SA113340369B1 - تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها - Google Patents
تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها Download PDFInfo
- Publication number
- SA113340369B1 SA113340369B1 SA113340369A SA113340369A SA113340369B1 SA 113340369 B1 SA113340369 B1 SA 113340369B1 SA 113340369 A SA113340369 A SA 113340369A SA 113340369 A SA113340369 A SA 113340369A SA 113340369 B1 SA113340369 B1 SA 113340369B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- arrangement
- polypeptide
- definition
- identification number
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 199
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 75
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 title description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 432
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 427
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 422
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 179
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 193
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 190
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 178
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 158
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 156
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 120
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 83
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 63
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 61
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 45
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 38
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 34
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 27
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 18
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- 229920001167 Poly(triaryl amine) Polymers 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)C(=O)C2=C1 WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 101100256077 Caenorhabditis elegans aos-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 claims 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 claims 1
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 74
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 abstract description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 174
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 98
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 97
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 82
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 75
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 66
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 64
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 61
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 58
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 57
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 54
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 38
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 36
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 35
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 35
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 30
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 24
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 24
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 22
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 22
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 22
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 21
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 21
- 229940124951 Menveo Drugs 0.000 description 20
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 20
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 19
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 19
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 17
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- 102100039386 Ketimine reductase mu-crystallin Human genes 0.000 description 16
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 16
- 101000772180 Lithobates catesbeianus Transthyretin Proteins 0.000 description 16
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 16
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 16
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 16
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 15
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 15
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 14
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 14
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 14
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 14
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 13
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 13
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 13
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 12
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 12
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 11
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HXKZJLWGSWQKEA-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 11
- QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 11
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 11
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- -1 Amino Acid Nucleic Acid Chemical class 0.000 description 10
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 10
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 9
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 9
- 101710186862 Factor H binding protein Proteins 0.000 description 9
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N Asn-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 8
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 8
- KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 108010054666 glycyl-leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 7
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 7
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 7
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 7
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 7
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 7
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 7
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 6
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N Lys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N 0.000 description 6
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 5
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N Glu-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 5
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 5
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 5
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N Tyr-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CN=CN1 FBHBVXUBTYVCRU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 5
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 5
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- XOEKMEAOMXMURD-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O XOEKMEAOMXMURD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 4
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- 241000202755 Areca Species 0.000 description 3
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N Arg-Tyr-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 3
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N Glu-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 3
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N His-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N Leu-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- HUKLXYYPZWPXCC-KZVJFYERSA-N Met-Ala-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HUKLXYYPZWPXCC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 3
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 3
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 3
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 3
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTEWWRBKGONZBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OTEWWRBKGONZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CTWCFPWFIGRAEP-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CTWCFPWFIGRAEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940032046 DTaP vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- PCPOYRCAHPJXII-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PCPOYRCAHPJXII-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DJPXNKUDJKGQEE-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N Phe-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N Valylglycine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 108700022203 mu-Crystallins Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001881 scanning electron acoustic microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- BMGWZHWESYHXHC-TYHJCQIPSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BMGWZHWESYHXHC-TYHJCQIPSA-N 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N Ala-Gln-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N Ala-Glu-Tyr Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N Asp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102000040350 B family Human genes 0.000 description 1
- 108091072128 B family Proteins 0.000 description 1
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100285688 Caenorhabditis elegans hrg-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000405825 Capra walie Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 101000936738 Coturnix japonica Astacin-like metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 101100390711 Escherichia coli (strain K12) fhuA gene Proteins 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N Gln-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FQFWFZWOHOEVMZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FQFWFZWOHOEVMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N His-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000852543 Homo sapiens Importin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101100100117 Homo sapiens TNFRSF10B gene Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101001019134 Ilyobacter polytropus (strain ATCC 51220 / DSM 2926 / LMG 16218 / CuHBu1) Homoserine O-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100036341 Importin-4 Human genes 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000428198 Lutrinae Species 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 101000794562 Naegleria gruberi Calmodulin, flagellar Proteins 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 101150044441 PECAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 101710188306 Protein Y Proteins 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- GEUULXIFKYKUJS-UHFFFAOYSA-L S(O)(O)(=O)=O.[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] GEUULXIFKYKUJS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical group OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N Ser-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N Thr-Tyr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 101150104858 aos gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150035354 araA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 230000008953 bacterial degradation Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC=C GQOKIYDTHHZSCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CXPOFJRHCFPDRI-UHFFFAOYSA-N dodecylbenzene;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 CXPOFJRHCFPDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N eddha Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1O PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 1
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007235 immunity generation Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011021 lapis lazuli Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N nonyl 8-[(8-heptadecan-9-yloxy-8-oxooctyl)-(2-hydroxyethyl)amino]octanoate Chemical compound OCCN(CCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCC)CCCCCCCC)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCC ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000060 site-specific infrared dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
في أحد الجوانب، يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يشتمل على ترتيب amino acid الذي له تماثل 95٪ مع تعريف الترتيب رقم: 71. في أحد الجوانب، يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة (immunogenic composition) تتضمن ORF2086 polypeptide غير ليبيدي (non-lipidated)، غير pyruvylated معزول من المجموعة المصلية B Neisseria meningitidis، وsaccharide مُكبسل مقترن واحد على الأقل من المجموعة المصلية meningococcal. الشكل 9(أ)-9(ب).
Description
— \ — تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها Neisseria meningitidis compositions and methods thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع تعلق الاختراع الحالي بتركيبات (compositions) العلاج_الالتهاب السحائي البكتيري (Neisseria meningitides) وطرق لتحضيرها. إن Neisseria meningitides هي بكتريا مُكبسلة سالبة الجرام (Gram-negative encapsulated bacterium) © يمكن أن تسبب تعفن الدم (515م58)؛ التهاب السحايا (meningitis) والموت (Sa (death) تصنيف N. meningitides إلى حوالي ١ مجموعة مصلية (serogroups) (متضمنة المجموعات المصلية A ق؛ ثء 29 ا ol كاء اء (ZY X W=-135 اعتمادا على كبسولات polysaccharide المميزة كيميائيا والمولدة المضادة. تكون خمسة من المجموعات المصلية (W-1 35, «CB A) مسئولة عن معظم ٠ المرض. ان الالتهاب السحائني البكتيري المكورة سحائيا (meningococcal Neisseria Meningitides ( هو مرض مدمر يمكن أن يقتل الأطفال والبالغين خلال ساعات برغم توافر المضادات الحيوية. هناك حاجة لتركيبات مناعية محسنة ضد المجموعات المصلية للمكورات السحائية Y C B A و35 W1 و/أو X الوصف العام للاختراع Vo لتلبية هذه الاحتيليجات واحتياجات (gyal يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات Neisseria meningitides وطرق لتحضيرها. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يتضمن ترتيب acid 800100 له تماثل 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: (VY حيث لا يحتوي أول عشرين متخلف acid 801100 من الترتيب على .cysteine (yoy
لاد في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid عند المواضع ١854-١ من تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid عند المواضع ١85-١98 من تعريف الترتيب رقم: VY تجسيد آخرء يتضمن polypeptide المعزول © ترتيب acid 800100 عند المواضع ١81-١995 من تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات» يتضمن polypeptide المعزول على ١ على الأقل amino acids مجاورة من ترتيب acid 80100 عند المواضع 7554-1١85 من تعريف الترتيب رقم: .7١ في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير .pyruvylated في أحد التجسيدات» يكون polypeptide المعزول غير ليبيدي .(non-lipidated) ٠٠١ في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول هو مولد مناعي .(immunogenic) في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid يتكون من الترتيب المذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم :الا في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يتضمن ترتيب 800100 ila 0 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: VT حيث لا يحتوي أول عشرين متخلف acid ١٠ 80100 من الترتيب على .cysteine في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 80100 من تعريف الترتيب AA tad) في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 80100 من تعريف الترتيب رقم (VT: حيث يحذف cysteine عند الموضع A في تجسيد أخر يتضمن polypeptide | ٠٠ المعزول ترتيب acid 8007100 من تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل 6 عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف Cys أحد التجسيداتء يتضمن polypeptide المعزول ترتيب acid 800100 من تعريف الترتيب رقم: YY لام
— ¢ — في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير .pyruvylated في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول غير ليبيدي. في أحد التجسيدات يكون polypeptide المعزول هو مولد مناعي. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptide كما هو في o أي من التجسيدات المذكورة مسبقا. في جانب Al » يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptide كما هو في أي من التجسيدات الموصوفة هنا. في أجد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب nucleic acid معزول يشفر polypeptide معزول يتكون من ترتيب amino acid المذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم: YY في أحد التجسيدات؛ يتضمن ترتيب Nucleic acid المعزول تعريف الترتيب رقم: 77. Va في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن ORF2086 polypeptide غير ليبيدي؛ غير pyruvylated معزول من المجموعة المصلية Neisseria B 1©01090©5؛ ومادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides A 38 :1 (ب) مادة مقترنة من 06 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة Vo من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية (Neisseria meningitides W135 5 )3( 30k مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعية مادتين مقترنتين على الأقل ينتقيان من: 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria A (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية C (Neisseria 00601091065 | ٠ (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية W135 ¢(Neisseria meningitides 5 )3( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides Y 61556118ل. لام
El في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعية ثلاث مواد مقترنة على الأقل تنتقى
Neisseria A مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide من: 0 مادة مقترنة من
C مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ب) مادة مقترنة من 5 مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ج) مادة مقترنة من (Neisseria meningitides مُكبسل من saccharide و(د) مادة مقترنة من ¢(Neisseria 06010910065 W135 © 61556118ل. meningitides Y المجموعة المصلية مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide مادة مقترنة من (Neisseria meningitides A bad مُكبسل من المجموعة saccharide مادة مقترنة من ؛١ل61556118 meningitides C مُكبسل من المجموعة saccharide و مادة مقترنة من (Neisseria meningitides 135//ا ٠ 61556118ل. meningitides Y المصلية A من العائلة الفرعية polypeptide هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .8 من العائلة الفرعية polypeptide هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون غير ليبيدي pyruvylated غير AOS هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) ٠ غير ليبيدي pyruvylated هو 812 غير polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated غير A22 هو polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated هو 501 غير polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون ٠٠ .(non-lipidated) غير ليبيدي pyruvylated هو 509 غير polypeptide في أحد التجسيدات؛ يكون .(non-lipidated) (yoy
— أ — في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B44 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B22 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) 0 في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو B24 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide هو 862 غير pyruvylated غير ليبيدي .(non-lipidated) في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب acid 801100 منتقى من المجموعة أ المتكونة من تعريف الترتيب رقم A 2 تعريف الترتيب رقم : 59 تعريف الترتيب رقم : ©5)؛ تعريف الترتيب رقم Ie تعريف الترتيب رقم CUA: تعريف الترتيب رقم : VY وتعريف الترتيب رقم : دلا في aad التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: YY في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لحث الاستجابة المناعية ضد meningitides ١٠ 398 في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء الكائن التديي كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة تتضمن polypeptide 0472086 غير ليبيدي؛ غير 71177/18160/ا0 معزول من المجموعة المصلية «Neisseria meningitides B ومادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: )1( sale مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية (Neisseria meningitides A (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من ٠ المجموعة المصلية meningitides C 61556118؛ (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides W135 5 )3( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y لام
—y— في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء C Neisseria meningitides المجموعة المصلية غير ORF2086 polypeptide الكائن الثديي كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة المتضمنة .8 Neisseria meningitides معزول من المجموعة المصلية pyruvylated ليبيدي؛ غير المذكور في تعريف amino acid من ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتكون o المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 807100 acid أو ترتيب 7١ الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: 4٠؛ تعريف الترتيب رقم: ٠؛ تعريف الترتيب VY تعريف الترتيب رقم: ؛٠ تعريف VA تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OT رقم: في تجسيد .١ عند الموضع cysteine وتعريف الترتيب رقم: ١7؛ حيث يحذف ٠١ الترتيب رقم:
YT المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide آخرء يتضمن Vo في تجسيد إضافي؛ polypeptide من ١ عند الموضع cysteine تجسيد آخر أيضاء يحذف
YY المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide يتضمن في أحد التجسيدات؛ تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مادة مقترنة واحدة مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide على الأقل تنتقى من: 0 مادة مقترنة من مُكبسل من المجموعة saccharide (ب) مادة مقترنة من (Neisseria meningitides A Yo مُكبسل من saccharide (ج) مادة مقترنة من ¢Neisseria 0060109111065 C المصلية saccharide 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من meningitides W135 المجموعة المصلية
Neisseria meningitides Y مُكبسل من المجموعة المصلية في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء Neisseria meningitides ١ المجموعة المصلية ٠٠ غير ORF2086 polypeptide الكائن الثديي كمية مؤثرة من التركيبة المولدة للمناعة المتضمنة
Neisseria meningitides B معزول من المجموعة المصلية pyruvylated ليبيدي؛ غير المذكور في تعريف amino acid من ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتكون المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 807100 acid أو ترتيب VY الترتيب رقم: لام
—A— تعريف الترتيب V0 تعريف الترتيب رقم: 4 ٠؛ تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: NY تعريف VA تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OT رقم: في تجسيد .١ عند الموضع cysteine وتعريف الترتيب رقم: ١7؛ حيث يحذف ٠١ الترتيب رقم: المذكور في تعريف الترتيب رقم: 77. في amino acid ترتيب polypeptide آخرء؛ يتضمن في تجسيد إضافي؛ polypeptide من ١ عند الموضع cysteine أيضاء يحذف AT تجسيد 0
YY المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب polypeptide يتضمن في أحد التجسيدات؛ تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مادة مقترنة واحدة مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide على الأقل تنتقى من: 0 مادة مقترنة من مُكبسل من المجموعة saccharide (ب) مادة مقترنة من (Neisseria meningitides A مُكبسل من saccharide (ج) مادة مقترنة من ¢Neisseria 06010910065 C المصلية ٠ saccharide 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من meningitides W135 المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y مُكبسل من المجموعة المصلية ١7 في جانب آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط الجسم المضاد المبيد للبكتريا ضد في كائن تديي. تتضمن إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثرة من Neisseria meningitides pyruvylated غير «sul غير ORF2086 polypeptide التركيبة المولدة للمناعة المتضمنة ١ 8؛ ومادة مقترنة واحدة على الأقل Neisseria meningitides معزول من المجموعة المصلية
HEY تنتقى Neisseria A مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide مادة مقترنة من 0
C مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ب) مادة مقترنة من ¢meningitides مُكبسل من المجموعة المصلية saccharide (ج) مادة مقترنة من (Neisseria 00601091066 ٠٠
W135 مُكبسل من المجموعة saccharide مقترنة من 32k (3) ¢ Neisseria meningitides
Neisseria meningitides Y المصلية (yoy
q — — شرح مختصر للرسومات الشكل :١ ترتيبات Jill Nucleic Acid المتباين P2086 الشكل ؟: ترتيبات Nucleic Acid للشكل المتباين 02086. إن ساق Gly/Ser في الذيل الطرفي-لا لكل شكل متباين تحته خط. o الشكل ؟: بناء .ORF2086 Protein الشكل 4: إزالة Cys طرفي-لا تؤدي إلى فقد الإظهار في E.coli الشكل ro تأثير طول الساق Gly/Ser على إظهار شكل متباين 0852086 غير ليبيدي. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلم 801 مذكور في تعريف الترتيب رقم: 5؟. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل 00 المعلق 844 مذكور في ٠ تعريف الترتيب رقم: FT إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق AOS مذكور في تعريف الترتيب رقم: LFV إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق 2 مذكور في تعريف الترتيب رقم: FA إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل protein المعلق 822 مذكور في تعريف الترتيب رقم: 34. إن الترتيب المصاحب للشكل المتباين لأجل 07 المعلق 819 مذكور في تعريف الترتيب رقم: 460. Vo الشكل 6: مستويات عالية من إظهار 809 غير ليبيدي برغم وجود ساق Gly/Ser قصير. تظهر الخانتان على الجانب الأيسر إظهار شكل متباين 809 مزال منه Cys الطرفي-ل! قبل وبعد الحث. تظهر الخانتان الثالثة dally إظهار الشكل المتباين 809 الموجب Cys N- bk قبل وبعد الحث. الخانة الأولى من اليمين هي القيمة القياسية للوزن الجزيئي. إن ترتيب amino acid المبين تحت الصورة مذكور في تعريف الترتيب رقم: .4١ إن ترتيب nucleotide ٠ الممثل للشكل المتباين 822 المحذوف Cys طرفي-ل8؛ المشار إليه 8222_0017" في الشكل ١ مذكور في تعريف الترتيب رقم: (EF المبين تحت تعريف الترتيب رقم: 4١ في الشكل. إن ترتيب ١06 الممثل للشكل المتباين 822 المحذوف منه Cys الطرفي-ل؛ المشار إليه 822_17" في الشكل؛ مذكور في تعريف الترتيب رقم: (OY إن ترتيب nucleotide الممثل لاد
-١ «= للشكل المتباين 809 المحذوف منه Cys طرفي-ل8؛ المشار إليه B09_004" في الشكل؛ مذكور في تعريف الترتيب رقم: OF الشكل 7: وجود Codon في صورة مثلى يزيد إظهار أشكال متباينة 822 و0822 غير ليبيدي. توضح اللوحة اليسرى إظهار الشكل المتباين 822 المحذوف منه Cys طرفي- لا قبل © (الخانة (YF, ١ وبعد (الخانة ١ و؛) حث 1016. توضح اللوحة اليمنى إظهار الشكل المتباين 2 المحذوف منه Cys الطرفي-ل! قبل (الخانة (V وبعد (الخانة (A حث IPTG الخانتان o و“ هي القيم القياسية للوزن الجزيئي. الشكل tA ترتيبات Amino Acid ر Nucleic Acid لشكل متباين P2086 الشكل d(T) (ب): هو توازي ترتيب لأشكال متباينة من عائلة فرعية من نوع بري منتقاة fHBP BSA مشروحة في abd) 15- 19. يلاحظ أن الطرف !ا من 862 متماثل بنسبة ١ % مع 809 وطرفه C متماثل بنسبة ١ % مع A222 تكون الترتيبات الموضحة هي (تعريف الترتيب رقم: ١١)؛ 812 (تعريف الترتيب رقم: 4 ١)؛ 822 (تعريف الترتيب رقم: ٠)؛ 862 (تعريف الترتيب رقم: 0٠7)؛ BOO (تعريف الترتيب رقم: 8١)؛ 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ وترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم: (VA Vo الوصف ١ لتفصيلي: تعريفات الترتيب تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 804 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. ٠ تعريف الترتيب رقم: Y يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين AOS شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. لام
تعريف الترتيب رقم: YF يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 812 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: ؛ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 812-2 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. o تعريف الترتيب رقم: © يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 822 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية N تعريف الترتيب رقم: يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 802 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية ٠ 8 جين 803 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: A يذكر ترتيب DNA من أجل <N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 809 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .اا مجموعة مصلية 8؛ جين 822 شكل متباين 2086 الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. Vo تعريف الترتيب رقم: ٠١ يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis مجموعة مصلية B جين B24 شكل متباين 2086« الذي يتضمن codon يحمل 545 Cys طرفية N تعريف الترتيب رقم: ١١ يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ جين 844 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن codon يحمل شفرة Cys طرفية لا. تعريف الترتيب رقم: ١١ يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا ٠ مجموعة مصلية 8؛ 804 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid (yoy
تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ AOS شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: ١4 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية B 812 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية لاا عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: ١١ يذكر ترتيب acid 8010100 من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ A22 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid Va تعريف الترتيب رقم: ١6 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 802 شكل متباين 2086« الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: ١١7 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 803 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ 800 ١٠ تعريف الترتيب رقم: VA يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 809 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: ١9 يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا ٠ مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid اد
تعريف الترتيب رقم: Yo يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 824 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: 7١ يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية (B 844 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية لاا عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في المثال 2. تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل مادة أولية معكوسة؛ الموضح في ٠ المثال 2. تعريف الترتيب رقم: 4 7 يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في المثال 2 الجدول ١ . تعريف الترتيب رقم: Yo يذكر ترتيب DNA من أجل مادة أولية معكوسة؛ الموضح في المثال 2 الجدول ١ . Yo تعريف الترتيب رقم: YT يذكر ترتيب DNA من أجل sale أولية مقدمة؛ الموضح في المثال 2 الجدول ١ . تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA من أجل مادة أولية معكوسة؛ الموضح في المثال 2 الجدول ١ . تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب DNA من أجل ساق +©5//اا6؛ الموضح في JE) 0٠ 4 تعريف الترتيب رقم: 79 يذكر ترتيب amino acid من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 الذي يحمل شفرته؛ على سبيل المثال تعريف الترتيب YA tad) اماد
تعريف الترتيب رقم: To يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب amino acid من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 الذي يحمل شفرته؛ على سبيل المثال تعريف الترتيب Yo tad) > تعريف الترتيب رقم: TY يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 4 تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب acid 801100 من أجل ساق Gly/Ser الذي يحمل شفرته؛ على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم :77 وتعريف الترتيب رقم Yeo تعريف الترتيب رقم: T يذكر ترتيب DNA من أجل ساق (Gly/Ser الموضح في المثال 00 4 تعريف الترتيب رقم: Yo يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في <N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ 801 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 0 تعريف الترتيب رقم: 1 يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في (N. meningitidis ١٠ المجموعة المصلية 8؛ 844 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 0 تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في 5 .لا المجموعة المصلية 8 805 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 0 ٠ تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في 5 .لا المجموعة المصلية 8 JEN A22 المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 0 ناد
اج \ —
تعريف الترتيب رقم: Ye يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في 5 .لا المجموعة المصلية 8 822 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل .O
تعريف الترتيب رقم: 4٠6 يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في
meningitidis © .لا؛ المجموعة المصلية 8؛ 819 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل
.O
تعريف الترتيب رقم: 4١ يذكر ترتيب acid 800100 من أجل الطرفية لا في «(N. meningitidis المجموعة المصلية 8؛ الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل 6.
تعريف الترتيب رقم: "؟؛ يذكر ترتيب DNA من أجل الطرفية N في «N. meningitidis
.6 المجموعة المصلية 8؛ 822 الشكل المتباين 2086؛ الموضح في الشكل ٠
تعريف الترتيب رقم: ؟؛ يذكر ترتيب DNA محسّن 00000 من أجل N. 5 المجموعة المصلية 8؛ الجين 844 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 00017 يحمل شفرة cysteine طرفية (N كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: .١١ يتضمن Plasmid 7 تعريف الترتيب رقم: 4 .
Vo تعريف الترتيب رقم: ££ يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير ليبيدية؛ المجموعة المصلية B44 BB الشكل المتباين 2086 تعريف الترتيب رقم: £8 يطابق تعريف الترتيب رقم YY حيث يتم إلغاء cysteine طرفية N عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم : ١ ؟. تكون شفرة تعريف الترتيب رقم $e: محمولة في على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم: .
N. من أجل 00000 as DNA تعريف الترتيب رقم: 80 يذكر ترتيب ٠. .؛ المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 5 طرفية اا وحيث يتضمن الترتيب 00001765 تحمل شفرة منطقة cysteine يحمل شفرة 07 تعريف Plasmid pEBO63 يتضمن A إضافية؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: Gly [Ser . 45 الترتيب رقم:
لاد
تعريف الترتيب رقم: 67 يذكر ترتيب as DNA 00000 من أجل N. 5 .؛ المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 0017 يحمل شفرة cysteine طرفية GN كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: A يتضمن Plasmid 04 تعريف الترتيب رقم: LET هه تعريف الترتيب رقم: 7؛ يذكر ترتيب as DNA 00000 من أجل N. 5 ).؛ المجموعة المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء 0017 يحمل شفرة cysteine طرفية GN كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: A يتضمن Plasmid pEB 5 تعريف الترتيب رقم: 497 . تعريف الترتيب رقم: 8 SY ترتيب DNA من أجل meningitidis .ل؛ المجموعة ٠ المصلية 8؛ الجين 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine طرفية لا؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: A يتضمن Plasmid pLAL34 تعريف الترتيب رقم: LEA تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitides غير ليبيدية المجموعة المصلية 8 809 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: £9 يطابق Vo تعريف الترتيب رقم VA حيث يتم إلغاء cysteine طرفية لا عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم OA يحمل شفرة تعريف الترتيب رقم قي على سبيل المثال DNA Qi المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: ET تعريف الترتيب رقم: EY وتعريف الترتيب رقم: EA تعريف الترتيب رقم: ٠ © يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا ٠ المجموعة المصلية 8؛ 809 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة 6 طرفية لاا وحيث يتضمن الترتيب codons تحمل شفرة منطقة Gly/Ser إضافية؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم :0 . تكون شفرة تعريف الترتيب رقم «On محمولة في على سبيل JE تعريف الترتيب رقم: 2 شار
ل \ — تعريف الترتيب رقم: SY 5١ ترتيب DNA من أجل meningitidis .ل؛ المجموعة المصلية 8؛ الجين 844 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine طرفية لا؛ كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم: .١١ يتضمن 01-8056 Plasmid تعريف الترتيب رقم: )0 o تعريف الترتيب رقم: of يذكر ترتيب هلا من أجل الطرفية N في «N. meningitidis المجموعة المصلية 8 B22 الشكل المتباين 2086 كالموضح في JRE تعريف الترتيب رقم: of يذكر ترتيب DNA من أجل الطرفية N في «N. meningitidis المجموعة المصلية 8 5809 الشكل المتباين 2086؛ كالموضح في JRE تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب DNA من أجل meningitidis .ل؛ المجموعة ٠ المصلية 8؛ الجين 805 الشكل المتباين 2086؛ حيث يتم إلغاء codon يحمل شفرة cysteine طرفية «N كالمقارن مع تعريف الترتيب رقم Yo: تعريف الترتيب رقم: 00 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير ليبيدية المجموعة المصلية 8؛ 805 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: 00 يطابق تعريف الترتيب رقم ١١ حيث يتم إلغاء cysteine طرفية N عند الموقع ١ في تعريف الترتيب Yo رقم :7 .١ تكون شفرة تعريف الترتيب رقم :55 محمولة في على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم: 0¢ تعريف الترتيب رقم: 07 يذكر ترتيب amino acid لترتيب متكرر «serine—glycine الموضح في المثال J تعريف الترتيب رقم: 5١7 يذكر ترتيب amino acid من أجل N. meningitidis غير Ye ليبيدية المجموعة المصلية 8؛ 801 الشكل المتباين 2086. تعريف الترتيب رقم: OV يطابق تعريف الترتيب رقم 0A حيث يتم إلغاء cysteine طرفية N عند الموقع ١ في تعريف الترتيب رقم: OA شار
تعريف الترتيب رقم: 0A يذكر ترتيب acid 801100 من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 801 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: 09 يذكر ترتيب acid 8010100 من أجل meningitidis .لا © مجموعة مصلية 8 815 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية لاا عند موقع amino .١ acid تعريف الترتيب رقم: Te يذكر ترتيب amino acid من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8؛ 816 شكل متباين 2086؛ الذي يتضمن Cys طرفية N عند موقع amino .١ acid Va تعريف الترتيب رقم: 1١ يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis مجموعة مصلية 8 B22 شكل متباين 2086 حيث يستبدل codon لأجل Cys طرفية N عند موقع ١ amino acid من تعريف الترتيب رقم: ٠9 مع 000 لأجل .Glycine تعريف الترتيب رقم: TY يذكر ترتيب acid 8010100 من أجل meningitidis .لا مجموعة مصلية 8 822 شكل متباين 2086؛ حيث تستبدل Cys طرفية N عند موقع amino ١ 860 Vo من تعريف الترتيب رقم: ٠ مع Glycine تعريف الترتيب رقم: TY يذكر ترتيب DNA من أجل (N. meningitidis مجموعة مصلية 8؛ A22 شكل متباين 2086؛ حيث يستبدل codon لأجل Cys طرفية لا عند موقع ١ amino acid من تعريف الترتيب رقم: V0 مع 000 لأجل .Glycine تعريف الترتيب رقم: 14 يذكر ترتيب acid 8010100 من أجل meningitidis .لا Yo مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086؛ حيث تستبدل Cys طرفية N عند موقع amino ١ 0 من تعريف الترتيب رقم: Vo مع 6176لاا6. تعريف الترتيب رقم: 65 يذكر ترتيب DNA محسن (PEBO42) codon يشفر polypeptide غير Land غير pyruvylated 05. لاد
تعريف الترتيب رقم 17: يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير cipal مجموعة مصلية 8؛ 812 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: TT مماثل لتعريف الترتيب رقم: ؛ ١ بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: Ne يُشفر تعريف الترتيب رقم : 11 dail gs 3 على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم LAV ° تعريف الترتيب رقم: ١ يذكر ترتيب DNA محسن polypeptide Ja¥ codon غير (ial غير \Al2 pyruvylated تعريف الترتيب رقم: TA يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير cipal مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: TA مماثل لتعريف الترتيب رقم: ١١ بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: No Yo يُشفر تعريف الترتيب رقم : 186 dail gs 3 على سبيل المثال تعريف الترتيب رقم : 14 تعريف الترتيب رقم: 4 يذكر ترتيب DNA محسن polypeptide Ja¥ codon غير (dal غير pyruvylated 22. تعريف الترتيب رقم: ٠ يذكر ترتيب amino acid لأجل meningitides .لا المجموعة المصلية 8؛ 862 شكل متباين 2086؛ lain يتضمن Cys Jie طرفية اا عند موقع ١ amino acid ٠ تعريف الترتيب رقم: ١لا يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير cipal مجموعة مصلية 8؛ 862 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: ١ مماثل لتعريف الترتيب رقم: Ve بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: Ya Ye تعريف الترتيب رقم: YY يذكر ترتيب DNA محسن codon لأجل تعريف الترتيب رقم: aA (yoy
=« \ — تعريف الترتيب رقم: VF يذكر ترتيب DNA محسن (pDK086) codon لأجل meningitidis ...ل المجموعة المصلية 8؛ جين ADS شكل متباين 2086 حيث يحذف 0007 يشفر cysteine طرفي ل؛ مقارنة مع تعريف الترتيب Yad) تعريف الترتيب رقم: VE يذكر ترتيب amino acid لأجل 008010910065 .لال © المجموعة المصلية 8؛ 829 شكل متباين 2086؛ حيث يتضمن Cys Jie طرفية اا عند موقع ١ amino acid تعريف الترتيب رقم: Vo يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير ليبيدية؛ مجموعة مصلية 8؛ 822 شكل متباين 2086. يكون تعريف الترتيب رقم: VO مماثل لتعريف الترتيب رقم: ١9 بينما يحذف cysteine طرفي N عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: رد د تعريف الترتيب رقم: 776 يذكر ترتيب amino acid لأجل meningitides .ا مجموعة مصلية B 805 شكل متباين 2086. تعريف الترتيب رقم: VV يذكر ترتيب amino acid لأجل N. meningitides غير ليبيدية؛ مجموعة مصلية B ¢ دم شكل متباين 2086 . يكون تعريف الترتيب رقم NAS مماثل Vo لتعريف الترتيب رقم: ١9 حيث لا يوجد cysteine طرفي ل عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: AA تعريف الترتيب رقم: YA يذكر ترتيب acid 801100 لترتيب التتابع الموقع في شكل 4(أ)- )=( تعريف الترتيب رقم: 79 يماثل تعريف الترتيب رقم: YA باستثناء ألا يوجد Cys عند Yo الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم ألا تعريف الترتيب رقم: ٠ يذكر ترتيب amino acid لأجل «N. meningitidis المجموعة المصلية B 84 شكل متباين 2086 ٠ تعريف الترتيب رقم Avs يماثل تعريف الترتيب رقم: ٠١ حيث يحذف cysteine طرفي لا عند الموقع ١ من تعريف الترتيب رقم: .٠١ (yoy yy .لا meningitidis لأجل amino acid يذكر ترتيب A) تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب Slay AY المجموعة المصلية 8 824 شكل متباين 2086. تعريف الترتيب رقم: .٠١ حيث تحذف المتخلفات عند الموقع ١-؟ من تعريف الترتيب رقم: ٠١ رقم: إذا لم يحدد خلاف ذلك؛ فإن كل المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المهارة العادية في الفن الذي ينتمي إليه هذا الاختراع. alia المعنى مثل تلك التي يدركها شيوعا 5 برغم إمكانية استخدام طرق ومواد مشابهة أو مكافئة لتلك الموصوفة هنا في ممارسة أو اختبار الاختراع الحالي؛ فهناك طرق ومواد مناسبة موصوفة أدناه. إن الموادء الطرق والأمثلة توضيحية فقط» ولا يقصد بها التحديد. إن كل المطبوعات؛ براءات الاختراع والوثائق الأخرى المذكورة هنا مندمجة كمرجع بالكامل. يشير بصفة عامة إلى جزيء حيوي؛ عادة (antigen) إن المصطلح 'مولد مضاد " أو اتحاد يحتوي على الأقل على 011006 واحد lipid «polysaccharide «peptide «protein أو في بعض الحالات إلى ¢(cognate antibody) يمكن أن يرتبط معه انتقائيا جسم مضاد قرين أو كل منهماء في TR مادة مولدة للمناعة يمكنها إثارة إنتاج الأجسام المضادة أو استجابات حيوان» متضمنة تركيبات يتم حقنها أو امتصاصها في حيوان. قد تتولد الاستجابة المناعية للجزيء يمكن استخدام .(hapten أو epitope كله أو لواحد أو أكثر من الأقسام المختلفة للجزيء (مثتل» ١ المصطلح للإشارة إلى جزيء منفرد أو إلى مجموعة متماثلة أو مغايرة من جزيئات مولدة لمضاد. إن مولد المضاد تدركه الأجسام المضادة؛ مستقبلات خلية 1 أو عناصر أخرى للمناعة التكيفية الهامة المولدة epitopes و/أو الخلوية الخاصة. يتضمن المصطلح 'مولد مضاد (8019860)" كل مولد مضاد محدد باستخدام أي عدد من تقنيات تخطيط epitopes لمضاد. يمكن تحديد المعروفة جيدا في الفن. انظر؛ مثلا؛ epitope Ye
Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, N. J. الخطية يمكن تحديدها بواسطة مثلا تكوين متلازم لأعداد كبيرة epitopes على سبيل المثال؛ فإن المقابلة لأقسام من جزيء peptides ا50)» supports) على دعامات صلبة peptides من لام yy لا تزال مرتبطة مع peptides بينما تكون salad) مع الأجسام peptides وتفاعل (protein الدعامات. إن تلك التقنيات معروفة في الفن وموصوفة في مثلا براءة الاختراع الأمريكية رقم ؛ ١ ن١
Geysen et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998-4002; Geysen et al. (1986) Molec. Immunol. 23:709-715, © جميعها مندمج هنا بالإشارة إلى محتوياتها. بصورة مشابهة؛ يمكن تحديد 60110065 بنائية بتحديد ورنين مغناطيسي X مثلا بواسطة؛ تصوير بلوري بأشعة amino acids الهيئة المكانية لأجل أعلاه. إضافة لذلك؛ Epitope Mapping Protocols «ie الأبعاد. أنظر؛ ALS نووي protein لأغراض الاختراع الحالي؛ يمكن أيضا استخدام 'مولد مضاد (8011960)" للإشارة إلى يتضمن تعديلات؛ مثل إزالات؛ إضافات واستبدالات (حامية بصفة عامة في طبيعتها؛ لكنها قد ٠ يحتفظ بالقدرة على إحداث استجابة protein تكون غير حامية)؛ للترتيب الأصلي؛ طالما أن مناعية. قد تكون هذه التعديلات معتمدة؛ مثلا من خلال تكوين طفري موجه لمكان؛ أو من خلال
Sia إجراءات تكوينية خاصة؛ أو من خلال طريقة معالجة بالهندسة الوراثية؛ أو قد تكون عرضية؛ الحصول على؛ أو (BEE يمكن lA من خلال طفرات للعوائل» تنتج مولدات المضاد. إضافة حي كامل. بصورة GIS أو قد يكون عبارة عن CLS المضاد من ميكروب؛ مثلا؛ alse عزل ١ (alae يظهر مولد polynucleotide أو oligonucleotide مشابهة؛ يتضمن التعريف أيضا إن مولدات المضاد المصنعة متضمنة أيضاء على .00016:6 acid مثلا في تطبيقات تحصين تفرع جانبي؛ وأخرى مخلقة أو مشتقة epitopes epitopes سبيل المثال؛ مولدات مضاد عديدة صناعيا (Bergmann et al. (1993) Eur. J. Immunol. 23:2777 2781; Bergmann ٠ etal. (1996) J. Immunol. 157:3242 3249; Suhrbier, A. (1997) Immunol. and Cell Biol. 75:402 408; Gardner et al. (1998) 12th World AIDS
Conference, Geneva, Switzerland, Jun. 28 - Jul. 3, 1998). لاد
اس إن المصطلح استبدالات amino acid "حامية (©6005607/817)" قد يكون طبقا للتشابه في القطبية؛ الشحنة؛ قابلية الذوبان» صد الماء؛ امتصاص el) و/أو الطبيعة الازدواجية للمتخلفات المشتملة. على سبيل (JBL تتضمن acids 800100 غير قطبية (صادة للماء) «tryptophan (proline (valine <isoleucine (leucine 830106 و ¢methionine © تتضمن [iad amino acids متعادلة «cysteine (threonine (serine (glycine (glutamine «asparagine «tyrosine تتضمن amino acids موجبة الشحنة (قاعدية) ¢histidine dysine «arginine وتتضمن amino acids سالبة الشحنة (حمضية) aspartic glutamic acid acid في بعض التجسيدات؛ فإن تغييرات acid 800100 الحامية تعدل الترتيب الأولي لأجل cORF2086 polypeptides لكنها لا تعدل وظيفة الجزيء. عند تولد هذه ٠ الأشكال الطفرية؛ يمكن أن نضع في الاعتبار مؤشر الاعتلال المائي لأجل -amino acids إن أهمية مؤشر الاعتلال المائي لأجل acid 800100 في توفير وظيفة حيوية تفاعلية لأجل polypeptide مدركة Ale في الفن (Kyte 8 Doolittle, 1982, J.
Mol.
Biol., 157(1):105-32). من المعروف أن هناك amino acids معينة يمكن استبدالها مكان amino acids أخرى لها Vo مؤشر اعتلال مائي مشابه أو درجة اعتلال مائي مشابهة ولا تزال تنتج polypeptide له نشاط حيوي مشابه. ينسب إلى كل amino acid مؤشر اعتلال Sle على أساس سمات صد الماء والشحنة الخاصة به. إن هذه المؤشرات هي: (4.5+) leucine ¢valine (+4.2) isoleucine (3.8+)؛ )2.8+( ¢cysteine/cystine (+2.5) «phenylalanine )1.9+( 0191100106؛ tryptophan ¢serine )-0.8( ¢threonine (-0.7) ¢glycine (-0.4) «alanine (+1.8) tglutamate )-3.5( ¢histidine )-3.2( ¢proline (-1.6) styrosine (-1.3) ¢(-0.9) ٠ dysine (-3.9) «asparagine (-3.5) aspartate (-3.5) «glutamine (-3.5) و )4.5-( .arginine يعتقد أن سمة الاعتلال المائي الخاصة لمتخلف amino acid تحدد البناء الثانوي والثالثي لأجل polypeptide الناتج؛ والذي يحدد في المقابل تفاعل polypeptide مع جزيئات Yo أخرىء مثل enzymes مواد خاضعة (substrates) مستقبلات (receptors) أجسام ايد ye يمكن استبداله بواسطة 80100 acid مضادة؛ مولدات مضاد؛ إلخ. من المعروف في الفن أن مكافئ polypeptide مشابه مع الحصول على Sle آخر له مؤشر اعتلال amino acid لها مؤشرات اعتلال مائي في حدود amino acids وظيفيا. في تلك التغييرات؛ يفضل استبدال وأيضا تفضل بصفة خاصة أكثر تلك في حدود OF وتفضل بصفة خاصة تلك في حدود oY ب مع ب
يمكن Lead إجراء استبدالات أو إدخالات amino acid حامية على أساس صد الماء. حسب الوصف في البراءة الأمريكية )0 )£008( المندمجة هنا بالإشارة فإن المتوسط الموضعي الأكبر لصد الماء لأجل polypeptide الذي يحكمه صد الماء لأجل amino acids المجاورة؛ يتطابق مع توليده للمناعة وتوليده لمولد مضاد؛ أي؛ مع خاصية حيوية لأجل polypeptide ٠ تشير البراءة الأمريكية )0 )£006 إلى أن قيم صد الماء التالية منسوبة إلى متخلفات amino 0 كما يلي: )3.0+( ¢lysine (+3.0) ¢arginine )3.0+1+( 8508:1816؛ glutamate ¢glycine (0) ¢glutamine (+0.2) «asparagine (+0.2) ¢serine (+0.3) ¢(+3.0£1) thistidine (-0.5) ¢alanine (-0.5) ¢threonine )-0.4( ¢proline )-0.5+1( tleucine (-1.8) ¢valine (1.5) tmethionine (-1.3) ¢cysteine (-1.0) tryptophan ¢phenylalanine (-2.5) dyrosine (-2.3) ¢isoleucine (-1.8) ٠ (3.4-). من المفهوم أن amino acid يمكن استبداله مكان آخر له قيمة صد ماء مشابهة مع الحصول على polypeptide مكافئ chips وبصفة خاصة؛ polypeptide مكافئ مناعيا. في Wd bee ellen قال amino 5 قيم صد للماء في حدود +؟؛ تفضل تحديدا تلك في حدود VE وتفضل YN بصفة خاصة جدا أيضا تلك في حدود .٠.*+ إن الاستبدالات التمثيلية التي تضع في الاعتبار العديد من السمات المميزة السابقة معروفة جيدا للمهرة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد: arginine caspartate glutamate ¢lysine , 561108 ر glutamine ¢threonine 35081891068 ؛
و leucine «valine و .isoleucine يشير المصطلح "كمية مؤترة مولدة للمناعة "(effective immunogenic amount) © حسب الاستخدام هنا إلى كمية من polypeptide أو تركيبة تشمل polypeptide مؤترة في
ايد
ه0١" إحداث استجابة مناعية في عائل فقاري (vertebrate host) على سبيل المثال؛ فإن كمية مؤثرة مولدة للمناعة من TLP2086 protein من هذا الاختراع هي كمية مؤثرة في إحداث استجابة مناعية في عائل فقاري. سوف تعتمد "الجرعة أو الكمية المؤثرة المولدة للمناعة" الخاصة على السن؛ الوزن والحالة الطبية للعائل؛ بالإضافة إلى طريقة الإعطاء. إن الجرعات المناسبة يحددها © بسهولة المهرة في الفن. يشير المصطلح 'ساق "(Gly [Ser stalk) Gly/Ser حسب الاستخدام هنا إلى سلسلة المتخلفات Ser; Gly في التيار الهابط مباشرة لمتخلف Cys الطرفي-لا في protein يشفره .ORF2086 قد تكون هذه المتخلفات بين © و١ متخلف Gly و5613 في ساق .Gly/Ser طبقا لذلك؛ يتكون ساق Gly/Ser من 2 amino acids إلى 7 و13 من protein الذي يشفره .ORF2086 | ٠ بصورة مفضلة؛ يتكون ساق Gly/Ser من 2 acids 801100 وما يصل إلى ما بين 7 و13 من protein الذي يشفره 0572086. إن سيقان Gly [Ser للأشكال المتباينة 6 من الاختراع الحالي تتمثل بالترتيبات التي تحتها خط في الشكل ١ (تعريف الترتيب رقم: .)711-١ كما هو مبين هناء فإن طول ساق +58//اا6 يمكن أن يؤثر على مستويات ثبات أو إظهار شكل متباين P2086 غير ليبيدي. في تجسيد تمثيلي» فإن تأثيرات طول ساق Gly/Ser VO يمكن مقارنتها مع تلك من الشكل المتباين المقابل من النوع البري. يشير المصطلح als للمناعة (immunogenic) إلى قدرة مولد مضاد أو لقاح (vaccine) على إحداث استجابة مناعية؛ إما تكيفية أو عن طريق خلية؛ أو كل منهما. إن "40 مولدة للمناعة «(immunogenic amount) أو 'كمية مؤثرة مناعيا "(immunologically effective amount) أو dcp (0056)" كل منها مستخدمة هنا بصورة ٠ تبادلية؛ وتشير عامة إلى كمية مولد مضاد أو تركيبة مولدة للمناعة كافية لإحداث استجابة ae le إما استجابة خلوية (خلية-) أو تكيفية (خلية 8 أو جسم مضاد)؛ أو كل lagi حسب القياس باختبارات قياسية معروفة للماهر في الفن. يتعلق المصطلح 'تركيبة مولدة للمناعة "(immunogenic composition) بأي تركيبة دوائية تحتوي على مولد مضاد؛ Sle كائن حي دقيق؛ أو مكون منه؛ ويمكن استخدام تلك التركيبة لام
-'١؟-
لإحداث استجابة مناعية في كاثن. يمكن استخدام تركيبات الاختراع الحالي المولدة للمناعة لعلاج = معرض لعدوى 0601791015 .ل؛ بواسطة إعطاء التركيبات المولدة للمناعة من خلال طريقة إعطاء عامة عبر الجلد أو عبر غشاء مخاطي. يمكن أن تتضمن تلك الإعطاءات الحقن في (Jamal) في البريتون؛ في أدمة الجلد أو تحت الجلد؛ الاستخدام بواسطة لصوق أو أداة توصيل أخرى عبر الجلد؛ أو بواسطة إعطاء لغشاء مخاطي إلى الفم/ القناة الهضمية؛ المجاري التنفسية أو المجرى البولي التناسلي. في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام التركيبة المولدة للمناعة في تصنيع لقاح أو توليد أجسام مضادة عديدة أو أحادية النسخ يمكن استخدامها لحماية أو معالجة كائن إن الكميات المثلى لمكونات تركيبة خاصة مولدة للمناعة يمكن bash بدراسات قياسية ٠ تشتمل مراقبة استجابة مناعية ملائمة في كائنات. بعد تطعيم أولي؛ يمكن إعطاء الكائنات واحدة
أو أكثر من تحصينات تعزيزية منفصلة عن بعضها بدرجة ملائمة. يعني المصطلح 'معزولة (isolated) أن المادة تزال من بيئتها الأصلية (مثلا البيئة الطبيعية إذا كانت موجودة في الطبيعة أو من الكائن all العائل لها إذا كانت من نوع مخلق أو مأخوذة من بيئة إلى بيئة مختلفة). على سبيل (Jil فإن protein أو peptide 'معزول" يكون Vo خاليا جوهريا من مادة خلوية أو proteins أخرى ملوثة من مصدر الخلية أو النسيج المشتق منه cprotein أو خاليا جوهريا من مصادر أولية كيميائية أو مواد كيميائية أخرى عند تصنيعه كيميائيا» أو يتواجد بطريقة أخرى في خليط كجزء من تفاعل كيميائي. في الاختراع الحالي؛ يمكن proteins Je من الخلية البكتيرية أو بقايا خلوية؛ بحيث تتوافر في شكل مفيد في تصنيع تركيبة مولد للمناعة. يتضمن المصطلح 'معزول "(isolated) أو Je” (15018109)" تنقية تتضمن على Ye سبيل (JE طرق تنقية proteins حسب الوصف هنا. تتضمن العبارة "خالية جوهريا من مادة خلرية "(substantially free of cellular material) مستحضرات polypeptide أو protein يكون فيها polypeptide أو protein منفصلا عن مكونات خلوية للخلايا المعزول أو الناتج منها تخليقيا. لذلك» فإن protein أو peptide خالي جوهريا من مادة خلوية يتضمن مستحضرات polysaccharide الكبسول» protein أو peptide به أقل من حوالي 7١0 Jo 2٠ 170 Yo 27.5 أو ZY (من الوزن الجاف) من protein 0017586008106 ملوث
لام
أو مادة خلوية أخرى. Laie ينتج تخليقيا polypeptide protein من المفضل أيضا أن يكون خاليا جوهريا من وسط مزرعة؛ أي أن وسط المزرعة يمثل أقل من حوالي 7٠0 77٠0 أو 75 من حجم مستحضر protein عند إنتاج polypeptide أو 7 بتكوين كيميائي؛ فمن المفضل أن يكون خاليا جوهريا من مصادر أولية كيميائية أو كيماويات (opal أي؛ أنه متفصل © عن المصادر الأولية الكيميائية أو كيماويات أخرى المشتملة في تكوين protein أو polysaccharide طبقا لذلك؛ فإن تلك المستحضرات من polypeptide أو protein بها Jil من حوالي 6776 0770 2٠ 725 (من الوزن الجاف) من مصادر أولية كيميائية أو مركبات بخلاف polypeptide [protein أو جزء polysaccharide الهام. يشير المصطلح 'ذيل طرفي-ل! (N-terminal tail) حسب الاستخدام هنا إلى القسم N= Lil ٠ من protein يشفره 01472086؛ والذي يربط protein مع غشاء الخلية. هناك ذيل N= 8) مبين عند قاع بناء المنظر الجانبي في الشكل oF يشمل ذيل طرفي-لا نموذجيا الستة سر amino acids الطرفية-لا في protein الذي يشفره 4]2086ا0. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-لا هو 1-16 amino acids من أي واحد من تعريف الترتيب رقم: 1-١7 7. Vo يشير المصطلح "ORF2086" حسب الاستخدام هنا إلى إطار القراءة المفتوح 2086 من بكتريا من نوع Neisseria إن 082086 proteins (Neisseria المشفرة منهاء الأجزاء من تلك والتركيبات المولدة للمناعة المشتملة تلك proteins معروفة في الفن وموصوفة Mis في WO02003/063766, and in U.S.
Patent Application Publication Nos.
US and US 20090202593, Y. 20060257413 كل منها مندمج هنا بالإشارة إليها. إن المصطلح “P2086” يشير عامة إلى protein الذي يشفره 0472086. إن “P" قبل ”2086“ هو اختصار ”1016:0م". إن P2086 proteins من الاختراع قد تكون دهنية أو غير ليبيدية. يشير "P2086" 5 LP2086" نموذجيا إلى أشكال دهنية وغير ليبيدية لأجل 2086 لاو
“YA
TLP2086" من الاختراع مخلقا. يشير P2086 protein على الترتيب. قد يكون protein على (313. 2086 protein و”2020867" نموذجيا إلى الأشكال الليبيدية وغير الليبيدية لأجل الترتيب. يقصد wll adh "مادة مخففة؛ مسوغة و/أو Lili pied lola "(pharmaceutically acceptable diluent, excipient and/or carrier) © حسب الاستخدام هنا أن يتضمن أيا من أو كل المذيبات؛ أوساط التشتيت؛ الأغلفة؛ العوامل المضادة للبكتريا وللفطريات؛ عوامل تواتر ولتأخير الامتصاص؛ إلخ المتوائمة مع الإعطاء للآدميين والعوائل الفقارية الأخرى. نموذجياء فإن المادة الحاملة المقبولة دوائيا هي مادة مخففة؛ مسوغة و/أو حاملة مصرح بها من الوكالة التنظيمية الفيدرالية» حكومة ولاية؛ أو هيئة تنظيمية أخرى؛ أو مذكورة ٠ في الموسوعة الدوائية في الولايات المتحدة أو موسوعة دوائية أخرى مدركة بصفة عامة للاستخدام في الحيوانات؛ متضمنة آدميين بالإضافة إلى ثدييات غير آدمية. يشير المصطلح 'مادة مخففة؛ مسوغة و/أو "lela إلى مادة تخفيف؛ مادة مساعدة؛ مادة مسوغة؛ أو وسط حامل تعطى معها التركيبة الدوائية. قد تكون تلك المواد المخففة؛ المسوغة و/أو الحاملة الدوائية عبارة عن سوائل معقمة؛ Jie ماء وزيوت؛ متضمنة تلك من مصدر بترولي؛ حيواني؛ نباتي أو صناعي. يمكن ٠ استعمال ماء؛ محاليل ملح ومحاليل glycerol 5 dextrose مائية كمواد مخففة؛ مسوغة و/أو حاملة سائلة؛ بالتحديد للمحاليل القابلة للحقن. تتضمن مواد مخففة و/أو مسوغة دوائية مناسبة نشاء «malt (gelatin (sucrose lactose (glucose أرن دقيقء؛ طباشينء «silica Da sodium chloride «talc (glycerol monostearate (sodium stearate لبن مجفف منزوع الدسم» glycol «propylene «glycerol ماء؛ «ethanol إلخ. يمكن أن تحتوي التركيبة ٠٠ أيضاء عند الطلب؛ على كميات ثانوية من عوامل ترطيب؛ تضخيم؛ استحلاب؛ أو عوامل مثبتة للأس الهيدروجيني. قد تكون هذه التركيبات على شكل محاليل؛ معلقات؛ مستحلب؛ مستحضرات طويلة بقاء (DULY) إلخ. إن أمثلة المواد المخففة؛ المسوغة و/أو الحاملة الدوائية المناسبة موصوفة في "Remington's Pharmaceutical Sciences’ بواسطة ay .E.W.Martin أن يكون المستحضر ملائما لطريقة الإعطاء. إن المادة المخففة؛ المسوغة و/أو الحاملة الملائمة YO ستكون واضحة للمهرة في الفن وسوف تعتمد في جزء كبير على طريقة الإعطاء. لام
—vq-
تشير استجابة مناعية 'واقية (protective) إلى قدرة تركيبة مولدة للمناعة على إحداث استجابة مناعية؛ إما تكيفية أو عن طريق خلية؛ تخدم في حماية الكائن من العدوى. ليست هناك حاجة لأن تكون الوقاية المتوافرة مطلقة؛ أي؛ أنه ليس هناك dala لمنع أو استئصال العدوى LIS إذا كان هناك تحسن مفيد إحصائيا بالمقارنة مع كائنات مقارنة؛ Sia حيوانات مصابة بالعدوى لم تعطى لقاح أو تركيبة مولدة للمناعة. قد تكون الحماية مقيدة بإضعاف شدة أو سرعة بداية أعراض العدوى. بصفة عامة؛ تتضمن "استجابة مناعية واقية (protective immune response) حث زيادة في مستويات الجسم المضاد خاصة بمولد مضاد معين في ٠ 75 على الأقل من الكائنات؛ متضمنة مستوى معين من استجابات الجسم المضاد الوظيفية التي يمكن قياسها لكل مولد مضاد. في حالات خاصة؛ تتضمن "استجابة مناعية واقية (protective immune 16500058( ٠ حث زيادة ضعفين في مستويات الجسم المضاد أو زيادة ؛ أضعاف في مستويات الجسم المضاد الخاص بمولد مضاد معين في ٠ 75 على الأقل من الكائنات؛ متضمنة مستوى معين من استجابات الجسم المضاد الوظيفية التي يمكن قياسها لكل مولد مضاد. في تجسيدات خاصة؛ تتطابق الأجسام المضادة المتعلقة بالمادة الطاهية في الدم مع استجابة مناعية واقية. لذلك؛ يمكن اختبار الاستجابة المناعية الواقية بقياس النقص7 في العدد ١ البكتيري في اختبار نشاط قاتل للبكتريا في مصل (SBA) أو اختبار بلعمة للمادة cath على سبيل المثال تلك الموصوفة أدناه. في بعض التجسيدات؛ يحدث نقص في العدد البكتيري بنسبة على الأقل ١ن ذال قال فخال دلال يمال دفال .ال 215 أو أكثرء مقارنة مع
العدد البكتيري في غياب التركيبة المولدة للمناعة. تشير المصطلحات "بروتين (protein) "عديد ببتيد (polypeptide) و"ببتيد "(peptide) ٠٠ إلى polymer من متخلفات amino acid وهي غير مقيدة بطول أدنى للمنتج. لذلك؛ يتضمن التعريف emultimers «dimers (oligopeptides peptides إلخ. يشمل التعريف كلا من proteins كاملة الطول وأجزاء منها. تتضمن المصطلحات أيضا تعديلات؛ Jie إزالات؛ إضافات واستبدالات (حامية بصفة عامة في طبيعتها؛ لكنها قد تكون غير حامية)؛ لترتيب أولي؛ يفضل بحيث يستبقى protein القدرة على إحداث استجابة مناعية في حيوان معطى له
لام
ل 0017 . يتضمن التعريف أيضا تعديلات بعد الإظهارء «acetylation (glycosylation (fic ¢phosphorylation «lipidation إلخ.
توصف هنا أيضا أشكال متباينة نشطة وأجزاء من polypeptides ; polynucleotides المعلنة. تشير "أشكال متباينة (Variants) إلى ترتيبات متماثلة جوهريا. كما هو مستخدم هناء © يشير polypeptide” شكل متباين "(variant polypeptide) إلى polypeptide مشتق من protein الأصلي بتعديل واحد أو أكثر من amino acids عند النهاية الطرفية N و/أو © من protein الأصلي. قد يشتمل التعديل على حذف (ما يسمى بالبتر) واحد أو أكثر من amino 5 عند النهاية الطرفية لا و/أو © من protein الأصلي؛ حذف و/أو إضافة واحد أو أكثر بصو لسس+س_-_-----++6«6«6+6+6+6«----“--- ع amino acids) عند موقع داخلي واحد أو أكثر في protein الأصلي؛ أو استبدال واحد أو أكثر من amino acids عند موقع واحد أو أكثر في protein الأصلي. لا يزال polypeptides المتباينة تمتلك النشاط البيولوجي المرغوب polypeptide (sal الأصلي؛ بمعنى أنها مركبات مناعية. يحتوي نموذجيا شكل متباين من ترتيب polypeptide أو polynucleotide المعلن هنا (أي تعريفات الترتيب أرقام: Yoo أو (YF على Bla للترتيب بنسبة على الأقل حوالي 7715 .اال فال مال فغال تال نكال لكل أبكال اخال كفخال مكل تحال اأكال
(9A 294 أو أكثر بالنسبة للترتيب المرجعي. يشير مصطلح "جزء (fragment) قسم من ترتيب nucleotide § amino acid مشتمل على عدد محدد من متخلفات amino acid أو nucleotide متجاورة. في تجسيدات خاصة؛ يحتفظ جزء من polypeptide المعلن هنا بالنشاط البيولوجي polypeptide (sal كامل Yo الطول وبهذا يكون مناعيا. إن أجزاء من polynucleotide قد تشفر أجزاء 07 التي تحتفظ بالنشاط البيولوجي لدى protein وبهذا يكون مناعيا. بصورة بديلة؛ إن أجزاء من polynucleotide المفيدة كمواد أولية PCR لا تحتفظ عموما بالنشاط البيولوجي. لهذاء قد تتراوح أجزاء من ترتيب nucleotide المعلنة هنا بين حوالي على الأقل فت نت نت ىنف ليت (Vo بل نك عالت نلا نكت .كل Yee رقا دا باك فذاككت Foe «YOu Yo فرع بيرق بيبل بعلل يبيل برك تخي .ءال EIR IES لكلف أو Youu
(yoy
“yy كامل الطول. تشتمل أجزاء من ترتيب polynucleotide متجاورة أو تصل إلى nucleotides لك he Ye قت كتنف بك Ye المعلن هنا على الأقل على 0خ قت polypeptide
YOu مطاف «Yer ب أل YA كلف د اف اناف د الف غراف AY ب ال Yes متجاورة؛ أو قد تصل إلى amino acids 800 أو (EVO (£04 داك نك نك داك كامل الطول. polypeptide الموجودة في amino acids عدد إجمالي من © «protein حسب الاستخدام هنا إلى أي (recombinant) يشير المصطلح 'مخلق
SHAG أو خلية تظهر جين هام ناتج بطرق الهندسة الوراثية. إن المصطلح «polypeptide يعني «polypeptide أو protein حسب الاستخدام هنا بالنسبة إلى ")266000510801( الاختراع الحالي proteins Jie مخلق. يمكن polynucleotide ناتج بإظهار 0/6 حسب (recombinant) من مصدر طبيعي أو إنتاجه بطرق الهندسة الوراثية. إن "'مخلق والذي؛ على ضوء مصدره أو معالجته؛ لا 01001816 acid الاستخدام هناء يصف إضافيا جزيء
Glad المصاحب له في الطبيعة. إن المصطلح polynucleotide من aud يصاحبه كل أو حسب الاستخدام هنا بالنسبة لخلية عائلة يعني خلية عائلة تتضمن ")266000510801( مخلق. polynucleotide حيوان زاحف؛ أو أي lan إلى كائن ثديي؛ طائر» (subject) يشير المصطلح "كائن Yo
SS يتضمن أيضا الآدميين. إن المصطلح (subject) حيوان آخر. إن المصطلح "كائن يتضمن أيضا الحيوانات المرباة بالمنازل. تتضمن أمثلة للحيوانات المرباة بالمنازل: "(subject) هامسترء خنازير غينيناء ابن مقرض؛ oi العضل؛ (oli كلاب؛ قطط؛ خنازير» أرانب؛ جرذان؛ أيضا "(subject) طيور؛ ثعابين» سحالي؛ أسماك؛ سلاحف؛ وضفادع. يتضمن المصطلح "كائن الدواب والماشية. تتضمن أمثلة غير مقيدة للدواب والماشية: الألبكاء البيسون» الجمل؛ الماشية؛ ٠ الماعزء الأرانب» الرنة؛ الياك» الدواجنء cabal) الغزال» الخنازير» الجياد؛ اللاماء البغال» القردة» الأوزء والديوك الرومية. يشير المصطلح "ثدييات (01807071815)" حسب الاستخدام هنا إلى أي كائن ثديي؛ مثلا؛ حيوانات رئيسة. في تجسيد مفضل؛ يكون الكائن الثديي آدميا. calf آدميين» فثران» لام
دج
تشير المصطلحات "لقاح "(vaccine) أو "تركيبة لقاح (vaccine composition) المستخدمة هنا بصورة تبادلية» إلى تركيبات دوائية تشمل تركيبة مولدة للمناعة واحدة على الأقل
تحث استجابة مناعية في CAS لقد حدد الاختراع الحالي أيضا الصعوبات غير المحددة من قبل الخاصة بالأشكال د المتباينة P2086 غير ليبيدي ووفر طرق للتغلب على هذه الصعوبات وتركيبات جديدة منها. برغم أن بنيات plasmid التي تشفر أشكال متباينة P2086 غير ليبيدي قد وفرت leds) قويا للأشكال المتباينة غير ليبيدي؛ فإن هذه الأشكال المتباينة كانت pyruvylated على Cys الطرفي-لا. إن pyruvylation تمنع أو تقلل احتمالية اتساق تصنيع aay. polypeptides المخترعون إضافيا أن حذف Cys الطرفي-لا من ترتيبات شكل متباين P2086 غير ليبيدي يتفادى pyruvylation ٠ أشكال متباينة P2086 غير ليبيدي. إن محاولات التغلب على pyruvylation بحذف codon من أجل Cys الطرفي-لا إما إنها أبطلت الإظهار أو أدت إلى الإظهار لأشكال متباينة غير قابلة للذوبان. بطريقة بديلة؛ فإن إزالة Cys الطرفي-ل! من الأشكال المتباينة P2086 غير الليبيدية تقلل الإظهار في بعض الأشكال المتباينة. بصورة sy fie للدهشة؛ على أية حال؛ اكتشف ose sida أن الأشكال المتباينة 805 812 822 862؛ 801؛ 809؛ 822 و844 غير ٠ الليبيدي غير pyruvylated على الأقل يمكن إظهارها على الرغم من حذف متخلف Cys الطرفي-اا. بصفة عامة؛ يمكن إظهار هذه polypeptides بدون تعديلات إضافية بخلاف حذف (Cys مقارنة بالترتيب المقابل من النوع البري غير الليبيدي اللاحق. plas على سبيل المثال؛ JU) 2 والمثال 4. إضافة لذلك؛ اكتشف المخترعون أن الأشكال المتباينة غير الليبيدية غير pyruvylated مولدة للمناعة بدرجة مدهشة وتنتج بصورة غير متوقعة أجسام مضادة قاتلة
٠ ا لليكتريا. طبقا لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي طريقتين للتغلب على أو لتقليل احتمال حدوث هذه الصعوبات في إظهار أشكال متباينة غير الليبيدية. على أية la يتوقع الاختراع الحالي طرق إضافية. إن الطريقة الأولى هي تنويع طول ساق Gly/Ser في الذيل الطرفي-لا مباشرة في التيار الهابط لمتخلف Cys الطرفي-لا. إن الطريقة الثانية هي جعل 000017 في صورة مثلى في Yo الذيل الطرفي-لا. على أية حال؛ يتوقع الاختراع الحالي جعل codons إضافية في صورة مثلى. لام
اا توفر هذه الطرق إظهار زائد لأشكال متباينة 2086© غير ليبيدية قابلة للذوبان. على سبيل Jd) في أحد التجسيدات؛ تتم مقارنة الإظهار الزائد لأشكال متباينة P2086 غير ليبيدية ALE للذوبان مع إظهار الأشكال المتباينة غير ليبيدية من النوع البري. Polypeptides معزولة (Isolated polypeptides) ° اكتشف المخترعون بصورة مثيرة للدهشة ORF2086 polypeptides معزولة غير pyruvylated غير ليبيدية. اكتشف المخترعون إضافيا أن polypeptides مولدة de idl بصورة غير متوقعة وقادرة على إحداث استجابة مناعية قاتلة للبكتريا. حسب الاستخدام cba يشير المصطلح غير (non-pyruvylated) pyruvylated إلى polypeptide لا يوجد به محتوى .pyruvate إن polypeptides 01472086 غير Land Ve التي بها محتوى pyruvate تظهر نموذجيا انتقال ABS +70 بالمقارنة مع polypeptide المقابل من النوع البري. في أحد التجسيدات؛ لا يظهر polypeptide المخترع انتقال كتلة +0 مقارنة بواسطة polypeptide غير ليبيدي المقابل من النوع البري عند القياس بقياس Cada الكتلة. انظرء Das المثال 10. في تجسيد آخرء يتضمن polypeptide 0472086 المعزول غير pyruvylated ١ غير ليبيدي cada لمتخلف N= 4k cysteine مقارنة مع polypeptide 01472086 غير ليبيدي المقابل من النوع البري . يشير المصطلح cyste ine" طرفي-لا "(N-terminal cysteine) إلى cysteine (Cys) عند الطرف- ل أو الذيل الطرفي-لا لأجل polypeptide بصفة خاصة أكثر « يشير المصطلح cysteine” طرفي-لا "(N-terminal cysteine) حسب الاستخدام هنا إلى cysteine الطرفي-ل الذي تكون عنده proteins ٠ الليبيدية LP2086 دهني مع ذيل lipid الا0110ا0108؛ كما هو معروف في الفن. على سبيل (JB عند الإشارة إلى أي واحد من تعريف الترتيب رقم: 71-١١ كترتيب مرجعي؛ فإن cysteine الطرفي-لا يقع عند الموقع-١. كمثال آخرء عند الإشارة إلى تعريف الترتيب رقم: Ve كترتيب مرجعي» يوضع N= djl cysteine عند الموقع .١ ايد
ديو"
يشير المصطلح polypeptide” 46 غير ليبيدي من النوع البري "(wild-type non-lipidated ORF2086 polypeptide) أو polypeptide” 2086 غير ليبيدي من النوع البري '(wild~type non-lipidated 2086 polypeptide) أو polypeptide’ غير ليبيدي من النوع البري "(wild-type non-lipidated polypeptide) © كما هو مستخدم هنا إلى polypeptide 0142086 له ترتيب amino acid متماثل مع ترتيب acid 8060 ملسن ORF2086 polypeptide دهني طفري المقابل الموجود في الطبيعية. إن الاختلاف الوحيد بين الجزيئات الليبيدية وغير الليبيدية هو أن polypeptide 05472086 غير ليبيدي من نوع بري
غير ليبيدي مع ذيل ليبيدي ثلاثي palmitoyl عند cysteine الطرفي-لا. Ya كما هو معروف في (dll ينتج شكل 2086 غير ليبيدي لأن protein يفتقر الترتيب القائد الأصلي أو لأن ترتيب قائد يستبدل مع قسم من ترتيب لا يعين موقع acylation Ja¥ للحمض الليبيدي في خلية عاثئل. انظر؛ «Sis 02003/063766//؛ المندمجة هنا كمرجع
بأكمله. إن أمثلة على ORF2086 غير ليبيدي تتضمن ليس فقط ORF2086 polypeptide NO غير ليبيدي نوع بري الموصوف لكن أيضا polypeptides له ترتيب amino acid طبقا لأي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: 71-١ حيث يحذف Cys طرفي لا polypeptides له sp اا amino acid طبقا لأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 71-١١ حيث يستبدل Cys الطرفي N مع acid 801100 لا يكون متخلف .Cys إن أمثلة أخرى على ORF2086 polypeptide غير Yo ليبيدي تتضمن polypeptide له ترتيب amino acid طبقا لتعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys طرفي لا و polypeptides له ترتيب amino acid طبقا لأي واحد من تعريف الترتيب رقم: ١١0 حيث يستبدل Cys الطرفي N مع amino acid لا يكون متخلف 5لا0. إن lid إضافية على ORF2086 polypeptide غير ليبيدي تتضمن ترتيب acid 807100 منتقى من تعريف الترتيب رقم: ؛؛ (B44) تعريف الترتيب رقم: £9 (809)؛ تعريف الترتيب رقم: 00 Yo (805)؛ تعريف الترتيب رقم: (BOL) ©١ تعريف الترتيب رقم: (BOT) OA تعريف الترتيب رقم: لام
—yvo- إن أمثلة .)822( Vo وتعريف الترتيب رقم: o(A22) 14 رقم: ai ill تعريف (B22) TY منتقى من 807100 acid غير ليبيدي تتضمن ترتيب ORF2086 polypeptide إضافية على
VY (822)؛ وتعريف الترتيب رقم: TA (812)؛ تعريف الترتيب رقم: TT تعريف الترتيب رقم:
AY وتعريف الترتيب رقم: (B24) 80 أكثر تتضمن تعريف الترتيب رقم: AR إن .)862( amino غير ليبيدي تتضمن ترتيب ORF2086 polypeptide إن أمثلة إضافية على .)824( ©
OB في أحد التجسيدات؛ .١77 وتعريف الترتيب رقم: VT المذكور في تعريف الترتيب رقم: 0
To 750 يكون على الأقل حوالي amino acid غير ليبيدي متضمن ترتيب polypeptide لكل JAY JAY JAY كمال مكل TAN TAY بال مغل لال JY اال غير ليبيدي polypeptide متمائل مع ترتيب يشفر 2٠٠١ محال 244 أو JAY دوا حال غير ليبيدي متضمن 862 polypeptide المقابل. على سبيل المثال؛ في تجسيد تمثيلي؛ فإن Ye فال تال TA يكون على الأقل حوالي 50 فحن .اال ذال amino acid ترتيب مكل كحك أو JAY مكل تك (Jat JAY JAY JAY JA كمال TAN TAY
YY متماثل مع تعريف الترتيب رقم: ٠ إن 18d على polypeptide 6 غير ليبيدي نوع بري تتضمن dpolypeptides Yo | ترتيب amino acid لأي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 11-١ الموضح في شكل ؟؛ تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 09 وتعريف الترتيب رقم: Ve إن مثال AT على polypeptide 05472086 غير ليبيدي نوع بري يتضمن polypeptide له ترتيب amino acid طبقا لتعريف الترتيب رقم: .7٠١٠ إن polypeptide 05472086 غير ليبيدي نوع بري التمثيلي هذا يتضمن Cys الطرفي لا. Ye كما هو مستخدم clin على سبيل المثال؛ فإن polypeptide 844 "غير ليبيدي "(non-lipidated) يتضمن polypeptide له ترتيب @mino acid منتقى من تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ تعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموقع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: 4 4. إن polypeptide 844 "غير ليبيدي نوع بري "(wild-type non-lipidated) يتضمن polypeptide له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: .١ إن B44 polypeptide Yo "غير ليبيدي غير "(non-pyruvylated non-lipidated) pyruvylated (yoy pe حيث يحذف YY ينتقى من تعريف الترتيب رقم: 800170 acid له ترتيب polypeptide يتضمن .4 4 وتعريف الترتيب رقم: (NO الطرفي Cys
كمثال آخرء حسب الاستخدام cla يتضمن polypeptide 809 "غير ليبيدي (non— polypeptide ‘lipidated) له ترتيب acid 800100 ينتقى من تعريف الترتيب رقم: VA 8وح oo “- الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys طرفي N عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: £9 وتعريف الترتيب رقم: ٠ 5. يتضمن المصطلح polypeptide 809 "غير ليبيدي من النوع البري polypeptide "(wild-type non-lipidated) له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: VA يتضمن 5809 "غير pyruvylated غير (non-pyruvylated non— aul polypeptide "6108180( ٠ له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: VA حيث
يحذف Cys الطرفي لا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: £9 وتعريف الترتيب رقم: On كمثال إضافي؛ حسب الاستخدام (lia يتضمن polypeptide 805 "غير ليبيدي polypeptide "(non-lipidated) له ترتيب acid 800170 ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموضع ١ وتعريف الترتيب رقم: 00 يتضمن مثال AT على polypeptide Yo 805 "غير ليبيدي polypeptide "(lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: VY حيث يستبدل Cys الطرفي اا عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Cys يتضمن مثال إضافي على polypeptide 05م "غير ليبيدي (0108180ا)' polypeptide له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب Yad) يتضمن مثال AT أيضا على AOS polypeptide "غير ليبيدي polypeptide "(lipidated) له Ye ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY يتضمن ADS "غير ليبيدي من نوع EE polypeptide "(wild-type non-lipidated) له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: VY يتضمن AOS "غير pyruvylated غير ليبيدي "(non—-pyruvylated non-lipidated) polypeptide 4 ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يحذف Cys Yo الطرفي لا عند الموضع ١ وتعريف الترتيب رقم: 00 تتضمن أمثلة إضافية على 805 "غير
ايد
الا pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب @amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يستبدل Cys الطرفي لا عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Cys تعريف الترتيب رقم: ١/6 حيث يحذف Cys عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل Cys عند الموضع ١ مع amino acid الذي © لا يكون هو متخلف (Cys وتعريف الترتيب رقم: YY
حسب الاستخدام clia يتضمن polypeptide 262 "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: Ve تعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys الطرفي لاا عند الموضع )0 وتعريف الترتيب رقم: VY يتضمن مثال آخر من polypeptide 862 غير polypeptide sand له تعريف الترتيب رقم: ١١ حيث يستبدل Cys ٠ الطرفي N عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف (Cys يتضمن 62 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري polypeptide "(wild-type non-lipidated) له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: .١7١ يتضمن 862 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: Vo حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع ١ وتعريف الترتيب رقم: YY Vo إن مثال آخر على AG2 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي يتضمن polypeptide 41 تعريف الترتيب رقم: Ve حيث يستبدل Cys الطرفي !ا عند الموضع ١ مع 0 800100 الذي لا يكون متخلف 5/ا0. يفضل؛ أن يتضمن 62م "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non—pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid
المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY Y. حسب الاستخدام cla يتضمن Al2 polypeptide "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide له ترتيب amino acid ينتقى من تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: 4 حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموضع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: AT يتضمن Al2 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري polypeptide "(wild-type non-lipidated) له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: VE يتضمن 812 "غير pyruvylated غير Yo ليبيدي polypeptide "(non—pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid ينتقى
ايد
م اذ من تعريف الترتيب رقم : dua ٠ يحذف Cys الطرفي ae N الموضع ٠ وتعريف الترتيب رقم : ا حسب الاستخدام clia يتضمن A22 polypeptide "غير ليبيدي "(non-lipidated) polypeptide له ترتيب @mino acid منتقى من تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: dua ٠ 2 يحذف Cys الطرفي N عند الموضع 6 تعريف الترتيب رقم cit: وتعريف الترتيب رقم: TA يتضمن A22 polypeptide "غير ليبيدي من نوع بري (wild-type non— polypeptide "01081©0( له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: V0 يتضمن 22 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب acid 800100 ينتقى من تعريف الترتيب رقم: 10 حيث يحذف Cys الطرفي لا عند Ye الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: TE وتعريف الترتيب رقم 5 . يفضل»؛ أن يتضمن 822 "غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide "(non-pyruvylated non-lipidated) له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: SUA يتضمن المصطلح "حذف Cys (deletion) الطرفي-لاا حسب الاستخدام هنا طفرة (mutation) تحذف Cys الطرفي-ل8؛ مقارنة بترتيب polypeptide غير ليبيدي من النوع No البري. على سبيل المثال؛ يشير "حذف (61100ا06)" Cys الطرفي- ل إلى إزالة amino acid Cys من الترتيب المرجعي؛ Sle من ترتيب النوع البري المقابل؛ مما يؤدي بذلك إلى خفض متخلف acid 60 مقارنة مع الترتيب المرجعي. مالم يحدد خلاف eel فإن المصطلحات Cys" الطرفي Cys" (N-terminal Cys) N الطرفي لا عند الموضع Cys" (N-terminal Cys at position 1) ١ عند الموضع "(Cys at position 1) ١ ٠ تكون قابلة للتبادل. في تجسيد آخر؛ يستبدل Cys الطرفي N مع acid 80100 التي لا تكون متخلف Cys على سبيل المثال؛ في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن Cys الطرفي لآ عند الموضع ١ من تعريفات الترتيب أرقام: 71-١١ استبدال CoG عند الموضع dail .١ على سبيل (JE تعريف الترتيب رقم: TY مقارنة مع تعريف الترتيب رقم: ١9 (النوع البري 822)؛ وتعريف الترتيب رقم: ١140 YO مقارنة مع تعريف الترتيب رقم: Vo (النوع البري (A22 تتضمن amino acids تمثيليلة ايد
و*
لاستبدال Cys الطرفي N أي amino acid غير «Cys يفضل acid 80100 غير مشحون
قطبي (Jie 9170106. في تجسيد مفضل؛ يتم الاستبدال مع متخلف متتالي مع Cys اكتشف المخترعون بصورة مثيرة للدهشة أن إظهار ORF2086 polypeptides غير ليبيدي بها cada لمتخلف N= djl Cys لا gas إلى pyruvylation يمكن تحديدها عند القياس © بقياس طيف الكتلة؛ مقارنة بواسطة ORF2086 polypeptide غير ليبيدي المقابل من النوع البري. تتضمن أمثلة polypeptides 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي تلك التي لها ترتيب acid 807100 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: VY (804)؛ تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١١ تعريف الترتيب رقم: VE (812)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١ (22م)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١6 (802)؛ تعريف الترتيب رقم: VY (803)؛ تعريف الترتيب رقم: VA ٠ (809)؛ تعريف الترتيب رقم: ١9 (822)؛ تعريف الترتيب رقم: ٠١ (824)؛ تعريف الترتيب رقم: (B44) YY وتعريف الترتيب رقم: ١7٠0 (862)؛ حيث يحذف cysteine عند الموضع .١ يتضمن مثال ORF2086 polypeptide Jal jal غير pyruvylated غير ليبيدي له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: 0A (801)؛ حيث يحذف cysteine عند الموضع .١ تتضمن أمثلة إضافية على ORF2086 polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدي VO معزول polypeptides لها ترتيب amino acid ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 49؛ تعريف الترتيب رقم: ٠ ؛ تعريف الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: TT تعريف الترتيب رقم: 14؛ تعريف الترتيب رقم: ١7؛ وتعريف الترتيب رقم: 5/ا. يتضمن مثال إضافي على polypeptide 05472086 غير pyruvylated غير ليبيدي polypeptide له ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: (BOL) oY يتضمن مثال Aly. على polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول polypeptide له تعريف الترتيب رقم: YY (805)؛ polypeptide له تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١776 حيث يحذف Cys عند الموضع ١؛ 5 polypeptide له تعريف الترتيب رقم: (ADS) ١776 حيث يستبدل Cys عند الموضع ١ مع acid 801100 الذي لا يكون متخلف 5/ا0. تتضمن أمثلة إضافية على ORF2086 polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدي تلك التي لها ترتيب amino acid Yo ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: ١١ (804)؛ تعريف الترتيب tad)
لاو
PR
تعريف الترتيب ((A22) ١١ (812)؛ تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: (AOS) VY (803)؛ تعريف VV (802)؛ تعريف الترتيب رقم: ١١ تعريف الترتيب رقم: (BOL) 0A رقم: «(B24) ٠١ (822)؛ تعريف الترتيب رقم: ١9 (809)؛ تعريف الترتيب رقم: VA الترتيب رقم: عند cysteine حيث يستبدل (AG2) ١7١ (844)؛ وتعريف الترتيب رقم: YY تعريف الترتيب رقم: 2086 أن يتضمن (Jandy الذي لا يكون متخلف 8ل7ا0. 80100 acid مع ١ الموضع ©
YT. أو (Yoo (Yo. غير ليبيدي على الأقل حوالي pyruvylated غير polypeptide ءاأت حتت لتك لتك تتك متك لتك sa وعلى الأقل dle amino acids منتالية. يمكن أن تتحد أي amino acids Yoo أو You (YoV (YOoA (Yod (YT. دك له على polypeptide قيمة دنيا مع أي قيمة قصوى لتحديد نطاق. بصورة مفضلة أكثر؛ يكون من § SUA IL 1-X الأ عسل ٠ 767 له على الأكثر polypeptide المتتالية. في بعض التجسيدات»؛ يكون amino acids amino acids Yo¢ له polypeptide متتالي. في تجسيدات أخرى» يكون amino acids غير ليبيدي ترتيب pyruvylated غير polypeptide متتالية. في أحد التجسيدات؛ يتضمن
JAY تال TNS عمال Ne فقا .اال Je الذي له تمائل على الأقل amino acid 1٠٠١ ككل أو JAA JAY تقال a0 (at JAY JAY JAY Jar JAS JAA ٠١ غير الليبيدي المقابل. على سبيل pyruvylated غير polypeptide مع الترتيب الذي يشفر غير ليبيدي ترتيب pyruvylated غير A62 polypeptide في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن (JE)
JAY تال TNS عمال Ne JY فقت Je الذي له تمائل على الأقل amino acid 1٠٠١ كحك أو TAN AY AT مكل (JAE JAY JAY (JAY نكال A TAA .ل١ مع تعريف الترتيب رقم: . ٠ في أحد التجسيدات؛ فإن polypeptide 0872086 المعزول غير pyruvylated غير ليبيدي يشفره ترتيب nucleotide متصل تشغيليا مع نظام led) حيث يكون نظام الإظهار قادرا على أن يظهر في خلية بكتيرية. في تجسيد تمثيلي» يتصل ترتيب NUCleotide مع ترتيب تنظيمي يتحكم في إظهار ترتيب nucleotide ااي gy
إن أنظمة الإظهار؛ الترتيبات التنظيمية؛ والخلايا البكتيرية المناسبة معروفة في الفن. على سبيل JUAN يمكن استخدام أي ناقل إظهار «Jie plasmid PET™ (Novogen, Madison Wis.) أو PMAL™ (New England Biolabs, Beverly, Mass.) طالما أن polypeptide يكون لديه القدرة على أن يظهر في خلية بكتيرية. © بصورة مفضلة؛ يستخدم الناقل PET™ لنسخ واظهار proteins مخلقة في coli .. في نظام PET™ قد يظهر الجين المنسوخ تحت تحكم محث بلعم 17 .(phage 17 promotor)
تتضمن WIA بكتيرية تمثيلية (Pseudomonas fluorescens ويفضل» .E. coli في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع ORF2086 polypeptide ila uly غير pe pyruvylated ليبيدي يمكن الحصول عليه بعملية. يفضل أن يكون polypeptide معزولا. ٠ يتعلق الاختراع Lilia) بتركيبات تتضمن ORF2086 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي يمكن الحصول عليه بعملية. يفضل أن تكون التركيبة تركيبة مولدة للمناعة. تتضمن العملية إظهار ترتيب 0110160116 يشفر polypeptide له ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA ١ تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ تعريف الترتيب رقم: FY تعريف الترتيب رقم: 4؛ وتعريف الترتيب رقم: 70 يحذف Cysteine عند الموقع .١ في تجسيد آخرء تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب @mino acid من تعريف الترتيب رقم: 776 حيث يحذف Cysteine عند الموقع .١ في تجسيد آخر؛ تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب amino acid منتقى من المجموعة Ye المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ تعريف الترتيب رقم: oF) تعريف الترتيب رقم: OA وتعريف الترتيب رقم: Ve حيث يستبدل Cysteine عند الموقع ١ مع amino acid لا يكون متخلف Cys إن ترتيب nucleotide متصل تشغيليا مع نظام إظهار قادر على أن يظهر
Yo في خلية بكتيرية. لام
وه في أحد التجسيدات؛ تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب acid 8001700 المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 29( تعريف الترتيب رقم: ٠ ؛ تعريف الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: VT تعريف الترتيب رقم: CTA تعريف الترتيب رقم: (VY تعريف الترتيب رقم: OV وتعريف الترتيب رقم: VO © في تجسيد آخرء تتضمن العملية إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide له ترتيب acid 200100 تعريف الترتيب رقم: 7/7. في تجسيد HAT « ينتقى ترتيب Nucleotide من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: (EY تعريف الترتيب رقم: )0( تعريف الترتيب رقم: 7 تعريف الترتيب رقم: 66 تعريف الترتيب رقم: 44؛ تعريف الترتيب رقم: 5؛ تعريف الترتيب رقم: 02 تعريف الترتيب رقم: (TO تعريف الترتيب رقم: TY تعريف الترتيب رقم: VA وتعريف ٠ الترتيب رقم: VY يفضل أن تكون الخلية البكتيرية هي E.coli (B44 (B09 205: في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة تتضمن polypeptide معزول أول؛ يتضمن ترتيب acid 80100 المذكور في تعريف الترتيب رقم: £9 (809)؛ polypeptide معزول ثان» يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 4 (844). في تجسيد مفضل؛ تكون polypeptides مولدة للمناعة. في تجسيد (Junin HAT ١١ تتضمن التركيبة إضافيا polypeptide 0472086 من العائلة الفرعية A من المجموعة EE OPN .N. meningitidis بصورة مفضلة؛ يكون ORF2086 polypeptide من العائلة الفرعية م8 هو ORF2086 polypeptide من العائلة A del غير pyruvylated غير ليبيدي. في تجسيد تمثيلي؛ يكون polypeptide 0872086 من العائلة الفرعية A هو ADS وتتضمن أمثلة له Yo على سبيل المثال؛ تعريف الترتيب رقم: VV المحذوف منه cysteine الطرفي-لا عند الموقع ١؛ وتعريف الترتيب رقم: 8.00 تجسيد تمثيلي آخرء تشتمل التركيبة على AOS polypeptide غير ليبيدي غير pyruvylated له ترتيب acid 800100 تعريف الترتيب رقم: YT حيث يحذف Cys عند الموقع ١؛ تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل Cys عند الموقع ١ مع amino 0 الذي لا يكون متخلف 5لا؛ وتعريف الترتيب رقم: YY YO مجالات سيطرة Polypeptide شار
اسه في جانب آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لإنتاج polypeptide معزول. تتضمن الطريقة إظهار polypeptide في خلية (AS يتضمن ترتيب له تماثل أكثر من 790 مع تعريف الترتيب رقم: oF) يتضمن الترتيب المذكور مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من 13-18 @amino acids من تعريف الترتيب رقم: amino acids 21-34 7١ © .من تعريف الترتيب رقم: 7١ و70-80 acids 801100 من تعريف الترتيب رقم: 9١ أو اتحاد من ذلك؛ حيث يفتقد cysteine polypeptide طرفي-لا. تتضمن الطريقة Walia) تنقية .polypeptide إن polypeptide الناتج فيها يتضمن polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي. يفضل أن يكون polypeptide مولد للمناعة. في تجسيد مفضل؛ ah aad lye —
E.coli ٠ تتضمن مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من polypeptides لأجل atid إن amino acids 7١ من تعريف الترتيب رقم: 80100 acids 13-18 المجموعة المتكونة من
YY من تعريف الترتيب رقم: @mino acids و70-80 «YY من تعريف الترتيب رقم: 21-4 (AOS) VY (804)؛ تعريف الترتيب رقم: VY أو اتحاد من ذلك» تتضمن تعريف الترتيب رقم: ١١6 (822)؛ تعريف الترتيب رقم: VO (812)؛ تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: ٠ (809)؛ تعريف الترتيب رقم: VA (803)؛ تعريف الترتيب رقم: VY (802)؛ تعريف الترتيب رقم: يفضل أن .)844( YY (824)؛ وتعريف الترتيب رقم: Yo تعريف الترتيب رقم: (B22) 4 cysteine في تجسيد آخرء يستبدل .١ عند الموقع polypeptides هذه (cysteine يحذف تمثيلية إضافية polypeptides إن .Cys الذي لا يكون متخلف 800100 acid مع ١ عند الموقع 5؛ تعريف ٠ تتضمن تعريف الترتيب رقم: 4 4؛ تعريف الترتيب رقم: 54؛ تعريف الترتيب رقم: ٠ polypeptides وتعريف الترتيب رقم: 64. إن TY الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: polypeptides إن .7١ وتعريف الترتيب رقم: (Vo تمثيلية إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: YT تمثيلية إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم:
AY وتعريف الترتيب رقم: (B24) Av إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: .ال١ (B24) vo (yoy
وه في تجسيد تمثيلي» يتضمن ترتيب polypeptide المعزول إضافيا مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من 96-116 acids 811100 من تعريف الترتيب رقم: acids 158-170 7١ 807100 من تعريف الترتيب رقم: acids 172-185 7١ 801100 من تعريف الترتيب رقم: «VY 187-199 80005 80100 من تعريف الترتيب رقم: YY @mino acids 213-224 © من تعريف الترتيب رقم: (amino acids 226-237 7١ تعريف الترتيب رقم: acids 239-248 7١ 807100 من تعريف الترتيب رقم: ١ أو اتحاد من ذلك. إن أمثلة لأجل polypeptides تتضمن مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من 13-18 @amino acids من تعريف الترتيب رقم: amino acids 21-34 7١ من تعريف الترتيب رقم: YY و70-80 acids 800100 من تعريف الترتيب رقم: ١ أو اتحاد ٠٠ من ذلك؛ وتتضمن إضافيا مجال سيطرة واحد على الأقل ينتقى من المجموعة المتكونة من acids 96-6 807110 من تعريف الترتيب رقم: acids 158-170 «YY 817170 من تعريف الترتيب رقم: acids 172-185 7١ 807100 من تعريف الترتيب رقم: amino 80105 7١ 187-199 من تعريف الترتيب رقم: @mino acids 213-224 «VY من تعريف الترتيب رقم: (amino acids 226-237 7١ تعريف الترتيب رقم: acids 239-248 7١ 801100 من Vo تعريف الترتيب رقم: 9١ أو اتحاد من ذلك؛ تتضمن تعريف الترتيب رقم: ١6 (802))؛ تعريف الترتيب رقم: VV (803)؛ تعريف الترتيب رقم: (BOO) VA تعريف الترتيب رقم: ٠9 (822)؛ تعريف الترتيب رقم: (B24) 7١0 وتعريف الترتيب رقم: YY (844). يفضل أن يحذف polypeptides (cysteine هذه عند الموقع .١ تتضمن polypeptide له ترتيب amino 0 منتقى من تعريف الترتيب رقم: ؛ 4؛ تعريف الترتيب رقم: £9( تعريف الترتيب رقم: Or ٠ تعريف الترتيب رقم: 00 وتعريف الترتيب رقم: OY في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب polypeptide معزول ناتج بعملية موصوفة هنا. في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة ناتجة بعملية موصوفة هنا. ترتيبات Nucleotide تشفر polypeptides (yoy
هع
9: في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VA المحذوف منه Cys الطرفي-ل عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 49. تتضمن ترتيبات nucleotide تمثيلية تشفر تعريف الترتيب رقم: 4 تتضمن ترتيبات تنتقى من تعريف الترتيب رقم: (ET تعريف الترتيب رقم: 497؛ وتعريف
© الترتيب رقم: LEA بصورة مفضلة؛ يكون ترتيب nucleotide هو تعريف الترتيب رقم: ET أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: GET أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: SEY أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بترتيب NUCleotide معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: EA في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع plasmid يتضمن ترتيب nucleotide ينتقى من Ve تعريف الترتيب رقم: fT تعريف الترتيب رقم: 497؛ تعريف الترتيب رقم: 8A وتعريف الترتيب رقم: £0 حيث يكون plasmid قادرا على أن يظهر في خلية بكتيرية. إن أنظمة Olea) الترتيبات التنظيمية؛ والخلايا البكتيرية معروفة جيدا في (pall حسب الوصف أعلاه. بصورة مفضلة؛ تكون الخلية البكتيرية هي E.coli في جانب آخر؛ يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب Vo 8010 800100 المذكور في تعريف الترتيب رقم: ٠ 5. في تجسيد تمثيلي؛ فإن تعريف الترتيب رقم: ٠ يشفره تعريف الترتيب رقم: 45 .
4 : في جانب آخر clad يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY المحذوف منه N= dhl) Cys عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: ؛ ؛. تتضمن ترتيبات nucleotide تمثيلية تشفر تعريف الترتيب
Yo رقم: £2 تتضمن ترتيبات تنتقى من تعريف الترتيب رقم: EV وتعريف الترتيب رقم: )0 بصورة مفضلة يكون ترتيب nucleotide هو تعريف الترتيب رقم: ؟4. في أحد الجوانب» يتعلق الاختراع بترتيب 71101601106 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: 67 .
5 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: (ADS) VY حيث يحذف Cys الطرفي N عند
اد
Pr التمثيلية التي تشفر تعريف nucleotide أو تعريف الترتيب رقم: 100 تشتمل ترتيبات ١ الموقع V0 الترتيب رقم: 00 على ترتيبات منتقاة من تعريف الترتيب رقم: 4 5؛ تعريف الترتيب رقم: هو تعريف الترتيب رقم: nucleotide يفضل؛ أن يكون ترتيب YY وتعريف الترتيب رقم: .5 4 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب 7110160006 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: 10 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: NUCleOtide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب 0
YY معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: NUCleOtide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب معزول يتضمن ترتيب polypeptide في جانب آخرء يتعلق الاختراع بمركب : 2
SN الطرفي Cys حيث يحذف )812( ١ مذكور في تعريف الترتيب رقم: 800100 acid 17 التمثيلية التي تشفر تعريف الترتيب رقم: nucleotide إن ترتيبات LTT تعريف الترتيب رقم: معزول nucleotide تتضمن تعريف الترتيب رقم: 3.7 أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب ٠
SY يتضمن تعريف الترتيب رقم: معزول يتضمن Polypeptide يتعلق الاختراع بمركب clad في جانب آخر : 2
Cys حيث يحذف (A22) Vo مذكور لاحقا في تعريف الترتيب رقم: 800100 acid ترتيب التمثيلية التي تشفر تعريف nucleotide إن ترتيبات STA الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: تتضمن تعريف الترتيب رقم: 14. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب TA الترتيب رقم: Vo .14 معزول يتضمن تعريف الترتيب رقم: ١6 معزول له ترتيب polypeptide في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب : 2 حيث لا يحتوي أول 7١ متمائل بنسبة 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: amino acid على polypeptide يفضل أن يشتمل cysteine من الترتيب على 801100 acid متخلف ٠٠ يفضل أن VY من تعريف الترتيب رقم: ١854-١ كما هو ظاهر عند المواقع 800100 acid ترتيب Yo يكون «AT مركبا غير ليبيدي وغير 18160/ا/717/ا0. في تجسيد polypeptide يكون Le lis polypeptide المعزول على جزء من 862. إن الأجزاء التمثيلية polypeptide يشتمل « AT في تجسيد أو تعريف الترتيب 7١ من 862 تتضمن أي عدد من متخلفات متجاورة من تعريف الترتيب رقم: اد
— 7 ¢ — رقم: ١لا. في أحد التجسيدات»؛ إن polypeptide المعزول يتضمن ترتيب amino acid عند المواقع ١85-1978 من تعريف الترتيب رقم: ١لا. في تجسيد آخرء يشتمل polypeptide المعزول على ترتيب amino acid عند المواقع ١871-1949 من تعريف الترتيب رقم: .9١ في أحد التجسيدات» يشتمل polypeptide على الأقل على amino acids ١ متجاورة من ترتيب amino 80610 © عند المواقع 1954-1785 من تعريف الترتيب رقم: YY في جانب آخرء يتعلق الاختراع بترتيب Nucleic acid معزول يشفر polypeptide معزول له ترتيب amino acid متماثل بنسبة على الأقل 795 مع تعريف الترتيب رقم: VY حيث لا تحتوي Yo J متخلف amino acid على cysteine يفضل أن يتكون polypeptide من ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: ١لا. في أحد التجسيدات؛ يشتمل nucleic 8610 Ye المعزول على تعريف الترتيب رقم: IY في جانب آخر baal يتعلق الاختراع بمركب Polypeptide معزول يتضمن ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: ١7١ (862) حيث يحذف Cys الطرفي SN تعريف الترتيب رقم: WV إن ترتيبات nucleotide التمثيلية التي تشفر تعريف الترتيب رقم: VY تتضمن تعريف الترتيب رقم: 77. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بترتيب Nucleotide معزول VO يتضمن تعريف الترتيب رقم: IY تركيبات مولدة للمناعة (Immunogenic Compositions) في تجسيد مفضل؛ فإن التركيبات الموصوفة هنا المتضمنة ORF2086 polypeptide معزول غير pyruvylated غير ليبيدي تكون مولدة للمناعة. إن التركيبات المولد للمناعة التي تتضمن protein يشفره ترتيب nucleotide من 0472086 Neisseria meningitidis Yo. معروفة في الفن . تشضمن تركيبات مولدة للمتناعة تمتيلية تلك الموصوفة في WO2003/063766 ونشورات طلبات براءات RAY) الأمريكية أرقام 20060257413 US و20090202593 (US المندمج محتوى كل منها هنا. تتضمن تلك التركيبات المولدة للمناعة الموصوفة هنا protein يظهر نشاط قاتل للبكتريا محدد بأنه portions 0872086 protein لام gh protein إلى ORF2086 protein منه مولدة للمناعة؛ و/أو مكافئات حيوية من ذلك. يشير
Neisseria من نوع Yo AT يشفره إطار القراءة المفتوح أصلي. Neisseria معزول من نوع protein هو 0101810 مخلق أو protein قد يكون
Jie من سلالات بكتيرية؛ Neisseria 01472086 proteins على سبيل المثال» يمكن عزل
A (مجموعات مصلية Neisseria meningitidis متضمنة سلالات (Neisseria تلك من نوع ©
Neisseria Neisseria gonorrhoeae ((29E;.Z .Y X W-135:D C ق proteins Ja¥ مولدة للمناعة و/أو مكافئات حيوية portions بالإضافة إلى . 38 المذكورة. B proteins 5 «2086 للعائلة الفرعية A proteins تتضمن ORF2086 01016105 إن A proteins مولدة للمناعة منهاء و/أو مكافئات حيوية لها. إن proteins 5 لللعائلة الفرعية؛ ٠ للعائلة الفرعية 2086 معروفة في الفن؛ انظر على سبيل 8 proteins 5 2086؛ due sll للعائلة Murphy et al., J Infect Dis. 2009 المذكورة أعلاه و Fletcher et al., 2004 Jt انظر أيضا 6 الا التي تكشف عن تعريفات Aug 1 ;200(3):379-89 proteins المصاحبة لأجل amino acid ترتيبات Jia الترتيب أرقام 770-7750 فيها والتي بالإضافة إلى هذاء فإن 02003/063766//ا تكشف عن تعريف LA العائلة الفرحعية 2086 Ve 2086 proteins المصاحبة مع amino acid ترتيبات Jia ترتيب أرقام 44-7174 ؟ فيها والتي 01472086 01016175 العائلة الفرحية 8. تندمج هنا 02003/063766/ا/ا كمرجع بالكامل. إن
Neisseria ORF2086 أو مكافئات لها قد تكون دهنية أو غير ليبيدية. يفضل أن يكون غير ليبيدية. بصورة بديلة؛ قد تكون التركيبات المولدة للمناعة هي اتحادات من 007 دهنية وغير ليبيدية. 01472086 proteins ٠ معزول له تماثل ترتيب protein للمناعة sal sal) في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة
Neisseria يشفره ترتيب 0101601606 من protein على الأقل مع 740 amino acid معزول له على protein للمناعة على sal gd) تتضمن التركيبة « AT في تجسيد .ORF2086 قال TAY TAN TAY IAT AS مال INO .اال Jo Te بنسبة ila الأقل (yoy
EVAR VAR SIVA قال محال CIT TR POA IN VAS EVA VIVA EVAR 0 متماثل مع protein يشفر بترتيب nucleotide من Neisseria ORF2086 في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة sal sal) للمناعة protein معزول له تماثل ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein عائلة فرعية A يشفره ترتيب 1711001601606 من Neisseria ORF2086 © بصورة مفضلة؛ تتضمن التركيبة المولدة protein dc all عائلة dcp A معزول يشفر ترتيب Neisseria ORF2086 nucleotide في بعض التجسيدات؛ يكون ORF2086 polypeptide العائلة الفرعية A هو شكل متباين (ADS 04ح 12ل AG2 أو 2. في بعض التجسيدات؛ يكون polypeptide 0472086 العائلة الفرحية A هو شكل متباين (ADS 812 أو A22 Ya اتحاد من polypeptides العائلة الفرعية 8/: في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة أي اتحاد من ORF2086 polypeptides العائلة الفرحية JA إن اتحادات تمثيلية من polypeptides 042086 العائلة A due dll تتضمن؛ على سبيل المثال» 805 و12م؛ 05م ADS ¢A22 ر2مم؛ Al2 ر2مذ؛ 12م ¢A22 5 A12 AOS A625 A22 A225 12ل 5 JAG2 5 022 (ADS 5 A625 (A22 12 $AG2 يفضل:؛ أن يكون ORF2086 polypeptides ١ العائلة الفرعية A هو غير ليبيدي وغير pyruvylated في تجسيد آخرء تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له تماثل ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein عائلة فرعية 8 يشفره ترتيب 171101601606 من Neisseria 046 بصورة مفضلة؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein عائلة dc 8 معزول يشفره ترتيب 101161601008 من 0142086 Neisseria في بعض التجسيدات؛ يكون protein ٠ 0852086 العائلة الفرعية 8 هو شكل متباين 844 B24 (B22 B03 B02 أو809. في بعض التجسيدات؛ يكون protein 0472086 العائلة de dll 8 هو شكل متباين B22 B44 أو .B09 اتحاد من polypeptides العائلة الفرعية 8: في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة أي اتحاد من polypeptides 0472086 العائلة الفرحية 8. إن اتحادات تمثيلية من (yoy
ORF2086 polypeptides العائلة dell 8 تتضمن؛ على سبيل «Jiu 809 و822؛ B22 و844؛ 844 و809؛ BO1 و809؛ 5801 و822؛ 801 (B22 B09 «B44, و 544؛ 9 و824؛ «B24 ; BO1 «B44 ; B24 «B24, B22 802 و824؛ 802 و «B01 502 B24 B01 «B24 5 B09 B01 «B44 ; 802 «B09 و .B44 o في تجسيد HAT ¢ تتضمن التركيبة sal gd) للمناعة protein معزول له تماثل ترتيب amino acid 7955 على الأقل مع protein عائلة فرعية B يشفره ترتيب 171101601606 من Neisseria 046 على سبيل المثال؛ في بعض التجسيدات؛ يكون ORF2086 007 العائلة الفرعية 8 هو ترتيبات منتقاة من 844 له ترتيب acid 800100 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: ١7؛ 8022 له ترتيب acid 807100 كما هو موضح في تعريف الترتيب ٠ رقم: 76١؛ 803 له ترتيب amino acid كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: VY 822 له ترتيب acid 8771700 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: 14 824 له ترتيب amino WS acid هو موضح في تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ BOL له ترتيب acid 800100 كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: 48©؛ أو شكل متباين له ترتيب amino acid كما هو موضح في تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفية لا أو أي اتحادات منها. yo يفضل أكثر أن تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide 809 غير pyruvylated وغير ليبيدي» B44 polypeptide غير pyruvylated وغير ليبيدي؛ أو اتحادات من ذلك. في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على شكل متباين 809 غير pyruvylated وغير ليبيدي له ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف الطرفي (N 844 غير 18160/ا7117/ا0 وغير ليبيدي له ترتيب amino acid كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ua (YY ٠ يحذف Cys الطرفي لا أو اتحاد من ذلك. في تجسيد OAT تشتمل التركيبة المناعية على 809 غير pyruvylated وغير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: gd 844 غير pyruvylated وغير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: 4 4؛ أو اتحاد من ذلك. في af الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مناعية متضمنة polypeptide عائلة فرعية B 046 من المجموعة المصلية «B N. meningitidis حيث يكون polypeptide عبارة Yo عن 844 غير 18160/ا/7117/ا0 وغير ليبيدي. قد يشتمل B44 على ترتيب acid 800100 كما هو (yoy
— \ جم مبين في تعريف الترتيب رقم: oY) حيث يحذف Cys الطرفي لا أو تعريف الترتيب Getty أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة إضافيا على polypeptide ثان عائلة فرعية 8 ORF2086 من المجموعة المصلية meningitidis .اا 8؛ حيث يكون polypeptide الثاني عبارة عن 809 غير ney pyruvylated ليبيدي. قد يشتمل 809 على ترتيب acid 800170 كما هو مبين في © تعريف الترتيب رقم: OA حيث يحذف Cys الطرفي لا؛ أو تعريف الترتيب رقم: 3.89 أحد التجسيدات؛ تكون التركيبة عبارة عن لقاح. في تجسيد آخرء تتضمن التركيبة ما لا يزيد عن ثلاثة من polypeptides عائلة فرحية .ORF2086 8 في تجسيد إضافي؛ تتضمن التركيبة ما لا يزيد عن اثنين من polypeptides عائلة .ORF2086 B dcp "0 في تجسيد إضافي؛ تتضمن التركيبة على الأكثر )0 ؟ أو © أنواع من شكل متباين عائلة فرعية .ORF2086 B تركيبات متضمنة polypeptide عائلة فرعية 8 و polypeptide عائلة فرعية :A في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة إضافيا على واحد أو أكثر من polypeptides العائلة الفرعية .ORF2086 A في تجسيد مفضل؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة Vo فرعية 8/8 AOS يفضل أكثر؛ أن يكون polypeptide عائلة فرعية ADS A هو مركب غير ليبيدي وغير 18160لا/1111/ا0. في تجسيد مفضل AT تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة فرعية A 862. يفضل أكثر أن يكون Alike) polypeptide الفرعية A 862 مركب غير ليبيدي وغير .pyruvylated في تجسيد آخر أيضاء تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein معزول له Bla ترتيب amino acid ٠ 740 على الأقل مع protein العائلة الفرعية A يشفره ترتيب Nucleotide من (Neisseria 006 و protein معزول له تماثل ترتيب amino acid 740 على الأقل مع protein العائلة الفرعية 8 يشفره ترتيب nucleotide من 01472086 Neisseria يفضل»؛ أن تشتمل التركيبة المناعية على protein عائلة فرعية A معزول يشفره ترتيب nucleotide من Neisseria ORF2086 و protein عائلة فرعية 8 معزول يشفره ترتيب (yoy
١ه nucleotide من Neisseria ORF2086 يفضل «iT أن تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide عائلة فرعية ORF2086 A غير pyruvylated وغير ليبيدي و polypeptide عائلة فرعية ORF2086 A غير pyruvylated وغير ليبيدي. التركيبات: يمكن تصور أي اتحاد من 4.0RF2086 polypeptides أحد © التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة فرحية A واحد على الأقل في غياب polypeptides عائلة فرعية 8. على سبيل المثال؛ تشتمل التركيبة على iil polypeptides فرعية / فقط. في تجسيد آخر؛ تشتمل التركيبة على polypeptide عائلة ejb 8 واحد على الأقل في غياب polypeptides عائلة فرعية WA على سبيل المثال؛ تشتمل التركيبة على polypeptides عائلة فرعية A فقط. Ya تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide عائلة فرعية 8 أو اتحاد من ذلك. في بعض التجسيدات»؛ يكون polypeptide عائلة فرعية ORF2086 A هر شكل متباين (ADS وح 2 أو 2022. في تجسيد آخرء يشتمل polypeptide عائلة ORF2086 A ie على 2. في تجسيد مفضل؛ يكون polypeptide عائلة فرعية A 05472086 هو AOS له ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: VY 804 له ترتيب acid 800100 كما هو VO -_مبين في تعريف الترتيب رقم: OY 812 له ترتيب acid 800100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ؛١؛ أو شكل متباين 822 له ترتيب acid 801100 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: V0 حيث يحذف Cys الطرفي لا؛ أو أي اتحاد من ذلك. تشتمل تركيبة مناعية تمثيلية أخرى أيضا على اتحاد من polypeptides 0872086 عائلة فرعية A625 ADS A غير ليبيدي وغير pyruvylated معزول. على سبيل المثال؛ قد تشتمل التركيبة المناعية على polypeptide | ٠ له تعريف الترتيب رقم: 00 و106م708ا00 له تعريف الترتيب رقم: LV تشتمل تركيبة مناعية تمثيلية إضافية على اتحاد من polypeptides 0472086 عائلة فرحية A 05م و12 غير pyruvylated وغير ليبيدي معزول. تشتمل تركيبة مناعية تمثيلية gal على اتحاد من polypeptides 01472086 عائلة فرعية A 712و 8.62 غير nespyruvylated ليبيدي معزول. لاو
سرج تتضمن التركيبة sal sal) للمناعة أي polypeptide من العائلة الفرعية 8 أو اتحاد من ذلك. في بعض التجسيدات؛ يكون protein من العائلة الفرعية 8 0472086 هو شكل متباين (B22 (B03 B02 B44 824؛ أو 809. في تجسيد (Junie يكون protein من العائلة الفرعية B 0472086 هو 844 له ترتيب acid 807100 حسب التوضيح في تعريف الترتيب © رقم: ١؛ 502 له ترتيب acid 8100100 حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: V7 803 له sp اا acid 800100 حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: 7١١؛ 822 له ترتيب amino acid حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: 9١؛ 824 له ترتيب amino acid حسب التوضيح في تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ أو شكل متباين 809 له ترتيب amino acid حسب التوضيح في Yo تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفي لاء أواتحاد من ذلك. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى أيضا اتحاد من polypeptides 0872086 من العائلة الفرعية 8 809 B44 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية اتحاد من ORF2086 polypeptides من العائلة B dc all 809 و B22 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى اتحاد من 0872086 polypeptides ١ من العائلة الفرعية B44 822 B غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية اتحاد من ORF2086 polypeptides من العائلة الفرحية B44 ,B22 B09 B غير pyruvylated غير ليبيدي معزول.
في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة polypeptide 0872086 غير ليبيدي في عدم وجود ORF2086 polypeptide ليبيدي. في تجسيد آخر؛ تتضمن التركيبة ORF2086
polypeptide ٠ غير ليبيدي و ORF2086 polypeptide واحد على الأقل. في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة polypeptide 05472086 غير pyruvylated غير ليبيدي في عدم وجود polypeptide 01472086 ليبيدي. في تجسيد آخر؛ تتضمن التركيبة polypeptide 0472086 ليبيدي و polypeptide 01472086 غير pyruvylated غير ليبيدي. على سبيل المثال؛ قد تتضمن التركيبة AOS polypeptide ليبيدي له تعريف الترتيب Yo رقم: AOS VT غير pyruvylated غير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: 797. تتضمن تركيبة
(yoy
دوهن تمثيلية أخرى polypeptide 5 ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: 7/76 و862 غير pyruvylated غير ليبيدي تعريف الترتيب رقم: WV) تتضمن تركيبة تمثيلية إضافية 801 gal polypeptide له تعريف الترتيب رقم: 0A و2862 غير pyruvylated غير ليبيدي له تعريف الترتيب رقم: YY © اتحادات تمثيلية تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية واحدة اتحاد من ORF2086 polypeptides (B09 (AOS 822؛ 5 B44 غير ليبيدي معزول. على سبيل المثال؛ قد تتضمن التركيبة المولدة للمناعة 05/ غير pyruvylated غير lapidated (تعريف الترتيب رقم: 00( ORF2086 polypeptide من All الفرعية A و8509 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول (تعريف ٠ الترتيب رقم: o(£9 822 (تعريف الترتيب رقم: (V0 و844 (تعريف الترتيب رقم: £4( polypeptides 0872086 من العائلة الفرعية 8. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى اتحاد من ORF2086 polypeptides العائلة الفرعية A125 AOS A غير pyruvylated غير ليبيدي معزول و ORF2086 Ahk polypeptides الفرعية B 822 و5844 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول. ١ تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية إضافية (Al12 (AOS polypeptides 8509؛ و844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. يتضمن مثال آخر أيضا (Al2 polypeptides 62ح 9, و844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. يتضمن مثال إضافي أيضا (A62 12 (AOS polypeptides 809 و5844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى A62 polypeptides و 809 غير pyruvylated Yo غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى polypeptides 862 و B44 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى B09 (A62 polypeptides و844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى B44 5 A62 (ADS polypeptides غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أخرى ADS polypeptides 62م 809 Yo و5844 غير pyruvylated غير ليبيدية معزولة. لاد
هه في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة نسبة ٠:١ من protein العائلة الفرعية A إلى protein العائلة الفرعية 8. في تجسيد AT ¢ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة أي واحدة من النسب التالية من polypeptide العائلة الفرعية A إلى polypeptide العائلة الفرعية ١ 8 هاي نت فى نعم صنت ناا Ar) نك أو .٠1 في تجسيد آخرء تتضمن © التركيبة المولدة للمناعة أي واحدة من النسب التالية من polypeptide العائلة الفرعية 8 إلى ALLY polypeptide افرعية GA ص نع نت نف لض لكت EADY VEY 1:1؛ أو He) استجابات مناعية مبيدة للبكتريا في أحد الجوانب»؛ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة ٠ . مناعية مبيدة للبكتريا في كائن ثديي ضد عدوى من أي مجموعة مصلية من meningitidis .لاا مثل مجموعة مصلية تنتقى من المجموعة المصلية E29 (CB (A تل (Kl اء 135-/لاء كل لا و2. في تجسيد مفضل؛ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة مناعية مبيدة للبكتريا في كاثن ثديي ضد عدوى مجموعة مصلية من W= CB (A Y «135 و/أو X yo في جانب آخرء تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة مناعية مبيدة للبكتريا في كائن ثديي ضد ORF2086 polypeptide من المجموعة المصلية 8 WN. meningitides يكون للتركيبات القدرة على حث الأجسام المضادة ضد المكورات السحائية المبيدة للبكتريا بعد الإعطاء لكائن ثديي؛ وفي تجسيدات مفضلة يمكن حث الأجسام المضادة المبيدة للبكتريا ضد السلالات مع العائلات الفرعية الخاصة. تعطى أدناه معلومات إضافية على ٠ استجابات مبيدة للبكتريا. انظرء على سبيل (Sta) الأمثلة 6» 11( 12 و13. في أحد التجسيدات؛ تُظهر التركيبات استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد العائلة الفرحية غير المتماثلة من المجموعة المصلية 8 WN. meningitides على سبيل المثال؛ قد تُظهر التركيبة المتضمنة polypeptide من العائلة الفرعية A غير الليبيدي استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد شكل متباين من العائلة A deal) من المجموعة المصلية meningitides B .لا لام
-4ه- و/أو ضد شكل متباين من العائلة الفرعية 8 من المجموعة المصلية N. meningitides B «hail على سبيل المثال؛ الأمثلة 18 - 19. في جانب إضافي؛ تُظهر polypeptides المعزولة والتركيبات الموصوفة هنا استجابة مناعية مبيدة للبكتيريا ضد واحد على الأقل من سلالات من meningitidis .ل المجموعة © المصلية A المجموعة المصلية 8؛ المجموعة المصلية ©؛ المجموعة المصلية W135 و/أو المجموعة المصلية 7. في تجسيد مفضل؛ تُظهر التركيبات استجابة مناعية مبيدة للبكتريا مقابل على الأقل المجموعة المصلية 8؛ المجموعة المصلية ©؛ والمجموعة المصلية oe ١7 .لا .meningitides انظرء على سبيل JE مثال 21. إن الأجسام المضاد المبيدة للبكتريا هي مؤشر على الحماية في الانسان وتعمل دراسات ما ٠ قبل السريرية كبديل» ويجب على أي تركيبة مولدة للمناعة جديدة مرشحة أن تستنبط هذه الأجسام المضادة الوظيفية. 9؛: في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 809 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) ORF2086 polypeptide من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis أو العائلة الفرعية 8. Vo في تجسيد تمثيلي؛ يستنبط polypeptide 809 غير ليبيدي غير pyruvylated معزول له تعريف الترتيب رقم: VA حيث تحذف Cys طرفية لا عند الموقع ١ أو تعريف ترتيب رقم: £9( LT ىا ااا اتات مولدة للمناعة منهاء يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) ORF2086 polypeptide من مجموعة مصلية 8 meningitidis .لا للعائلة الفرحعية ه أو ٠ العائلة الفرعية 8 المفضلة. يفضل polypeptide 809 غير «gal غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين ADS (تعريف الترتيب رقم: (VF الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: ١7)؛ الشكل المتباين 6 (تعريف الترتيب رقم: (Te الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين 809 (تعريف الترتيب رقم: 8١)؛ أو اتحاد منها. في تجسيد «iid فإن | 809 polypeptide Yo غير الليبيدي؛ غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ تستنبط أجسام اماد
—oy— 816 مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: ١7)؛ الشكل المتباين الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين (Te (تعريف الترتيب رقم: 12 (تعريف الترتيب رقم: 8١)؛ أو اتحاد منها. انظرء على سبيل المثال؛ مثال 11؛ مثال 9 .13 ومثال
° 4: في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 844 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) ORF2086 polypeptide من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis أو العائلة الفرعية 8. في تجسيد تمثيلي آخر؛ فإن B44 polypeptide غير ليبيدي؛ غير pyruvylated المعزول له تعريف الترتيب رقم: dua YY) تحذف Cys طرفية N عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 4 4؛
٠ وتركيبات مولدة للمناعة منهاء يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 05472086 من مجموعة مصلية 8 meningitidis .لا العائلة B44 polypeptide (Jag .8 de dl غير ليبيدي غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة die أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: ١7)؛ الشكل المتباين 816 (تعريف الترتيب رقم: (Te الشكل المتباين 824 (تعريف Vo الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين 809 (تعريف الترتيب رقم: (VA أو اتحاد منها. hail على سبيل المثال؛ المثال رقم 11. بالإضافة إلى dia فإن polypeptide 844 غير ليبيدي غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه قد تستنبط أيضا أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ترتبط مع الشكل المتباين 802 (تعريف الترتيب رقم: .)١76 انظر؛ على سبيل المثال المثال» رقم 12 والمثال رقم 13. علاوة على هذاء فإن B44 polypeptide غير «gal غير pyruvylated ٠ وتركيبات مولدة للمناعة منه قد تستنبط أيضا أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ترتبط مع الشكل المتباين 3 (تعريف الترتيب رقم: (VY والشكل المتباين BIS (تعريف الترتيب رقم: 09( انظرء؛ على
سبيل المثال» مثال 6. 2: في أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 822 غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات المولد للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide Yo 01472086 من مجموعة مصلية 8 (N. meningitidis للعائلة الفرعية 8. في
ارق
—oA-
تجسيد تمثيلي إضافي» فإن B22 polypeptide غير ليبيدي؛ غير cpyruvylated المعزول له تعريف ترتيب رقم: ١9 حيث تحذف Cys طرفية لا عند الموقع ١؛ وتركيبات مولدة للمناعة منهاء يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط ORF2086 (a= polypeptide من مجموعة مصلية meningitidis B ٠ا؛ للعائلة الفرعية 8. يفضل B22 polypeptide © غير ليبيدي؛ غير cpyruvylated أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين 844 (تعريف الترتيب رقم: (YY الشكل المتباين 816 (تعريف الترتيب رقم: )٠ الشكل المتباين 824 (تعريف الترتيب رقم: ١٠)؛ الشكل المتباين BOO (تعريف الترتيب
رقم: ((VA أو اتحاد منها. Sle hail مثال 13. : في أحد الجوانب»؛ يستنبط AOS polypeptide غير ليبيدي المعزول؛ والتركيبات ٠ المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide 01472086 من مجموعة مصلية 8 meningitidis .لا للعائلة الفرعية A أحد التجسيدات؛ فإن AOS polypeptide غير ليبيدي؛ غير cpyruvylated المعزول له تعريف ترتيب رقم: ١ حيث تحذف Cys طرفية N أو تعريف الترتيب رقم: 00 وتركيبات مولدة للمناعة Lge يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) polypeptide ١ 01472086 من مجموعة مصلية 8 meningitidis .ل للعائلة الفرعية A أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide 805 المعزول ترتيب acid 807170 تعريف الترتيب رقم: (YT حيث يحذف cystein عند الموضع .١ في تجسيد آخرء يتضمن AOS polypeptide المعزول ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: VT حيث يستبدل cystein عند الموضع ١ مع amino acid لا يكون متخلف -Cys في أحد التجسيدات»؛ يتضمن polypeptide 05 ٠ المعزول ترتيب amino acid تعريف الترتيب رقم: (Jandy WVY أن ADS غير ليبيدي؛ غير pyruvylated وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ أن يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين ADS (تعريف الترتيب رقم: (VY الشكل المتباين 822 (تعريف الترتيب رقم: (Vo الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: fof VE اتحاد منها. Sle hl المثال رقم 6 و13. :AG2 3 أحد الجوانب»؛ يستنبط polypeptide 862 غير الليبيدي المعزول؛ والتركيبات Yo المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع)
لاو
-و4ه-
A للعائلة الفرعية (N. meningitidis 8 من مجموعة مصلية 01472086 polypeptide تعريف الترتيب رقم: amino acid يتضمن ترتيب 862 polypeptide أحد التجسيدات» فإن
Cys الذي لا يكون متخلف amino acid مع ١ عند الموضع cysteine حيث يستبدل Ve غير الليبيدي المعزول الذي له pyruvylated غير A62 polypeptide في تجسيد آخرء فإن والتركيبات VY الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: Cys حيث يحذف Vo تعريف الترتيب رقم: © يستنبط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل (مثلا؛ التي يمكن أن ترتبط مع) cate المولدة للمناعة و/أو A .لا للعائلة الفرحية meningitidis B من مجموعة مصلية ORF2086 polypeptide والتركيبات pyruvylated غير الليبيدي غير AG2 يستنبط (JE للعائلة الفرعية 8. على سبيل (تعريف الترتيب رقم: ADS المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا مقابل الشكل المتباين الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: ؛١)؛ الشكل المتباين 822 (تعريف الترتيب (VY) آخرء يستنبط 862 غير JUS (Vo رقم: ١١)؛ والشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: غير ليبيدي وتركيبات مولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل pyruvylated المتباين 829 الشكل المتباين 809؛ والشكل المتباين 824. انظرء على سبيل المثال؛ الأمثلة غير ليبيدي وتركيبات مولدة pyruvylated غير AG2 في تجسيد آخرء يستنبط .19 - 8
B16 أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين (is المناعة ١٠ غير pyruvylated غير 812 polypeptide في أحد التجسيدات»؛ يستنبط : 2
SN الطرفي Cys حيث يحذف VE ليبيدي المعزول الذي له تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم: 16 والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد
A العائلة الفرعية (N. meningitidis 8 من المجموعة المصلية ORF2086 polypeptide غير الليبيدي والتركيبات pyruvylated غير A12 العائلة الفرعية 8. يفضل» أن يستنبط ff, ٠ الشكل (VY (تعريف الترتيب رقم: ADS المولدة للمناعه منه؛ أجسام مضادة ضد الشكل المتباين (VE الشكل المتباين 812 (تعريف الترتيب رقم: (Vo (تعريف الترتيب رقم: A22 المتباين (JE على سبيل lash .809 الشكل المتباين (Ve الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: .19 - 18 andy (yoy qm غير الليبيدي pyruvylated غير A22 polypeptide في أحد التجسيدات»؛ يستنبط الطرفي لا أو تعريف الترتيب رقم: Cys حيث يحذف ١١ المعزول الذي له تعريف الترتيب رقم: والتركيبات المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد (التي يمكن أن ترتبط مع) 14
A العائلة الفرعية (N. meningitidis 8 من المجموعة المصلية ORF2086 polypeptide غير الليبيدي والتركيبات pyruvylated غير A22 و/أو العائلة الفرعية 8. يفضل» أن يستنبط © tad) (تعريف الترتيب AOS المولدة للمناعة منه؛ أجسام مضادة مبيدة للبكتريا ضد الشكل المتباين الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب (Vo الشكل المتباين 822 (تعريف الترتيب رقم: (VY .19 - 18 ABN (JE على سبيل hail .829 الشكل المتباين (Ve رقم: طريقة استنباط الأجسام المضادة المبيدة للبكتريا في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا النوعية Ya ...لا في كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق meningitides A تجاه المجموعة المصلية
C الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا النوعية تجاه المجموعة المصلية في كائن ثديي. في أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام N. meningitides كائن تديي. AN. meningitides W135 مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا تجاه المجموعة ٠ .لا في كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة meningitides X المصلية في N. meningitides Y لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية كائن ثديي. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية .لا في كائن تديبي. meningitides Y و/أو X (W=135 © .8 (A تجاه المجموعات المصلية في أحد الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه ٠ .لا في كائن ثديي. في تجسيد تمثيلي؛ تتضمن الطريقة meningitides 8 liad) المجموعة 8 .ل المجموعة المصلية meningitides استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه
A ...ل المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية meningitides (ORF2086 8 العائلة الفرعية )؛ أو اتحاد منها. 086 اماد
-؟١-
تتضمن الطريقة إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثزة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول أو تركيبة مولدة للمناعة cate حسب الوصف أعلاه. انظرء
على سبيل (Jad) الأمثلة 18 - 19 و22. في تجسيد مفضل؛ تتضمن الطريقة استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه N. meningitides © المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية LORF2086 B يتضمن تركيبة polypeptide المعزولة أو التركيبة المولدة للمناعة B44 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي. في تجسيد مفضل آخر؛ تتضمن التركيبة إضافيا polypeptide 809 غير 0 غير ليبيدي. في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: 49؛ تعريف الترتيب رقم: 44؛ أو اتحاد من ذلك. في تجسيد ٠ تمثيلي آخرء يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة منه تعريف الترتيب رقم: VA حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: oF) حيث يحذف Cys الطرفي !ا عند الموضع )0 أو اتحاد منه. في تجسيد تمثيلي آخر (Lay يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: 99 حيث يحذف Cys الطرفي N عند الموضع .١ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولد للمناعة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة ١5 -للبكتريا نوعية تجاه meningitides .ل المجموعة المصلية 8 العائلة ORF2086 B ic sll واحد على الأقل من (AOS polypeptide 812 و 862 غير pyruvylated غير ليبيدي.
انظرء على سبيل المثال؛ مثال 19. في تجسيد مفضل؛ تتضمن الطريقة استنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه N. meningitides المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية .ORF2086 A يتضمن polypeptide ٠ المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة AOS polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي. في تجسيد مفضل؛ يتضمن polypeptide المعزول أو تركيبة مولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: OY حيث يحذف Cys الطرفي N عند الموضع .١ في تجسيد مفضل «SAT تتضمن التركيبة إضافيا B44 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي. انظرء على سبيل (JE مثال 6 ومثال 3. في تجسيد تمثيلي؛ يتضمن polypeptide المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف Yo الترتيب رقم: 00 تعريف الترتيب رقم: £6 أو اتحاد منه. في تجسيد مفضل؛ يتضمن (yoy
١
Cys يحذف dun IY المعزول أو التركيبة المولدة للمناعة تعريف الترتيب رقم: polypeptide الطرفي !ا عند الموضع Cys حيث يحذف oF) الطرفي لا عند الموضع ١؛ تعريف الترتيب رقم: المعزول أو التركيبة المولدة polypeptide أو اتحاد منه. في تجسيد تمثيلي آخرء يتضمن ١١ تعريف الترتيب رقم: ؛؛ (844)؛ أو اتحاد منه. في (ADS) YY للمناعة تعريف الترتيب رقم: أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه 0 واحد على الأقل من 0862086 A المجموعة المصلية 8 العائلة الفرعية N. meningitides غير ليبيدي. انظر؛ على سبيل المثال؛ pyruvylated و62 غير 812 (AOS polypeptide .19 - 18 andy عندما تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية اثنين على الأقل من ORF2086 polypeptides ٠ غير pyruvylated غير ليبيدي حسب الوصف أعلاه فإنها تعطى إلى الكائنات الثديية؛ اكتشف المخترعون بشكل مثير للدهشة أنه يمكن استنباط استجابة مناعية مبيدة للبكتريا ضد المجموعة المصلية 8 من (Neisseria meningitidis مقارنة مع تركيبة مولدة للمناعية تتضمن ORF2086 polypeptide غير pyruvylated غير ليبيدي خاص. انظرء على سبيل (JUG مثال 19. طبقا لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة على الأقل ORF2086 polypeptide ٠ غير pyruvylated غير ليبيدي أول الذي يعمل بشكل متعاون مع على الأقل ORF2086 polypeptide ثان غير pyruvylated غير ليبيدي لاستنباط استجابة مناعية ضد المجموعة المصلية 8 من meningitides 61556118ل. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية تجاه المجموعة المصلية C من meningitides .لا في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء CA Yo الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 No meningitides أو تركيبة مولدة للمناعة cae حسب الوصف أعلاه. Joo lai) سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف Yo الترتيب رقم: V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA لام
اس
تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: oF وتعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف die cysteine الموضع .١ في أحد التجسيدات» يتضمن polypeptide ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب acid 807100 المنتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم: ١٠# 0 تعريف الترتيب NT) تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: oo وتعريف الترتيب رقم: oF) حيث يستبدل cysteine عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون متخلف 5لا0. في تجسيد AT تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من 0 مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides A 38 :1 (ب) مادة مقترنة من ٠ 580008010 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة من 5800081106 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides W135 )9( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية على الأقل polypeptide 62 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول 5( مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية (Neisseria meningitides A Yo (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria 0060109111065 C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides W135 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من saccharide
مُكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y في جانب Ala) يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية Ye تجاه المجموعة المصلية ١7 من meningitides .لا في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 No meningitides أو تركيبة مولدة للمناعة cae حسب الوصف أعلاه. Joo lai) سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة Yo المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف
لام
الترتيب رقم: (V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OA
تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: oF وتعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف amino acid ترتيب polypeptide في أحد التجسيدات» يتضمن .١ الموضع die cysteine
المذكور في تعريف الترتيب رقم: VY أو ترتيب amino acid ينتقى من المجموعة المتكونة من
© تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف الترتيب رقم:
Vo تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب
رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: oo وتعريف الترتيب رقم: oF) حيث يستبدل cysteine عند
الموضع ١ مع acid 800100 الذي لا يكون متخلف 5لا0. في تجسيد آخر؛ تتضمن التركيبة
المولدة للمناعة إضافيا مادة مقترنة واحدة على الأقل تنتقى من: )1( مادة مقترنة من saccharide
٠ مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides A 38 :1 (ب) مادة مقترنة من
06 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides C (ج) مادة مقترنة
من 5800081106 مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitides W135 )9(
مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitides Y
في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بطريقة لاستنباط أجسام مضادة مبيدة للبكتريا نوعية
Vo تجاه المجموعة المصلية .من meningitides .لا في كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء
الكائن الثديي كمية مؤثرة من polypeptide 2086 غير pyruvylated غير ليبيدي المعزول
من المجموعة المصلية 8 meningitides .ل أو تركيبة مولدة للمناعة aie حسب الوصف
أعلاه. انظرء على سبيل المثال؛ مثال 22. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide ترتيب
amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ أو ترتيب acid 801100 المنتقى من
tad) تعريف الترتيب VY تعريف الترتيب رقم: VY المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: ٠
64٠؛ تعريف الترتيب رقم: V0 تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب
رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9٠؛ تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ وتعريف الترتيب رقم: oF) حيث
يحذف cysteine عند الموضع .١ في أحد التجسيدات»؛ يتضمن polypeptide ترتيب amino
0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: 7١ أو ترتيب amino acid المنتقى من المجموعة
Yo المتكونة من تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: VE تعريف لام
هم
الترتيب رقم: Vo تعريف الترتيب رقم: OT تعريف الترتيب رقم: OY تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: VA تعريف الترتيب رقم: oF وتعريف الترتيب رقم: VY حيث يستبدل 6 عند الموضع ١ مع amino acid الذي لا يكون هو متخلف Cys تجسيد آخرء تتض_من إضافيا التركيبة المونلدة للمناعة مادة مقترنة © واحدة على الأقل تنتقى من: (أ) sake مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية A meningitides 61556©18؛ (ب) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria 0060109111065 C (ج) مادة مقترنة من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية meningitides W135 61556118ل؛ و(د) مادة مقترنة من saccharide
مُكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y Ya عندما تتضمن تركيبة مولدة للمناعة تمثيلية أربعة polypeptides 08572086 غير pyruvylated غير ليبيدي ومادة مقترنة من saccharide مُكبسل من كل من المجموعات المصلية Neisseria meningitides Y 5 (W135 (C (A حسب الوصف أعلاه فإنها تعطى إلى الكائن التديي؛ اكتشف المخترعون بشكل مثير للدهشة أنه يمكن استنباط استجابة مناعية مبيدة للبكتريا متعاونة على الأقل ضد المجموعة المصلية 8 © 5 Y من «Neisseria meningitidis - مقارنة مع تركيبة مولدة للمناعة تتضمن polypeptides 01472086 حيث تكون المواد المقترنة من saccharide مُكبسل غير موجودة؛ ومقارنة مع تركيبة مولدة للمناعة تتضمن Bale مقترنة من 606 مُكبسل لكل من المجموعات المصلية Neisseria Y 53 W135 (C (A meningitides حيث يكون polypeptide 01472086 غير موجود. انظرء على سبيل المثال؛ مثال 22. طبقا لذلك؛ في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة 0872086 polypeptide | ٠ غير pyruvylated غير ليبيدي واحد على الأقل الذي يعمل بشكل متعاون مع م____ادة مقترنلز٠ة Ay PY على الأقل من saccharide مُكبسل من المجموعة المصلية W135 «C A ولا Neisseria meningitides لاستنباط استجابة مناعية ضد .Neisseria meningitides قد تكون الاستجابة المناعية المستنبطة ضد واحدة على الأقل من المجموعات المصلية YC B Yo .من 016010910065 \Neisseria قد تتضمن التركيبة المولدة للمناعة protein يشفر ترتيب
لام
-؟؟- polynucleotides (Neisseria 082086 nucleotide أو مكافئات لذلك كمولد المناعة الوحيد النشط في التركيبة المولدة للمناعة. بطريقة بديلة؛ قد تتضمن إضافيا التركيبة المولدة للمناعة مولدات مناعة نشطة؛ تتضمن polypeptides أخرى مولدة للمناعة من Neisseria csp. أو proteins نشطة مناعيا من واحدة أو أكثر من مولدات مرض ميكروبية أخرى (مثل © فيروس» بريون؛ بكترياء أو فطرء بدون تحديد) أو polysaccharide كبسولي. تشتمل التركيبات على واحد أو أكثر من proteins مطلوبة؛ أجزاء أو مركبات دوائية حسب الطلب لداعي استعمال مختار. يتوقع الاختراع الحالي أي تركيبة مولدة للمناعة عديدة مولد المضاد أو عديدة التكافؤ. على سبيل (JUS تتضمن التركيبة المولدة للمناعة اتحادات من ؟ أو أككقر من <ORF2086 proteins ٠ اتحاد ORF2086 protein مع Por A proteins واحد أو أكثر؛ alas) من ORF2086 protein مع polysaccharides مجموعة مصلية مكورة سحائيا «CA و W135 و/أو اتحادات «polysaccharide اتحاد protein 05472086 مع اتحادات مع مكورات سحائية (01601090000005) ومكورات رئوية ((pneumococcus) أو اتحاد من أي مما سبق في شكل مناسب لإعطاء مطلوب؛ Sie للتوصيل إلى الغشاء المخاطي. سيكون لدى ٠ المهرة في الفن القدرة على صياغة تلك التركيبات المولد للمناعة عديدة مولد المضاد أو عديدة التكافؤ. في af الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مناعية تتضمن ORF2086 polypeptides غير 18160/ا/0117/ا0 وغير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 «Neisseria meningitidis sala مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من: (أ) sale مقترنة من saccharide مكبسل من ٠ المجموعة المصلية «Neisseria meningitides A (ب) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis C (ج) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitidis W135 و(د) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية .Neisseria meningitides Y في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة المناعية على ORF2086 polypeptides غير cpyruvylated Yo غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 «Neisseria meningitidis لام
ومادتين مقترنتين على الأقل. في تجسيد آخرء تشتمل التركيبة على ثلاث مواد مقترنة على الأقل. على سبيل (Jha قد تشتمل التركيبات على 58000301065 من: المجموعتين المصليتين A و ؛ المجموعتين المصليتين / و135//؛ المجموعتين المصليتين A و7؛ المجموعتين المصليتين C و135//ا؛ المجموعتين المصليتين 135//ا و ؛ المجموعات المصلية م 6 و135//؛ © المجموعات المصلية م؛ ¢(Y 3C المجموعات المصلية W135 (A و7؛ المجموعات المصلية C 5 . تفضل التركيبات التي تتضمن saccharide المجموعة المصلية © واحد على الأقل (مثلا (YC في تجسيد AT أيضاء تشتمل التركيبة المناعية على ORF2086 polypeptide غير 0/0/0 غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 «Neisseria meningitidis ٠ وأربع مواد مقترنة؛ sale Sie مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية A ¢Neisseria meningitidis مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitidis مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية ¢Neisseria meningitidis W135 ومادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية meningitides Y 61556118ل. yo في تجسيد مفضل؛ تكون المادة المقترنة عبارة عن مادة مقترنة من saccharide مكبسل protein الحاملة. تكون proteins الحاملة المناسبة معروفة في الفن. يفضل أن يكون protein الحامل عبارة عن 10719 بكتيري» مثلا toxin للديفتريا أو التيتانوس» أو toxoids أو طفرات من ذلك. الأكثر Sais أن يكون protein الحامل s)he عن 080/197. على سبيل المثال؛ في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة على مادة مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من (أ) مادة مقترنة من saccharide )١( ٠٠ مكبسل من المجموعة المصلية meningitides A .ل و(١) ¢CRM197 (ب) مادة مقترنة من (V) من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية N.
C (Y) 5 meningitides 40/0197ا؛ (ج) مادة مقترنة من saccharide )١( مكبسل من المجموى (١ ة المهص 000 Wi3say N. meningitides و(7) ¢€CRM197 و(د) مادة مقترنة من saccharide )١( مكبسل من Yo المجموعة المصلية meningitides Y .ل و(١) .CRM197 لام
“A و مميزة W135 (CA المكبسلة من المجموعة المصلية saccharides تكون A المكبسل من المجموعة المصلية saccharide ومعروفة في الفن. على سبيل المثال؛ يكون (a 1—6)-linked N-acetyl-D- من homopolymer المكورة سحائيا عبارة عن و04. يمكن C3 جزئية في المواقع O-acetylation 105088م-7180005800116-1؛ مع عند الموقع 6-3 بنسبة 295-75. يمكن أن تؤدي الشروط المستخدمة Acetylation أن تكون © a إل_سسى إزال 886608006 Ai awl عند الموقع OAC (مثلا تحت شروط قاعدية)؛ لكنها نافعة في الاحتفاظ مع 0-0
Av IY (مثلا على الأقل 50ت Tow هذا. في بعض التجسيدات؛ يكون على الأقل 6-3
A أو أكثر) من متخلفات 11801105800106 في 580011811065 المجموعة الأصلية (740 74. مع Acetyl عند الموقع 0-3. يمكن استبدال مجموعات O-acetylated عبارة عن مركبات ٠ المعدلة عبارة عن saccharides مجموعات إعاقة لمنع التحليل المائي؛ ولا تزال هذه ضمن معنى الاختراع. A المجموعة المصلية 5 من homopolymer عبارة عن C المكبسل المجموعة المصلية saccharide يكون تحتوي معظم سلالات (a 0»80ا-(9<-2 sialic acid (N-acetyl neuraminic acid) sialic عند 6-7 و/أو 06-8 من متخلفات O-acetyl المجموعة المصلية © على مجموعات ١ هذه. O-acetyl لكن بعض المواد المعزولة الإكلينيكية تفتقر مجموعات 0 sialic من وحدات polymer عبارة عن W135 المجموعة المصلية saccharide يكون يكون له «C المجموعة المصلية saccharide بالتشابه مع .acid—galactose disaccharide يتخذ بناؤه الصيغة: .518016 acid متباينة؛ لكن عند المواقع "و5 من O—acetylation .—4)-D-NeupNAc(7/90Ac)-a—-(2—6)-D-Gal-a—-(1— ٠ المجموعة المصلية saccharide المجموعة المصلية 7 متماثلا مع saccharide يكون .galactose بدلا من glucose تتضمن disaccharide 5م باستثناء أن الوحدة المتكررة —4)~D-NeupNAc(7/90Ac)-a—(2—6)-D- الصيغة: Y يتخذ بناء المجموعة المصلية متباينة عند O-acetylation يكون له W135 ج-1)-616-0. بالتشابه مع المجموعة المصلية sialic acid و5 من ١7 المواقع Yo لام
-١4- كما هو O-acetylated للاختراع هي مركبات Wh المستخدمة saccharides قد تكون saccharides كما هو ظاهر في O-acetylation مع نفس نمط Sis موصوف أعلاه؛ جزئيا أو كليا عند واحد أو أكثر من حلقات O—acetylated المكبسلة الأصلية؛ أو قد تزال منها المكبسلة saccharides بشكل مفرط بالنسبة إلى 0- acetylated أو قد تكون «saccharide الأصلية.
في أحد التجسيدات؛ تشتمل التركيبة المناعية على «ORF2086 polypeptide غير 0/0/0 غير ليبيدي معزول من المجموعة المصلية 8 «Neisseria meningitidis sala مقترنة واحدة على الأقل منتقاة من: (أ) sale مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis A (ب) مادة مقترنة من saccharide مكبسل .من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis C (ج) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية Neisseria meningitidis W135 و(د) مادة مقترنة من saccharide مكبسل من المجموعة المصلية «Neisseria meningitidis ١7 حيث يشتمل (ORF2086 polypeptide غير pyruvylated وغير ليبيدي على واحد على الأقل مما يلي: (Al2 B22 AOS 809 B44 22م 62 824؛ B15 B16 و803. في أحد ١ التجسيدات»؛ يشتمل polypeptide على ترتيب acid 8071700 منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم: 44 495 00 CTA TT الاو 15. في تجسيد آخر؛ يشضتمل polypeptide على ترتيب acid 800100 منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم: (Yo Te 24 VY حيث يحذف cysteine عند الموقع .١ في تجسيد أخر؛ يشتمل polypeptide على ترتيب acid 800100 منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم: Ye ge 51:17 0 ٠ حيث يستدل 01516016 عند الموقع امع
.Cys وهو ليس متخلف amino acid يتوقع الاختراع الحالي أيضا أنظمة تحصين متعدد حيث تتحد فيها أي تركيبة مفيدة ضد مولد مرض في أو مع تركيبات الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ بدون تحديد؛ قد يعطى المريض التركيبة المولدة للمناعة من الاختراع الحالي وتركيبة أخرى مولدة للمناعة للتحصين ضد كجزء من نظام (GARDASIL® المسمى HPV مثل لقاح ((HPV) فيروس ورم حليمي آدمي YO
لام vy. تحصين متعدد. سيكون لدى المهرة في الفن القدرة على انتقاء تركيبات مولدة للمناعة للاستخدام في اتحاد مع التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي لأغراض تطوير وتنفيذ أنظمة التحصين . المتعدد 0852086؛ أجزاء ومكافئات كجزء من تركيبة اقتران polypeptides يمكن استخدام واحد أو أكثر مع مادة حاملة لتوليد polypeptide أو protein مولدة للمناعة؛ بحيث يقترن © .لال meningitidis تركيبة لها خواص مناعية ضد أنماط مصلية عديدة؛ أو أنواع مصلية من بصفة خاصة مجموعات مصلية من مكورات سحائية بصفة خاصة مجموعة مصلية 8؛ و/أو ضد
Ji ORF2086 polypeptides أمراض عديدة. بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام واحد من الشخص الماهر في الفن a مناعية أخرى. يعرف polypeptides حامل لأجل protein مستحضر من هذه التركيبات المولدة للمناعة. ٠ يفضل أن تتضمن التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع مادة مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا. تتضمن مواد مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مخففات مناسبة مقبولة دوائيًا أي وكل المذيبات التقليدية؛ وسط تشتيت؛ حشوات؛ مواد حاملة صلبة؛ محاليل مائية؛ أغلفة؛ عوامل مضادة للبكتريا ومضادة للفطريات؛ عوامل تأجيل تواتر السطح والامتصاص؛ إلخ. تتضمن مواد على سبيل المثال؛ واحد أو أكثر من ماء؛ Ll مسوغة؛ مخففة و/أو حاملة مناسبة مقبولة ٠ «glycerol «dextrose (phosphate محلول ملحي؛ محلول ملحي ثابت الأس الهيدرروجيني إلخ؛ بالإضافة إلى اتحادات من ذلك. 610800١ قد تتضمن أيضنًا مواد مادة مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا كميات ثانوية من عوامل تبلل أو عوامل استحلاب؛ مواد حافظة أو مثبتات أس هيدروجيني؛ التي Jie مواد مساعدة تعزز غُمر التخزين أو فعالية الجسم المضاد. يعرف جيدًا في الفن تحضير واستخدام مواد مادة ٠ مسوغة؛ مخففة؛ و/أو حاملة مقبولة دوائيًا. حتى الآن باستثناء أي وسط أو عامل تقليدي غير للمناعة من الاختراع الحالي. sal ge متوافق مع المقوم النشط؛ يتوقع استخدام ذلك في تركيبات يمكن إعطاء تركيبات مولدة للمناعة عن غير الطريق المعوي؛ مثلاً؛ بالحقن؛ إما تحت الجلد أو في العضل؛ بالإضافة إلى معويًا أو عبر الأنف. يصف 7 اه
“vy
Wolff et al. Biotechniques;11(4):474-85, (1991). and by Sedegah et al.
PNAS Vol. 91, pp. 9866-9870, (1994). طرق تحصين مناعي في العضل. تستخدم طرق إعطاء أخرى مستحضرات معوية؛ مستحضرات رثوية؛ تحميلات؛ وتطبيقات عبر الجلد؛ على سبيل المثال؛ بدون تحديد. تتضمن مستحضرات أصناف دوائية (JU مواد مسوغة مستخدمة طبيعيًّا؛ على سبيل JUD معوية؛ على سبيل © «magnesium stearate نفنقا (dactose «mannitol إلخ؛ بدون تحديد. يفضل cmagnesium carbonate (cellulose (sodium saccharine إعطاء التركيبة المولدة للمناعة في العضل. تشمل التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي أيضا واحد أو أكثر من المواد المعدلة للمناعة الإضافية؛ وهي عوامل يمكنها تعديل أو التشويش على نظام (immuno modulators) ٠ المناعة؛ كما نلاحظ في عوامل لرفع التنظيم أو خفض التنظيم للمناعة المتدخل فيها خلية و/أو يفضل رفع التنظيم للأفرع المتدخلة فيها خلية و/أو الخلائطية لنظام pall الخلائطية. في تجسيد مادة مقوية أو (JUD المناعة. تتضمن أمثلة على عوامل تعديل مناعة معينة على سبيل الموصوفة في ISCOMATRIX (CSL Limited, Parkville, Australia) أو «cytokine براءة الاختراع الأمريكية رقم 57547749 ضمن عوامل أخرى. ١ إن أمثلة غير حصرية للمواد المساعدة المستخدمة في اللقاح من الاختراع الحالي تتضمن هلام Jie حجر الشب؛ هلامات معدنية «(Ribi Inc., Hamilton, Mont.) RIBl نظام مساعد 0و مستحلبات زيت- في - ماء؛ مستحلبات ماء - في- زيت hydroxide
Block تساهمي polymer كاملة وغير كاملة؛ Freund مثتل؛ مثلا؛ مواد مساعدة (Cambridge Biotech Inc., Cambridge 25-21 ((CytRx, Atlanta Ga.) ٠ «AMPHIGEN® مادة مساعدة «(Chiron, Emeryville Calif.) SAF-M Mass.) ومادة مساعدة «A monophosphoryl آخرء دهن saponin أو جزء Quil A (saponin إن أمثلة غير حصرية لمستحلبات زيت في ماء نافعة في اللقاح من الاختراع LAvridine — دهن معدلة. إن 580/62 معدلة هي مستحلب SEAM 1/2 تتضمن مستحضرات 58/0/62 و (حجم/ حجم) منظف 7١ squalene (Sigma) (aaa زيت في ماء محتوي على 725 (حجم/ YO لام polysorbate © 80 منظف (ana (حجم/ 20.7 ((IC] (منشطات سطح SPAN® 5 ٠٠١ (Quil ميكروجرام/ ملليلتر م ٠٠١ ethanol (منشطات سطح ا0ا)؛ 77.2 (حجم/ حجم) معدلة هي SEAM 1/2 إن lecithin (aaa (حجم/ 7 ٠. sccholesterol ميكروجرام/ ملليلتر (حجم/ حجم) 7١ squalene (Sigma) مستحلب زيت في ماء محتوي على 75 (حجم/ حجم) polysorbate® 80 منظف (aaa (حجم/ 70.7 (IC (منشطات سطح SPAN® 85 منظف © ov 5 Quil A ميكروجرام/ ملليلتر ٠٠١ ethanol (aaa (حجم/ 77.0 (IC (منشطات سطح
ميكروجرام/ ملليلتر .cholesterol
إن عوامل معدلة للمناعة أخرى من الممكن إضافتها في اللقاح تتضمن واحد أو أكثر من cinterferons «interleukins أو cytokines معروفة أخرى. في أحد التجسيدات؛ قد تكون Ye المادة المساعدة هي مشتق cyclodextrin أو (polyanionic polymer مثل الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1118448 11103109 على التوالي. يجب أن نفهم أن العامل المعدل للمناعة و/أو الموادة المساعدة المستخدمة سوف تعتمد على الشخص المعطى له اللقاح أو
التركيبة المناعية؛ طريقة الحقنة وعدد الحقن المعطاة. في بعض التجسيدات تكون المادة المساعدة هي 58001017. في بعض التجسيدات؛ يكون ٠ تركيز 5800010 بين ١ و YOu ميكروجرام/ ملليلتر؛ بين © و١5٠١ ميكروجرام/ ملليلترء أو بين ٠ و١١٠٠ ميكروجرام/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز saponin حوالي ١ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي © ميكروجرام/ Gal حوالي ٠١ ميكروجرام/ Olle حوالي Yo ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي To ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ٠ © ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ov ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي Te ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي Vo ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي Av ٠٠ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 90 ميكروجرام/ lille حوالي ٠٠١ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ٠١١ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ١7١ ميكروجرام/ Ale حوالي ٠١١ ميكروجرام/ tlle حوالي ٠ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي ٠5١ ميكروجرام/ lille حوالي ٠6١ ميكروجرام/ ملليلتر, حوالي 176 ميكروجرام/ lille حوالي VAY ميكروجرام/ ملليلترء حوالي ٠90 ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي 7080 ميكروجرام/ lille حوالي ١٠؟ ميكروجرام/ ملليلتر» حوالي YY
لام
اسل ميكروجرام/ «lille حوالي 77١ ميكروجرام/ lle حوالي ٠ 4 7 ميكروجرام/ ملليلتر؛ أو حوالي YOu ميكروجرام/ ملليلتر. في تجسيدات مفضلة محددة؛ تستخدم proteins هذا الاختراع في تركيبة مولدة للمناعة للإعطاء المعوي التي تتضمن مادة مساعدة بالغشاء المخاطي ومستخدمة لمعالجة أو منع © الإصابة بعدوى N. meningitidis في عائل آدمي. قد تكون المادة المساعدة بالغشاء المخاطي هي cholera toxin مع ذلك؛ يفضل أن تتضمن مواد مساعدة بالغشاء المخاطي بخلاف cholera toxin المستخدمة طبقًا للاختراع الحالي على مشتقات غير سامة من cholera cholotoxin حيث toxin (A subunit 3, al Las 38 معدلة كيميانبياء أو proteins ذات الصلة الناتجة بتعديل ترتيب JaY cholera toxin amino acid cholera «10 ٠ خاص مفيد تحديدًا في تحضير تركيبات sal ge للمناعة من هذا الاختراع؛ انظر طفرة cholera holotoxin E29H حسب الكشف في الطلب الدولي المنتشور (WO 00/18434 المندمج هنا كمرجع بأكمله. قد تضاف هذه التركيبات»؛ إلى أو مقترنة مع polypeptides من هذا الاختراع. يمكن تطبيق نفس التقنيات على جزيئيات أخرى لها sale مساعدة بالغشاء المخاطي أو خواص توصيل toxin Jie متغير الحرارة Escherichia coli (LT) ٠ قد تستخدم مركبات أخرى لها مادة مساعدة بالغشاء المخاطي أو نشاط توصيل (J fe الصفراء؛ DEAE—-dextran J i. polycations و ¢polyornithine مطهرات Jie ¢s0dium dodecyl benzene sulphate مواد مقترنة بدهن؛ مضادات حيوية Jie vitamin A streptomycin وقد تستخدم أيضًا مركبات أخرى تغير الاكتمال البنائي أو ٠ الوظيفي من أسطح غشاء مخاطي. تتضمن مركبات نشطة مخاطية أخرى مشتقات بناءات ميكروبية (Ji. نا/ا؛ 80110106 IL-5 «MPL (STIMULON™ 05-21 .cimetidine 2 حسب الوصف أعلاه. قد توصل التركيبات المولدة للمناعة من هذا الاختراع في شكل ISCOMS (معقدات تحت ISCOMS (de lid) تحتوي على 018؛ أجسام دهنية أو مكبسلة في مركبات acrylates Jie لام
و١ أو poly (DL -lactide-co-glycoside) لتشكيل كريات صغيرة لها حجم مناسب للامتصاص. قد تندمج أيضنًا proteins من هذا الاختراع في مستحلبات زيتية. تتحدد كمية (أي؛ جرعة) التركيبة المولدة للمناعة التي تعطى للمريض طبقًا للتقنيات القياسية المعروفة لهثؤلاء المهرة العاديين في الفن؛ مع الأخذ في الاعتبار هذه العوامل كمولد مضاد © خاصء المادة المساعدة (عند وجودها)؛ السن؛ النوع؛ الوزن؛ الفصائل؛ Als المريض المحددة وطريقة الإعطاء. على سبيل (JU) قد تتضمن جرعة لمريض آدمي بالغ على الأقل 0.١ ميكروجرام؛ ١ ميكروجرام» ٠١ ميكروجرام» أو ٠ © ميكروجرام من (Neisseria ORF2086 protein وعلى الأكثر 80 ميكروجرام» ٠٠١ ميكروجرام» ٠5٠ ميكروجرام» ٠٠١ ميكروجرام من Neisseria .ORF2086 protein | ٠ قد تتحد أي قيمة أدنى وأي قيمة قصوى لتحديد نطاق مناسب. المواد المساعدة (Adjuvants) تشمل تركيبات مولدة للمناعة الموصوفة هنا أيضاء في تجسيدات معينة؛ واحدة أو أكثر من المواد المساعدة. إن المادة المساعدة هي مادة تعزز استجابة المناعة عند lithe) مع gene مناعي أو alse مضاد. ظهر أن عدد من cytokines أو lymphokines لها نشاط تعديل Vo لللمناعة؛ وبذلك تكون نافعة كمواد مساعدة؛ على سبيل المثال لا الحصرء (1-0 interleukins 12 ,8 ,6,7 ,5 ,4 ,2 ,1-8 (انظر مثلا براءة الاختراع الأمريكية رقم 13,.(oVYTIYY 18 ,17 ,16 ,15 ,14 (وأشكالها الطفرية)؛ ¢interferons—a, B, y عامل استثارة مستعمرة (GM-CSF) granulocyte-macrophage (انظر مثلا براءة الاختراع الأمريكية 50784995 ATCC, رقم دخول 4980؟)؛ عامل استثارة مستعمرة ¢(M-CSF) macrophage عامل Yo استتثارة مزرعة (G-CSF) granulocyte وعوامل أخرى »© Bs للموت المبكر المبرمج للورم. تتضمن مواد مساعدة أخرى نافعة في التركيبات المولدة للمناعة الموصوفة هنا «chemokines على Ju» المقال لا الححير 1حطالا (MIP-18 (MIP-1a (RANTES جزينات التصاقء مقل ١«نتتمواوي متلا P-selectin (L-selectin و ¢E-selectin جزينات شبيهة بالمخاطين» مقل tMadCAM-1 5 GlyCAM-1 (CD34 لام
"١7م و0150.95؛ عضو من العائلة <Mac—-1 VLA-1 (LFA-1 (is integrin عضو من عائلة و ICAM-2 (CAM-1 مغل (ICAMs (PECAM مقل immunoglobulin asl و CD40 B7-2 BT7-1 استثارة مساعدة مثل lis ¢(LFA-3 4 CD2 (ICAM-3 عوامل نمو تتضمن عوامل نمو وعائية؛ عوامل نمو عصبية؛ عوامل نمو ليفية؛ عامل ¢CD40L 1-ا8؛ وعامل نمو بانة داخلية وعائية؛ جزيئات مستقبل تتضمن مستقبل (PDGF yall تمو © «LARD (AIR (Apo-3 (TRAMP (DR3 WSL-1 p55 (Apo-1 اال (TNF (Fas .Caspase (ICE) 5 tDR6 5 «TRICK2 (TRAIL-R2 (KILLER ما" انا قا" انا (NGRF تتضمن مواد مساعدة تمثيلية أخرى؛ لكن بدون حصر؛ aluminum hydroxide; aluminum phosphate; STIMULON™ 05-21 (Aquila
Biopharmaceuticals, Inc., Framingham, Mass.); MPL ™ (3-O-deacylated ٠١ monophosphoryl lipid A; Corixa, Hamilton, Mont.), 529 (an amino alkyl glucosamine phosphate compound, Corixa, Hamilton, Mont.), 1-2 (Genetics Institute, Cambridge, Mass.); GM-CSF (Immunex Corp.,
Seattle, Wash.); N-acetyl-muramyl-L-theronyl-D-isoglutamine (thr-
MDP); N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (CGP 11637, ١٠ referred to as nor-MDP); N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L - alanine-2-(1'-2 '-dipalmitoyl-sn—glycero—-3-hydroxyphos—phoryloxy- ethylamin e) (CGP 19835A, referred to as MTP-PE); في تجسيدات مفضلة محددة؛ تكون المادة المساعدة هي . 38 toxin و .5-21 ٠ «cholera toxin تتضمن مواد مساعدة تمثيلية إضافية على مشتقات غير سامة من
N. meningitidis و/أو اقترانات أو اندماجات معالجة هندسيًا من A subunit متضمنة الخاص به؛ 8 subunit (“CTB") أو cholera toxin مع polypeptide «procholeragenoid gyov
-"١71-
polysaccharides فطرية؛ تتضمن emuramyl dipeptide (schizophyllan مشتقات
«E. coli متغير الحرارة من toxin cphorbol esters imuramyl dipeptide (“MDP”)
polymers 4 saponins كتلة.
يستخدم 30S aluminum phosphate مساعدة في تجربة تحليلية طور ١ إلى تركيز NYO 0 .+ مجم/ جرعة؛ أقل بكثير من الحد 0.858 مجم/ الجرعة المحددة بواسطة
US Code of Federal Regulations [610.15(a)].
تستخدم مواد مساعدة تحتوي على aluminum بشكل واسع في آدميين لتقوية الاستجابة المناعية
للمولدات المضادة عند إعطائها في العضل أو تحت الجلد. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز
0 في التركيبة المولدة للمناعة بين 0091726 5 00 ميكروجرام/ ملليلتر؛ بين vet ٠.7 ٠ ميكروجرام/ ملليلتر؛ بين 607 و7.١ ميكروجرام/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز
0 في التركيبة المولدة للمناعة حوالي VY Y0 0 ميكروجرام/ ملليلتر ؛ حوالي verde
ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 175.» ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي ٠.7 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي
5؟؟. ؛ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي vo YO ميكروجرام/ ملليلتر ؛ حوالي 0.775 ميكروجرام/
ملليلتر ؛ حوالي LF ميكروجرام/ ملليلتر ؛ حوالي ١.778 ميكروجرام/ ملليلتر ؛ حوالي ٠.35 Vo ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 375.؛ ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي vf ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي
58؟. vn ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0.45 ميكروجرام/ ملليلتر؛ حوالي 0.4975 ميكروجرام/
ملليلتر؛ حوالي 0+ ميكروجرام/ ملليلتر.
في تجسيد مفضل؛ يكون تركيز aluminum في التركيبة المولدة للمناعة حوالي ٠.2٠79
مجم/ ملليلتر و*©.١ مجم/ ملليلتر؛ بين ١7١ مجم/ votes Alla مجم/ ملليلتر؛ أو بين VY Ye مجم/ ملليلتر و١7 مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز 81010101000 في التركيبة
المولدة للمناعة حوالي 0.٠75 مجم/ ملليلتر ؛ حوالي ١.٠9 مجم/ ملليلتر ؛ حوالي 0.٠78 مجم/
ملليلتر؛ حوالي 0.7١ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ٠.7726 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ١.7© مجم/ ملليلتر؛
حوالي ٠.7١75 مجم/ ملليلتر ؛ حوالي ٠.7١ مجم/ ملليلتر ؛ حوالي FY .+ مجم/ ملليلتر ؛ حوالي
0.0 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ٠.7978 مجم/ ملليلتر؛ حوالي 6.4٠0 مجم/ ملليلتر ؛ حوالي ٠.4769
لام
١ 7 _ مجم/ ملليلتر ؛ حوالي 6.40 مجم/ ملليلتر ؛ حوالي ٠.4978 مجم/ ملليلتر؛ أو حوالي von مجم/ ملليلتر. تتضمن مواد مساعدة مناسبة مستخدمة في تعزيز استجابة المناعة؛ على سبيل المثال لا الحصر» MPL™ (3-O-deacylated monophosphoryl lipid A, Corixa, Hamilton, (MT) © الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 08 HEY إن مواد مساعدة مناسبة للاستخدام أيضا هي نظائر lipid A صناعي أو مركبات aminoalkyl glucosamine phosphate (AGP) أو مشتقات أو نظائر ld المتاحة من (Corixa (Hamilton, MT) والخموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 1114917. أحد مركبات AGP هو 2-[(R)-3-Tetradecanoyloxytetradecanoylamino] ethyl 2-Deoxy-4-O-phosphono-3-0-[(R)-3-tetradecanoyoxytetrade- ٠ canoyl]-2-[(R)-3-tetradecanoyloxy— tetradecanoyl-amino]-b-D-glucopyranoside, المعروف أيضا باسم 529 (المعروف في السابق باسم L(RC529 تصاغ المادة المساعدة 529 في شكل مائي أو مستحلب مستقر. تتضمن مواد مساعدة peptides (sal الإ0107815؛ Jie N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (thr—MDP), ٠ N-acetyl-normuramyl-L-alanine-2—(1'-2' dipalmitoyl-sn—glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine (MTP-PE); مستحلبات زيت في ماء؛ مثل MESO (براءة الاختراع الأمريكية (TYAAAAE (المحتوية على 75 polysorbate 80 70.0 «Squalene و 720.8 85 SPAN (المحتوية اختياريا على كميات ٠ متنوعة من (MTP-PE والمصاغة في جسيمات بمقاس دون الميكرون باستخدام جهاز مميع مجهري مثل الجهاز المميع المجهري طراز 1107 ¢((Microfluidics, Newton, MA) و5381 (المحتوي على PLURONIC polymer 75 «polysorbate 80 70.4 «Squalene 7٠١ متكتل مع «thr-M DP L121 سوا s بالتحول في جهاز تميع مجهري إلى مستحلب دون الميكرون أو تدويمه لإنتاج مستحلب بمقاس جسيم أكبر)؛ sale مساعدة Freund غير مكتملة ايد
—VA— aluminum «aluminum hydroxide مثل ¢(alum) aluminum أملاح ¢(IFA) ¢tL121/squalene ¢Avridine <AMPHIGEN taluminum sulfate phosphate مقتول؛ Bordetella PLURONIC polyols «glycoside /D-lactide—polylactide الموصوف Stimulon™ QS-21 (Antigenics, Framingham, MA.) 5م مث
ISCOMATRIX (CSL Limited, Parkville, في براءة الاختراع الأمريكية 6يف © ومعقدات استثارة مناعية OYO ETT الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية (Australia) بكتيرية؛ lipopolysaccharides «Mycobacterium tuberculosis ¢(ISCOMATRIX) (مثلا براءة CpG motif محتوية على oligonucleotides (fis صناعية؛ polynucleotides الموصوفة (IC-31 (Intercell AG, Vienna, Austria) الاختراع الأمريكية رقم 47 17)؟ أو طفرة منه؛ pertussis toxin (PT) 171357 في براءات الاختراع الأوروبية 1745117 و4 ٠
YYYYIVE أو طفرة منه (مثلا براءة الاختراع الأمريكية أرقام افامغناات cholera toxin أو طفرة منه؛ خصوصا (LT) معرض للحرارة E.coli أو ¢(VFAETE 77110و لام الا ١ براءة الاختراع الأمريكية أرقام 43414 لنت SE) 1-472 (LT-K63 .)171١84و غير دهنية P2086 طرق لإنتاج مولدات مضاد ١٠ (Methods of Producing Non-Lipidated P2086 Antigens) في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لإنتاج ORF2086 polypeptide غير 011/7/18160/ا0 غير دهني. تتضمن الطريقة إظهار ترتيب nucleotide يشفر polypeptide 01472086 محذوف منه cysteine الطرفي-ل8 مقارنة بالترتيب المقابل من Yo النوع البري؛ وحيث يكون ترتيب 710160106 متصل تشغيليا مع نظام إظهار لديه القدرة على أن يظهر في خلية بكتيرية. إن polypeptides تمثيلية ناتجة بهذه الطريقة تتضمن أي polypeptide موصوف هنا. على سبيل المثال» بصورة مفضلة؛ يكون لأجل polypeptide ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: ١١؛ تعريف الترتيب رقم: ٠؛ تعريف الترتيب رقم: 6 ١؛ تعريف الترتيب رقم: 630 تعريف الترتيب رقم: 7١؛ تعريف الترتيب رقم: EVV YO تعريف الترتيب رقم: OA تعريف الترتيب رقم: 9١؛ تعريف الترتيب رقم: 0١؛ تعريف الترتيب رقم: ايد
-"١74- ١ عند المكان cysteine حيث يكون (Ve ad) تعريف الترتيب (0A تعريف الترتيب رقم: ؛7١ له polypeptide محذوفا؛ مقارنة بالترتيب المقابل من النوع البري. في تجسيد مفضل آخر؛ يكون عند الموضع cysteine حيث يكون VT المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب amino acid له ترتيب polypeptide تمثيلية إضافية تتضمن polypeptides محذوفا. إن ١ تعريف (Ov تعريف الترتيب رقم: 49؛ تعريف الترتيب رقم: cE المختار من تعريف الترتيب رقم: 0
VE تعريف الترتيب رقم: VY تعريف الترتيب رقم: OV الترتيب رقم: 00 تعريف الترتيب رقم: وتعريف الترتيب VY تعريف الترتيب رقم: TA تعريف الترتيب رقم: TT تعريف الترتيب رقم: من amino acid له ترتيب polypeptide تمثيلي إضافي يتضمن polypeptide إن Vo رقم: وتعريف (B24) Av تعريف الترتيب رقم: 77. إن أمثلة إضافية تتضمن تعريف الترتيب رقم: .polypeptide تنقية Lila) تتضمن الطريقة .)824( AY الترتيب رقم: Vo غير دهنية P2086 في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع طريقة لإنتاج مولدات مضاد للشكل المتباين 06472086 في ناقل nucleic acid قابلة للذوبان تشمل خطوات نسخ ترتيب مع ناقل إظهار BE. coli بدون ترتيب تحكم في الدهنية؛ تحويل بكتريا EL coli إظهار الظاهر. في بعض التجسيدات؛ يتم حث P2086 protein 4.؛ حث إظهار وعزل 6
APTG الإظهار مع Vo الطرفي-لا في الشكل المتباين Cys من أجل codon في بعض التجسيدات؛ يكون هي ©16. في بعض التجسيدات؛ يكون codons محذوفا. تتضمن أمثلة لتلك 046 في الشكل المتباين 0852086 طفريا بواسطة تكوين طفري N= ill Cys من أجل codon
Gly 5 Ser codons في بعض التجسيدات» تضاف Val أو «Gly (Ala codon ay sil لنقطة مباشرة في التيار Gly /Ser ساق Alay ORF2086 إلى الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين ٠ و5613 في Gly الطرفي-لا. في بعض التجسيدات؛ يكون العدد الكلي لمتخلفات Cys الهابط لأجل codon في بعض التجسيدات؛ يكون .١١ أو ١١ ١٠٠١ 9 Ay على الأقل Gly/Ser ساق ١١ أو 1١ ٠٠ 3 AY الطرفي-لا محذوفا. في بعض التجسيدات؛ تكون Cys من أجل
Ser أو Gly إما N= il متخلف (yoy hem
في بعض التجسيدات؛ تكون codons الذيل الطرفي-لا للشكل المتباين ORF2086 غير الدهني في صورة مثلى بواسطة تكوين طفري لنقطة. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-ل! للشكل المتباين 05472086 غير الدهني في صورة مثلى ليطابق الذيل N= ahh للشكل المتباين 809. في بعض التجسيدات؛ تكون codons للذيل الطرفي-ل١ للشكل المتباين ORF2086 © في صورة مثلى بواسطة تكوين طفري لنقطة بحيث يكون codon المشفر لأجل acid 0 الخامس من الشكل المتباين ORF2086 مماثلا بنسبة 7٠٠0 لأجل nucleotides 13-15 تعريف الترتيب رقم: A ويكون 00001 المشفر لأجل amino acid الثالث عشر في الشكل المتباين 0852086 مماثلا بنسبة 71٠0 لأجل 37-39 nucleotides من تعريف الترتيب رقم: 48. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين ٠ 0452086 غير الدهني في صورة مثلى بحيث تكون nucleic acids 45 57 مماثلة بنسبة لأجل 1-45 NUCeic acids من تعريف الترتيب رقم: 4. في بعض التجسيدات؛ يكون الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين 08472086 غير الدهني في صورة مثلى بحيث تكون 5 nucleic acids 42 مماثلة بنسبة 79٠٠ لأجل 4-45 acids 0001616 من تعريف الترتيب رقم: 8. في بعض التجسيدات»؛ يكون الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين ORF2086 غير Yo الدهني في صورة مثلى بحيث تكون nucleic acids 39 55 مماثلة بنسبة 7٠٠٠0 لأجل nucleic acids 4-2 من تعريف الترتيب رقم: 48. في بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل N= dh من الشكل المتباين P2086 غير الدهني استبدال acid 800100 واحد على JN مقارنة مع 1-15 acids 800100 من تعريف الترتيب رقم: AVA بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني ١ من استبدالات amino acid Yo -مقارنة مع 1-15 acids 80100 من تعريف الترتيب رقم: VA في بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني استبدال acid 800100 واحد على الأقل مقارنة بواسطة 2-15 acids 801170 من تعريف الترتيب رقم: VA في بعض التجسيدات؛ يشمل الذيل الطرفي-لا من الشكل المتباين P2086 غير الدهني ؟ من استبدالات amino acid مقارنة مع 2-15 acids 80100 من تعريف الترتيب رقم: .١8 في بعض التجسيدات؛ تكون
Yo استبدالات amino acid استبدالات amino acid حامية.
(yoy
_— \ - في بعض التجسيدات؛ تكون codons الشكل المتباين غير الدهني في صورة مثلى من أجل إظهار زائد. إن جعل 000007 في صورة مثلى معروف في الفن. hail مثلا؛ Sastalla et al, Applied and Environmental Microbiology, vol. 75(7): 2099- and Coleman et al, Science, vol. 320: 1784 (2008). )2009( 2110 © في بعض التجسيدات؛ يتضمن جعل 60007 في صورة متلى تطابق استعمال codon لترتيب acid 807100 مع معدل تكرار codon في الكائن all العائل المختار مع تضمن و/أو إقصاء ترتيبات DNA خاصة. في بعض التجسيدات؛ يتضمن إضافيا جعل codon في صورة متلى تقليل إلى أدنى حد بناء MRNA الثانوي المقابل من أجل تقليل معوقات الترجمة (translational impediments) .4 بعض التجسيدات؛ يصبح codon الذيل N= Akl في أ صورة مثلى لكي يشمل أي a) من تعريف الترتيب رقم : (YA تعريف الترتيب رقم : ٠١ ¢ تعريف الترتيب رقم: A » وتعريف الترتيب رقم: Y¢ في بعض التجسيدات ¢ يصبح codon ساق Gly/Ser في صورة مثلى لكي يشمل أي a) من تعريف الترتيب (YA tad) تعريف الترتيب tad) 79٠ تعريف الترتيب A tad) ؛» وتعريف الترتيب رقم Yeo من أجل إدراك أفضل لهذا الاختراع؛ تذكر الأمثلة التالية. إن ARAN غرضها التوضيح Vo فقط ولا يجب أ عتبارها مقيدة لنطاق الاختراع. مستحضرات تركيبة sal ge للمناعة (Immunogenic Composition Formulations) في تجسيدات خاصة؛ تشمل إضافيا تركيبات الاختراع sal gall للمناعة مادة مساعدة (adjuvant) واحدة على الأقل؛ مثبت أس هيدروجيني (buffer) مادة حماية من التبريد ¢(cryoprotectant) ملح cation (salt) ثنائي التكافؤ (divalent cation) منظف غير (inhibitor) Lis (non-ionic detergent) ionic ٠٠ لأجل 007 شق حر (free radical) مادة تخفيف (diluent) أو sale حاملة (carrier) واحدة على الأقل. قد تشمل إضافيا تركيبات الاختراع المولدة للمناعة واحدة أو أكثر من المواد الحافظة (preservatives) بالإضافة إلى عدد من مولدات مضاد protein مكورة سحائية (meningococcal protein antigens) واتحادات .protein— y..< polysaccharide ايد
AY — تتطلب شروط FDA أن تحتوي على المنتجات الحيوية في زجاجات متعددة الجرعة (عديدة الجرعة) مادة حافظة؛ مع استثناءات قليلة فقط. تتضمن منتجات لقاح تحتوي على مادة حافظة لقاحات تحتوي على all) benzethonium chloride )5 الخبيثة «((anthrax) Polio <Lyme (HepA DTaP) 2-phenoxyethanol (عن غير الطريق المعوي))؛ Typhoid (Pneumo) phenol © (عن غير الطريق المعوي)؛ (Vaccinia رو thimerosal -(Rabies Pneumo «(Mening «JE (Influenza (Hib «HepB (Td DT DTaP) إن المواد الحافظة المصرح بها للاستخدام في عقاقير (drugs) يمكن حقنها تتضمن؛» مثلا؛ «propylparaben «methylparaben «m—cresol «chlorobutanol «benzalkonium chloride (benzethonium chloride (2—-phenoxyethanol thimerosal (phenol <benzyl alcohol <benzoicacid Y. و .phenylmercuric nitrate قد تشمل إضافيا مستحضرات الاختراع مثبت أس هيدروجيني واحد أو ch ملح؛ Bll SUS cation منظف غير conic مادة حماية من التبريد Jie السكر (sugar) ومضاد (anti-oxidant) oxidant مثل مادة كاسحة لشق حر (free radical scavenger) أو عامل agent) SOS 8109ا008)؛ أو أي اتحاد متعدد من ذلك. إن اختيار أي مكون؛ sale Mie ١ كلأبية؛ قد يحدد ما 1 كانت هناك حاجة أم لا لمكون (component) آخر (مثلا؛ مادة كاسحة). لابد أن تكون التركيبة النهائية المصاغة للإعطاء معقمة و/أو خالية من .pyrogen قد يحدد الصانع الماهر تجريبيا الاتحادات Hall من هذه المكونات وأخرى من أجل إدخالها في تركيبات الاختراع المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة اعتمادا على تشكيلة من العوامل مثل شروط التخزين والإعطاء المطلوبة.
Y. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من مثبتات أس هيدروجيني مقبولة فسيولوجيا تنتقى من؛ بدون تحديد؛ histidine «glycine «citrate (borate «acetate «phosphate (Tris (trimethamine) succinate في تجسيدات خاصة؛ يتم تثبيت الأس الهيدروجيني للمستحضر في نطاق أس
هيدروجيني حوالي من ١ إلى حوالي 9؛ يفضل من حوالي 104 إلى حوالي Not
ايد
اسم
في تجسيدات خاصة؛ قد يطلب ضبط الأس الهيدروجيني لتركيبة أو مستحضر مولدة للمناعة من الاختراع. يمكن ضبط الأس الهيدروجيني لمستحضر من الاختراع بتقنيات قياسية في الفن. يمكن ضبط أس هيدروجيني المستحضر ليكون بين ؟ و8. في تجسيدات خاصة؛ فقد يكون؛ أو قد يضبط أس هيدروجيني المستحضر عند ما بين TT ؛ و1 أو © و8. في تجسيدات 0 أخرىء فقد يكون؛ أو قد يضبط أس هيدروجيني المستحضر عند حوالي oF حوالي veo حوالي 4؛ حوالي 4.8» حوالي ©؛ حوالي 5.©؛ حوالي 0A حوالي eh حوالي Tio حوالي ov حوالي Veo أو حوالي 8. في تجسيدات خاصة؛ فقد يكون أو قد يضبط الأس الهيدروجيني die نطاق من glo إلى Vo من Eo إلى Helo © إلى 5.4»؛ من 5.4 إلى 5.*؛ من 9.5 إلى 0.7 من 9.6 إلى 2.7 من 5.7 إلى 5.7»؛ من 5.8 إلى eed 9.9 إلى 6» من ١ إلى GY ٠ من 1.9 إلى 1.7 من 1.7 إلى 1.7 من 1.7 إلى ecto 1.5 إلى » من AY 7.5 أو
من 7.5 إلى 4. في تجسيد خاص» يكون أس هيدروجيني المستحضر حوالي SA في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من cations ثنائية «SIS تتضمن بدون تحديد 1/9012 08012 و2ا00/ا عند تركيز يتراوح من حوالي 0.١ مللي Sos جرامي إلى Ae ٠١ جزيئي جرامي؛
٠ ويفضل ما يصل إلى حوالي © مللي جزيئي جرامي. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي مادة واحدة أو أكثر من أملاح؛ تتضمن بدون تحديد sodium chloride sulfate potassium chloride 0177ل500» 5 (potassium sulfate وتتواجد عند شدة ionic مقبولة فسيولوجيا للكائن عن الإعطاء عن غير الطريق المعوي وتتضمن تركيز نهائي لتنتج شدة ionic ٠ منتقاة أو أوزمولارية (osmolarity) في المستحضر النهائي. إن الشدة ionic النهائية أو الأوزمولارية للمستحضر سوف تحددها مكونات متعددة (مثل 10115 من مركب (مركبات) مثبت أس هيدروجيني وأملاح أخرى غير مثبتة الأس الهيدروجيني. إن ملح مفضل وهو HOI يتواجد عند نطاق يصل إلى حوالي To مللي جزيئي جرامي؛ مع تركيزات ملح منتقاة من أجل تكملة مكونات أخرى (مثل؛ سكريات (509815)) بحيث تكون الأوزمولارية الكلية النهائية للمستحضر متوائمة مع YO الإعطاء عن غير الطريق المعوي (مثل حقن في العضل أو تحت الجلد) وسوف تحث الثبات (yoy
طويل الأمد للمكونات المولدة للمناعة في مستحضر التركيبة المولدة للمناعة عبر نطاقات درجة حرارة مختلفة. إن المستحضرات الخالية من الملح سوف تتحمل النطاقات الزائدة من الواحدة أو أكثر من مواد الحماية من التبريد المنتقاة لاستبقاء مستويات الأوزمولارية النهائية المطلوبة. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق © المعوي واحدة أو أكثر من مواد حماية من التبريد تنتقى لكن بدون تحديد من disaccharides (مثل؛ sucrose «maltose lactose أو polyhydroxy hydrocarbons , (trehalose mannitol «glycerol «dulcitol « fi) و .(sorbitol في تجسيدات خاصة؛ تكون أوزمولارية المستحضر في نطاق من حوالي ٠٠١0 إلى حوالي ٠ مللي أوزمول/ لترء ويفضل نطاق من حوالي Yor إلى حوالي 5٠٠0 مللي أونمول/ لترء أو ٠ حوالي 00" إلى حوالي 506 (Ae أوزمول/ لتر. قد يحتوي مستحضر خالي من الملح؛ على سبيل المثال» من حوالي 75 إلى حوالي 775 sucrose ويفضل من حوالي 79 إلى حوالي أو حوالي 72٠١ إلى sucrose 717 Ja بطريقة (Aly قد يحتوي مستحضر خالي من lal) على سبيل JED من حوالي 77 إلى حوالي 797 esorbitol ويفضل من حوالي 4 7 إلى ZV أو حوالي Zo إلى حوالي 71 .sorbitol عند إضافة ملح (sodium chloride (ic فعندئذ ١ يقل نسبيا النطاق المؤثر من sucrose أو sorbitol إن هذه الاعتبارات وأخرى خاصة بالأوزمولارية معروفة جيدا للماهر في الفن. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق المعوي واحدة أو أكثر من مثبطات oxidation شق حر و/أو عوامل LAOS هناك تشكيلة من المواد الكاسحة لشق حر والمواد الكلاّبية معروفة في الفن وتستخدم في مستحضرات وطرق ٠ الاستخدام الموصوفة هنا. تتضمن الأمثلة لكن بدون تحديد (EDTA ethanol اتحاد sodium «glycerol histidine (mannitol «triethanolamine (EDTA/ethanol «ascorbic acid/ascorbate tripolyphosphate «inositol hexaphosphate (citrate succinic acid/ (DTPA s EDDHA (desferal (malic acid /maleate (succinate واتحادات عديدة من ١ Yo أو أكثر مما أعلاه. في تجسيدات خاصة؛ يمكن إضافة مادة كاسحة لشق حر غير اختزالية واحدة ايد
—Ao— على الأقل عند تركيز يزيد بدرجة مؤثرة الثبات طويل الأمد للمستحضر. يمكن أيضا إضافة واحدة في اتحادات مختلفة؛ مثل مادة كاسحة DIS مواد [a شق OXidation wade أو أكثر من سوف يحدد ما إذا كانت هناك حاجة أم لا لإضافة LS sale ثنائي التكافؤ. إن اختيار cation مادة كاسحة. في تجسيدات خاصة؛ يشمل مستحضر من الاختراع موائم للإعطاء عن غير الطريق 2 تتضمن conic المعوي واحدة أو أكثر من منشطات سطح "سيرفاكتنت (50118018015)" غير
Polysorbate-80 (polyoxyethylene sorbitan حمض دهني esters بدون تحديد و Polysorbate-40 (Tween 40) «Polysorbate-60 (Tween 60) «(Tween 80) تتضمن بدون تحديد (polyoxyethylene alkyl ethers (Polysorbate-20 (Tween 20) «(NP40 (Triton X-114 «Triton X-100 بالإضافة إلى أخرى مثل Brij 35 Brij 58 ٠ وتفضل «(Pluronic 121 Jig) Pluronic ionic وسلسلة منشطات السطح غير Span 5 إلى حوالي 77 (ويفضل ما يصل 70.0٠0٠ عند تركيز من حوالي Polysorbate—80 المكونات (ويفضل ما 7١ عند تركيز من حوالي 7200009 إلى Polysorbate-40 إلى حوالي 0.75 7) أو .)70.5 يصل إلى حوالي في تجسيدات أخرى؛ يشمل مستحضر من الاختراع واحدا أو أكثر من عوامل تثبيت yo إضافية مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ مثل؛ عامل اختزال (stabilizing agents) «cysteine واحدة على الأقل (مثات thiol (—SH) يشمل مجموعة (reducing agent) «thiosulfate (sodium thioglycolate مختزل» glutathione (N-acetyl cysteine أو خلطات من ذلك)» بطريقة بديلة أو اختيارياء فإن مستحضرات التركيبة cmonothioglycerol oxygen المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع يمكن تثبيتها إضافيا بإزالة ٠ من حاويات التخزين؛ حماية المستحضر من الضوء (مثلا؛ باستخدام حاويات زجاج لونها كهرماني). تشمل مستحضرات التركيبة المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع مقبولة (excipients) أو مواد مسوغة (Carriers) واحدة أو أكثر من مواد مخففة؛ مواد حاملة دوائياء تتضمن أي مادة مسوغة لا تحث بذاتها استجابة مناعية. تتضمن مواد مسوغة مناسبة بدون YO لام
-أ81- تحديد جزيئات كبيرة مثل polyglycolic (polylactic acids (saccharides (proteins polymers «polymeric amino acids «acids تساهمية «amino acid (copolymers) lactose trehalose «(Paoletti et al, 2001, Vaccine, 19:2118) sucrose وتجمعات حمض دهني Jie) قطيرات زيت (oil droplets) أو أجسام دهنية -((liposomes) إن © هذه المادة المخففة؛ المادة المسوغة و/أو المواد الحاملة معروفة جيدا للصانع الماهر. إن المواد المسوغة المقبولة دوائيا مشروحة؛ مثلا. في Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ISBN:0683306472. قد تكون تركيبات الاختراع مجفدة (lyophilized) أو في شكل مائي «(aqueous form) " أي؛ محاليل (solutions) أو معلقات .(SUspensions) يمكن بدرجة مفيدة إعطاء المستحضرات السائلة مباشرةٍ من شكلها المعباً وبذلك تكون مثالية للحقن بدون الحاجة إلى sale) تشكيل في وسط مائي مثلما مطلوب بطريقة أخرى مع تركيبات مجفدة من الاختراع. إن التوصيل المباشر لتركيبات الاختراع المولدة للمناعة إلى كائن قد يتحقق بالإعطاء عن غير الطريق المعوي (في العضل؛ في البريتون؛ في أدمة ala تحت الجلد؛ في الوريد؛ أو إلى ٠ الحيز البيفرجي لنسيج)؛ أو بالإعطاء شرجياء بالفم؛ مهبلياء سطحياء عبر الجلد؛ في الأنف؛ في العين» في الأذن؛ في الرئة أو غشاء مخاطي آخر. في تجسيد (Jamie يتم الإعطاء عن غير الطريق المعوي بالحقن في Ole (Jamal) إلى الفخذ أو أعلى العضد للكائن. قد يتم الحقن بواسطة إبرة (مثلاء إبرة تحت الأدمة)؛ لكن الحقن بدون إبرة يمكن استخدامه كبديل. إن جرعة نموذجية في العضل هي 1.0 ملليلتر. يمكن تحضير تركيبات الاختراع في أشكال مختلفة؛ مثلا؛ للحقن إما ٠ كمحاليل أو معلقات سائلة. في تجسيدات خاصة؛ يمكن تحضير التركيبة كمسحوق أو كرش للإعطاء الرثوي؛ Ole في أداة استنشاق. في تجسيدات أخرى؛ يمكن تحضير التركيبة كتحاميل أو لبوس مهبلي؛ أو للإعطاء بالأنف؛ بالأذن أو بالعين؛ Sle كرش؛ قطرات هلام أو مسحوق. ايد
A 7 _ _ إن الكميات Bd) للمكونات لتركيبة خاصة مولدة للمناعة تؤكدها دراسات قياسية تشمل مراقبة استجابة مناعية ملائمة في الكائنات. عقب تطعيم أولي؛ يمكن إعطاء الكائنات واحدة أو أكثر من تحصينات تعززية عديدة تفصل بينها مدة زمنية ملائمة. التعبئة وأشكال الجرعة (Packaging and Dosage Forms) 0 يمكن تعبئة التركيبة المولدة للمناعة من الاختراع في شكل جرعة وحدة أو deja متعددة i) جرعتين» ؛ جرعات؛ أو أكثر). بالنسبة للأشكال متعددة الجرعة؛ تفضل الزجاجات نموذجيا لكن ليس بالضرورة أكثر من المحاقن مسبقة التعبئة. تتضمن هيئات جرعة متعددة مناسبة لكن بدون تحديد م إلى ١١ جرعات في الحاوية عند ٠.١ إلى Y ملليلتر في الجرعة. في تجسيدات خاصة؛ تكون الجرعة هي جرعة v0 ملليلتر. انظرء مثلاء International Patent Application WO2007/127668 ٠ المندمج هنا كمرجع. يمكن تقديم التركيبات في زجاجات أو حاويات تخزين أخرى مناسبة؛ أو يمكن تقديمها في أدوات توصيل مسبقة التعبأة؛ Sle محاقن مع مكون واحد أو متعدد؛ وقد تكون بها أو بدون إبرة. يحتوي المحقن نموذجيا لكن ليس بالضرورة deja واحدة من التركيبة المولدة للمناعة التي تحتوي على مادة حافظة من الاختراع؛ برغم أن المحاقن متعددة الجرعة؛ المسبقة التعبئة متوقعة أيضا Vo للاستخدام. بالمثل؛ قد تتضمن زجاجة جرعة واحدة لكن بطريقة بديلة تتضمن جرعات متعددة. إن أحجام الجرعة Binal يمكن ترسيخها روتينيا؛ لكن الجرعة النموذجية من التركيبة للحقن لها حجم 0+ ملليلتر. في تجسيدات خاصة؛ تصاغ الجرعة للإعطاء لآدمي. في تجسيدات خاصة تصاغ الجرعة Uae SU 3 لشخص بالغ؛ في سن YAY عام؛ مراهق؛ الطفل في مرحلة الزحف أو الرضيع (أي؛ لا يزيد سنه عن عام) آدمي وفي تجسيدات مفضلة يتم الإعطاء بالحقن. Y. إن تركيبات الاختراع المولدة للمناعة السائلة مناسبة أيضا لإعادة التشكيل من أجل تركيبات أخرى sal ge للمناعة المقدمة في شكل مجفد. عندما يراد استخدام تركيبة مولدة للمناعة لإعادة التشكيل الارتجالية تلك؛ فإن الاختراع يوفر مجموعة مع ؟ أو أكثر من الزجاجات؛ SY أكثر من المحاقن Sl sala أو ١ أو أكثر من كل؛ مع استخدام محتويات المحقن لإعادة تشكيل محتويات الزجاجة قبل الحقن؛ أو العكس بالعكس. اه 7
—AA—
بطريقة بديلة؛ فقد تكون التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع الحالي مجفدة ومعادة التشكيل؛ Ole باستخدام واحدة أو عدد من الطرق للتجفيد المعروفة جيدا في الفن لتكوين جسيمات جافة منتظمة الشكل (regular shaped) (مثلا؛ كروية o((spherical) مثل كريات صغيرة (micropellets) أو كرات صغيرة ((Microspheres) لها سمات مميزة للجسيم مثل متوسط © مقاسات قطر تنتقى ويتم التحكم فيها بتنويع الطرق الدقيقة المستخدمة لتحضيرها. قد تشمل إضافيا التركيبات المولدة للمناعة مادة مساعدة يمكن تحضيرها اختياريا مع أو احتوائها في جسيمات منفصلة جافة منتظمة الشكل (مثلا؛ كروية) مثل كريات صغيرة أو كرات صغيرة. في تلك التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي إضافيا مجموعة تركيبة مولدة للمناعة تشمل مكون أول يتضمن تركيبة مولدة للمناعة ثابتة جافة؛ تشمل إضافيا صورة اختيارية ١ أو أكثر من المواد الحافظة من ٠ الاختراع؛ ومكون ثان يشمل محلول مائي معقم لإعادة تشكيل المكون الأول. في تجسيدات خاصة؛ يشمل المحلول المائي ١ أو أكثر من مواد حافظة؛ ويشمل اختياريا مادة مساعدة واحدة على الأقل
(انظر» WO2009/109550 «Jax (المندمجة هنا كمرجع)). في تجسيد HAT أيضاء تنتقى حاوية لهيئة جرعة متعددة من ١ أو أكثر من المجموعة المتكونة من؛ بدون تحديد؛ المستلزمات الزجاجية المعملية العامة؛ الدوارق» الأواني» اسطوانات Vo مدرجة؛ أدوات تخمرء مفاعلات حيوية؛ أنابيب؛ مواسير؛ أكياس؛ مخبارات؛ زجاجات؛ أغطية الزجاجات (مثل؛ سدادة مطاط؛ غطاء قمي حلزوني)؛ أمبولات؛ محاقن؛ محاقن ثنائية أو عديدة الحجرة؛ سدادات محقن؛ مكابس محقن»؛ سدادات مطاطية؛ سدادات لدنة؛ سدادات dala) خراطيش وأقلام تستخدم مرة واحدة؛ إلخ. إن حاوية الاختراع الحالي غير مقيدة بمادة التصنيع؛ وتتضمن مواد مثل زجاج (glass) فلزات D4) (Metals) صلب «(steel) صلب لا faa «aluminum «(stainless steel) ٠ إلخ) و7/01615ا00 SE) مواد لدنة بالحرارة (thermoplastics) مواد مرنة (elastomers) مواد مرنة لدنة بالحرارة ((thermoplastic elastomers) .8 تجسيد pala فإن الحاوية هي زجاجة زجاجية Schott Type 1 سعة © ملليلتر مع سدادة butyl سيدرك الصانع الماهر أن الهيئة المذكورة أعلاه عبارة عن قائمة كثيفة على أية حال؛ لكنها تخدم فقط لإرشاد الصانع بخصوص تشكيلة من Yo الهيئات الملاثمة للاختراع الحالي. إن هيئات إضافية متوقعة للاستخدام في الاختراع الحالي قد
لام
A q — — تكون موجودة في الكتالوجات المنشورة من بائعي المعدات المعملية والصانعين مثل United .States Plastic Corp. (Lima, OH), VWR الأمثلة مثال 1 :الإجراءات التجريبية © اختبار مبيد للبكتيريا في مصل (Serum bactericidal assay) تحصن قردة المكاك السينومولوجية (العدد = 0[ المجموعة) في العضل مع 02020866 أو 6+ (A + 8( proteins الممتزة إلى LAIPO4 إن قردة المكاك السينومولوجية عبارة عن مثال على حيوانات رئيسة غير آدمية. تلقح الحيوانات عند الأسبوع صفرء ؛ 5 (YE وتحدد عيارات 6 نوعي ORF2086 والجسم المضاد الوظيفي عند الأسبوع صفرء of 6 و77. تحدد عيارات ٠ 106 نوعي 01472086 في المصل مقابل A 12086 و8. تفحص عيارات الجسم المضاد الوظيفي بواسطة اختبار مبيد للبكتيريا في مصل (SBA) مقابل سلالات Neisseria meningitidis التي تظهر LP2086 مع ترتيبات مماثلة أو مغايرة لتلك الموجودة في اللقاح. تحدد الأجسام المضادة لقتل البكتيريا في مصل مكاك أو أرانب محصنة بلقاح ORF2086 Vo باستخدام 58/5 مع مكمل آدمي. يخمد حراريا نشاط الأمصال المناعية من الأرانب أو قردة المكاك لإزالة Lalas المكمل المتآصل ويخفف لاحقا إلى سلسلة تخفيفات بنسبة 7:١ في Dulbecco’s PBS مع (D-PBS) + Mg2 5 + Ca2 في طبق عيار دقيق به 97 عين لاختبار النشاط القاتل للبكتيريا في المصل ضد سلالات WN. meningitides تنمو البكتيريا المستخدمة في الاختبار في أوساط GC مدعمة مع مكمل (GOK) Kellogg وتراقب بالكثافة Yo البصرية عند 156 نانومتر. تحصد البكتيريا لاستخدامها في الاختبار عند 0100650 نهائية 0.+— 2.00( مخففة في 0-5 وتضاف CFU ٠٠٠١-٠٠٠١ إلى خليط الاختبار مع مكمل = AR (yoy
Pa يستخدم مصل آدمي ليس له نشاط قاتل للبكتيريا يمكن اكتشافه كمصدر مكمل خارجي المنشأً. تختبر مصادر المكمل لملاءمتها ضد كل سلالة اختبار فردية. يستخدم مصدر مكمل فقط إذا كان عدد البكتيريا الحية في الأمثلة المقارنة بدون أمصال مناعية مضافة > 775. هناك حاجة لعشرة مصادر مكمل فريدة لإجراء 58/5 الموصوف في هذه الدراسة.
بعد التحضين لمدة 9١0 دقيقة عند 7١7*مثوية مع 70 002؛ يضاف 0-085 إلى خليط التفاعل وتنقل القواسم التامة إلى أطباق ترشيح دقيق معبأة بأوساط ٠ GCK 75. ترشح أطباق العيار الدقيق؛ وتحضن طوال الليل عند ١؟”مثوية مع 75 002 وتبقع المستعمرات الدقيقة وتقدر كميا. تحدد العيارات القاتلة للبكتيريا في المصل كتخفيف للمصل الترددي المستنبط مما ينتج انخفاض CFU بنسبة + 75 مقارنة مع CFU في العيون المقارنة بدون أمصال مناعية. يحدد
Yo عيار SBA كعيار ترددي للتخفيف المستنبط لمصل الاختبار مما يسبب (alias) 75 في العدات البكتيرية بعد التحضين لمدة Ve دقيقة عند 7١7*مثوية. تتأكد قابلية الإبادة بأمصال مناعية 046 إذا كان هناك ارتفاع في عيار SBA مقدراه ؛ أضعاف أو أكثر للأمصال المناعية 06 مقارنة مع الأمصال المقابلة المناعية الأولية. تتحدد الأمصال السالبة ضد سلالة الاختبار عند التخفيف البادئ بعيار نصف حد الكشف للاختبار (أي ؛ للأرنب). 5 ._مثال 2: نسخ وإظهار أشكال متباينة 05452086 غير دهنية يشتق أصليا ترتيب amino acid 02086 الناضج طبقا إلى المتخلفات YAT-YY من .> (AOS) 1098250771 N. meningitidis من خلال تكبير 04 من .genomic DNA تقسى المادة الأولية المقدمة؛ التي لها ترتيب TGCCATATGAGCAGCGGAAGCGGAAG (تعريف الترتيب رقم: (YY إلى ترتيب 5 Yo وتحتوي على موقع Ndel للنسخ. تقسى المادة الأولية المعكوسة؛ التي لها ترتيب CGGATCCCTACTGTTTGCCGGCGATGC (تعريف الترتيب رقم: (YY الطرف '3 من الجين وتحتوي على codon إنهاء TAG ويليه مكان تحديد BamHI يستنسخ أولا الجزء المكبر bp 799 في ناقل وسطي (Invitrogen, Carlesbac, CA) PCR2.1 ينشق هذا 0 مع ١06ل و1ا88©07؛ ويرتبط في ناقل الإظهار (Novagen, Madison, pET9a WI) Yo الذي ينشق مع (BamHI Ndel إن الناقل الناتج 01100 (الذي يتضمن تعريف اه 7
الترتيب رقم: 94) يظهر العائلة الفرعية الناضجة P2086 5 من سلالة 1 بدون cysteine الطرفي N (انظر ai الترتيب رقم: aa VY يحذف Cys الطرفي N عند الموقع ١ أو تعريف الترتيسب رقم :55 ( الذي قد يتواجد في protein الدهني. تستخدم ساظة عائل BLR(DE3) E. coli ompT hsdSB(rB-mB-) gal dem A(srl-recA)306::Tn10 (TetR) (DE3)] © ا (Novagen) لتحقيق إظهار fHBP تستخدم نفس خطوات الاستنساخ لتحضير الأشكال المتباينة الطرفية N المحذوف منها (B03 2 Cys ووق Al12 (A04 B44 B24 B22 و22م. تحضر Je =i المتباينة الطرفية لا المحتوية على Cys بنفس الطريقة التي تستخدم المواد الأولية المقدمة والتي ٠ تشمل أيضا Cys codon (مثلا codon الأول من تعريفات الترتيب أرقام: .)١١-١ بناء على الترتيبات المتوفرة هناء يستطيع الماهرون في الفن تجهيز مواد أولية مقدمة ومعكوسة لكل واحد من هذه الأشكال المتباينة. على سبيل (JE تستخدم المواد الأولية التالية لتكبير الشكل المتباين غير الدهني 844 يليه الاستنساخ في 0198 باستخدام .Blpl 5 Ndel جدول ١ =a] Wes] Name oa إدخال مادة أولية مقدمة | :5 Y¢ TTTCTTcccgggAAGGAGatatacatatg TGCAGCAGCGGAGGCGGCGG 3° إدخال sal أولية | Yo 5’ TTTCTTgctcagcaTTATTGC معكوسة TTGGCGGCAAGACCGAT 3° ااي
q \ — — TTTCTTcccgggAAGGAGatatacatatg AGCAGCGGAGGCGGCGG 3° حذف مادة TTTCTTgctcagcaTTATTGC | iid 5° إل معكوسة TTGGCGGCAAGACCGAT 3’ النتائج يتم إظهار أبنية plasmid غير الدهني إظهارا قوياء لكن تصبح الأشكال المتباينة من pe protein الدهني أشكال 0 عند المتخلف Cys الطرفي لا. انظر مثال 8 و9 اللذين يصفان على سبيل المثال طريقة لإظهار الأبنية. للتغلب على هذه pyruvylation يحذف Cys 00000 © الطرفي WN انظر مثلا مثال 10. على أية حال؛ إن حذف Cys الطرفي لا يلغي إظهار الأشكال المتباينة A22 و822. انظر مثلا شكل 4. مع هذاء يتم أيضا أظهار الأشكال المتباينة AOS 801؛ و844؛ برغم حذف متخلف Cys الطرفي WN انظر مثلا تعريف الترتيب رقم: (ADS) VY حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموقع ١؛ تعريف الترتيب رقم: Yo (الطرف (BOL N تعريف الترتيب رقم: YY (844)؛ حيث يحذف Cys الطرفي لا عند الموقع .١ انظر V مثلا شكل Lo إضافة لهذاء لا يتأثر إظهار الشكل المتباين 809 غير الدهني بحذف متخلف Cys الطرفي لا. انظر مثلا مثال 4. مثال 3: تأثير ساق Gly/Ser على إظهار شكل متباين غير دهني (Effect of Gly/Ser Stalk on Non-Lipidated Variant Expression) لتحديد سبب إظهار الأشكال المتباينة BOL (ADS و844 في غياب Cys الطرفي-لا Vo وعدم إظهار الشكل المتباين A22 و822؛ يجرى اصطفاف لترتيبات هذه الأشكال المتباينة. إن الأشكال المتباينة (AOS 801؛ و844 كلها تمتلك سلسلة ممتدة من ٠١ أو ١١ متخلف Gly Ser مباشرةٍ بعد Cys الطرفي-لا (أي؛ ساق +58//اا6). إن الأشكال المتباينة 822 5 B22 على أية حال؛ بها فقط ساق Gly [Ser يتكون من ١ متخلفات Gly و+58. طبقا لذلك؛ فإن ساق Gly/Ser للأشكال المتباينة A22 و822 تتم إطالته بإدخال متخلفات Ser; Gly إضافية. لام
ىو تحضر أشكال متباينة مع ساق Gly/[Ser طويل بالطرق الموصوفة في المثال 2 باستخدام مواد أولية مباشرة تشفر ساق Gly/Ser مع إما ٠١ أو ١١ متخلف Ser; Gly تظهر الأشكال المتباينة A22 و822 طويلة ساق ١1-٠١( Gly/Ser متخلف (Gly/Ser المحذوف منها Cys الطرفي-لا إظهار زائد أكثر من الأشكال المتباينة A22 و B22 © قصيرة ساق Gly/Ser )1 متخلفات (Gly/Ser المحذوف منها —Cys الطرفي-لا. إن مستويات الإظهار هذه؛ على أية حال؛ لا تزال ALE بالمقارنة مع مستويات إظهار الشكل المتباين AOS B01 و544. مثال 4: جعل 600017 في صورة متلى (Codon Optimization) إن إظهار الشكل المتباين 809 غير الدهني لا يتأثر بحذف متخلف Cys الطرفي-لا ٠ (انظر تعريف الترتيب رقم: OA المحذوف cysteine aie عند الموقع ٠؛ أو تعريف الترتيب رقم: 4). انظرء مثلاء شكل 6. يظهر تقييم ترتيب الشكل المتباين 809 أن الشكل المتباين 809 له ساق Gly [Ser يتكون من ١ متخلفات Ser Gly مشابه لساق Gly/Ser في الأشكال المتباينة 2 822. في الواقع؛ فإن الذيول الطرفية-ل! للأشكال المتباينة 809 و 822 متماثلة عند مستوى camino acid إن الذيول الطرفية-ل! للأشكال المتباينة 8509 5 A22 (تعريف الترتيب ٠ رقم: oF وتعريف الترتيب رقم: oY على الترتيب)؛ على أية (Ja تختلف عند مستوى nucleic 0 باثنين من nucleic acids 15 :nucleic acids و39 من تعريف الترتيب رقم: A «lal مثلاء شكل 1. إن أول amino acids ٠4 من الذيل الطرفي-ل8 للشكل المتباين B22 مماثلة للأشكال المتباينة 809 و822؛ والذيل الطرفي-ل! للشكل المتباين 822 يختلف فقط عند amino acid الخامس عشر. إن 1-42 genucleic acids الشكل المتباين 822 مماثلة لأجل nucleic acids 1-42 ٠ من الشكل المتباين A22 إن 1-42 nucleic acids من الشكل المتباين B22 (انظر تعريف الترتيب رقم: (OF مماثلة لأجل 1-42 nucleic acids من 809 (انظر تعريف الترتيب رقم: (oF لكنها تختلف عند nucleic acids 5 و39؛ عند الاصطفاف بصورة مثلى. طبقا لذلك» يختلف B22 عن 509 عند 15 acids 801100 و39 من تعريف الترتيب رقم: 8. تحتوي هذه الجملة الأخيرة خطأً لاو
q ¢ —_ _ مطبعي ولابد أن تذكر أن B22 يختلف عن 809 عند 15 nucleic acids و39 من تعريف الترتيب A tad) لتحديد ما إذا كانت اختلافات nucleic acid تؤثر على مستوى إظهار 809 بالمقارنة مع 822 5 (B22 تجرى طفرة للأشكال المتباينة 822 و822 بواسطة طفرة نقطة لدمج nucleic acids 15 © و39 في codons المقابلة من أجل Gly5 و713ا6. إن إدخال هذه الطفرات الخامدة لأجل nucleic acid يزيد الإظهار بدرجة ملحوظة للأشكال المتباينة A22 و822 المحذوف منها Cys الطرفي-لا إلى مستويات مشابهة للشكل المتباين 809 المحذوف منه Cys الطرفي-لا. انظرء Se شكل 7. طبقا لذلك؛ ld جعل codon في صورة ie Jal add المتباين 809 يمكن أن يزيد إظهار الأشكال المتباينة P2086 غير الدهنية Vo المحذوف منها 5لا- الطرفي-لا. إن تحليل إضافي لترتيبات الشكل المتباين غير الدهني يقترح codons Jaa إضافيا في صورة مثلى في ساق Gly/Ser لتحسين الإظهار. طبقا لذلك؛ يتم تشييد أشكال متباينة إضافية غير دهنية بطريقة JU 2 باستخدام مواد أولية مباشرة تشمل تلك الترتيبات المقتلى لأجل 5. تتضمن المواد الأولية المباشرة المستخدمة لتوليد سيقان Gly Ser مثلى أيا من ١ الترتيبات التالية: ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: )28 M SS 5 GG G G G 5 G G G 6 (SEQ ID NO: 29) ATGAGCTCTGGAAGCGGAAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: 30) ٠ M S S 6 5 6 8 G 6 G 68 ID NO: 31) ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGA (SEQ ID NO: 32) tyov
اج q — M S S G GG G G (SEQ ID NO: 33) ATGAGCAGCGGGGGCGGTGGA (SEQ ID NO: 34) M S S G G G G(SEQID NO: 33) SEQ ID NO) = تعريف الترتيب رقم) o مثال 5: جعل مستحضر تركيبة مولدة للمناعة في صورة متلى (Immunogenic Composition Formulation Optimization) Al اللقاحات المحضرة مع ISCOMATRIX استجابة مناعية سريعة تؤدي إلى تقليل في ae الجرعات المطلوبة لتحقيق معدل استجابة أكبر من ؛ أضعاف حسب القياس في SBA تحضن مجموعات من 0 مكاك ريص مع مستحضرات مختلفة من لقا rP20 86 z غير د هني Ye ثنائي التكافو. يتضمن اللقاح شكل متباين AOS غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: VV محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 00 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: 02( وشكل متباين 844 غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: 7١ محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 4 ؛ الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: .)©١ إن وحدات المادة المساعدة كما يلي: 004ل Yoo ميكروجرام؛ ISCOMATRIX ١٠ بين ٠١ و١٠٠٠ ميكروجرام. إن وحدات sald) المساعدة من أجل 1004م المبينة في الجداول 5-7 مبينة كوحدات بالملليجرام؛ ولذلك فهي مبينة مثل YO (مجم) مقابلة YO ميكروجرام. إن برنامج التحصين صفرء ؛؟و؛٠ أسبوع مع الاستنزاف عند صفرء cf 1١و77 أسبوع. لا توجد زيادات في عيارات SBA بعد الجرعة الأولى لأي من المجموعات. بعد الجرعة الثانية؛ ٠ تلاحظ زيادة في عيارات SBA وعدد المستجيبين حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف في عيار 58/8 فوق خط القاعدة للمستحضرات التي تحتوي على المادة المساعدة 5000//8114176ا. يوفر الجدولين SBA GMTs ¥ 5 ١ الملحوظة من أجل AD العائلة A duc jill و8 .fHBP إن SBA 5 لمستحضرات ISCOMATRIX أكبر بمقدار YE 3 ١-7 مرة من تلك الملحوظة ايد
_ أ q _ لمستحضر AIPO4 لسلالات العائلة A due dll و8 على الترتيب. تلاحظ أيضا عيارات زائدة بعد الجرعة الثالثة لمستحضرات ISCOMATRIX عند 5-١١7 و ٠١-١ من أجل سلالة العائلة الفرعية A و8 fHBP على الترتيب مقارنة مع مستحضر 81004. إن تحليل معدلات الاستجابة؛ حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف أو أكثر في عيار SBA فوق خط sacl) يكشف عن نزعة © مشابهة (جدول ؛ و*). جدول 7: عيارات SBA (15/ا6) الناتجة ضد مصل مناعي لسلالة 102086 008 العائلة de yl) م من قردة مكاك الريص محصنة مع مستحضرات مختلفة من لقا rP20 86 z ثنائي ala المادة المساعدة المتوسط الهندسي للعيار (GMT) Gl | الدهنية | ISCOMATRIX® AIPO4 | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر |؛ y 71 م 0 I — — — + +++ I Yo — — + ++ 44م Yoo — — — ++ ++++ ١ WYO — — + +++ قرود في كل مجموعة؛ برنامج التحصين : صفر + 6 Ye أسبوع؛ برنامج all صفر 6+ Ted و77 أسبوع. MnB M98 250771 abs لاختبار SBA ¢A > n_n الب" م0( الب" الا 7 ١ 7 < "+" «0 ١ Y— ١ 7 9 "4" ¢ ١ 0 جدول :F عيارات (GMTS) SBA الناتجة ضد مصل مناعي لسلالة LP2086 008 العائلة اه 7
de yl) 8 من قردة مكاك الريص محصنة مع مستحضرات مختلفة من لقا rP2086 z ثنائي التكافو المادة المساعدة المتوسط الهندسي للعيار (GMT) Gl | الدهنية | ISCOMATRIX® AIPO4 | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر ¢ 1 YA تت ٠١ = = = بد I ا ٠١ = = بد I 04م Yoo = = = بد الجبب Yoo Yo = = ++ +++ قرود في كل مجموعة؛ برنامج التحصين : صفر + 6 Ye أسبوع؛ برنامج all صفر 6+ Ted و77 أسبوع. سلالة 127 CDC1 1008 لاختبار SBA ا د تجا روس لبي صر أي HH ول بحم SVY > b+ جدول ؛: عدد قرود المكاك الريص التي led يرتفع عيار SBA بمقدار > ؛ أضعاف باستخدام سلالة LP2086 1008 العائلة الفرعية A Gl | الدهنية ISCOMATRIX® AIPO4| | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر ¢ 1 YA ٠ iyov
q A —_ _ ha ٠١ - صفر © o Yo «YO صفر صفر o Y A05/B44 You - صفر صفر 2 o You «YO صفر صفر o Y جدول 0 عدد قرود المكاك الريص التي فيها يرتفع عيار SBA بمقدار > ؛ أضعاف باستخدام سلالة 102086 MNB العائلة الفرعية B Gl | الدهنية | ISCOMATRIX® AIPO4 | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع | الأسبوع صفر ¢ 1 يه 88 و" Yo - صفر صفر 5 5 Yo «Yo صفر صفر 2 2 A05/B44 Yoo = صفر صفر ؛ 3 You «YO صفر صفر o Y مثال 6: الحماية المناعية التي توفرها أشكال متباينة دهنية وغير دهنية (Immunoprotection conferred by Lipidated and Non-Lipidated Variants) إن شكل متباين P2086 غير دهني ظاهر تخليقيا (B44) يحث حماية واسعة النطاق © حسب قياس SBA ضد سلالات تمثل أشكال متباينة HBP مختلفة (من حوالي 785 إلى حوالي > 2957 في التماثل) لترتيبات 02086ا. نحصل على هذه المعدلات للاستجابة للقاح غير دهني ايد
محضر مع LAIPO4 انظر جدول ١ الذي يبين معدلات استجابة SBA لسلالة 1/08 fHBP من العائلة الفرحية 8 متولدة بواسطة لقاح 7188 ثنائي التكافو. إن اللقاح غير الدهني (المتمثل بواسطة ”-” تحت عمود "الدهنية ((lipidation) يتضمن ١ ميكروجرام لكل protein من شكل متباين AOS غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: VV محذوف منه Cys © طرفي-لا عند الموقع )١ وشكل متباين 544 غير pyruvylated غير دهني (تعريف الترتيب رقم: YY محذوف منه Cys الطرفي-لا عند الموقع .)١ بطريقة بديلة؛ فإن شكل متباين P2086 غير دهني تخليقيا (B44) يحث استجابات مناعية أكبر حسب القياس بعيار SBA من الشكل المتباين الدهني (801) ضد سلالات تحمل ترتيبات LP2086 مشابهة Jil) > 797) ومختلفة (تماثل > 7957). تلاحظ معدلات استجابة ٠ أعلى (حسب التحديد بزيادة ؛ أضعاف أو أكثر في عيارات SBA فوق خط القاعدة) للقاح الذي يحتوي 844 rP2086 غير الدهني مقارن بلقاح rLP2086 BOL الدهني (جدول 1( طبقا لجدول 6؛ فإن 844 غير الدهني مكون مفضل من العائلة الفرعية 8 من أجل THBP في تركيبة لتوفير تغطية واسعة النطاق ضد (مثلا؛ إنتاج أجسام مضادة قاتلة للبكتريا ضد) سلالات شكل متباين 2086 متعددة. Yo من المثير للدهشة؛ فقد لاحظ المخترعون أن سلالات الشكل المتباين 809 LP2086 من غير المحتمل بصفة خاصة أن تكون لها معدلات استجابة SBA إيجابية بالنسبة لأجل polypeptides 04172086 مغايرة ue) -509). بصفة خاصة؛ وجد المخترعون أن LP2086 9 استثنائي بالنسبة لسلالة اختياري موصوفة تركيبة مولدة للمناعة 805/5844 في جدول ١ بأنها تولد ضدها أجسام مضادة قاتلة للبكتريا. لذلك؛ في تجسيد مفضل تتضمن تركيبة Yo مولدة للمناعة من الاختراع polypeptide 809؛ تحديدا في سياق تركيبة تتضمن أكثر من polypeptide واحد ORF2086 من العائلة الفرعحية 8. في تجسيد مفضل؛ فإن تركيبة مولدة للمناعة تتضمن 844 غير دهني تتضمن أيضا polypeptide 809 غير دهني. جدول :١ معدلات استجابة SBA تجاه سلالات MnB 1180 العائلة الفرعية 8 الناتجة بواسطة مصل مناعي اللقاحات 1180 ثنائية التكافؤ من قردة المكاك الريص لاو yam 7 #7شائل ةينهدلا ol a العادة الساعدة المتباين التعريف مع المستجيبين
PD3 إلى i tll LP2086
YU من سلالة الفرعجية الأسبوع الاختبار لمكون لقاح غير دهني
Va - 4ه الم MY + 0501م - 803 AIPO4
As - مجم 4ه 8
Jaa ALY + A05/B01 809 4ه - صفر
Yo ALY + 1 B15
Ar - 4ه صفر 8/1 + 1 816 8 - 4ه صفر 8/1 + 1 816 1. - 4ه صف AoA + 1و 824 1. - 4ه 7 اه
٠ \ — \ — ١ A + A05/B01 B44 4ه - You You Ya - 4 AOS ISCOMATRIX® V+) ميكروجرام) You Ya - 4 AOS ISCOMATRIX® ٠٠١( ميكروجرام) ISCOMATRIX® 22م 4 - كم Ae ٠١( ميكروجرام) ISCOMATRIX® 22م 4 - كم ٠ ٠٠١( ميكروجرام) قرود في كل ic gana ¢ برنامج التحصين : صفر + 6 Ye أسبوع؛ برنامج النزرف صفر 6+ Ted و 9 أسبوع. Jt 7: جعل codon في صورة مثلى للأشكال المتباينة B09 5 B44 (Codon Optimization of the B44 and 809 Variants) برغم أن مستويات الإظهار المتحققة في الأمثلة السابقة ملائمة لاستخدامات كثيرة؛ فإن codon Jaa في صورة مثلى إضافيا مطلوب؛ وقد تم تحضير واختبار بنيات إظهار E. coli © تحتوي على codons مثلى إضافيا عبر الطول الكامل لأجل 00018:0. إن واحدا من تلك الترتيبات المحسنة لإظهار protein 844 بدون Cys اتضح أنه ترتيب nucleic acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: LEY كما هو مبين في مثال 9؛ فإن بنية الإظهار التي تحتوي على تعريف الترتيب رقم: ؟؛ تظهر إظهار زائد مقارنة مع ذلك لترتيب النوع البري غير الأمثل. لام
١7
يتحسن إظهار protein 809 محذوف منه Cys الطرفي-لا بإجراء تغييرات لأجل 0 من بنية 844 (تعريف الترتيب رقم: £7( المتلى أعلاه إلى 809 (تعريف الترتيب رقم: 8؛). لتوليد ترتيبات 809 في صورة tie ¢ يصطف أولا ترتيب DNA الموجود في صورة مثلى من أجل 844 (تعريف الترتيب رقم: £7( مع ترتيب BOO allele Jay DNA (تعريف الترتيب © رقم: 8؟). يصبح ترتيب التشفير غير الدهني الكلي BOO allele Jal (تعريف الترتيب رقم: (EA في صورة مثلى لكي يعكس تغييرات codon المرئية في allele الأمثل 844 (تعريف الترتيب رقم: 47) كلما كانت acids 800100 بين 844 (تعريف الترتيب رقم: ؛ 4) و809 (تعريف الترتيب رقم: £9( متماثلة. إن ترتيبات 60000 في allele 809 المطابق لأجل amino 5 المتماثلة بين BO9 allele و allele 844 يتم تغييرها لكي تعكس codon المستخدم في ٠ الترتيب الأمتل 4 (تعريف الترتيب رقم: (EY إن ترتيبات codon لأجل amino acids التي تختلف بين 809 (تعريف الترتيب رقم: £9( و844 (تعريف الترتيب رقم: 44) لا تتغير في
ترتيب DNA و809. (Lil) يحتوي ترتيب B44 amino acid غير الدهني (تعريف الترتيب رقم: ؛ ؛) ١ من ترتيبات تكرار serine—glycine متعاقبة (S-G-G-G-G) (تعريف الترتيب رقم: 07( (انظر ١ أيضا 2 amino acids إلى 6 من تعريف الترتيب رقم: 4 4) عند نهايتها-لا؛ بينما يحتوي 509 allele فقط تكرار serine—glycine واحد عند النهاية-لا (انظر 2 acids 800100 إلى 6 و7 acids 80100 إلى 11 من تعريف الترتيب رقم: 49). إن الاثنتين من تكرارات serine—glycine عند النهاية-لاا من 844 amino acids 2 kil) إلى 6 و amino acids 7 إلى 11 من تعريف الترتيب رقم: ؛4) لها أيضا استخدام codon مختلف (انظر Y. 00016000654 إلى 18 و19 nucleotides إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: 47) واتحادات مختلفة من تكرار serine-glycine 844 الأمثل i) إما 4 nucleotides إلى 18 من تعريف الترتيب رقم: ؛؛ أو 19 nucleotides إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: fF أو اتحاد من ذلك) تستخدم أيضا للترتيب DNA 809 (تعريف الترتيب رقم: Ole fA تستخدم لأجل nucleotides 4 إلى 18 من تعريف الترتيب رقم: ($A من أجل اختبار التأثير على إظهار
protein Yo مخلق. (yoy
-١ ٠ ".- تم تشييد ؟ طرازات مختلفة من 8509 في صورة مثلى: يحتوي تعريف الترتيب رقم: £0 كلا من تكرارات GS1) serine—glycine و652) (4 nucleic acids إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: £1( من 844 الأمثل» يحتوي تعريف الترتيب رقم: £7 651 )4 nucleic acids إلى 18 من تعريف الترتيب رقم ¢Y ( ويحتوي ai الترتيب رقم : GS2 ¢v nucleic acids 19( © إلى 33 من تعريف الترتيب رقم: 47). إن DNA لكل الترتيبات المتلى لأجل codon أعلاه يصنع كيميائيا بطرق قياسية مستخدمة في فن الكيمياء. يتم نسخ DNA الناتج في نواقل إظهار 01850010 قياسية وقد تم اختبارها للإظهار في خلايا عائلة EL coli حسب الوصف في المثال 8 والمثال 9. مثال 8: طريقة لإظهار شكل متباين 809 ORF2086 (Method for Expressing ORF2086, 509 variant) ٠ تتحول WA سلالة E. coli K-12 (مشتقات من W3110 نوع بري (CGSC4474) بها إزالات في (araA fhuA recA مع 05063 plasmid يتضمن تعريف الترتيب tad) (pEBO64 (£0 يتضمن تعريف الترتيب رقم: 47 058065 plasmid يتضمن تعريف الترتيب رقم: ty أو 4سا plasmid يتضمن تعريف الترتيب رقم: LEA إن التعديلات Yo المفضلة للسلالة K-12 مفيدة لأغراض التخمر لكنها غير مطلوبة لإظهار proteins تلقح الخلايا إلى وسط محدد بواسطة —glucose ملح. بعد A ساعات من الحضانة عند ١7”مثوية يستخدم تلقيم glucose خطي وتستمر الحضانة لمدة ؟ ساعات إضافية. يضاف Isopropyl 3-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) إلى المزرعة حتى تركيز نهائي Ake +) جزيثي جرامي ويلي ذلك حضانة لمدة VY ساعة عند ١7*مثوية. تجمع الخلايا بالطرد ١ المركزي عند “١136888 ثقل نوعي لمدة ٠١ دقائق وتتحلل بإضافة Cell Lysing Kit" from Lienco Technologies (St.
Louis, MO) ™ 56لا-ل85 ومثبت أس هيدروجيني تحميل. تحلل مواد التحلل الصافية من أجل إظهار 809 بصباغة 156 من أجل تحليل هلامات SDS-PAGE و/أو تبقع Western مع التقدير الكمي بأداة قياس كثافة ماسحة. إن النتائج من قياس الكثافة الماسح مبينة أدناه في جدول 7: لام
٠ _ \ _ جدول : بيانات الإظهار في E. coli Protein اخلية عائلة Plasmid النسبة المثوية لأجل protein الخلية الكلي عند VY ساعة بعد حث (IPTG حسب القياس بواسطة (SDS-PAGE قياس الكثافة الماسح E. coli K- 809 | 8063م YAR 12 ِ تعريف الترتيب رقم: £0 809 ما E. coli | 8065م JAY 12 0 تعريف الترتيب a) ا coli K- 809 .8064م 1 12 . تعريف الترتيب رقم: £7 809 ها ARS pLA134 | E. coli 12 0 تعريف الترتيب a) َم مثال 9: طريقة لإظهار شكل متباين ORF2086 B44 (Method for Expressing ORF2086, B44 variant) تتحول خلايا (BLR(DE3), Novagen) E. coli B ab. مع «plasmid pLNO56 يتضمن تعريف الترتيب رقم: co) تتحول WIA سلالة 16-12 coli .ا (مشتق من W3110 نوع © بري) مع 01014087 (plasmid يتضمن تعريف الترتيب رقم: SEY تلقح الخلايا إلى وسط محدد بواسطة —glucose ملح. بعد A ساعات من الحضانة عند ١7”مثوية يستخدم تلقيم glucose خطي وتستمر الحضانة لمدة ؟ ساعات إضافية. يضاف Isopropyl 3-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) إلى المزرعة حتى تركيز نهائي ايد
مج \ _ 8 مللي جزيثي جرامي ويلي ذلك حضانة لمدة VY ساعة عند ١7*مثوية. تجمع الخلايا بالطرد المركزي عند “١136888 ثقل نوعي لمدة ٠١ دقائق وتتحلل بإضافة Cell Lysing Kit" from Lienco Technologies (St.
Louis, MO) ™ 56لا-ل85 ومثبت أس هيدروجيني تحميل. تحلل المواد الطافية من أجل إظهار 809 بصباغة Coomassie © .من أجل تحليل هلامات SDS-PAGE و/أو تبقع Western مع التقدير الكمي بأداة قياس كثافة ماسحة. إن النتائج من قياس الكثافة الماسح مبينة أدناه في جدول tA جدول 8: بيانات الإظهار في E. coli Protein اخلية عائلة Plasmid النسبة المثوية لأجل protein الخلية الكلي عند VY ساعة بعد حث (IPTG حسب القياس بواسطة (SDS-PAGE قياس الكثافة الماسح yA pLNO56| E.coliB B44 تعريف الترتيب رقم: 5١ pDKO87 | E. coli K- B44 بح 12 تعريف الترتيب رقم: EY مثال 10: Pyruvylation يوضح المثال الحالي أن متخلف Cys الطرفي-لا في ORF2086 proteins غير دهنية يمكن أن يصبح pyruvylated عند إظهاره؛ Sie في E. coli Ya يراقب تراكم protein مغاير أثناء إنتاج أشكال متباينة AOS (تعريف الترتيب رقم: (VF B44 (تعريف الترتيب رقم: (Y) باستخدام تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء معكوس (RP-HPLC) shall يتداخل هذا الفصل مع قياس طيف كتلة زمن- الارتفاع لقطب رباعي (QTOF-MS) لتوفير وسيلة لمراقبة تكوين أشكال متباينة خاصة بالمنتج. لام
٠ - \ _ بعد الإظهار في خلايا عائلة 8 coli .5 و/أو (K-12 تخضع المنتجات المشتقة من هذه التخمرات لإجراء تتقية يلاحظ أثنائها تعديل للمنتج. إن عدم التفاف أطياف الكتلة يميز الأشكال المتباينة بأنها تظهر انتقالات كتلة +70 دالتون؛ مقارنة مع منتجات أصلية بوزنها 68 YYTE و 7727/7 دالتون من أجل AOS و844؛ على الترتيب. ° تشير الأدبيات المنشورة إلى أن انتقال كتلة 7٠0+ دالتون قد لوحظ من قبل في proteins وتم إرجاعه إلى pyruvylation للمتخلف .amino—_i kl يتم تأكيد وجود ومكان مجموعات pyruvate باستخدام بيانات تجزئة أطياف الكتلة (MS/MS) تدل البيانات على أن التعديل كان على متخلف camino— i,k cysteine أي؛ acid 200100 عند الموقع ١ طبقا لترتيب ADS و844. من أجل 805؛ تكون النسبة المئوية ٠ الأجل pyruvylated polypeptides حوالي ZY مقارنة بالعدد الكلي لأجل 05م polypeptides (تعريف الترتيب رقم: LVF من أجل 844 تكون النسبة did لأجل pyruvylated polypeptides حوالي © #7؛ مقارنة بالعدد الكلي لأجل B44 polypeptides (تعريف الترتيب رقم: (YY عند تنقية الأشكال المتباينة AOS (تعريف الترتيب رقم: VY المحذوف منه الموقع ١ ٠ متخلف Cys طرفي-لا أو تعريف الترتيب رقم: 00( و844 (تعريف الترتيب رقم: YY المحذوف منه Cys طرفي-لا عند الموقع ١ أو تعريف الترتيب رقم: 44)؛ التي لا تحتوي على Cys (N= djl لا تكون هناك pyruvylation يمكن تحديدها Yet) دالتون). مثال 11: التولد المناعي لأجل 809 5 «B44 بصورة منفردة وفي اتحاد (Immunogenicity of B09 and B44, individually and in combination) Yo تحصن Y+—0 مجموعات من قردة مكاك ريص مع شكل متباين 809 (تعريف الترتيب رقم: £9 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم EA: ( أو شكل متباين B44 (تعريف الترتيب رقم ]م الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: (EY أو AOS 809 و5844 (تعريف الترتيب رقم: 00( تعريف الترتيب رقم: £9 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: (EA وتعريف الترتيب رقم: 44 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: 47؛ على الترتيب) مصاغ معه YOu ميكروجرام 1004 في الجرعة. تلقح ااي
٠ 7 _ \ _ القردة في العضل عند الأسابيع صفرء 4 As مع ٠١ ميكروجرام لكل منهم من THBP غير دهني بمفرده أو في اتحاد كما هو مذكور في جدول 5 وجدول .٠١ تحلل عينات مصل كل من ا لأسبوع صفر و١١ في 58/5 ضد سلالات MNB مع أشكال متباينة HBP إما من العائلة A de dl) أو من العائلة الفرعية 8. يسجل المستجيبون كحيوانات مع زيادة ؛ مرات في العيار. إن الشكل oo المتباين 844 المختبر هو البنية المتلى (تعريف الترتيب رقم: ؟4) وقد تم استبقاء معدلات الاستجابة واسعة النطاق الملحوظة في دراسات سابقة (الجدول أعلاه) من أجل البنية المثتلى (جدول 4) اللقاح 844 وحده أو في اتحاد مع 809. إن اللقاح 809 وحده (جدول )٠١ يمكنه أيضا توليد استجابات مناعية عابرة النشاط بدرجة كبيرة النطاق (جدول .)٠١ جدول 19 معدلات الاستجابة الناتجة للقاحات 186 غير الدهنية في قردٍ مكاك ريص اللقاح Ve) | النسبة المثوية لزيادة > ؛ مرات ضد شكل متباين للاختبار ¢PD3) ميك روجرررام/ | مكاك ريص لكل مجموعة) (protein B24 B16 B44 AOS 809 الترتيب |الترتيب | لترتيب | el | el رقم: Y 0( رقم: (Y ١ رقم: ٠ 7( رقم: A tad) (Y ٠ 0( Ye ta) A 1. B44 + 809 5+ ٠١ تحصن قردة rhesus macaques (العدد = )٠١ في العضل عند الأسابيع ja ¢ ؛ Ag مع ٠١ ميكروجرام لكل منهم من THBP غير دهني وحده أو في اتحاد كما هو مذكور في عمود اللقاح في المستحضر مع YOu ميكروجرام من 1004. تحلل عينات المصل لكل من الأسبوع صفر و١٠ في 58/5 ضد سلالات 1/18 المذكورة في الجدول. يسجل المستجيبون كحيوانات مع زيادة 2 مرات في العيار. اه 7
م ٠ \ — يشير جدول 3 على سبيل المثال؛ إلى أن تركيبة تتضمن اتحاد من AOS 5 809 (B44 بدون pyruvylated بدون دهنية تظهر تغطية عابرة أكبر ضد الأشكال المتباينة المختبرة بالمقارنة مع التغطية العابرة من تركيبات تتضمن 844 وحده. على ضوء النتائج المبينة في الطلب الحالي؛ المتضمنة بصفة خاصة جدول T وجدول 4 معاء فإن التركيبات المتضمنة (B44 85809 و05 © منفردة أو في اتحاد هي تجسيدات مفضلة للاختراع الحالي. بصفة خاصة؛ فإن التركيبات المتضمنة كل من 844 و809 موضحة هنا. يفضل أن تتضمن تلك التركيبة إضافيا polypeptide عائلة فرعية (A مثلا بصفة خاصة ADS جدول :٠١ معدلات الاستجابة الناتجة للقاح 509 fHBP غير دهني في قردة rhesus macaques اللقاح ٠١( ميكرو | النسبة المثوية لزيادة > ؛ مرات ضد شكل متباين للاختبار جراد/ protein 0 ض AD تحصن قردة rhesus macaques (العدد = 0( في العضل عند الأسابيع صفرء؛ Ast مع ٠١ ميكروجرام لكل منهم من THBP غير دهني وحده أو في اتحاد كما هو مذكور في عمود اللقاح في المستحضر مع YOu ميكروجرام من 1004. تحلل عينات المصل لكل من الأسبوع صفر و١٠ في 58/5 ضد سلالات MNB المذكورة في الجدول. يسجل المستجيبون كحيوانات مع زيادة ¢ مرات في العيار. Vo مثال 12: الحماية المناعية التي توفرها بنية أشكال متباينة دهنية وغير دهنية (Immunoprotection conferred by Lipidated and Non-Lipidated Variants construct) يجرى فحص مسبق ٠١ dal أرنبة بيضا ءِِ نيوزيلندية؛ Y.o—Y.o كجم ؛ من «Charles River Canada بواسطة ELISA خلية كاملة وتنتقى ٠١ حيوانات لهذه الدراسة على ٠ أساس العيارات الأساسية القليلة بها ضد سلالات الاختبار التي (is أشكال متباينة fHBP 802 لام
— \ ٠ q —
(تعريف الترتيب رقم: B44 5 (V1 (تعريف الترتيب رقم: )7١ (جدول .)١١ تحصن مجموعة من
* حيوانات في العضل مع ٠٠١ ميكروجرام لكل منهما من protein محضر مع ٠ © ميكروجرام
ISCOMATRIX في جرعة *#.؛ ملليلتر عند الأسابيع صفرء ؛ و9 (جدول .)١١ تلقح
المجموعة ١ مع B44 غير د هني (تعريف الترتيب رقم ¢£ ( . تتضمن الدراسة مجموعة مقارنة © تلقح مع 801 دهني محضر مع 81004 YOu) ميكروجرام). تستنزف الأرنبات عند الأسابيع
of hua 9 و١٠. تحضر أمصال منفردة من الأسبوع ٠١ وتحلل مع SBA ضد سلالات مكور
سحائي مجموعة مصلية 8 متعددة من العائلة الفرعية 8 118.
جدول :١١ الأرانب المستخدمة في الدراسة
النوع: أرنب
السلالة: بيضاء نيوزيلندية
Charles River Laboratory a: المصدر
عدد الحيوانات في المجموعة: 1
العدد الكلي للحيوانات: 9
العمر والجنس: أنثى
الوزن: 0.-09.؟ كجم
١١ جدول
Aluminium | ISCOMATRIX HBP | عدد | شكل ادهني ١| المجموعة
Phosphate | [a as Sud) | الحيوانات | متباين (ميكرو جرام/ icp ميك روجرام/ v0 i ce v0 icon أمليلتر) 5 ملليلتر) (ali شار
RYO
I هنا ل ٠١ 93 4 9؛ برنامج الاستنزاف: الأسابيع صفرء of برنامج التحصين: الأسابيع صفرء :(BSA) (Serum Bactericidal Assay) اختبار قتل بكتريا مصلية معتمد على مستعمرة صغيرة ضد سلالات مكورات سحائية مجموعة SBA يجرى اختبار الآدمية من معطيين Jad) على عينات مصل منفردة. تؤهل (VF مصلية 8 متعددة (جدول كمصدر للمكمل للسلالة المختبرة في الاختبار. إن العيارات القاتلة للبكتريا المعتمدة على مضاد 0 الجسم من خلال - مكمل يتم استنتاجها والتعبير عنها كمعكوس لتخفيف مصل الاختبار الذي يقتل إن .4 SBA من خلايا المكورات السحائية في الاختبار. إن حد التحديد للاختبار هو عيار ؛ يعطي رقم 7. تحسب وتقارن زيادة > ؛ مرات في عيارات 58/8 في أمصال < SBA عيار بالمقارنة مع العيارات في العينات قبل الاستنزاف. ٠١ الأسبوع هو البديل SBA إن نشاط الجسم المضاد القاتل للبكتريا في المصل حسب القياس في Ya التحصين مع 1185 غير دهني 5508 SBA المناعي للحماية ضد مرض مكورات سحائية. يحدد مستوى الأجسام المضادة في عينة SBA إنتاج أجسام مضادة قاتلة للبكتريا في الأرانب. يقيس مصل بمحاكاة التحلل البكتيري بسبب المكمل الذي يحدث طبيعيا. إن عينات مصل الأرنب 802 أو 844 fHBP ضد سلالات مع SBA يتم تحليلها بواسطة ٠١ المجمعة من الأسبوع تظهر كل )٠١ بعد أسبوع من التحصين الثالث (الأسبوع OF كما هو مبين في جدول .018©6 ١
B44 يبدو أن .)١١3 عينات المصل نشاط قاتل للبكتريا ضد كل من سلالات الاختبار. (جدول غير الدهني (تعريف الترتيب رقم: £6( مولد للمناعة أكثر من 801 غير دهني في أرانب .801 Jie (N4/N5) نيوزيلندية ضد هذه السلالات. إن 844 موجود في نفس المجموعة الفرعية إن 844 غير الدهني (تعريف الترتيب رقم: ؛؛) المحضر مع مادة مساعدة 1500171811 يعطي ضد هذه السلالات. تظهر aluminium phosphate عيارات مقاربة للشكل 801 الدهني مع Yo الأمصال قبل الاستنزاف من الأرانب بصفة عامة عدم وجود نشاط قاتل للبكتريا من قبل ضد السلالات المختيرة. 7 اه
ARR
في أرانب THBP 8 جدول ¥ )0 النشاط القاتل للبكتريا في المصل ضد سلالات العائلة الفرعية
Bae غير دهني THBP بيضاء نيوزيلندية ملقحة مع ضد الشكل المتباين المختبر GMT SBA عيار tad) شكل متباين من عائلة فرعية | 844 (تعريف الترتيب رقم: | 802 (تعريف الترتيب (3 (71 (مستحضر) 8 غير دهني (تعريف | 117758 6 الا 4 ( $e الترتيب رقم { scomatrix) ٠١7 Yo | غير دهني BOI { scomatrix) غير دهنية في أرانب نيوزيلندية بيضاء H ربط عامل proteins مثال 13: التولد المناعي لستة تحصن مجموعة مكونة من 0 أرانب مع أشكال متباينة ©1188 غير دهنية كما وصف في تعطى اللقاحات عند الأسبوع صفرء 4؛ و9. تحلل العينات من مصل الأرنب المجمعة VE جدول 0 مقابل سلالات لها ترتيبات 1180 متجانسة ومتغايرة. يبين SBA من الأسبوع صفر و١٠ بواسطة النسبة المئثوية للمستجيبين بعد التحصين الثالث. بعد أسبوع واحد من التحصين الثالث VE جدول (الأسبوع ١٠)؛ تظهر كل عينات المصل نشاطا قاتلا للبكتيريا ضد السلالات المتجانسة وكذلك توضح الأمصال المستنزفة مسبقا من FHBP سلالات اختبار أخرى من نفس العائلة الفرعية الأرانب عدم وجود نشاط قاتل للبكتيريا موجود مسبقا عموما ضد السلالات المختلفة. ٠ من المستجيبين بعد الجرعة في أرانب نيوزيلندية بيضاء ملقحة مع 11805 غير 77 :١4 جدول - 84 . هنية a tyov
-١7-
fHBP | ه.. هم اا اا EERE - 7 53 لساصالا -2-1١ [A لثاناته MENEN | EEE وو | | | ال CC EERE a [=| ٠١| 44 Taos ب TT — —T AL2 اميكروجرام 2 الكل واحد/ ser | 4
ميكروجرام
إجماليا MNB fHBP Proteins المستخدمة
اه
-١- تعريف الترتيب رقم: ٠ حيث يزال Cys عند الموقع ١ تعريف الترتيب رقم: (V0 حيث يزال Cys عند الموقع ١ 809 تعريف الترتيب رقم YA: ¢ حيث يزال Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: £9 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: م تعريف الترتيب رقم: ١٠9 حيث يزال Cys عند الموقع ١ B44 تعريف الترتيب رقم RAVENS BH يزال Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: 4 الذي يشفره تعريف الترتيب رقم: )0 أشكال dle للاختبار في جدول :١6 AOS B44 B24 B16 809 12م A22 الترتيب | لترتيب | لترتيب | لترتيب االترتيب االترتيب الترتيسب (0 o tad) (0 2 رقم: (0 Y رقم: (Y ١ tad) (Y ٠ رقم: (7 ٠ رقم: (0 A tad) :14 مثال (00 غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 5
SSGSGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTL
SAQGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEF ه QIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGK AEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKA DEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIA GKQ (10 (تعريف الترتيب رقم: pPEBO42 ٠ troy
-١15-
ATGAGCTCTGGAAGCGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAGACAT
TGGAACAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGA
CAAAGGCTTGAAATCGCTTACCTTAGAAGATTCTATTTCACAAAATGGC
ACCCTTACCTTGTCCGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTTTAAAGTCGGT
GACAAAGATAATAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAATCT ه CGCGTTTTGATTTCGTGCAAAAAATCGAAGTAGATGGCCAAACCATTAC ATTAGCAAGCGGTGAATTCCAAATATATAAACAAGACCATTCAGCAGTC GTTGCATTGCAAATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCC TGATAAACCAACGTTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTGGGCGGTGAACATA CAGCCTTCAACCAATTACCAAGCGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAG ٠
CATTTAGCTCAGATGATGCAGGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTT
TGCAGCAAAACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAA
CAGAACGTAGAGCTCGCATCCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCA
CACGCAGTCATTTTGGGTGACACGCGCTACGGCAGCGAAGAAAAAGG
TACTTACCACTTAGCTCTTTTTGGCGACCGAGCTCAAGAAATCGCAGGT ٠
AGCGCAACCGTAAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCG
GGCAAACAATAA
(TT غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 2
SSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEK
LKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQTITLASGEF ٠٠
QIYKQNHSAWALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGK
AEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTPEQNVELASAELK
ADEKSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGI
AGKQ
(TV (تعريف الترتيب رقم: 05858043 Yo ارق
-١١ه-
ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAG
ACATTGGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATA
AAGACAAAAGTTTGCAGTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAA
TGAGAAACTTAAGTTGGCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAA
CGGTGACAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGT ©
TTTGATTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCCAAACCATTACATTAG
CAAGCGGTGAATTCCAAATATATAAACAAAACCATTCAGCAGTCGTTGC
ATTGCAAATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATA
AACCAACGTTCCTTCCTTGTCAGCGGTTTGGGCGGTGAACATACAGCC
TTCAACCAATTACCAGACGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAGCATITT ٠
AGCTCAGATGATCCGAACGGTAGGTTACACTATTCCATTGACTTTACCA
AAAAACAAGGATACGGCAGAATTGAACATTTAAAAACGCCCGAACAGA
ACGTAGAGCTCGCATCCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACG
CAGTCATTTTGGGTGACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGTACTT
ACCACTTAGCCCTTTTTGGCGACCGCGCTCAAGAAATCGCAGGTAGCG ٠٠
CAACCGTAAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCGGGCA
AACAATAA
2 غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: (TA
SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQD ٠
HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHG
KAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSH
AVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
8م (تعريف الترتيب رقم: 19( ااي
-١١-
ATGAGCTCTGGAGGTGGAGGAGTTGCAGCAGACATTGGAGCAGGATT
AGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGACAAAAGTTTGCA
GTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGAAACTTAAGTTG
GCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCTTAAAT
ACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGTTTTGATTTCATTICGTC ©
AAATCGAAGTAGATGGCCAACTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCA
AATATATAAACAAGACCATTCAGCAGTCGTTGCATTGCAAATTGAAAAA
ATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGTTCCTIC
CTTGTCAGCGGTTTGGGCGGTGAACATACAGCCTTCAACCAATTACCA
AGCGGCAAAGCGGAGTATCACGGTAAAGCATTTAGCTCAGATGATGCA ٠
GGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTTGCAGCAAAACAAGGACATG
GCAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAACAGAACGTAGAGCTCGCAT
CCGCAGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCAGTCATTTTGGGTG
ACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGTACTTACCACTTAGCTCTTT
TTGGCGACCGAGCTCAAGAAATCGCAGGTAGCGCAACCGTAAAGATAA ٠
GGGAAAAGGTTCACGAAATTGGGATCGCGGGCAAACAATAA
ACI46T789.1 بنك الجين: L(V (تعريف الترتيب رقم: 2
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA
QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQ
SHSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSAT ٠
YRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKAD
EKSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAG
KQ
(VY غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 2 ااي
-١19-
SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQS
HSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATY
RGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADE
KSHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGK ©
Q
(VY هام (تعريف الترتيب رقم: 4
ATGAGCAGCGGAGGGGGCGGTGTCGCCGCCGACATCGGTGCGGGGC
TTGCCGATGCACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAGGTTTGC
AGTCTTTAACGCTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGC ٠
TGGCGGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTT
AATACGGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGCTTCGACTTTATC
CGTCAAATCGAAGTGGACGGGAAGCTCATTACCTTGGAGAGCGGAGA
GTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAACCGCCCTTCAGAC
CGAGCAAGTACAAGACTCGGAGGATTCCGGGAAGATGGTTGCGAAAC ٠
GCCAGTTCAGAATCGGCGACATAGCGGGCGAACATACATCTITTGACA
AGCTTCCCAAAGGCGGCAGTGCGACATATCGCGGGACGGCGTTCGGT
TCAGACGATGCTGGCGGAAAACTGACCTATACTATAGATTTCGCCGCC
AAACAGGGACACGGCAAAATCGAACACTTGAAAACACCCGAGCAAAAT
GTCGAGCTTGCCTCCGCCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCC ٠
GTCATTTTGGGCGACACGCGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGCACTTA
CCACCTCGCCCTTTTCGGCGACCGCGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGG
CAACCGTGAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGC
AAACAGTAA
(VY (تعريف الترتيب رقم: 0016086 Yo ارق
-١١
ATGTCCAGCGGTTCAGGCAGCGGCGGTGGAGGCGTGGCAGCAGATAT
CGGAACAGGTTTAGCAGATGCTCTGACAGCACCCTTAGATCACAAAGA
CAAAGGACTTAAATCACTGACATTGGAAGATTCTATCTCGCAAAATGGT
ACTCTCACTCTTTCAGCCCAAGGCGCAGAAAAAACATTTAAAGTAGGC
GATAAAGATAACTCCTTAAATACAGGTAAATTAAAAAATGACAAAATCTC ه ACGGTTTGATTTCGTTCAGAAAATTGAAGTAGATGGACAAACGATTACA TTAGCAAGCGGCGAATTCCAAATTTATAAACAAGACCATTCAGCAGTAG TAGCATTACAAATCGAAAAAATTAACAACCCGGACAAAATTGATTCTCTT ATTAACCAACGCTCTTTTCTCGTATCAGGACTTGGTGGTGAACATACAG CGTTTAATCAACTGCCGTCAGGAAAAGCAGAATATCATGGTAAAGCATT ٠
TTCATCAGACGACGCAGGTGGCAAACTGACCTATACTATTGACTTTGCA
GCAAAACAGGGACATGGAAAAATTGAACATTTAAAAACACCCGAACAG
AACGTAGAACTGGCCTCAGCAGAATTGAAAGCTGATGAAAAATCCCAT
GCAGTAATTTTAGGCGATACACGTTACGGTAGCGAAGAAAAAGGTACA
TATCACTTAGCTCTTTTTGGCGATCGTGCTCAAGAAATTGCTGGTTCCG ٠
CAACAGTTAAAATCCGTGAAAAAGTACATGAAATCGGCATTGCAGGTAA
ACAATAA
(VE (تعريف الترتيب رقم: 9
CSSGGGGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGT
LTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLAS ٠
GEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLP
GDKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYTIDFTNKQGYGRIEHLKTPELNVDLASA
ELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVH
EIGIAGKQ
(Vo غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: B22 Yo (voy
-١4؟-
SSGGGGVAADIGAVLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ
GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQS
HSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATY
RGTAFGSDDASGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAASDIKPDKK
RHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAK ©
Q
(PPW1 02) (v1 دمحم غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم:
CGSSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSA
QGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQI
YKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKA ٠
EYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKAD
EKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAG
KQ
(VY غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 5
GSSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQ ٠
GAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYK
QDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEY
HGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEK
SHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
(VA ترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم: Ys
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA
QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQ
SHSALVALQTEQINNSDKSGSLINQRSFRISGIAGEHTAFNQLPKGGKATY
اه
— \ \ «=
RGTAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEK
SHAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
ترتيب التوافق (تعريف الترتيب رقم: (V3 SSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQ GAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQS © HSALVALQTEQINNSDKSGSLINQRSFRISGIAGEHTAFNQLPKGGKATYR GTAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKS HAVILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ مثال 15: توليد أشكال متباينة غير ليبيدية من العائلة A rP2086— duc il) ٠ نسخ جينات fHBP غير ليبيدي يصطف ترتيب التشفير لأجل AOS THBP protein غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 00( إلى ترتيب 844 محسن الإظهار (تعريف الترتيب رقم: (EY أينما كانت amino acids بين الاثنين متماثلة. يستخدم codon من 844 (تعريف الترتيب رقم: (EY ليكون بديلا في جين 5. يصنع الترتيب الأمتل من جديد عند Genes »!06116؛ مضيفا نطاق مواقع nuclease ١ داخلية BamHI 5 Ndel عند الطرف لا «Cy على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف الترتيب رقم: 15) إلى 01308 عند هذه المواقع. يتم إظهار THBP 812 غير الليبيدي التخليقي (تعريف الترتيب رقم: (V1 من PEBO43 (تعريف الترتيب رقم: (TY يتم تحسين إظهار allele 812 بواسطة Blue Heron 100001065. يحسن هذا الجين بواسطة نفس العملية المستخدمة لأجل 805 (PEB042) ٠ بالإضافة لذلك؛ فإن amino codons الطرفية Blue Heron المحسنة مع B44 1016 (متخلفات amino acid ؟ إلى ١١ من تعريف الترتيب رقم: £8( Jad amino codons الطرفية SSGGGG Jas .812 الأصلية (متخلفات ١ amino acid إلى 1 من تعريف الترتيب رقم: 17). يتم تصنيع الترتيب الأمثتل من جديد عند (Celtek Genes مضيفا لاو
-١؟١- نطاق مواقع nuclease داخلية BamHI; Ndel عند الطرف «Cy N على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف الترتيب رقم: (TV إلى 01308 عند هذه المواقع. يتم إظهار A22 THBP غير الليبيدي التخليقي (تعريف الترتيب رقم: (A من 8058عم (تعريف الترتيب رقم: 19). يتم تحسين هذا الجين بواسطة نفس العملية المستخدمة لأجل © 055042. بالإضافة لذلك؛ فإن amino codons الطرفية Blue Heron المحسنة مع 544 0 (متخلفات amino acid ؟ إلى ١ من تعريف الترتيب رقم: ££( تستبدل codons 6 22م الأصلية (متخلفات ١ amino acid إلى + من تعريف الترتيب رقم: 148). يتم تصنيع الترتيب Jad من جديد عند (Celtek Genes مضيفا نطاق مواقع nuclease داخلية BamHI 5 Ndel عند الطرف لا «Cy على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف ٠ الترتيب رقم: 19( إلى 01308 عند هذه المواقع. يتم إظهار 10180 862 التخليقي (تعريف الترتيب رقم: (VY من 018164 (تعريف الترتيب رقم: (VY إن AG2_002 allele من سلالة 0167/03 من خلال تكبير PCR مع نطاق مواقع nuclease داخلية يحتوي على مواد أولية BamHI; Ndel عند الطرف لا «Cs على التوالي. يستنسخ فرعيا الجين الناتج (تعريف الترتيب رقم: (VY إلى 01308 عند هذه Vo المواقع. مثال 16: إظهارء؛ تخمرء؛ rP2086 proteins dams العائلة de jill لسلالات إظهار E. coli تستخدم BLR(DE3) E. coli 8 recA المتحولة مع 018164 (تعريف الترتيب tad) (VY لإظهار 862 (تعريف الترتيب رقم: .)7١ يتحول Plasmid pEBO42 (تعريف الترتيب رقم: 15) إلى 800643 (W3110:DE3 ArecA AfhuA AaraA) E. coli Jile لإعطاء Ye سلالة 800660 لإظهار 805 (تعريف الترتيب رقم: 00( يكون إظهار A22 (تعريف الترتيب رقم: (TA من سلالة 8100592 التي تتكون من 025058 plasmid (تعريف الترتيب رقم: 19) الموجودة في 80559 عائل (الذي يكرن -(W3110:DE3 ArecA AfhuA AaraA Lay في النهاية؛ يتحول 8043عم 0 (تعريف الترتيب رقم: (TV إلى 80483 عائل (W3110:DE3 ArecA) لإعطاء سلالة 810540 لإظهار 812 (تعريف الترتيب رقم: 17). لاو
-؟؟١- التخمر تتخمر سلالات الإظهار في وسط أدنى يعتمد على ©9110056. تلقح المزرعة البادئة الليلية إلى أجهزة تخمير سعة ٠١ لتر تعمل عند ١”مثوية؛ تهوية ١ حجم/ حجم/ الدقيقة مع التحكم في اندفاع dO عند ٠ 77. عندما يستنفد glucose الدفعي من الوسط sie) حوالي 000600 = (Yo © يبدا تلقيم glucose خطي محدود عند 7.8 جم/ لتر/ ساعة. يستمر التلقيم حتى يتم الحث مع IPTG dha Avis Ale +0) وخلال فترة إظهار protein اللاحقة. لإظهار ADS (تعريف الترتيب رقم: 00( يتم حث سلالة 810660 عند Yo = OD600 ويستمر التخمر خلال V ساعات بعد الحث (HPI) يتحقق إظهار 822 (تعريف الترتيب رقم: (TA و8012 (تعريف الترتيب رقم: 17( من سلالات 810592 و80540؛ على التوالي؛ بالحث عند 000600 - 60 ٠ ويتم التخمر لمدة YE 101. عند نهاية التخمرء تجمع معاجين الخلية بالطرد المركزي. 2 (تعريف الترتيب رقم: (VY) يتم إنتاج rP2086 proteins على أنها 5 قابلة للذوبان في (cytoplasm سلالات E.coli ينتج مستخلص cytoplasmic قابل للذوبان نموذجيا بواسطة صهر خلايا مجمدة تظهر شكل متباين محدد من العائلة الفرعية 12086 في مثبتث أس هيدروجيني ناقص Vo الضغط ٠١( مللي جزيئي جرامي Hepes—NaOH بأس هيدروجيني Vat يحتوي على مثبطات (protease وتعطيل الخلايا في Microfluidizer تحت ضغط حوالي ٠٠00869١ رطل لكل بوصة مربعة. يضاف DNAse RNase لهضم الأحماض النووية ويجمع المستخلص cytoplasmic كمادة طافية بعد الطرد المركزي عند سرعة قليلة لإزالة أي خلايا غير متكسرة ثم سرعة عالية (> JB نوعي) لإزالة الأغشية؛ جدران الخلية ومكونات خلوية فرعية أكبر أخرى. إن ٠ المستخلص cytoplasmic يصفى إضافيا بواسطة تعديل متسلسل إلى 775 ثم إلى 756 ammonium sulfate مشبع وازالة المادة المترسبة بعد كل تعديل بواسطة الطرد المركزي منخفض السرعة. تزال بعدئذ مكونات الخلية الأيونية ذات الوزن الجزيئي المنخفض بواسطة امتزاز 6 + في .75 ammonium sulfate مشبع في مثبت أس هيدروجيني من ٠١ مللي جزيثي جرامي Hepes-NaOH بأس هيدروجيني»؛ ١ مللي جزيئي جرامي Na2EDTA إلى YO عمود تفاعل بيني كاره للماء phenyl sepharose) يشترى من (GE Healthcare ثم يصفى لاو
١م
6 بواسطة الخفض الخطي لتركيز ammonium sulfate إلى صفرة مع مثبت الأس الهيدروجيني ٠١ مللي جزيئي جرامي Hepes—-NaOH بمثبت أس هيدروجيني 7.4 ١ مللي جزيئي جرامي .Na2EDTA تزال بعدئذ معظم proteins المشحونة سلبيا بتعديل الأجزاء المحتوية على 2086© إلى مثبت الأس الهيدروجيني من إمرار ٠١ مللي جزيئي Tris— aha (HCI 0 أس هيدروجيني ١ ALT مللي جزيثي جرامي Na2EDTA من الأجزاء المجمعة على عمود تبادل أنيون TMAE) يشترى من (EMD متوازن مع نفس مثبت الأس الهيدروجيني. بعدئذ ينقى إضافيا rP2086 بواسطة تحليل كروماتوجرافي على ceramic hydroxyapatite (ناتج من (BioRad بتبادل مثبت الأس الهيدروجيني المحتوي على 02086 إلى ٠١ مللي جزيئي جرامي ١١65-1120م18؛ أس هيدروجيني ١7.4 يحتوي على ١ sodium phosphate مللي ٠ جزيئي جرامي يمتز protein إلى ceramic hydroxyapatite ثم يصفى مع مستوى متدرج خطي من You) sodium phosphate مللي جزيئي جرامي عند أس هيدروجيني 27.4 إن عمليات الوحدة المسجلة أعلاه غالبا ما تكون كافية لإنتاج 202086 من أعضاء ell Alla) A مع هذاء بما أن مستوى الإظهار يمكن أن يتغير Le يزيد عن ٠١ أضعاف؛ عندما يظهر 6+ عند النهاية الدنيا من النطاق أو Late تكون هناك dala إلى 2086© فائق النقاء ١ (عند تركيز عالي لتحديدات (AN NMR تضاف عمليات الوحدة الإضافية التالية: تركيز التحليل الكروماتوجرافي يليه تحليل كروماتوجرافي hydroxyapatite 0618116. يستبدل مثبت الأس الهيدروجيني المحتوي على protein 202086 من خطوة hydroxyapatite السابقة إلى Yo مللي As جرامي (Tris-acetate الأس الهيدروجيني AY ويمتز protein لعمود تركيز التحليل الكروماتوجرافي 08894 (الناتج من (GE Healthcare المتوازن مع نفس مثبت الأس ٠ الهيدروجيني ثم يصفى مع مثبت الأس الهيدروجيني من 94-acetate متعدد مثبت الأس الهيدروجيني؛ بأس هيدروجيني أ7. سوف تتم تصفية proteins 202086 عند ~pl الخاص بها وتجمع الأجزاء المحتوية على 000180. بعدئذ تستبدل الأجزاء المحتوية على 202086 مع ٠١ مللي جزيثي جرامي Hepes-NaOH بأس هيدروجيني 7.4 يحتوي على sodium Ak) phosphate جزيئي جرامي وتمتز وتصفى كما هو أعلاه. إن أعضاء 202086 من Yo العائلة الفرعية A المحضرة بواسطة هذه العملية تكون نموذجيا متجانسة بنسبة >795 بواسطة
تحليل SDS-PAGE وفي معظم الأحيان متجانسة بنسبة >794.
لاو
-١74- على التوالي) TA TT 00 (تعريفات الترتيب أرقام: A22 12ه و (AOS عند نهاية التخمر؛ يستعاد ملاط الخلية بالطرد المركزي المستمر ويعاد تعليقه إلى حوالي
EDTA جزيئي جرامي eo (Tris مللي جزيئي جرامي ٠١ حجم التخمر الأصلي في £9 عند ضغط eg) أس هيدروجيني 7. يتحقق انحلال معلق الخلية بتجانس عالي الضغط إلى تركيز DADMAC رطل لكل بوصة مربعة). يضاف إلى المادة المتجانسة 900-4606060 sale دقيقة أثناء تلك الفترةٍ تتشكل ٠١ sad ةيوئم*؟5-١١ نهائي 0.05 7. يقلب المحلول عند و 22م) A12 AOS) proteins مترسبة ثقيلة. ينقى المحلول بالطرد المركزي المستمر. تنقى باستخدام خطوتي تحليل كروماتوجرافي يليهما تبادل مثبت الأس الهيدروجيني النهائي. يضبط .(CEX) GigaCap-S مثبت الأس الهيدروجيني للمادة المركزة إلى 5.5 وتحمل على عمود sodium مع الراتينج ويصفى على التوالي باستخدام مستوى متدرج من protein يرتبط ٠
Vo إلى تركيز نهائي sodium citrate يضاف CEX إلى المادة المجمعة من عمود . 06 protein May يصفى .(HIC) Phenyl-650M جزيئي جرامي؛ ويحمل المحلول على عمود تستبدل المادة المجمعة sodium citrate المرتبط مع الراتينج باستخدام مستوى متدرج من خطوة المنقى في مثبت الأس الهيدروجيني لمادة العقار النهائية بالترشيح protein المحتوية على HIC يصل تركيز .06111056 acetate يعيد توليد كاسيت فائق الترشيح من 5 kD المزدوج. يستخدم ١ المرشح بصورة مزدوجة خلال ١61601818 مجم/ ملليلتر. يرشح 7-٠١5 المستهدف إلى 07
APY = العقار عند sale قبل الملء في زجاجات للتخزين. تخزن LY مرشح ميكرون مثال 17: اختبار مبيد للجراثيم مصلي مقابل (SBA) تختبر عيارات جسم مضاد وظيفي لواسطة اختبار مبيد للجراثيم مصلي من المجموعة المصلية 8 من نوع بري أو معالجة هندسيا Neisseria meningitidis سلالات ٠ تظهر 1180 سواء مع تسلسلات متجانسة أو غير متجانسة مع تلك الداخلة في اللقاح. تتحدد الأجسام المضادة المبيدة للجراثيم في مصل في أرانب محصنة مع لقاحات 2086© باستخدام مع مكمل أدمي. يخمد بالحرارة المصل المحصن للأرانئب لإزالة نشاط المكمل الجوهري 5
Mg2+ مع +082)و 00066005 PBS ويخفف بالتسلسل على التوالي بضعفين في في طبق دقيق العيار ذو 97 عين لاختبار نشاط إبادة الجراثيم في مصل مقابل )0-085( © لام
-١؟ه- اس سسلالات WN. meningitidis لدراسات الاتحاد مع السلالات المعالجة هندسيا؛ يخلط المصل المرغوب بنسبة ٠:١ قبل التخفيف المتسلسل الموصوف أعلاه؛ لذلك فإن التركيز الفعال لكل مكون يكون النصف وذلك عندما يختبر كل منهم بصورة فردية. تنمو البكتيريا المستخدمة في الاختبار في وسط © 66 مكمل مع مكمل (GCK) Kellogg وتراقب بالكثافة البصرية عند 19١ نانومتر. تحصد البكتيريا للاستخدام في الاختبار عند 010650 Aled مقداره 5.0 -0.95؛ تخفف في D-PBS و١١٠٠-00© CFU إلى خليط الاختبار. يستخدم مصل آدمي بدون نشاط مبيد للجراثيم قابل للكشف عنه كمصدر تكملة خارجي المنشاً. تختبر مصادر التكملة لمعرفة (sae مناسبتها مقابل كل Adi اختبار فردية. لأجل السلالات متماثلة الجين؛ يتماثل مصل آدمي مفرد ويتحدد لأجل ٠ 5828 مقابل كل السلالات متماثلة الجين. يستخدم مصدر تكملة فقط إذا كان عدد البكتيريا الباقية على قيد الحياة في المواد المقارنة بدون إضافة Jame محصن > 775. بعد الحضانة لمدة ٠ دقيقة عند 7١"مثوية مع 75 602 والرج عند ٠0٠0 دورة في الدقيقة على رجاج؛ يضاف 0-8 إلى خليط التفاعل وتنقل قواسم تامة إلى أطباق ترشيح دقيق مملوءة مسبقا مع وسط ٠ 606 لسلالات النوع البري ووسط GCK 79٠٠0 للسلالات المعالجة هندسيا. ترشح أطباق Vo الترشيح الدقيق؛ تحضن طوال الليل عند ١7*مثوية مع 602 75 وتصبغ مستعمرات دقيقة وتحدد كمياتها. تحدد عيارات مبيدة للجراثيم في المصل كتخفيف مصل متبادل مقحم ينتج اختزال بنسبة Jo في CFU مقارنة مع CFU في عيون مقارنة بدون مصل محصن. تنشاً الحساسية للقتل بواسطة المصل المحصن ضد 2086© إذا ارتقع المصل المحصن ضد 02086 بأربعة أضعاف أو أكثر في عيار SBA لأجل مصل محصن ضد 02086 مقارنة مع المصل قبل ٠ التحصين المقابل. إن الأمصال التي تكون سلبية مقابل ADL الاختبار عند التخفيف البادئ يمكن أن تحدد عيار مقداره نصف حدود كشف الاختبار. مثال 18: توليد مناعة من أشكال متباينة غير ليبيدية من P2086 proteins من العائلة الفرحية
A
كجم) الناتجة من T.0-Y.0) البيضاء New Zealand تستخدم الأرانب الإناث في دراستين. للدراسة الأولى» تحصن مجموعة مكونة من ؟ أرانب (Canada) Charles River +5 اماد
-١؟7-
مع سواء Vo ميكروجرام أو ؟ ميكروجرام كل منهما عبارة عن مستحضر AOS FHBP ليبيدي أو غير ليبيدي LAOS للدراسة AE تحصن مجموعة مكونة من © أرانب بالحقن داخل العضل عند الرجل الخلفية اليمنى مع أشكال متباينة من TP2086A عند ٠١ ميكروجرام/ ملليلتر مساعدة مع ٠ ميكروجرام/ ملليلتر 81004 )0+ ملليلتر/ جرعة/ موقعين). تلقح الحيوانات في الأسبوع © صفرء ؛ و9؛ تنزف عند الأسبوع صفر Ty وتصاب بفقر الدم في الأسبوع .٠١ تتحدد عيارات
الجسم المضاد المبيدة للجراثيم المحددة 02086 عند الأسابيع صفرء 76 و١٠. إن هدف هذه الدراسات هو محاكاة الاستجابات المنخفضة الملحوظة للمجموعات طبيعية المناعة Jie الرضع. نقوم أولا بمقارنة جرعة منخفضة وجرعة عالية ١( ؟ مقابل ؟ ميكروجرام لكل مولد مضاد لكل جرعة) من اللقاحات المحتوية على سواء ADS ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: OF ٠ أو AOS غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 00( (الجداول (Vo و١١(ب)). تستخدم الجرعات المنخفضة لذلك تتميز الاختلافات في معدل الاستجابة بين كل تلقيح. يجرى تحليل SBA باستخدام مجموعتين من السلالات. تتكون المجموعة الأولى من سلالات نوع بري التي تسبب مرض متفشي. تكون المجموعة الثانية عبارة عن سلالة معالجة هندسيا وراثيا لها نفس خلفية ADL وتختلف فقط في ترتيب fHBP الظاهر كما يلي: يعالج هندسيا PMB3556 سلالة N. cmenigitidis ١٠ الذي يظهر شكل متباين 824 من fHBP بحيث يستبدل جين 1700 داخلي Land) مع جينات مشفرة لأشكال متباينة THBP أخرى. تصمم البناءات بحيث Ja '(switched) المنطقة المشفرة لأجل ORF وتترك الخلفية الجينية المحيطة سليمة. لذلك فإن تحليل SBA باستخدام مجموعة السلالة هذه يسمح بتقييم التفاعلية مقابل proteins 1185 العائلة الفرحية A مختلفة ظاهرة عند نفس المستوى وبنفس الخلفية الجينية باستخدام مصدر واحد من ٠ المكمل الآدمي. يكون لكل السلالات مستويات إظهار 1180 تكون أعلى الحد المتماثل بواسطة Liang et al (2010) كما هو موضح في الجداول ١١لأ) و١١(ب)؛ فإن كل من مستويات الجرعة العالية والمنخفضة من اللقاح المحتوي على 805 ليبيدي تثير الحماية الشاملة نحو الأشكال المتباينة للعائلة الفرحية A المتنوعة (li حيث تلاحظ استجابات منخفضة عند جرعتي اللقاح المحتوية على الشكل المتباين ADS غير الليبيدي. لذلك فإن هذه المقارنة جنبا إلى جنب Yo توضح أن؛ على الرغم من أن الشكل المتباين ADS غير الليبيدي هو وقائي متقاطع نحو
اه 7
-yYV- فإنه ليس كمولد للمناعة كالشكل المتباين الليبيدي الذي من (A السلالات المظهرة للعائلة الفرعية .))ب(٠١١و )أ(١١ المحتمل بصورة أكثر أن يشكل هيئة أصلية (الجداول ميكروجرام لكل شكل متباين للعائلة الفرحية ٠١ للدراسة اللاحقة؛ يرتفع مستوى الجرعة إلى إن تحليل WA غير الليبيدي لتقييم قدرتها على توفير تغطية واسعة ضد سلالات العائلة الفرعية A يظهر أن عند مستوى الجرعة المرتفع هذا فإن جميع الأمصال من الأرانب المحصنة مع SBA 0 غير ليبيدي (تعريف الترتيب رقم: 00( 862 (تعريف الترتيب AOS HBP الأشكال المتباينة التي تحث عيارات (TA (تعريف الترتيب رقم: A225 (TT (تعريف الترتيب رقم: 812 (VY رقم: المتجانسة وغير A سلالات من نوع بري تظهر كل من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية
Lao dll المتجانسة؛ تدل على أن جميعها تكون وقائية متقاطعة عند الجرعة المنخفضة داخل العائلة يمكن أن يولد أجسام مضادة يمكنها قتل سلالات (AOS) 181201 ل لذلك نلاحظ أن اللقاح وأيضا اللقاحات من المجمعات الأخرى هذه (A12) N2C2 5 (A22) 10162 الشكل المتباين يمكنها قتل سلالات مع أشكال متباينة معاكسة. تحت هذه الشروط؛ يلاحظ أن الأشكال المتباينة طبقا لذلك؛ L(V الأعلى عبر السلالات (الجدول SBA تحث معدلات المستجيب AG2 5 5 فإن هذا يوضح تأثير وقائي خلال الأشكال المتباينة هذه.
SBA المتوسط الهندسي لعيارات | und 805 جدول 5١(ا): مستحضر >4xrise | PD3| سابق | 24xrise | PD3 | سابق | ADL اسم JS) المتباين fHBP tyov
—\YA- 7| كمه YA 76٠١7 RD3040- AOS | سلالات AOS i Blas aad) ام var] a ا بدا ve| RD3044-| Az] +"
Al2
Y| 7ه 1 YIYYAd| Y¢| RD3042- A22
A22 ١941 ٠ | 8021 AY RD3043- A29
A29
SBA جدول ١١(ب): مستحضر 805 غير | المتوسط الهندسي لعيارات ليبيدي غير الليبيدي AQS5 مستحضر . >4xrise | PD3 | اسابق >4xrise| PD3 | الشكل | اسم السلالة سابق المتباين fHBP . | . (yoy
-4؟١- سلالات | 05م YoA| 5| RD3040- اصفر ١| ١3| vA Blas 5م al) Az] = البجيودص» ve| ألم | 5 ١١ Al2 YY v| 7١| v¢| RD3042- A22 ادم ١١ A22 v1| RD3043- A29 لحب »م Y| viv] ov A29 جدول (Ve و5٠١(ب): يتم أخذ المتوسط الهندسي لعيارات SBA مقابل سلالات meningitidis .ل المجموعة 8 للأمصال قبل وبعد Vo - PD3) أسابيع) تحصين الأرانب (العدد (T= سواء مع لقاحات مقدارها Te أو ؟ ميكروجرام تحتوي على ADS ليبيدي أو غير ليبيدي. إن الإطارات العلوية (المعلمة "سلالات من النوع البري") من الجدولين ١١(أ) و١١(ب) © تلخص النشاط مقابل تلك المعزولة إكلينيكيا. إن الإطارات الدنيا (المعلمة 'سلالات متماثلة الجين") من الجدولين (Vo و١١(ب) تلخص النشاط مقابل مجموعة من السلالات متماثلة الجين التي تعالج هندسيا من سلالة meningitides .ل المصدرية (PMB3556) بحيث يستبدل ORF بالكامل من FHBP داخلي Lindl الخاص بها مع سواء الأشكال المتباينة ADS (تعريف الترتيب رقم: A22 (VY (تعريف الترتيب رقم: )١١ 829 (تعريف الترتيب رقم: (VE أو 812 (تعريف ١٠ الترتيب ١ tad) . النسبة المثوية للمستجيبين مع زيادة > ؛ أضعاف اه 7
Ad «= \ _ as2| 5 12م A22| المتوسط 7 جدول :١6 تظهر بوضوح النسبة المئوية للمستجيبين عند زيادة بأربعة أضعاف على الأقل في مستويات SBA GMT خلال الخلفية من ٠١ أسابيع تؤخذ الأمصال من أرانب محصنة مع ٠١ ميكروجرام من أشكال متباينة FHBP من العائلة الفرعية A غير الليبيدية مقابل سلالات تظهر الأشكال المتباينة (ADS THBP 62 12م A22 J o تلاحظ أيضا الحماية المتقاطعة لكل الأشكال المتباينة باستخدام مجموعة السلالة متماثلة الجين الموصوفة أعلاه عند جرعة متزايدة مقدارها ٠١ ميكروجرام؛ مع أمصال من أرانب محصنة مع الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY تظهر بوضوح معظم التفاعلية المتقاطعة؛ تليها الأمصال المضادة ADS (جدول (VY بالإضافة لذلك؛ فإن الأمصال من الأرانب المحصنة مع الشكل المتباين 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY توضح التفاعلية لكل من سلالة PMB3556 ٠ المصدرية والسلالة البديلة 809 (جدول «(VA مشيرة إلى نشاط التفاعلية المتقاطعة الممتدة لأجل All) proteins الفرعية 8. يتضح أن 862 يتكون من كلا من مجالات سيطرة العائلة الفرعية (A22) A والعائلة الفرعية 8 (B09) (الشكل 8( المتوسط الهندسي لعيارات ABA مقابل مجموعة السلالة المتماثلة الجين KA3011 | PMB3556 | RD3044- | RD3043- | RD3042-| RD3040- 05م 2م 29م 2م B24) المصدري) l= [Fe] سات Fel Po tyov
-١؟“١-
5 النسبة المثوية للمستجيبين (زيادة > ؛ أضعاف) اللقاح | KA3011 | PMB3556 | 03044-| RD3043-| RD3042-| RD3040- 05م 2م 29م 2م جدول :١7 تعالج هندسيا السلالات "المتبدلة A Blas (switched) الجين من سلالة N. meningitidis المصدرية (PMB3556) بحيث يستبدل ORF الكامل لأجل 1185 داخلي Lindl (الشكل المتباين 824) مع سواء الأشكال المتباينة AOS (تعريف الترتيب رقم: A22 (VY © (تعريف الترتيب رقم: (Vo 829 (تعريف الترتيب رقم: (VE أو 2 (تعريف الترتيب رقم: (VE إن KA3011 هو سلالة مقارنة سلبية (أي PMB3556 المصدري الذي تم حذف الجين م115 الخاص به). يوضح في الإطار العلوي المتوسط الهندسي لعيارات SBA (العدد = 0( للأمصال (تؤخذ قبل أو بعد ٠١ أسابيع من التحصين من أرانب مع ثلاث جرعات مقدارها ٠١ ميكروجرام من الأشكال المتباينة FHBP للعائلة الفرعية A غير الليبيدية) مقابل هذه السلالات. تتضح في اه 7
-١“7- الإطار السفلي النسبة المثوية للمستجيبين التي تظهر بوضوح ارتفاع بأربعة أضعاف على الأقل في الاستجابة خلال الخلفية. مقابل سلالات العائلة الفرعية 8 متماثلة الجين SBA المتوسط الهندسي لعيارات
RD30337-B09 (لمصدر) 6 للمستجيبين 72١ 603 | Gila اللقاح | سابق 003 721 للمستجيبين (ارتفاع > ؛ أضعاف) (ارتفاع > ؛ أضعاف) أسابيع من ٠١ من الأمصال (تؤخذ قبل أو بعد SBA المتوسط الهندسي لعيارات :١8 جدول ميكروجرام ٠١ غير الليبيدية A العائلة الفرعية proteins التحصين من أرانب (العدد- 0( مع (تعريف الترتيب رقم: 00( 812 (تعريف الترتيب رقم: ADS ؛77١ (تعريف الترتيب رقم: AG2) © مقابل اثنين من السلالات متماثلة الجين من العائلة ((TA (تعريف الترتيب رقم: A22 7)؛ .8 de al غير الليبيدية A العائلة الفرعية proteins مثال 19: تقييم تأثير اتحاد الأمصال المرتفعة مقابل
SBA على تختبر اتحادات المصل لتقييم التأثير على مجال الاستقصاء. يختبر زوج من أمصال Ya التحصين السابق مقابل اللاحق لتتأكد من أنه ليس هناك قتل غير محدد محث كنتيجة لاتحاد للأمصال الفردية ولاتحادات من المصل عبر السلالات GM يحسب ارتفاع ضعف ٠ المصل يتم الكشف عن زيادة الضعف LA Leal متماثلة الجين الأربعة التي تمثل تنوعا خلال العائلة المتزايدة لبعض من الاتحادات المختبرة لتوفير دليل على أن مجال الاستقصاء يمكن أن يزداد 7 اه
-؟-
بإدخال المزيد من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية A (جدول .)١9 تظهر الاتحادات المتلى على
أنها AOS (تعريف الترتيب رقم: 00( مع 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY أو 862 (تعريف
الترتيب ١ tad) 0( مع Al2 (تعريف الترتيب رقم: 1 7( (جدول ٠ "). i IE 7 لسكا اا ل وي 0508-5م 0509-4م 0507-5م
سلالة الأسبوا| الأسبو | ارتفاع | الأسبوا الأسبوا ارتفاع | الأسبوا| الأسبوا ارتفاع
2 ع ٠١ الضء 2 ع ٠١ الضء 2 ع ٠١ الضء صفر ف صفر ف صفر ف
"" 1 vy 10 Y $9 4A Y | RD3040
-A05
1 AN Y sy q¢ Y oA 5 Y | RD3042 -A22
١١ 04 a9 | YaA "١ oyyy| via v| RD3043 -A29 yo $0 v YY § AT 7 y4 vv Y | RD3044 -Al2
١ 7 7 ٠ ارتقاع GM
ااه 9
-؟- 0 معايرة 86050 8 2 + 05م 2 + 05م 2 + 12م AQS509- + 0508-5 -0507م + AQ508-5 -0507م + AQ509-4 4 5 5 سلالة الأسبوع الأسبوع ارتفاع الأسبوع الأسبوع ارتفاع الأسبوع الأسبوع ارتفاع صفر ١٠ الضعحف صفر ١٠ الضعحف صفر ١٠ الضعحف 4 47 Y 7 yoy A Y¢ VV vy | RD3040- دمحم 9) YAY Y لال 6 Tl eve | TEVA 1| RD3042-
A22
As $Y A 1 Ya) ١١ أل Yoo 0.9 Y | RD3043-
A29 oY. إن احا 7 Yi. ١7 ¢y ١١ A RD3044-
Al2 ١ ١ 7 1 7 ١ ١ ٠ ارتقاع الضعف GM جدول )0 تختبر عيارات SBA من الأمصال من المستجيبين الأعلى لكل مجموعة لقاح مقابل مجموعة السلالة متماثلة الجين كما هو موضح في جدول VY تختبر الأمصال في خلطات بنسبة ٠:١ لتحديد مدى النشاط المؤازر.
ه0١ اتحاد زيادة ارتفاع مضاعفة للقاح اتحاد مقابل أحادي التكافؤ (تعريف الترتيب رقم: 00( +[ A ٠.١ 2 (تعريف الترتيب رقم: 17( 5 (تعريف الترتيب رقم: 00( + A ٠.١ 2 (تعريف الترتيب رقم: (VY 2 (تعريف الترتيب رقم: A.4 Vy. + (V1 2 (تعريف الترتيب رقم: (VY جدول :٠١ زيادة ارتفاع مضاعفة للأمصال المختبرة في اتحاد كما هو مقارن لكل منها مختبرا بمفرده (المحسوب من جدول (V3 إن النتائج المقدمة أعلاه في المثالين ١9-18 توضح أن proteins العائلة الفرعية A غير الليبيدية تكون مولدة للمناعة وقد توفر حماية ضد العدوى مع سلالات meningitides .لا © تحمل سواء أشكال متباينة متجانسة أو غير متجانسة. إن البيانات المقدمة هنا توضح أن الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية A غير الليبيدية المنتقاة تحتفظ بتوليد المناعة وتوفر الحماية المتقاطعة مقابل السلالات غير المتجانسة؛ مع أن هذه الاستجابات تكون منخفضة عن الأشكال المتباينة الليبيدية. لقد أوضحنا أيضا أن alse المضاد 202086 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY له تشابه ترتيب مع العائلة dc yall 8 (انظر على سبيل (JUL شكل ل قد أن يقوم بالحماية عبر ٠ العائلات الفرعية لأن لقاح 862 (تعريف الترتيب رقم: (VY قد يقتل سلالات تظهر الأشكال المتباينة للعائلة de all 8 809 و824). إن البيانات المتمثلة أعلاه توضح أن ليس فقط الأشكال المتباينة للعائلة A de dl) غير الليبيدية ضامنة لنوع التآزر الملاحظ مع اتحادات من gad) fHBP لكنها أيضا قد توفر تغطية مقابل الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية 8. اه 7
-١- ولقاح مقترن مع ١ ارتباط العنصر proteins مثال 20: تقييم تولد المناعة من اتحاد من
New Zealand بيضاء calf المكورات السحائية رباعية التكافؤ في تكون أوزانها في حدود 7.5-7.5 كجم New Zealand بيضاء oid تجرى الدراسة في قبل بدء الدراسة؛ يفحص مسبقا 00 أرنبا .)7١ (جدول Canada (Charles River ناتجة من الخلية الكاملة مقابل سلالات 05م ELISAs لتحديد الأجسام المضادة الموجودة باستخدام © تلقح الأرانب ذات عيارات الجسم المضاد المنخفضة نسبيا (عيارات 6وا (andl و802. بعد ملليلتر لكل ١( ملليلتر لكل موقع ٠.5 بالحقن في العضل عن الأرجل الخلفية؛ (Yoo > محددة 4؛ و9. يوجد ؟ أرانب لكل مجموعة. تنزف الأرانب hia عند الأسبوع (YY جرعة؛ انظر جدول تحضر عينات المصل وتحلل .٠ عند الأسبوع صفرء 4؛ 7 9؛ وتصاب بفقر الدم في ا لأسبوع عينات مصل الأسبوع صفر و١٠ بواسطة /58. إن اللقاح المقترن مع المكورات السحائية Yo (MENVEO®, meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) oligosaccharide diphtheria CRM197 conjugate vaccine, Novartis), ثنائية التكافؤ ورباعية التكافؤ غير الليبيدية واتحاداتها طبقا rLP2086 تحضر الأشكال المتباينة للجداول حلا ؟: الأرانب المستخدمة في هذه الدراسة ١ جدول Vo الأنواع: أرنب
New Zeland السلالة: أبيض
Charles River معمل a المصدر: 1 عدد الحيوانات في كل مجموعة:
AID عدد الحيوانات: lea) العمر والنوع: ذكور لاو
١ كجم Yo-Yo الوزن: ؟: الأرانب المستخدمة في هذه الدراسة ١ جدول تستبقى الأرانب طبقا لتوجيهات مؤسسة العناية واستخدام الحيوان المعترف بها. za
YY يوضح تصميم الدراسة في جدول التصميم التجريبي YY جدول تحضير z المجموعة | عدد | الجين المناعي الممادة | اللقا الأرانب المساعدة المصل ا (أسبوع) جرعة آدمية لا يوجد صفرء 4؛ 4 | الأسوع ١ 1 ١ ؛ © ارا ١ جرعة [MENVEO 3 . ) ملليلتر/ ¥ موقع sda all ٠١ الأسبوع آدمية لا يوجد صفرء 4؛ 4 | الأسوع deja ٠٠١ ؟ Y ؛ © ارا ١ جرعة [MENVEO 3 ِ:ٍ ملليلتر/ ؟ موقع sda all ٠١ الأسبوع صفر 464 الأسوع Al PO4 أدمية en ١ Y Y 1% صفرء . ٠١ + MENVEO
On 1 5S ميكروجرم/ | © ل . A035) rLP2086-A التببادل: Vie tyov
—\Y¥A- ٠١ (تعريف الترتيب رقم: | ملليلتر الأسبوع
Ye + (0 7 as
B01) rLP2086-B (تعريف الترتيب رقم:
Vi en ]))54 ملليلتر/ ¥ موقع صفر 6 )4 الأسوع Al PO4 مية By جرعة أد AREA 7 4 صفرء؛؛ 0 + + MENVEO 4 J مبكرو. يكروجب ارام ميكروجرام/ Al LP -A التبادل: Via, | 0 6 تعريف ألت تبب رقم: ع ٠١ (تعريف الترتيب رقم ملليلتر الأسبوع
Ye + (0 7 as
B01) rLP2086-B (تعريف الترتيب رقم:
Vi en ]))54 ملليلتر/ ¥ موقع صفر 6 )4 الأسوع AIPO4 ميك روجررام Yo 7 ¢¢ صفرء vo A05) rLP2086-A 4 : 3 تعريف الترتيب ميكروجرام/ a ) ؟ ميكروجرا + ((VY التبادل: ١ fie | PTF ( . B01) rLP2086-B ٠١ ملليلتر الأسبوع ) (تعريف الترتيب رقم:
Vi en ]))54 gvoy
١*4 ض الأسوع 4 ¢¢ » فر = = [3 4 [3 Baa . : ض ض
IPO4 | J
A aS ؟ 1 ١ ؤ Yo. 05) rLP2086-A
H | عه i ف الترتيب رقم: يك روجرام التبيبادل
NR 7 7 — جر ٠١ + (\¥
I i يكروح 01) rLP2086-B (تعريف الترتيب رقم: ya ce جر ض ))24 مت 4 | الأسوو 33 3 ¢ صفر [3 4 [3 Baa
AIPO4 rLP20 86-A0 9 (1 تعريف ً
Yo. 220) غير ليبيدي ميكروجرام/ التبادل: Aan ٠ الأسبوع | : abil . ض ش ; ; 0. 8 SR - } 22 (£9 ta 8 ” ) (تعريف الترتيب رقم: (تعري B44 (vo
Yo. 0 4 الترتيب رقم: يد ل ميكروجرام لكل/ جر: ض أسووع ٍ سسا صفرء 4 4 | الا
AIPO4 rLP20 86-A0 9 « vo. B09 ليبيدى؛ H | ض ١ In ب vy «B44, 2 لتبا ) fie جرعة | ميكروجرام لكل/ ججعة ااا 7
_ \ ¢ «= صفر 6+ 44 الأسوع Al PO4 أدمية en ١ 7 q fia + MENVEO q (1 rLP2086-A05 ميكروجرام/ 8 96 لبييد - التبادل: Vien 09 «pad غير +. B44, B22 ٠١ ملليلتر الأسبوع 3 ميكروجرام لكل/ جرعة ملليلتر/ ؟ موقع ١ صفر 6+ 44 الأسوع Al PO4 أدمية من ie ١٠١: 7 A fia + MENVEO q (1 rLP2086-A05 ميكروجرام/ B09 eo ean - التبادل: Vien FE “جر + B44, B22
Yo ملليلتر الأسبوع ميكروجرام لكل/ جرعة ملليلتر/ ؟ موقع ١ ملخص المستحضرات المستحضرات والتحصين (YY جدول المادة الوظيفة المستحضر الهيئة/ المظهر | الكمية المتوفرة
Y JAY
Yo x ¥ | :Lyo A| Novartis zi is نشطة | MENVEO® ine) مجموعات C A (المجموعات 9 اه
-١41-
GY © و135-//) لقاح المكورات السحائية اسائل ١ ر-الا | 135-الا: ١7 نا (A مق خرن صافي؛ محلول 135 oligosaccharide عديم اللون diphtheria «CRM197
Novartis » محاقن ؟ ١| |معلق غائم ABN rLP2086 نشطة | AOS) 102086-84 و8 عند أمتجانس بلون |16 (حجبم A (تعريف الترتيب رقم: الفرعية vo ميكروجرام/ | أبيض إلى | تعبثة VY rLP2086-B ))٠ (تعريف الترتيب ملليلتر لكل أ|أبيض مائل | مليلتر) 801( في اللصفرة protein (COURTS
Histidine هيدرودجيني 1؛ 70... us 0 مع .. مجم/ ممليلتر لم من AIPO4 ١44857-50 8 | نشطة 5 (تعريف اكعكة زغبية | قوارير XY ely) التكافؤ غير الترتيب رقم: 00( | بلون أبيض؛ | ٠ ١7( Ve ليبيدي 4 (تعريف امجفدة ملليلتر حجم الترتيب رقم: 4 )؛ ريكون) 2 (تعرييف الترتيب رقم: (Vo BO9 (تعرييسف الترتيب رقم: 29( لاد
-١157- عند .»0 مجم/ ملليلتر مصاغ في مللي جزيثي ٠ جرامي مثبت أس هي_دروجيني (Histidine 1.0 هيدروجيني 22..١ مع ال ا 116081056
WFI و ماللقر Yo | امعلق غائم ٠ AIPO4 | مادة مساعدة AIPO4 مللي جزيئني امتجانس بلون | 0.5 مجبم/ أبيض إلى ا مليلتر في ؟ | NaCl جرامي أبيض مائل | قوارير زجاج WF ملليلقتر ٠ للصفرة مجم 0 ملليلتر في ؟ قوارير زجاج
XY قوارير | mre محلول NA caida مللي جزيثشي ٠ a) Yo | صافي col جرامي محلول ملحي
YA Aaa ملليلتر) ااي
-١6©- مكون مقترن سائل | Novartis لا يحتوي اللقاح على مادة MenCYW-135 حافظة أو مادة مساعدة. (091101) تحتوي كل جرعة من اللقاح مكون مقترن مجفد على ٠١ ميكروجرام MenA o (oligosaccharide (029011) MenA ميكروجرام من كل «MenC اا وى MenW135 oligosaccharides و/ا."؟ إلى TE
CRM197 روجرام Sue .protein يقلدر formaldehyde المتخلف لكل جرعة بأنه لا يزيد عن ٠ ميكروجرام (غير معروف مسبقا). Histidine | CSMD, Pfizer | 962-UPD-(09- rLP2086-A أس AOS) (تعريف | Pearl River, NY 007 v1.0 | هيدروجيني 1 تقريبا الترتيب رقم: (PSO Z+.v vo (VY م rLP2086-B مجم/ ملليلتر Al من AIPO4 4) BOI) الترتيب رقم: (OA ارد
-١654- مثبت أس هيدروجيني Formulation ١ (تعريف 5 MnB أس «Histidine Development, | (00 الترتيب رقم: L44857-50 1.0 هيدروجيني | Pearl River, NY | (L35408-140) | رباعي التكافؤ غير «(L44130-129) ليبيدي 4 تعريف
Polysorbate 80 (£8 الترتيب رقم: «(L44130-127) «(L37024-36A)
Trehalose (تعريف 2 «(L44863-68) (Vo الترتيب رقم:
WFI (B|Braun «(L37024-61) (89 الترتيب رقم: (L43930-80)
AIPO4 i I<| Pfizer Pearl | مجم/ ملليلتر: v0 AIPO4
HO00000606— River, NY | L44863-86A
D86864M [oe >» محلول ملحي WA 9 L44863— H ملليلتر (B/Broun #868
WEF «JOAO17) (B/Broun JOAQ12)
N/A | CSMD, Pfizer | 962-UPD-10- | —u مللي ٠
Pearl River, NY 004 جرامي محلول ملحي التكافؤ: ely 1/008 Jal محتوى/ الإغلاق
West Pharmaceuticals ١ الأوعية: زجاجة سعة ¥ ملليلتر من النوع رمادي؛ مغلفة مع butyl مم للتجفيد؛ ١١ السدادات: سدادات وعاء ارق
-ه6١- Flurotec (WPS V2-F451W 4432/50 Gray 52-1٠4 Westar® RU Verisure Ready-Pack), West Pharmaceuticals المحتوى/ الإغلاق لأجل محلول ملحي ٠١ مللي جزيئي جرامي: الأوعية: dala) سعة ؟ ملليلتر من النوع Schott (Vendor Part #: 8M002PD-CS) 0٠ ه السدادات: 0777-1 Daikyo دمي 2-1451 Westar RS West 82-40 (Vendor Part #: 19560180) المحتوى/ الإغلاق لأجل محاليل :AIPO4 الأوعية: dala) فارغة معقمة؛ مقاس "٠ ملليلتر-. ؟ ملليلتر؛ متضمنة سدادات Allergy Laboratories لوط رقم 51/070708 جدول YT الأس الهيدروجيني ومظهر محاليل AIPO4 L44863-86A 9.8 معلق بلون أبيض إلى أبيض مال للصفرة؛ Ale L44863-86B 0.4 معلق بلون أبيض إلى أبيض مال للصفرة؛ Ale ٠ جدول Yo تحليل بيانات جدول 5؟: اختبارات تحليلية لأجل Lot L44857-50 مولد مضاد ol) غير ليبيدي 1/078 الاختبار 42 «B09 اتركيز 822 |تركيز 809 اتركيز AOS اتركيز 544 AOS 844 | (ميكروجرام/ | (ميكروجرام/ | (ميكروجرام/ | (ميكروجرام/ لام
(lle ans a أمليلتر) .| ١ (Glo مليلتر) (ميكروجرم/ ملليلتر) هرح a a a ٠ د اكه 1 15.1 1 HPLC الأس 1.0 1.0 الهيدروجيني المظهر محلول عديم Lyo : كحعكة ine) بلون أبيض oll صافي : sale) 8: تشكيل (وزن/ Ale ٠١ جزيئي جرامي :(NaCl محلول عديم اللونء صافي يعاد تشكيل مستحضر مجفد مع الطور المتحرك م أثنا عِ تحديد كمية AOS 3 809 3 B22 و844 بواسطة IEX-HPLC ومع ٠0 مللي جزيئي جرامي من مخفف NaCl لأجل الأس الهيدروجيني والمظهر. تستخدم طريقة (ICH) Karl-Fischer لقياس الرطوبة (باستخدام methanol لإعادة تشكيل مستحضرات مجفدة) . يراقب protein رباعي التكافؤ غير الليبيدي (822؛ 809؛ (B44 5 AOS لتحديد الثبات لمدة 7 ساعات عند 7-/"مثئوية عند الاتحاد مع MENVEO® مثال 21: اختبار مبيد للجراثيم مصلي (SBA) يجرى اختبار مبيد للجراثيم مصلي معتمد على مستعمرة ميكرونية (SBA) مقابل سلالات 0 المكورات السحائية للمجموعة المصلية 8؛ © و7 متعددة (الجدول (YY على عينات مصل فردية. إن الأمصال الآدمية من مانحين يمكن أن تعمل كمصدر مكمل للسلالات المختبرة في الاختبار. لام
AEA
تقحم عيارات مبيدة للجراثيم معتمدة على جسم مضاد يتوسطه مكمل وتظهر كبديل للتخفيف مصل من خلايا المكورات السحائية في الاختبار. إن حد الكشف للاختبار هو 75 ٠ الاختبار الذي يقتل يتم حساب ومقارنة LY مقداره <؛ هو عدد محدد مقداره SBA عيار 58/8 من ؛. يكون عيار من الأمصال مقارنة مع ٠١ الارتفاع بمقدار > ؛ أضعاف من عيارات 58/8 في الأسبوع العيارات قبل النزف. oo
SBA سلالات YY جدول ارتباط العنصر 4" الليبيدية أو غير الليبيدية واللقاح proteins مثال 22: تولد المناعة لاتحاد من
New Zealand المقترن في أرانب بيضاء إن الجسم المضاد المبيد للجراثيم في المصل هو بديل مناعي للحماية ضد مرض ليبيدي؛ غير ليبيدي؛ IHBP كل من التحصين مع SBA المكورات السحائية. يتحدد بواسطة ٠ لقاحات مقترنة رباعية التكافؤ بمفردها أو في اتحاد تظهر أجسام مضادة مبيدة للجراثيم في الأرانب. 7 اه
“VENA
إن SBA يقيس مستوى الأجسام المضادة في عينة المصل بمحاكاة الانحلال البكتيري الذي يتوسطه مكمل الذي يحدث طبيعيا. في الآدميين يعتبر SBA le بنسبة 4:1 هو الوقاية؛ ارتفاع أربعة أضعاف في العيارء إن التحصين السابق مقابل اللاحق يعتبر أيضا استجابة مناعية ذات الصلة مناعيا. تحلل عينات مصل الأرنب المجمعة من الأسبوع صفر و١٠ بواسطة SBA مقابل © سلالات من مجموعات المصل للمكورات السحائية المتعددة. كما هو موضح في جدول YA (الجرعة الأعلى) و79 (الجرعة الأدنى)؛ أسبوع واحد بعد التحصين الثالث (الأسبوع )٠١ تظهر لقاحات مقترنة رباعية التكافؤ فقط استجابات SBA مقابل سلالات MnC و1/097 المختبرة. تبين كل عينات المصل الأخرى نشاطا مبيدا للجراثيم ضد سلالات متماثلة بالإضافة إلى سلالات الاختبار الأخرى من نفس العائلة الفرعية ©0118 كما في مستحضرات اللقاح. يلاحظ أن التحصين ٠ مع 805/801 ليبيدية (تعريفات الترتيب أرقام: ١١ و8©؛ على التوالي) بمفردها عند جرعة بمقدار 3٠ ميكروجرام كل منها يظهر الأجسام salad) المبيدة للجراثيم oY ضد السلالات المتمائلة وأيضا ضد السلالات المختبرة الأخرى من كل العائلات الفرعية HBP (جدول (YA بالتشابه؛ فإن التحصين مع A05/B09/B22/BA4 غير ليبيدية (تعريفات الترتيب أرقام: 00 4 ©2ء و44 على التوالي) بمفرده يظهر أيضا أجساما مضادة مبيدة للجراثيم مقابل سلالات VO من مجموعات المصل للمكورات السحائية المتعددة؛ رغم أن عيارات SBA تكون منخفضة بمقدار ؟ إلى Vo ضعف عن اللقاح ثنائي التكافؤ الليبيدي (جدول 0 7). يتحقق معدل استجابة بنسبة pling) ٠ بمقدار > ؛ في عيار (SBA مقابل كل السلالات من مجموعات المصل المختلفة
لأجل 1186 (andl الجرعة العالية من THBP غير الليبيدي وكل الاتحادات. جدول 78: زيادة ارتفاع مضاعفة في عيارات SBA مقابل سلالات مجموعة المصل للمكورات ٠ السحائية Y «CB باستخدام الأمصال من أرانب محصنة مع اتحاد le الجرعة من 11865
ولقاح مقترن. سلالات MnB سلالات اسسلالات - اه 7
—V£4-
BO| Al2| B2| A68| B44 | B1| 80| ا80 AD| اللقاح الجرعة 9 1 4 66 91 ا2 5
YY| VeA| دور كك ١ ١ ١ ١١١ جرعة MENVEO 1 hu
AL ٠١| ee Nod Yes | Av YY AY YE) جرعة /MENVEO ¢ ألا ١ Y NER EY ERE chu ١ ليبيدي 1 protein
Y.:s ميكروجرا ( F< م جرعة ٠١| cdo | Ye | ٠197| Yao | Ae VE 17| 4 Ye ليبيدي 1 ¢ 1 5 Y 5 ¢ ١ ١ ميكروجرا ( F< م جرعة Ye اه ١| الع الت Yel ya] ٠١| 4 ٠١١ A05/B09/B22/
A v ا | oe خير ليبيدي |ميكروجرا 4 ( F< م جرعة YY YA9 0 ١| لك YA YY ٠١١ امح 4| ١ جرعة /MENVEO ° o ١ chu | AQ5/B09/B22/ protein | غير ليبيدي 4
Y.:s ميكروجرا لام
!وج -١ م لكا ( جرعة توضح أمصال النزف المسبق في أرانب نشاطا مبيدا للجراثيم موجود مسبقا مقابل السلالات المختبرة. تلقح أرانب NZW (العدد (Y= عند الأسبوع صفر؛ ؛ Ag مع لقاح v0 ملليلتر؛ في العضل؛ بيانات الأسبوع .٠١ جدول 4 ؟: زيادة ارتفاع مضاعفة في عيارات SBA مقابل سلالات مجموعة المصل للمكورات © السحائية 8؛ ©؛ ولا باستخدام الأمصال من أرانب محصنة مع اتحاد منخفض الجرعة من 1185 ولقاح مقترن ارتفا ع مضاعف في عيارات PD3 SBA سلالات MnB سلالات SNL MnY MnC اللقاح الجرعة B2| A6| B4| 81| BO| BO| AQ| 12م BO| 5 ا2 9 66 4 8 4 1 9 ١| ١١ Vien MENVEO ارك اك vel ga] الم ٠| Y ٠١:١ hu /MENVEO جعةا VA اكد لعد ل ag ay اد YUL ote 1 ليبيدي lo ٠١:١١ ؛ Y IO 1 hu protein Ys ميكروجرا م لكا ( اه 7
_ \ o \ —_
Ya | ovo حر ev] اعم | 6| ١١| ve ٠| ليبيدي 1 3 1 EY ا|؛ أ|. اح |؛ RN م لكا ( جرعة ١١ 8 = |7 أ eof vY| اب ليث Yo yi 4 غير ليبيدي ميكروجرا م لكا ( جرعة YYY Yo Yo Vo Toe va oY Yo icp /MENVEO ٠ Y A ٠١١١ | AO5/B09/B22/B 4 غير ليبيدي chu protein
Ys ميكروجرا م لكا ( جرعة توضح أمصال النزف المسبق في أرانب نشاطا مبيدا للجراثيم موجود مسبقا مقابل السلالات المختبرة. تلقح أرانب NZW (العدد (Y= عند الأسبوع صفر؛ ؛ Ag مع لقاح v0 ملليلتر؛ في العضل؛ بيانات الأسبوع .٠١ جدول iY معدلات المستجيبين إلى SBA مقابل سلالات المجموعة المصلية للمكورات السحائية 8 © و7 باستخدام أمصال من أرانب محصنة مع اتحاد من 111855 ولقاح مقترن. المستجيبين إلى 3م (ارتفاع مضاعف بمقدار < ¢ ( اه 7
_ \ o \ —
CNS | سلالات MnB سلالات MnY MnC
BO| A12| B2| A6| B4| B1| 80| BO| AO الجرعة ac 9 1 4 8 4 6 9 2 5
Vol Yoo ٠١| Yo ma اص ma اص اص ١ جرعة MENVEO : ol أآفر أفر أفر افر افر hu
Vol Yoo ٠١| ٠١| اص اص ma اص اص Aen MENVEO : EY EY افر أفر أفر افر ٠0١ hu أ Yeo Yo ١٠ ١٠ ١ ١١ ١١ Yo جرعة /MENVEO ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ hu غير A05/B01 protein ليبيدي ٠١ :5 ميكروجرا م أك_ جرعة Yeo ٠١ ١٠ ١٠ Yo ١١ ١١ ١ icp /MENVEO أ A05/B01 ليبيدي ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ١ ٠: ١ <hu protein ٠١ :5 ميكروجرا م أك_ ١ اه
_ \ o — ٠ Yen أ ٠ ٠ A أ أ أ 7٠١ ليبيدي 1 ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ميكروجرا م أ | 1 جرعة 1 ليبيدي 7 ١٠ ١٠ ١ أ أ أ ٠ Yen ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ميكروجرا م أ | 1 جرعة ١ ٠ ١ ٠*٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ ١ ٠ Y ٠ A05/B09/B22/B 44 غير ليبيدي ميكروجرا ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ م أ | 1 جرعة A05/B09/B22/B | ¥ لأ ألا ألا ألا الاح الاح Yo WV ٠١| 44 غير al أميكروجرا : : م أ | 1 جرعة /MENVEO جرعة Ve Ve Yo ١ أ أ أ أ ٠ Yen ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ <h u A05/B09/B22/B 4 غير ليبيدي protein
Y.:8 ميكروجرا م أ | 1 ١ اه
o ¢ —_ \ _ icp /MENVEO با أ أ Ve ١ ١١ A ١١ ١١ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ٠ ١ ٠ ١ A05/B09/B22/B 4 غير ليبيدي chu protein Y.:8 ميكروجرا م لكا ( جرعة تلقح أرانب NZQ (العدد = 7( عند الأسابيع صفر؛ ؛ Ag مع لقاح v0 ملليلتر؛ في العضل؛ البيانات الأسبوع ٠١ fHBP ليبيدي يستنبط عيارات ef SBA من 1180 غير ليبيدي يستنبط FHBP ليبيدي عند ٠ ؟ ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة ١٠-١ © ضعف لكل سلالات مكورات سحائية 8 © و7 المختبرة. يستنبط fHBP غير الليبيدي عند ٠١ ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة ؛-77 ضعف لكل سلالات مكورات سحائية 8؛ © و المختبرة (الجداول 5-748 7). تتحقق معايرة الجرعة مع 01805 لقاح sald) المقترنة أو الاتحادات مع جرعة عالية من لقاح المادة (is iad 11805 أو اتحاداتهم تزيد استجابات SBA ٠ عنها مع جرعة منخفضة (الجداول (Y= YA تستنبط الجرعة الآدمية الواحدة من لقاح المادة المقترنة عيارات أعلى SBA بنسبة 8-١ أضعاف ضد سلالات مكورات سحائية © Ys عن الجرعة العاشرة الأولى من لقاح المادة المقترنة. يستنبط HBP ليبيدي عند Yo ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى بنسبة 7-؛ أضعاف ضد كل السلاسلات المختبرة عن ؟ ميكروجرام لكل جرعة. يستنبط 0185 غير الليبيدي عند Vo ميكروجرام لكل جرعة عيارات SBA أعلى اه 7
— 00 \ _ بنسبة § Yo ضعف ضد كل سلالات المجموعات المصلية 8؛ YC مكورات سحائية عن ؟ ميكروجرام لكل جرعة. استجابات SBA متعاونة بواسطة اتحاد FHBP واللقاحات المقترنة هناك ميل لأن تكون استجابات SBA أعلى ضد سلالات المجموعات المصلية 6 و7١ © مكورات سحائية عندما يستخدم اتحاد من لقاح المادة المقترنة و1118 باستخدام سواء المكون بمفرده»؛ خصوصا مع إضافة جرعة أقل من THBP ليبيدي أو غير ليبيدي (جدول 79). في الدراسة الحالية؛ يتم تقييم النشاط الوظيفي ضد سلالات من مجموعات مصلية مكورات سحائية متعددة باستخدام مصل دم من أرانب بيضاء نيوزيلندية ذاتية المناعة مع THBP غير ليبيدي أو غير ليبيدي مخلق مع مستحضر مع 01004 ولقاح sald) المقترنة بمفرده أو في اتحاد. تستنبط الأرانب المستقبلة للقاح المادة المقترنة استجابات SBA فقد ضد سلالات المجموعة المصلية C Y مكورات سحائية؛ لكن ليس لسلالات المجموعة المصلية 8. يستنبط THBP الليبيدي أو غير الليبيدي في مستحضر مع 004ل أجسام مضادة مصل التي تكون مبيدة للبكتريا ضد سلالات من كل المجموعات المصلية مكورات سحائية المختبرة. تستنبط أرانب بيضاء نيوزيلندية التي تستقبل ثلاث جرعات من THBP ليبيدي أو غير ٠ ليبيدي في مستحضر مع 004ل أجسام مضادة مصلية التي تكون مبيدة للبكتريا ضد سلالات المجموعات المصلية C ¢ B ولا مكورات سحائية المختبرة. يتحقق Yeo 7 من معدل الاستجابة (زيادة > ؛ أضعاف في عيار (SBA ضد كل السلالات المختبرة باستثناء المجموعة غير الليبيدية منخفضة Ge jal) يستنبط FHBP الليبيدي عيارات جسم مضاد مبيدة للبكتريا أعلى من الأشكال غير ٠ _ اليبيدية. تلاحظ استجابة جرعة واضحة مع THBP ليبيدي أو غير ليبيدي ولقاح مقترن بمفرده أو في اتحادات. هناك ميل لأن تكون استجابات SBA المتعاونة ضد سلالات المجموعة المصلية © و7 مكورات سحائية بين لقاح المادة المقترنة 5 HBP بوجه خاص عند إضافة proteins جرعة أقل. اماد
_ أ o \ _ مثال 23: تقييم النشاط المناعي لاتحادات proteins ارتباط العامل H غير الليبيدي في أرانب بيضاء نيوزيلندية تجرى دراسات في أرانب بيضاء نيوزيلندية تتراوح من 3.5-7.5 كجم الناتجة من Charles River, Canada (جدول (Y ١ تلقح الأرانب في العضل عند القائمة الخلفية 0 0 ملليلتر لكل موقع ١( ملليلتر لكل جرعة؛ انظر جدول (YY عند الأسابيع صفرء 4 و9. تذكر أعداد تعريف الترتيب لكل من المولدات المضادة المختبرة في جدول FY يوجد ٠١ أرانب لكل مجموعة. تستنزف الأرانب عند الأسبوع صفرء 6 وتصاب بفقر الدم عند الأسبوع .٠١ تحضر عينات المصل وتتحلل عينات المصل في الأسبوع صفر و١٠ في SBA ضد إطار من المواد المعزولة .N. meningitides ٠ جدول :©١ الأرانب المستخدمة في هذه الدراسات8 8 يحافظ على الأرانب طبقا لتوجيهات مؤسسة العناية واستخدام الحيوان المعترف بها قانونيا جدول 77: تصميم الجرعة عدد الأرانب | الأشكال المتباينة FHBP | ليبيدي | الجرعة +.Yo) AIPO4 للتركيبة المولدة المضادة مجم/ جرعة) oo | | or ١ 0 اه 7
ل o \ — B44 EK + 62م + AOS لا ٠ ميكروجرام انعم لكل جرعة
EK + 809 + 62م + 05م الا ٠ ميكروجرام انعم
B44 لكل جرعة Ye + 509+ 62م + 05م الا 5 ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة Al2 +509 + Ye + 05م الا 5 ميكروجرام نعم
B44 لكل جرعة A62 + 809 + ٠١ + 12م الا © ميكروجرام انعم
B44 لكل جرعة EK + 62 + 12م + 05م الا © ميكروجرام انعم
4 + 509 لكل جرعة AOS + 1 EK لا ٠ ميكروجرام انعم
لكل جرعة 8 تلقح الأرانب في العضل (الأسابيع صفرء ؛ 35( وتستنزف (الأسابيع صفرء 6 و١٠) لتحضير عينات مصل لتحليل SBA جدول vy الأشكال المتباينة المستخدمة Protein 1180 المجموعة المصلية 8 N. meningitidis rP2086-A05 تعريف الترتيب رقم: VY ¢ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: 00 مثلا؛ يشفر بواسطة تعريف الترتيب رقم: of لام
م o \ — rP2086-A12 تعريف الترتيب رقم: V¢ ¢ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : 1 ) ٠» Sie يشفر dail gs تعريف الترتيب رقم : 19 rP2086-A62 تعريف الترتيب رقم: (Ve حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : ١ مثلا ٠» يشفر dail gs تعريف الترتيب رقم : YY 2086-9ط تعريف الترتيب رقم: YA ¢ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم: 4 2086-4 تعريف الترتيب رقم: YY ¢ حيث يحذف Cys عند الموقع 3 أو تعريف الترتيب رقم : 4 ) مثلا ٠» يشفر dail gs تعريف الترتيب رقم : 7 rLP2086- تعريف الترتيب رقم: VU A05 rLP2086- تعريف الترتيب رقم: ON BO1 يلخص جدول YE الاستجابة Le lid) في الأرانب لخلطات من THBP proteins غير ليبيدية مقارنةٌ مع الاستجابة المناعية إلى زوج rLP2086-A05 و 1 rLP2086-B0 من المولدات المضادة الليبيدية. يظهر المصل المستنزف مسبقا من الأرانب عدم وجود نشاط مبيد للبكتريا موجود مسبقا ضد السلالات المختبرة. توجد الاستجابة المناعية كنسبة مثوية من الحيوانات © في كل مجموعة معالجة التي تستجيب للاتحادات الخاصة من المولدات المضادة FHBP بعد التحصين الثالث مع زيادة في عيار SBA من > ؛ أضعاف. ينجز اختبار SBA باستخدام سلالات meningitides .لا المستهدفة التي تظهر سواء أشكال متباينة FHBP مماثلة للجين المناعي للقاح ((A12 (AOS) أو السلالات التي تظهر أشكال متباينة HBP غير متماثلة (A22) 816؛ 824). ينحرف تماثل ترتيب amino acid المقارن من الشكل المتباين A22 ٠ 0180 حتى 715 من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية A المختبرة. بطريقة مماثلة؛. ينحرف تمائل ناد
— \ o q — ترتيب amino acid المقارن من الشكل المتباين B24 5 B16 HBP حتى 717 من الأشكال المتباينة للعائلة الفرعية 8 الموجودة كمولدات مضادة. جدول 34: النسبة المثوية لأرانب بيضاء نيوزيلندية ملقحة مع 11805 غير ليبيدي مخلق التي تستجيب مع زيادة > ؛ أضعاف في الثلاث جرعات السابقة لعيار SBA 7 الاستجابات عند 003 مع زيادة > ؛ X عيارات SBA مولد ليبيدي |جرعةلكل B24 816 A22| 12| A05| adc ill مولد مضاد (ميكروجرام/ 20+ ملليلتر) ١ “ou 3 “ou ١ ٠ لا A62 +
B44 at ٠ A ٠ A ٠ 4 ٠ ١ ٠ دوم لا + 62 + 844
Yen Yen Yen "١ ٠ خوم لا + 62 + 509 + 844
Ye ١٠١ 4 4 05م لا + 62 + 509 + 844 اه 7
Nt.
Te Te Te 2 Te 05م الا +
Al2 + 509 +
B44 ل Vou Vou ل Veo الا 12+ 62 + 509 +
B44
Te Yoo Yoo ٠ Yoo الا AOS +
Al2 +
A6G2 + 509 +
B44 a Vou a A انعم ف" 05 + انا اا
Yo.) AIPO4 حيوانات لكل مجموعة معالجة؛ تصاغ كل المعالجات مع المادة المجاورة ٠ 8 ميكروجرام/ الجرعة) ميكروجرام من كل شكل متباين ٠١ في هذه المجموعات من الأرانب المحصنة مع + 62م + ADS مختبر؛ يكون لعينات المصل من الحيوانات المعالجة مع الاتحاد من +6 في الحيوانات SBA معدل استجابة مبيدة للبكتريا مرتفعة. تقل إلى حد ما استجابة 844 + 809 © المعالجة مع فقط © ميكروجرام كل من نفس الخليط من أربع أشكال متباينة ©1188 غير ليبيدية. المجرعة عند © ميكروجرام HBP تنجز ؛ مجموعات مكافئة أخرى من المولدات المضادة غير الليبيدية. من الاتحادات رباعية 844 + 809 + /62 + ADS بالإضافة إلى الاتحادات من التكافؤ المختبرة؛ يكون لعينات المصل من مجموعة المعالجة التي تتضمن © ميكروجرام من 7 اه
-١١1-
SBA 62م + 809 + 844 غير الليبيدية معدلات استجابة + Al2 fHBP الأشكال المتباينة أفضل لسلالات الاختبار المنتقاة. يكون معدل الاستجابة إلى الاتحاد غير الليبيدي خماسي التكافؤ أفضل من الاستجابة إلى أي من الاتحادات رباعية 844 + 809 + A62 + 812 + 805 من التكافؤ المختبرة. lo} قوائم الترتيب <110>فايزر انك ١١ >تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها 120< > 130< 7 <160> 1 Vo <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 780 ٠ tyov
-١١- <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 1 tgcagcagcg gaggcggagg cggceggtgtc geccgecgaca tcggcacggg gettgecgat ٠ 60 gcactaactg cgccgctcga ccataaagac aaaggtttga aatccctgac attggaagac 120 ٠١ tccattcccc aaaacggaac actgaccctg tcggcacaag gtgcggaaaa aactttcaaa 180 gccggcgaca aagacaacag cctcaacacg ggcaaactga agaacgacaa aatcagccgce 240 ١٠ ttcgacttcg tgcaaaaaat cgaagtggac ggacaaacca tcacactggc aagcggcgaa 300 tttcaaatat acaaacagga ccactccgcc gtcgttgccc tacagattga aaaaatcaac ٠٠ 360 gvoy
-١- aaccccgaca aaatcgacag cctgataaac caacgctcct tccttgtcag 9091119096 420 ggagaacata ccgccttcaa ccaactgccc ggcgacaaag ccgagtatca cggcaaagca ٠ 480 ttcagctccg acgatgccgg cggaaaactg acctatacca tagattttgc cgccaaacag 540 ٠١ ggacacggca aaatcgaaca cctgaaaaca cccgagcaaa atgtcgagct tgccgecgec 600 gaactcaaag cagatgaaaa atcacacgcc gtcattttgg gcgacacgcg ctacggcagc 660 eo gaagaaaaag gcacttacca cctcgccctt ttcggcgacc gcgcccaaga aatcgeccggce 720 tcggcaaccg tgaagatagg ggaaaaggtt cacgaaatcg gcatcgccgg caaacagtag ٠ 780 gvoy
-١١6- <210> 2 <211> 786 <212> DNA ه٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 2 tgcagcagcg gaagcggaag cggaggcggce ggtgtcgecg ccgacatcgg cacagggctt 60 0٠ gccgatgcac taactgcgcc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaaaaact Vo 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 79٠ gvoy
—-y10- agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaagc 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 هه atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcageggt 420 ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccagcg gcaaagccga gtatcacgge ٠٠ 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcgga aaactgacct ataccataga ttttgccgcec 540
Vo aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgcgctac 660 ٠ (voy
RA ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgagec ccaagaaatc 720 gccggctegg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780 © cagtag 786 <210> 3 0 0٠ <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 3 ١٠ tgcagcagcg 13992099099 tgtcgeccgec gacatcggeg cggggcttge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 ٠ gvoy
-١7/- aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt ه
240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaattica aatatacaaa 300
٠١ cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcageggtt tgggcggaga acataccgcec
420 ١٠ ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc ٠ 540 gvoy
-١ ١م gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgeccgaact 88800881 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact © 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggcetcgge aaccgtgaag 720 ٠١ ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac 09 765 <210> 4 ١٠ <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 4 gvoy
-١4- tgcagcagcg gagggggegg tgtcgecgee gacattggtg cggggcttge cgatgecacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 هه aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatcegt ٠ 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaattica aatatacaaa 300
Vo cagaaccact ccgccgtegt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcageggtt tgggcggaga acataccgcec 420 ٠ (voy
_ \ 7 «= ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 oo gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgect ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact ٠ 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcegec caagaaatcg ccggetcgge aaccgtgaag 720
Vo ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 5 ٠ <211> 765 (voy
RAR
<212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 5 tgcagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggggettge cgatgcacta م٠ 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 ٠١ aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 ١٠ caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc ٠ ٠ 360 gvoy
-١١77- gacagcctga taaaccaacg ctccttectt gtcageggtt tgggtggaga acataccgec 420 ttcaaccaac tgcccagegg caaagcecgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat © 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 ٠١ gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 eo taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgec caagaaatcg ccggetcgge aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag ٠ 765 gvoy
AR Al <210> 6 <211> 792 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 6 tgcagcageg gaggeggegg aageggaggce ggcggtgteg ccgecgacat cggegegggg 60 0٠ cttgccgatg cactaaccgce accgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaaggtgcggaaaga Yo 180 actttcaaag ccggcgacaa agacaacagt ctcaacacag gcaaactgaa gaacgacaaa 240 79٠ gvoy
-١١/4- atcagccgct tcgactttat ccgtcaaatc gaagtggacg ggcagcetcat taccttggag 300 agcggagagt tccaagtgta caaacaaagc cattccgcct taaccgecct tcagaccgag 360 هه caagtacaag actcggagca ttccgggaag atggttgcga aacgccagtt cagaatcgge 420 gacatagtgg gcgaacatac atcttttgac aagcttccca aagacgtcat ggcgacatat ٠ 480 cgcgggacgg cgttcggttc agacgatgcc ggcggaaaac tgacctacac catagatttc 540
Vo gccgccaagce agggacacgg caaaatcgaa catttgaaat cgcctgaact caatgttgac 600 ctggccgecg ccgatatcaa gccggatgaa aaacaccatg ccgtcatcag cggttecgte 660 ٠ (voy
— \ 7 اج ctttacaacc aagccgagaa aggcagttac tctctaggca tetttggcgg gcaageccag 720 gaagttgccg gcagcgegga agtggaaacc gcaaacggca tacgccatat cggtcttgec 780 © gccaagcaat aa 792 <210> 7 ٠ <211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 7 ١٠ tgcagcagcg 139190992099 tgtcgecgee gacatcggeg cggggcettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 ٠ gvoy
-١75- aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgt © 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 ٠١ caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag 383-38038106 agagcattce 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccggttcaaa atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 ١٠ tttgacaagc ttcccaaaga cgtcatggcg acatatcgcg ggacggcegtt cggttcagac 480 gatgccggceg gaaaactgac ctatactata gattitgctg ccaaacaggg acacggcaaa 0 ٠٠ 540 gvoy
-١ لال atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcettg ccaccgcecta tatcaagecg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtecttt acaatcaaga cgagaaagge ه٠ 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggecag cgcggaagtg 720 ٠١ gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcaataa 768 <210> 8 ١٠ <211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 8 ٠ gvoy
-١ حي tgcagcagcg gagggggegg tgtcgecgee gacatcggtg cggggcttge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt taacgctgga tcagtcegte 120 هه aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt ٠ 240 caaatcgaag tggacgggaa gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300
Vo caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag tacaagactc ggaggattce 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 ٠٠٠ (voy
-١و- tttgacaagc ttcccaaagg cggcagtgeg acatatcgeg ggacggcegtt cggttcagac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctatactata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa 540 oo atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcettg ccaccgcecta tatcaagecg 600 gatgaaaaac gccatgccgt tatcageggt tcegtecttt acaaccaaga cgagaaagge ٠ 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gecccaggaag ttgccggecag cgecggaagtg 720
Vo gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcagtaa 768 <210> 9 ٠ <211> 768 (voy
_ \ A «= <212> DNA <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 9 tgcagcagcg gaggeggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggtgcttge cgatgecacta © 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 ٠١ aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 ١٠ caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccticag accgagcaag tacaagattc ggagceattca ٠ 360 gvoy
-١م١- gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgata tagcgggtga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggceg acatatcgeg ggacggcatt cggttcagac ه٠ 480 gatgccagtg gaaaactgac ctacaccata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa 540 ٠١ atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gttgacctgg ccgectecga tatcaagcecg 600 gataaaaaac gccatgccgt catcagcggt tcegtecttt acaaccaage cgagaaaggce 660 eo agttactctc taggcatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggecag cgcagaagtg 720 gaaaccgcaa acggcatacg ccatatcggt cttgccgccaagcagtaa ٠ 768 gvoy
—VAY- <210> 10 <211> 768 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 10 tgcagcagcg gagggggtagg tgtcgecgec gacatecggtg cggggcttge cgatgecacta 60 0٠ accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtcegte 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggt ١٠ 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgce 240 79٠ gvoy
-١ م caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagtg gagagttcca agtatacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcctttcag accgagcaaa tacaagattc ggagcattcc 360 هه gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggceg acatatcgeg ggacggcegtt cggttcagac ٠ 480 gatgccggceg gaaaactgac ctacaccata gatttcgcecg ccaagcaggg aaacggcaaa 540
Vo atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gtcgacctgg ccgecgecga tatcaagecg 600 gatggaaaac gccatgccgt catcagcggt tcegtecttt acaaccaage cgagaaagge 660 ٠ (voy
-١م6- agttactccc tcggtatctt tggcggaaaa gcccaggaag ttgccggecag cgcggaagtg 720 aaaaccgtaa acggcatacg ccatatcggc cttgccgcca agcaataa 768 © <210> 11 <211> 792 <212> DNA ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 11 tgcagcageg gaggeggegg aageggaggce ggcggtgteg cecgecgacat cggegegggg 60 ١٠٠ cttgccgatg cactaaccgce accgctcgac cataaagaca aaggtttgaa atccctgaca 120 gvoy
— \ A اج ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaagg tgcggaaaga 180 actttcaaag ccggcgacaa agacaacagt ctcaacacag gcaaactgaa gaacgacaaa 240 هه atcagccgct tcgactttat ccgtcaaatc gaagtggacg ggcagcetcat taccttggag 300 agcggagagt tccaagtgta caaacaaagc cattccgect taaccgecect tcagaccgag ٠ 360 caagtacaag actcggagca ttccgggaag atggttgcga aacgccagtt cagaatcgge 420
Vo gacatagtgg gcgaacatac atcttttggc aagcttccca aagacgtcat ggcgacatat 480 cgcgggacgg cgttcggttc agacgatgcc ggcggaaaac tgacctacac catagatttc 540 ٠ (voy
-١م5- 0-00-0339“ agggacacgg caaaatcgaa catttgaaat cgccagaact caatgttgac 600 ctggccgecg ccgatatcaa gccggatgaa aaacaccatg ccgtcatcag cggtteegte 660 © ctttacaacc aagccgagaa aggcagttac tctctaggca tetttggcgg gcaageccag 720 gaagttgccg gcagcgegga agtggaaacc gcaaacggca tacgccatat cggtettgee ٠ 780 gccaagcaat aa 792
Vo <210> 12 <211> 259 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) 79٠ gvoy
-١ لام <400> 12
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr 1 5 10 15 lo}
Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly 0
Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Pro Gin Asn Gly Thr Leu
Thr Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala Gly Asp Lys yo 60
Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg ايد
-١ حم 65 70 75 80
Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr lle Thr Leu 85 90 95 o
Ala Ser Gly Glu Phe Gin lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val 100 105 110 ٠١
Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu 115 120 125
Vo lle Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr 130 135 140 gvoy
-١ 4م Ala Phe Asn GIn Leu Pro Gly Asp Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala 145 150 155 160
Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe ° 165 170 175
Ala Ala Lys Gin Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 180 185 190 ye دا Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser 195 200 205
Vo
His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly 210 215 220 gvoy
Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gin Glu lle Ala Gly 225 230 235 240 lo}
Ser Ala Thr Val Lys lle Gly Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala 245 250 255
Gly Lys 60 ٠٠ <210> 13 <211> 261 ١٠ <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 13 ايد
-١41-
Cys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15 lo}
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly ٠٠
Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly 60 yo
Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle 65 70 75 80 ايد
-١47-
Ser Arg Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr lle 85 90 95 lo}
Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe GIn lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala 100 105 110 0
Val Val Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp 115 120 125
Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu yo 130 135 140
His Thr Ala Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly ايد
-١- 145 150 155 160
Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle 165 170 175 o
Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr 180 185 190 ٠١
Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu 195 200 205
Vo
Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu 210 215 220 gvoy
Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle 225 230 235 240
Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly ° 245 250 255 lle Ala Gly Lys GIn 260 AD <210> 14 <211> 254 <212> PRT ١٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 14 ايد
-١-
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 °
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ye
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Vo
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 gvoy
-١41-
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe 85 90 95 lo}
GIn lle Tyr Lys GIn Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu 100 105 110
Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser ٠٠ 115 120 125
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu 130 135 140 yo
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 ايد
-١4-
Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser lle Asp Phe Thr Lys Lys GIn Gly 165 170 175 lo}
Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 0
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala yo 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys ايد
-١م- 225 230 235 240 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 60 245 250 1) <210> 15 <211> 254 <212> PRT ٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 15
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Vo 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 مضا
-١4-
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu o
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 ٠١
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
Vo
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 gvoy
-Y a=
GIn lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gin lle Glu 100 105 110
Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn 0 Arg Ser o 115 120 125
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn GIn Leu 130 135 140 ٠١
Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160
Vo
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175 gvoy
_ \ ٠ \ —_
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 lo}
Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala ٠٠ 210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 Yo lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 245 250 ايد
_ \ ٠ \ —_ <210> 16 <211> 263 <212> PRT ه٠ <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 16
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp ٠٠ 1 5 10 15 lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys yo
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn ايد
_ \ ٠ ".-
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala 60 lo}
Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 " lle Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly 60 Leu 85 90 95 lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser yo 100 105 110
Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu GIn Val GIn Asp Ser Glu His Ser ايد
-Y ٠ ¢— 115 120 125
Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly 130 135 140 o
Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr 145 150 155 160 ٠١
Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr 165 170 175
Vo
Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys lle Glu His Leu 180 185 190 gvoy
_ \ مج Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro 195 200 205
Asp Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn 60 ° 210 215 220
Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala GIn 225 230 235 240 Yo
Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His 245 250 255
Vo lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 260 gvoy
_ \ ٠ - <210> 17 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) © <400> 17
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 AD
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60
Vo
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ايد
_ \ ٠ ل Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 lo}
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe ٠٠ 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110 yo
Gln Glu GIn Asp Pro Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Arg 115 120 125 ايد
_ \ ٠ م Phe Lys lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 lo}
Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 0
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu yo 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val lle ايد
_ \ ٠ q —_ 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 o
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240 0
Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 07 245 250 255
Vo <210> 18 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) ايد
_ \ \ «= <400> 18
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 o
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0 ٠١
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Vo
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 gvoy
-؟١١-
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe ° 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu 60 Thr Glu 100 105 110 AD دا Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg 60 115 120 125
Vo
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 gvoy
-؟١١-
Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 lo}
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu ٠٠ 180 185 190
Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205 yo
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 ايد
١١+
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240 lo}
Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 255 0 <210> 19 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B)
Vo <400> 19
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu 1 5 10 15 ايد
-؟١64-
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gin lo}
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 0
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg yo 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe ايد
-Y \ اج 85 90 95
GIn Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 100 105 110 o
Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 115 120 125 ٠١
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Vo
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 gvoy
-؟١7-
Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp ° 180 185 190
Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205 AD
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220
Vo
Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240 gvoy
-؟1١١/-
Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255 lo} <210> 20 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) 0 <400> 20
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Vo
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 0 ايد
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu lo}
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg ٠٠ 65 70 75 80
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 yo
Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu 100 105 110 ايد
-؟١4- ها lle اي Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 115 120 125 lo}
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 0
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 yo 165 170 175
Gly Asn Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp ايد
_ \ \ «= 180 185 190
Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle 195 200 205 o
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 ٠١
Gly lle Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240
Vo
Lys Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 245 250 255 gvoy
-؟7١- <210> 21 <211> 263 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) lo} <400> 21
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15 0 lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys
Vo
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn ايد
-؟؟؟- Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala 60 55 50 Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys ° 80 75 70 65 lle Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly 60 Leu I 95 90 85 lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser 110 105 100 Vo Ala Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu 60 Val Gln Asp Ser Glu His Ser 125 120 115 gvoy
١+
Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly 130 135 140 lo}
Glu His Thr Ser Phe Gly Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr 145 150 155 160
Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr ٠٠ 165 170 175
Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu 180 185 190 yo
Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro 195 200 205 ايد
Asp Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn 60 220 215 210 lo} Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala GIn 240 235 230 225 0 Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His 255 250 245 lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 yo 260 22 >210< ايد
— \ \ اج <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> ° <223> Synthetic nucleotide sequence: Forward primer <400> 22 tgccatatga gcagcggaag cggaag 26
Ya <210> 23 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial ٠١ <220> <223> Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer (yoy
<400> 23 cggatcccta ctgtttgccg gegatgce 27 <210> 24 o <211> 49 <212> DNA <213> Artificial <220> 0 ٠ <223> Synthetic nucleotide sequence: Forward primer <400> 24 tttcttcccg ggaaggagat atacatatgt gcagcagcgg aggeggegg 49
Vo <210> 25 <211> 38 <212> DNA (yoy
—YYV- <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer lo} <400> 25 tttcttgctc agcattattg cttggcggcea agaccgat 38 <210> 26 ٠ <211> 46 <212> DNA <213> Artificial <220> ١ <223> Synthetic nucleotide sequence: Forward primer <400> 26 tttcttcccg ggaaggagat atacatatga gcagcggagg cggcegg 46 (yoy
—YYA-
<210> 27
<211> 38 <212> DNA oo
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence: Reverse primer ٠١
<400> 27 tttcttgctc agcattattg cttggcggcea agaccgat 38 <210> 28 ١٠
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial
لاد
>220< Synthetic nucleotide sequence >223< 28 >400< atgagctctg gaggtggagg aagcggggge ggtgga 36 o 29 >210< 12 >211< PRT ٠ >212< Artificial >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< Vo 29 >400< Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 5 1 مضا
—YY.-
<210> 30
<211> 33 <212> DNA ه
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic nucleotide sequence ٠١
<400> 30 atgagctctg gaagcggaag cgggggeggt gga 33 <210> 31 ١
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
AAA
<220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 31 lo}
Met Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 32 ٠ <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> ١٠ <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 32 atgagctctg gaggtggagg a 21 (yoy
١ <210> 3 <211> 7 <212> PRT هه <213> Artificial <220> <223> Synthetic amino acid sequence ٠١ <400> 3
Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly 1 5
Vo <210> 34 <211> 21 <212> DNA gyov
اا Artificial >213< >220< Synthetic nucleotide sequence >223< lo} 34 >400< atgagcagcg ggggeggtgg a 21 0 35 >210< 28 >211< PRT >212< Neisseria meningitidis (group B) >213< ٠ 35 >400< Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp 10 5 1 ايد
—Yye— lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro lo} <210> 36 <211> 28 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) 0 <400> 36
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 1 5 10 15
Vo lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro 20 25 ايد
اا <210> 7 <211> 27 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) © <400> 37
Cys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15 AD
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro
Vo <210> 38 <211> 23 <212> PRT ايد
-م؟ Neisseria meningitidis (group B) >213< 38 >400< Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu ° 10 5 1 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro ٠١ 20 9 <210> 3 >211< PRT ١٠ >212< Neisseria meningitidis (group B) >213< 39 >400< gyov
طفن Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu 10 5 1 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro °
>210< ٠ 23 >211< PRT >212< Neisseria meningitidis (group B) >213< 40 >400< Vo Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 15 10 5 1 ايد
—YYA-
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro <210> 41 ه <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> ٠ <223> Synthetic amino acid sequence <220> <221> MISC FEATURE ١٠١ <222> (15)..(15) <223> XisGorV <400> 41 gyov
-4+؟- Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala 38 10 5 1 lo} 42 >210< >211< DNA >212< Artificial >213< ٠١ >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 42 >400< atgagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cgggg ٠١ 45 43 >210< gvoy
_ \ ¢ «= <211> 789 <212> DNA <213> Artificial <220> o <223> Synthetic nucleotide sequence <400> 43 agctctggag gtggaggaag cgggggceggt ggagttgcag cagacattgg agcaggatta 60 0٠ gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgaaatc gcttacctta 120 gaagattcta tttcacaaaa tggcaccctt accttgtccg cgcaaggcge tgaacgtact Yo 180 tttaaagccg gtgacaaaga taatagctta aatacaggta aactcaaaaa tgataaaatc 240 79٠ gvoy
-؟4١- tcgcgttttg atttcattcg tcaaatcgaa gtagatggcc aacttattac attagaaagce 300 ggtgaattcc aagtatataa acaatcccat tcagcactta cagcattgca aaccgaacag 360 lo}
gtccaagact cagaacattc cggcaaaatg gtagctaaac gtcaattccg catcggtgac 420 attgtcggtg aacatacaag cttcggaaaa ttaccaaaag atgtgatggc gacctatcge
480 0٠ ggtacggcat ttggatcaga tgatgcaggc ggtaaattaa cttatacaat tgactttgca 540 gcaaaacaag gacatggcaa aattgaacat ttaaaatctc ccgaacttaa cgtagatctc
600 ١٠ gcagcagcag atattaaacc agatgaaaaa caccacgcag tcatttcagg ttcagtttta 660 tacaatcagg cagaaaaagg ttcgtactct ttaggtattt ttggcgggca agctcaagaa ٠ 720 gvoy
gttgcaggta gcgcagaagt agaaacggca aatggcattc gtcacattgg gttagcggeg 780 هه 789 aaacaataa 44 >210< 262 >211< PRT ٠ >212< Artificial >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< Vo 44 >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 10 5 1 gvoy
١10
Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp lo}
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly 0
Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gin Gly Ala Glu Arg Thr Phe Lys Ala Gly 60
Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle yo 65 70 75 80
Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gln lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle ايد
95 90 85 Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala ها Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe o 110 105 100 Leu Thr Ala Leu GIn Thr Glu GIn Val Gln Asp Ser Glu His Ser Gly 125 120 115 ٠١ Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe Arg lle Gly Asp lle Val Gly Glu 140 135 130 Vo His Thr Ser Phe Gly Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg 160 155 150 145 gvoy
— \ ¢ اج Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr 165 170 175 lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys ° 180 185 190
Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp 195 200 205 AD
Glu Lys His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gin Ala 210 215 220
Vo
Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu 225 230 235 240 gvoy
Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle 255 250 245 lo} Gly Leu Ala Ala Lys GIn 260 .© 45 >210< 780 >211< DNA >212< Artificial >213< ١٠ >220< Synthetic nucleotide sequence >223< >400< ايد
—Y¢vV- agctctggag gtggaggaag cgggggceggt ggagttgcag cagacattgg agcaggatta 60 gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgcagtc gcttacctta 120 هه gatcagtctg tcaggaaaaa tgagaaactt aagttggcgg cgcaaggcgce tgaaaaaact 180 tatggaaacg gtgacagctt aaatacaggt aaactcaaaa atgataaagt ctcgegtttt ٠ 240 gatttcattc gtcaaatcga agtagatggc aagcttatta cattagaaag cggtgaattc 300 caagtatata aacaatccca ttcagcactt acagcattgc aaaccgaaca ggtccaagac ١٠ 360 tcagaagatt ccggcaaaat ggtagctaaa cgtcaattcc gcatcggtga cattgcgggat 420 79٠ gvoy
-م؛؟- gaacatacaa gcttcgacaa attaccaaaa ggcggcagtg cgacctatcg cggtacggca 480 tttggatcag atgatgcagg cggtaaatta acttatacaa ttgactttgc agcaaaacaa oo 540 ggacatggca aaattgaaca tttaaaatct cccgaactta acgtagagct cgcaaccgca 600 tatattaaac cagatgaaaa acgccacgca gtcatttcag gttcagtttt atacaatcag 660 0٠ gacgaaaaag gttcgtactc tttaggtatt tttggcgggc aagctcaaga agttgcaggt 720 agcgcagaag tagaaacggc aaatggcatt caccacattg ggttagcggc gaaacaataa Vo 780 <210> 46
<211> 765 ٠٠ gvoy
DNA >212< Artificial >213< >220< ٠ه Synthetic nucleotide sequence >223< 46 >400< agctctggag gtggaggagt tgcagcagac attggagcag gattagcaga tgcactgacg 60 ٠١ gcaccgttgg atcataaaga caaaggcttg cagtcgctta ccttagatca gtctgtcagg 120 aaaaatgaga aacttaagtt ggcggcgcaa ggcgctgaaa aaacttatgg aaacggtgac ١٠ 180 agcttaaata caggtaaact caaaaatgat aaagtctcgc gttttgattt cattcgtcaa 240 atcgaagtag atggcaagct tattacatta gaaagcggtg aattccaagt atataaacaa ٠ 300 gvoy
_ \ OW — tcccattcag cacttacagc attgcaaacc gaacaggtcc aagactcaga agattccggce 360 aaaatggtag ctaaacgtca attccgcatc ggtgacattg cgggtgaaca tacaagcttc ©
420 gacaaattac caaaaggcgg cagtgcgacc tatcgcggta cggcatttgg atcagatgat 480
٠١ gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggaca tggcaaaatt 540 gaacatttaa aatctcccga acttaacgta gagctcgcaa ccgcatatat taaaccagat
600 ١٠ gaaaaacgcc acgcagtcat ttcaggttca gttttataca atcaggacga aaaaggttcg 660 tactctttag gtatttttgg cgggcaagct caagaagttg caggtagcgc agaagtagaa ٠٠ 720 gvoy
— \ o \ — acggcaaatg gcattcacca cattgggtta gcggcgaaac aataa 765 <210> 47 o
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial <220> ١١
<223> Synthetic nucleotide sequence
<400> 47 agcagcgggg gcggtggagt tgcagcagac attggagcag gattagcaga tgcactgacg 60 ١٠٠ gcaccgttgg atcataaaga caaaggcttg cagtcgctta ccttagatca gtctgtcagg
120 gvoy
— \ o \ — aaaaatgaga aacttaagtt ggcggcgcaa ggcgctgaaa aaacttatgg aaacggtgac 180 agcttaaata caggtaaact caaaaatgat aaagtctcgc gttttgattt cattcgtcaa 240 lo} atcgaagtag atggcaagct tattacatta gaaagcggtg aattccaagt atataaacaa 300 tcccattcag cacttacagc attgcaaacc gaacaggtcc aagactcaga agattccggce 360 ٠ aaaatggtag ctaaacgtca attccgcatc ggtgacattg cgggtgaaca tacaagcttc 420 gacaaattac caaaaggcgg cagtgcgacc tatcgcggta cggcatitgg atcagatgat ٠ 480 gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggaca tggcaaaatt 540 79٠ gvoy
— \ o — gaacatttaa aatctcccga acttaacgta gagctcgcaa ccgcatatat taaaccagat 600 gaaaaacgcc acgcagtcat ttcaggttca gttttataca atcaggacga 388809129 660 © tactctttag gtatttttgg cgggcaagct caagaagttg caggtagcgc agaagtagaa 720 acggcaaatg gcattcacca cattgggtta gcggcgaaac aataa 765 0٠ <210> 48 <211> 765 <212> DNA ٠ <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence 79٠ gvoy
— \ o ¢ — <400> 48 agcagcggag ggggcggtgt cgccgecgac atcggtgegg ggcttgecga tgcactaace 60 gcaccgctcg accataaaga caaaggtttg cagtctttaa cactggatca gtccgtcagg ه٠ 120 aaaaacgaga aactgaagct ggcggcacaa ggtgcggaaa aaacttatgg aaacggcgac 180 ٠١ agccttaata cgggcaaatt gaagaacgac aaggtcagcc gcttcgactt tatccgtcaa 240 atcgaagtgg acgggaagct cattaccttg gagagcggag agttccaagt gtacaaacaa 300 ١٠ agccattccg ccttaaccgce ccttcagacc gagcaagtac aagactcgga ggattccggg 360 aagatggttg cgaaacgcca gttcagaatc ggcgacatag cgggcgaaca tacatetttt ٠ 420 gvoy
_ \ 00 — gacaagcttc ccaaaggcgg cagtgcgaca tatcgcggga cggcegttcgg ttcagacgat 480 gctggcggaa aactgaccta tactatagat ttcgccgecca agcagggaca cggcaaaatc © 540 gaacatttga aatcgcccga actcaatgtc gagcttgcca ccgcectatat caageccggat 600
I gaaaaacgcc atgccgttat cagcggttcc gtcctttaca accaagacga gaaaggcagt 660 tactcccteg gtatctttgg cgggcaagcec caggaagtty ccggcagegce ggaagtggaa 720 ١٠ accgcaaacg gcatacacca tatcggtctt gccgccaage agtaa 765 <210> 49 ٠ (voy
— \ o 1- <211> 254 <212> PRT <213> Artificial <220> o <223> Synthetic amino acid sequence <400> 49
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala ٠٠ 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser yo
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 ايد
— \ o 7 —
Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 lo}
Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 65 70 75 80 ٠١ lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 60 85 90 95
Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu 60 yo 100 105 110
Val GIn Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe gvoy
— \ o م 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 130 135 140 o
Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 145 150 155 160 ٠١
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175
Vo
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Glu Leu 180 185 190 gvoy
_ \ o q —_
Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg His Ala Val lle Ser 195 200 205
Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly ° 210 215 220 lle Phe Gly Gly Gln Ala 60 Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu 225 230 235 240 Yo
Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250
Vo <210> 50 <211> 259 <212> PRT gvoy
Artificial >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< lo} 50 >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 10 5 1 0 Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 25 20 Vo Lys Gly Leu GIn Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu 40 35 ايد
-؟+١-
Lys Leu Lys Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly 60
Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe ° 65 70 75 80
Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu 85 90 95 I
Ser Gly Glu Phe ها Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala 100 105 110
Vo
Leu GIn Thr Glu ماه Val Gln Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val 115 120 125 gvoy
Ala Lys Arg GIn Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser 140 135 130 lo} Phe Asp Lys Leu Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala 160 155 150 145 Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe ٠٠ 175 170 165 Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu yo 190 185 180 Leu Asn Val Glu Leu Ala Thr Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys Arg 205 200 195 ايد
—Yiyr-
His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly 210 215 220 lo}
Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly 225 230 235 240 0
Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala 245 250 255
Ala Lys 60 yo <210> 1 ايد
-4+؟- 789 >211< DNA >212< Artificial >213< هت >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 1 >400< agcagcggag gcggcggaag cggaggeggce ggtgtcgecg ccgacatcgg cgeggggctt 0٠ 60 gccgatgcac taaccgcacc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaagaact Vo 180 ttcaaagccg gcgacaaaga caacagtctc aacacaggca aactgaagaa cgacaaaatc 240 79٠ gvoy
-ه)؟- agccgcttcg actttatccg tcaaatcgaa gtggacgggc agctcattac cttggagagce 300 ggagagttcc aagtgtacaa acaaagccat tccgccttaa ccgcccttca gaccgagcaa هه 360 gtacaagact cggagcattc cgggaagatg gttgcgaaac gccagttcag aatcggcgac 420 atagtgggcg aacatacatc ttttggcaag cttcccaaag acgtcatggc gacatatcge ٠ 480 gggacggcgt tcggttcaga cgatgccggec ggaaaactga cctacaccat agatttcgec 540 Vo gccaagcagg gacacggcaa aatcgaacat ttgaaatcgc cagaactcaa tgttgacctg 600 gccgecgecg atatcaagcc ggatgaaaaa caccatgccg tcatcagcgg ttccgtectt ٠ 660 (voy
-7+؟- tacaaccaag ccgagaaagg cagttactct ctaggcatct ttggcgggca agcccaggaa 720 gttgccggca gcgcggaagt ggaaaccgca aacggcatac gccatatcgg tecttgecgec © 780 aagcaataa 789 0٠ 52 >210< >211< DNA >212< Artificial >213< ١٠ >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 52 >400< atgagcagcg gaggcggcegg tgtcgecgee gacatcggeg cggtg 45 gvoy
—Yiv- <210> 53 <211> 45 <212> DNA oo <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleotide sequence a <400> 53 atgagcagcg gagggggcegg tgtcgecgece gacatcggtg 09 45 <210> 54 ١٠ <211> 783 <212> DNA <213> Artificial ار
م+؟- >220< Synthetic nucleotide sequence >223< 54 >400< agcagcggaa gcggaagegg aggeggeggt gtcgecgecg acatcggcac agggcettgee ٠ 60 gatgcactaa ctgcgccgct cgaccataaa gacaaaggtt tgaaatccct gacattggaa 120 ٠١ gactccattt cccaaaacgg aacactgacc ctgtcggcac aaggtgcgga aaaaactttc 180 aaagtcggcg acaaagacaa cagtctcaat acaggcaaat tgaagaacga caaaatcagc ١٠ 240 cgcttcgact ttgtgcaaaa aatcgaagtg gacggacaaa ccatcacgct ggcaagcggce 300 gaatttcaaa tatacaaaca ggaccactcc gccgtcgttg ccctacagat tgaaaaaatc ٠ 360 gvoy
-4+؟- aacaaccccg acaaaatcga cagcctgata aaccaacgct ccttccttgt cagcggtttg 420 ggcggagaac ataccgcctt caaccaactg cccagcggca aagccgagta tcacggcaaa ٠ 480 gcattcagct ccgacgatgc cggcggaaaa ctgacctata ccatagattt tgccgccaaa 540 ٠١ cagggacacg gcaaaatcga acacctgaaa acacccgagc agaatgtcga gcttgcctcce 600 gccgaactca aagcagatga aaaatcacac gccgtcattt tgggcgacac gcgctacgge eo 660 agcgaagaaa aaggcactta ccacctcgct cttttcggcg accgagccca agaaatcgcec 720 ggctcggcaa ccgtgaagat aagggaaaag gttcacgaaa tcggcatcgc cggcaaacag ٠ 780 gvoy
_ \ 7 «= tag 783 <210> 55 oo <211> 260 <212> PRT <213> Artificial <220> ٠ <223> Synthetic amino acid sequence <400> 5
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly yo 1 5 10 15
Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys ايد
-ألا؟- 25 20 Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly Thr o 45 40 35 Leu Thr Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp 60 55 50 ٠١ Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser 80 75 70 65 Vo Arg Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly Gin Thr lle Thr 95 90 85 gvoy
—-YVY-
Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gin lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val 100 105 110
Val Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser ° 115 120 125
Leu lle Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His 130 135 140 ٠١
Thr Ala Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys 145 150 155 160
Vo
Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp 165 170 175 gvoy
—YVY¥-
Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro 180 185 190 lo}
Glu GIn Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys 195 200 205
Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys ٠٠ 210 215 220
Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala 225 230 235 240 Yo
Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle 255 250 245 ايد
-؟١/4-
Ala Gly Lys 60 260 lo} <210> 56 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial ٠ <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 56 ١
Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 gyov
— \ 7 اج <210> 7 <211> 9 >212< PRT <213> Artificial © <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 57 ٠
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp lle 1 5 10 15
Vo
Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp ايد
—-YVi-
Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly
Thr Leu Thr Leu Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly ° 60
Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe 65 70 75 80 Yo
Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly Gin Leu lle Thr Leu Glu 85 90 95
Vo
Ser Gly Glu Phe ها Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala 100 105 110 gvoy
—YVV-
Leu Gln Thr Glu GIn Glu Gln Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met Val 115 120 125 lo}
Ala Lys Arg Arg Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser 130 135 140
Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala ٠٠ 145 150 155 160
Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe 165 170 175 yo
Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu 180 185 190 ايد
—YVA-
Leu Asn Val Asp Leu Ala Val Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys His 195 200 205 lo}
His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Asp Glu Lys Gly 210 215 220 0
Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Glu Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly 225 230 235 240
Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu Ala yo 245 250 255
Ala Lys 60 ايد
—YV4-— <210> 38 <211> 260 ه٠ <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 38 0
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp 1 5 10 15 lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys yo
Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser 60 Asn ايد
_ \ A «=
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn 60 o
Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg 65 70 75 80 ٠١
Phe Asp Phe lle Arg 60 lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu 85 90 95
Vo
Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr 100 105 110 gvoy
-؟م١-
Ala Leu 60 Thr Glu GIn Glu Gln Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met 115 120 125
Val Ala Lys Arg Arg Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr ° 130 135 140
Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr 145 150 155 160 ٠١
Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp 165 170 175
Vo
Phe Ala Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro 180 185 190 gvoy
—YAY-
Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Val Ala Tyr lle Lys Pro Asp Glu Lys 195 200 205 lo}
His His Ala Val lle Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Asp Glu Lys 210 215 220
Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe Gly Glu Lys Ala Gln Glu Val Ala ٠٠ 225 230 235 240
Gly Ser Ala Glu Val Glu Thr Ala Asn Gly lle His His lle Gly Leu 245 250 255 yo
Ala Ala Lys 60 260 ايد
—YAY- <210> 59 <211> 255 <212> PRT هه <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 59
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu ٠٠ 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gin yo
Ser Leu lle Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 40 35 ايد
—YAE—
Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 lo}
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 "
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gln Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu yo 100 105 110
Gln Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg GIn ايد
— \ A اج 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 o
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 ٠١
Asp Ala Gly Gly Lys Leu lle Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 60 165 170 175
Vo
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190 gvoy
-1م؟- Leu Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Glu Lys His His Ala Val lle 205 200 195 Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 2 220 215 210 Gly lle Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Yo 240 235 230 225 Lys Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys GIn 255 250 245 Vo 60 >210< 255 >211< PRT >212< ار
—YAV- <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 60
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu ° 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 ٠١
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Vo
Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 ايد
—YAA-
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 lo}
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Gln Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu ٠٠ 100 105 110 ما Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg 60 115 120 125 yo
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 ايد
—YA4—
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 lo}
Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175 0
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190
Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle yo 195 200 205
Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu ايد
—Y4.— 210 215 220
Gly lle Phe Gly Gly GIn Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240 o
Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 255 0 <210> 1 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial ٠ <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence ايد
-؟؟١-
>400< 1 ggcagcagcg gaggcggcgg 01-0-0026 gacatcggceg cggtgcettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc © 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180
٠١ gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga 111816001 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa
300 ١٠ caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag tacaagattc ggagcattca 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgata tagcgggtga acatacatct ٠ 420 gvoy
tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggcg acatatcgcg ggacggcatt cggttcagac 480 gatgccagtg gaaaactgac ctacaccata gatttcgccg ccaagcaggg acacggcaaa © 540 atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gttgacctgg ccgcctccga tatcaagcecg 600 ٠١ gataaaaaac gccatgccgt catcagcggt tccgtecttt 32-64880083802 93038838096 660 agttactctc taggcatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcagaagtg ١٠ 720 acggcatacg ccatatcggt cttgccgceca agcagtaa 028838 768 79٠ 62 >210< gvoy
6+ <211> 255 <212> PRT <213> Artificial <220> o <223> Synthetic amino acid sequence <400> 62
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu ٠٠ 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 yo
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ايد
Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 55 50 lo} Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 80 75 70 65 " GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 95 90 85 Gln Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu yo 110 105 100 Val GIn Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg 0 ما ايد
—-Y4o- 115 120 125
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 o
Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 ٠١
Asp Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gin 165 170 175
Vo
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp 180 185 190 gvoy
Leu Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle 205 200 195 Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu ° 220 215 210 Gly lle Phe Gly Gly GIn Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val ٠١ 240 235 230 225 Glu Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys Gin 255 250 245 Vo 63 >210< >211< DNA >212< ارد
—Yav- <213> Artificial <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence lo} <400> 63 ggcagcagcg gaggcggcegg tgtcgccgec gacatcggeg cggggcettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc ٠ 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180
Vo gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 ٠ gvoy
—Y4A- caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgec ه٠ 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 ٠١ gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgeccgaact caaagcagat 600 ١٠ gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgecc caagaaatcg ccggcetcgge aaccgtgaag ٠ 720 gvoy
aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtaa 28838 765 lo} 64 >210< 254 >211< PRT >212< Artificial >213< ٠١ >220< Synthetic amino acid sequence >223< 64 >400< Vo Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 10 5 1 gvoy
ا اذ Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 60 25 20 Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu ° 40 35 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn ٠١ 60 55 50 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 80 75 70 65 Vo GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 95 90 85 gvoy
٠ \ —_ اذ GIn lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu 60 lle Glu 110 105 100 lo} Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn 60 Arg Ser 125 120 115 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn 0 Leu ٠٠ 140 135 130
Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Yo
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly
175 170 165 ايد
٠ \ —_ اذ His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 Asn Val Glu Leu 190 185 180 lo} Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 205 200 195 0 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 220 215 210 Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys yo 240 235 230 225 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn ايد
٠ ".- اذ 250 245
<210> 65 <211> 786 ه٠
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> <223> Synthetic nucleic acid sequence ٠٠
<400> 65
atgagctctg gaagcggaag cgggggceggt ggagttgcag cagacattgg aacaggatta
60 Vo
gcagatgcac tgacggcacc gttggatcat aaagacaaag gcttgaaatc gcttacctta
120
gaagattcta tttcacaaaa tggcaccctt accttgtccg cgcaaggcgc tgaaaaaact 180 ٠
gvoy
٠ _ اذ tttaaagtcg gtgacaaaga taatagctta aatacaggta aactcaaaaa tgataaaatc 240 ٠ه tcgcgttttg atttcgtgca aaaaatcgaa gtagatggcc aaaccattac attagcaagc 300 ggtgaattcc aaatatataa acaagaccat tcagcagtcg ttgcattgca aattgaaaaa 360 ٠١ atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gttccttcct tgtcageggt 420 ttgggcggtg aacatacagc cttcaaccaa ttaccaagcg gcaaagcgga gtatcacggt ١٠ 480 aaagcattta gctcagatga tgcaggcggt aaattaactt atacaattga ctttgcagca 540 aaacaaggac atggcaaaat tgaacattta aaaacacccg aacagaacgt agagctcgca ٠ 600 gvoy
مج اذ tccgcagaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgcagtca ttttgggtga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggtac ttaccactta gctctttttg gcgaccgagc tcaagaaatc © 720 gcaggtagcg caaccgtaaa gataagggaa aaggttcacg aaattgggat cgcgggcaaa 780 caataa 786 ٠ 66 >210< 8 >211< PRT ٠ >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< 79٠ gvoy
©, <400> 66
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle 1 5 10 15 lo}
Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 0
Lys Ser Leu 60 Ser Leu Thr Leu Asp 60 Ser Val Arg Lys Asn Glu
Lys Leu Lys Leu Ala Ala Gin Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly yo 60
Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe ايد
٠ 7 _ اذ 80 75 70 65 Thr lle Thr Leu Ala (ا6 Asp Phe lle Arg GIn lle Glu Val Asp Gly o 95 90 85 lle Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala صا Ser Gly Glu Phe 110 105 100 ٠١ Leu Gln lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle 125 120 115 Vo Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala 140 135 130 gvoy
م ٠ اذ Phe Asn GIn Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe 160 155 150 145 Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser lle Asp Phe Thr ° 175 170 165 Lys Lys GIn Gly Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 ye 190 185 180 Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His 205 200 195 Vo Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr 220 215 210 gvoy
٠ q —_ اذ Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser 240 235 230 225 lo} Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly 255 250 245
Lys GIn ٠٠ <210> 67
<211> 780 ١٠ <212> DNA <213> Artificial Sequence <220>
ايد
=« \ اذ Synthetic nucleic acid sequence >223< 67 >400< atgagctctg gaggtggagg aagcgggggce ggtggagttg cagcagacat tggagcagga o 60 ttagcagatg cactgacggc accgttggat cataaagaca aaagtttgca gtcgcttacc 120 ttagatcagt ctgtcaggaa aaatgagaaa cttaagttgg cggcgcaagg cgctgaaaaa ٠ 180 acttatggaa acggtgacag cttaaataca ggtaaactca aaaatgataa agtctcgcgt 240 Vo tttgatttca ttcgtcaaat cgaagtagat ggccaaacca ttacattagc aagcggtgaa 300 ttccaaatat ataaacaaaa ccattcagca gtcgttgcat tgcaaattga aaaaatcaac 360 79٠ gvoy
-+١١- aaccccgaca aaatcgacag cctgataaac caacgttcct tccttgtcag cggtttggge 420 ggtgaacata cagccttcaa ccaattacca gacggcaaag cggagtatca cggtaaagca 480 © tttagctcag atgatccgaa cggtaggtta cactattcca ttgactttac caaaaaacaa 540 ggatacggca gaattgaaca tttaaaaacg cccgaacaga acgtagagct cgcatccgca 600 ٠ gaactcaaag cagatgaaaa atcacacgca gtcattttgg gtgacacgcg ctacggcggc 660 gaagaaaaag gtacttacca cttagccctt tttggcgacc gcgctcaaga aatcgcaggt Vo 720 agcgcaaccqg taaagataag ggaaaaggtt cacgaaattg ggatcgcggg caaacaataa 780 79٠ gvoy
©١7- <210> 68 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence lo} <220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 68 0
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 1 5 10 15
Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu GIn Ser yo
Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala ايد
ضاف 45 40 35 Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr o 60 55 50 Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 80 75 70 65 ٠١ lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 60 95 90 85 Vo lle Tyr Lys GIn Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu 60 lle Glu Lys 110 105 100 gvoy
+١6 lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn Gln Arg Ser Phe 115 120 125
Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu Pro ° 130 135 140
Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala 145 150 155 160 ٠١
Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly His 165 170 175
Vo
Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala 180 185 190 gvoy
—Y¥yo-—
Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly 195 200 205 lo}
Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu 210 215 220
Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle ٠٠ 225 230 235 240
Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 60 245 250 yo <210> 69 <211> 765 ايد
-+١- <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic nucleic acid sequence © <400> 69 atgagctctg gaggtggagg agttgcagca gacattggag caggattagc agatgcactg 60 ٠١ acggcaccgt tggatcataa agacaaaagt ttgcagtcgc ttaccttaga tcagtctgtc 120 aggaaaaatg agaaacttaa gttggcggcg caaggcgctg aaaaaactta tggaaacggt 180 ١٠ gacagcttaa atacaggtaa actcaaaaat gataaagtct cgcgttttga tttcattcgt 240 caaatcgaag tagatggcca acttattaca ttagaaagcg gtgaattcca aatatataaa 300 ٠ gvoy
+١ /- caagaccatt cagcagtcgt tgcattgcaa attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ttccttcctt gtcagcggtt tgggcggtga acatacagcc ه٠ 420 ttcaaccaat taccaagcgg caaagcggag tatcacggta aagcatttag ctcagatgat 480 ٠١ gcaggcggta aattaactta tacaattgac tttgcagcaa aacaaggaca tggcaaaatt 540 gaacatttaa aaacacccga acagaacgta gagctcgcat ccgcagaact caaagcagat 600 ١٠ gaaaaatcac acgcagtcat tttgggtgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggtact 660 taccacttag ctctttttgg cgaccgagct caagaaatcg caggtagcgc aaccgtaaag ٠ 720 gvoy
—¥\A- ataagggaaa aggttcacga aattgggatc gcgggcaaac aataa 765 <210> 70 هه <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 70 ٠
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Vo
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 60 gvoy
-+١و-
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
Ala Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn ° 60
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 Yo
GIn lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95
Vo
Gln Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu 100 105 110 gvoy
©. دا Val GIn Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin 115 120 125 lo}
Phe Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140
Pro Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp ٠٠ 145 150 155 160
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 0 165 170 175 yo
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 Asn Val Glu 180 185 190 ايد
©١-
Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle 195 200 205 lo}
Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220 0
Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240
Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys Gin yo 245 250 255 <210> 71 ايد
-؟© 4 >211< PRT <212> Artificial Sequence >213< هت >220< Synthetic amino acid sequence >223< 1 >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala ٠٠ 10 5 1 Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser yo 30 25 20 Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 ايد
ا Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 55 50 lo} Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 80 75 70 65 " lle Glu Val Asp Gly Lys Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 60 95 90 85 Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu 60 Thr Glu 60 yo 110 105 100 Val GIn Asp Ser Glu Asp Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe ايد
+76 115 120 125
Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 130 135 140 o
Lys Gly Gly Ser Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 145 150 155 160 ٠١
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly 165 170 175
Vo
His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 Asn Val Glu Leu 180 185 190 gvoy
-ه؟+ Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu 205 200 195 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala ° 220 215 210 Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Yo 240 235 230 225 lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 250 245 Vo 72 >210< 768 >211< DNA >212< gvoy
-7؟+- Artificial Sequence >213< >220< Synthetic nucleic acid sequence >223< lo} 2 >400< atgagcagcg 9399999099 tgtcgccgec gacatcggtg cggggcettge cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgcagtctt taacgctgga tcagtccgtc | ٠ 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 Vo gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggaa gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa ٠ 300 gvoy
مصففة caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag tacaagactc ggaggattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct © 420 tttgacaagc ttcccaaagg cggcagtgcg acatatcgcg ggacggcegtt cggttcagac 480 ٠١ gatgctggcg gaaaactgac ctatactata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca ١٠ 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccge gcccaagaaa tcgccggcetc ggcaaccgtg ٠ 720 gvoy
دف aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtaa 2889 768 lo} 73 >210< 786 >211< DNA >212< Artificial Sequence >213< ٠١ >220< Synthetic nucleic acid sequence >223< 73 >400< atgtccagcg gttcaggcag cggcggtgga ggcgtggcag cagatatcgg aacaggttta Vo 60 gcagatgctc tgacagcacc cttagatcac aaagacaaag gacttaaatc actgacattg 120 79٠ gvoy
-74؟+- gaagattcta tctcgcaaaa tggtactctc actctttcag cccaaggcgc agaaaaaaca 180 tttaaagtag gcgataaaga taactcctta aatacaggta aattaaaaaa tgacaaaatc هه 240 tcacggtttg atttcgttca gaaaattgaa gtagatggac aaacgattac attagcaagc 300 ggcgaattcc aaatttataa acaagaccat tcagcagtag tagcattaca aatcgaaaaa ٠ 360 attaacaacc cggacaaaat tgattctctt attaaccaac gctcttttct cgtatcagga 420 cttggtggtg aacatacagc gtttaatcaa ctgccgtcag gaaaagcaga atatcatggt Vo 480 aaagcatttt catcagacga cgcaggtggc aaactgacct atactattga ctttgcagca 540 79٠ gvoy
اف aaacagggac atggaaaaat tgaacattta aaaacacccg aacagaacgt agaactggcc
600 tcagcagaat tgaaagctga tgaaaaatcc catgcagtaa ttttaggcga tacacgttac 660 © ggtagcgaag aaaaaggtac atatcactta gctctttttg gcgatcgtgc tcaagaaatt 720 gctggttccg caacagttaa aatccgtgaa aaagtacatg aaatcggcat tgcaggtaaa 780 ٠ caataa 786 <210> 74 ١٠
<211> 262
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis (group B) <400> 74 | ٠ gvoy
د ضار Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp 10 5 1 lo} lle Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys 25 20 Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Pro GIn Asn ٠٠ 40 35
Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Ala 60 yo
Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys 65 70 75 80 ايد
ضف lle Ser Arg Phe Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly 60 Thr 95 90 85 lo} lle Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe GIn lle Tyr Lys Gln Asn His Ser 110 105 100 0 Ala Val Val Ala Leu GIn lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle 125 120 115 Asp Ser Leu lle Asn GIn Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly yo 140 135 130 Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Gly Asp Lys Ala Glu Tyr His ايد
لاف 160 155 150 145 Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Thr o 175 170 165 lle Asp Phe Thr Asn Lys GIn Gly Tyr Gly Arg lle Glu His Leu Lys 190 185 180 ٠١
Thr Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp 195 200 205
Vo
Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu 210 215 220 gvoy
ع ا Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu 240 235 230 225 lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys lle Gly Glu Lys Val His Glu lle ° 255 250 245 Gly lle Ala Gly Lys GIn I 260 >210< 254 >211< PRT ٠ >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< ايد
ضاف >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Val Leu Ala o 15 10 5 1 Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu GIn Ser 25 20 ٠١ Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 Vo Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 55 50 gvoy
ضاف Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 80 75 70 65 lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gin ° 95 90 85 Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu 60 Thr Glu 60 ye 110 105 100 Val Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe 125 120 115 Vo Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro 140 135 130 gvoy
فا Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp 160 155 150 145 lo} Ala Ser Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 175 170 165 His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu ٠٠ 190 185 180 Ala Ala Ser Asp lle Lys Pro Asp Lys Lys Arg His Ala Val lle Ser yo 205 200 195 Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly 220 215 210 ايد
ار lle Phe Gly Gly Gln Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Glu 240 235 230 225 lo} Thr Ala Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 250 245 0 76 >210< 8 >211< PRT >212< Artificial Sequence >213< Vo >220< Synthetic amino acid sequence >223< 6 >400< ايد
4م Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr Gly 10 5 1 lo} Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 25 20 Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser Gln Asn Gly Thr Leu Thr ٠٠ 40 35
Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp 60 yo
Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg Phe 65 70 75 80 ايد
Asp Phe Val GIn Lys lle Glu Val Asp Gly Gln Thr lle Thr Leu Ala 85 90 95 lo}
Ser Gly Glu Phe صا lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala 100 105 110 0
Leu Gin lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle 115 120 125
Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala yo 130 135 140
Phe Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe ايد
EA
145 150 155 160
Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala 165 170 175 o
Ala Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 180 185 190 ٠١
Asn Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His 195 200 205
Vo
Ala Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr 210 215 220 gvoy
EAL
Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser 225 230 235 240
Ala Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly ° 245 250 255
Lys GIn 0 <210> 7 <211> 257 <212> PRT ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic amino acid sequence ايد
دا 7 >400< Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Thr Gly Leu o 15 10 5 1 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys 25 20 ٠١ Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser lle Ser 60 Asn Gly Thr Leu Thr Leu 40 35 Vo Ser Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp Asn 60 55 50 gvoy
+46
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys lle Ser Arg Phe Asp 65 70 75 80
Phe Val 60 Lys lle Glu Val Asp Gly GIn Thr lle Thr Leu Ala Ser ° 85 90 95
Gly Glu Phe GIn lle Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu 100 105 110 ye
Gln lle Glu Lys lle Asn Asn Pro Asp Lys lle Asp Ser Leu lle Asn 115 120 125
Vo
Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe 130 135 140 gvoy
—Yto—
Asn GIn Leu Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser 145 150 155 160 lo}
Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala 165 170 175
Lys GIn Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn ٠٠ 180 185 190
Val Glu Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala 195 200 205 yo
Val lle Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr 210 215 220 ايد
EA
His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala 60 Glu lle Ala Gly Ser Ala 225 230 235 240 lo}
Thr Val Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys 245 250 255 0
Gln <210> 78 ١٠ <211> 255 <212> PRT <213> Artificial Sequence ايد
EA
<220> <223> Synthetic amino acid sequence <400> 78 lo}
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu 60 ٠٠
Ser Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu yo
Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 60 55 50 ايد
YA
Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 65 70 75 80 lo}
GIn lle Glu Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 0
Gln lle Tyr Lys م6 Ser His Ser Ala Leu Val Ala Leu 60 Thr Glu 100 105 110 ماو lle Asn Asn Ser Asp Lys Ser Gly Ser Leu lle Asn Gln Arg Ser yo 115 120 125
Phe Arg lle Ser Gly lle Ala Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gin Leu ايد
+44 130 135 140
Pro Lys Gly Gly Lys Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 o
Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys 0 165 170 175 ٠١
Gly His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu م60 Asn Val Glu 180 185 190
Vo
Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle 195 200 205 gvoy
!وج اذ Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 220 215 210 Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala GIn Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val ° 240 235 230 225 Lys lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn I 255 250 245 79 >210< 254 >211< PRT ٠١٠ >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic amino acid sequence >223< ايد
o \ — اذ 9 >400< Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala o 15 10 5 1 Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser 25 20 ٠١ Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala 40 35 Vo Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 55 50 gvoy
o \ —_ اذ Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 80 75 70 65 lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe GIn o 95 90 85 lle Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Val Ala Leu 60 Thr Glu GIn ye 110 105 100 lle Asn Asn Ser Asp Lys Ser Gly Ser Leu lle Asn Gln Arg Ser Phe 125 120 115 Vo Arg lle Ser Gly lle Ala Gly Glu His Thr Ala Phe Asn 0 Leu Pro 140 135 130 gvoy
o — اذ Lys Gly Gly Lys Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Ser Ser Asp Asp 160 155 150 145 lo} Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly 175 170 165 His Gly Lys lle Glu His Leu Lys Thr Pro Glu 60 Asn Val Glu Leu ٠٠ 190 185 180 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val lle Leu yo 205 200 195 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 220 215 210 gvoy
o ¢ — اذ Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu lle Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 240 235 230 225 lo} lle Arg Glu Lys Val His Glu lle Gly lle Ala Gly Lys GIn 250 245 0 80 >210< 254 >211< PRT >212< Artificial Sequence >213< Vo >220< Synthetic amino acid sequence >223< 80 >400< ايد
امم اذ Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala 10 5 1 lo} Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser 25 20 Leu Thr Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala ٠٠ 40 35
Ala GIn Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr 60 yo
Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg 60 65 70 75 80 gvoy
_ أ o اذ lle Glu Val Asp Gly 60 Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 60 95 90 85 lo} Val Tyr Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu 60 110 105 100 ٠١ lle Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gln Phe 125 120 115 Arg lle Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro yo 140 135 130 Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp gvoy
o 7 — اذ 160 155 150 145 Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly o 175 170 165 Asn Gly Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu 190 185 180
٠١
Ala Ala Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle Ser
195 200 205
Vo
Gly Ser Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly
210 215 220 gvoy
م o اذ lle Phe Gly Gly Lys Ala GIn Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Lys 240 235 230 225 Thr Val Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys GIn o 250 245 1 >210< ٠ 252 >211< PRT >212< Artificial Sequence >213< >220< Synthetic amino acid sequence ٠ >223< 81 >400< Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp lle Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala ايد
o q — اذ 10 5 1 Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu GIn Ser Leu Thr o 30 25 20 Leu Asp GIn Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala Ala 60 40 35
٠١
Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys
50 55 60
Vo
Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe lle Arg Gin lle Glu
65 70 75 80
gvoy a=
Val Asp Gly GIn Leu lle Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe GIn Val Tyr 85 90 95
Lys GIn Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe GIn Thr Glu Gin lle Gln ° 100 105 110
Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala Lys Arg Gin Phe Arg lle 115 120 125 ye
Gly Asp lle Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu Pro Glu Gly 130 135 140
Vo
Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly 145 150 155 160 gvoy
Fy -
Gly Lys Leu Thr Tyr Thr lle Asp Phe Ala Ala Lys GIn Gly Asn Gly 165 170 175 lo}
Lys lle Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Ala 180 185 190
Ala Asp lle Lys Pro Asp Gly Lys Arg His Ala Val lle Ser Gly Ser ٠٠ 195 200 205
Val Leu Tyr Asn GIn Ala Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Gly lle Phe 210 215 220 yo
Gly Gly Lys Ala GIn Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val Lys Thr Val 225 230 235 240 ايد
+7-
Asn Gly lle Arg His lle Gly Leu Ala Ala Lys 60 245 250 lo} ايد
Claims (1)
- © عناصر الحماية polypeptide -١ غير 18160/ا/7117/ا0 وغير ليبيدي معزول يشمل ترتيب حمض أميني (amino acid) الذي له تماثل 795 على الأقل مع تعريف الترتيب رقم: VY حيث يحذف 6 الطرفي لا عند الموضع ١ بالمقارنة مع تعريف الترتيب رقم: .7١0 polypeptide -" طبقا لعنصر الحماية ١ حيث يشتمل الترتيب على تعريف الترتيب رقم: VY 0 حيث يحذف cysteine الطرفي N عند الموضع ١ بالمقارنة مع تعريف الترتيب رقم: .7٠0 polypeptide — طبقا لعنصر الحماية ٠ حيث يكون polypeptide هو مولد مناعي.(immunogenic) ؛- polypeptide طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث polypeptide لا يظهر انتقال ABS حوالي + دالتون مقارنة مع polypeptide غير الليبيدي كما هو مقاس بمقياس طيف كتلة. polypeptide -#« ٠ المعزول طبقا لعنصر الحماية ٠ حيث يشتمل polypeptide على ترتيب حمض الأميني (@Mino acid) عند الموضع ١854-١ من تعريف الترتيب رقم: YY polypeptide —1 المعزول طبقا لعنصر الحماية ١ حيث يتكون ترتيب الحمض أميني (@MINo acid) من الترتيب المذكور في تعريف الترتيب رقم: YY = تركيبة sal ge للمناعة (immunogenic composition) تشتمل على polypeptide كما في Ve أي من عناصر الحماية ١ 9-7 و. A — التركيبة المولدة للمناعة (immunogenic composition) طبقا لعنصر الحماية ١؛ تشمل أيضا polypeptide غير 18160/ا/7111/ا0 وغير ليبيدي معزول له ترتيب الحمض الأميني (amino acid) المذكور في تعريف الترتيب رقم: £9 حيث يحذف cysteine الطرفي لا عند الموضع ١ بالمقارنة مع تعريف الترتيب رقم: AA ٠١ ايداف شكل )(١ ترتيبات Nucleic acid شكل متباين غير دهنى P2086)١ (تعريف الترتيب رقم: PAO شكل متباين Nucleic Acid ترتيب 1 تخكتؤذااى “اهتاذ اطغناتا إن إ واتاات تاضقانت ناذا انافاا مات GGGCTTOGCCGATGLCACTAACTGCGCCGUTCGACCATAAAGACAAAGGTT TGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTCCCCAAAACGGAACACTGAC CCTGTCGGCACAAGGTGCGUAAAAAACTTITCAAAGUCCGGUGACAAAGA CAACAGCCTCAACACGGGCAAACTGAAGAACGACAAAATCAGCCGCTT COGACTTCGTGCAAAAAATCGAAGTGOGACGGATCAAACCATCACACTGGC AAGCGGCGAATTTICAAATATACAAACAGGACCACTCCGCCGTCGTTGEC CTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGOCTGATA AACCAACGUTCCTTCCTTGTCAGCGGTTIGGGCGGAGAACATACCGUCT TCAACCAACTGCCOCGOCGACAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTICA GCTCCGACGATGUCCGGUCGGAAAACTGACCTATACCATAGATTITGCCGC CAAACAGGGACACGGCAAAATCOAACACCTGAAAACACCCGAGCAAAA TGTCGAGCTTGCCGUCGUCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCC GTCATTTTGGGCGACACGCGCTACGGCAGCGAAGAAAAAGGCACTTACC ACCTCQCCCTTITCGGCGACCGUGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGGCAAC CGTGAAGATAGGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACA GTAGترتيب Nucleic Acid شكل متباين 205< (تعريق الترتيب رقم: ؟) TGCAGCAGCGGAAGCGGAAGCGGAGGCGGUGHTETCGCCGCCGACATC GGCACAGGGCTTGCCCGATGCACTAACTGCGCCGCTCGACCATAAAGACA AAGGTTTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTTCCCAAAACGGAAC ACTGACCCTOTCGGCACAAGGTGCGGAAAAAACTTITCAAAGTCGGCGAC AAAGACAACAGTCTCAATACAGGCAAATTGAAGAACGACAAAATCAGC CGQUTTCGACTTTGTGCAAAAAATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGC TGGCAAGCGGCOAATTTCAAATATACAAACAGGACCACTCCGCCOTCAT TGCCCTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTG ATAAACCAACGCTCCTTCCTTIGTCAGCOGGTTTGGGCGGAGAACATACCG CCTTCAACCAACTGUCCAGCGGUCAAAGUUGAGTATCACGGCAAAGUATT CAGCTCCGACGATGCCGGUGOAAAACTGACCTATACCATAGATTITGCC GCCAAACAGGGACACGGCAAAATCOGAACACCTGAAAACACCCGAGCAG AATGTCGAGCTTGCCTCCGUCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACG CCGTCATTTTGGGCGACACGCGCTACGGLAGCGAAGAAAAAGGCACTTA CCACCTCGCTCTTITCGGUGACCGAGCCCAAGAAATCGCCGGCTCGGCA ACCGTGAAGATAAGGGAAAAGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAA CAGTAGاه 7+ 1- )ب(١ شكل رقم: ؟) md all (تعريف ALR شكل متباين Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGUGGAGGCGGCOGETETCGCCGCOGACATCGGCGECGGOGGOTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGUTGGATCAGTCCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTOGGC GGCACAAGGTGUCGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCUTCAATAC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGUTTCGACTTTATCCGTCAA ATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGCTGGCAAGCGGUGAATTTICAA ATATACAAACAGAACCACTCCGCCOTCGTTGUCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGCTCUTTCCE TGTCAGCGGTTTGGGCGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCTGAC GOCAAAGCCOGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGCTCCGACGACCCGAAC GOGCAGGUCTGCACTACTCCATTGATTTITACCAAAAAACAGGGTTACGGCA GAATCGAACACCTGAAAACGCCCGAGCAGAATGOTCGAGCTTGCCTCCGLC CGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCCGTCATTTTGGGCGACACG CGCTACGGCGOGCOGAAGAAAAAGGCACTTACCACCTCGCCCTTTTICGGCG ACCGCGCCCAAGAAATCOGCCGGCTCGGCAACCOGTGAAGATAAGGGAAA AGGTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACAGTAG (§ (تعريف الترتيب رقم: >AL12-2 شكل متباين Nucleic Acid ترثيب TGULAGCAGCGGAGGGOGGCOGGTOTCGCUGCCGACATTGOTGCGGGGUTT GUCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCCGETCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GOGCACAAGGTGCGOGAAAAAACTTATGGAAACGGUGACAGCCTCAATAC GOGCAAATTOAAGAACGACAAGOTCAGCUGCTTICGACTTTATCCOGTCAA ATCGAAGTGGACGGACAAACCATCACGUTGGCAAGCGGCGAATTICAA ATATACAAACAGAACCACTCCGCCGTCGTTGCCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCCGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGCTCCTTCCY TOTCAGCGOTTTGGGCGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCTGALC GGCAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGCTCCGACGACTCGAAL GGCAGGCTGCACTACTCCATTGATTITACCAAAAAACAGGGTTACGGCA GAATCOGAACACCTGAAAACGCCCGAGUCAGAATOGTCGAGCTTGCCTCCGC CGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGUCCGTCATTTITGGGCGACALCG CGCTACGGCGGCGAAGAAAAAGGCACTTACCACCTCGCCCTTTTCGGCG ACCGCOGCCCAAGAAATCGCCOGGCTCGGCAACCGTGAAGATAAGGGAAA AGGTTCACGAAATCOGCATCGCCGGTCAAACAGTAG tyov-؟؟- شكل )—()# شكل متباين 22< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGCGGAGGUGGCOGTGTCGCCGCCGACATCGGCGCGGEGCTT GCCGATGCACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCOCGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGC GGCACAAGGTGOGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTCAATAC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGUCGCTTCGACTTTATCOGTCAA ATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATTACCTTGGAGAGCGGAGAGTTCCAA ATATACAAACAGGACCACTCCGUCCOGTCGTTGCCCTACAGATTGAAAAAA TCAACAACCCUGACAAAATCGACAGCCTGATAAACCAACGUTCCTTCCT TGTCAGCGGTTTGGGTGGAGAACATACCGCCTTCAACCAACTGCCCAGT GGUAAAGCCGAGTATCACGGCAAAGCATTCAGUTCCGACGATGCTGGO GQGAAAACTGACCTATACCATAGATTITCGCCGCCAAACAGGGACALCGGC AAAATCGAACACTTGAAAACACCCGAGCAAAATOGTCGAGCTTGCCTCCG COGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCCGTCATTTTGGGCGACAC GCGLTACGGUGGUCGAAGAAAAAGGCACTTACCACCTCGCCCTTTTCGGC GACCGCGUCCAAGAAATCOGCCGOGUTCGOCAACCGTGAAGATAAGGGAA AAGOTTCACGAAATCGGCATCGCCGGCAAACAGTAG(7 (تعريف الترتيب رقم: PBO2 شكل متباين Nucleic Acid ترتيب TGCAGCAGUCGGAGGUGGCGEHGAAGCGGAGGCGGCGOTGTCGCCGCTGAC ATCGGCGCGOOGUTTGCUOGATGCACTAACCGUCACCGUTCGACCATAAAG ACAAAGGTTTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTTCCCAAAACGG AACACTGACCCTGTOGGCACAAGGTGUGGAAAGAACTTTICAAAGCCGG CGACAAAGACAACAQGTCTCAACACAGGCAAACTGAAGAACGACAAAAT CAGUOGCTTCGACTTTATCCGTCAAATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATT ACCTTGGAGAGCGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCT TAACCGCCUCTTCAGACCGAGCAAGTACAAGACTCGGAGCATTCCOGGGAA GATGGTTGCGAAACGCCAGTICAGAATCGGCGACATAGTGGGCGAACA TACATCTTTTGACAAGUTTCCCAAAGACGTCATGGCGACATATCGUGGG ACGGUGTTCOGTTCAGACGATGUCGGCGOGAAAACTGACCTACACCATAG ATTTCGCCGUCAAGCAGGGACACGGCAAAATCGAACATTTGAAATCGCC TGAACTCAATGTTGACCTGGCCGCCGCCGATATCAAGCUCGGATGAAAAA CACCATGCCGTCATCAGCOGGTTCCOGTCUTTTACAACCAAGCCGAGAAAG GCAGTTACTCTCTAGGUCATCTTTGGCGGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGH CAGCGCGGAAGTGGAAACCGCAAACGGCATACGCCATATCGGTCTITGCC GCCAAGCAATAA tyov-yiv- {oft شكل{Vp (تعريف الترتيب BOS شكل مثباين Nucleic Acid ترتيب ا لفان اا الى ل تأجاا ات وااف تا اتات فدات GUUGATOGCACTAACCGUACUGUTCGACTATAAAGACAAAAGTTTLGOAGLT CTTTCACGUTGUATUAGTUUGTCAGGAAAAACGAGAAACTODAAGUTGOU CET ACAAGHTGUOGARAAAACTTATGGAAATGGUGACAGUCTTAATAC GOGUAAATTIGAAGAACGACAAGGTICAGUOGTTITOGACTITATCOGTUAA ATOGAAGTGUHACGLOGUAGU NAT TACUTTOGAGAGUOGAGAGTTUUAA GTOGTACAAACAAAGOCATTOCOOOTTAACCGCOCTTCAGALCGAGUAAD AACAAGATOCAGAGUATTOOOGGAAGATGOTTOUGAAACGUOGGTICA AMATOGGUGACATAGUGGEUGAAUATACATOTTITIGACAAGOTTOOU AA AGACGTUATGOGUGACATATOGUGGHALGLGOGTTOGG TT CAG ADGA THO GOUGGAAAACTGACCTATACTATAGATTT TOUT GCC AAACAGGGALC ACG GUAAAATUGAACATITGAAATOGUCCGAAUTUAATOTOGAGUTTLUCAL COUUTATATCAADCCGOATGAAAAAL ALL ATOUOGTCATUAGUGHL THC GTCOTTTACAATCAAGACOAGAAAGGCAGTTACTOCCTOGGTATCTTTG GUGHGGUAAGUOU AGEAAGTTGUOGHOAGOGUGEAAGTGEAAALCGUAA ACGUUATACACCATATOGLTUTTOGUCOGUCAAGUAATAA{8 شكل متباين 109< (لعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب 1 ا تاكن فا ااانا انا 61 1 )اذا انض تلات GULOATOOACTAACCGUACCHUTCOACCA TAAAGACAAAGLT I TOCALT CTTITAACGUTGUATCAGTOUGTCAGGAAAAADGAGAAACUTGAAGUTGGT GUOACAAGGTOGOGGAARAAAUT TATGGAAACGGUGACAGOCTTAATAL GUOCAAATTGAAGAACGAVAALGICAGUOGUTTUGATT TATOO CAA ATCGAAGTGOACGGGAAGUTCATTACCOTTGGAGAGUGGAGAGTTOCAA GTGTACAAACAAAGUCATTCOGLUTTAACCGUOCTTUAGACTGAGUAAG TACAAGAUTOLGAGUATTOCHGLAAGATGHTTHUGAAACGUOALTTCA GAATOGGUGACATAGUGGOUGAATATACATOTTTIGACAAGUTTOOOAA AGGUGGUAGTGUGACATATOGEGOGGACGHUGT TOUGHT 1 GOGUGGAAAACTOADCTATACTATAGATTTCGUOGOCAAGCAGGGACADG GUAAAATCGAACATTTGAAATOGOCCGAAUTCAATGTUGAGOTTGOC AC COCOTATATCAAGUCOGATOAAAAACGOUCATGUCGTTATOCAGOGG TTC GTOOTTTACAACCAAGACGAGAAAGLOAGTTAUTOOUTUGHTATCITIG GUOGGGUAABCCCAGGA AGT TGUOGLOUAGUGOGOAAGTOGAAACCGUAA ACGOUATACACCATATOGGIUTTQUUGUUAAGCAGTAAاه 7حداف شكل ا(ها ترتيب Nucleic Acid شكل متباين 822< (تعريف الترثيب رقم: 4) TGCAGCAGCGGAGGUGGCGGETGTCGCOGCUGACATCGGCGCGGTGCTTG CCGATGUACTAACCGCACCGCTCGACCATAAAGACAAAAGTTTGCAGTC TTTGACGCTGGATCAGTCOGTUCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGO GGCACAAGGTGUGGAAAAAACTTATGGAAACGGCGACAGCCTCAATALC GOGUAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGCCGUTTCGACTTTATCCGTICAA ATCGAAGTGGACGGGUCAGUTCATTACCTTIGGAGAGCGULAGAGTTCCAA GTOGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAG TACAAGATTCGGAGCATTCAGGGAAGATGGTITGCGAAACGCCAGTTCAG AATCOGGCGATATAGCGGGETGAACATAUATCTTITGACAAGUTTCCCGAA GOCGUCAGGOGUGACATATCGCLHGLACGGUATTCGHTTCAGACGATGOC AGTGGAAAACTGACCTACACCATAGATTICGCCGCCAAGCAGGGACALC GGUAAAATCGAACATTTGAAATCGCCAGAACTCAATGEITGACCTGGCOG CCTCCGATATCAAGUCUGGATAAAAAACGUCATGQUCGTCATCAGUGGTTC COTCCTTTACAACCAAGUCCGAGAAAGGCAGTTACTCICTAGGCATCTTT GGCGOGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGGCAGCGCAGAAGTGGAAACCGCA AACGGCATACGUCATATCGGEICTTGCUCGCCAAGUAGTAA ترتيب Nucleic Acid شكل مثباين >B24 (تعريف الترتيب رقم: )٠١ TGCAGCAGUCGGAGGGGGTGGETGTCGUCGUCGACATCGGTGLGGGGCTT GCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAGGTTTGCAGT CTTTGACGCTGGATCAGTCOGTCAGGAAAAACGAGAAACTGAAGOTGGC GGCACAAGGTGUGGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCUTCAATAC GGGCAAATTGAAGAACGACAAGGTCAGUCGTTTOGACTTTATCCGCCAA ATCGAAGTOGACGGGUAGCTCATTACCTTGGAGAGTGGAGAGTTCCAAG TATACAAACAAAGUCATTCCGLCTTAACUGUCOTTTCAGACTUGAGCAAAT ACAAGATTCGGAGCATTCCGGGAAGATGGTTGCGAAACGCCAGTTCAG AATCGGCGACATAGCGGGUGAACATACATCTTITTIGACAAGUTTCUCGAA GGCGGCAGGGCGACATATCGOGGGACGGCGTTCGGTITCAGACGATGCT GGUOGGAAAACTGACCTACACCATAGATTICGCCGUCAAGUAGGGAAALC GGUAAAATCGAACATTITGAAATOGCCAGAACTCAATGTOGACCTGGLCG CCGCCGATATCAAGCCGGATGGAAAACGCCATGCCGTCATCAGCGOGTTC CGTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAGGCAGTTACTCCCTCGGTATCTTT GGCGGAAAAGCCCAGGAAGTTGCCGGCAGCGUGGAAGTGAAAACCGETA AACGGCATACGCCATATCGGCCTTGUCGUCAAGCAATAA ااي-و١*+ شكل ١(و)(VY شكل متباين 1344< (تعريف الترتيب رقم: Nucleic Acid ترتيب TOCAGCAGUOGGAGLHOGGUGGAAGUGHAGHUGGOGH IGTOGCUGUCGAC ATCGOGUGLCGGHOUTTOCUGATGUCACTAAUCGCACCGUTUGACCATAAAG ACAAAGGTTTGAAATCCCTGACATTGUGAAGACTCCATTTCCCAAAACGG AACACTGACCUCTGTCGOCACAAGUTGCOGAAAGAACTTTCAAAGCCGOG CUACAAAGACAACAGTCTCAACACAGUGUCAAACTGAAGAACGACAAAAT CAGUCGCTTOOGACTTTATCCGTCAAATOHAAGTOGGACGGGUAGUTCATT ACCTTGGAGAGUGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCT TAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTACAAGACTCGGAGCATTCCGGHGAA GATGOTTGCOAAACGCCAGTTCAGAATCGGLGACATAGTOUGOUGAACA TACATCTTTTOGCAAGCTTCCCAAAGACGTUCATOGCGACATATCGOGGH ACGOOGTICGGTTCAGACGATOUCGGUGGAAAACTGACCTACACCATAG ATTTCGCOGCCAAGCAGHGACACGGCAAAATCHAACATTTGAAATCGCC AGAACTCAATGTTCACCTGGUCGUCGCCGATATCAAGCCGGATGAAAAA CACCATGCCGTCATCAGCHGGTTCCOTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAG GUAGTTACTCTCTAGGUATCTTTGGOGGGUAAGCCCAGOAAGTTGUCGG CAGCGCGOGAAGTGOAAACCGLCAAACGGUATACGUCATATCOGTCTTIGCC GCCAAGCAATAAلادلا شكل ؟() ترتيبات Amino acid شكل متباين غيز دهني P2086(VY شكل مثباين 04< (تعريف الترتيب رقم: Amine Acid ترتيب CSSGGGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPONGTLTLS AQGAEKTFEAGDKDNSLNTGKLENDKISRFDFVORKIEVDGQTITLASGEFQI YRKQDHSAVVALQIEKINNPDRIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGDKAE YHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKAD EKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAG KQ(VY (تعريف الترتيب رقم: ADS شكل متباين Amino Acid ترتيب CSSGSGSGGOGOGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLESLTLEDSISONGTLT LSAQGAEKTFKVGDEDNSENTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEF QIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGK AEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQONVELASAELKA DEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIA GKQ(VE شكل متباين 12< (تلعريف الترتيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGOGGYVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLOSLTLDQSVRKNEKLK LAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQTITLASGEFQIYKON HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGK AFSSDDPNGRLHYSIDFIKKQGYGRIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSHA VILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ(Ve شكل متباين 22< (تعريف الترتيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADAL TAPLDHKDKSLOSLTLDOQSVRENEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLENDKVSREDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIVKQD HSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHGK AFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASARL KADEKSHA VILGDTRYGGEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ tyov- الام شكل ؟(ب))17 شكل متباين 502< (تغعريف الثرتيب رقم: Amino Acid af CSSGHGGESGGEGVAADIGAGLADAL TAPLDHKDKGLKSETLEDSISQNGTL TLSAQGAERTFKAGDKDNSINTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVOQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEHTSFDKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLEYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQ(VY (تعريف الترتيب رقم: >B03 شكل متباين Amine Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLOSLTLDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGQUITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEQEQDPEHSGKMVAKRRFKIGDIAGEHTSFDKLPKDVMATY RGTAPGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPEINVELATAYIKPDEK HHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAK Q(YA شكل متباين 309< (تعريف الترتيب رقم: Amino Acid «ad 5 CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOQSLTLDOSVREKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSINTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTREQVOQDSEDSGKMVARKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATY RGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEK RHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAK Q(V3 (تعريف الترتيب رقم: >B22 شكل متاين Amino Acid ترتيب: CSSGGLGGVAADIGAVLADALTAPLDHKDESLOSLTLDOQSVRENEKLKLAA QGAEKTYGNGDSENTGKLKNDKVSREDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDRKLPEGGRATY RGTAFGSDDASGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAASDIKPDKK RHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAK Q tyov-Yvy- (—)Y شكل(V+ شكل متباين 1324< (تعريف الترثيب رقم: Amino Acid ترتيب CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAA QGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQ SHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYR GTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKR HAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ(YY) رقم: cui i (تعريف >B44 شكل متثباين Amino Acid ترتيب CSSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTL TLSAQGAERTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEHTSFGKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQايAl منظر قمي شك متظر جانبي vy > 0 OF ING ae A ES Ll fy a Vane ) 8 ag RE ٠ WN Na \ ١ NY \ a خدج NY RRR AN 3 WEI © ل يه | Q "١ د . A > NN + شح SEES TFT لذ ا الحا + الا كود RR va! NR X aN ل ل wR ; a) نا ti Ar NN TY Ry Ry Aah WS FF | لا 88 85 5 8 SY جد 8 تخد م Nh 3 FF Nn NN ا 5 8 FF ¥ TN Na م he ’ &F a 0 PD TX yy B NX BN 5 بو Ra = Na ) ا 0 نا ا" يط 4 he سخ 5 مجال سيطر 3م 17-140 تومو ل a REL LAE عتق LF : . ل ف {CaO 153-2610 مسجال سطرة 8# 0 )141-154( رايط AN اردولام شكل ؛ Cys Ad طرفية N ينتج عنها فقد الإظهار في E. coli wie a EEE EEE NY ae | | BEBEEEEEE | اد So Sis : اا BRa. = د 0 BR تنتج نتائج متشابهة لبناء Cys-minus A22 Ju iyov—Yyo- a شكل غير دهني ORF2086 على إظهار شكل متبابن Gly/Ser تأثير طول ساق Gly/Ser بدون Coomassie إظهان Protein شكل مثباين زائد؟ Cy ١ أ طرفي Cys ١ CSSGGGGRGGGRVTADIGTGLADAL TAP (ot) ل ل نعم نعم تخ اللذننخط انتاخى [لنخخ الا ننتاي ات تان ناكا ا ا (¢ +( نعم نعم ADS ; COSSGSGSGUGUGVAADIGTGLADALTAP bY 0 يذ AZZ COSSGGHGVAADIGAGLADALTAP nN B22 CUSSGGGHVAADIGAVEADALTAP 19 LO SBGGGOGVAADIGAGLADALTAP طرفية 88 مرة أخرى Cys نعم عند إضافة * مايI< = ٍ 7 مستويات مرتفعة لإظهار BOY غير دغني J غم قصر ساق Gly/Ser ١ 7 3 4 ْ + اه 0 *ااء لحث PYG a ان ا د TE + 0 ل oo = ع + _- 1 wo = = اها NoCys Bog | 0 0 0 - | م ا نا ا ا سس نش ل LATE ْ ') BR PS A Gi اله Ow | | ¥ OA * # بت ATE AGC AGU OR GI oF ST STC S00 IN GAC ATC B60 S08 oR A 31 801 828 ا الاج“ ل + 8“ > 1 له »ال dX * MN NR + لج اي الح A + 8 NNR NR اله >“ NWR No» ما لاا BOY Me ومة عر مو EO اه 7- للا Vo KK 5 تحسين Co don يزيد إظهار الشكلين المتباينين 2 3 A22 غير الدهنيين o “YA ¢ ؟ ١٠ ١ مْحث سورع om * ه. + . + a on 1 ا Ta = __ _ _ .... ا TEE a aE a a Sn EN i ل ا Ce on . Te AN | إ Co = ا Naa a a LL ; a a a : ا gan هرا اد ا ا ا الس CORED ا اا ٠ ا آذآ الى ' / ا ا ا , ا ا ENE الي i RRR RR ا اد بس ل ا ا لي ENE ESE aE ARENA i : a =. = a ' Le “0 ! : تغيرات B09 Gly codon طرفية B22 AN و A22 voy—YYA- (ha شكلEV تعريف الترتيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGGAGGAAGCGGGGGCGGTGGAGTTGCAGCAGACATT GGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGAC AAAGGCTTGAAATCGCTTACCTTAGAAGATTCTATTTCACAAAATGGCA CCCTTACCTTGTCCGCGCAAGGCGCTGAACGTACTTITAAAGCCGGTGA CAAAGATAATAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAATCTCG CGTTITGATTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCCAACTTATTACATT AGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATATAAACAATCCCATTCAGCACTTACA GCATTGCAAACCGAACAGGTCCAAGACTCAGAACATTCCGGCAAAATG GTAGCTAAACGTCAATTCCGCATCGGTGACATTGTCGGTGAACATACAA GCTTCGGAAAATTACCAAAAGATGTGATGGCGACCTATCGCGGTACGGC ATTTGGATCAGATGATGCAGGCGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTT GCAGCAAAACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAATCTCCCGAA CTTAACGTAGATCTCGCAGCAGCAGATATTAAACCAGATGAAAAACACC ACGCAGTCATTTCAGGTTCAGTTTTATACAATCAGGCAGAAAAAGGTTC GTACTCTTTAGGTATTTTTGGCGGGCAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGC GCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGCATTCGTCACATTGGGTTAGCGGCG AAACAATAA i ad) الترتيب hy ml > SSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLT LSAQGAERTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEF QVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEH TSFGKLPKD VMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAAD IKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGS YSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHI GLAAKQ,اهولا شكل (A5١ تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGAGGLGGCGGAAGCGGAGGCGGCGGTGTCGCCGCCGACATC GGCGCGGGGCTTGCCGATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACA AAGGTTTGAAATCCCTGACATTGGAAGACTCCATTITCCCAAAACGGAAC ACTGACCCTGTCGGCACAAGGTGUGGAAAGAACTTTCAAAGCCGGCGA CAAAGACAACAGTCTCAACACAGGCAAACTGAAGAACGACAAAATCAG CCGCTTCGACTTTATCCGTUAAATCGAAGTGGACGGGCAGCTCATTACC TTGGAGAGCGGAGAGTTCCAAGTGTACAAACAAAGCCATTCCGCCTTAA CCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTACAAGACTCGGAGCATTCOGGGAAGAT GGTTGCGAAACGCCAGTTCAGAATCGGCGACATAGTGGGUGAACATAC ATCTTTTGGCAAGCTTCCCAAAGACGTCATGGUGACATATOGCGGGACG GCGTTCGOGTTCAGACGATGUCOGGUGOAAAACTGACCTACACCATAGATT TCGCCGCCAAGCAGGGACAUGGCAAAATCGAACATTTGAAATCGCCAG AACTCAATGTTGACCTGGCCGCCGCCGATATCAAGCCGGATGAAAAACA CCATGCCGTCATCAGCGGTTCCGTCCTTTACAACCAAGCCGAGAAAGGC AGTTACTCTCTAGGCATCTTTGGCGGGCAAGCCCAGGAAGTTGOCGGCA GCGCGGAAGTGGAAACCGCAAACGGCATACGUCCATATCGGTCTTGCCGC CAAGCAATAA£0 تعريف الترثيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGOAGGAAGCGGGGOCGUTGCAGT TGC AGCAGACATT GGAGCAGGATTAGCAGATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGAC AAAGGCTTGCAGTCGCTTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGA AACTTAAGTTGGCGGCGCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTG ACAGCTTAAATACAGGTAAACTCAAAAATGATAAAGTCTCGCGTTTTGA TTTCATTCGTCAAATCGAAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGC GOTOGAATTCCAAGTATATAAACAATCCCATTCAGCACTTACAGCATTGC AAACCGAACAGGTCCAAGACTCAGAAGATTCCGLGCAAAATGGTAGCTA AACGTCAATTCCGUATCGGTGACATIGCGGGTGAACATACAAGCTTCGA CAAATTACCAAAAGGCGGCAGTGCGALCTATCGUGGTACGGCATTTGGA TCAGATGATGCAGGUGGTAAATTAACTTATACAATTGACTTTGCAGCAA AACAAGGACATGGCAAAATTGAACATTTAAAATCTCCCGAACTTAACGT AGAGUTCGCAACCGUCATATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGT CATTTCAGGTTCAGTTTTATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTT TAGGTATTTTTGGCGGGCAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGT AGAAACGGCAAATGGCATTCACCACATTGGGTTAGCGGCGAAACAATA Aناد_ Ad A «= (—=)A شكل56 تعريف الترتيب رقم: > SSGLGOGGSGGGOVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOQSLTLDOQSVRKNEKL KLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQ VYKQSHSALTALQTEQVODSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGG SATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIK PDEKRHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGL AAKQ£7 تعريف الترتيب رقم: > AGCTCTGGAGGTGGAGGAGTTGCAGCAGACATTGGAGCAGGATTAGCA GATGCACTGACGGCACCGTTGGATCATAAAGACAAAGGCTTGCAGTCGC TTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATOAGAAACTTAAGTTGGCGGC GCAAGGUCGUTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGUTTAAATACAGG TAAACTCAAAAATGATAAAGTICICGUGTTTTCATTTCATTCGICAAATCO AAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATA TAAACAATCCCATTCAGCACTTACAGCATTGCAAACCGAACAGGTCCAA GACTCAGAAGATTCCOGGCAAAATGOTAGCTAAACGTCAATTCCGCATCG GTGACATTGUCGOGGTGAACATACAAGCTTCGACAAATTACCAAAAGHGCG GCAGTGCGACCTATCGCGGTACGGCATTTGGATCAGATGATGCAGGCGG TAAATTAACTTATACAATTOGACTTTGCAGCAAAACAAGCGACATGOCAAA ATTGAACATTTAAAATCTCCCGAACTTAACGTAGAGCTCGCAACCGCAT ATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGTCATTTCAGGTICAGTTTT ATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTTTAGGTATTTITGGCGGG CAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGC ATTCACCACATTGGGTTAGCGGUGAAACAATAA(voyم شكل {mh > تريب Arad yaad ih GLCAGCAGUGCAGELGEREETETOCCOGLCRACARTCHGCLLEGEEETTECOCATCLAL TAALCECAICENTUCALCATARAG ACARBAGTTIGCAGT CTT TEACGUTGGAT CAG TOC GT CAGEARMARCEAGBAATT CRAGCTGGUGEUACRAGGI CUGEAARAA ARDTTRTGEAAACGGUGREAGLCTCARTACCGECAAAT TCARGAATGACAR GAT CAGCCECTTCGACT TTATOCGTCARATC GEARS TT CORARTATALBAACAGGACCACTCCEUCHTCGTPEOCUTAL ممم سق ا لمم CAT موت ياج CABG TG EAR AGAT TGARBARATCAACAACTCUGACAMRRTCRACAGCCT GRTARACTARCGLTCETTCCT IGT CAGCLUTT TERE TGRAGA TOAGCTCCGACGATRETEGLAGAARA. لتقا ممق موق ACATACCGLCTTCARCCAACTGCUCAGCEROAAAGUCEAG TAT CIGACTTATACCATAGATTTCECCGCCARACAGRGEACACARCARMAT COAAIACT THARRACACTCGAGCARARATETCHART TTECOTCCEOCERARUTCABAGCAGA TCAABARTCACAC GOI TCATT TTRGGUAALACECECTACGRCCECEARSRARBAGS CACTTACCACCTCGUCCT TTICGECGALC EUG CARGRANTCRUCEGC TC RGCARCCETGRAGR TAAGG GARBAGE TAC GRANTOGECATCECCECCAANCAGTRA > تعريف الترتيب رق 24 YEN EDS LNT EGR LRNDKVERFOFIR]Y رح 1 حك و ج90 3ف ارح 8 لا ل ا ل EVDGOLITLESCERQ IY KL DH ERVVALGI ER INN PLE I DS LING RS FLVEAGLGCEH TAF ROL PGRARYHEEA FS SLDAGGEK LEY TID FARKQGHGR IEH LNT FEONVE LAS AE LEADERS HAVI LGDTRYGEEERGT Y HLALFGDRAQE TAGEATVK IT RERVH EIGIAGKD ااي—YAY- ( 3) + شكل2١ تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGGOGUGEGTGOAGTTGCAGUAGACATIGGAGCAGUATTAGCA GATGCACTGACGGCACCGTTIGGATCATAAAGACAAAGGCTTGCAGTCGC TTACCTTAGATCAGTCTGTCAGGAAAAATGAGAAACTTAAGTTGGCGGC GCAAGGCGCTGAAAAAACTTATGGAAACGGTGACAGCTTAAATACAGG TAAACTCAAAAATGATAAAGICTCGCGTTTITGATTICATTCGTCAAATOG AAGTAGATGGCAAGCTTATTACATTAGAAAGCGGTGAATTCCAAGTATA TAAACAATCCCATTCAGUACTTACAGCATTGCAAACCGAACAGGTCCAA GACTCAGAAGATTCCGGUAAAATOGTAGUTAAACGTCAATTCCGCATCG GTGACATTGOGGGTGAACATACAAGUTTCGACAAATTACCAAAAGGCG GCAGTGCGACCTATCGUGGTACGGCATTTGGATCAGATGATGCAGGOGG TAAATTAACTTATACAATTGACTTITGCAGUAAAACAAGGACATGGCAAA ATTGAACATTTAAAATCTCCCOGAACTTAACGTAGAGCTCGCAACCGCAT ATATTAAACCAGATGAAAAACGCCACGCAGTCATTTCAGGTTCAGTTTT ATACAATCAGGACGAAAAAGGTTCGTACTCTITTAGGTATTITIGGCGLG CAAGCTCAAGAAGTTGCAGGTAGCGCAGAAGTAGAAACGGCAAATGGC ATTCACCACATTGGGTTAGCGGOGAAACAATAACA تعريف الترثيب رقم: > AGCAGCGGAGGGGOCGETGTCGCCGCCGACATCGOTGCGGOOCTTGCC GATGCACTAACCGCACCGUTCGACCATAAAGACAAAGGTTTIGCAGTICTT TAACACTGGATCAGTCOGTUAGGAAAAACGAGAAACTGAAGCTGGEGG CACAAGGTGUCGGAAAAAALTTATGGAAACGGUGACAGUCTTAATALCGG GCAAATTGAAGAACGACAAGOGTCAGCCGUTICGAUTTTATCCGTCAAAT COAAGTGOACGGGAAGCTCATTACCTTGOAGAGCGGAGAGTTCCAAGT GTACAAACAAAGCCATTCCGOCCTTAACCGCCCTTCAGACCGAGCAAGTA CAAGACTCGGAGGATTCCGGGAAGATGGTTGUGAAACGCCAGTTCAGA ATCGGCGACATAGUGGGUGAACATACATCTTTTIGACAAGUTTCCCAAAG GCGGUAGTGCGACATATCGUGGGACGGUGTTCGUTTCAGACGATGCTOG COGAAAACTGACCTATACTATAGATTTICGCCGLCAAGCAGGGACACGGU AAAATCGAACATTTIGAAATCGCCCGAACTCAATGTOGAGCTTGCCACCG CCTATATCAAGCCGGATGAAAAACGCCATGCOGTTATCAGCGGTTCCGT CCTTTACAACCAAGACGAGAAAGGCAGTTACTCCCTCGGTATCTTTGGC GGGCAAGCCCAGGAAGTTGCCGGLAGCGLOGAAGTOGGAAACCGCAAAC GGUATACACCATATCGGTCTTGUCOGCCAAGCAGTAA tyovمم شك 38) > تعريف الترليب رقم: 8+ ا ري ع احا ا دا 0 ا بي اج 3 ب رح ار 6 ل ل 5 محمقمقمت لوخت لاتقل لامي تبح ضحققنا ممه تجا بق CORT الال تي لل لقت 0001 وي لاوم قيض االرمقدرميى 1 تمقينة ماما تبثن ناتاه 0 رثانت دلاخ ل تنطة متم عم محم رج 006 TE TACASACBARGCIRT مطقعه ا امحقمه GAB PEACE SAR TORT TACO PTAA GAG AEACCGAGUARSTALARAGATTCCGAGCAT TCAGERRAGR TEST THCAARACRCCAGT 6 TC EUCEATATAGCEGGT GR ACATRCATCT TT TRACAAGIT TCC CCAM GCRGCREBEURRIATATL GCBGRAC EER TTOLGT TCAGRI GRTGUCAGT SGA ان المع عد ARRCTARCOTACACCATAGR PT TOHCCGOCABGIARGEACACHECARRATC ERAT TT TEARAT CRAGCCHEATFARBARCCLCAT GUCCI CATCAGUEGT TCQET CCT TTACAALCARGICGAGAR اا ااانا ان ناوا لاا AGGOASTIACTOTCTAGGUATCT TT RECHEGHCARGUCCAGEAART TECUGLCASCLCAGAAGT BRARATCHCARALGEIATA CEECATRICAGTOTTEOLGUCABGRBE TRA RRIF SERRE URES GRSGRGEVAADIGAVIADALTATLDRK DRS LUST LOQSVRENEK LR LAR GREET YONG IS IN TRE LENDEVERFDFIROT EVIL IT LES BR FQVY KG SB SALTALGTE VO IS EHS GHMVARR PR IGRI AGER TS FOE L PEGGRATY RGTAFGEIIDASG SLOT FURORORVAGEREVRIANGY بع امول بطع KP IER AAV عق حصا KLTV FARR QORCKT RH URS PEL REIGLAAKG اه 7-YAt- شكل 4 (ه)£0 تعريف الترتيب زقم: > SSGGOGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLOSLTLDOSVRENEKLKLAAQ GAEKTYOGNGDSLNTGKLEKNDKVSREDFIRQIEVDGKLITL.ESGEFQVYK(S HSALTALQTEQVODSEDSGKMVAKROQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATYR GTAFGSD DAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEKRHAVISGSY LYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ5: تعريف الترتيب رقم: > AGCAGUGGAAGCGGAAGCGOGAGGCGGCOGTGTCGUCGCCOACATIGGC ACAGGGUTTGUCCGATGCACTAACTGUGCCGUTCGACCATAAAGACAAAG GTTTGAAATCCCTGACATTGOAAGACTCCATTTCCCAAAACGGAACACT GACCCTGTCGGCACAAGGTGOGGAAAAAACTTTCAAAGTCGGUOGACAA AGACAACAGTCTCAATACAGGCAAATTGAAGAACGACAAAATCAGCCG CTICGACTTTGTGCAAAAAATOGAAGTOGADGGATCAAACCATCACGCTG GCAAGCGGCGAATTTCAAATATACAAACAGGACCACTCCGCCGTOGTTIG COCTACAGATTGAAAAAATCAACAACCCCGACAAAATCGACAGUUTGAT AAACCAACGCTCCTTCCTTGICAGCGGTTTGGOUGGAGAACATACCECC TTCAACCAACTGCCCAGUGGCAAAGCUGAGTATCACGGCAAAGCATTCA GCTCCGACGATGUCGGUGGAAAACTGACCTATACCATAGATTTTIGCCGE CAAACAGGGACACGGCAAAATCGAACACCTGAAAACACCCGAGUAGAA TGTCGAGCTTGCCTCCGCCGAACTCAAAGCAGATGAAAAATCACACGCC GTCATITIGGGUGACACGUGUTACGGLCAGUGAAGAAAAAGGCACTTACC ACCTCOCTCTTTTCGOCGACCGAGUCCAAGAAATCGCCGGCTCGGCAAC COTOAAGATAAGGGAAAAGGTTICACGAAATCGOCATCGCCOGGLAAACA GTAG> تعريف الترتيب رقم: 20 DHKDKGLKSLTLEDSISONGTLTLS اله اللذلتهمتي ! و)ابنخم بأ واوا ادناه اك 016111000111150 57101717 لاي لاه 1 از اتن زرات تتا الااطذتايلمخ YRKOQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAE YHORKAFSSDDAGGKL TY TIDFAAKQGHGKIEHL KTPEQNVELASAFLKADE KSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGK 0اه 7+ { BR شكل SY a8 5 adi J تعريف > SRGLGGESGOGOVTADIGTEL ADALTAPLDHEDRGLESLTLEDSISUNGTLY LSAQGARKTYGNGDSINTGKLINDKVSRFDFIRGIEVDGOLITLESGERQVY ROSIBALTALOTEQLOQDPEHAERKMVAKRRFRIGIIAGEHTSFDRIPEDVMA TYRGIAPGSDDAGLK 7 TIDFAAKQUHGKIEHEKSPEERVDLAVAYIR PD ERHHAVISGEVLYNOQDEKGRY SLGIFGERADEVAGRAEVETANGIHHIGL A ARQ {2% ad (تعزيت الترتيب GenBank Ay330406 > CSRGGGH SOGGGVTADIGTGLADIAL TAPLDHKDKGLESLTT FNRISONGTL TISAQGARKRTYGNOGDSLNTOR LENDER VSREDFRQIEVDGOLITLESGLIQY YEOQSHSALTALQTEQEQDPEHSEKMVAKRRFRIGDIAGEHTSFDKLPKDVM ATYRGTAFGSNDAGHGRL TY TIDFAARQGHGKTEHLESFEINVDLAVAYIKE DERHHAVISGEVEYROQDERGEY SLGIFGERAQEVAGS ALEVE TANGHIIGL AARG (9 tad; (تعريف الترتيب GenBank FI184191 > CSSGHOLOGVAAIGAGLADALTAPLDHEDRGLOSLILDOSVRENEKLELAA QUAEKTY GNGISENTGRLENDRVEREDFIRCHEVDGULITLESGEFUNVY RQ SHSAT TALOTEQVODRFHSGEMVARKRQFRIGINAGEHTSFDRIPEGGRATY RGTAFSSRDAGUGRLIY TIF AAKQGHGRIEHLESPELKVDLAAADKPDERH ا لح ا ا ) ١ tad (لتعريف: الترتيب GenBank كم 330335 > CSSGHUOVAADIGAGLADALTAPLDHEKOESLOSLTLDOSVERNERLKEL AA QGAEKTYGNGUSINTOR LENDR VERFDFIRGHEVDGOLITLESGEFQVYRG SHEALTALOTEQVODSEHRGEMVARROFRIGINAGETTSFDKILPEGGRATY RGTAFGSDDASGEKLUTY TIDFAAKQGHGEIEHLES PELNVELAASDIKPDRE REAVISGEVLYNQAERKGSYSLGIFGGOAQEVAGSAEVETANGIRHIGEAAK 3 gvoy-٠/5- )(4 شكل١ ب - ~ hd ب orev kK Lo oe ahd ob lod مضت Rs ADS (4) SeediECVEANT ST ATRLTAPLINKD pein حب ل الاPi 1 1... 5 110810 Sp LE PAVE rier QUEAE aan 4) 4 ~~ BOGVARDI HGLADALTAPLDHKD Srp DORVREN HANA QUAL; 62 £4 2 {3GGVARDI GAS LADALTAPLDHK DRE DS LP LORY 1 TH GAEKT,A i pl A د HEDR LBL DORE RE HL OGRE 809 1 8-93 HE Toh Nf ip 824 1 ...سا PELANALTAPLIHKD 5 م المت كذ لل ا 3 0 1 د الك اقة {vi C88 CEGVAADTGAGTADALTAPLDHRDKGLOS LIL IOS VRENER LKLARQGAE 98 a i “3 ts : ل ا ا ب 0 31 i 0 ال اي AOS 1) BRVEORONEINTORLKNDRER FORUpK] EVD RIO § Ee hi ام ال 0 ei i مم ياش لمعا معاد fl إلا HONG ~-BLNTGKLKNDHVEREDE اللا شين ْ i SERCH) it Tet) LF 62 {oY} 3 4 1 1_1) REDE b;3 EVDGE LH x oS . i 1 1 0 809 OVA رد ل Spe wa gs. ke Hh 2 B24 (ov; jronpo---ELsrcrLKNDRVERFDETRGEVDEDLT TLE ce rd kos ARO التوافق f1}) YGNGD 070 tyov+ لام شكل 4(ب) ني YA BOS الف 2 TET ROR N SCL ORE BTA GY 5 2 3063 pop dL nay 212 ARES hob ا 3 Cenk x 0 م oo mille! 222 لخد رو ا ممصم كدت hid i RPE 5 1 8 262 SERINE ا 5 Gp 63 Hef COE AGERTERD HH FIRE Sh di is i #09 SEES 2 58 ES 8 DEA SEHD Ki 0 ل ; DDR LE 3 8334 لاوطو هن ok] SAEED HER ااا امود 8 رن التوافق INNSDKSGSLINGRSFRISCIAGEHTAFNQLE 0ل تا YAY Yio 205 مظع تلظ لطم 0 وخر 812 تا RxoaERIEAL 5 9 ane EHH av Hr TR) i 11][ 222 بين RRO HH EHLHTE 0 mn EEK 8 dri AN 3 0 1 مو ضع ل ع حا ا ا ا ني BOO 807: Fa S54 een i ل متا FEDER) RV ISEEVHYNGEE iis 1 raha B24 م ادوع وا جم 0 NAN SEBVIERQARK GRY :} 3 gee ان للخ التوافق 05 071010577006 ) Yi 17 AS AED) FRSA TRERVEES PH (VF (تعريف الترتيب رقم: 212 وح 1 58 ay TREKVHELGH i] ERLE الترثيب wy yas} و 22م 157 3 ١ (19 (تعريف الترتيب رقم: 262 ممعت لمعم هي GIG )٠١ (تعريف الترثيب رقم: 809 (i PPOSARVETAN 8 (تعريف الترتيب رقم: 14( وال 324 iY 0 3 IR GORE VNGIRED الترتيب ركم: : ¥( 0 مط i wi) رن التوافق 0570717613550 (VA (تعريف الترليب رك (voyمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361609257P | 2013-03-09 | 2013-03-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA113340369B1 true SA113340369B1 (ar) | 2015-09-16 |
Family
ID=78498041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA113340369A SA113340369B1 (ar) | 2013-03-09 | 2013-03-09 | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA113340369B1 (ar) |
-
2013
- 2013-03-09 SA SA113340369A patent/SA113340369B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101716557B1 (ko) | 수막염균 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| KR101584871B1 (ko) | 네이세리아 메닝기티디스 orf2086 항원의 비-지질화된 변이체 | |
| US11472850B2 (en) | Neisseria meningitidis composition and methods thereof | |
| SA113340369B1 (ar) | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها | |
| RU2776310C2 (ru) | Композиции neisseria meningitidis и способы их применения | |
| NZ747917B2 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof | |
| NZ731330B2 (en) | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |