JP2014218516A - 共通キャリアタンパク質を有する混合型髄膜炎菌結合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、髄膜炎菌によって引き起こされる疾患に対して患者を免疫するための組成物を提供し、この組成物は、以下のうちの少なくとも2つを含有する:(a)血清群A髄膜炎菌の莢膜糖とキャリアタンパク質との結合体;(b)血清群C髄膜炎菌の莢膜糖とキャリアタンパク質との結合体;(c)血清群W135髄膜炎菌の莢膜糖とキャリアタンパク質との結合体;(d)血清群Y髄膜炎菌の莢膜糖とキャリアタンパク質との結合体。この組成物は、上記結合体(a)〜(d)のうちの少なくとも2つが同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用し、そしてこの組成物が、上記共通キャリアを非結合体化形態で含有し、非結合体化共通キャリアの濃度が10μg/ml未満である、という特徴を有する。
【選択図】なし
Description
本発明は、Neisseria meningitidisに対するワクチンに関する。詳細には、本発明は、複数の髄膜炎菌血清群に由来する結合体化莢膜糖に基づくワクチンに関する。
上記混合された結合体化ワクチンは、混合された糖ワクチンに類似しているが、いくつかの重要な違いが存在する。特に、結合体混合物中におけるキャリアタンパク質の含有は、特に、キャリア誘導性エピトープ抑制(または、一般的に知られているように、「キャリア抑制」)に関して、新たな危険性を提示する。キャリア誘導性エピトープ抑制とは、すなわち、キャリアタンパク質による動物の免疫が、その動物が、そのキャリアタンパク質上に提示される抗原エピトープに対する免疫応答を後に誘発することを防げる現象である(非特許文献9)[参考文献11]。この問題は、同じキャリアタンパク質を有する複数の結合体が同時に投与される場合に特に懸念される(非特許文献10)[参考文献12]。
キャリア抑制は、一価髄膜炎菌結合体について調べられており(非特許文献11)[参考文献13]、混合型髄膜炎菌結合体に関するいくつかの研究が存在する。例えば、非特許文献12[参考文献14]は、Bordetella pertussisの線毛(fimbriae)が多価結合体化ワクチンにおけるキャリア抑制を回避するためにキャリアとして使用されるべきであることを示唆し、そして特許文献3[参考文献15]は、キャリア抑制がワクチンにおいて1つより多くの型のキャリアタンパク質(H.influenzaeプロテインDおよび/または破傷風トキソイド(Tt)が好ましい)を使用することによって対処されるはずであることを示唆する。
キャリア抑制を回避するための上記特許文献3において示唆されるアプローチ(すなわち、1つより多くの型の異なるキャリアタンパク質の使用)に対して、本発明は、複数の結合体に対して同じ型のキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用する。このことは、商業的規模でのワクチンの製造を簡略化する。しかし、共通キャリアを選択することビよって、キャリア抑制の可能性は増加する。ワクチンは、一般的に、別個の濃縮されたバルクに調製された個々の結合体を混合することによって調製される。そして各バルクは、通常、結合体化反応からの残りの量の非結合体化キャリアタンパク質を含む。非結合体化キャリアは、キャリア抑制を生じ得、そして各濃縮されたバルクがχ量の非結合体化キャリアを含む場合、4価混合物は、4χ量の非結合体化キャリアを含む。キャリア抑制が、特定の閾値のキャリアが存在する場合のみ(例えば、非結合体化キャリアのレベルが、関連するB細胞および/もしくはT細胞を飽和するに十分高い場合のみ、または非結合体化キャリアのレベルが、関連するTサプレッサ細胞を刺激するに十分高い場合のみ)に見られる場合、たとえ、各個別の結合体のレベルが閾値より低く、単独で投与された場合には抑制を引き起こし得ないとしても、4χ量レベルの抑制が生じ得る。
(1)以下のうちの少なくとも2つ:(a)(i)血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;(b)(i)血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;(c)(i)血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;(d)(i)血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体、を調製する工程であって、上記結合体(a)、(b)、(c)および(d)のうちの少なくとも2つは、同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用する、工程;ならびに
(2)(1)において調製された少なくとも2つの結合体を混合して、上記共通キャリアを非結合体化形態で含有する組成物を得る工程であって、ここで、この非結合体化共通キャリアの濃度が10μg/ml未満である、工程。
このような測定は、混合の前の個々の結合体において実施され得、そして/または混合後の混ぜ合わされた結合体において実施され得る。個々の結合体は、このような測定の結果に基づいて、混合に関して排除され得るか、または選択され得、そして最終組成物は、同様に、このような測定の結果に基づいて、医師への販売に関して排除され得るか、または選択され得る。
(a)A、C、W135およびYからなる群より、n種の異なる髄膜炎菌血清群を選択し(ここで、nの値は、2、3もしくは4である);(b)このn種の選択された血清群の各々に対して、以下:(i)その血清群由来の莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体を調製する工程であって、ここで、上記n種の結合体の各々は、同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用する、工程;ならびに(c)工程(b)において調製された上記n種の結合体を混合して、非結合体化形態の上記共通キャリアを含む組成物を得る工程であって、ここで、この非結合体化された共通キャリアの濃度は、10μg/ml未満である、工程。好ましくは、nの値は4であり、これによって本発明は、Neisseria meningitidisによって引き起こされる疾患に対して患者を免疫するための組成物を調製するためのプロセスを提供する。このプロセスは、以下の工程を包含する:(a)髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYの各々について、(i)これらの血清群由来の莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体を調製する工程であって、上記4種の結合体の各々は、同じキャリアタンパク質を使用する、工程;ならびに(b)これらの結合体を混合して、非結合体化形態の共通キャリアを含有する組成物を得る工程であって、この非結合体化共通キャリアの濃度は、10μg/ml未満である、工程。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
Neisseria meningitidisによって引き起こされる疾患に対して患者を免疫するための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)(i)血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(b)(i)血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(c)(i)血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(d)(i)血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体、
のうちの少なくとも2つを含有し、
以下:(1)該結合体(a)、(b)、(c)および(d)のうちの少なくとも2つは、同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用し、そして、(2)該組成物は、該共通キャリアを非結合体化形態で含有し、ここで、該非結合体化共通キャリアの濃度は、10μg/ml未満である、
という特徴を有する、組成物。
(項目2)
血清群AおよびCの両方に由来する結合体を含有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
血清群A、C、W135およびYの全てに由来する結合体を含有する、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)
前記髄膜炎菌結合体の各々が、ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;CRM197;およびH.influenzae由来のプロテインDから選択される共通キャリアに結合体化されている、項目1〜3のいずれかに記載の組成物。
(項目5)
前記共通キャリアが、ジフテリアトキソイドである、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記共通キャリアが、H.influenzaeのプロテインDである、項目4に記載の組成物。
(項目7)
前記各血清群の糖の質量が、2μgと10μgとの間である、項目1〜6のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
前記各血清群の糖の質量が、互いの±10%以内である、項目1〜7のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
前記非結合体化共通キャリアの濃度が、2μg/ml未満である、項目1〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
前記組成物中の共通キャリアの全体での濃度が、100μg/ml未満である、項目1〜9のいずれかに記載の組成物。
(項目11)
筋肉内注射のために処方されている、項目1〜10のいずれかに記載の組成物。
(項目12)
水酸化アルミニウムアジュバントおよび/またはリン酸アルミニウムアジュバントをさらに含有する、項目1〜11のいずれかに記載の組成物。
(項目13)
前記組成物が、水銀物質を全く含まない、項目1〜12のいずれかに記載の組成物。
(項目14)
項目1〜13のいずれかに記載の組成物であって、以下のさらなる抗原:
(i)B型Haemophilus influenzae由来の結合体化された莢膜糖;
(ii)Streptococcus pneumoniae由来の結合体化された莢膜糖;
(iii)N.meningitidis 血清群B由来のタンパク質抗原;
(iv)ジフテリア抗原;
(v)破傷風抗原;
(vi)細胞性百日咳抗原もしくは全細胞百日咳抗原;
(vii)1種以上の無細胞百日咳抗原;
(viii)B型肝炎ウイルス由来の抗原;
(ix)1種以上のポリオウイルス抗原;
(x)A型肝炎ウイルス由来の抗原
のうちの1つ以上をさらに含有する、組成物。
(項目15)
水性形態である、項目1〜14のいずれかに記載の組成物。
(項目16)
凍結乾燥形態である、項目1〜15のいずれかに記載の組成物。
(項目17)
糖アルコールまたはショ糖を含有する、項目1〜16のいずれかに記載の組成物。
(項目18)
項目1〜17のいずれかに記載の組成物を含有する、バイアル。
(項目19)
項目1〜18のいずれかに記載の組成物を含有する、シリンジ。
(項目20)
項目1〜15のいずれか1項に記載の組成物を調製するためのキットであって、該キットは、少なくとも1種の凍結乾燥形態の髄膜炎菌結合体と少なくとも1種の水性形態の髄膜炎菌結合体とを備える、キット。
(項目21)
項目1〜15のいずれか1項に記載の組成物を調製するためのキットであって、該キットは、(i)項目15に記載の凍結乾燥組成物;および(ii)水性物質、を備え、該キットの構成要素(ii)は、水性組成物を提供するために、該構成要素(i)を再構成するためのものである、キット。
(項目22)
キットであって、以下:項目1〜17のいずれか1項に記載の組成物;および(ii)項目14に規定される抗原(i)〜(x)の1つ以上を含有する組成物、を備える、キット。
(項目23)
Neisseria meningitidisによって引き起こされる疾患に対して患者を免疫するための組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
(1)以下のうちの少なくとも2つ:
(a)(i)血清群AのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(b)(i)血清群CのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(c)(i)血清群W135のN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体;
(d)(i)血清群YのN.meningitidisの莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体、
を調製する工程であって、
該結合体(a)、(b)、(c)および(d)のうちの少なくとも2つは、同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用する、工程;ならびに
(2)(1)において調製された少なくとも2つの結合体を混合して、該共通キャリアを非結合体化形態で含有する組成物を得る工程であって、ここで、該非結合体化共通キャリアの濃度が10μg/ml未満である、工程、
を包含する、プロセス。
(項目24)
Neisseria meningitidisによって引き起こされる疾患に対して患者を免疫するための組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
(1)A、C、W135およびYからなる群より、n種の異なる髄膜炎菌血清群を選択し、そして該n種の選択された血清群の各々に対して、以下:(i)該血清群由来の莢膜糖と(ii)キャリアタンパク質との結合体を調製する工程であって、ここで、nの値は、2、3もしくは4であり、該n種の結合体の各々は、同じキャリアタンパク質(「共通キャリア」)を使用する、工程;ならびに
(2)工程(1)において調製された該n種の結合体を混合して、非結合体化形態の該共通キャリアを含む組成物を得る工程であって、ここで、該非結合体化された共通キャリアの濃度は、10μg/ml未満である、工程
を包含するプロセス。
(項目25)
前記nの値が2または4である、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
前記非結合体化共通キャリアの量を測定する1以上の工程をさらに包含する、項目23〜25のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目27)
前記結合体を混合する工程の前に測定する工程を包含し、および/または該結合体を混合する工程の後に測定する工程を包含する、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
ワクチン製造および/またはヒト投与のための組成物の適合性を評価するためのプロセスであって、以下:
項目23〜27のいずれか1項の(1)および(2)を実行する工程を包含し、そして(3)該組成物中の非結合体化共通キャリアの濃度を測定する工程と、(4−i)該非結合体化キャリアの濃度が<10μg/mlである場合、該組成物をワクチン製造および/もしくはヒトへの投与について許容する工程;または(4−ii)該非結合体化キャリアの濃度が≧10μg/mlである場合、該組成物を排除する工程のいずれかとを、さらに包含する、プロセス。
結合体化は、糖の免疫原性を増強するために使用される。なぜなら、結合体化は、糖をT細胞非依存性抗原からT細胞依存性抗原へと変換して免疫学的記憶をプライミングさせるからである。結合体化は、小児用ワクチンにとって特に有用であり(例えば、参考文献17)、そして公知の技術である(例えば、参考文献18〜27)。
本発明の組成物は、非結合体化形態での共通キャリアを含むが、非結合体化共通キャリアは10μg/ml未満で存在する。
髄膜炎菌結合体と非結合体化キャリアタンパク質とを含むことと同様に、本発明の組成物は、代表的に薬学的に受容可能なキャリアを含む。このようなキャリアとしては、それ自体は、組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導しない、任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的に、大型で、ゆっくり代謝される高分子(例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体のアミノ酸、アミノ酸コポリマー、ショ糖、トレハロース、ラクトースおよび脂質凝集物(例えば、油滴またはリポソーム))である。このようなキャリアは、当業者にとって周知である。ワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど)も含み得る。さらに、補助的な物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化物質など)が存在し得る。無菌かつ発熱物質を含まないリン酸緩衝化生理食塩水は、代表的なキャリアである。薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤の徹底的な議論は、参考文献76において得られる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な無機質含有組成物としては、無機塩(例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩)が挙げられる。本発明は、無機塩(例えば、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、ホスフェート(例えば、ヒドロキシホスフェート、オルトホスフェート)、スルフェートなど)[例えば、参考文献79の第8章および第9章を参照のこと]、または異なる無機化合物の混合物を含み、上記組成物は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)をとる。上記無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子として処方され得る[80]。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な油エマルジョン組成物としては、スクアレン−水エマルジョン(例えば、MF59)が挙げられる[参考文献79の第10章;参考文献81もまた参照のこと](5%スクアレン、0.5%Tween 80および0.5%Span 85、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)を用いて、サブミクロン粒子に処方される)。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)もまた、使用され得る。
サポニン処方物もまた、本発明におけるアジュバントとして使用される。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえ見られる、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種の群である。Quillaia saponaria(モリナの木(Molina tree))の樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライドベール(brides veil))およびSaponaria officianalis(サボンソウ根(soap root))から商業的に得られ得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)および液体処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販される。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造は、一般的に、必要に応じてリン脂質と組み合わされるかまたはリン脂質とともに処方されたウイルス由来の1つ以上のタンパク質を含む。それらは、一般的に、非病原性、非複製性であり、そして、一般的に、あらゆる天然ウイルスゲノムを含まない。上記ウイルスタンパク質は、ウイルス全体から、組換え的に生成さ得るかまたは単離され得る。ビロソームまたはVLPにおける使用のために適切なこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(例えば、コアタンパク質またはカプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質(例えば、コートタンパク質)、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質およびTy由来のタンパク質(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質p1)が挙げられる。VLPは、参考文献89〜94においてさらに議論されている。ビロソームは、例えば、参考文献95においてさらに議論されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントは、細菌誘導体または微生物誘導体(例えば、腸内細菌リポ多糖類(LPS)の無毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドならびにADPリボシル化トキシンおよびそれらの無毒性誘導体)を含む。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なヒト免疫刺激因子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[128]など)[129]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子)が挙げられる。
生体接着因子および粘膜接着因子はまた、本発明におけるアジュバントとして使用され得る。適切な生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[130]または粘膜接着因子(例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドおよびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体)が挙げられる。キトサンおよびその誘導体はまた、本発明におけるアジュバントとして使用され得る[131]。
微粒子はまた、本発明におけるアジュバントとして使用され得る。生分解性かつ無毒性の物質(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)と、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とから形成される微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは、直径約200nm〜約30μm、そして、最も好ましくは、直径約500nm〜約10μmの粒子)が、好ましく、必要に応じて、処理されて、(例えば、SDSにより)負に荷電した表面または(例えば、カチオン性界面活性剤(例えば、CTAB)により)正に荷電した表面を有する。
アジュバントとしての使用のために適切なリポソーム処方物の例は、参考文献132〜134に記載されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる[135]。このような処方物としては、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[136]および少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[137]が、さらに挙げられる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群より選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献138および139に記載されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’,2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なイミダゾキノロン化合物の例としては、参考文献140および141にさらに記載される、Imiquamodおよびその相同体(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられる。
ワクチンは、代表的に、注射、特に筋肉内注射によって投与される。本発明の組成物は、一般に、水溶液または懸濁液として使用時に提示される。本発明のいくつかの実施形態において、上記組成物は、パッケージング段階から投与段階まで水溶性の形態(「完全な液体」ワクチン)である。しかしながら、他の実施形態において、上記組成物の1つ以上の成分は、凍結乾燥された形態でパッケージされ得、そして実際の投与のためのワクチンは、必要な場合、再構成され得る。従って、本発明の組成物は、パッケージ段階で調製されてもよいか、または使用前に即時に調製されてもよい。髄膜炎菌性結合体の凍結乾燥は、当該分野において公知である(例えば、MenjugateTM製品は、凍結乾燥された形態で存在するが、NeisVac−CTMおよびMeningitecTMは、完全な液体ワクチンである)。
本発明の組成物は、髄膜炎菌性疾患に対して(例えば、髄膜炎、より好ましくは細菌性髄膜炎、および最も好ましくは髄膜炎菌性髄膜炎に対して)患者を予防するためのものである。
本発明の組成物は、髄膜炎菌性疾患に対して免疫化している患者のために使用され得、他のワクチン接種成分とは別に使用され得る。しかしながら、さらに本発明の組成物は、他のワクチン成分との結合において使用され得る。これらの他の成分は、本発明の組成物とは別に投与され得るが実質的に同時に投与され得るか、または本発明の組成物は、組み合わせたワクチンの一部としてこれらのさらなる成分を含み得る。
1.H.influenzaeB型(「Hib」)由来の結合体化莢膜糖[例えば、参考文献34の第14章]。この結合体についてのキャリアタンパク質は、CRM197、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドまたはN.meningitidisの外膜複合体であり得る。この結合体の糖部分は、多糖(例えば、完全長のリン酸ポリリボシルリビトール(PRP))であり得るが、莢膜多糖を脱重合して、オリゴ糖(例えば、分子量約1〜約5kDa)を形成することが好ましい。好ましいHib結合体は、アジピン酸リンカーによってCRM197に共有結合されたオリゴ糖を含む[148、149]。患者へのHib抗原の投与は好ましくは0.15μg/mlより大きい、より好ましくは、1μg/mlより大きい濃度の抗PRP抗体を生じる。組成物が、Hib糖抗原を含む場合、好ましくは、用量はまた、水酸化アルミニウムアジュバントを含まない。上記組成物が、リン酸アルミニウムアジュバントを含む場合、Hib抗原は、このアジュバントに吸着されてもよい[150]か、または吸着されなくてもよい[15]。吸着の防止は、抗原/アジュバントを混合している間の正確なpH、ゼロ電荷の適切な点を有するアジュバント、および組成物中の種々の異なる抗原を混合する適切な順序を選択することによって達成され得る[151]。
本発明は、患者を処置するための方法を提供し、この方法は、免疫学的に有効な量の本発明の組成物を患者に投与する工程を包含する。この患者は、その患者自身、疾患の危険性があってもよいか、または妊婦(「先天性免疫」)であってもよいかのいずれかである。
本発明の好ましい実施形態は、以下を包含する:
1.各々についてCRM197キャリアを有する血清群C、W135およびY由来の髄膜炎菌結合体を含む水性組成物。糖は、アジピン酸リンカーを用いてこのキャリアに結合される。非結合体化CRM197の濃度は、5μg/mlより小さい。各結合体の濃度(糖として測定される)は、約10μg/mlである。上記組成物は、リン酸アルミニウムアジュバントを含み、調製の間、このアジュバントと吸着する段階はない。上記組成物は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム(緩衝作用のために一塩基および二塩基)および少量のポリソルベート80を含む。上記組成物は、筋肉内注射のためであるか、または凍結乾燥された血清群A結合体を再構成するために使用され得る。
用語「含む(comprising)」とは、「含む(including)」および「なる(consisting)」を包含する(例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、Xのみからなり得るか、またはさらなる何かを含み(include)得る(例えば、X+Y))。
(非結合体化キャリアタンパク質の存在下での抗血清群C応答の低下)
NeisVac−CTMは、水酸化アルミニウムアジュバントを有し、そしてタンパク質:糖が約2:1の重量比を有する破傷風トキソイドキャリアに結合体化される血清群C(OAc−)莢膜糖を含む。参考文献13に記載されるように、このワクチンを、単独または(非結合体化)破傷風トキソイドと(非結合体化)ジフテリアトキソイドとの同時投与のいずれかで、3歳〜6歳または13歳〜18歳の子供に投与した。特定のIgG GMCを、OAc+ELISA、OAc−ELISA、および高アビディティELISAによって測定し、rSBA GMTもまた、測定した(C11株に対して)[13]。患者の2つの群の結果は、以下の通りであり、Tt/Dtワクチンを同じ時期に受容しなかった患者の結果と比較した:
血清型A+C、C+W+Y、またはA+C+W+Yについての髄膜炎菌結合体の混合物は、参考文献7、8および15に記載されるように調製され得る。これらのワクチンは、糖に共有結合されるキャリアタンパク質としてCRM197、H.influenzaeプロテインDまたはジフテリアトキソイド(Dt)のいずれかを有する。本質的に、参考文献8の方法を用いて製造された結合体に関して、以下を実施した。
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- 明細書中に記載の方法。
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