JP2018123145A - 免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 - Google Patents

免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】免疫原性組成物の沈殿を阻害する新規製剤の提供。【解決手段】ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類などの多糖類−タンパク質コンジュゲートを安定化させる製剤であって、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液、ここで該緩衝液は、約３．５から約７．５のｐＫａを有する、（ｉｉ）界面活性剤および（ｉｉｉ）１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、一般に、免疫学、細菌学、ワクチン製剤、タンパク質安定性およびプロセス開発の分野に関する。さらに詳細には、本発明は、免疫原性組成物の沈殿を阻害する新規製剤に関する。
生物薬剤分野において、免疫原性組成物（例えば、タンパク質免疫原、多糖類−タンパク質コンジュゲート）の安定性を改善することは、必要であり、かつ非常に望ましい目標であることが一般的に認められている。例えば、免疫原性組成物は、患者に投与される場合に、新鮮で、的確で、専門的でなければならない。免疫性組成物の安定性および／または外観における変化、例えば、変色、混濁または白濁のために、患者または使用者は製品を信用できなくなる。さらに、多くの免疫原性製剤は多剤容器中に分配されるので、長時間にわたって活性成分（例えば、多糖類−タンパク質コンジュゲート）の用量の均一性が保証されなければならない（例えば、白濁溶液は、不均一な用量パターンにつながり得る）。さらに、免疫原性組成物は、その「予想される」保存期間全体にわたって活性でなければならず、免疫原性組成物が不活性または他の望ましくない形態（例えば、凝集物）へ分解すると、生成物の全濃度が低下する。
特定の免疫原性組成物（例えば、タンパク質免疫原、多糖類−タンパク質コンジュゲート）の安定性は、特異的タンパク質またはキャリアタンパク質に少なくとも一部依存することが文献で報告されている（Ｈｏら、２００１；Ｈｏら、２００２；Ｂｏｌｇｉａｎｏら、２００１）。例えば、破傷風トキソイド（ＴＴ）またはＣＲＭ１９７キャリアタンパク質のいずれかとコンジュゲートした髄膜炎菌性Ｃ（ＭｅｎＣ）多糖類およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）多糖類の安定性分析により、キャリアタンパク質に依存する様々な安定性が明らかになった（Ｈｏら、２００２）。別の研究（Ｈｏら、２００１）において、２つの異なる製造業者から得られるＭｅｎＣ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートが分析され（Ｈｏら、２００１）、この場合、ＭｅｎＣ−ＣＲＭ１９７コンジュゲートはそのコンジュゲート化学およびコンジュゲート多糖類（どちらも同じキャリアタンパク質、ＣＲＭ１９７を有する）の長さが異なっていた。この研究から得られるデータは、コンジュゲート化学（例えば、直接または化学的スペーサー基を介するかのいずれかの還元的アミノ化）、コンジュゲート部位の数、多糖類鎖の長さ、ｐＨ、貯蔵緩衝液、貯蔵温度および凍結／解凍サイクルなどの因子も免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼすことがさらに示された。
したがって、免疫原性組成物の製剤を開発する場合、安全で安定で、強固であり費用有効性である生成物を保証するために、多くの因子を考慮しなければならない。このような検討事項には、これに限定されないが、免疫原性組成物の化学的安定性（例えば、多糖類の加水分解、多糖類の解重合、タンパク質分解またはタンパク質のフラグメンテーション）、免疫原性組成物の物理的／熱安定性（例えば、凝集、沈殿、吸着）、免疫原性組成物の容器／密封システムとの適合性、免疫原性組成物と不活性成分（例えば、緩衝液、塩、賦形剤、抗凍結剤）間の相互作用、製造プロセス、投与形態（例えば、凍結乾燥、液体）、輸送、貯蔵および取り扱い中に遭遇する環境条件（例えば、温度、湿度、剪断力）、製造から使用までの時間の長さが含まれる。
タンパク質二次および三次構造変化を誘発するシリコーン油は、あるタンパク質医薬製剤においてみられる凝集／沈殿に関与し得ることが当該分野では示唆されている（Ｊｏｎｅｓら、２００５）。例えば、１９８０年代には、ヒトインシュリンの凝集における原因物質として、使い捨てプラスチックシリンジからのシリコーン油の放出が数件報告されている（ＣｈａｎｔｅｌａｕおよびＢｅｒｇｅｒ、１９８５；Ｃｈａｎｔｅｌａｕら、１９８６；Ｃｈａｎｔｅｌａｕ、１９８９；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、１９８７；Ｂａｌｄｗｉｎ、１９８８；ＣｏｌｌｉｅｒおよびＤａｗｓｏｎ、１９８５）。Ｃｈａｎｔｅｌａｕら（１９８６）の観察によると、１０回分のインシュリン製剤から３回以上抜き取った（シリコーン処理された使い捨てシリンジを使用）後に、シリコーン油混入のためにバイアルが混濁し始め、その結果、インシュリンは凝集し、不活性化した（Ｃｈａｎｔｅｌａｕら、１９８６）。逆説的に、シリコーン油はプラスチックの必須成分である。なぜなら、ゴム栓を潤滑化し、この栓がシリンジバレルの下へ移動するのを容易にする（即ち、シリコーン油は製剤のシリンジ通過性を改善する）ためである。
さらに、シリコーン油の使用は、シリンジに限定されない。その理由は、タンパク質吸着を最小限に抑えるためのガラスバイアルのコーティングとして、充填作業中のゴム栓の集塊を予防するための潤滑剤として、ガラスおよびエラストマー密封装置の処理可能性／機械加工性に重要な潤滑剤として、そしてバイアルゴム栓に針が貫通するのを容易にするための潤滑剤として使用されるためである。さらに、シリンジ、ガラスバイアル、ゴム栓などのシリコーン処理は、十分に制御されず、また標準化もされていないプロセスであり、したがって、ロットごとのシリコーン油含量のばらつきが大きい。
従って、免疫原性組成物の安定性を向上させ、沈殿を阻害する製剤が当該分野において継続して必要とされている。
本発明は概して、免疫原性組成物を安定化させ、その沈殿を阻害する新規製剤に関する。さらに詳細には、ある実施形態において、本発明は容器中に含まれる免疫原性組成物の沈殿を阻害する新規製剤に関する。ある特定の実施形態において、本発明は、シリコーン油相互作用、剪断力、輸送時の攪拌などに対して免疫原性組成物を安定化させる新規製剤に関する。
従って、ある実施形態において、本発明は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを安定化させる製剤に関し、この製剤は、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）界面活性剤および（ｉｉｉ）１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む。一つの特定の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、容器中に含まれる。ある実施形態において、この容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。ある実施形態において、この容器はシリコーン処理されている。
ある実施形態において、製剤のｐＨ緩衝塩溶液は、５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、緩衝液は、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩である。ある実施形態において、緩衝液は、最終濃度１ｍＭから１０ｍＭ、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。ある特定の実施形態において、コハク酸塩緩衝液の最終濃度は５ｍＭである。他の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。ある特定の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は塩化ナトリウムである。
別の実施形態において、製剤の界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ
Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ（商標））、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、界面活性はポリソルベート８０である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、少なくとも０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０５％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。ある他の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１０．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
別の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲートは１つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む。ある実施形態において、１つまたは複数の肺炎球菌多糖類は、エス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、エス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１４多糖類、エス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１多糖類、エス・ニューモニエ血清型３多糖類、エス・ニューモニエ血清型５多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、エス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類である。ある実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤のタンパク質は、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、コレラトキソイド、百日咳トキソイド、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）易熱性トキソイド（ＬＴ）、肺炎球菌溶血素トキソイド、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌付着因子タンパク質Ａ（ＰｓａＡ）、連鎖球菌からのＣ５ａペプチダーゼ、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄ、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）からなる群から選択される。
一つの特定の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類を含む７価肺炎球菌コンジュゲート（７ｖＰｎＣ）製剤である。
別の具体的な実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）製剤である。
他の実施形態において、製剤は、１つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、１つまたは複数の髄膜炎菌性抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む。さらに別の実施形態において、製剤は、１つまたは複数の連鎖球菌多糖類、１つまたは複数の連鎖球菌抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む。
ある他の実施形態において、製剤は１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
他の実施形態において、本発明は、連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤は、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）界面活性剤および（ｉｉｉ）連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼを含む。一つの特定の実施形態において、ＳＣＰ製剤は容器中に含まれる。ある実施形態において、容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。
他の実施形態において、製剤のｐＨ緩衝塩溶液は５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、緩衝液は、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である。一つの特定の実施形態において、緩衝液は、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。別の具体的な実施形態において、コハク酸塩緩衝液の最終濃度は５ｍＭである。さらに別の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。
ある実施形態において、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ
Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ（商標））、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０５％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１０．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
ある他の実施形態において、ＳＣＰ組成物は、連鎖球菌ポリペプチド、肺炎球菌ポリペプチド、髄膜炎菌性ポリペプチドおよびブドウ球菌ポリペプチドからなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドをさらに含む。さらに別の実施形態において、ＳＣＰ組成物は、連鎖球菌多糖類、肺炎球菌多糖類、髄膜炎菌性多糖類およびブドウ球菌多糖類からなる群から選択される１つまたは複数の多糖類をさらに含む。
別の実施形態において、製剤は、１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
別の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートのシリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）アルミニウム塩および（ｉｉｉ）１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む。ある実施形態において、シリコーン処理された容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。
ある実施形態において、製剤中のｐＨ緩衝塩溶液は、５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、製剤中の緩衝液は、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩である。さらに別の実施形態において、緩衝液は、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。ある特定の実施形態において、コハク酸塩緩衝液の最終濃度は５ｍＭである。さらに別の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。ある特定の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は塩化ナトリウムである。
他の実施形態において、アルミニウム塩は、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムである。一つの特定の実施形態において、アルミニウム塩はリン酸アルミニウムである。
ある他の実施形態において、製剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）をさらに含む。一つの特定の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、少なくとも０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
別の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲートは１つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む。ある実施形態において、１つまたは複数の肺炎球菌多糖類は、エス・ニューモニエ血清型４多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、エス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１４多糖類、エス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１多糖類、エス・ニューモニエ血清型３多糖類、エス・ニューモニエ血清型５多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、エス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類である。
ある他の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤のタンパク質は、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、コレラトキソイド、百日咳トキソイド、大腸菌易熱性トキソイド（ＬＴ）、肺炎球菌溶血素トキソイド、肺炎球菌
表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌付着因子タンパク質Ａ（ＰｓａＡ）、連鎖球菌からのＣ５ａペプチダーゼ、インフルエンザ菌タンパク質Ｄ、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）からなる群から選択される。
一つの特定の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類を含む７価肺炎球菌コンジュゲート（７ｖＰｎＣ）製剤である。
別の具体的な実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）である。
さらに他の実施形態において、製剤は、１つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、１つまたは複数の髄膜炎菌性抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む。
別の実施形態において、製剤は、１つまたは複数の連鎖球菌多糖類、１つまたは複数の連鎖球菌抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む。
ある他の実施形態において、製剤は１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
他の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）組成物のシリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）アルミニウム塩および（ｉｉｉ）連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼを含む。ある実施形態において、容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、製剤のｐＨ緩衝塩溶液は、５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、緩衝液は、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である。ある実施形態において、緩衝液は、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。別の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。
ある他の実施形態において、製剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）をさらに含む。一つの特定の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
さらに他の実施形態において、ＳＣＰ組成物は、連鎖球菌ポリペプチド、肺炎球菌ポリペプチド、髄膜炎菌性ポリペプチドおよびブドウ球菌ポリペプチドからなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドをさらに含む。
ある他の実施形態において、ＳＣＰ組成物は、連鎖球菌多糖類、肺炎球菌多糖類、髄膜炎菌性多糖類およびブドウ球菌多糖類からなる群から選択される１つまたは複数の多糖類をさらに含む。
さらに別の実施形態において、製剤は１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
他の実施形態において、本発明は、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤は、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）界面活性剤および（ｉｉｉ）髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。髄膜球菌２０８６タンパク質の例を以下に記載する。一つの特定の実施形態において、髄膜球菌２０８６タンパク質製剤は容器中に含まれる。ある実施形態において、容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。
他の実施形態において、製剤のｐＨ緩衝塩溶液は、５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、緩衝液は、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である。一つの特定の実施形態において、緩衝液は、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。別の具体的な実施形態において、コハク酸塩緩衝液の最終濃度は５ｍＭである。さらに別の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。
ある実施形態において、製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ
Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ（商標））、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。一つの特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０である。ある実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。他の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０５％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．１％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。さらに別の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は１０．０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
ある他の実施形態において、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物は、連鎖球菌ポリペプチド、肺炎球菌ポリペプチド、髄膜炎菌性ポリペプチドおよびブドウ球菌ポリペプチドからなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドをさらに含む。さらに別の実施形態において、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物は、連鎖球菌多糖類、肺炎球菌多糖類、髄膜炎菌性多糖類およびブドウ球菌多糖類からなる群から選択される１つまたは複数の多糖類をさらに含む。
別の実施形態において、製剤は１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
他の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる髄膜球菌２０８６タンパク質組成物のシリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、（ｉｉ）アルミニウム塩および（ｉｉｉ）髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。ある実施形態において、容器は、バイアル、バイアルストッパー、バイアル密封装置、ガラス密封装置、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、フラスコ、ビーカー、目盛付シリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群の１つまたは複数から選択される。
別の実施形態において、製剤のｐＨ緩衝塩溶液は、５．５から７．５のｐＨを有する。他の実施形態において、緩衝液は、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である。ある実施形態において、緩衝液は、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度、ｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である。別の実施形態において、ｐＨ緩衝塩溶液中の塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む。
ある他の実施形態において、製剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）をさらに含む。一つの特定の実施形態において、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は０．０１％から１０％ポリソルベート８０重量／製剤体積である。
さらに他の実施形態において、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物は、連鎖球菌ポリペプチド、肺炎球菌ポリペプチド、髄膜炎菌性ポリペプチドおよびブドウ球菌ポリペプチドからなる群から選択される１つまたは複数のポリペプチドをさらに含む。
ある他の実施形態において、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物は、連鎖球菌多糖類、肺炎球菌多糖類、髄膜炎菌性多糖類およびブドウ球菌多糖類からなる群から選択される１つまたは複数の多糖類をさらに含む。
さらに別の実施形態において、製剤は、１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。好適なアジュバントの例を以下に記載する。
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明、その実施形態、および請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明は、多糖類−タンパク質コンジュゲートおよびタンパク質免疫原などの免疫原性組成物の安定性を改善するための当該分野において継続する必要性に対処する。従って、本発明は概して、免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する、新規界面活性剤製剤および／または新規アルミニウム塩製剤に関する。さらに詳細には、以下に記載される本発明は、容器、例えば、発酵槽、生物反応器、バイアル、フラスコ、バッグ、シリンジ、ゴム栓、チューブ中などで、加工、開発、製剤、製造および／または貯蔵される免疫原性組成物を安定化させ、その微粒子形成（例えば、凝集、沈殿）を阻害する製剤に対する当該分野の必要性に対処する。
発明の背景において前述したように、例えばこれに限定されないが、免疫原性組成物の化学的安定性、免疫原性組成物の物理的／熱安定性、免疫原性組成物の容器／密封システムとの適合性、免疫原性組成物および不活性成分（例えば、緩衝液、塩、賦形剤、抗凍結剤）間の相互作用、製造プロセス、投与形態、輸送、貯蔵および取り扱い中に遭遇する環境条件（例えば、温度、湿度、剪断力）、製造から使用までの時間の長さを包含する様々な因子が、免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼす。
本発明の免疫原性組成物の安定性は、当業者に周知であり、慣例的である標準的技術を用いて容易に決定される。例えば、免疫原性組成物は、安定性、凝集、免疫原性、微粒子形成、タンパク質（濃度）損失などについて、これに限定されないが、光散乱、光学密度、沈降速度遠心分離、沈降平衡遠心分離、円二色性（ＣＤ）、Ｌｏｗｒｙ分析、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）分析、抗体結合などを包含する方法により分析される。
すでに詳細に記載したように、本発明は、免疫原性組成物を、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤することにより、免疫原性組成物の安定性が向上され、沈殿が阻害されるという予想外で驚くべき結果に関する。例えば、本発明（例えば、実施例２参照）において、１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）であって、緩衝塩溶液中で製剤され、単回投与シリンジ中に充填されたものは、２〜８℃で、水平オービタルシェーカーにより穏やかに攪拌すると、１０分以内に溶液から析出し始めることが観察された。（１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物の典型的な加工、輸送および貯蔵状態をシミュレートするために水平オービタルシェーカーを使用した）。しかし、緩衝塩溶液および０．００１％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０中で製剤され、単回投与シリンジ中に充填され、２〜８℃で穏やかに撹拌された１３ｖＰｎＣは、２５時間安定で、目に見える沈殿の兆候は無かった（データは不図示）。従って、このデータは、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）を免疫原性組成物製剤に添加することにより、免疫原性組成物の安定性が向上されることを証明した。
１３ｖＰｎＣの第二の安定性研究は、界面活性剤を製剤に添加すると、１３ｖＰｎＣの安定性が著しく向上されることをさらに裏付けた。例えば、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いた１３ｖＰｎＣ製剤（表１）およびＴｗｅｅｎ（商標）８０を用いない１３ｖＰｎＣ製剤（０．０％、表１）の安定性（即ち、１３ｖＰｎＣ抗原性の変化を測定することにより分析）を２時間にわたって評価した。表１に示すように、２時間の分析で１３の血清型多糖類（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０なしで製剤）の抗原性が有意に減少した。しかし、非常に劇的なことに、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を含む１３ｖＰｎＣ製剤（表１）は、２時間の抗原性分析の間中、強固な安定性を示した。０．０１％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０または０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０のいずれかを用いて２５０ｍＬガラスビン中で製剤された１３ｖＰｎＣは、製剤を３０分間、２〜８℃で撹拌することにより誘発される著しい剪断力に抵抗し、抗原性はほとんどまたは全く失われない（例えば、実施例２、表２参照）。
他の実験（実施例３）において、免疫原性連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）組成物の安定性は、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤した場合に、大きく向上されることが示された。例えば、図１Ａに示すように、５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０および７．４）または１０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）のいずれかを用いて製剤したＳＣＰ（５５μｇ／ｍＬ）を２日間攪拌した後、ＳＣＰ濃度が有意に減少した（例えば、９０％以上）。しかし、図１Ｂに示すように、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０をＳＣＰコハク酸塩、ＳＣＰリン酸塩およびＳＣＰＴｒｉｓ製剤に、２日間攪拌する前に添加することにより、ＳＣＰの損失が完全に阻害され、これは図１Ａで観察された。
本発明の１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物はまた、アジュバント、例えば、リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）を用いるか、または用いないで製剤することができる。従って、別の一連の実験（実施例４）において、１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物を、５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ５．８）、０．８５％ＮａＣｌおよびＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇアルミニウム／ｍｌ）中、界面活性剤を添加せずに製剤した（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０は製剤中に含まれていなかった）。
これらの実験において、１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物（ＡｌＰＯ４の存在下で製剤）を様々なシリコーン処理された容器およびシリコーン処理されていない容器中に充填し（例えば、表３参照）、２〜８℃で撹拌することにより、模擬輸送および取り扱い条件に付した。これらの実験において（実施例４）、さらに高いシリコーン含量を有する容器は、さらに高度の１３ｖＰｎＣ微粒子形成およびさらに高い割合の１３ｖＰｎＣ抗原性損失を示した。微粒子のＦＴＩＲ分析は、この微粒子がタンパク質およびシリコーンからなり（データは不図示）、約８５％の１３ｖＰｎＣがＡｌＰＯ４と結合することを示し、この場合、残りの１５％は溶液中遊離（ＡｌＰＯ４と結合しない）１３ｖＰｎＣであった。
ＡｌＰＯ４を用いて製剤された１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物および用いて製剤された１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物（これを次に同じシリンジ中に充填した）を比較する別の実験において、ＡｌＰＯ４なしで製剤された１３ｖＰｎＣは、試験されたシリンジ中で、ＡｌＰＯ４を含む１３ｖＰｎＣよりも高い抗原性損失を維持することが見出された（例えば、図６および図７参照）。
従って、本発明は前述のように、免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼす様々な因子（例えば、剪断力、輸送攪拌、シリコーン油相互作用、吸着、製造プロセス、温度、湿度、製造から使用までの時間の長さなど）に対して、免疫原性組成物、例えば、多糖類−タンパク質コンジュゲート（例えば、１３ｖＰｎＣ）およびタンパク質免疫原（例えば、連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ、髄膜球菌ＯＲＦ
２０８６タンパク質）を安定化し、その凝集または沈殿を阻害する新規製剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、多糖類−タンパク質コンジュゲートを安定化させる製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、界面活性剤および１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む。他の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は容器中に含まれる。別の実施形態において、本発明は連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、界面活性剤および連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼを含む。ある実施形態において、ＳＣＰ製剤は容器中に含まれる。別の実施形態において、本発明は、髄膜球菌２０８６タンパク質組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、界面活性剤および髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。ある実施形態において、髄膜炎菌性２０８６製剤は容器中に含まれる。
ある他の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートの、シリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、アルミニウム塩および１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む。別の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）組成物の、シリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、アルミニウム塩および連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼを含む。ある他の実施形態において、本発明は、シリコーン処理された容器中に含まれる髄膜球菌２０８６タンパク質組成物の、シリコーンにより誘発される沈殿を阻害する製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、アルミニウム塩および髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。
さらに他の実施形態において、本発明は、髄膜球菌２０８６タンパク質の抗原安定性およびアルミニウム塩アジュバント（例えば、ＡｌＰＯ４）に対する結合（％）を最適化する製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、界面活性剤、アルミニウム塩、および髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。ある実施形態において、この製剤は容器中に含まれる。
以下で定義するように、「沈殿」、「沈殿物」、「微粒子形成」、「混濁」および「凝集」なる用語は交換可能に用いることができ、多糖類−タンパク質コンジュゲートまたはタンパク質（またはポリペプチド）免疫原の「凝集」をもたらす物理的相互作用または化学反応を意味する。凝集（例えば、タンパク質凝集）のプロセスは周知であり（しかし十分には理解されていない）、当該分野において記載され、熱、圧力、ｐＨ、攪拌、剪断力、凍結−解凍、脱水、重金属、フェノール系化合物、シリコーン油、変性剤などをはじめとする多くの物理化学的ストレスによりしばしば影響を受ける。
以下に定義するように、本発明の「多糖類−タンパク質コンジュゲート」、「肺炎球菌コンジュゲート」、「７価肺炎球菌コンジュゲート（７ｖＰｎＣ）」、「１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）」、「連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）免疫原性組成物」および「髄膜球菌２０８６タンパク質免疫原性組成物」は、液体製剤、凍結液体製剤および固体（例えば、凍結乾燥）製剤を包含する。
Ａ．界面活性剤
前述のように、本発明は、免疫原性組成物の安定性に影響を及ぼす様々な因子（例えば、剪断力、輸送攪拌、シリコーン油相互作用、吸着、製造プロセス、温度、湿度、製造から使用までの時間の長さなど）に対して免疫原性組成物を安定化させ、凝集を阻害する製剤に関する。ある実施形態において、本発明は界面活性剤を含む製剤に関する。
界面活性剤（または表面活性剤）は一般に（ａ）親水性基または部分および親油性（疎水性）基または部分を含む分子または化合物および／または（ｂ）溶液の表面張力を減少させる分子、物質または化合物として定義される。本明細書において定義される場合、本発明の「界面活性剤」は、免疫原性組成物製剤の表面張力を低下させる分子または化合物である。
本発明の製剤において使用される界面活性剤は、本明細書において記載される免疫原性組成物を安定化させ、凝集を阻害する任意の界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを含む。従って、本発明の界面活性剤としては、これに限定されないが、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ
Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ（商標））、大豆レシチン、ポロキサマー、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オクタデシルアミノ酸エステル、リソレシチン、ジメチル−ジオクタデシルアンモニウムブロミド、メトキシヘキサデシルグリセロール、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリオール、ポリアミン（例えば、ピラン、硫酸デキストラン、ポリＩＣ、カーボポール）、ペプチド（例えば、ムラミルペプチドおよびジペプチド、ジメチルグリシン、ツフチン（ｔｕｆｔｓｉｎ））、油エマルジョン、ミネラルゲル（例えば、リン酸アルミニウム）および免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）が挙げられる。
当業者は、界面活性剤の存在下および非存在下で特定の免疫原性組成物の表面張力を測定することにより、好適な界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを容易に決定できる。別法として、界面活性剤を、免疫原性組成物の凝集を軽減、阻害または防止するその能力について定性的（例えば、微粒子形成の目視検査）または定量的（例えば、光散乱、沈降速度
遠心分離、光学密度、抗原性）に評価する。
Ｂ．容器
ある実施形態において、本発明は、容器中に含まれる免疫原性組成物の製剤に関する。本明細書において定義されるように、本発明の「容器」は、研究、加工、開発、製剤、製造、貯蔵および／または投与中に、免疫組成物を「含有」、「保持」、「混合」、「ブレンド」、「分配」、「注入」、「移動」、「噴霧」するためなどに使用される物質の組成物を含む。例えば、本発明の容器としては、これに限定されないが、一般的実験室用ガラス製品、フラスコ、ビーカー、目盛り付きシリンダー、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、バイアル、バイアル密封装置（例えば、ゴムストッパー、キャップのねじ）、アンプル、シリンジ、シリンジストッパー、シリンジプランジャー、ゴム密封装置、プラスチック密封装置、ガラス密封装置などが挙げられる。本発明の容器は、製造材料に限定されず、ガラス、金属（例えば、スチール、ステンレススチール、アルミニウムなど）およびポリマー（例えば、熱可塑性物質、エラストマー、熱可塑性物質−エラストマー）などの物質を包含する。
前記の容器が決して網羅的リストではなく、単に当業者に対して、組成物の研究、加工、開発、製剤、製造、貯蔵および／または投与の間、免疫原または免疫原性組成物を含有、保持、混合、ブレンド、分配、注入、移動、噴霧などするために使用される様々な容器に関してのガイダンスとしての働きをすることは、当業者には理解されるであろう。本発明において使用されることが想定される追加の容器は、実験装置メーカーおよび製造業者、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ
Ｓｔａｔｅｓ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｃｏｒｐ．（Ｌｉｍａ、ＯＨ）、ＶＷＲ（商標）（Ｗｅｓｔ
Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（Ｈａｍｐｔｏｎ、ＮＨ）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から出版されたカタログで見出すことができる。
従って、本発明の新規製剤は、組成物の研究、加工、開発、製剤、製造、貯蔵および／または投与の様々な段階全体にわたって、容器中に含まれる免疫原性製剤を安定化させ、沈殿を阻害する点で特に有利である。本発明の新規製剤は、免疫原性組成物を物理的／熱的ストレス（例えば、温度、湿度、剪断力など）に対して安定化させるだけでなく、マイナスの因子または影響、例えば、免疫原性組成物の容器／密封システム（例えば、シリコーン処理された容器）との不適合性に対して、免疫原性組成物の安定性を向上させ、沈殿を阻害する。
従って、本発明の新規製剤は、シリコーン油により誘発される沈殿および前述の沈殿に対して免疫原（即ち、多糖類−タンパク質コンジュゲート、タンパク質またはポリペプチド抗原）を安定化させるのに特に有用である。例えば、２００６年４月２６日に出願された同時係属中の米国出願番号６０／７９５，０９８（本発明の一部として参照される）は、シリンジ、ガラスバイアル、ゴムストッパーなどの容器上で見られるシリコーン油の存在下での免疫原性組成物の凝集を記載し、界面活性剤を容器に添加することにより、これらの免疫原性組成物のシリコーン油により誘発される凝集が防止された。
Ｃ．アジュバントおよび製剤担体／賦形剤
ある実施形態において、本発明の免疫組成物をさらに、アジュバントを用いて製剤する。アジュバントは、免疫原または抗原とともに投与される場合、免疫応答を向上させる物質である。これに限定されないが、インターロイキン１−α、１−β、２、４、５、６、７、８、１０、１２（例えば、米国特許第５，７２３，１２７号参照）、１３、１４、１５、１６、１７および１８（およびその突然変異形態）、インターフェロン−α、βおよびγ、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ、例えば、米国特許第５，０７８，９９６号
およびＡＴＣＣ受入番号３９９００参照）、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ならびに腫瘍壊死因子αおよびβ（ＴＮＦ）をはじめとする多くのサイトカインまたはリンホカインは、免疫調節活性を有することが証明され、従って、アジュバントとして使用できる。本発明において有用なさらに別のアジュバントとしては、制限無く、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、およびＲＡＮＴＥＳを包含するケモカインが挙げられる。
ある実施形態において、免疫原性組成物製剤の免疫応答を向上させるために使用されるアジュバントは、制限無く、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリルリピッドＡ；Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）を包含し、これは米国特許第４，９１２，０９４号（本発明の一部として参照される）に記載されている。合成リピッドＡ類似体または
アミノアルキルグルコサミンリン酸塩化合物（ＡＧＰ）、またはその誘導体もしくは類似体（Ｃｏｒｉｘａ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）から入手可能であり、米国特許第６，１１３，９１８号（本発明の一部として参照される）に記載されている）もアジュバントとしての使用に適している。このようなＡＧＰの１つは、２−［（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ］エチル２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−２−［（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル−アミノ］−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド（５２９とも呼ばれる（以前はＲＣ５２９と呼ばれた））である。この５２９アジュバントは、水性形態として、または安定なエマルジョン（ＲＣ５２９−ＳＥ）として製剤される。
さらに別のアジュバントとしては、鉱物油および水エマルジョン、アルミニウム塩（ａｌｕｍ）、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど、Ａｍｐｈｉｇｅｎ、Ａｖｒｉｄｉｎｅ、Ｌ１２１／スクアレン、Ｄ−ラクチド−ポリラクチド／グリコシド、プルロニックポリオール、ムラミルジペプチド、死滅ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、サポニン、例えば、米国特許第５，０５７，５４０号（本発明の一部として参照される）に記載されているＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）ＱＳ−２１（抗原性、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ．）、およびこれから生じる粒子、例えば、ＩＳＣＯＭＳ（免疫刺激複合体）、米国特許第５，２５４，３３９号に記載されているＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ（ＣＳＬ
Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｐａｒｋｖｉｌｌｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、細菌性リポ多糖類、合成ポリヌクレオチド、例えば、ＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチド（米国特許第６，２０７，６４６号（本発明の一部として参照される））、欧州特許第１，２９６，７１３号および第１，３２６，６３４号に記載されているＩＣ−３１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ
ＡＧ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）、百日咳トキシン（ＰＴ）、または大腸菌易熱性トキシン（ＬＴ）、特にＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２、ＰＴ−Ｋ９／Ｇ１２９；例えば、国際特許公開番号ＷＯ９３／１３３０２およびＷＯ９２／１９２６５（本発明の一部として参照される）が挙げられる。
公開された国際特許出願番号ＷＯ００／１８４３４（アミノ酸２９位のグルタミン酸が別のアミノ酸（アスパラギン酸以外）、好ましくはヒスチジンにより置換されている）に記載されているものをはじめとするコレラトキシンおよびその突然変異体も、アジュバント（およびキャリアタンパク質）として有用である。類似のＣＴトキシンまたは突然変異体は、公開された国際特許出願番号ＷＯ０２／０９８３６８に記載されている（この場合、アミノ酸１６位のイソロイシンが別のアミノ酸で置換されている（単独またはアミノ酸６８位のセリンの別のアミノ酸による置換と組み合わせて）；および／またはアミノ酸７２位のバリンが別のアミノ酸で置換されている）。他のＣＴトキシンは、公開された国際特許出願番号ＷＯ０２／０９８３６９に記載されている（アミノ酸２５位のアルギニンが別のアミノ酸により置換されている；および／またはアミノ酸がアミノ酸４９位で挿入されている；および／または２つのアミノがアミノ酸３５位および３６位で挿入されている）。
ある実施形態において、免疫原性組成物製剤は、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または医薬的に許容される担体を含む。一つの実施形態において、医薬的に許容される希釈剤は、滅菌水、注射用水、無菌等張塩溶液または生理的緩衝液である。多糖類−タンパク質コンジュゲートおよび／またはタンパク質免疫原をかかる希釈剤または担体と通常の方法で混合する。本明細書において用いられる場合、「医薬的に許容される担体」なる用語は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などであって、ヒトまたは他の脊椎動物宿主に対する投与に適したものを包含することが意図される。適切な担体は、当業者には明らかであり、投与経路に大きく依存する。
例えば、免疫原性組成物製剤中に存在する賦形剤は、保存料、化学安定剤および懸濁化剤または分散剤である。典型的には、安定剤、保存料などは、標的とされる受容者（例えば、ヒト対象）における有効性について最良の製剤を決定するために最適化される。保存料の例としては、クロロブタノール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、没食子酸プロピル、パラベン、エチルバニリン、グリセリン、フェノール、およびパラクロロフェノールが挙げられる。安定化成分の例としては、カザミノ酸、スクロース、ゼラチン、フェノール赤、Ｎ−Ｚアミン、二リン酸一カリウム、ラクトース、ラクトアルブミン加水分解物、および粉ミルクが挙げられる。
ある実施形態において、免疫原性組成物製剤を、ヒト対象に投与するために、例えば、液体、粉末、エアゾル、錠剤、カプセル、腸溶錠もしくはカプセル、または坐剤の形態で調製する。従って、免疫原性組成物製剤としては、これに限定されないが、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中エマルジョン、ペースト、および移植可能な徐放性または生分解性製剤も挙げられる。
本発明の免疫原性組成物は、通常の生理学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤、例えば、溶媒、緩衝液、アジュバント、または前述の種類の医薬製剤において有用な他の成分の選択により限定されない。適切なｐＨ等張性、安定性、および他の通常の特性を有する、これらの医薬的に許容される組成物の前述の成分からの調製は、当該分野において可能である。
Ｄ．免疫原
ある実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、１つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む。他の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、１つまたは複数の連鎖球菌多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、１つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類を含む。さらに別の実施形態において、本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、１つまたは複数の肺炎球菌多糖類、１つまたは複数の肺炎球菌ポリペプチド、１つまたは複数の連鎖球菌多糖類、１つまたは複数の連鎖球菌ポリペプチド、１つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、および／または１つまたは複数の髄膜炎菌性ポリペプチドの組み合わせを含む。
以下で定義するように、「多糖類」なる用語は、免疫原性および細菌性ワクチン分野において通常使用される抗原性単糖類要素（または抗原性単位）、例えばこれに限定されないが、「単糖類」、「オリゴ糖」、「多糖類」、「リポ糖」、「リポオリゴ糖（ＬＯＳ）」、「リポ多糖類（ＬＰＳ）」、「グリコしレート」、「複合糖質」などを包含することを意味する。
本発明の一つの特定の実施形態において、１つまたは複数の肺炎球菌多糖類は、エス・ニューモニエ血清型４多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、エス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１４多糖類、エス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１多糖類、エス・ニューモニエ血清型３多糖類、エス・ニューモニエ血清型５多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、エス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類である。
ある実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類を含む７価肺炎球菌コンジュゲート（７ｖＰｎＣ）製剤である。
ある他の実施形態において、多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤は、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）製剤である。
多糖類は、当業者に公知の標準的技術により調製される。例えば、本発明において記載される莢膜多糖類を、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆから調製し、各血清型は大豆ベースの培地中で増殖し、個々の多糖類を次に、遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製する。同様に、連鎖球菌多糖類（例えば、β−溶血性連鎖球菌、例えば、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、Ｃ群連鎖球菌およびＧ群連鎖球菌）ならびに髄膜炎菌性多糖類（例えば、髄膜球菌リポオリゴ糖（ＬＯＳ）またはリポ多糖類（ＬＰＳ）からの１つまたは複数の多糖類（またはオリゴ多糖類））を、当業者に公知の一般的技術および方法を用いて、臨床的に関連する血清型または血清学的グループから調製する。精製された多糖類を次に化学的に（例えば、還元的アミノ化により）活性化して、キャリアタンパク質と反応できる多糖類を調製する。活性化したら、各莢膜多糖類を別々にキャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し（または各莢膜多糖類を同じキャリアタンパク質とコンジュゲートさせ）、単回投与製剤に製剤する。
多糖類の化学的活性化およびその後のキャリアタンパク質とのコンジュゲート（即ち、多糖類−タンパク質コンジュゲート）は、通常の手段により達成される。例えば、米国特許第４，６７３，５７４号および第４，９０２，５０６号参照。
キャリアタンパク質は、好ましくは非毒性かつ非反応原性であり、十分な量および純度で得ることができるタンパク質である。キャリアタンパク質は標準的コンジュゲート手順に適している。本発明の特定の実施形態において、ＣＲＭ１９７をキャリアタンパク質として使用する。
ＣＲＭ１９７（Ｗｙｅｔｈ、Ｓａｎｆｏｒｄ、ＮＣ）は、カザミノ酸および酵母エキスベースの培地中で増殖させたジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｄｙｐｈｔｈｅｒｉａ）Ｃ７株（β１９７）の培養物から単離されたジフテリア毒素の非毒性変異体（即ち、トキソイド）である。ＣＲＭ１９７を、限外濾過、硫酸アルミニウム沈殿、およびイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。別法として、ＣＲＭ１９７を米国特許第５，６１４，３８２号（本発明の一部として参照される）に従って組み換えにより調製する。他のジフテリアトキソイドもキャリアタンパク質としての使用に適している。
他の実施形態において、本発明のキャリアタンパク質は、酵素的に不活性な連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）（例えば、米国特許第６，９５１，６５３号、米国特許第６，３５５，２５５号および米国特許第６，２７０，７７５号に記載されている１つまたは複数のＳＣＰ変異体）である。
他の好適なキャリアタンパク質としては、不活性化細菌毒素、例えば、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、コレラトキソイド（例えば、国際特許出願ＷＯ２００４／０８３２５１に記載されているＣＴ
Ｅ２９Ｈ）、大腸菌ＬＴ、大腸菌ＳＴ、および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）から得られる外毒素Ａが挙げられる。細菌外膜タンパク質、例えば、外膜複合体ｃ（ＯＭＰＣ）、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面タンパク質Ａ（ＰｓｐＡ）、肺炎球菌付着因子タンパク質（ＰｓａＡ）、またはインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）タンパク質Ｄも使用できる。他のタンパク質、例えば、卵白アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはツベルクリンの精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）もキャリアタンパク質として使用できる。
莢膜多糖類をキャリアタンパク質とコンジュゲートさせた後、多糖類−タンパク質コンジュゲートを様々な技術により精製する（多糖類−タンパク質コンジュゲートの量に関して濃縮する）。これらの技術としては、濃縮／ダイアフィルトレーション操作、沈殿／溶出、カラムクロマトグラフィー、および深層濾過が挙げられる。
個々の複合糖質を精製した後、これらを配合して本発明の免疫原性組成物を製剤する。本発明の多糖類−タンパク質コンジュゲートの製剤は、当該分野において承認された方法を用いて行うことができる。例えば、１３の各肺炎球菌コンジュゲートを、生理学的に許容されるビヒクルを用いて製剤して、組成物を調製できる。かかるビヒクルの例としては、これに限定されないが、水、緩衝塩溶液、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびデキストロース溶液が挙げられる。
他の実施形態において、本発明は、連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）免疫原性組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤はｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約６．５のｐＫａを有する）、界面活性剤および連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼを含む。Ｃ５ａペプチダーゼは高度に保存されたセリンプロテアーゼであり、全β−溶血性連鎖球菌（例えば、Ａ、Ｂ、ＣおよびＧ群連鎖球菌）にわたって発現される。例えば、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）Ｃ５ａペプチダーゼをコードするヌクレオチド配列は、Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）Ｃ５ａペプチダーゼをコードするヌクレオチド配列と９８％同一である。従って、本発明のある実施形態において、免疫原性組成物β−溶血性連鎖球菌により誘発される感染症に対する免疫原性組成物は、免疫原（または抗原）を含む。
一つの特定の実施形態において、本発明のＣ５ａペプチダーゼは酵素的に不活性な連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（例えば、米国特許第６，９５１，６５３号、米国特許第６，３５５，２５５号および米国特許第６，２７０，７７５号（それぞれ具体的に本発明の一部として参照される）の１つまたは複数に記載されている１つまたは複数のＳＣＰ変異体）である。別の特定の実施形態において、本発明の新規免疫原性製剤において用いされるＳＣＰは、Ｂ群連鎖球菌からクローンされる。別の実施形態において、Ｂ群連鎖球菌ＳＣＰ配列を遺伝的に突然変異させて、タンパク質分解不活性にし（例えば、米国特許第６，９５１，６５３号；第６，３５５，２５５号および第６，２７０，７７５号参照）、大腸菌において組み換えタンパク質として発現させる。
別の実施形態において、本発明は、髄膜球菌２０８６タンパク質免疫原性組成物を安定化させる製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、界面活性剤および髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。髄膜球菌２０８６タンパク質は、「ＯＲＦ２０８６」（例えば、国際公開番号ＷＯ
０３／０６３７６６ Ａ２（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３２３６９）、国際公開番号ＷＯ ０４／０９４５９６ Ａ２（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０１１９０１）、および国際公開番号ＷＯ ０４／０６５６０３ Ａ２（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０００８００）参照（それぞれは具体的に本発明の一部として参照される））として同定される核酸配列オープンリーディングフレームによりコードされる。さらなる実施形態において、本発明は、抗原安定性および髄膜球菌２０８６タンパク質のアルミニウム塩アジュバント（例えば、ＡｌＰＯ４）との結合（％）を最適化する製剤に関し、この製剤は、ｐＨ緩衝塩溶液（この緩衝液は約３．５から約７．５のｐＫａを有する）、界面活性剤、アルミニウム塩、および髄膜球菌２０８６タンパク質を含む。
本明細書において言及される全ての特許および刊行物は本発明の一部として参照される。
Ｅ．実施例
以下の実施例は、特に他に詳細に記載されない限り、当業者に周知で慣例的な標準的技術を用いて行う。以下の実施例は、例示目的で記載し、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
０．００１％−０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）８０を含む免疫原性製剤は、免疫原を安定化させ、凝集を防止する
この実施例で使用した多糖類−タンパク質コンジュゲートは、エス・ニューモニエ血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１８Ｃ、１９Ｆ、１４、２３Ｆ、１、３、５、６Ａ、７Ｆおよび１９Ａからの莢膜多糖類を含む１３価肺炎球菌多糖類コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）であり、そのそれぞれはＣＲＭ１９７とコンジュゲートしていた。当業者に公知の標準的技術を用いることにより、莢膜多糖類を調製した。簡単に言うと、各肺炎球菌多糖類血清型を大豆ベースの培地中で増殖させ、個々の多糖類を次いで遠心分離、沈殿、限外濾過、およびカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された多糖類をコンジュゲートのために化学的に活性化し、各多糖類を別々にＣＲＭ１９７キャリアタンパク質とコンジュゲートさせて、複合糖質を形成し、単剤製剤を製剤した。
多糖類の化学的活性化およびその後のキャリアタンパク質のコンジュゲートは通常の手段により行った（例えば、米国特許第４，６７３，５７４号および第４，９０２，５０６号参照）。ＣＲＭ１９７（Ｗｙｅｔｈ、Ｓａｎｆｏｒｄ、ＮＣ）はカザミノ酸および酵母エキスベースの培地中で増殖させたジフテリア菌Ｃ７株（β１９７）の培養物から単離されたジフテリア毒素の非毒性変異体（即ち、トキソイド）である。ＣＲＭ１９７を限外濾過、硫酸アルミニウム沈殿、およびイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。
１３ｖＰｎＣサンプルを多糖類血清型のそれぞれに対して特異的な１３の抗血清（Ａｂ）のうちの１つと混合し、免疫複合体をＡｒｒａｙ（登録商標）３６０システム（Ｂｅｃｋｍａｎ
Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）で光散乱測定により検出することにより、下記の抗原性実験を行った。１３の血清型のそれぞれについて検出された光散乱測定値を次に標準曲線と比較し、抗原性（μｇ／ｍＬ）として報告した。
シリンジ（ＢＤ Ｈｙｐａｋ
ＳＣＦ（商標））およびシリンジストッパー（ＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標））をＢＤ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）から購入した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）で裏打ちされた密封装置を有する透明なホウケイ酸塩バイアル（ＶＷＲ
ＴｒａｃｅＣｌｅａｎ（商標）、４０ｍＬ）をＶＷＲ（商標）（Ｗｅｓｔ
Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）から購入した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）をＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｃ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）から購入した。緩衝液塩溶液はコハク酸塩（５ｍＭ）およびＮａＣｌ（０．８５％）（ｐＨ５．８）であった。
１３ｖＰｎＣ（合計体積５００ｍＬ）を様々な界面活性剤濃度（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０；０．００１％、０．００５％、０．０１％および０．０５％、重量／体積）で次のようにして製剤した：０．８５％塩溶液（１５０ｍＭ
ＮａＣｌ）を１リットルのＰｙｒｅｘ（登録商標）ガラスビーカーに添加し、続いて５０ｍＭコハク酸塩緩衝液（最終濃度５ｍＭ）および１３ｖＰｎＣを添加した。各血清型コンジュゲートの最終濃度は４．４μｇ／ｍＬであった（血清型６Ｂ（８．８μｇ／ｍＬ）を除く）。１３ｖＰｎＣ製剤を次に５個の別個のガラスバイアル（バイアルごとに５０ｍＬ）に分割し、０．０％、０．００１％、０．００５％、０．０１％または０．０５％のいずれかのＴｗｅｅｎ（商標）８０（ｗ／ｖ）を５個のバイアルのうちの１つに添加し、各溶液を０．２２μｍ Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を通して濾過した。その後、０．６５ｍＬの各溶液を、ｗ４４３２グレーストッパーを有する別個の３ｍＬのＢＤ
ＨＹＰＡＫ（商標）ＳＣＦ（商標）ガラスシリンジ（ＢＤ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）中に充填し、このシリンジを１００時間、２℃から８℃で水平オービタルシェーカー（６０ｃｐｍ）上に置いた。
目視検査（データは不図示）により、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０の非存在下（即ち、０．０％）で製剤された１３ｖＰｎＣは、水平オービタルシェーカーにより穏やかに撹拌すると、２〜８℃で１０分以内に溶液から析出し始めることが観察された。対照的に、０．００１％、０．００５％、０．０１％または０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０中で製剤し、２〜８℃で穏やかに撹拌した１３ｖＰｎＣは、最高２５日まで安定であり、沈殿の兆候は見られなかった（データは不図示）。従って、このデータから、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）を免疫原性組成物製剤に添加することにより、免疫原性組成物の安定性が向上されることがわかる。
１３ｖＰｎＣの第二の安定性実験は、界面活性剤を製剤に添加することにより、１３ｖＰｎＣの安定性が著しく向上されることをさらに確認する。この実験において、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて、また用いないで、１３ｖＰｎＣを製剤した。Ｔｗｅｅｎ（商標）８０なし（即ち、０．０％）で製剤された１３ｖＰｎＣを次のようにして調製した：０．８５％塩溶液（１５０ｍＭ
ＮａＣｌ）を１リットルのＰｙｒｅｘ（登録商標）ガラスビーカーに添加し、続いて５０ｍＭコハク酸塩緩衝液（最終濃度５ｍＭ）および１３ｖＰｎＣを、合計体積５００ｍＬで添加した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を含む１３ｖＰｎＣ製剤を次のようにして調製した：０．８５％塩溶液（１５０ｍＭ
ＮａＣｌ）を１リットルＰｙｒｅｘ（登録商標）ガラスビーカーに添加し、続いて５０ｍＭ
コハク酸塩緩衝液（最終濃度５ｍＭ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０および１３ｖＰｎＣを、合計体積５００ｍＬで添加した。各血清型コンジュゲートの５００ｍＬの製剤中の最終濃度は４．４μｇ／ｍＬであった（血清型６Ｂ（８．８μｇ／ｍＬ）を除く）。５００ｍＬの製剤をローター／ステーターホモジナイザーにより、６，０００ｒｐｍ（２〜８℃）で１２０分間均質化した。均質化プロセスにより空気−液体界面（気泡を伴う）が形成された。
０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を含む１３ｖＰｎＣ製剤（表１）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含まない１３ｖＰｎＣ（表１）の安定性を２時間の期間にわたって次のようにして評価した：サンプル（２０〜３０ｍＬ）を０、３０および１２０分で、０．０％および０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０製剤から除去し、サンプルをタンパク質希釈剤（Ａｒｒａｙ（登録商標）３６０タンパク質希釈剤（カタログ番号６６３６３０）；Ｂｅｃｋｍａｎ
Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．；Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）中１：２に希釈し、１３ｖＰｎＣの１３の血清型全ての抗原性をＡｒｒａｙ（登録商標）３６０システムで分析した（表１参照）。
表１に示すように、２時間の分析で、１３の血清型多糖類（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０なしで製剤）の抗原性が著しく減少した。しかし、かなり重大なことに、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０（表１）を含む１３ｖＰｎＣ製剤は、２時間の抗原性分析の間中、抗原性が減少せず、強固な安定性を示した。
Figure 2018123145
１３ｖＰｎＣ／Ｔｗｅｅｎ（商標）８０製剤を剪断力に対する安定性についてさらに試験した。この実験において、１００ｍＬの１３ｖＰｎＣ組成物（４．４μｇ／ｍＬ血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆおよび８．８μｇ／ｍＬ血清型６Ｂ、５ｍＭコハク酸塩緩衝液、１５０ｍＭ
ＮａＣｌおよび０．２５ｍｇ／ｍＬ ＡｌＰＯ４）を、０．０％、０．０１％または０．０５％のいずれかのＴｗｅｅｎ（商標）８０を含む３個の２５０ｍＬガラスビンに添加した。３個のビンを次に撹拌機（Ｖｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ（登録商標）２；Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．；Ｂｏｈｅｍｉａ、ＮＹ）上で３０分間（２〜８℃）攪拌し、最大速度設定で空気−液体界面が形成された。３０分後、１０〜３０ｍＬのサンプルを各ビンから採取し、Ａｒｒａｙ（登録商標）３６０タンパク質希釈剤中１：２に希釈し、１３の血清型の抗原性をＡｒｒａｙ（登録商標）３６０システムで分析した。
下記表２に見られるように、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０（０．０％）なしで製剤された１３ｖＰｎＣは、撹拌後に抗原性が平均で２０％減少した。０．０１％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤された１３ｖＰｎＣは抗原性が２〜１０％（平均８％）の範囲で減少し、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤された１３ｖＰｎＣは抗原性が０〜８％（平均３％）の範囲で減少した。従って、表２に記載したデータから、０．０１％または０．０５％のいずれかのＴｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤された１３ｖＰｎＣは、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０の非存在下で製剤された１３ｖＰｎＣに対して、剪断力に対して有意に安定化されたことがわかる。
Figure 2018123145
界面活性剤を含む製剤は、連鎖球菌Ｃ５Ａペプチダーゼを安定化させ、凝集を防止する
この実施例において使用される連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）を次のようにして発現させ、精製した。ＳＣＰを、アラビノース誘導系を用いて組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌の標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組換えＳＣＰを細胞溶解物の可溶性フラクションから、１２〜２４時間攪拌しながら６０％（約３Ｍ）硫酸アルミニウムに飽和させることにより精製した。飽和溶解物を遠心分離し、上清を保持し、フェニルセファロース疎水性相互作用カラムにかけた。結合した物質を次に１Ｍ硫酸アルミニウム、２０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５で溶出し、濃縮し、ＰＢＳ、ｐＨ７．４に対して膜分離した。精製された組換えＳＣＰ（ｒＳＣＰ）をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で〜１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、Ｐｏｓｉｄｙｎｅフィルターに通して、内毒素を除去し、続いて滅菌のために最終濾過（０．２ｍＭ）を行い、凍結保存した（−２５℃）。
精製されたＳＣＰ（５５μｇ／ｍＬ）を次に、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いるか、またはＴｗｅｅｎ（商標）８０（０．０％）を用いないで、以下の緩衝液：５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（７．４）または１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で製剤し、別のＢＤ Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標）シリンジ中に充填した。シリンジを次に水平オービタルシェーカー上に２〜８℃で置き、１８０ｃｐｍで２日間振とうし、ＳＣＰタンパク質濃度を修飾Ｌｏｗｒｙ分析により決定した。
図１に示すように、ＳＣＰの安定性は、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤した場合に大きく向上される。例えば、オービタルシェーカー上で２日後、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０なしで製剤したＳＣＰ（図１Ａ）は、試験した緩衝液のそれぞれのＳＣＰ濃度が有意に（例えば、９０％より大）減少した。しかし、図１Ｂに示すように、オービタルシェーカー上に２日間設置する前に、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０をＳＣＰ緩衝液製剤に添加することにより、ＳＣＰの損失が完全に阻害され、これは図１Ａにおいて見られた。
ＳＣＰ／Ｔｗｅｅｎ（商標）８０（０．０２５％）製剤の貯蔵安定性も、それぞれ、２５℃および３７℃で８週間および６週間評価した（データは不図示）。簡単に言うと、ＳＣＰ（２００μｇ）を次のようなコハク酸塩緩衝液またはリン酸塩緩衝液のいずれかにおいて製剤した：コハク酸塩緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ６．０）またはリン酸塩緩衝液（１５ｍＭ、ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌおよび０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０。ＳＣＰ／Ｔｗｅｅｎ（商標）８０製剤の安定性を、サイズ排除−ＨＰＬＣ、修飾Ｌｏｗｒｙ全タンパク質分析および沈殿の目視検査により分析した。この研究において、ＳＣＰ／Ｔｗｅｅｎ（商標）８０製剤（いずれかの緩衝液中）は全安定性研究に関して、２５℃および３７℃で完全に安定であることが観察された（即ち、それぞれ最高８週間および６週間まで）。
１３ｖＰｎＣの安定性に対するシリコーン処理された容器の影響
先の実験から、すぐ使用できる（単回投与）Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（登録商標）（ＢＤ）Ｈｙｐａｋ１型ホウケイ酸塩ガラスシリンジであって、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）メディカルグレードＤＣ３６０シリコーンで処理されたシリンジ中に充填され、Ｗｅｓｔ４４３２／５０ラテックスフリーストッパー（クロロブチル）およびＥＺチップキャップＷｅｓｔ７０２５／６５（合成Ｉｓｏｐｒｅｎｅ
Ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ Ｂｌｅｎｄ；Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（登録商標）、Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ、ＰＡ）でキャップされた場合に、１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物が沈殿および／または凝集することがわかった（データは不図示）。これらの実験において、１３ｖＰｎＣを、０．８５％ＮａＣｌならびに４．４μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆならびに８．８μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型６Ｂ（アジュバントとして、０．２５ｍｇ／ｍＬリン酸アルミニウムを含むかまたは含まない）を含有する５ｍＭコハク酸塩緩衝液中で製剤した。ＡｌＰＯ４の非存在下で、１３ｖＰｎＣ粒子は容易に観察可能であり、一方、ＡｌＰＯ４の存在下では、１３ｖＰｎＣ粒子は有意に減少し、検出がさらに困難であることが観察された。
この実施例において、どの成分が１３ｖＰｎＣ微粒子形成を誘発または助長するかを特定するために、一連の容器および密封装置成分（即ち、容器）を調べた。試験した容器は、シリンジ、ストッパーおよびバイアルを含み、下記表３に記載する。表３に記載するＢＤおよびＷｅｓｔストッパーを、ＨｕｂｅｒまたはＪａｒプロセスのいずれかを用いてシリコーン処理した。シリコーン処理のＨｕｂｅｒプロセスはより管理され、ストッパー表面上に３０から６０μｇ／ｃｍ２のシリコーンが得られ、一方、シリコーン処理のＪａｒプロセスの結果、ストッパーの表面上に１５０から３００μｇ／ｃｍ２のシリコーンが得られた。理論的計算に基づくと、ストッパーの表面積の約１５％がシリンジ中の生成物と接触し、このことは、ＨｕｂｅｒおよびＪａｒプロセスについて、それぞれ４．５から９μｇおよび２２．５から４５μｇの間のシリコーンがストッパーから抽出され得ることを示唆する。
物質
シリコーンはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６０
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ１０００センチストーク（バッチ番号０００１８４６２６６）であった。７ｖＰｎＣを、０．８５％ＮａＣｌならびに４．４μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型４、９、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆならびに８．８μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型６Ｂ（０．２５ｍｇ／ｍｌのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合）を含有する５ｍＭコハク酸塩緩衝液中で製剤した。１３ｖＰｎＣを、０．８５％ＮａＣｌならびに４．４μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆならびに８．８μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型６Ｂ（０．２５ｍｇ／ｍｌのリン酸アルミニウムを含む場合および含まない場合）を含有する５ｍＭコハク酸塩緩衝液中で製剤した。一価エス・ニューモニエ血清型６Ｂ（０．８５％ＮａＣｌを含有し、リン酸アルミニウムを含まない５ｍＭコハク酸塩緩衝液）を６１μｇ／ｍｌの濃度で製剤して、１３ｖＰｎＣ製剤の全単糖類濃度をシミュレートした。
方法
７ｖＰｎＣおよび１３ｖＰｎＣを前述のように製剤し、３５ｍｌの所定の製剤を透明な２５０ｍｌのＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）ビンに添加した。各Ｎａｌｇｅｎｅ（登録商標）ビン中に、表３に記載する容器成分を添加した。Ｎａｌｇｅｎｅ（登録商標）ビンを次にＬａｂｌｉｎｅ（登録商標）Ｏｒｂｉｔ
Ｓｈａｋｅｒ上に置き、一夜５０ｒｐｍで回転させた。結果を表３にまとめる。
外観。各容器成分を含むＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）ビンを実験室中で蛍光にかざした。サンプルを通過する光線の経路（チンダル効果）により、微粒子の検出が可能になった。
タンパク質分析。タンパク質およびアルミニウムに結合したタンパク質の合計を、製剤した免疫原性組成物中の全タンパク質濃度およびアルミニウムペレットと結合したタンパク質をそれぞれ測定することにより決定した（免疫原性組成物のアリコートを遠心分離し、ペレットを塩溶液中に再懸濁させた）。ウシ血清アルブミンを標準として用いるＰｉｅｒｃｅ
Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｏｗｒｙタンパク質分析（カタログ＃２３２４０）を用いて分析を行った。
結果
第一の実験において、１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物をＡｌＰＯ４無しで製剤し、表３に記載する一連の容器と接触させた。データから明らかなように（表３）、シリコーン油で処理された容器成分は、白色粒子の形成を誘発した。対照的に、シリコーン処理されていないＤａｉｋｙｏ（登録商標）ストッパー（Ｄａｉｋｙｏ
Ｓｅｉｋｏ、Ｌｔｄ．、Ｊａｐａｎ）およびＳｃｈｏｔｔバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ
Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．；Ｌｅｂａｎｏｎ、ＰＡ）の存在下で、微粒子は検出されなかった。
Figure 2018123145
一価エス・ニューモニエ血清型６Ｂを１３ｖＰｎＣのモデルとして選択し、６１．６μｇ／ｍｌ（ＡｌＰＯ４なし）で製剤して、１３ｖＰｎＣ製剤中の全単糖類濃度をシミュレートした。シリコーン（Ｄｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｆｌｕｉｄ）を製剤された一価６Ｂのアリコート（２ｐｐｍから１００ｐｐｍの範囲）に添加した。混合物をＬａｂｌｉｎｅ（登録商標）Ｏｒｂｉｔ
Ｓｈａｋｅｒ上に２時間、５０ｒｐｍで置いた。下記表４に示すように、繊維様白色微粒子が全てのシリコーン（Ｓｉ）濃度で観察された。
Figure 2018123145
１３ｖＰｎＣ製剤（ＡｌＰＯ４を含まない）中のシリコーンの量も調べた。シリコーン濃度をＤＣプラズマ発光分光分析（データは不図示）により決定した。この方法において、２５シリンジの内容物をプールし、５０ｍｌのシクロヘキサン／イソプロピルアルコール混合物で２回抽出した。抽出物を合し、蒸発させた。残留物を可溶化させ、ゴム栓上で既存のシリコーン測定法により試験した。結果から、１５．８から１９．０μｇのシリコーンを各シリンジから抽出できることがわかった。この量は、２．７％から３．３％のシリコーンに相当する。
１３ｖＰｎＣをＡｌＰＯ４の存在下で製剤し、表３に記載される同じ容器に付す、別の一連の実験において、溶液中のシリコーンおよび「遊離」タンパク質（１３ｖＰｎＣ）は微粒子の形成に関与することが明らかにされた（データは不図示）。微粒子のＦＴＩＲ分析からは、微粒子はタンパク質およびシリコーンからなることもわかった（データは不図示）。これらの実験において、約８５％の１３ｖＰｎＣがＡｌＰＯ４と結合し、ここで、残りの１５％は溶液中遊離（ＡｌＰＯ４と結合しない）１３ｖＰｎＣであった。対照的に、ＡｌＰＯ４を用いて製剤された７ｖＰｎＣは、ＡｌＰＯ４と１００％結合することが観察された（データは不図示）。
無タンパク質−多糖類の微粒子形成に対する影響を解明するために、２５ｍｌの７ｖＰｎＣおよび１３ｖＰｎＣをアリコートに分け、５０ｍｌの遠心管に移した。サンプルを３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を慎重に抽出し、Ｎａｌｇｅｎｅ（登録商標）ビンに移した。１０個のシリコーン処理されたストッパー（４４３２ストッパー）を各ビンに加え、オービタルシェーカー（５０ｒｐｍ）上に置いた。注意深く目視検査すると、７ｖＰｎＣ上清は微粒子を形成せず、従って無色透明のままであることが観察された。しかし、１３ｖＰｎＣ上清は４時間観察すると少量の微粒子を示し始めた（データは不図示）。この結果は、溶液中の無タンパク質−多糖類は、シリコーンと併せて、微粒子形成に関与することを示唆した。
溶液中の無タンパク質−多糖類の微粒子形成に対する寄与をさらに解明するために、一価エス・ニューモニエ血清型４および６Ｂを、そのそれぞれアルミニウムに対する高い結合および低い結合について選択した。これら２つの一価物質を２５μｇ／ｍｌから２００μｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で、ＡｌＰＯ４の非存在下および存在下で製剤した。１０個のシリコーン処理されたストッパー（４４３２ストッパー）を各製剤中に入れ、これを次にオービットシェーカー（５０ｒｐｍ）上に置いた。下記表５に示すように、どちらの一価血清型についても全てのタンパク質濃度でＡｌＰＯ４の非存在下、繊維様白色微粒子が観察された。しかし、ＡｌＰＯ４の存在下では、血清型４（１００μｇ／ｍｌ）対血清型６Ｂ（２００μｇ／ｍｌ）についてさらに低い濃度で微粒子が検出された（データは不図示）。
Figure 2018123145
アルミニウムアジュバントはシリコーン処理された容器の存在下での１３ｖＰｎＣ微粒子の形成を阻害する
実施例３において前述したように、１３ｖＰｎＣ免疫原性組成物は、４．４μｇ／ｍＬのエス・ニューモニエ血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆおよび８．８μｇ／ｍＬの６Ｂ型を５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ５．８）および０．８５％ＮａＣｌ中に含む液体製剤（アジュバント（例えば、アルミニウムアジュバント）を用いるか、または用いないで製剤することもできる）である。１３ｖＰｎＣは、例えば、０．２５ｍｇアルミニウム／ｍｌリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）などのアジュバントを用いて、または用いないで製剤することもできる。実施例３において、ＡｌＰＯ４無しで製剤され、ＢＤ
Ｈｙｐａｋ ＳＣＦ（商標）シリンジ（Ｈｙｐａｋプランジャーでキャップされたもの）中に充填された１３ｖＰｎＣ製剤は、微粒子が観察されたために目視検査に合格せず、この場合、さらなる研究により、微粒子はタンパク質−多糖類のシリコーンとの相互作用が一因であることが明らかになった。以下の実施例において、様々な製造業者から得られるシリンジ（およびプランジャー）を１３ｖＰｎＣ製剤に関して評価した。この場合、輸送および取り扱い条件は攪拌によりシミュレートした（以下に記載）。
材料
１３ｖＰｎＣを、０．８５％ＮａＣｌおよび４．４μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆならびに８．８μｇ／ｍｌのエス・ニューモニエ血清型６Ｂ（０．２５ｍｇ／ｍｌリン酸アルミニウムを用いる場合および用いない場合の両方）を含有する５ｍＭコハク酸塩緩衝液中で製剤した。試験した容器を下記表６に記載する。
Figure 2018123145
方法
製剤および充填手順。下記表７に、２リットルの１３ｖＰｎＣ製剤のレシピを記載する。簡単に説明すると、０．８５％塩溶液をまずガラスビーカーに添加し、続いて５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ５．８）を添加し、次に連続して各エス・ニューモニエ血清型コンジュゲートを添加した。製剤を次にスターラープレート上で穏やかに混合し、０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターユニットを通して濾過した。ＡｌＰＯ４を含む製剤に関しては、ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ最終濃度）を次に添加し、製剤を穏やかに混合した。テストシリンジを次に充填し（０．５８ｍｌ／シリンジ）、プランジャーでキャップをした。
攪拌による輸送のシミュレーション。ＶＷＲ（登録商標）ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍｕｌｔｉｔｕｂｅ攪拌機（カタログ番号１４００５−８２６）を使用して、サンプルを攪拌した。１３ｖＰｎＣを充填したシリンジを水平に置き、攪拌機の２つの支持プレートにより固定した。サンプルを水平な位置に保持し、５００ｒｐｍポーズモード、２〜８℃で２４時間攪拌した。
比濁法。血清型特異性抗原性を、型特異性抗体を用いた比濁法により決定した。ＡｌＰＯ４を含む１３ｖＰｎＣに関して、１Ｎ
ＮａＯＨを添加することによりリン酸アルミニウムを可溶化した。１Ｍクエン酸を添加することにより、溶液を直ちに中和した。ＡｌＰＯ４を含まない１３ｖＰｎＣについては、可溶化および中和を行わなかった。この分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ
Ａｒｒａｙ ３６−比濁計を用いて、サンプル中で形成された抗体−抗原複合体由来の光散乱強度の変化率を測定する。
Figure 2018123145
結果
この研究において、様々な製造業者から得られるシリンジであって、様々なシリコーンレベル（表６）を有するものを、制御された攪拌条件に付した。各血清型の全抗原性を、攪拌前および撹拌後の両サンプルについて比濁分析により測定した。撹拌後の抗原性の損失（％）を計算し、図２から図７に示す。
この研究の前に、２つの対照：（１）最悪の対照（正の対照、高シリコーン；図２）および（２）最良の対照（負の対照、シリコーン無し；図３）の抗原性損失に基づいて、攪拌条件を最適化した。条件を次に、抗原性損失が正の対照においては低いが、それでも負の対照においては検出可能であるように最適化した。これは、攪拌が弱すぎてシリンジ中で沈殿が生じなかったり；強すぎて、沈殿がシリコーン相互作用以外の他の因子（例えば、剪断力）により生じたりすることのないようにするためであった。従って、５００ｒｐｍ（ポーズモード）で２４時間の攪拌を最も適した攪拌条件として選択し、リアルタイムの製品輸送および取り扱いにおける状態をシミュレートするために、２〜８℃の温度および水平位を使用した。
この実験の結果は次のようにまとめられる：１３ｖＰｎＣ製剤（ＡｌＰＯ４を含む）の最大の抗原性損失は、高いシリコーンレベルのシリンジで起こった（データは不図示）。例えば、表６に記載するシリンジのうち、ＢＤ
Ｈｙｐａｋシリンジ（対照１）、ＢＤ焼成シリンジ（シリンジ３；０．１ｍｇシリコーン）、ＢＤ高粘度（シリンジ５）およびＢｕｎｄｅｒＧｌａｓ
ＰＳ４シリンジ（シリンジ８、０．１４ｍｇシリコーン）、それぞれは１０％より高い抗原性損失を有する１以上の１３ｖＰｎＣを有していた。ＡｌＰＯ４を用いて製剤した１３ｖＰｎＣの最小の抗原性損失は、低シリコーンレベルのシリンジで起こった。例えば、Ｖｅｔｔｅｒシリンジ（図４）およびＳｃｈｏｔｔ
ＴｏｐＰａｃプラスチックシリンジ（図５）はシリコーン処理されていないシリンジと最もよく似ており（図２）、どちらもＡｌＰＯ４を用いて製剤された１３ｖＰｎＣについてわずかな抗原性損失を示した。
シリコーン処理されたシリンジの存在下での、１３ｖＰｎＣの安定化および微粒子形成の阻害に対するリン酸アルミニウムの影響を、０．２５ｍｇ／ｍｌのＡｌＰＯ４のある場合およびない場合の両方で製剤した１３ｖＰｎＣを用いた実験において分析した。この実験では、使用したシリンジは、ＢＤ焼成低シリコーンシリンジ（表６中のシリンジ４表６）およびＢｕｎｄｅｒＧｌａｓ低シリコーンＰＳ２シリンジ（表６中のシリンジ７）であった。ＢＤ焼成低シリコーンシリンジ（０．０４ｍｇシリコーン／バレル）は、典型的には、ＡｌＰＯ４を用いて製剤した１３ｖＰｎＣ血清型について、１０％より低い抗原性損失を有し（図６Ａ）、一方、ＡｌＰＯ４無しで製剤された１３ｖＰｎＣ血清型についての抗原性損失（図６Ｂ）は、５％（血清型１）から約５０％（血清型２３Ｆ）までの範囲の抗原性損失を有していた。ＢｕｎｄｅｒＧｌａｓ低シリコーンＰＳ２（０．０５６ｍｇシリコーン／バレル）シリンジは、ＡｌＰＯ４を用いて製剤した１３ｖＰｎＣについて５〜８％未満の抗原性損失（血清型に依存）を有し（図７Ａ）、一方、ＡｌＰＯ４なしで製剤された１３ｖＰｎＣ血清型についての抗原性損失（図７Ｂ）は、約５％から約３０％の範囲の抗原性損失を有していた（血清型に依存）。
従って、これらのデータは併せて：（１）１３ｖＰｎＣの抗原性損失は、シリンジのシリコーンレベルが高いほど大きく、（２）ＡｌＰＯ４なしで製剤された１３ｖＰｎＣは、試験されたシリンジの全てにおいて、ＡｌＰＯ４を含む１３ｖＰｎＣよりも高い抗原性損失を維持していたことを示す。
アルミニウム塩アジュバントに対する髄膜炎菌性抗原タンパク質の結合を最適化する界面活性剤を含む製剤
この実施例において使用した組み換え脂質付加髄膜球菌２０８６タンパク質（ｒＬＰ２０８６）は次のようにして発現し、精製した。ネイティブリーダー配列を用いて、ｒＬＰ２０８６を組み換えにより大腸菌において発現した。動物質を含まない合成培地を用いた大腸菌についての標準的発酵プロトコルを行い、続いて細胞溶解を行った。組み換え脂質付加髄膜球菌２０８６タンパク質を、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１％サルコシル（ｐＨ８）を用いて膜ペレットから精製した。このサルコシル抽出物を１％Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ
３−１４（Ｚ３−１４）に調節し、３０倍過剰の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１％Ｚ３−１４に対して２回透析した。透析されたｒＬＰ２０８６抽出物を、９０％エタノールを用いて沈殿させて、残存するサルコシルを除去し、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ／１％Ｚ３−１４（ｐＨ８）を用いて可溶化した。不溶物を遠心分離により除去し、上清をアニオン交換クロマトグラフィーカラムにかけ、ｒＬＰ２０８６を未結合フラクション中に集めた。未結合物質を次に３０倍過剰の２５ｍＭ
ＮａＡｃ／１％Ｚ３−１４（ｐＨ４．５）に対して２回透析し、カチオン交換クロマトグラフィーカラムにかけた。ｒＬＰ２０８６を、０〜０．３Ｍ
ＮａＣｌ勾配を用いて溶出し、凍結保存した（−２５℃）。
精製されたｒＬＰ２０８６を次に、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２０％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、０．２５ｍｇ（Ａｌ）／ｍＬ（ＡｌＰＯ４）を用いて、次の緩衝液中で製剤した：１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）および５ｍＭコハク酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）。表８は、ＡｌＰＯ４アジュバントに対するタンパク質結合（％）を比較する。
Figure 2018123145
引例
Ｂａｌｄｗｉｎ、“Ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ
ｉｎｓｕｌｉｎ ｂｙ ｓｉｌｉｃｏｎｅ
ｏｉｌ：Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈａｚａｒｄ
ｏｆ ｐｌａｓｔｉｃ ｉｎｓｕｌｉｎ
ｓｙｒｉｎｇｅｓ”、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．，５：７８９−７９０、１９８８．
Ｂａｒｔｚｏｋａ、ＢｒｏｏｋおよびＭｃＤｏｒｍｏｔｔ、“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ
Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｔ Ｌｉｑｕｉｄ−Ｌｉｑｕｉｄ
Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ｉｎ Ｋ．Ｌ． Ｍｉｔｔａｌ
ａｎｄ Ｐ． Ｋｕｍａｒ（ｅｄｓ．），
Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ， Ｆｏａｍｓ ａｎｄ
Ｔｈｉｎ Ｆｉｌｍｓ， Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３７１−３８０、２０００．
Ｂａｒｔｚｏｋａ、ＢｒｏｏｋおよびＭｃＤｏｒｍｏｔｔ、“Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｆｉｌｍｓ： Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ
ｔｈｅ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ
ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ”、Ｌａｎｇｍｕｉｒ １４：１８９２−１８９８、１９９８ｂ．
Ｂａｒｔｚｏｋａ、ＢｒｏｏｋおよびＭｃＤｏｒｍｏｔｔ、“Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｈｏｗ Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ａｒｅ ｔｈｅ Ｔｗｏ Ｓｐｅｃｉｅｓ？”、Ｌａｎｇｍｕｉｒ １４：１８８７−１８９１、１９９８ａ．
Ｂａｒｔｚｏｋａ、ＣｈａｎおよびＢｒｏｏｋ、“Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｔ Ｌｉｑｕｉｄ／Ｌｉｑｕｉｄ
Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ”、Ｌａｎｇｍｕｉｒ １６：４５８９−４５９３、２０００．
Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、“Ｃｌｏｕｄｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｃｌｅａｒ（Ｒｅｇｕｌａｒ） Ｈｕｍａｎ
Ｉｎｓｕｌｉｎ：Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ
Ｏｉｌ ｆｒｏｍ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ
Ｓｙｒｉｎｇｅｓ”、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １０：７８６−７８７、１９８７．
Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、“Ｃｌｏｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆｃｌｅａｒ （ｒｅｇｕｌａｒ） ｈｕｍａｎ
ｉｎｓｕｌｉｎ： Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ ｆｒｏｍ ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ ｓｙｒｉｎｇｅｓ？”， Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｃａｒｅ，１０：７８６−７８７、１９８７．
Ｂｏｌｇｉａｎｏら、“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｔｙｐｅ ｂ
Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ＣＲＭ１９７
Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”、Ｖａｃｃｉｎｅ、１９：３１８９−３２００、２００１．
ＣｈａｎｔｅｌａｕおよびＢｅｒｇｅｒ、“Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ
ｗｉｔｈ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ，
ａ ｈａｚａｒｄ
ｏｆ ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ ｐｌａｓｔｉｃ
ｓｙｒｉｎｇｅｓ”、Ｌａｎｃｅｔ、１：１４５９、１９８５．
Ｃｈａｎｔｅｌａｕら、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ ｒｅｌｅａｓｅｄ
ｆｒｏｍ ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ ｉｎｓｕｌｉｎ
ｓｙｒｉｎｇｅｓ”、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｃａｒｅ、９：６７２−６７３、１９８６．
Ｃｈａｎｔｅｌａｕ、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ”、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．，６：２７８、１９８９．
Ｃｈａｎｔｅｌａｕ、ＢｕｒｇｅｒおよびＢｏｈｌｋｅｎ、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｏｉｌ Ｒｅｌｅａｓｅｄ
ｆｒｏｍ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ
Ｓｙｒｉｎｇｅｓ”， Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｃａｒｅ ９： ６７２−６７３、１９８６．
ＣｏｌｌｉｅｒおよびＤａｗｓｏｎ、“Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｙｒｉｎｇｅｓ
ａｎｄ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ”、Ｌａｎｃｅｔ、５：７８９−７９０、１９８５．
Ｈｏら、“Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ Ｔｅｔａｎｕｓ Ｔｏｘｏｉｄ
Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”， Ｖａｃｃｉｎｅ、２０：３５０９−３５２２、２００２．
Ｈｏら、“Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ Ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ
Ｃ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ＣＲＭ１９７
Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３３：９１−９８、２００１．
Ｊｏｎｅｓら、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｏｉｌ
Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９４（４）：９１８−９２７、２００５．
Ｋａｊｉｈａｒａら、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｄｒｕｇｓ ｕｓｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ”、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．６６：４９−６１、２０００．
Ｐｏｌｉｎ、“Ｔｈｅ Ｉｎｓ ａｎｄ Ｏｕｔｓ
ｏｆ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ，” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ
Ｎｅｗｓ Ａｒｔｉｃｌｅ Ｉｎｄｅｘ、Ｍａｙ
２００３．
Ｓｕｎら、“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ
Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｃ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ”、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １８：１５９３−１５９７、１９９８．
水平オービタルシェーカー上で２日間穏やかに攪拌（６０ｃｐｍ）する前後の連鎖球菌Ｃ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）製剤（シリンジ中に充填）の安定性を示す図である。図１Ａに示すデータは、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を含まずに製剤されたＳＣＰ（すなわち、０％）の２日安定性であり、一方、図１Ｂのデータは、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０を用いて製剤されたＳＣＰの２日安定性である。図１Ａおよび１Ｂに示される製剤において使用される緩衝液は、コハク酸塩緩衝塩溶液（ＳＢＳ）、リン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）である。 ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤され、ＢＤ Ｈｙｐａｋシリンジ中に充填された１３ｖＰｎＣの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す図である。 ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤され、シリコーン処理されていないシリンジ中に充填された１３ｖｃＰｎＣの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す図である。 ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤され、Ｖｅｔｔｅｒシリンジ中に充填された１３ｖＰｎＣの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す図である。 図５は、ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤され、Ｓｃｈｏｔｔ ＴｏｐＰａｃシリンジ中に充填された１３ｖＰｎＣの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す。 ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤された１３ｖＰｎＣ（図６Ａ）およびＡｌＰＯ４を含まない１３ｖＰｎＣ（図６Ｂ）で、ＢＤ Ｂａｋｅｄシリンジ中に充填されたものの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す図である。 ＡｌＰＯ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を用いて製剤された１３ｖＰｎＣ（図７Ａ）およびＡｌＰＯ４を含まない１３ｖＰｎＣ（図７Ｂ）であって、ＢｕｎｄｅｒＧｌａｓ ＰＳ２シリンジ中に充填されたものの、５００ｒｐｍ、２〜８℃で２時間、８時間および２４時間撹拌後の全抗原性損失を示す図である。

Claims (12)

  1. 多糖類−タンパク質コンジュゲートを安定化させる製剤であって、（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液、ここで該緩衝液は、約３．５から約７．５のｐＫａを有する、（ｉｉ）界面活性剤および（ｉｉｉ）１つまたは複数の多糖類−タンパク質コンジュゲートを含む製剤。
  2. 界面活性剤が、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標））、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
  3. 製剤中の界面活性剤の最終濃度が、製剤の少なくとも０．０１％から１０％界面活性剤重量／体積である請求項２記載の製剤。
  4. ｐＨ緩衝塩溶液が、５．５から７．５のｐＨを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 緩衝溶が、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. ｐＨ緩衝塩溶液中の塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含む、請求項１から５のいずれか一項にに記載の製剤。
  7. 緩衝液が、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度およびｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である請求項５記載の製剤。
  8. 製剤が１つまたは複数のアジュバントをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. アジュバントが水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムである、請求項８に記載の製剤。
  10. 多糖類−タンパク質コンジュゲートが１つまたは複数の肺炎球菌多糖類を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
  11. １つまたは複数の肺炎球菌多糖類が、エス・ニューモニエ血清型４多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、エス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１４多糖類、エス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、エス・ニューモニエ血清型１多糖類、エス・ニューモニエ血清型３多糖類、エス・ニューモニエ血清型５多糖類、エス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、エス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む請求項１０に記載の製剤。
  12. 多糖類−タンパク質コンジュゲート製剤が、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む１３価肺炎球菌コンジュゲート（１３ｖＰｎＣ）製剤である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
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