | 2010-05-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Fragments from Neisseria protein ORF 953 and their use in medicaments and diagnostic reagents |
| CA2373236C (en) | 1999-05-19 | 2014-08-26 | Chiron S.P.A. | Combination neisserial compositions |
| GB9911683D0 (en) | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
| GB9916529D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
| US7384640B1 (en) | 1999-09-30 | 2008-06-10 | Wyeth Holdings Corporation | Mutant cholera holotoxin as an adjuvant |
| EP2975127A1 (en) | 1999-10-29 | 2016-01-20 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
| EP1234039A2 (en) | 1999-11-29 | 2002-08-28 | Chiron Spa | 85kDa NEISSERIAL ANTIGEN |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| ES2307553T3 (es) | 1999-12-02 | 2008-12-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Composiciones y procedimientos para estabilizar moleculas biologicas tras liofilizacion. |
| EP2275129A3 (en) | 2000-01-17 | 2013-11-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Outer membrane vesicle (OMV) vaccine comprising N. meningitidis serogroup B outer membrane proteins |
| WO2001064920A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Chiron Spa | Hybrid expression of neisserial proteins |
| GB0007432D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Microbiological Res Authority | Proteins for use as carriers in conjugate vaccines |
| KR100799788B1 (ko) | 2000-06-08 | 2008-01-31 | 인터셀 아게 | 면역촉진성 올리고디옥시뉴클레오티드 |
| AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
| PT2332581E (pt) | 2001-01-23 | 2015-10-16 | Sanofi Pasteur Inc | Vacina meningocócica tri- ou tetravalente de conjugados de polissacárido e crm-197 |
| GB0103424D0 (en) | 2001-02-12 | 2001-03-28 | Chiron Spa | Gonococcus proteins |
| WO2002079246A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Geneprot, Inc. | Human arginine-rich protein-related compositions |
| AU2002258734A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-28 | Wyeth Holdings Corporation | Removal of bacterial endotoxin in a protein solution by immobilized metal affinity chromatography |
| CA2439428C (en) | 2001-04-17 | 2012-01-24 | Chiron Corporation | Molecular mimetics of meningococcal b epitopes which elicit functionally active antibodies |
| AU2002309706A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-25 | Aventis Pasteur, Inc. | Novel meningitis conjugate vaccine |
| IL159209A0 (en) | 2001-06-07 | 2004-06-01 | Wyeth Corp | Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant |
| IL159210A0 (en) | 2001-06-07 | 2004-06-01 | Wyeth Corp | Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| WO2003009869A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Chiron Srl. | Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| CA2460546A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Invitrogen Corporation | Dna polymerases and mutants thereof |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| GB0129007D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Chiron Spa | Adjuvanted antigenic meningococcal compositions |
| DE60325565D1 (de) | 2002-03-26 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modifizierte saccharide mit verbesserter stabilität in wasser |
| MXPA04011249A (es) | 2002-05-14 | 2005-06-06 | Chiron Srl | Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos. |
| CA2485999C (en) | 2002-05-14 | 2015-02-17 | Chiron Srl | Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis |
| GB0302218D0 (en) | 2003-01-30 | 2003-03-05 | Chiron Sri | Vaccine formulation & Mucosal delivery |
| US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| GB0220198D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Modified saccharides,conjugates thereof and their manufacture |
| ATE492288T1 (de) | 2002-10-11 | 2011-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien |
| PT2279746E (pt) | 2002-11-15 | 2013-12-09 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Proteínas de superfície de neisseria meningitidis |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| EP1590459A2 (en) | 2003-01-15 | 2005-11-02 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for increasing neisseria protein expression and compositions thereof |
| JP4827726B2 (ja) | 2003-01-30 | 2011-11-30 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 複数の髄膜炎菌血清群に対する注射可能ワクチン |
| CA2519511A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Wyeth Holdings Corporation | Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein |
| KR20060019515A (ko) | 2003-04-16 | 2006-03-03 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 수막구균 질환의 예방 및 치료용 신규 면역원성 조성물 |
| ES2596553T3 (es) | 2003-06-02 | 2017-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido |
| EP2364725A3 (en) | 2003-06-23 | 2012-05-09 | Sanofi Pasteur Inc. | Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c |
| GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
| CN103357002A (zh) | 2003-10-02 | 2013-10-23 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗 |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| CN1901935A (zh) | 2003-12-30 | 2007-01-24 | 惠氏公司 | 具有改进耐受性的免疫原组合物中的疏水性蛋白调配物 |
| GB0406013D0 (en) | 2004-03-17 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Analysis of saccharide vaccines without interference |
| GB0408978D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Meningococcal fermentation for preparing conjugate vaccines |
| GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
| RU2379052C2 (ru) | 2004-04-30 | 2010-01-20 | Чирон С.Р.Л. | Вакцинация менингококковыми конъюгатами |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0410220D0 (en) | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Kirkham Lea Ann | Mutant pneumolysin proteins |
| GB0411387D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Chiron Srl | Analysis of saccharide length |
| GB0413868D0 (en) | 2004-06-21 | 2004-07-21 | Chiron Srl | Dimensional anlaysis of saccharide conjugates |
| EP1778725B1 (en) | 2004-07-23 | 2010-12-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Polypeptides for oligomeric assembly of antigens |
| GB0419408D0 (en) | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
| GB0419846D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Chiron Srl | Vaccine adjuvants for saccharides |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| GB0428394D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Chiron Srl | Saccharide conjugate vaccines |
| JP4993750B2 (ja) * | 2005-01-27 | 2012-08-08 | チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド | 髄膜炎菌に起因する疾患に対する広域防御のための、ｇｎａ１８７０を基にした小胞ワクチン |
| US20070014842A1 (en) | 2005-03-07 | 2007-01-18 | Denis Martin | Pharmaceutical liposomal compositions |
| ES2533248T3 (es) | 2005-05-06 | 2015-04-08 | Novartis Ag | Inmunógenos para vacunas contra Meningitidis A |
| US8431136B2 (en) | 2005-06-27 | 2013-04-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| RU2457858C2 (ru) | 2005-09-01 | 2012-08-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Гмбх Унд Ко Кг | Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы с |
| CA2621578C (en) | 2005-09-05 | 2014-07-22 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Serum bactericidal assay for n. meningitidis specific antisera |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| CA2633789A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugate vaccines |
| ES2670231T3 (es) | 2006-03-22 | 2018-05-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| WO2007127668A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Wyeth | Novel processes for coating container means which inhibit precipitation of polysaccharide-protein conjugate formulations |
| JP5275982B2 (ja) | 2006-06-12 | 2013-08-28 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| GB0612854D0 (en) | 2006-06-28 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Saccharide analysis |
| CA2656474A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Polypeptides from neisseria meningitidis |
| EP3705579A1 (en) | 2006-07-27 | 2020-09-09 | Wyeth LLC | High-cell density fed-batch fermentation process for producing recombinant protein |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| EP2152302B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-07 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Formulation of meningitis vaccines |
| US8540955B2 (en) | 2007-07-10 | 2013-09-24 | Wyeth Llc | Process for producing aluminum phosphate |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CA2695467A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-03-26 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Fhbp- and lpxl1-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
| ES2383231T3 (es) | 2007-10-19 | 2012-06-19 | Novartis Ag | Formulaciones para vacunas meningocócicas |
| ES2532946T3 (es) | 2008-02-21 | 2015-04-06 | Novartis Ag | Polipéptidos PUfH meningocócicos |
| BRPI0909820A2 (pt) | 2008-03-05 | 2015-08-11 | Sanofi Pasteur | Processo para estabilização de composição de vacina contra gripe, para estabilização de composição de vacina contendo adjuvante e para preparação de vacina, composições de vacina, kit de vacina e método de estocagem de uma matéria prima |
| EP2265640B1 (en) | 2008-03-10 | 2015-11-04 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | Chimeric factor h binding proteins (fhbp) containing a heterologous b domain and methods of use |
| US20100035234A1 (en) | 2008-05-19 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Vaccine assays |
| MX2010012999A (es) | 2008-05-30 | 2012-03-07 | U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army | Vacuna de vesícula de membrana externa nativa multivalente del meningococo, método para su fabricación y uso. |
| US8476032B2 (en) | 2008-08-27 | 2013-07-02 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Complement factor H-based assays for serum bactericidal activity against Neisseria meningitidis |
| US8470340B2 (en) | 2008-09-03 | 2013-06-25 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Peptides presenting an epitope of a domain of factor H binding protein and methods of use |
| IT1394288B1 (it) | 2008-09-12 | 2012-06-06 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogeni di proteine che legano il fattore h. |
| KR101581986B1 (ko) | 2008-10-29 | 2016-01-04 | 아블린쓰 엔.브이. | 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형 |
| GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
| US20100189737A1 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-29 | Arico Beatrice | Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor |
| CN104548082A (zh) | 2009-03-24 | 2015-04-29 | 诺华股份有限公司 | 为脑膜炎球菌因子h结合蛋白添加佐剂 |
| BRPI1009829A2 (pt) | 2009-03-24 | 2016-11-16 | Novartis Ag | combinações de proteína de ligação de fator h meningocócico e conjugados de sacarídeos pneumocócicos |
| WO2010127172A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Chimeric factor h binding proteins (fhbp) and methods of use |
| US9365885B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-06-14 | Puiying Annie Mak | High-throughput complement-mediated antibody-dependent and opsonic bactericidal assays |
| CN102596240B (zh) | 2009-08-27 | 2015-02-04 | 诺华股份有限公司 | 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽 |
| CN102724988B (zh) | 2009-09-30 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 脑膜炎球菌fHBP多肽的表达 |
| GB0917647D0 (en) | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Expression system |
| MX2012004850A (es) | 2009-10-27 | 2012-05-22 | Novartis Ag | Polipeptidos fhbp meningococicos modificados. |
| ES2707778T3 (es) | 2009-12-30 | 2019-04-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli |
| GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| CN103002910A (zh) | 2010-03-10 | 2013-03-27 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗组合物 |
| EP2547357A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus |
| BR122022015250B1 (pt) | 2010-03-30 | 2023-11-07 | Children´S Hospital & Research Center At Oakland | Composições imunogênicas e seus usos |
| CA2803239A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
| WO2012025873A2 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Wyeth Llc | STABLE FORMULATIONS OF NEISSERIA MENINGITIDIS rLP2086 ANTIGENS |
| EP2612148B1 (en) | 2010-09-04 | 2019-06-12 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Bactericidal antibody assays to assess immunogenicity and potency of meningococcal capsular saccharide vaccines |
| AU2011300418B2 (en) | 2010-09-10 | 2016-05-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococcus overexpressing NadA and/or NHBA and outer membrane vesicles derived therefrom |
| US20120070457A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-22 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Polypeptides from neisseria meningitidis |
| PE20140173A1 (es) | 2010-09-10 | 2014-02-20 | Wyeth Llc | Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis |
| GB201015132D0 (en) | 2010-09-10 | 2010-10-27 | Univ Bristol | Vaccine composition |
| GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
| RU2013144207A (ru) | 2011-03-02 | 2015-04-10 | Новартис Аг | Комбинированные вакцины с пониженными дозами антигена и/или адъюванта |
| US9181308B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-11-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions employing immunogenic fusion proteins |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| SG10201602558UA (en) | 2012-03-09 | 2016-05-30 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| JP2015518470A (ja) | 2012-03-26 | 2015-07-02 | プロニュートリア・インコーポレイテッドＰｒｏｎｕｔｒｉａ， Ｉｎｃ． | 栄養タンパク質および方法 |
| US9700071B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-07-11 | Axcella Health Inc. | Nutritive fragments, proteins and methods |
| EP2964665B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-08-01 | Pfizer Inc | Immunogenic fusion polypeptides |
| US9965924B2 (en) | 2013-07-15 | 2018-05-08 | Ahmnon D. Moskowitz | Methods, systems, and apparatus for playing multi-zone 21 |
| CA2923129C (en) | 2013-09-08 | 2020-06-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
| MY182282A (en) | 2015-05-04 | 2021-01-18 | Pfizer | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| AU2018215585B2 (en) | 2017-01-31 | 2022-03-17 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
-
2013
- 2013-03-09 SA SA115360586A patent/SA115360586B1/ar unknown
-
2017
- 2017-06-22 US US15/630,147 patent/US10196429B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-03 US US16/208,347 patent/US10550159B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-13 US US16/713,782 patent/US10829521B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-30 US US17/060,067 patent/US11472850B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10550159B2 (en) | 2020-02-04 |
| US20190127426A1 (en) | 2019-05-02 |
| US10829521B2 (en) | 2020-11-10 |
| US20210024589A1 (en) | 2021-01-28 |
| US10196429B2 (en) | 2019-02-05 |
| US20200123206A1 (en) | 2020-04-23 |
| US20180371030A1 (en) | 2018-12-27 |
| US11472850B2 (en) | 2022-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021201721B2 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof | |
| KR101584871B1 (ko) | 네이세리아 메닝기티디스 orf2086 항원의 비-지질화된 변이체 | |
| US10829521B2 (en) | Neisseria meningitidis composition and methods thereof | |
| SA113340369B1 (ar) | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها | |
| RU2776310C2 (ru) | Композиции neisseria meningitidis и способы их применения | |
| NZ747917B2 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof | |
| NZ731330B2 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |