JP2004501873A - ワクチン組成物 - Google Patents

Abstract

アルミニウムアジュバント塩に吸着されていないインフルエンザ菌ｂ型の莢膜多糖の複合体、および２種以上の他の細菌性多糖を含む多価ワクチン組成物を開示する。また、全細胞百日咳成分、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、Ｂ型肝炎表面抗原、インフルエンザ菌ｂ型の莢膜多糖の複合体、および髄膜炎菌Ａ型もしくはＣ型（またはその両者）の莢膜多糖の複合体、を含む多価ワクチン組成物を開示する。さらに、全細胞百日咳成分、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、および低用量のインフルエンザ菌ｂ型の莢膜多糖の複合体、を含む多価ワクチン組成物を開示する。

Description

【０００１】
本発明は新しい混合ワクチン製剤に関する。複数の病原体に対する防御を付与し、投与コストを下げ、並びに許容率及び達成範囲率を高めるために、必要とされる免疫処置回数を最小限にするためには、混合ワクチン（複数の病原体に対する防御を提供する）が非常に望ましい。文献によく記載されている抗原の競合（又は干渉）現象により、多成分系ワクチンの開発が複雑になっている。抗原の干渉とは、複数の抗原を投与すると、これらの抗原を個別に投与する場合に観察される免疫反応に比べて一定の抗原に対する反応がしばしば減少する、という観察結果を指す。
【０００２】
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、並びに任意によりＢ型肝炎ウイルス及び／又はインフルエンザ菌ｂ型（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を防御することができる混合ワクチンは公知である（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ９３／２４１４８号及びＷＯ ９７／００６９７号参照）。
【０００３】
本発明は、そのワクチンを投与すると、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌及び髄膜炎菌（Ｎ． ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（そして好ましくはさらにＡ型肝炎ウイルス及び／又はポリオウイルス）による感染を予防又は治療することができる多価ワクチンであって、その多価ワクチンの成分がワクチン成分のいずれか１つの免疫学的機能を著しく干渉しないことを特徴とする、現在までに最も望まれている多価ワクチンの製造に関する。
【０００４】
従って、一つの態様において、本発明は、
（ａ）　死菌（ｋｉｌｌｅｄ）全細胞百日咳菌（Ｐｗ）、又は２種以上の無細胞百日咳成分（Ｐａ）のいずれか［好ましくは前者］、
（ｂ）　破傷風トキソイド（ＴＴ）、
（ｃ）　ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、
（ｄ）　Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢ）、
（ｅ）　インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）の莢膜多糖と担体タンパク質との複合体、並びに
（ｆ）　髄膜炎菌Ａ型（ＭｅｎＡ）および髄膜炎菌Ｃ型（ＭｅｎＣ）からなる群より選択される細菌の莢膜多糖と担体タンパク質との複合体の１種以上の複合体、
を含むことを特徴とする、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌、及び髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する防御を宿主に付与するための多価免疫原性組成物を提供する。
【０００５】
破傷風トキソイド（ＴＴ）を調製する方法は、当分野で周知である。例えばＴＴは、好ましくは、破傷風菌の培養物からトキシンを精製した後、化学的に無毒化して生成されるか、或いはこのトキシンの組換え類似体又は遺伝的に無毒化された類似体を精製することにより作製される（例えば、ＥＰ ２０９２８１号に記載されている）。また、「破傷風トキソイド」は、全長タンパク質の免疫原性フラグメントも包含する（例えばフラグメントＣ。ＥＰ ４７８６０２号を参照されたい）。
【０００６】
ジフテリアトキソイド（ＤＴ）を調製する方法もまた当分野において公知である。例えばＤＴは、好ましくは、ジフテリア菌の培養物からトキシンを精製した後に化学的に無毒化して生成されるか、或いはこのトキシンの組換え類似体又は遺伝的に無毒化された類似体を精製することにより作製される（例えば、ＣＲＭ１９７、又は米国特許第４，７０９，０１７号、同第５，８４３，７１１号、同第５，６０１，８２７号、及び同第５，９１７，０１７号に記載されるような他の変異体）。
【０００７】
無細胞百日咳菌の成分（Ｐａ）は当分野において周知である。例として、百日咳トキソイド（ＰＴ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン（ｐｅｒｔａｃｔｉｎ；ＰＲＮ）及び凝集原２及び３が挙げられる。これらの抗原は、部分的に又は高純度で精製される。好ましくは、２種以上の無細胞百日咳菌の成分がワクチン中で使用される。より好ましくは、上記に例示した無細胞百日咳菌の成分のうち２種、３種、４種又は５種全てが、ワクチン中に使用される。最も好ましくは、ＰＴ、ＦＨＡ及びＰＲＮが含まれる。ＰＴは、様々な方法、例えば百日咳菌の培養物からトキシンを精製した後に化学的に無毒化することにより、或いは（例えば、米国特許第５，０８５，８６２号に記載されるように）ＰＴの遺伝的に無毒化された類似体を精製することにより作製することができる。
【０００８】
本発明に適する死菌全細胞百日咳菌（Ｐｗ）を調製する方法は、ＤＴ−ＴＴ−Ｐｗ−ＨｅｐＢ及びＤＴ−ＴＴ−Ｐａ−ＨｅｐＢワクチンの作製に適した製剤化方法として、国際特許出願公開番号ＷＯ ９３／２４１４８号に開示されている。
【０００９】
細菌性莢膜多糖複合体は、少なくとも１種のＴ−ヘルパーエピトープを含む任意の担体ペプチド、担体ポリペプチド又は担体タンパク質を含み得る。好ましくは、使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、組換え型ジフテリアトキシン（米国特許第４，７０９，０１７号、国際特許出願公開番号ＷＯ ９３／２５２１０号、ＷＯ ９５／３３４８１号、又はＷＯ ００／４８６３８号のいずれかに記載されるようなもの）、肺炎連鎖球菌（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来するニューモリシン（ｐｎｅｕｍｏｌｙｓｉｎ）（好ましくは化学的に無毒化されたもの、又は無毒化変異体）、髄膜炎菌に由来するＯＭＰＣ、及びインフルエンザ菌に由来するプロテインＤ（ＰＤ）（ＥＰ ５９４６１０号）からなる群より選択される。周知の担体抑制（ｃａｒｒｉｅｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）作用のため、本発明の組成物の各々において、組成物中に含まれる多糖抗原（‘ｎ’種の抗原）を２種以上の担体と複合体化させるのが有利である。従って、（ｎ−１）種の多糖をある１つのタイプの担体に（別々に）担持させ、残り１種を他のタイプの担体に担持させるか、或いは（ｎ−２）種の多糖をある１つのタイプの担体に担持させ、残り２種を他の２つのタイプの担体に担持させる、等が考えられる。例えば、４種類の細菌性多糖複合体を含むワクチンにおいては、１種、２種又は４種全てを異なる担体と複合体化させることができる。しかし、プロテインＤは、組成物中で様々な（２種、３種若しくは４種以上の）多糖に対して際立った担体抑制作用もなく使用され得るので、本発明の組成物中で担体として有益に使用される。最も好ましくは、ＨｉｂはＴＴ複合体として、並びにＭｅｎＡ、ＭｅｎＣ、ＭｅｎＹ及びＭｅｎＷはＴＴ複合体又はＰＤ複合体のいずれかとして存在する。またプロテインＤはインフルエンザ菌に対する防御を提供することができる他の抗原を提供するので、これも有効な担体である。
【００１０】
多糖は、任意の公知方法により担体タンパク質に結合させることができる（例えば、Ｌｉｋｈｉｔｅによる米国特許第４，３７２，９４５号及びＡｒｍｏｒ等による米国特許第４，４７４，７５７号）。好ましくは、ＣＤＡＰ複合体化（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）により行う（国際特許出願公開番号ＷＯ ９５／０８３４８号）。
【００１１】
ＣＤＡＰでは、多糖−タンパク質複合体の合成のために、好ましくはシアン化試薬１−シアノ−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＤＡＰ）が使用される。シアン化反応は、アルカリ感受性多糖の加水分解を回避する比較的穏かな条件下で実施することができる。この合成により、担体タンパク質に直接結合させることができる。
【００１２】
上記免疫原性組成物は、次のリストから選択される１、２、３、４、５、６、又は７種の成分を更に含んでもよい：髄膜炎菌Ｙ型多糖［ＭｅｎＹ］（好ましくは複合体）、髄膜炎菌Ｗ型多糖［ＭｅｎＷ］（好ましくは複合体）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）のＶｉ多糖、髄膜炎菌（好ましくは血清型Ｂ）外膜小胞、１種以上の髄膜炎菌（好ましくは血清型Ｂ）外膜（表面に露出した）タンパク質、死菌弱毒化Ａ型肝炎ウイルス（ＨｅｐＡ−好ましくは「Ｈａｖｒｉｘ」（商品名）［スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルズ社（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）製］として知られる製品）、及び組成物の抗原のどれに対しても実質的な干渉問題を生じない不活化ポリオウイルス（ＩＰＶ − 好ましくはワクチン技術において標準的である１型、２型、及び３型、最も好ましくはソークポリオワクチンを含む）。
【００１３】
本発明の免疫原性組成物は、宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして好ましく製剤化される。それにより組成物の個別の成分が、その組成物の他の個々の成分によりその個々の成分の免疫原性が実質的に損なわれないように製剤化されることになる。「実質的に損なわれない」とは、免疫感作を行ったときに、抗原が単独で投与された時に得られる力価の６０％を超える、好ましくは７０％を超える、より好ましくは８０％を超える、更により好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５〜１００％を超える抗体力価が各成分に対して得られる、という意味である。
【００１４】
本発明の免疫原性組成物は、好ましくは各抗原の成分ごとの血清防御がヒト被験者の許容割合（％）の基準を超える抗体力価を付与するように、宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして製剤化される。これは、集団全体におけるワクチン効力の評価において重要な試験である。それを超えると宿主が抗原に対してセロコンバージョン（抗体陽転）を起こすと考えられている関連抗体力価を有する抗原は周知であり、そのような力価はＷＨＯのような機関により公表されている。好ましくは統計学的に有意な被験者サンプルの８０％超がセロコンバージョンを起こし、より好ましくは９０％超、更に好ましくは９３％超、及び最も好ましくは９６〜１００％がセロコンバージョンを起こす。
【００１５】
本発明の免疫原性組成物には好ましくはアジュバントが加えられる。適切なアジュバントとしては、水酸化アルミニウムゲル（アルム）又はリン酸アルミニウムのようなアルミニウム塩が挙げられるが、カルシウム、鉄若しくは亜鉛の塩、又はアシル化チロシン、又は、アシル化糖、カチオン若しくはアニオンにより誘導体化された多糖、又はポリフォスファゼンの不溶性懸濁液でもよい。
【００１６】
アジュバントは、免疫反応の細胞性免疫を促進するためのＴＨ１型の反応の選択的誘導物質となるように選択することも可能である。
【００１７】
高レベルのＴｈ１型サイトカインは、所定の抗原に対する細胞性免疫反応の誘導を促進する傾向がある。一方で、高レベルのＴｈ２型サイトカインは、抗原に対する体液性免疫反応の誘導を促進する傾向がある。
【００１８】
Ｔｈ１反応を優勢に促進する適切なアジュバント系は、モノホスホリル脂質Ａ又はその誘導体、特に、３−デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ、及びモノホスホリルリピドＡ（好ましくは３−デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ））とアルミニウム塩との組合せを含む。増強系としては、モノホスホリルリピドＡとサポニン誘導体との組合せ、特に、国際特許出願公開番号ＷＯ ９４／００１５３号に開示されたようなＱＳ２１と３Ｄ−ＭＰＬとの組合せ、又は、国際特許出願公開番号ＷＯ ９６／３３７３９号に開示されたようなＱＳ２１がコレステロールで抑制される低反応原性組成物が含まれる。ＱＳ２１、３Ｄ−ＭＰＬ及び水中油型エマルション中のトコフェロールを含む特に強力なアジュバント製剤が国際特許出願公開番号ＷＯ ９５／１７２１０号に記載されている。ワクチンは、サポニンを、より好ましくはＱＳ２１を更に含んでもよい。また製剤は、水中油型エマルション、及びトコフェロールを含んでもよい（国際特許出願公開番号ＷＯ ９５／１７２１０号）。オリゴヌクレオチドを含む非メチル化ＣｐＧ（国際特許出願公開番号ＷＯ ９６／０２５５５号）もまた、ＴＨ１反応の選択的誘導物質であり、本発明において使用するのに適している。
【００１９】
アルミニウム塩は上記免疫原性組成物において用いるための好ましいアジュバントである。特にＨｅｐＢは、他の成分と混合する前にリン酸アルミニウムに吸着させておくことが好ましい。本発明の組成物においてアジュバント（特にアルミニウム塩）のレベルを最小限にするために、多糖複合体にアジュバントを加えなくてもよい。
【００２０】
また本発明は、薬学的に許容される賦形剤と共にワクチンの成分を混合する工程を含むワクチン製剤の製造方法も提供する。
【００２１】
本発明の特に好ましいＤＴＰｗ組成物は、ＴＴ、ＤＴ、Ｐｗ、ＨｅｐＢ（好ましくはリン酸アルミニウムに吸着されたもの）、Ｈｉｂ（好ましくはＴＴとの複合体及び／又は吸着されていないもの）、ＭｅｎＡ（好ましくはプロテインＤとの複合体）、及びＭｅｎＣ（好ましくはプロテインＤとの複合体）を含む。好ましくは、ワクチンは、２つの容器、つまり液体状のＤＴＰｗ−ＨｅｐＢを含む第１の容器及び凍結乾燥状態のＨｉｂ−ＭｅｎＡ−ＭｅｎＣを含む第２の容器に入れて提供される。容器の中身は、一回の注射で宿主に投与する前に即時に混合することができる。
【００２２】
本発明の更なる態様において、医薬に使用するための本明細書中に記載される免疫原性組成物又はワクチンを提供する。
【００２３】
本発明の更に他の態様において、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌、及び髄膜炎菌による感染によって引き起こされる疾患を治療又は予防するための医薬の製造における本発明の免疫原性組成物の使用を提供する。
【００２４】
また、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌及び髄膜炎菌によって引き起こされる疾患に対する免疫をヒト宿主に付与する方法であって、本発明の免疫原性組成物の免疫防御量を該宿主に投与する工程を含むことを特徴とする方法も提供する。
【００２５】
本発明のワクチン調製物は、全身又は粘膜経路からの前記ワクチンの投与によって、感染し易い哺乳動物を保護又は治療するために使用することができる。これらの投与としては、筋肉内、腹腔内、皮内、若しくは皮下経路からの注射、又は口腔／食道、気道、尿生殖器管からの粘膜投与による注入が含まれる。
【００２６】
各ワクチン用量中の抗原の量は、一般的なワクチンにおける重大な副作用を伴うことなく免疫防御反応を誘導する量として選択される。そのような量は、具体的にどの免疫原が使用されるのか、及びそれがどのように提示（投与）されるのかによって変わる。一般に、各用量は、多糖を０．１〜１００μｇ、好ましくは０．１〜５０μｇ、より好ましくは０．１〜１０μｇ含み、そのうち１〜５μｇが最も好ましい範囲であると考えられる。
【００２７】
ワクチン中のタンパク質抗原の含有量は、一般的には１〜１００μｇの範囲であり、好ましくは５〜５０μｇ、最も一般的には５〜２５μｇの範囲である。
【００２８】
初回ワクチン接種に続いて、被験者は１回又は数回の追加抗原免疫処置を適切な期間をあけて受けることができる。
【００２９】
ワクチン調製物は、Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ（“Ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ”（Ｐｏｗｅｌｌ Ｍ．Ｆ． ＆ Ｎｅｗｍａｎ Ｍ．Ｊ．編）（１９９５）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に一般に記載されている。リポゾーム内への封入は、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎによる米国特許第４，２３５，８７７号に記載されている。
【００３０】
面白いことに、本発明者らは、ＴＴ、ＤＴ、Ｐｗ及びＨｉｂを含むワクチンの場合、インフルエンザ菌ｂ型の莢膜多糖抗原に対して少なくとも同等の抗体力価を得るために、驚いたことにこの混合ワクチンにおいて（用量０．５ｍＬあたり１０μｇの標準用量と比較して）かなり低用量のＨｉｂを使用することができることも見い出した。これは予想に反するものである。
【００３１】
従って、本発明の更なる実施形態において、死菌全細胞百日咳菌（Ｐｗ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、及び担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）の莢膜多糖との複合体（好ましくはＴＴ、ＤＴ又はＣＲＭ１９７との複合体）を含む多価免疫原性組成物を提供する。この多価免疫原性組成物において用量０．５ｍＬのバルクワクチン（ｂｕｌｋ ｖａｃｃｉｎｅ）あたりの複合体の量は１〜８μｇであり、及び複合体の免疫原性は、これより多量の複合体を含む組成物と同じか又は改善されている。任意により、Ｂ型肝炎表面抗原も含み得る。
【００３２】
好ましくは、用量０．５ｍＬのバルクワクチンあたりの複合体の量は、（複体中の多糖が）１０μｇ未満、より好ましくは１〜７μｇ又は２〜６μｇ、最も好ましくは約２．５μｇ、３μｇ、４μｇ、又は５μｇである。最も好ましくは、ＤＴＰｗワクチンと混合する前に、Ｈｉｂ複合体をアルミニウムアジュバント塩に吸着させない。
【００３３】
本発明者らが行った更なる観察は、Ｈｉｂ複合体が更に１種（特に２種以上）の追加的な細菌性多糖を含むワクチンとして投与され、且つワクチンのＨｉｂ多糖（及び好ましくは全ての多糖）がアジュバント（好ましくはアルミニウム塩）に吸着されていない場合、Ｈｉｂ複合体を含む混合ワクチンは、宿主において（一価の非吸着型Ｈｉｂ複合体ワクチンと比較して）著しく高い抗Ｈｉｂ抗体力価を引き出す、という事実である。
【００３４】
本発明の更なる独立した態様は、担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）の莢膜多糖との複合体を含む多価免疫原性組成物の提供であり、前記組成物は、細菌性多糖であってそれらが由来する細菌による感染に対して宿主に防御を付与することができるものを更に１種（ただし特に２種以上、好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３種を超える）を含むこと、及び組成物中のＨｉｂ多糖がアルミニウムアジュバント塩に吸着される（及び好ましくは前記多糖のいずれも吸着されない）ことを特徴とするものである。最も好ましくは、組成物中にアルミニウムアジュバント塩は存在しない。
【００３５】
「アルミニウムアジュバント塩に吸着」されない抗原とは、新しいアルミニウムアジュバント塩への抗原の特別な又は専用の吸着工程が、組成物の製剤化プロセスに含まれないことを意味する。
【００３６】
Ｈｉｂは、少なくとも１種のＴ−ヘルパーエピトープ（その例は上述されている）及び好ましくは破傷風トキソイドを提供することができる任意の担体と複合体化させてもよい。
【００３７】
好ましくは、他の細菌性多糖を、担体タンパク質（その例は上述されている）と複合体化させる。特定の実施形態では、特に担体がＣＲＭ１９７である場合には、インフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖及び他の多糖は同一の担体と複合体化させない（Ｈｉｂは他の多糖の何れとも同じ担体を共有しない）。これらの例の好適な実施形態では、組成物中の多糖の少なくとも１種をプロテインＤと複合体化させるが、これは本発明の実施にとって必須ではない。むしろ、Ｈｉｂ及び他の多糖のいずれも、プロテインＤと複合体化させる必要はない。
【００３８】
上記発明の特定の実施形態では、Ｈｉｂ及び他の細菌性多糖（及びその複合体）のみが組成物中に存在するその唯一の抗原である。
【００３９】
宿主に対して防御を付与することができる多糖の量（有効量）は、当業者が容易に決めることができる。一般に、各用量は多糖を０．１〜１００μｇ、好ましくは０．１〜５０μｇ、好ましくは０．１〜１０μｇを含み、そのうち１〜５μｇが最も好ましい範囲であると予想される。Ｈｉｂ複合体は、好ましくは３〜１５μｇ、より好ましくは４〜１２μｇ、最も好ましくは５〜１０μｇの量（複合体中の多糖の量）で存在する。好適な実施形態において、用量０．５ｍＬあたり組成物中に全量で２μｇ以上の他の多糖（特に複合体化したもの）が存在し、好ましくは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０μｇ以上が含まれる。好ましくは用量０．５ｍＬあたり１００μｇ以下の他の多糖が含まれる。
【００４０】
好ましくは、他の細菌性多糖は、髄膜炎菌血清群Ａの莢膜多糖（ＭｅｎＡ）、髄膜炎菌血清群Ｃの莢膜多糖（ＭｅｎＣ）、髄膜炎菌血清群Ｙの莢膜多糖（ＭｅｎＹ）、髄膜炎菌血清群Ｗの莢膜多糖（ＭｅｎＷ）、Ｂ群連鎖球菌群Ｉの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＩの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＩＩの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＶの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群Ｖの莢膜多糖、黄色ブドウ球菌５型の莢膜多糖、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）８型の莢膜多糖、チフス菌に由来するＶｉ多糖、髄膜炎菌ＬＰＳ、カタル球菌（Ｍ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）ＬＰＳ、及びインフルエンザ菌ＬＰＳからなる群より選択される。ＬＰＳとは、天然のリポ多糖若しくはリポオリゴ糖、又は多くの公知の方法（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ９７／１８８３７号又はＷＯ ９８／３３９２３号を参照されたい）のいずれかによりリピドＡ部分が無毒化されたリポ多糖のいずれか、或いは前記ＬＰＳから誘導されるＯ−多糖を含む任意の分子を意味する。髄膜炎菌ＬＰＳとは１２種の公知の免疫型（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、又はＬ１２）のうちの１種以上を意味する。
【００４１】
特に好適な組合せは：１）　Ｈｉｂ複合体、ＭｅｎＡ複合体、及びＭｅｎＣ複合体；２）　Ｈｉｂ複合体、ＭｅｎＹ複合体、及びＭｅｎＣ複合体；並びに３） Ｈｉｂ複合体、及びＭｅｎＣ複合体を含む、又はそれらからなる組成物である。上記複合体の各々におけるＰＳの量は、ヒト用量０．５ｍＬあたりそれぞれ５μｇ、又は１０μｇであり得る。任意により、上記組成物は、包括的な髄膜炎ワクチンを作るために、髄膜炎菌血清型Ｂの外膜小胞、１種以上の髄膜炎菌血清型Ｂの外膜（表面に露出した）タンパク質、又は１種以上の髄膜炎菌ＬＰＳ（上記に定義）も含み得る。好ましくは、ＭｅｎＡ、ＭｅｎＣ、及びＭｅｎＹは、ＴＴ又はＰＤのいずれかとの複合体である。
【００４２】
また他の細菌性多糖は、血清型：１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ又は３３Ｆ等の肺炎球菌に由来する莢膜多糖のいずれかから（好ましくは８種以上、より好ましくは１１種以上、最も好ましくは１３種以上）選択され得る。好ましくは、肺炎球菌多糖は複合体化させたものである（最も好ましくはＰＤ複合体）。
【００４３】
例えば、少なくとも４つの血清型（例えば、６Ｂ、１４、１９Ｆ及び２３Ｆを含む）に由来する、又は少なくとも７つの血清型（例えば、４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、及び２３Ｆを含む）に由来する肺炎球菌多糖が、上記リストから選択され得る。より好ましくは８種以上の血清型（例えば、少なくとも１１種の血清型）に由来する多糖が組成物中に含まれる。例えば、一実施形態において、組成物は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆに由来する１１種の莢膜多糖（好ましくは複合体化されている）を含む。本発明の好適な実施形態では、少なくとも１３種の多糖抗原（好ましくは複合体化されている）が含まれるが、他の多糖抗原、例えば２３価（血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆ等）のものも本発明により想定される。
【００４４】
（例えば肺炎を予防するための）高齢者のワクチン接種の場合、上述の好ましい１１価抗原性組成物に加えて血清型８及び１２Ｆ（また、最も好ましくは血清型１５及び２２も）を含ませて１３／１５価ワクチンを生成することが有利であり、これに対して、（特に中耳炎が心配な）乳児又は幼児の場合、血清型６Ａ及び１９Ａを含ませて１３価ワクチンを生成するのが有利である。
【００４５】
肺炎球菌多糖は、アルミニウムアジュバント塩に吸着させたものであってもよいし、吸着させていないものであってもよい。
【００４６】
Ｈｉｂ（好ましくは凍結乾燥したもの）及び肺炎球菌多糖（好ましくは液体状）は、単回の投与／注入で宿主に投与する前に即時に混合される。そのような製剤を用いて免疫化を行うと、Ｈｉｂ複合体を単独で投与する時に得られる力価の１００％を超える抗体力価をＨｉｂ莢膜多糖に対して得ることが可能である。好適な実施形態では、（防御的効力の点では）単独投与と比較して、混合投与において肺炎球菌多糖複合体に（大きな）有害作用は生じない。これは、最後の一次投与（一次投与は生後１年までの間に受ける初回抗原刺激投与（通常３回）である）の１ヶ月後に抗多糖抗体の一次投与後の相乗平均濃度（ＧＭＣ）を測定するという形で評価することができる。本発明のワクチンのＧＭＣ（単位μｇ／ｍｌ）は、好ましくは、肺炎球菌多糖がＨｉｂ複合体無しで投与される時のＧＭＣの５５％を超える（より好ましくは６０、７０、８０、又は９０％を超える）べきである。有害作用が生じなかったことを示すもう１つの指標は、本発明のワクチンの一次投与の１ヶ月後と、Ｈｉｂ複合体無しのワクチンの一次投与の１ヶ月後とを比較した場合に、抗体濃度が０．５μｇ／ｍｌ以上である被験者のパーセンテージの差が１０％以下（好ましくは、９、７、５、３又は１％未満）であるかどうかである。
【００４７】
上記では、Ｈｉｂ及び他の細菌性「多糖」（好適な実施形態）について言及しているが、本発明は、Ｈｉｂ及びワクチン技術において周知である他の細菌性「オリゴ糖」（天然で少数の反復単位を有するもの、又は扱い易くするために多糖のサイズを小さくしたものであって、且つ宿主における防御免疫反応を誘発することができるもの）まで広く含み得ると考えられる。
【００４８】
好ましくは、本発明のこの態様の多価免疫原性組成物は、個々の成分の免疫原性がその組成物の他の個々の成分により損なわれないように、その組成物の個々の成分が製剤化されることを特徴とする、宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして製剤化される（上記の定義を参照）。従って好適な実施形態では、（防御的効力の点では）これらを単独で投与した場合と比較して、混合ワクチンとして投与した場合に他の細菌性多糖に（大きな）有害作用は生じない。
【００４９】
好ましくは、本発明のこの態様の多価免疫原性組成物は、ヒト被験者の許容可能なパーセンテージに対して各抗原成分毎に血清防御の基準を超える抗体力価を付与する、宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして製剤化される（上述の定義を参照）。
【００５０】
本発明のこの態様の組成物は、好ましくはワクチンとして製剤化される。本発明のこの態様の多価免疫原性組成物の免疫防御的用量を宿主に投与することを含む、インフルエンザ菌（及び好ましくは、他の細菌性多糖が由来する生物）により引き起こされる疾患に対する免疫をヒト宿主に付与する方法、並びにインフルエンザ菌（及び好ましくは、他の細菌性多糖が由来する生物）による感染により引き起こされる疾患を治療又は予防するための医薬の製造における本発明のこの態様の多価免疫原性組成物の使用も包含される。
【００５１】
本発明のこの態様の多価免疫原性組成物を製造するための方法も提供され、これは、個々の成分を一緒に混合する工程を含むものである。他の細菌性多糖をアルミニウムアジュバント塩に吸着させる場合は、Ｈｉｂを製剤に加える前にその操作を行うべきである。好適には、アルミニウムアジュバント塩を過剰に使用するべきではない。最も好ましくは、組成物を宿主に投与する前に即時に、アルミニウムアジュバントに付加した他の多糖にＨｉｂを加えるべきである。
【００５２】
引用した全ての参照文献及び出版物は、本明細書中に参考として組み込まれる。
【００５３】
実施例
実施例は単に例示目的のために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５４】
実施例１： ＤＴ−ＴＴ−Ｐｗ−ＨｅＢ （ ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ ）ワクチンの調製
本実施例は、国際特許出願公開番号第ＷＯ９３／２４１４８号に記載されたように行った。ワクチンはＴｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ^ＴＭ（スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルズ）という商品名で市販されている。
【００５５】
実施例２： ＭｅｎＡ−ＭｅｎＣ−Ｈｉｂ （ ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ ）ワクチンの調製
ｉ）アジュバントを加えていないＭｅｎＣ−ＨｉｂまたはＭｅｎＡ−ＭｅｎＣ−Ｈｉｂ
ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ：（ＣＤＡＰ技法を用いて）プロテインＤと複合体化した髄膜炎菌Ａ型莢膜多糖、プロテインＤと複合体化した髄膜炎菌Ｃ型莢膜多糖、およびＴＴと複合体化したインフルエンザ菌ｂ型莢膜多糖を混合した（ヒト用量０．５ｍＬあたり各複合体中の各多糖は５μｇ）。ｐＨを６．１に調節し、ショ糖の存在下にて凍結乾燥した。
【００５６】
ＭｅｎＣ−Ｈｉｂ：（ＣＤＡＰ技法を用いて）プロテインＤと複合体化した髄膜炎菌Ｃ型莢膜多糖およびＴＴと複合体化したインフルエンザ菌ｂ型莢膜多糖を混合した（ヒト用量０．５ｍＬあたり各複合体中の多糖は５μｇ）。ｐＨを６．１に調節し、ショ糖の存在下にて凍結乾燥した。
【００５７】
ｉｉ）アジュバントを加えたＭｅｎＡ−ＭｅｎＣ−Ｈｉｂ
（ＣＤＡＰ技法を用いて）プロテインＤと複合体化した髄膜炎菌Ａ型莢膜多糖、プロテインＤと複合体化した髄膜炎菌Ｃ型莢膜多糖、およびＴＴと複合体化したインフルエンザ菌ｂ型莢膜多糖をそれぞれ別々に生理食塩水中でリン酸アルミニウムに吸着させた（用量あたりそれぞれ１００μｇ、１００μｇおよび６０μｇのＡｌ^３＋に各複合体を５μｇ）。吸着されたワクチンをｐＨ６．１にて混合し、ショ糖の存在下にて凍結乾燥した。
【００５８】
実施例３：臨床試験
ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ００１の研究により、上記実施例で作製されたＭｅｎＣ−ＨｉｂおよびＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ（吸着させたもの及び吸着させていないもの）を乳児に３回の初回ワクチン接種で与え、これにより誘導される免疫原性、反応原性（ｒｅａｃｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）および安全性を評価する。
【００５９】
この研究は第ＩＩ段階の確率化検定（ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ）であり、５つの実験グループを含んでいた。評価した製剤は、Ｍｅｎ ＡＣ−Ｈｉｂの凍結乾燥した単純（ｐｌａｉｎ）製剤及び吸着させた製剤、ならびにＭｅｎＣ−Ｈｉｂの単純製剤であった。これら３つの製剤を、乳児で構成された最初の３つの実験グループに生後３、４及び５ヶ月の時に投与した：Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ（商品名）をこれら３つのグループに同時に（別々の注射で）与えた。また、Ｍｅｎ ＡＣ−Ｈｉｂの単純製剤を、液体状のジフテリア・破傷風・全細胞百日咳・Ｂ型肝炎の混合ワクチン（Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ（商品名））中で再構成し、乳児で構成された第４の実験グループに一回の注射で生後３、４及び５ヶ月の時に投与した。第５グループ（対照）には、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ（商品名）−Ｈｉｂワクチンを投与した（生後３、４及び５ヶ月）。研究はオープンであったが、２つの異なるＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ製剤を与えた最初の２つのグループは、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ（商品名）−ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂ及びＴｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢ（商品名）−Ｈｉｂワクチンを与えた最後の２つのグループと同様に、二重盲検試験で行った。まとめると、実験グループは以下の通りであった：
グループＡ：ＭｅｎＡ_{５ μ ｇ}Ｃ_{５ μ ｇ}−Ｈｉｂ_{５ μ ｇ} ＋ ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ　　　　　　 Ｎ＝８０
グループＢ：吸着させたＭｅｎＡ_{５ μ ｇ}Ｃ_{５ μ ｇ}−Ｈｉｂ_{５ μ ｇ} ＋ ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ　 Ｎ＝８０
グループＣ：ＭｅｎＣ_{５ μ ｇ}−Ｈｉｂ_{５ μ ｇ} ＋ ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ　　　　　　　　 Ｎ＝８０
グループＤ：ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡ_{５ μ ｇ}Ｃ_{５ μ ｇ}−Ｈｉｂ_{５ μ ｇ}　　　　　　　 Ｎ＝８０
グループＥ：ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡ_{５ μ ｇ}Ｃ_{５ μ ｇ}−Ｈｉｂｅｒｉｘ　　　　　　 Ｎ＝８０
【００６０】
これらの結果は、評価した各製剤が、各抗原に対して良好な免疫反応を誘導したことを示す（髄膜炎菌Ａ群及びＣ群、ポリ−リボシル−ホスフェート（インフルエンザ菌ｂ型菌の莢膜多糖）、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳菌、及びＢ型肝炎に対する抗体を測定した）。各ワクチン製剤は良好な抵抗性を示した。
【００６１】
第 ＩＩＩ 期後の抗ポリ − リボシル − ホスフェート（ ＰＲＰ ）
【表１】

血清保護（ｓｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を評価するために観察される力価の一般的な閾値は０．１５及び１．０ｍｃｇ／ｍｌである。ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチン中においてＨｉｂの干渉は見られない。これは、データの反向累積曲線（ＲＣＣ）を表す図１からも分かる。さらに、吸着されていないＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチンが吸着された製剤と比較してかなり高い抗ＰＲＰ力価を示したことは驚くべきことである。
【００６２】
第 ＩＩＩ 期後の抗プロテインＤ ＩｇＧ
【表２】

それぞれのＲＣＣ抗ＰＤ ＩｇＧ曲線については図２も参照されたい。全ての製剤が担体タンパク質（プロテインＤ）に対する免疫反応を誘導したことが分かる。
【００６３】
第 ＩＩＩ 期後の抗 ＰＳＡ （髄膜炎菌Ａ型の莢膜多糖） ＩｇＧ
【表３】

この試験は、髄膜炎菌Ａ型の多糖に対するＩｇＧ含有量を測定するＥＬＩＳＡ試験である。図３は、データのＲＣＣグラフを表す。ＭｅｎＡ多糖抗原の干渉はなく、ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチン中に存在する時と少なくとも同じ量の抗体を誘導する。
【００６４】
血清型がＡ型である髄膜炎菌に対する第 ＩＩＩ 期後の抗 ＳＢＡ
【表４】

この試験は、血清型Ａの髄膜炎菌に対する細菌抗体を測定する殺菌能試験である。ＭｅｎＡ多糖抗原の干渉はなく、ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチン中に存在する時と少なくとも同じ量の抗体を誘導する。
【００６５】
第 ＩＩＩ 期後の抗 ＰＳＣ（ 髄膜炎菌Ｃ型の莢膜多糖 ）ＩｇＧ および ＳＢＡ−ＭｅｎＣ
【表５】

この試験は、髄膜炎菌Ｃ型の多糖に対するＩｇＧ含有量を測定するＥＬＩＳＡ試験である。図４は、データのＲＣＣグラフを示す。ＳＢＡ−ＭｅｎＣは、髄膜炎菌Ｃ型に対する血清の殺菌力を測定する殺菌能試験である。これは機能的抗体の測定である。図５は、データのＲＣＣグラフを表す。ＭｅｎＣ多糖抗原に対する干渉はなく、ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチン中に存在する時と同じ量の機能的抗体を誘導する。
【００６６】
血清群Ｃの髄膜炎菌に対する第 ＩＩＩ 期後の ＳＢＡ−ＭｅｎＣ
【表６】

この試験は、血清群Ａの髄膜炎菌に対する殺菌性抗体を測定する殺菌能試験である。これは、機能的抗体の測定である。ＭｅｎＣ多糖抗原に対する干渉はなく、ＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ／ＭｅｎＡＣ−Ｈｉｂワクチン中に存在する時と同じ量の機能的抗体を誘導する。　　【００６７】
ジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌細胞および ＨｅｐＢ に対する抗体のセロコンバージョン率
【表７】

ＢＰは百日咳菌を指す。ＥＬＩＳＡ試験は、全細胞細菌に対するＩｇＧを測定することにより行った。
【００６８】
ジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌細胞及び ＨｅｐＢ に対する抗体の相乗平均力価（ ＧＭＴ ）
【表８】

前の２つの表から、ＤＴ、ＴＴ、Ｐｗ及びＨｅｐＢに対する免疫反応が、セロコンバーション及びＧＭＴの両方に関して、登録されたＴｒｉｔａｎｒｉｘ−ＨｅｐＢワクチンで観察されたものと似ていることが観察された。
【００６９】
実施例４： Ｈｉｂ−１１ 価肺炎双球菌複合体（ Ｈｉｂ／Ｓｔｒｅｐ１１Ｖ ）ワクチンの調製
ラクトース［Ｈｉｂｅｒｉｘ（商品名）（スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルズ）］の存在下でｐＨ６．１にて凍結乾燥した、インフルエンザ菌ｂ型菌の莢膜多糖とＴＴとの複合体（用量あたり複合体中の多糖は１０μｇ）を、１１価の肺炎双球菌の莢膜多糖（血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）とＰＤとの複合体（用量あたり各複合体中の多糖は１μｇ）の溶液中に即時に（使用する日に）溶解した。肺炎双球菌ワクチンは、前もって０．５ｍｇのＡｌ^３＋（ＡｌＰＯ_４）に吸着させておいた。
【００７０】
実施例５：実施例４のワクチンに対する臨床試験
実施例４のワクチン及び対照ワクチンをドイツ人の乳児に３回に分けて（生後３、４及び５ヶ月のとき）投与した。
【００７１】
得られた免疫反応の結果（最後の初回投与の１ヶ月後に測定）は、以下の通りである。
【００７２】
【表９】

【００７３】
【表１０】

【００７４】
【表１１】

【００７５】
約６μｇ／ｍｌを同様のスケジュールで投与した後、Ｈｉｂｅｒｉｘ（吸着されていないＨｉｂ−ＴＴ複合体）はＧＭＣを有する。
【００７６】
ＥＬＩＳＡ抗体に関して、１１Ｐｎ−ＰＤ／Ｈｉｂワクチンを与えた乳児の免疫反応は、血清型１、３及び９Ｖを除く全ての血清型の１１Ｐｎ−ＰＤワクチンを与えた乳児で観察されたものと似ており、血清型１、３及び９Ｖでは、１１ｐＮ−ＰＤ／Ｈｉｂワクチンについて相乗平均濃度が低くなる傾向が観察された。しかしこれらの差は、９５％信頼区間の重複により示されるように、重大なものではない。
【００７７】
１１Ｐｎ−ＰＤ／Ｈｉｂワクチンは、１１種の血清型全てに対する機能的なオプソニン食作用性抗体を誘導した。
【００７８】
Ｈｉｂワクチンを肺炎球菌複合体ワクチンと組み合せても、肺炎球菌免疫反応を大きく干渉することはなく、驚くべきことに、登録されたワクチンであるＩｎｆａｎｒｉｘ−ＨｅＸａおよびＨｉｂｅｒｉｘの両方と比較して抗ＰＲＰ反応を強化した。
【００７９】
実施例６： ＤＴＰｗＨｅｐＢ ワクチン中の低用量の Ｈｉｂ の効果についての臨床試験
ＳＢ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＤＴＰｗＨｅｐＢ（Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ（商品名）−ＨＢ）ワクチン中の様々な用量のＨｉｂ−ＴＴ複合体ワクチンの免疫原性を評価するための確率化検定を、健康な乳児への初回ワクチン接種（生後６、１０及び１４週目の時）として行った。
【００８０】
各グループ１３６人として４つのグループの５４４人の被験者に、以下のワクチンを投与した：グループ１：全用量のＨｉｂ−ＴＴと即時に混合したＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ（ＰＲＰ １０μｇ；ＴＴ １０〜２０μｇ；ラクトース１２．６μｇ；アルミニウム［塩］０．１５ｍｇ）；グループ２：１／２用量のＨｉｂ−ＴＴと即時に混合したＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ（ＰＲＰ ５μｇ；ＴＴ１０〜２０μｇ；ラクトース １０μｇ；アルミニウム［塩］０．０７５５ｍｇ）；グループ３：１／４用量のＨｉｂ−ＴＴと即時に混合したＤＴＰｗ−ＨｅｐＢ（ＰＲＰ ２．５μｇ；ＴＴ５〜１０μｇ；ラクトース １０μｇ；アルミニウム［塩］０．０３６ｍｇ）；グループ４：全用量のＨｉｂ−ＴＴとＤＴＰｗ−ＨｅｐＢを同時に（異なる肢に）投与。
【００８１】
３回目の投与から１ヶ月後の抗−ＰＲＰ抗体の相乗平均力価（ＧＭＴ）は以下の通りである：
【表１２】

驚いたことに、低用量製剤が最も高いＧＭＴ値を有する。この効果は、Ｈｉｂ−ＴＴワクチンが吸着されていない場合はさらに大きいに違いない。
【図面の簡単な説明】
【図１】第ＩＩＩ段階後の抗ＰＲＰのＲＣＣを示す。
【図２】第ＩＩＩ段階後の抗ＰＤ ＩｇＧのＲＣＣを示す。
【図３】第ＩＩＩ段階後の抗ＰＳＡのＲＣＣを示す。
【図４】第ＩＩＩ段階後の抗ＰＳＣのＲＣＣを示す。
【図５】第ＩＩＩ段階後の抗ＭｅｎＣ ＳＢＡのＲＣＣを示す。

Claims (29)

1. 担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖との複合体を含む多価免疫原性組成物であって、細菌による感染症に対する防御を宿主に付与することが可能な、該細菌に由来する２種以上の他の細菌性多糖をさらに含むものであり、該インフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖の複合体はアルミニウムアジュバント塩に吸着されていないものである、上記多価免疫原性組成物。
2. ７種より多い他の細菌性多糖を含むものである、請求項１記載の多価免疫原性組成物。
3. 他の細菌性多糖が肺炎球菌の莢膜多糖である、請求項２記載の多価免疫原性組成物。
4. 組成物中の多糖のいずれもがアルミニウムアジュバント塩に吸着されていないものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物。
5. 他の細菌性多糖が以下からなる群より選択されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物：髄膜炎菌血清群Ａの莢膜多糖、髄膜炎菌血清群Ｃの莢膜多糖、髄膜炎菌血清群Ｙの莢膜多糖、髄膜炎菌血清群Ｗの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１の莢膜多糖、肺炎球菌血清型２の莢膜多糖、肺炎球菌血清型３の莢膜多糖、肺炎球菌血清型４の膜多糖、肺炎球菌血清型５の莢膜多糖、肺炎球菌血清型６Ａの莢膜多糖、肺炎球菌血清型６Ｂの莢膜多糖、肺炎球菌血清型７Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型８の莢膜多糖、肺炎球菌血清型９Ｎの莢膜多糖、肺炎球菌血清型９Ｖの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１０Ａの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１１Ａの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１２Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１４の莢膜多糖、肺炎球菌血清型１５Ｂの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１７Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１８Ｃの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１９Ａの莢膜多糖、肺炎球菌血清型１９Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型２０の莢膜多糖、肺炎球菌血清型２２Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型２３Ｆの莢膜多糖、肺炎球菌血清型３３Ｆの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群Ｉの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＩの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＩＩの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群ＩＶの莢膜多糖、Ｂ群連鎖球菌群Ｖの莢膜多糖、黄色ブドウ球菌５型の莢膜多糖、黄色ブドウ球菌８型の莢膜多糖、チフス菌由来のＶｉ多糖、髄膜炎菌ＬＰＳ、Ｍ．カタル球菌ＬＰＳ、およびインフルエンザ菌ＬＰＳ。
6. 他の細菌性多糖が担体タンパク質と複合体化されたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物。
7. 使用する担体タンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、組換えジフテリアトキシン、髄膜炎菌由来のＯＭＰＣ、肺炎球菌由来のニューモリシンおよびインフルエンザ菌由来のプロテインＤを含む群より選択されるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物。
8. インフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖および他の多糖が同じ担体と複合体化されていないものである、請求項６または７記載の多価免疫原性組成物。
9. インフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖および他の多糖の全てがＣＲＭ１９７と複合体化されているわけではない、請求項８記載の多価免疫原性組成物。
10. インフルエンザ菌の感染により引き起こされる疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物の使用。
11. インフルエンザ菌により引き起こされる疾患に対する免疫をヒト宿主に付与する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物の免疫防御量を該宿主に投与することを含むものである、上記方法。
12. 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌及び髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する防御を宿主に付与するための多価免疫原性組成物であって、
    ａ）死菌全細胞百日咳菌、または２種以上の無細胞百日咳成分のいずれか、
    ｂ）破傷風トキソイド、
    ｃ）ジフテリアトキソイド、
    ｄ）Ｂ型肝炎表面抗原、
    ｅ）担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖との複合体、ならびに　ｆ）担体タンパク質と髄膜炎菌Ａ型および髄膜炎菌Ｃ型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖との複合体の１種以上の複合体、
    を含むものである、上記多価免疫原性組成物。
13. 担体タンパク質と髄膜炎菌Ｙ型および髄膜炎菌Ｗ型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖との複合体の１種以上の複合体をさらに含むものである、請求項１２記載の免疫原性組成物。
14. 死菌弱毒化Ａ型肝炎ウイルスをさらに含むものである、請求項１２または１３記載の免疫原性組成物。
15. 不活化ポリオウイルスをさらに含むものである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
16. 使用する担体タンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、組換えジフテリアトキシン、髄膜炎菌由来のＯＭＰＣ、及びインフルエンザ菌由来のプロテインＤからなる群より選択されるものである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
17. 宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして製剤化された請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、該組成物の個々の成分は、該組成物の他の個々の成分により該個々の成分の免疫原性が損なわれないように製剤化される、上記免疫原性組成物。
18. 宿主にｉｎ ｖｉｖｏ投与するためのワクチンとして製剤化された請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、各抗原性成分ごとの血清防御がヒト被験者の許容割合（％）の基準を超える抗体力価を付与するものである、上記免疫原性組成物。
19. さらにアジュバントを含むものである請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
20. アジュバントがアルミニウム塩である請求項１９記載の免疫原性組成物。
21. 医薬において使用するための請求項１〜９および１２〜２０のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物。
22. 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌および髄膜炎菌により引き起こされる疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物の使用。
23. 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌および髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する免疫をヒト宿主に付与する方法であって、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物の免疫防御量を該宿主に投与することを含むものである上記方法。
24. 請求項１〜９および１２〜２０のいずれか１項に記載の多価免疫原性組成物の製造方法であって、個々の成分を一緒に混合するステップを含むものである上記方法。
25. 死滅全細胞百日咳菌、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、および担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖との複合体を含み、０．５ｍＬ用量のバルクワクチン当たり複合体の量が１〜８μｇであり、該複合体の免疫原性が、より多量の複合体を含む組成物と同等またはそれよりも改善されているものである、多価免疫原性組成物。
26. 使用する担体タンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、髄膜炎菌由来のＯＭＰＣ、およびインフルエンザ菌由来のプロテインＤからなる群より選択されるものである、請求項２５記載の免疫原性組成物。
27. ０．５ｍＬ用量のバルクワクチン当たりの複合体の量が３〜６μｇである、請求項２５または２６記載の免疫原性組成物。
28. ０．５ｍＬ用量のバルクワクチン当たりの複合体の量が５μｇである、請求項２５または２６記載の免疫原性組成物。
29. 担体タンパク質とインフルエンザ菌Ｂ型の莢膜多糖との複合体がアルミニウムアジュバント塩に吸着されていないものである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。

Images