JP2012214515A - 血清群c髄膜炎菌を含む複数ワクチン接種 - Google Patents
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Abstract
【課題】血清群C髄膜炎菌を含む複数ワクチン接種を提供すること。
【解決手段】本発明は:(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖;および(b)不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。MCCおよび無細胞性B.pertussis抗原に加え、この組成物は:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含み得る。この組成物はまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含み得る。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は:(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖;および(b)不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。MCCおよび無細胞性B.pertussis抗原に加え、この組成物は:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含み得る。この組成物はまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含み得る。
【選択図】なし
Description
本明細書に引用されるすべての文書は、その全体が参考として援用される。
(技術分野)
本発明は、複数の病原体に対して患者に免疫性を与える分野にある。
本発明は、複数の病原体に対して患者に免疫性を与える分野にある。
(背景技術)
1回の用量中に1つより多い病原性生物体由来の抗原を含むワクチンは、「多価」または「組み合わせ」ワクチンとして公知である。ジフテリア、破傷風および百日咳を予防するための3価のワクチン(「DTP」ワクチン)ならびに麻疹、おたふくかぜおよび風疹を予防するための3価のワクチン(「MMR」ワクチン)を含む種々の組み合わせワクチンが、EUおよびUSAにおいてヒトの使用のために認可されている。
1回の用量中に1つより多い病原性生物体由来の抗原を含むワクチンは、「多価」または「組み合わせ」ワクチンとして公知である。ジフテリア、破傷風および百日咳を予防するための3価のワクチン(「DTP」ワクチン)ならびに麻疹、おたふくかぜおよび風疹を予防するための3価のワクチン(「MMR」ワクチン)を含む種々の組み合わせワクチンが、EUおよびUSAにおいてヒトの使用のために認可されている。
組み合わせワクチンは、受ける注射の数が減るという利点を患者に提供し、これは特に小児のワクチン接種に関してコンプライアンスの増加(参考文献1(非特許文献1)の29章を参照のこと)という臨床的利点を導く。しかしながら同時に、抗原と他の成分との間の物質的および生化学的不適合性;免疫学的干渉;および安定性を含む因子による製造上の問題が存在する。種々の組み合わせワクチンは、参考文献2〜10(非参考文献2〜8、特許文献1、2)に開示される。
2005年に広く公表された研究[11](非特許文献9)は、N.meningitidis血清群C(「MenC」)莢膜糖結合体ワクチンの免疫原性が、組み合わせワクチンとして9価のS.pneumoniae結合体化糖とともに投与されると減少されることを報告した。さらに、減少した応答は、b型H.influenzae(「Hib」)結合体との同時投与およびジフテリアトキソイドとの同時投与の両方にみられた。著者らは、「Pnc9−MenC」組み合わせワクチンが、「個々のMenCワクチンまたは肺炎球菌複合糖質ワクチンの適した代替物ではないかもしれない」と結論付けている。さらに、著者らは、この不適合性は、合わせた抗原の性質に関連付けられ得ず、「このワクチンを別々に投与することは、同じ効果を有し得ることが可能である」ことを示唆した。
従って、これら2つの成分(MenCおよび肺炎球菌)の免疫原性の有意な損失なしにMenCおよび肺炎球菌を予防し得る免疫が以前として必要である。これら4つの成分(MenC、肺炎球菌、ジフテリアおよびHib)の免疫原性の有意な損失なしにMenC、肺炎球菌、ジフテリアおよびHibを予防し得る免疫がさらに必要である。より一般的には、MenC免疫を既存の免疫スケジュールに組み込むことが以前として必要である。
2005年に広く公表された研究[11](非特許文献9)は、N.meningitidis血清群C(「MenC」)莢膜糖結合体ワクチンの免疫原性が、組み合わせワクチンとして9価のS.pneumoniae結合体化糖とともに投与されると減少されることを報告した。さらに、減少した応答は、b型H.influenzae(「Hib」)結合体との同時投与およびジフテリアトキソイドとの同時投与の両方にみられた。著者らは、「Pnc9−MenC」組み合わせワクチンが、「個々のMenCワクチンまたは肺炎球菌複合糖質ワクチンの適した代替物ではないかもしれない」と結論付けている。さらに、著者らは、この不適合性は、合わせた抗原の性質に関連付けられ得ず、「このワクチンを別々に投与することは、同じ効果を有し得ることが可能である」ことを示唆した。
従って、これら2つの成分(MenCおよび肺炎球菌)の免疫原性の有意な損失なしにMenCおよび肺炎球菌を予防し得る免疫が以前として必要である。これら4つの成分(MenC、肺炎球菌、ジフテリアおよびHib)の免疫原性の有意な損失なしにMenC、肺炎球菌、ジフテリアおよびHibを予防し得る免疫がさらに必要である。より一般的には、MenC免疫を既存の免疫スケジュールに組み込むことが以前として必要である。
Vaccines、PlotkinおよびOrenstein、第4版、2004年、ISBN:0−7216−9688−0
Daganら、Infect Immun、72:5383〜91、2004年
Tejedorら、Pediatr Infect Dis J、23:1109〜15、2004年
Halperinら、Clin Invest Med、25:243〜51、2002年
Schmittら、Vaccine、21:3653〜62、2003年
Shinefieldら、Pediatr Infect Dis J.、18:757〜63
Slackら、J Infect Dis.、184:1617〜20、2001年
Tichmann−Schumannら、Pediatr Infect Dis、24:70〜77、2005年
Butteryら、JAMA、293:1751〜1、2005年
(本発明の開示)
参考文献11の研究は、MenCの免疫原性の減少を見出したが、この減少は本発明に関してはみられない。参考文献11の研究と比較して、本発明は、いくつかの鍵となる局面において異なり、個々にまたは組み合わせて開発され得、先行技術の失敗に代わって成果を挙げる。
参考文献11の研究は、MenCの免疫原性の減少を見出したが、この減少は本発明に関してはみられない。参考文献11の研究と比較して、本発明は、いくつかの鍵となる局面において異なり、個々にまたは組み合わせて開発され得、先行技術の失敗に代わって成果を挙げる。
参考文献11の研究は、全細胞性B.pertussis抗原を使用し、MenC免疫原性の減少を見出したが、本発明の第1の局面においてMenC結合体抗原は、無細胞性B.pertussis抗原とともに同時投与され、免疫原性の損失は観察されなかった。この状況は、Hib結合体を用いた以前の経験と対照的であり、一般的に全細胞性百日咳と適合するが、無細胞性百日咳とは不適合であることがしばしば報告されている。このことはまた、肺炎球菌結合体を用いた以前の経験と対照的であり、ここで無細胞性B.pertussis抗原とともに同時投与された場合、抗体応答は減少されるが細胞性抗原を使用した場合、抗体応答は減少されなかった[2]。無細胞性抗原の使用は、細胞性抗原の使用よりもむしろ安全性および反応産生の点で利点を提示する。
さらに、参考文献11の研究は、MenC/Pnc9ワクチンを経口ポリオワクチン(「OPV」)と同時に投与し、MenCの免疫原性の減少を見出したが、本発明の第2の局面においてMenC結合体抗原は、注射可能形態でポリオワクチン(例えば、不活性化ポリオウイルスワクチン(「IPV」)とともに同時投与され、免疫原性の損失は観察されなかった。OPVに代わるIPVの使用は、ワクチン関連性のポリオ麻痺の危険性を排除する。
さらに、参考文献11の研究は、肺炎球菌およびMenC結合体が、予め混合された組み合わせとして供給されるワクチン組成物を使用し、MenCの免疫原性の減少を見出すが、本発明の第3の局面においてMenC結合体抗原は肺炎球菌結合体と別々に供給され、キットの一部の形態において、免疫原性の損失は観察されていない。MenCおよび肺炎球菌結合体は、患者に別々に投与され得る(例えば、異なる部位で)か、または組み合わせ投与として使用時に混合され得る。キットを製造し、配布することは、完全液体組み合わせワクチンとしては都合がよくないが、この種のキットが現在使用されており(例えば、INFANRIX HEXATM製)、この不都合は、免疫原性の増加および抗原の安定性により相殺され得る。
さらに参考文献11の研究は、肺炎球菌およびMenC結合体が凍結乾燥した組み合わせとして供給されるワクチン組成物を使用し、MenCの免疫原性の減少を見出すが、本発明の第4の局面において肺炎球菌結合体抗原は、液体の形態で供給され、免疫原性の損失が観察されなかった。MenC結合体は、凍結乾燥された形態であり得るか、または液体の形態でもあり得る。液体の形態で肺炎球菌結合体を供給することは、使用時の再構成の必要性をさけ、また凍結乾燥形態にある任意のその他の免疫原性成分を再構成するために使用されることを可能にする。
さらに、参考文献11の研究は、肺炎球菌およびMenC結合体がリン酸アルミニウムアジュバントとの組み合わせで供給され、MenC免疫原性の減少が見出され、本発明の5つの局面において、髄膜炎菌結合体抗原は、リン酸アルミニウムアジュバントなしで供給され、免疫原性の損失は観察されない。リン酸アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントで置換され得るか、またはアルミニウムアジュバントを全くふくまないことが可能である。さらにアルミニウム塩の代替物もまた可能である。
最終的に、本発明の第6の局面において、MenCおよび肺炎球菌結合体は、無細胞性百日咳抗原および不活性化ポリオウイルス抗原のいずれかまたは両方とともに投与され、2つの結合体は同じキャリアタンパク質を使用する。一般的なキャリアタンパク質は、同時に免疫系にもたらされる異なる抗原の数全体を減少させ、また製造中、より利便性を提供する。1つより多い肺炎球菌結合体が投与される場合、次いで各肺炎球菌結合体は、同じキャリアタンパク質を有し得るか、または異なるキャリアタンパク質があり得るが、少なくとも1つの肺炎球菌結合体は、MenC結合体と同じキャリアタンパク質を有する。
本発明のこれら第6の局面が、以下により詳細に記載される。
2004年12月に刊行された参考文献3は、INFANRIX HEXATM(GSK)を乳児に対して別々に、大腿にMENINGITECTM(Wyeth)とともに同時投与した研究を記載する。INFANRIX HEXATMは、付加的に凍結乾燥されたHib成分を有する液体D−T−Pa−HBsAg−IPV処方物として供給され、このHib成分は使用時に5価の液体処方物とともに再懸濁され、6価の組み合わせワクチンを与える。MENINGITECTMは、リン酸アルミニウムアジュバントを含む液体処方物として供給される。反対に、本発明の第5の局面を用いて、髄膜炎菌結合体抗原は、リン酸アルミニウムアジュバント抗原なしで供給される。参考文献3と比べてまた、本発明の第7の局面において、髄膜炎菌結合体抗原凍結乾燥形態で供給される。この凍結乾燥形態は、注射前に液体形態に再構成され、この再構成は(a)組み合わせワクチンを与えるための水性D−T−P含有処方物、または(b)D−T−Pa含有処方物との同時投与のための別々の水性キャリアを使用し得る。
参考文献4は、髄膜炎菌C結合体ワクチンが5価のD−T−Pa−IPV−Hibワクチンと同時投与された研究を開示する。参考文献5は、肺炎球菌C結合体ワクチンが5価のD−T−Pa−IPV−Hibワクチンとともに同時投与された研究を開示する。これら5価のワクチンは、いずれもHBsAgを含まない。参考文献6は、(a)HBsAgが、乳児に肺炎球菌結合体ワクチンと同時に投与され、そして(b)別々のD−T−PaワクチンおよびHibワクチンが、歩き始めの幼児に肺炎球菌結合体ワクチンと同時に投与された研究について開示する。参考文献7は、髄膜炎菌C結合体ワクチンが4価のD−T−Pa−Hibワクチンと同時投与された研究を記載する。本発明の第8の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび肺炎球菌結合体は、B型肝炎表面抗原とともに投与される。本発明の第9の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび肺炎球菌結合体は、不活性化ポリオウイルス抗原とともに投与される。
本発明のこれら9つの局面は以下により詳細に記載される。この9つの局面は、個々にまたは組み合わせて利用される。
参考文献8は、6価のD−T−Pa−HBV−IPV−Hibワクチンが、7価の肺炎球菌結合体ワクチンとともに同時投与されたが、髄膜炎菌結合体が使用されない研究を記載する。参考文献9および10は、種々の可能な組み合わせワクチンを記載し、これらは、髄膜炎菌結合体を含み得るが、具体的な詳細は欠如している(例えば、提案された髄膜炎菌血清群C糖のO−アセチル化状態に関する開示はない)。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
Streptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、Neisseria meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、および不活性化ポリオウイルス抗原を含有する免疫原性組成物であって、該組成物が水性形態である、組成物。
(項目2)
さらにB型肝炎ウイルス表面抗原を含有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が水酸化アルミニウムアジュバントおよびリン酸アルミニウムアジュバントを含有する、項目1または項目2に記載の組成物。
(項目4)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:
(a)該第1の免疫原性成分がStreptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖の水性処方物を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分がNeisseria meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目5)
前記N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖がOAc+である、項目1〜4のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目6)
前記第1の成分がリン酸アルミニウムアジュバントを含まない、項目4または項目5に記載のキット。
(項目7)
前記第2の成分がリン酸アルミニウムアジュバントを含まない、項目4または項目5または項目6に記載のキット。
(項目8)
前記N.meningitidis血清群C結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着されない、項目1〜7に記載の組成物またはキット。
(項目9)
前記N.meningitidis血清群C結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される、項目1〜6のいずれか1項に記載の組成物またはキット。
(項目10)
前記N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖が凍結乾燥形態である、項目4〜9のうちのいずれか1項に記載のキット。
(項目11)
前記第1の成分が:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;B型肝炎ウイルス表面抗原;および不活性化ポリオウイルス抗原のうちの1つ以上を含む、項目4〜10のいずれか1項に記載のキット。
(項目12)
前記第2の成分が:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;B型肝炎ウイルス表面抗原;および不活性化ポリオウイルス抗原のうちの1つ以上を含む、項目4〜10のいずれか1項に記載のキット。
(項目13)
前記ポリオウイルス抗原が、1型ポリオウイルス、2型ポリオウイルスおよび3型ポリオウイルス由来の抗原を含む、項目11または項目12に記載のキット。
(項目14)
前記B型肝炎ウイルス表面抗原が、リン脂質、ホスファチジルイノシトールおよびポリソルベート20を含む脂質マトリックスを含有する粒子の形態である、項目11または項目12に記載のキット。
(項目15)
前記B型肝炎ウイルス表面抗原が、アミノ酸配列番号1を有する、項目11〜14のいずれか1項に記載のキット。
(項目16)
S.pneumoniae由来の莢膜糖およびN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖が各々同じキャリアタンパク質に結合体化される、項目1〜15のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目17)
前記同じキャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目18)
前記同じキャリアタンパク質がHaemophilus influenzae由来のプロテインDである、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目19)
前記同じキャリアタンパク質がCRM197である、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目20)
前記S.pneumoniae結合体が1:10と10:1との間の糖:タンパク質比(w/w)を有する項目1〜19のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目21)
前記N.meningitidis結合体が1:10と10:1との間の糖:タンパク質比(w/w)を有する項目1〜20のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目22)
前記N.meningitidis結合体が用量あたり1μgと20μg(糖として測定して)との間で存在する、項目1〜21のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目23)
前記S.pneumoniae結合体が用量あたり1μgと20μg(糖として測定して)との間で存在する、項目1〜22のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目24)
前記組成物が少なくともS.pneumoniae血清群6B、14、19Fおよび23Fについての糖抗原を含有する、項目1〜23のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目25)
2−フェノキシエタノールを含む、項目1〜24のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目26)
いずれかのアルミニウム塩の濃度が3mg/ml未満である、項目1〜25に記載の組成物またはキット。
(項目27)
医薬における使用のための項目1〜26のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目28)
患者において免疫応答を惹起する方法であって、項目1〜27のいずれかに記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目29)
患者を免疫するための医薬の製造における、(a)Streptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖の水性処方物、および(b)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖の使用。
(項目30)
(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、および(c)B型肝炎ウイルス表面抗原を含有する、免疫原性組成物。
(項目31)
少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該成分のうちの1つが、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)該成分のうちの1つが、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)該成分のうちの1つが、B型肝炎ウイルス表面抗原を含む、キット。
(項目32)
(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、および(c)不活性化ポリオウイルス抗原を含む、免疫原性組成物。
(項目33)
少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該成分のうちの1つが、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)該成分のうちの1つが、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)該成分のうちの1つが、不活性ポリオウイルス抗原を含む、キット。
(項目34)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで凍結乾燥形態において(a)該第1の免疫原性成分が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞性B.pertussis抗原の水性組成物を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目35)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む、キット。
(項目36)
第1の免疫原性成分、第2の免疫原性成分および第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)該第3の免疫原性成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目37)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分および必要に応じて第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含むが、リン酸アルミニウムアジュバントを含まず;(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)該必要に応じた第3の成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目38)
N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含む、免疫原性組成物。
(項目1)
Streptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、Neisseria meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、および不活性化ポリオウイルス抗原を含有する免疫原性組成物であって、該組成物が水性形態である、組成物。
(項目2)
さらにB型肝炎ウイルス表面抗原を含有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が水酸化アルミニウムアジュバントおよびリン酸アルミニウムアジュバントを含有する、項目1または項目2に記載の組成物。
(項目4)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:
(a)該第1の免疫原性成分がStreptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖の水性処方物を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分がNeisseria meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目5)
前記N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖がOAc+である、項目1〜4のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目6)
前記第1の成分がリン酸アルミニウムアジュバントを含まない、項目4または項目5に記載のキット。
(項目7)
前記第2の成分がリン酸アルミニウムアジュバントを含まない、項目4または項目5または項目6に記載のキット。
(項目8)
前記N.meningitidis血清群C結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着されない、項目1〜7に記載の組成物またはキット。
(項目9)
前記N.meningitidis血清群C結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される、項目1〜6のいずれか1項に記載の組成物またはキット。
(項目10)
前記N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖が凍結乾燥形態である、項目4〜9のうちのいずれか1項に記載のキット。
(項目11)
前記第1の成分が:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;B型肝炎ウイルス表面抗原;および不活性化ポリオウイルス抗原のうちの1つ以上を含む、項目4〜10のいずれか1項に記載のキット。
(項目12)
前記第2の成分が:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;B型肝炎ウイルス表面抗原;および不活性化ポリオウイルス抗原のうちの1つ以上を含む、項目4〜10のいずれか1項に記載のキット。
(項目13)
前記ポリオウイルス抗原が、1型ポリオウイルス、2型ポリオウイルスおよび3型ポリオウイルス由来の抗原を含む、項目11または項目12に記載のキット。
(項目14)
前記B型肝炎ウイルス表面抗原が、リン脂質、ホスファチジルイノシトールおよびポリソルベート20を含む脂質マトリックスを含有する粒子の形態である、項目11または項目12に記載のキット。
(項目15)
前記B型肝炎ウイルス表面抗原が、アミノ酸配列番号1を有する、項目11〜14のいずれか1項に記載のキット。
(項目16)
S.pneumoniae由来の莢膜糖およびN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖が各々同じキャリアタンパク質に結合体化される、項目1〜15のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目17)
前記同じキャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目18)
前記同じキャリアタンパク質がHaemophilus influenzae由来のプロテインDである、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目19)
前記同じキャリアタンパク質がCRM197である、項目16に記載の組成物またはキット。
(項目20)
前記S.pneumoniae結合体が1:10と10:1との間の糖:タンパク質比(w/w)を有する項目1〜19のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目21)
前記N.meningitidis結合体が1:10と10:1との間の糖:タンパク質比(w/w)を有する項目1〜20のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目22)
前記N.meningitidis結合体が用量あたり1μgと20μg(糖として測定して)との間で存在する、項目1〜21のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目23)
前記S.pneumoniae結合体が用量あたり1μgと20μg(糖として測定して)との間で存在する、項目1〜22のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目24)
前記組成物が少なくともS.pneumoniae血清群6B、14、19Fおよび23Fについての糖抗原を含有する、項目1〜23のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目25)
2−フェノキシエタノールを含む、項目1〜24のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目26)
いずれかのアルミニウム塩の濃度が3mg/ml未満である、項目1〜25に記載の組成物またはキット。
(項目27)
医薬における使用のための項目1〜26のいずれかに記載の組成物またはキット。
(項目28)
患者において免疫応答を惹起する方法であって、項目1〜27のいずれかに記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目29)
患者を免疫するための医薬の製造における、(a)Streptococcus pneumoniae由来の結合体化莢膜糖の水性処方物、および(b)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖の使用。
(項目30)
(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、および(c)B型肝炎ウイルス表面抗原を含有する、免疫原性組成物。
(項目31)
少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該成分のうちの1つが、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)該成分のうちの1つが、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)該成分のうちの1つが、B型肝炎ウイルス表面抗原を含む、キット。
(項目32)
(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、および(c)不活性化ポリオウイルス抗原を含む、免疫原性組成物。
(項目33)
少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該成分のうちの1つが、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)該成分のうちの1つが、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)該成分のうちの1つが、不活性ポリオウイルス抗原を含む、キット。
(項目34)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで凍結乾燥形態において(a)該第1の免疫原性成分が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞性B.pertussis抗原の水性組成物を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目35)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む、キット。
(項目36)
第1の免疫原性成分、第2の免疫原性成分および第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)該第3の免疫原性成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目37)
第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分および必要に応じて第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで(a)該第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖を含むが、リン酸アルミニウムアジュバントを含まず;(b)該第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)該必要に応じた第3の成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む、キット。
(項目38)
N.meningitidis血清群CのOAc+株由来の結合体化莢膜糖、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含む、免疫原性組成物。
(無細胞性百日咳抗原の使用)
本発明の第1の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、通常「Pa」として公知の無細胞性B.pertussis抗原とともに同時に投与される。このMCC抗原およびPa抗原は、患者に別々に投与されるか、組み合わせワクチンとして投与され得る。
本発明の第1の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、通常「Pa」として公知の無細胞性B.pertussis抗原とともに同時に投与される。このMCC抗原およびPa抗原は、患者に別々に投与されるか、組み合わせワクチンとして投与され得る。
従って本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)第2の免疫原性成分は、無細胞性B.pertussis抗原を含む。
無細胞性B.pertussis抗原に加え、第2の免疫原性成分は、好ましくは:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含む。
このキットはまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含む成分を含み得る。
本発明はまた:(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖;および(b)無細胞性B.pertussis抗原を含む免疫原性組成物を提供する。MCCおよび無細胞性B.pertussis抗原に加え、この組成物は:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含み得る。この組成物はまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含み得る。
(注射可能ポリオワクチンの使用)
本発明の第2の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、注射可能なポリオウイルス抗原(例えば、ソールクワクチンとしても公知の不活性化ポリオウイルスワクチン(IPV))とともに同時に投与される。このMCC抗原およびIPV抗原は、患者に別々に投与されるか、または組み合わせワクチンとして投与され得る。
本発明の第2の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、注射可能なポリオウイルス抗原(例えば、ソールクワクチンとしても公知の不活性化ポリオウイルスワクチン(IPV))とともに同時に投与される。このMCC抗原およびIPV抗原は、患者に別々に投与されるか、または組み合わせワクチンとして投与され得る。
従って、本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)第2の免疫原性成分は、不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
IPVに加え、第2の免疫原性成分は、好ましくは:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;無細胞性百日咳抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含む。
このキットはまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含む成分を含み得る。
本発明はまた:(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖;および(b)不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。MCCおよび無細胞性B.pertussis抗原に加え、この組成物は:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含み得る。この組成物はまた、結合体化肺炎球菌糖抗原を含み得る。
(セパレートキット成分としてのMenCの供給)
本発明の第3の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、キットの各部の形態で、肺炎球菌結合体(「PnC」)と別々に供給される。
本発明の第3の局面において、MenC結合体(「MCC」)抗原は、キットの各部の形態で、肺炎球菌結合体(「PnC」)と別々に供給される。
従って本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)第2の免疫原性成分は、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
第1の成分は加えて:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;百日咳抗原;およびHBsAgのうちの1つ以上を含み得る。この成分はまた、不活性化ポリオウイルス抗原を含み得る。この成分はまた、結合体化Hib抗原を含み得る。しかしながらこれら6つの付加的な抗原のうちの1つが第1の成分に含まれる場合、この抗原はまた第2の成分に含まれない。
第2の成分は加えて:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;百日咳抗原;およびHBsAgのうちの1つ以上を含み得る。この成分はまた、不活性化ポリオウイルス抗原を含み得る。この成分はまた、結合体化Hib抗原を含み得る。しかしながらこれら6つの付加的な抗原のうちの1つが第2の成分に含まれる場合、この抗原はまた第1の成分に含まれない。
第1の成分も第2の成分もジフテリアトキソイドを含まない場合、ジフテリアトキソイドは、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。同様に、第1の成分も第2の成分も破傷風トキソイドを含まない場合、破傷風トキソイドは、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。同様に、第1の成分も第2の成分も百日咳抗原を含まない場合、百日咳抗原は、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。同様に、第1の成分も第2の成分もHBsAgを含まない場合、HBsAgは、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。同様に、第1の成分も第2の成分もHib結合体を含まない場合、Hib結合体は、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。同様に、第1の成分も第2の成分もIPVを含まない場合、IPVは、さらにキットのコンポーネント中に含まれ得る。
ジフテリア、破傷風および百日咳抗原は、代表的にはキット中の同じコンポーネントに一緒に含まれる。
(液体肺炎球菌結合体)
本発明の第4の局面において、肺炎球菌結合体抗原は、液体形態で供給される。同時に投与されるMenC結合体は:(i)凍結乾燥形態で別々に;(ii)液体形態でも別々に;または(iii)液体形態で肺炎球菌結合体との混合物で供給され得る。
本発明の第4の局面において、肺炎球菌結合体抗原は、液体形態で供給される。同時に投与されるMenC結合体は:(i)凍結乾燥形態で別々に;(ii)液体形態でも別々に;または(iii)液体形態で肺炎球菌結合体との混合物で供給され得る。
従って本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖の水性形態を含み;そして(b)第2の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含む。この第2の成分のMCCは、水性形態または凍結乾燥形態であり得る。
第1および/または第2の成分はまた:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;HBsAg;および不活性化ポリオウイルス抗原のうちの1つ以上を含み得る。好ましくは、これら付加的な抗原の5つすべてが第1の成分または第2の成分のいずれかに含まれる。代替物として、この5つの抗原は、第3の免疫原性成分としてキットに提供され得る。このキットは、第1の成分または第2(あるいは第3)の成分に結合体化Hib抗原を含み得る。
本発明はまた、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖およびN.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含む免疫原性組成物を提供し、ここでこの組成物は水性形態である。この免疫原性組成物はまた、好ましくは:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;無細胞性B.pertussis抗原;HBsAg;不活性化ポリオウイルス抗原;および必要に応じて結合体化Hib抗原のうちの1つ以上を含む。
(MenCを含むリン酸アルミニウムアジュバント)
本発明の第5の局面において、髄膜炎菌結合体抗原は、リン酸アルミニウムアジュバントなしで供給される。このリン酸アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントで置き換えられ得るか、またはアルミニウムアジュバントを少しも含まないことが可能である。同時に投与される肺炎球菌結合体は、リン酸アルミニウムアジュバントとともに供給され得る。
本発明の第5の局面において、髄膜炎菌結合体抗原は、リン酸アルミニウムアジュバントなしで供給される。このリン酸アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバントで置き換えられ得るか、またはアルミニウムアジュバントを少しも含まないことが可能である。同時に投与される肺炎球菌結合体は、リン酸アルミニウムアジュバントとともに供給され得る。
従って本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含むがリン酸アルミニウムアジュバントを含まず;そして(b)第2の免疫原性成分は、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
好ましい組み合わせにおいて、第1の免疫原性成分はリン酸アルミニウムアジュバントを含まないが、水酸化アルミニウムアジュバントを含み得る。代替物として、第1の免疫原性成分が非アルミニウムベースのアジュバントを含み得る場合、アルミニウム塩を含まなくてもよいか、またはアジュバントを少しも含まなくてよい。
好ましい組み合わせにおいて、リン酸アルミニウムが第1の成分に許容される場合、第1の成分は水酸化アルミニウムアジュバントとリン酸アルミニウムアジュバントの混合物を含み得る。従って本発明はまた、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖およびS.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む免疫原性組成物を提供し、ここでこの組成物は水酸化アルミニウムアジュバントおよびリン酸アルミニウムアジュバントを含む。
さらなる代替物において、リン酸アルミニウムアジュバントは第1の成分に許容され、髄膜炎菌結合体成分はリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される。従って本発明はまた、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖およびS.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む免疫原性組成物を提供し、N.meningitidis血清群C結合体はリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される。本発明はまた、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み、これはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着され;そして(b)第2の免疫原性成分は、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。この肺炎球菌結合体はまた、リン酸アルミニウムアジュバントに吸着され得る。
この成分は加えて:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;百日咳抗原;およびHBsAgのうちの1つ以上を含み得る。また、不活性化ポリオウイルス抗原を含み得る。また、結合体化Hib抗原を含み得る。
(MenCおよびPnCのためのキャリアタンパク質)
本発明の第6の局面において、MenC結合体および肺炎球菌結合体は、無細胞性百日咳抗原および不活性化ポリオウイルス抗原のいずれか、または両方とともに投与され、この2つの結合体は、同じキャリアタンパク質を使用する。キャリア誘導性の抑制の危険性にもかかわらず、参考文献11の著者の示唆と対照的に、MenC結合体および肺炎球菌結合体は互いに相互作用しないことが本明細書中に見出されている。
本発明の第6の局面において、MenC結合体および肺炎球菌結合体は、無細胞性百日咳抗原および不活性化ポリオウイルス抗原のいずれか、または両方とともに投与され、この2つの結合体は、同じキャリアタンパク質を使用する。キャリア誘導性の抑制の危険性にもかかわらず、参考文献11の著者の示唆と対照的に、MenC結合体および肺炎球菌結合体は互いに相互作用しないことが本明細書中に見出されている。
従って本発明は:(a)第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖、(b)第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖、および(c)第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであることに特徴付けられる無細胞性百日咳抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。この組成物はまた:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;および/または結合体化Hib糖のうちの1つ以上を含み得る。
「同じ」キャリアタンパク質を使用することは、肺炎球菌糖および髄膜炎菌糖の両方が接着される1つのキャリアタンパク質分子があることを意味しない(参考文献12と比較せよ)。むしろこの2つの結合体は互いに別々であるが、第1の結合体に使用されるキャリアは、第2の結合体に使用されるのと同じキャリアである。例えば、肺炎球菌糖はCRM197に結合体化され、髄膜炎菌糖もまたCRM197に結合体化されるが、肺炎球菌糖および髄膜炎菌糖の両方が結合体化されるCRM197はない。従ってこの結合体は、別々に調製され、続いて合わせられる。
本発明はまた、PnC、MCCおよびPaまたはIPVのうちの1つあるいは両方を含むキットを提供する:
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つは第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、そして(c)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであることに特徴付けられる無細胞性百日咳抗原を含む。
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つは第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、そして(c)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであることに特徴付けられる不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つは第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、そして(c)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであることに特徴付けられる無細胞性百日咳抗原を含む。
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つは第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、そして(c)成分のうちの1つは第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであることに特徴付けられる不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
抗原(a)、(b)および(c)は、すべてキット内に存在するが、これらはすべて同じキットコンポーネントの一部ではない。以下の抗原の組み合わせが可能であり、抗原(a)、(b)および(c)のために3つまで別々のコンポーネントを有する。
抗原(a)、(b)、(c)および(d)は、すべてキット内に存在するが、これらはすべて同じキットコンポーネントの一部ではない。以下の抗原の組み合わせが包含され、抗原(a)、(b)、(c)および(d)のために4つまで別々のコンポーネントを有する。
これらのキットはまた:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;HBsAg;および/または結合体化Hib糖のうちの1つ以上を含み得る。
組成物またはキットが、S.pneumoniaeの1つより多い血清群および/またはN.meningitidisの1つより多い血清群由来の糖を含む場合、本発明のこの局面は、同じキャリアタンパク質が少なくとも1つのS.pneumoniae結合体および少なくとも1つのN.meningitidis結合体のために使用されることが必要である。いくつかの実施形態において、同じキャリアタンパク質はすべてのS.pneumoniae結合体および少なくとも1つのN.meningitidis結合体のために使用される。他の実施形態において、同じキャリアタンパク質が少なくとも1つのS.pneumoniae結合体およびすべてのN.meningitidis結合体のために使用される。他の実施形態において、同じキャリアタンパク質がすべてのS.pneumoniae結合体およびすべてのN.meningitidis結合体のために使用される。キャリアの選択は、以下でより詳細に考察される。
この組成物またはキットが結合体化Hib糖を含む場合、Hib糖中のキャリアタンパク質は、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体中のキャリアと同じであり得るか、またはHib結合体は異なるキャリアを使用し得る。
この組成物またはキットが破傷風トキソイドを含む場合、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体中のキャリアタンパク質は、好ましくは破傷風トキソイドではない。いくつかの実施形態において、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体は、破傷風トキソイドキャリアを有さない。
この組成物またはキットがジフテリアトキソイドを含む場合、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体中のキャリアタンパク質は、好ましくはジフテリアトキソイドではない。いくつかの実施形態において、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体は、ジフテリアトキソイドキャリアを有さない。
この組成物またはキットがジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドの両方を含む場合、肺炎球菌結合体および髄膜炎菌結合体中のキャリアタンパク質は、好ましくはジフテリアトキソイドでも破傷風トキソイドでもない。
(MenCの凍結乾燥)
本発明の第7の局面において、髄膜炎菌血清群C結合体抗原は、水性D−T−Pa含有処方物もまた含むキットにおいて、凍結乾燥形態で供給される。
本発明の第7の局面において、髄膜炎菌血清群C結合体抗原は、水性D−T−Pa含有処方物もまた含むキットにおいて、凍結乾燥形態で供給される。
従って本発明は、第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)第1の免疫原性成分は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞性B.pertussis抗原の水性処方物を含み;そして(b)第2の免疫原性成分は、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を凍結乾燥形態で含む。
この凍結乾燥されたMenC結合体は、注射前に水性形態に再構成される。この再構成の工程は、(a)MenC結合体を含む組み合わせワクチンを与えるための水性D−T−Pa含有処方物、または(b)D−T−Pa含有注射を用いる同時投与において第2の注射を与えるための別々の水性キャリアを使用し得、このような場合にはキットはさらなる成分として水性キャリアを含み得る。
このD−T−Pa含有処方物はまた:B型肝炎ウイルス表面抗原;および不活性化ポリオウイルス抗原のいずれかまたは両方を含み得る。
結合体化Hib抗原はまた、キット内に含まれ得る。結合体化Hib抗原は、凍結乾燥形態で含まれる(例えば、凍結乾燥されたMenC成分として同じ容器中に)か、またはD−T−Pa含有処方物内に含まれ得る。
(MenC、PnCおよびHBsAgの投与)
本発明の第8の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび百日咳結合体は、B型肝炎表面抗原とともに投与される。
本発明の第8の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび百日咳結合体は、B型肝炎表面抗原とともに投与される。
従って本発明は:(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、および(c)B型肝炎ウイルス表面抗原を含む免疫原性組成物を提供する。この組成物はまた:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;不活性化ポリオウイルス抗原;および/または結合体化Hib糖のうちの1つ以上を含み得る。
本発明はまた、少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)成分のうちの1つはS.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つはN.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)成分のうちの1つはB型肝炎ウイルス表面抗原を含む。
抗原(a)、(b)および(c)は、すべてキット内に存在するが、これらはすべて同じキットコンポーネントの一部ではない。以下の抗原の組み合わせが可能であり、抗原(a)、(b)および(c)のために3つまで別々のコンポーネントを有する。
(MenC、PnCおよびIPVの投与)
本発明の第9の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび肺炎球菌結合体は、不活性化ポリオウイルス抗原とともに投与される。
本発明の第9の局面において、髄膜炎菌血清群Cおよび肺炎球菌結合体は、不活性化ポリオウイルス抗原とともに投与される。
従って本発明は:(a)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(b)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、および(c)不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。この組成物はまた:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;B.pertussis抗原;HBsAg;および/または結合体化Hib糖のうちの1つ以上を含み得る。
本発明はまた、少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットを提供し、ここで:(a)成分のうちの1つはS.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つはN.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み、(c)成分のうちの1つは不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
抗原(a)、(b)および(c)は、すべてキット内に存在するが、これらはすべて同じキットコンポーネントの一部ではない。以下の抗原の組み合わせが可能であり、抗原(a)、(b)および(c)のために3つまで別々のコンポーネントを有する。
(第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8および第9の局面の組成物)
本発明の9つの局面は、別々に利用されるか、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つまたは9つの局面と組み合わせて利用され得る。例えば、本発明はまた以下のキットなどを提供する:
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)第2の免疫原性成分が無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
・第1の免疫原性成分、第2の免疫原性成分および第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)第3の免疫原性成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分、ならびに必要に応じて第3の成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含むが、リン酸アルミニウムアジュバントを含まず;(b)第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)必要に応じて第3の成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)第2の免疫原性成分が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含み、第1の免疫原性成分は凍結乾燥され、そして/またはリン酸アルミニウムアジュバントを含まないことに特徴付けられる。
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つが、第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つが、第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、(c)成分のうちの1つが、無細胞性百日咳抗原を含み、第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであり、N.meningitidis血清群Cを含む成分が凍結乾燥され、そして/またはリン酸アルミニウムアジュバントを含まないことに特徴付けられる。
本発明の9つの局面は、別々に利用されるか、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つまたは9つの局面と組み合わせて利用され得る。例えば、本発明はまた以下のキットなどを提供する:
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;そして(b)第2の免疫原性成分が無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む。
・第1の免疫原性成分、第2の免疫原性成分および第3の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)第3の免疫原性成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分、ならびに必要に応じて第3の成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含むが、リン酸アルミニウムアジュバントを含まず;(b)第2の免疫原性成分が、無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含み;そして(c)必要に応じて第3の成分が、S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む。
・第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)第1の免疫原性成分が、N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖を含み;(b)第2の免疫原性成分が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含み、第1の免疫原性成分は凍結乾燥され、そして/またはリン酸アルミニウムアジュバントを含まないことに特徴付けられる。
・少なくとも第1の免疫原性成分および第2の免疫原性成分を含むキットであって、ここで:(a)成分のうちの1つが、第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖を含み、(b)成分のうちの1つが、第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を含み、(c)成分のうちの1つが、無細胞性百日咳抗原を含み、第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質が同じであり、N.meningitidis血清群Cを含む成分が凍結乾燥され、そして/またはリン酸アルミニウムアジュバントを含まないことに特徴付けられる。
本発明はまた、以下の免疫原性組成物などを提供する:
・N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物。
・(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、(b)無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原;および(c)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む免疫原性組成物。
・(a)第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖、(b)第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖、および(c)無細胞性百日咳抗原、不活性化ポリオウイルス抗原およびB型肝炎ウイルス表面抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質は同じである。
・N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、無細胞性B.pertussis抗原および不活性化ポリオウイルス抗原を含む免疫原性組成物。
・(a)N.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖、(b)無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原;および(c)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖を含む免疫原性組成物。
・(a)第1のキャリアタンパク質に結合体化されるS.pneumoniae由来の莢膜糖、(b)第2のキャリアタンパク質に結合体化されるN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖、および(c)無細胞性百日咳抗原、不活性化ポリオウイルス抗原およびB型肝炎ウイルス表面抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質は同じである。
(本発明を用いる使用のための抗原)
本発明の組成物およびキットは、結合体化N.meningitidis血清群C糖抗原を含む。代表的には、これらはまた少なくとも1つのS.pneumoniae糖抗原を含む。これらはまた、さらに他の病原体由来、特に細菌および/またはウイルス由来の抗原を含み得る。
本発明の組成物およびキットは、結合体化N.meningitidis血清群C糖抗原を含む。代表的には、これらはまた少なくとも1つのS.pneumoniae糖抗原を含む。これらはまた、さらに他の病原体由来、特に細菌および/またはウイルス由来の抗原を含み得る。
さらに好ましい抗原は、
・ジフテリアトキソイド(「D」)
・破傷風トキソイド(「T」)
・百日咳抗原(「P」)、これは代表的には無細胞性(「aP」)
・B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(「HBsAg」)
・A型肝炎ウイルス(HBA)抗原
・結合体化Haemophilus influenzae b型莢膜糖(「Hib」)
・不活性化ポリオウイルスワクチン(IPV)
・結合体化N.meningitidis血清群A莢膜糖(「MenA」)
・結合体化N.meningitidis血清群W135莢膜糖(「MenW135」)
・結合体化N.meningitidis血清群Y莢膜糖(「MenY」)
から選択される。
・ジフテリアトキソイド(「D」)
・破傷風トキソイド(「T」)
・百日咳抗原(「P」)、これは代表的には無細胞性(「aP」)
・B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(「HBsAg」)
・A型肝炎ウイルス(HBA)抗原
・結合体化Haemophilus influenzae b型莢膜糖(「Hib」)
・不活性化ポリオウイルスワクチン(IPV)
・結合体化N.meningitidis血清群A莢膜糖(「MenA」)
・結合体化N.meningitidis血清群W135莢膜糖(「MenW135」)
・結合体化N.meningitidis血清群Y莢膜糖(「MenY」)
から選択される。
これらさらなる抗原のうちの1つ以上が使用され得る。抗原の以下の組み合わせが特に好ましい:
2価のワクチン:MenC−PnC
4価のワクチン:D−T−Pa−MenC
5価のワクチン:D−T−Pa−Hib−MenC;D−T−Pa−IPV−MenC;D−T−Pa−HBsAg−MenC;D−T−Pa−MenC−PnC
6価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−MenC;D−T−Pa−HBsAg−MenC−PnC
7価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC;D−T−Pa−HBsAg−Hib−MenC−MenA
8価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC−MenA;D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC−PnC。
2価のワクチン:MenC−PnC
4価のワクチン:D−T−Pa−MenC
5価のワクチン:D−T−Pa−Hib−MenC;D−T−Pa−IPV−MenC;D−T−Pa−HBsAg−MenC;D−T−Pa−MenC−PnC
6価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−MenC;D−T−Pa−HBsAg−MenC−PnC
7価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC;D−T−Pa−HBsAg−Hib−MenC−MenA
8価のワクチン:D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC−MenA;D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib−MenC−PnC。
これらの組成物は、列挙された抗原からなり得るか、またはさらに付加的な病原体由来の抗原を含み得る。
(結合体化N.meningitidis糖)
結合体化髄膜炎菌抗原は、キャリアタンパク質に結合体化されたNeisseria meningitidis由来の莢膜糖抗原を含む。血清群Cに対して結合体化された1価のワクチンは、ヒトへの使用が認可されており、MENJUGATETM[13]、M
ENINGITECTMおよびNEISVAC−CTMが挙げられる。血清群A+C由来の結合体の混合物が公知であり[14、15]、そして血清群A+C+W135+Y由来の結合体の混合物が報告され[16〜19]、2005年にMENACTRATM製品として認可された。
結合体化髄膜炎菌抗原は、キャリアタンパク質に結合体化されたNeisseria meningitidis由来の莢膜糖抗原を含む。血清群Cに対して結合体化された1価のワクチンは、ヒトへの使用が認可されており、MENJUGATETM[13]、M
ENINGITECTMおよびNEISVAC−CTMが挙げられる。血清群A+C由来の結合体の混合物が公知であり[14、15]、そして血清群A+C+W135+Y由来の結合体の混合物が報告され[16〜19]、2005年にMENACTRATM製品として認可された。
本発明は、少なくとも血清群C由来の髄膜炎菌糖を使用するが、本発明はまた血清群A、W135および/またはYのうちの1つ以上由来の糖を含み得る(例えば、A+C、C+W135、C+Y、A+C+W135、A+C+Y、C+W135+Y、A+C+W135+Y)。1つ以上の血清群が使用される場合、血清群AおよびCの両方を使用することが好ましい。
髄膜炎菌血清群C莢膜糖は、シアル酸(N−アセチルノイラミン酸)のα2→9結合ホモポリマーであり、代表的にはC−7残基またはC−8残基でO−アセチル(OAc)基を有する。この化合物は:→9)−Neu p NAc 7/8 OAc−(α2→として示される。
いくつかのMenC株(侵襲性単離物の約12%)は、このOAc基を欠損する多糖を生成する。OAc基の存在または不在は、特有のエピトープを生成し、糖に対する抗体結合の特異性は、O−アセチル化(OAc−)株および脱−O−アシル化(OAc+)株に対する殺細菌活性に影響を及ぼし得る[20〜22]。認可されたMenC結合体ワクチンは、OAc−(NEISVAC−CTM)糖およびOAc+(MENJUGATETMおよびMENINGITECTM)糖の両方を含む。本発明を用いて使用される血清群C糖は、OAc+株またはOAc−株のいずれかから調製され得る。血清群C結合体の産生のための好ましい株は、OAc+株、好ましくは血清群16、好ましくは血清群P1.7a,1である。従ってC:16:P1.7a,1 OAc+株が好ましい。血清群P1.1におけるOAc+株がまた有用である(例えば、C11株)。
この髄膜炎菌血清群A莢膜糖は、(α1→6)結合型N−アセチル−D−マンノサミン−1−ホスフェートのホモポリマーであり、C3位およびC4位において部分的O−アセチル化を含む。C3位でのアセチル化は70〜95%であり得る。この糖を精製するために使用される条件は、脱−O−アシル化を生じ得る(例えば、塩基性条件下)が、このC−3位でOAcを保持することが好ましい。従って、好ましくはマンノサミン残基の少なくとも50%(例えば、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上)がC−3位でO−アセチル化される。
血清群W135糖は、シアル酸−ガラクトース二糖単位のポリマーである。血清群C糖のように、可変性のO−アシル化を有するが、シアル酸の7位および9位でO−アシル化を有する[23]。この構造は:→4)−D−Neup5Ac(7/9OAc)−α−(2→6)−D−Gal−α−(1→として記載される。
血清群Yは、二糖繰り返し単位ガラクトースに代わってグルコースを含むことを除いて、血清群W135糖に類似している。血清群W135糖のように、シアル酸の7位および9位で可変性のO−アシル化を有する[23]。この血清群Y構造は:→4)−D−Neup5Ac(7/9OAc)−α−(2→6)−D−Gal−α−(1→として記載される。
MENJUGATETMおよびMENINGITECTM製品は、CRM197キャリアタンパク質を使用し、このキャリアはまた、本発明に従って使用され得る。NEISVAC−CTM製品は、破傷風トキソイドキャリアタンパク質を使用し、このキャリアはまた、ジフテリアトキソイドが使用され得る場合、本発明に従って使用され得る。髄膜炎菌結合体の別の有用なキャリアタンパク質は、Haemophilus influenzae由来のプロテインDであり、これは既存の認可された結合体ワクチンのいずれにも存在しない。
結合体の糖部分は、髄膜炎菌から調製されるような完全長の糖を含み得、そして/または完全長の糖の断片を含み得る。本発明に従って使用される糖は、細菌において観察されるネイティブ莢膜糖よりも好ましくは短い。従って、上記糖は、好ましくは、脱重合され、脱重合は、精製後であるが結合体化の前に生じる。脱重合は、その糖の鎖長を低減させる。1つの脱重合方法は、過酸化水素の使用を含む[16]。過酸化水素は、(例えば、最終H2O2濃度1%を生じるように)糖に添加され、その後、この混合物は、望ましい鎖長低減が達成されるまで(例えば、約55℃にて)インキュベートされる。別の脱重合方法は、酸加水分解を含む[17]。他の脱重合方法は、当業者にとって公知である。本発明に従う使用のために結合体を調製するために使用される糖は、これらの脱重合方法のうちのいずれかによって取得され得る。脱重合は、免疫原性のために最適な鎖長を提供するため、および/またはその糖の物理的管理能(physical manageability)のために鎖長を低減するために、使用され得る。好ましい糖は、以下の範囲の平均重合度(Dp)を有する:A=10〜20;C=12〜22;W135=15〜25;Y=15〜25。Dpよりむしろ分子量に関して好ましい範囲は、すべての血清群において:<100kDa;5kDa〜75kDa;7kDa〜50kDa;8kDa〜35kDa;12kDa〜25kDa;15kDa〜22kDa。
糖:タンパク質比(w/w)が1:10(すなわち、過剰なタンパク質)と10:1(すなわち、過剰な糖)の間を有する髄膜炎菌結合体を使用され得る(例えば、1:5と5:1の間;1:2.5と2.5:1の間;または1:1.25と1.25:1の間)。特に血清群Cに関しては、1:1の比が使用され得る。
代表的には、組成物は、存在する各血清群の用量あたり1μgと20μg(糖として測定される)の間を含む。
結合体の投与は好ましくは、関連する血清群について少なくとも4倍、好ましくは少なくとも8倍の血清殺菌アッセイ(SBA)力価の増加を生じる。SBA力価は、新生児のウサギ補体またはヒト補体を使用して測定され得る[24]。
髄膜炎菌結合体は、アルミニウム塩アジュバントに吸着されても、されていなくてもよい。
髄膜炎菌結合体は本発明に従って、使用する前に凍結乾燥される。凍結乾燥された場合、この組成物は、マンニトールのような安定剤を含み得る。これはまた、塩化ナトリウムも含み得る。
(結合体化肺炎球菌糖)
結合体化肺炎球菌抗原は、キャリアタンパク質に結合体化されたStreptococcus pneumoniae由来の莢膜糖抗原を含む[例えば、参考文献25〜27]。S.pneumoniaeの1つよりも多くの血清群に由来する糖類を含むことが好ましく、23種の異なる血清群に由来する多糖類の混合物が、広範に使用され、同様に、5種〜11種の異なる血清群に由来する多糖を含む結合体ワクチンも、広範に使用される[28]。例えば、PREVNARTM[29]は、7種の血清群(4、6B、9V、14、18C、19F、および23F)に由来する抗原を含み、各糖は、還元的アミノ化によってCRM197に別々に結合体化されており、0.5ml用量あたり2μgの各糖(4μgの血清群6B)を有する。
結合体化肺炎球菌抗原は、キャリアタンパク質に結合体化されたStreptococcus pneumoniae由来の莢膜糖抗原を含む[例えば、参考文献25〜27]。S.pneumoniaeの1つよりも多くの血清群に由来する糖類を含むことが好ましく、23種の異なる血清群に由来する多糖類の混合物が、広範に使用され、同様に、5種〜11種の異なる血清群に由来する多糖を含む結合体ワクチンも、広範に使用される[28]。例えば、PREVNARTM[29]は、7種の血清群(4、6B、9V、14、18C、19F、および23F)に由来する抗原を含み、各糖は、還元的アミノ化によってCRM197に別々に結合体化されており、0.5ml用量あたり2μgの各糖(4μgの血清群6B)を有する。
本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清群6B、14、19Fおよび23Fについての糖抗原を含む。さらに血清群は、好ましくは1、3、4、5、7F、9Vおよび18Cから選択される。7価(PREVNARTMのように)、9価(例えば、PREVNAR由来の7つの血清群と1および5)、10価(例えば、PREVNAR由来の7つの血清群と1、5および7F)ならびに11価(例えば、PREVNAR由来の7つの血清群と1、3、5および7F)の肺炎球菌血清群の範囲が、特に有用である。
この結合体の糖部位は、肺炎球菌から調製される場合、完全長の糖を含み得、そして/または完全長の糖の断片を含み得る。本発明に従って使用される糖は、好ましくは、髄膜炎菌結合体について上で記載されるように細菌でみられる天然の莢膜糖より短い。
1:10(すなわち過剰なタンパク質)と10:1(すなわち過剰な糖)の間の糖:タンパク質比(w/w)を有する肺炎球菌結合体が使用され得る(例えば、1:5と5:1の間の比、1:2.5と2.5:1の間の比、または1:1.25と1.25:1の間の比)。
PREVNARTM製品は、CRM197キャリアタンパク質を使用し、このキャリアはまた本発明に従って使用され得る。肺炎球菌糖を用いて使用するための代替キャリアとして、破傷風トキソイドキャリア、ジフテリアトキソイドキャリア、および/またはH.influenzaeプロテインDキャリアが挙げられるが、これらに限定されない。混合した肺炎球菌血清群のための複数のキャリアの使用が有利であり得る[30](例えば、H.influenzaeプロテインDキャリアと例えば破傷風トキソイドキャリアおよび/またはジフテリアトキソイドキャリアの両方を含む)。例えば、血清群1、4、5、6B、7F、9V、14および23Fのうちの1つ以上(好ましくはすべて)がH.influenzaeプロテインDキャリアに結合体化され得、血清群18Cは破傷風トキソイドに結合体化され得、血清群19Fはジフテリアトキソイドキャリアに結合体化され得る。
代表的に組成物は、存在する各血清群を用量あたり1μgと20μgの間(糖として測定)で含有する。
(百日咳抗原)
Bordetella pertussisは、百日咳を引き起こす。ワクチン中の百日咳抗原は、細胞性(全細胞、不活性化B.pertussis細胞の形態で)または無細胞性のいずれかである。細胞性百日咳抗原の調製は、十分に報告されている[例えば参考文献1の第21章を参照のこと](例えば、B.pertussisの第I相培養物の熱不活性化により得られ得る)。しかしながら、好ましくは、本発明は無細胞性抗原を使用する。
Bordetella pertussisは、百日咳を引き起こす。ワクチン中の百日咳抗原は、細胞性(全細胞、不活性化B.pertussis細胞の形態で)または無細胞性のいずれかである。細胞性百日咳抗原の調製は、十分に報告されている[例えば参考文献1の第21章を参照のこと](例えば、B.pertussisの第I相培養物の熱不活性化により得られ得る)。しかしながら、好ましくは、本発明は無細胞性抗原を使用する。
無細胞性抗原が使用される場合、以下の抗原のうち1つ、2つまたは(好ましくは)3つを使用することが好ましい:(1)無毒化された百日咳トキシン(百日咳トキソイドまたは「PT」);(2)線状血球凝集素(「FHA」);(3)ペルラクチン(「69キロダルトン外膜タンパク質」としても公知)。これら3つの抗原は、好ましくは改変されたStainer−Scholte液体培地で増殖させたB.pertussis培養物からの単離により調製される。PTおよびFHAは、発酵培養液から単離され得る(例えば、ヒドロキシアパタイトゲルへの吸着により)一方、ペルラクチンは、熱処理および凝集(例えば、塩化バリウムを使用する)により、細胞から抽出され得る。この抗原は、継続的なクロマトグラフィー工程および/または沈降工程で精製され得る。PTおよびFHAは、例えば疎水クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ除外クロマトグラフィーにより精製され得る。ペルトラクチンは、例えばイオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィーおよびサイズ除外クロマトグラフィーにより精製され得る。FHAおよびペルラクチンは、本発明に従って使用する前にホルムアルデヒドで処理され得る。PTは好ましくは、ホルムアルデヒドおよび/またはグルタルアルデヒドで処理され無毒化される。この化学的無毒化手順の代替として、PTは、酵素活性が突然変異により減少されたPT変異体であり得る[31]が、化学的処理による無毒化が好ましい。
無細胞性百日咳抗原は、好ましくは1つ以上のアルミニウム塩アジュバントに吸着され得る。代替として、これらは未吸着の状態で加えられ得る。ペルラクチンが加えられる場合、すでに水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されていることが好ましい。PTおよびFHAは、水酸化アルミニウムアジュバントまたはリン酸アルミニウムに吸着され得る。PT、FHAおよびペルラクチンすべての水酸化アルミニウムへの吸着が最も好ましい。
組成物は、代表的には:1〜50μg/用量のPT;1〜50μg/用量のFHA;および1〜50μg/用量のペルラクチンを含む。好ましい量は、約25μg/用量のPT、約25μg/用量のFHAおよび約8μg/用量のペルラクチンである。
またPT、FHAおよびペルラクチンは、無細胞性百日咳ワクチン中に采(例えば、凝集原2および3)を含む可能性がある。
(不活性化ポリオウイルスワクチン)
ポリオウイルスはポリオを引き起こす。経口ポリオウイルスワクチンを使用するよりも、参考文献1の第24章により詳細に開示するように、本発明の好ましい実施形態はIPVを使用する。
ポリオウイルスはポリオを引き起こす。経口ポリオウイルスワクチンを使用するよりも、参考文献1の第24章により詳細に開示するように、本発明の好ましい実施形態はIPVを使用する。
ポリオウイルスは、細胞培養物中で成長され得、好ましい培養物は、サルの腎臓由来のVero細胞株を使用する。Vero細胞は、都合よくミクロキャリアに培養され得る。成長後、ビリオンは、限外濾過、透析濾過(diafiltration)およびクロマトグラフィのような方法を使用して精製され得る。患者に投与される前、ポリオウイルスは不活性化されなければならず、これはホルムアルデヒドで処理することにより達成され得る。
ポリオは、3つの型のポリオウイルスのうちの1つにより引き起こされ得る。この3つの型は類似しており、同一の症状を引き起こすが、これらは免疫原性的に非常に異なっており、1つの型による感染は他の型による感染を予防しない。それ故、本発明において、3つのポリオウイルス抗原:1型ポリオウイルス(例えば、Mahoney株)、2型ポリオウイルス(例えば、MEF−1株)および3型ポリオウイルス(例えば、Saukett株)の使用が好ましい。これらウイルスは、好ましくは個々に成長させ精製し、そして不活化し、次いで合わされ、本発明による使用のために大量の3価の混合物を得る。
IPVの量は、代表的に「DU」単位(「D−抗原単位」[32])で表わされる。用量あたりウイルス型によって1〜100DUの間で使用することが好ましい(例えば、1型ポリオウイルスに関しては約80DU、2型ポリオウイルスに関しては約16DU、および3型ポリオウイルスに関しては約64DU)。
ポリオウイルス抗原は、好ましくは本発明の組成物を作製するために使用する前に、いずれのアルミニウム塩アジュバントにも吸着されないが、これらは貯蔵の間にワクチン組成物中でアルミニウムアジュバントに吸着されるようになり得る。
(ジフテリアトキソイド)
Corynebacterium diphtheriaeはジフテリアを引き起こす。ジフテリアトキシンは、毒性を除去するために処理され得る(例えば、ホルマリンまたはホルムアルデヒドを使用して)が、注射後の特異的な抗トキシン抗体を誘導する能力を保持している。これらジフテリアトキソイドは、ジフテリアワクチンに使用され、参考文献1の13章により詳細に開示される。好ましいジフテリアトキソイドは、ホルムアルデヒド処理により調製される。このジフテリアトキソイドは、ウシの抽出物を添加し得る増殖培地(例えば、Fenton培地またはLinggoud & Fenton培地)中でC.diphtheriaeを成長させ、続いてホルムアルデヒドで処理し、限外濾過および沈降させることにより得られ得る。次いでこのトキソイド化した物質は、滅菌濾過および/または透析を包含する工程により、処理され得る。
Corynebacterium diphtheriaeはジフテリアを引き起こす。ジフテリアトキシンは、毒性を除去するために処理され得る(例えば、ホルマリンまたはホルムアルデヒドを使用して)が、注射後の特異的な抗トキシン抗体を誘導する能力を保持している。これらジフテリアトキソイドは、ジフテリアワクチンに使用され、参考文献1の13章により詳細に開示される。好ましいジフテリアトキソイドは、ホルムアルデヒド処理により調製される。このジフテリアトキソイドは、ウシの抽出物を添加し得る増殖培地(例えば、Fenton培地またはLinggoud & Fenton培地)中でC.diphtheriaeを成長させ、続いてホルムアルデヒドで処理し、限外濾過および沈降させることにより得られ得る。次いでこのトキソイド化した物質は、滅菌濾過および/または透析を包含する工程により、処理され得る。
ジフテリアトキソイドの量は、国際単位(IU)で示され得る。例えば、NIBSCは、「Diphtheria Toxoid Adsorbed Third International Standard 1999」[33、34]を提供し、これは、ア
ンプルあたり160 IUを含む。IU系の代替として、「Lf」単位(「凝集単位」または「凝集限界量」)は、1国際単位の抗毒素を用いて混合した場合、最適の凝集混合物を産生するトキソイドの量として定義される[35]。例えば、NIBSCは1アンプルあたり300LFを含む「Diphtheria Toxoid, Plain」[36]を提供し、そしてまた1アンプルあたり900Lfを含む「The 1st International Reference Reagent For Diphtheria Toxoid For Flocculation Test」[37]を提供す
る。
ンプルあたり160 IUを含む。IU系の代替として、「Lf」単位(「凝集単位」または「凝集限界量」)は、1国際単位の抗毒素を用いて混合した場合、最適の凝集混合物を産生するトキソイドの量として定義される[35]。例えば、NIBSCは1アンプルあたり300LFを含む「Diphtheria Toxoid, Plain」[36]を提供し、そしてまた1アンプルあたり900Lfを含む「The 1st International Reference Reagent For Diphtheria Toxoid For Flocculation Test」[37]を提供す
る。
代表的には組成物は、20Lfおよび80Lfの間のジフテリアトキソイド、代表的には約50Lfを含む。
IU測定により、組成物は代表的に少なくとも30IU/用量を含む。
ジフテリアトキソイドは、好ましくは、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される。
(破傷風トキソイド)
Clostridium tetaniは破傷風を引き起こす。破傷風トキシンは、予防的トキソイドを与えるために処理され得る。このトキソイドは、破傷風ワクチンで使用され、参考文献1の第27章により詳細に開示される。好ましい破傷風トキソイドは、ホルムアルデヒドで処理されたものである。破傷風トキソイドは、増殖培地(例えば、ウシのカゼイン由来のLatham培地)中C.tetaniを成長させ、その後ホルムアルデヒド処理、限外濾過および沈降させることにより得られ得る。次いでこの物質は、滅菌濾過および/または透析を含むプロセスにより処理され得る。
Clostridium tetaniは破傷風を引き起こす。破傷風トキシンは、予防的トキソイドを与えるために処理され得る。このトキソイドは、破傷風ワクチンで使用され、参考文献1の第27章により詳細に開示される。好ましい破傷風トキソイドは、ホルムアルデヒドで処理されたものである。破傷風トキソイドは、増殖培地(例えば、ウシのカゼイン由来のLatham培地)中C.tetaniを成長させ、その後ホルムアルデヒド処理、限外濾過および沈降させることにより得られ得る。次いでこの物質は、滅菌濾過および/または透析を含むプロセスにより処理され得る。
破傷風トキソイドの量は、国際単位(IU)で表わされ得る。例えば、NIBSCは、「Tetanus Toxoid Adsorbed Third International Standard 2000」[38、39]を提供し、これは1アンプルあたり469IUを含む。IU系の代替として、「Lf」単位(「凝集単位」または「凝集限界量」)は、1国際単位の抗毒素を用いて混合した場合、最適の凝集混合物を産生するトキソイドの量として定義される[35]。例えば、NIBSCは、「The 1st International Reference Reagent for Tetanus Toxoid For Flocculation Test」[40]を提供
し、これは1アンプルあたり1000Lfを含む。
し、これは1アンプルあたり1000Lfを含む。
組成物は代表的には5Lfおよび50Lfの間の破傷風トキソイド、代表的には約20Lfを含む。
IU測定法により、組成物は代表的に少なくとも40IU/用量を含む。
破傷風トキソイドは、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着され得るが、これは必須ではない(例えば、総破傷風トキソイドの0〜10%の間の吸着が使用され得る)。
(A型肝炎ウイルス抗原)
A型肝炎ウイルス(HAV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の因子の1つである。HAVワクチンは、参考文献1の第15章に開示される。好ましいHAV成分は不活性ウイルスに基づいており、不活性化は、ホルマリン処理により達成され得る。ウイルスは、ヒト胎児肺二倍体線維芽細胞(例えば、MRC−5細胞)で増殖され得る。好ましいHAV株は、HM175であるが、CR326Fがまた使用され得る。この細胞は、ウイルスの増殖を可能にする条件下で増殖される。この細胞を溶解し、得られた懸濁液は限外濾過およびゲル透過クロマトグラフィーで精製され得る。
A型肝炎ウイルス(HAV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の因子の1つである。HAVワクチンは、参考文献1の第15章に開示される。好ましいHAV成分は不活性ウイルスに基づいており、不活性化は、ホルマリン処理により達成され得る。ウイルスは、ヒト胎児肺二倍体線維芽細胞(例えば、MRC−5細胞)で増殖され得る。好ましいHAV株は、HM175であるが、CR326Fがまた使用され得る。この細胞は、ウイルスの増殖を可能にする条件下で増殖される。この細胞を溶解し、得られた懸濁液は限外濾過およびゲル透過クロマトグラフィーで精製され得る。
HAV抗原の量は、EU(エライザ単位)で測定され、代表的には少なくとも約500EU/mlである。
(B型肝炎ウイルス表面抗原)
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の因子の1つである。HBVビリオンは外膜タンパク質コートまたはカプシドに囲まれた内部コアからなり、このウイルスコアは、ウイルス性DNAゲノムを含む。カプシドの主要成分は、HBV表面抗原として公知のタンパク質であり、より一般的には「HBsAg」である。これは代表的には分子量約24kDaを有する226アミノ酸のポリペプチドである。既存のすべてのB型肝炎ワクチンはHBsAgを含み、この抗原が正常なワクチン接種者に投与されると、HBV感染に対して予防する抗HBsAg抗体の産生を刺激する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の因子の1つである。HBVビリオンは外膜タンパク質コートまたはカプシドに囲まれた内部コアからなり、このウイルスコアは、ウイルス性DNAゲノムを含む。カプシドの主要成分は、HBV表面抗原として公知のタンパク質であり、より一般的には「HBsAg」である。これは代表的には分子量約24kDaを有する226アミノ酸のポリペプチドである。既存のすべてのB型肝炎ワクチンはHBsAgを含み、この抗原が正常なワクチン接種者に投与されると、HBV感染に対して予防する抗HBsAg抗体の産生を刺激する。
ワクチンの製造に関して、HBsAgは、2つの方法で作製される。第1の方法は、大量のHBsAgはHBVに感染している間肝臓で合成され、血流に放出されるので、慢性B型肝炎保有者の血漿から粒子形態で抗原を精製する工程を包含する。第2の方法は、組み換えDNA法によりタンパク質を発現する工程を包含する。本発明の方法を用いて使用するためのHBsAgは、好ましくは組み換えで酵母細胞に発現される。適した酵母として、例えばSaccharomyces(例えば、S.cerevisiae)またはHanensula(例えば、H.polymorpha)宿主が挙げられる。
このHBsAgは、好ましくはグリコシル化されていない。天然のHBsAg(すなわち血漿を精製した製品)とは異なり、酵母に発現されたHBsAgは一般的にグリコシル化されておらず、これは本発明での使用のためのHBsAgの最も好ましい形態である。なぜなら、それは、免疫原性が高く、血液製品の汚染の危険性なしに調製され得るからである。
HBsAgは、一般的に実質的に球形の粒子の形態であり(平均直径約20nm)、リン脂質を含む脂質マトリックスを含む。酵母発現HBsAg粒子は、ホスファチジルイノシトールを含み得、これは天然のHBVビリオンには見出されない。この粒子はまた、免疫系を刺激するために非毒性量のLPSを含み得る[41]。好ましいHBsAgは、リン脂質、ホスファチジルイノシトールおよびポリソルベート20を含む脂質マトリックスを含む粒子の形態である。
すべての公知のHBVサブタイプは、共通の決定子「a」を含む。他の決定子と副決定因子(subdeterminant)とを合わせて、9つのサブタイプが同定されている:ayw1、ayw2、ayw3、ayw4、ayr、adw2、adw4、adrq−およびadrq+。これらのサブタイプに加えて、他の変異体が発現している(例えば、免疫した個体で検出されるHBV変異体(「エスケープ変異体」)。本発明を用いて使用するために最も好ましいHBVサブタイプは、サブタイプadw2である。好ましいHBsAgは以下のアミノ酸配列(配列番号1):
この配列は、最も近いデータベース適合とアミノ酸117で異なり、SerよりもAsnを有する。本発明は、配列番号1または10個まで(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)の単一アミノ酸置換により異なる配列を使用し得る。
「S」配列に加えて、表面抗原は、プレS配列のすべてまたは一部を含み得る(例えば、プレS1および/またはプレS2配列のすべてまたは一部)。
HBsAgは好ましくは:(1)グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ遺伝子から上流プロモーターの制御下;および/または(2)下流のARG3転写ターミネーターを用いて発現される。
グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼは、解糖酵素であり、そのプロモーターは、S.cerevisiaeにおいてHBsAgの発現を制御するのに特に適していることが発見された[42]。好ましいGAPDHプロモーターは、以下の1061マーのヌクレオチド配列を有する(配列番号2):
本発明は、配列番号1のプロモーター配列または20個まで(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)の点変異により配列番号1と異なる配列を使用し得、各点変異は1つのヌクレオチドの欠失、置換または挿入である。
この1060マー配列は、好ましくはHBsAgのN末端をコードするATG開始コドンのすぐ下流である(配列番号3):
HBsAgをコードする遺伝子は代表的にプラスミドに挿入される。好ましいプラスミドは、GAPDHプロモーター、さらにHBsAgをコードする配列、さらにARG3ターミネーターを含む。好ましいプラスミドはまた、1つ、2つまたは(このましくは)3つすべてを含む:(1)LEU2選択マーカー;(2)2μプラスミド配列;および/または(3)Escherichia coliにおける機能的な複製起点[46]。従って好ましいプラスミドは、酵母とE.coliとの間のシャトルベクターとしてはたらき得る。
14500と15000bpの間を有するプラスミドが好ましい(例えば、14600と14700bpの間)。
LEU2選択マーカーが使用される場合、宿主はLEU2−veのはずである(すなわち、ロイシン栄養要求性株)。この宿主細胞はleu2−3 leu2−112変異体であり得る。さらに好ましい酵母宿主の特徴は、his3および/またはcan1−11である。最も好ましい酵母宿主は、DC5株のようなleu2−3 leu2−112 his3 can1−11である。
HBsAg精製のための好ましい方法として、細胞の破壊後の:限外濾過:サイズ除外クロマトグラフィー;陰イオン交換クロマトグラフィー;超遠心;脱塩および滅菌濾過が挙げられる。溶解産物は、細胞分裂後沈降され得(例えば、ポリエチレングリコールを使用して)、超遠心のために溶液中にHBsAgを残す。
精製後、HBsAgは、透析にかけられ得(例えば、システインを用いて)、これはHBsAg調製の間使用され得るチメロサールのような任意の水銀の保存剤を除去するために使用され得る[47]。
HBsAgの量は、代表的にはマイクログラムで表わされ、ワクチン用量あたりの代表的HBsAg量は、5μgと5μgの間(例えば、10μg/用量)である。
HBsAgは、最終ワクチン(ENGERIX−BTM製品)において水酸化アルミニウムアジュバントに吸着され得るか、または未吸着のままであるが、一般的にリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される[48]。
(結合体化b型Haemophilus influenzae抗原)
b型Haemophilus influenzae(「Hib」)は、細菌性髄膜炎を引き起こす。Hibワクチンは、代表的に莢膜糖抗原をベースにしており[例えば、参考文献1の第14章]、これらの調製は十分に証明されている[例えば、参考文献49〜58]。
b型Haemophilus influenzae(「Hib」)は、細菌性髄膜炎を引き起こす。Hibワクチンは、代表的に莢膜糖抗原をベースにしており[例えば、参考文献1の第14章]、これらの調製は十分に証明されている[例えば、参考文献49〜58]。
このHib莢膜糖は、その免疫原性を特に小児において増強するためにキャリアタンパク質に結合体化される。代表的なキャリアタンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ジフテリアトキソイドのCRM197誘導体、H.influenzaeプロテインDおよび血清群B髄膜炎菌に由来する外膜タンパク質複合体である。Hib結合体のキャリアタンパク質は、好ましくは髄膜炎菌結合体のキャリアタンパク質とは異なるが、同じキャリアがいくつかの実施形態で使用され得る。
破傷風トキソイドは好ましいキャリアであり、製品中に使用される場合、一般に「PRP−T」と呼ばれる。PRP−Tは、臭化シアンを使用するHib莢膜多糖を活性化し、活性化した糖をアジピン酸リンカー(例えば、(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、代表的には塩酸塩)に結合し、次いでリンカー−糖の実体を破傷風トキソイドキャリアタンパク質と反応させることにより作製され得る。
この結合体の糖部分は、Hibバクテリアから調製されるような完全長ポリリボシルリビトールホスフェート(PRP)および/または完全長PRPの断片を含み得る。
糖:タンパク質比(w/w)が1:5(すなわち、過剰なタンパク質)と5:1(すなわち、過剰な糖)の間にあるHib結合体が使用され得る(例えば、1:2と5:1の間の比および1:1.25と1:2.5の間の比)。しかしながら好ましいワクチンにおいて、糖とキャリアタンパク質の重量比は、1:2と1:4の間、好ましくは1:2.5と1:3.5の間である。破傷風トキソイドが抗原およびキャリアタンパク質の両方として存在するワクチンにおいて、結合体中の糖とキャリアタンパク質の重量比は、1:0.3と1:2の間であり得る[59]。
Hib結合体の量は、一般にキャリアの選択による変動を避けるために糖の量で与えられる(すなわち、全体として結合体(キャリア+糖)の用量は、規定された用量より高い)。代表的な用量あたりのHib糖の量は、1〜30μgの間であり、好ましくは約10μgである。
このHib結合体の投与は、好ましくは0.15μg/ml以上、より好ましくは1μg/ml以上の抗PRP抗体濃度を生じ、これらは標準の応答の閾値である。
Hib結合体は、本発明に従って使用する前に凍結乾燥され得る。さらなる成分がまた、凍結乾燥される前に添加され得る(例えば、安定剤のような)。含有するための好ましい安定剤は、ラクトース、スクロースおよびマンニトール、ならびにそれらの混合物(例えば、ラクトース/スクロース混合物、スクロース/マンニトール混合物など)である。スクロース/マンニトール混合物を使用することは、乾燥プロセスを加速し得る。
Hib結合体は、アルミニウム塩アジュバントに吸着されてもされなくてもよい。それらを水酸化アルミニウムアジュバントに吸着しないことが好ましい。
(本発明の組成物の特徴)
上に記載される抗原性成分に加えて、本発明の組成物は、一般的に非抗原性成分を含む。この非抗原性成分は、以下により詳細に記載されるようにキャリア、アジュバント、賦形剤、緩衝剤などを含み得る。これらの非抗原性成分は、種々の供給源を有し得る。例えば、これらは製造中に使用される1つの抗原中またはアジュバント材料中に存在し得るか、またはこれらの成分からは別個に添加され得る。
上に記載される抗原性成分に加えて、本発明の組成物は、一般的に非抗原性成分を含む。この非抗原性成分は、以下により詳細に記載されるようにキャリア、アジュバント、賦形剤、緩衝剤などを含み得る。これらの非抗原性成分は、種々の供給源を有し得る。例えば、これらは製造中に使用される1つの抗原中またはアジュバント材料中に存在し得るか、またはこれらの成分からは別個に添加され得る。
本発明の好ましい組成物は、1つ以上の薬学的キャリアおよび/または賦形剤を含む。
張度を制御するために、ナトリウム塩のような生理学的塩を含むことが好ましい。塩化ナトリウム塩(NaCl)が好ましく、これは1mg/mlと20mg/mlの間で存在し得る。
組成物は、一般に200mOsm/kgと400mOsm/kgの間、好ましくは240〜360mOsm/kgの間の浸透圧モル濃度を有し、より好ましくは290〜320mOsm/kgの範囲内となる。浸透圧モル濃度は、ワクチン接種により引き起こされる痛みに対して影響を有しないことが以前に報告されている[60]が、この範囲に浸透圧モル濃度を維持することが、やはり好ましい。
本発明の組成物は、1つ以上の緩衝剤を含有し得る。代表的な緩衝剤として:リン酸緩衝剤;Tris緩衝剤;ホウ酸緩衝剤;コハク酸緩衝剤;ヒスチジン緩衝剤;またはクエン酸緩衝剤が挙げられる。緩衝剤は、代表的に5〜20mMの範囲で含有される。
本発明の組成物のpHは、一般的に5.0と7.5の間、より代表的には至適安定性のため5.0と6.0の間、または6.0と7.0の間である。
本発明の組成物は、好ましくは、無菌である。
本発明の組成物は、好ましくは、非発熱性である(例えば、用量あたり<1EU(エンドトキシン単位、標準測定)、そして好ましくは用量あたり<0.1EUを含む)。
本発明の組成物は、好ましくは、グルテンを含まない。
抗原が吸着される場合、組成物は濁った外観をもつ懸濁液であり得る。この外観は、微生物汚染が容易に見えず、そのためこのワクチンは、好ましくは保存剤を含むことを意味する。これは、このワクチンが複数用量容器にパッケージされる場合、特に重要である。含有物として好ましい保存剤は、2−フェノキシエタノールおよびチメロサールである。しかしながら、可能である場合、水銀保存剤(例えば、チメロサール)を用いないことが推奨される。本発明の組成物は、約25ng/mlより少ない水銀を含むことが好ましい。
本発明の組成物中の任意のアルミニウムの濃度は、Al3+によって表され、好ましくは、5mg/mlより少ない(例えば、4mg/ml以下、3mg/ml以下、2mg/ml以下、1mg/ml以下など)。
本発明の組成物は、好ましくは、患者に0.5ml用量で投与される。0.5ml用量に関して、通常の分散(例えば、0.5ml±0.05ml)を含むことが理解される。
本発明は、個々の用量へのパッケージングに適したバルク材料を提供し得、次いで患者に投与するために分配され得る。上に挙げられる濃度は、最終的にパッケージされた用量の代表的な濃度であり、そのためバルクワクチン中の濃度はより高くても良い(例えば、希釈によって最終濃度まで減少され得る)。
個々の抗原性成分からの残留物質はまた、本発明のプロセスによって産生される最終ワクチンにおいてトレース量で存在し得る。例えば、ホルムアルデヒドは、ジフテリア、破傷風および百日咳のトキソイドを調製するために使用され、次いで最終ワクチン産物は、ホルムアルデヒドのトレース量を維持し得る(例えば、10μg/mlより少なく、好ましくは5μg/mlより少ない)。媒体または安定剤は、ポリオウイルス調製の間使用され(例えば、Medium 199)、これらは最終ワクチンまで続く。同様に、遊離アミノ酸(例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システインおよび/またはシスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリンおよび/またはヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよび/またはバリン)、ビタミン類(例えば、コリン、アスコルビン酸塩など)、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、カルシウム、グルコース、硫酸アデニン、フェノールレッド、酢酸ナトリウム、塩化カリウムなどは、最終ワクチン中に各々100μg/ml以下、好ましくは10μg/ml未満で保持し得る。ネオマイシン(例えば、硫酸ネオマイシン、特にIPV成分由来)、ポリミキシンB(例えば、硫酸ポリミキシンB、特にIPV成分由来)などのような抗原調製からの他の成分がまた、例えば、用量あたりサブナノグラム量で存在し得る。
抗原調製において生じる最終ワクチンのさらなる可能性成分は、全量に満たない抗原の精製物を生じる。従って、少量のB.pertussis、C.diphtheriae、C.tetaniおよび/またはS.cerevisiaeタンパク質、ならびに/あるいはゲノムDNAが存在し得る。
IPV組成物が使用される場合、一般的にVero細胞で成長される。この最終ワクチンは、好ましくは、50pg/mlより少ないVero細胞DNA(例えば、50以下の塩基対の長さである50pg/mlより少ないVero細胞DNA)を含む。
(アジュバント)
本発明の好ましい免疫原性組成物はアジュバントを含有し、このアジュバントは好ましくは1つ以上のアルミニウム塩、特にリン酸アルミニウムアジュバントおよび/または水酸化アルミニウムアジュバントを含む。本発明の組成物を調製するために使用される抗原性成分は、好ましくは使用される前にアルミニウムアジュバントを含む(すなわち「予め混合される」またはアジュバントに「予め吸着される」)。
本発明の好ましい免疫原性組成物はアジュバントを含有し、このアジュバントは好ましくは1つ以上のアルミニウム塩、特にリン酸アルミニウムアジュバントおよび/または水酸化アルミニウムアジュバントを含む。本発明の組成物を調製するために使用される抗原性成分は、好ましくは使用される前にアルミニウムアジュバントを含む(すなわち「予め混合される」またはアジュバントに「予め吸着される」)。
現在使用中のアルミニウムアジュバントは、代表的には「水酸化アルミニウム」か「リン酸アルミニウム」アジュバントのいずれかをいう。しかしながら、これらは便宜上の名前であり、どちらも存在する実際の化学化合物の正確な記述ではない(参考文献61の第9章を参照のこと)。本発明は、一般的にアジュバントとして使用する「水酸化物」または「リン酸塩」のいずれかを使用し得る。
「水酸化アルミニウム」として公知のアジュバントは、代表的には、アルミニウムオキシ水酸化物塩であり、これは通常少なくとも部分的に結晶である。アルミニウムオキシ水酸化物は、式AlO(OH)で表され得、他のアルミニウム化合物(例えば、水酸化アルミニウム Al(OH)3)と赤外(IR)分光法により区別され得る(具体的には、1070cm−1における吸収バンドおよび3090〜3100cm−1における強いショルダー(shoulder)の存在により)(参考文献61第9章)。
「リン酸アルミニウム」として公知のアジュバントは、代表的には、ヒドロキシリン酸アルミニウムであり、しばしば少量の硫酸塩もまた含む。これらは沈殿により得られ得、沈殿中の反応条件および反応濃度は、この塩中のヒドロキシルに対するリン酸の置換の程度に影響し得る。ヒドロキシリン酸塩は、一般に0.3〜0.99の間のPO4/Alモル比を有する。ヒドロキシリン酸塩は、厳密なAlPO4からヒドロキシル基の存在によって区別され得る。例えば、3164cm−1におけるIRスペクトルバンド(例えば、200℃に加熱した場合)は、構造的ヒドロキシルの存在を示す(参考文献61の第9章)。
リン酸アルミニウムアジュバントのPO4/Al3+モル比は、一般に0.3と1.2の間、好ましくは0.8と1.2の間、そしてより好ましくは0.95±0.1である。このリン酸アルミニウムは、一般に、特にヒドロキシリン酸塩については非晶質である。代表的なアジュバントは、0.84と0.92の間のPO4/Alモル比を有する非晶質のヒドロキシリン酸アルミニウムであり、0.6mgAl3+/mlで含む。このリン酸アルミニウムは、一般に、粒子状である。この粒子の代表的な直径は、任意の抗原の吸着の後、0.5〜20μmの範囲(例えば、約5〜10μm)である。
リン酸アルミニウムのPZCは、ヒドロキシルに対するリン酸の置換の程度に逆に相関し、そしてこの置換の程度は、沈殿によって塩を調製するために用いられる反応条件および反応物の濃度に依存して変動し得る。PZCはまた、溶液中の遊離のリン酸イオンの濃度を変化することによるか(より多くのリン酸=より酸性のPZC)、またはヒスチジン緩衝剤(PZCをより塩基性にする)のような緩衝剤を添加することにより変更される。本発明に従って使用されるリン酸アルミニウムは、一般に、4.0と7.0の間、より好ましくは5.0と6.5の間、例えば、約5.7のPZCを有する。
本発明の組成物を調製するために用いられるリン酸アルミニウムの溶液は、緩衝剤を含み得るが(例えば、リン酸塩またはヒスチジンまたはTris緩衝剤)、常に必要なわけではない。このリン酸アルミニウム溶液は、好ましくは、滅菌され、そして発熱物質を含まない。このリン酸アルミニウム溶液は、遊離の水性リン酸イオンを含み得る(例えば、1.0と20mMの間、好ましくは5と15mMの間、そしてより好ましくは約10mMの濃度で存在する)。このリン酸アルミニウム溶液はまた、塩化ナトリウムを含み得る。塩化ナトリウムの濃度は、好ましくは0.1〜100mg/mlの範囲(例えば、0.5〜50mg/ml、1〜20mg/ml、2〜10mg/ml)であり、そしてより好ましくは約3±1mg/mlである。NaClの存在は、抗原の吸着前のpHの正確な測定を容易にする。
(処置方法およびワクチンの投与)
本発明は、異なる病原体由来の抗原の同時投与を包含する。これら抗原は、組み合わせワクチンの形態で同時投与され得る(すなわち、その投与が複数の病原体に対して被験体を同時に免疫するような複数の抗原を含有する単一の水性組成物)。あるいは、これらは患者に別々に同時投与され得る(例えば、異なる部位で)が、実質的に互いに同時期に投与される(例えば、同じ医師または他の医療機関を受診の間)。従って、異なる抗原は、同時、別々、または連続して使用され得るか、またはこれらは使用前に混合され得る。同時であるが異なる部位への異なる結合体ワクチンの投与は、結合体がキャリアタンパク質を共有する場合にみられる潜在的な抑制効果を避け得る。
本発明は、異なる病原体由来の抗原の同時投与を包含する。これら抗原は、組み合わせワクチンの形態で同時投与され得る(すなわち、その投与が複数の病原体に対して被験体を同時に免疫するような複数の抗原を含有する単一の水性組成物)。あるいは、これらは患者に別々に同時投与され得る(例えば、異なる部位で)が、実質的に互いに同時期に投与される(例えば、同じ医師または他の医療機関を受診の間)。従って、異なる抗原は、同時、別々、または連続して使用され得るか、またはこれらは使用前に混合され得る。同時であるが異なる部位への異なる結合体ワクチンの投与は、結合体がキャリアタンパク質を共有する場合にみられる潜在的な抑制効果を避け得る。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、本発明は患者において免疫応答を惹起する方法を提供し、本発明の組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明はまた、医薬における使用のために本発明の組成物を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)N.meningitidis血清型C由来の結合体化莢膜糖、および(b)無細胞性B.pertussis抗原の使用を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)N.meningitidis血清型C由来の結合体化莢膜糖、および(b)不活性化ポリオウイルス抗原の使用を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)N.meningitidis血清型C由来の結合体化莢膜糖、(b)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(c)B型肝炎ウイルス表面抗原の使用を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)N.meningitidis血清型C由来の結合体化莢膜糖、(b)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(c)不活性化ポリオウイルス抗原の使用を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)N.meningitidis血清型C由来の結合体化莢膜糖、(b)S.pneumoniae由来の結合体化莢膜糖、(c)不活性化ポリオウイルス抗原、および(d)無細胞性B.pertussis抗原の使用を提供する。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造において(a)第1のキャリアタンパク質に結合体化されたN.meningitidis血清型C由来の莢膜糖、(b)第2のキャリアタンパク質に結合体化されたS.pneumoniae由来の莢膜糖の使用を提供し、この第1のキャリアタンパク質および第2のキャリアタンパク質は同じであることを特徴とする。
本発明の免疫原性組成物は、例えば:髄膜炎菌性髄膜炎、肺炎球菌性髄膜炎およびHib髄膜炎を含む細菌性髄膜炎;HBVおよびHAV感染を含むウイルス性肝炎;ジフテリア;破傷風または開口障害(lockjaw);百日咳(whooping cough)または百日咳(pertussis);および/またはポリオのような疾患の低減または予防における使用において好ましくはワクチンである。
本発明の組成物を受けるための好ましい患者は、2歳未満、好ましくは0〜12ヶ月の間の年齢である。1つの特定の患者グループは、1ヶ月と3ヶ月の間の年齢であり、以前に髄膜炎菌結合体ワクチンを受けていなかった。別の患者グループは、3ヶ月と5ヶ月の間の年齢であり、以前にジフテリアトキソイドの予防接種を受けていなかった。
完全な効果を有するために、小児のための代表的な一次免疫スケジュールは、1回より多い投薬を投与する工程を包含し得る。例えば、投薬は:0、2および4ヶ月(時間0が第1の投薬である);0、1および2ヶ月;0および2ヶ月;0、2および8ヶ月などであり得る。第1の投薬(時間0)は、約2ヶ月齢で投与され得るか、またはときには(例えば、0−2−8ヶ月スケジュールにおいて)約3ヶ月齢で投与され得る。
組成物はまた、追加抗原投与として使用され得る(例えば、生後2年の小児において)。
本発明の組成物は、筋肉内注射により投与され得る(例えば、腕、脚または臀部)。次いで別々の投与が使用される場合、特に同時投与されるために2つの別々の組成物がある場合、反対の手足に組成物を注射すること(例えば、左および右の両方の腕に注射すること)が代表的である。
本発明の組成物がアルミニウムベースのアジュバントを含有する場合、成分の沈殿が貯蔵中に生じ得る。従って、本組成物は、患者に投与する前に振盪されるべきである。振盪された組成物は、一般に不透明な白色懸濁液である。
(本発明の組成物のパッケージ化)
本発明の組成物は、使用のために容器に入れられ得る。適した容器として、バイアルおよび使い捨てシリンジ(好ましくは滅菌されたもの)が挙げられる。
本発明の組成物は、使用のために容器に入れられ得る。適した容器として、バイアルおよび使い捨てシリンジ(好ましくは滅菌されたもの)が挙げられる。
本発明の組成物が、バイアルにパッケージされる場合、これらは、好ましくは、ガラスまたはプラスチック材料から作製される。このバイアルは、好ましくは、上記組成物がそれに添加される前に滅菌され得る。ラテックス感受性患者にともなう問題を避けるために、バイアルは、好ましくは、ラテックスを含まないストッパーでシールされる。このバイアルは、単回用量のワクチンを含み得るか、またはそれは、2回以上の用量(「複数回用量」バイアル)例えば、10回用量を含み得る。複数回用量バイアルを用いる場合、各用量は、厳密な無菌状態下で滅菌ニードルおよびシリンジで引き出されるべきであり、バイアル内容物を汚染することを避けるよう注意をする。好ましいバイアルは、色のないガラスから作製される。
バイアルは、あらかじめ充填されたシリンジがキャップに挿入され得るように適したキャップ(例えば、Luerロック)を有し得、シリンジの内容物は、バイアル中に排出され得(例えば、その中で凍結乾燥された物質を再構成するため)、バイアル中の内容物は、シリンジに戻され得る。バイアルからシリンジをはずした後、次いで針は患者に添えられ、組成物が投与され得る。このキャップは、好ましくは、シールまたはカバーの内側に位置され、このシールまたはカバーは、キャップが接触され得る前に取り除かれるはずである。
上記組成物が、シリンジ中にパッケージされる場合、このシリンジは、通常、それに取り付けられたニードルを有さないが、別個のニードルが組み立ておよび使用のためにシリンジとともに提供され得る。安全ニードルが好ましい。1−インチ23−ゲージ、1−インチ25−ゲージおよび5/8−インチ25−ゲージのニードルが代表的である。シリンジには、その上に内容物のロット番号および使用期限日がプリントされ得るはがれるラベルが提供され得、記録維持を容易にする。このシリンジ中のプランジャーは、好ましくは、ストッパーを有し、プランジャーが吸引の間に偶発的に外れることを防ぐ。これらのシリンジは、ラテックスゴムキャップおよび/またはプランジャーを有し得る。使い捨てシリンジは、単回用量のワクチンを含む。
このシリンジは、一般に、先端部キャップを有し、この先端部をニードルの取り付けの前にシールし、そしてこの先端部キャップは、好ましくはブチルゴムから作製される。このシリンジとニードルとが別個にパッケージされる場合、次いでこのニードルは、好ましくは、ブチルゴムシールドが取り付けられる。Greyブチルゴムが好ましい。好ましいシリンジは、商標名「Tip−Lok」TMの下で販売されるものである。
ガラス容器(例えば、シリンジまたはバイアル)が使用される場合、次いでソーダ石灰ガラスよりむしろホウ珪酸ガラスからなる容器を使用することが好ましい。
種々のキットが本発明により提供される。このキットは、別々の免疫原性組成物を含み得、これらの組成物は、使用時にお互い即座に混合され組み合わせワクチンを与え得るか、または別々に(例えば、異なる部位で)投与され得るが、実質的に同時である。従って、キット中の組成物は、同時の、別々のまたは連続的な使用のためであり得るか、または混合することにあり得る。この組成物が混合され得る場合、それらのうちの少なくとも1つが、初めは水性形態であり、1つが初めは凍結乾燥形態であることが好ましい(凍結乾燥組成物が使用時に水性組成物により再活性されるように)。凍結乾燥された成分が存在する場合、組成物は代表的には1つ以上の結合体化糖抗原を含む。
本発明のキットにおいて別々に含まれているものの代表的な組成物として:MenC結合体抗原を含む組成物;肺炎球菌結合体抗原を含む組成物;無細胞性B.pertussis抗原および/または不活性化ポリオウイルス抗原を含む組成物;およびHib結合体を含む組成物が挙げられる。
無細胞性B.pertussis抗原を含む組成物はまた、代表的にはジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドを含む。これはまたHBsAgおよび/またはIPVのうちの1つ以上を含み得る。従って、キットの1つの組成物は、5価のD−T−Pa−HBsAg−IPV組成物または完全な液体のD−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib成分である。
キット中の各組成物は、別々に貯蔵され得る(例えば、各々別々のバイアルまたはシリンジ中に)。これはまたシリンジ中に1つの組成物およびバイアル中にその他を供給することが可能である。使用時に即座に混合されるべき成分がある場合、別々の容器を有する代替の配置は、複数のチャンバー容器を使用することである。複数のチャンバーシリンジは、個々の組成物を貯蔵の間別々に維持させるが、シリンジプランジャーが活性化されるように混合される。
キットの形態で供給されない場合、本発明の組成物は完全な液体形態であり得る。
(免疫スケジュール)
上に言及されるように、小児のための代表的な一次免疫スケジュールは、1回より多い投薬を含む。例えば、投薬は:0、2および4ヶ月(時間0が第1の投薬である);0、1および2ヶ月;0および2ヶ月などであり得る。第1の投薬(時間0)は通常、約2ヶ月齢で投与され得る。2回投薬スケジュール(例えば、2ヶ月間隔)は、より高価な3回投薬スケジュール(例えば、1ヶ月間隔)より劣っていないことが見出されている。通常の非髄膜炎菌ワクチンは、2回投薬スケジュールの2回投薬の間に与えられ得る。
上に言及されるように、小児のための代表的な一次免疫スケジュールは、1回より多い投薬を含む。例えば、投薬は:0、2および4ヶ月(時間0が第1の投薬である);0、1および2ヶ月;0および2ヶ月などであり得る。第1の投薬(時間0)は通常、約2ヶ月齢で投与され得る。2回投薬スケジュール(例えば、2ヶ月間隔)は、より高価な3回投薬スケジュール(例えば、1ヶ月間隔)より劣っていないことが見出されている。通常の非髄膜炎菌ワクチンは、2回投薬スケジュールの2回投薬の間に与えられ得る。
従って、本発明は、以前に(i)N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖の単回投薬、および(ii)無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および/または不活性化ポリオウイルスのうちの1つ以上の1回より多い投薬を受けた患者を処置する方法を提供し、N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖のさらなる投薬を患者に投与する工程を包含する。さらなるMenCの投薬は、必要に応じて上に記載されるような他の抗原と同時投与され得る。
本発明はまた、患者において免疫応答を惹起するための方法を提供し、この工程は:(i)患者にN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖と無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および/または不活性化ポリオウイルスのうちの1つ以上とを同時投与する工程;次いで(ii)N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖を同時投与すること無しに、患者に無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および/または不活性化ポリオウイルスのうちの1つ以上を投与する工程;および(iii)患者にN.meningitidis血清群C由来の莢膜糖と無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および/または不活性化ポリオウイルスのうちの1つ以上とを同時投与する工程を包含する。工程(i)、(ii)および(iii)は好ましくは、少なくとも1ヶ月の間隔で連続して実施される。これらは、約2ヶ月齢、約3ヶ月齢、および約4ヶ月齢で実施され得る。この方法は(i)第1のワクチンおよび第2のワクチン;(ii)第1のワクチンはなく第2のワクチン;(iii)第1のワクチンおよび第2のワクチンを投与することにより都合よく実施され得る。
代替のスケジュールにおいて、工程(ii)および(iii)は、入れかえられ得る(すなわち、患者は第1および第2の検診で血清群Cワクチンを受けるが、第3の検診では受けない)。
本発明はまた、患者を免疫するための医薬の製造におけるN.meningitidis血清群C由来の結合体化莢膜糖の使用を提供し、ここでこの患者は以前に(i)N.meningitidis血清群C由来の莢膜糖のn回投薬、および(ii)無細胞性B.pertussis抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原および/または不活性化ポリオウイルスのうちの1つ以上のn回より多い投薬を受けている。nの値は、好ましくは1である。
(一般)
用語「含む(comprising)」は、「含有する(including)」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、専らXからなり得るか、またはさらなる何かを含有し得る(例えば、X+Y)。
用語「含む(comprising)」は、「含有する(including)」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、専らXからなり得るか、またはさらなる何かを含有し得る(例えば、X+Y)。
語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Yを「実質的に含まない」組成物は、Yを完全に含まなくてもよい。必要である場合、語「実質的に」は、本発明の定義から省略され得る。
数値xに関する用語「約」は、例えば、x±10%を意味する。
詳細に述べられていなければ、2つ以上の成分を混合する工程を含むプロセスは、混合の任意の特定の順序を要求しない。従って、成分は任意の順序で混合され得る。3つの成分が存在するとき、そのときは、2つの成分が互いと組み合わされ得、そして次にこの組み合わせが、第3の成分と組み合わされ得るなどである。
抗原がアジュバントに「吸着される」と記載される場合、少なくとも50%(重量で)の抗原が吸着されることが好ましい(例えば、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%またはそれ以上)。ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドは両方とも完全に吸着されることが好ましい(すなわち、上清に検出されない)。HBsAgの完全な吸着がまた好ましい。
結合体の量は、一般にキャリアの選択による変動を避けるために糖の量で与えられる(すなわち、全体として結合体(キャリア+糖)の用量は、規定された用量より高い)。
結合体における使用のための代表的なキャリアタンパク質は、細菌性トキシンである(例えば、ジフテリアトキシン[例えば、参考文献1の第13章;参考文献62〜65を参照のこと](またはそのCRM197変異体[66〜69])および通常トキソイド形態の破傷風トキシン(例えば、ホルマリンまたはホルムアルデヒドのような不活性化物質を用いる処理により得られる))。他の適したキャリアタンパク質としては、N.meningitidisの外膜タンパク質[70]、合成ペプチド[71、72]、熱ショックタンパク質[73、74]、百日咳タンパク質[75、76]、サイトカイン[77]、リンホカイン[77]、ホルモン[77]、成長因子[77]、種々の病原体から誘導された抗原由来の複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質[78](例えば、N19[79])、H.influenzae由来のプロテインD[80〜82]、ヒューモライシン(pneumolysin)[83]、肺炎球菌の表面タンパク質PspA[84]、鉄取り込みタンパク質[85]、C.difficile由来のトキシンAまたはトキシンB[86]などが挙げられるが、これらに限定されない。
動物(および特にウシ)材料が細胞の培養に使用される場合、伝染性海綿状脳症(TSE)のない、および特にウシ海綿状脳症(BSE)のない供給源から取得しなければならない。
(本発明を実施するための様式)
本発明は、例示のみによって記載され、改変は、本発明の範囲および精神の中にあるままでもなされ得ることが理解されるべきである。
本発明は、例示のみによって記載され、改変は、本発明の範囲および精神の中にあるままでもなされ得ることが理解されるべきである。
(2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月での3回投与)
PREVNARTMワクチン(結合体化7価の肺炎球菌莢膜糖)および/またはINFANRIX−HEXATM製品(D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib)と一緒に与えられる場合のMENJUGATETMワクチン(結合体化髄膜炎菌血清群C莢膜糖)の安全性および免疫原性を評価するために研究を設定した。
PREVNARTMワクチン(結合体化7価の肺炎球菌莢膜糖)および/またはINFANRIX−HEXATM製品(D−T−Pa−HBsAg−IPV−Hib)と一緒に与えられる場合のMENJUGATETMワクチン(結合体化髄膜炎菌血清群C莢膜糖)の安全性および免疫原性を評価するために研究を設定した。
登録時、2ヶ月齢の992人の乳児を:(1)PREVNARTMとINFANRIX−HEXATM;(2)MENJUGATETMとINFANRIX−HEXATM;または(3)MENJUGATETMとPREVNARTMとINFANRIX−HEXATMを受容する、3つのワクチン接種グループのうちの1つに割り当てた。これらワクチンは付随的に投与されるが、別の注射部位で投与される。ワクチンを2ヶ月齢、4ヶ月齢および6ヶ月齢で投与して、この研究を行った。
局所的紅斑、硬変および腫脹はグループ2よりグループ3でわずかに低かった(代表的には約5%少ない応答);圧痛は両グループで同じであった。全身性の応答は、すべてのグループで同じであったが、代表的にはグループ2が最も低く、下痢はグループ3が最も低かった。しかしながらすべての場合においてこのワクチンは十分許容され、安全であった。
免疫原性を評価するために、MenCに対する殺菌力価(BCA)を各被験体からの2つの血液サンプルで測定した:1つめは、第1のワクチン投与の時点で採取し;2つめは、第3の投与から4〜6週後に採取した。BCAアッセイは、ヒトの補体を使用した。
本研究の免疫学的結果は、はっきりしなかった。なぜなら、Butteryら[11]は、髄膜炎菌血清群C結合体が、免疫学的に肺炎球菌の多価結合体と不適合であったことが以前に報告されているからである。しかしながら対照的に、本発明の研究は、グループ(2)および(3)の被験体の100%が、N.meningitidis血清群Cに対する予防的殺菌力価(すなわち、2つの血液サンプルにおいて、≧1:8のBCA力価の上昇)に達することを示した。さらに両グループ間のGMTは、ほぼ一致し、種々の非MenCワクチン成分は、どのMenC結合体の免疫原性とも相互作用しないことを示している。
BCAの結果を以下に示す:
(2回投与スケジュールと3回投与スケジュールの比較)
INFANRIX HEXATMは、3回投与基本スケジュールに従って2ヶ月齢、3ヶ月齢および4ヶ月齢で投与され得る。結合体ワクチンは、無細胞性百日咳抗原と同時に投与することにより阻害され得るので、3回投与スケジュールを用いてINFANRIX
HEXATM製品と一緒に投与される場合、MENJUGATETMワクチンの安全性と免疫原性を評価するために研究を設定した。この髄膜炎菌結合体は、3回すべて6価の投薬(すなわち、2ヶ月齢、3ヶ月齢および4ヶ月齢)とともに同時投与されるか、または1回目および3回目(すなわち、2ヶ月齢および4ヶ月齢)にのみ投与される。髄膜炎菌結合体に対する記憶応答を、12ヶ月齢で血清群AおよびC糖の非結合体化混合物をINFANRIX HEXATMのさらなる投与と同時に投与し、7または28日後血液を採取して評価した。
INFANRIX HEXATMは、3回投与基本スケジュールに従って2ヶ月齢、3ヶ月齢および4ヶ月齢で投与され得る。結合体ワクチンは、無細胞性百日咳抗原と同時に投与することにより阻害され得るので、3回投与スケジュールを用いてINFANRIX
HEXATM製品と一緒に投与される場合、MENJUGATETMワクチンの安全性と免疫原性を評価するために研究を設定した。この髄膜炎菌結合体は、3回すべて6価の投薬(すなわち、2ヶ月齢、3ヶ月齢および4ヶ月齢)とともに同時投与されるか、または1回目および3回目(すなわち、2ヶ月齢および4ヶ月齢)にのみ投与される。髄膜炎菌結合体に対する記憶応答を、12ヶ月齢で血清群AおよびC糖の非結合体化混合物をINFANRIX HEXATMのさらなる投与と同時に投与し、7または28日後血液を採取して評価した。
登録時7〜11週齢の241人の乳児を、以下を受ける4つのワクチン接種グループのうちの1つに割り当てた:(1)3回投与スケジュールに従ってMENJUGATETMとINFANRIX−HEXATM、続いて12ヶ月で非結合体化A/CおよびINFANRIX HEXATM、1週後に血液を採取する;(2)グループ(1)と同じだが非結合体化A/C投与28日後に血液を採取する;(3)2回投与スケジュールに従ってMENJUGATETMとINFANRIX−HEXATM、INFANRIX−HEXATMはまた3ヶ月齢で投与され、続いて12ヶ月で非結合体化A/CおよびINFANRIX−HEXATMが投与され、1週間後に血液を採取する;(4)グループ(3)と同じだが、非結合体A/C28日後血液を採取する。同時に1つ以上の投与をした場合、これらは付随して投与されたが、別々の注射部位に投与された。
処置グループとワクチンの間において局所の応答生成における臨床的に関連性のある違いを観察しなかった。MenPS A/Cワクチン接種後および12ヶ月での6価ワクチンの第4の注射後、各グループにおいて高い割合の被験体が、6価ワクチンまたはMenjugateTMのいずれかを用いる第1、第2および第3注射後に比べて局所応答を経験した。大半の局所の応答は、注射2日以内に生じ、軽いまたは中程度と評価された。髄膜炎菌結合体に対する重篤な局所応答を報告した被験体はいなかった。
すべての注射を合計すると誘発された全身性応答の発生率は、4つの処置グループの間で同様であった。第2の検診で、6価のワクチンとMenjugateTMの同時投与後の全身性の応答(グループ1および2)を6価のワクチンのみを投与した後の応答(グループ3および4)と比較したが、臨床的に関係する差は観察されなかった。ほとんどの全身性応答は、注射後6時間と2日の間で生じた。40.5℃以上の直腸温を経験した被験体はいなかった。
最初のMenjugateTMでの免疫から1ヶ月後、予防的SBA力価(8以上の力価)を示すワクチンの割合は、2回投与免疫スケジュールおよび3回投与免疫スケジュールそれぞれについて98%および100%であった。予防的SBA力価は、免疫後8ヶ月で89%(2回投与グループ)であるのに対して95%(3回投与グループ)で持続した。両免疫スケジュールは、2回免疫または3回免疫の1ヶ月後に測定されたSBA幾何平均力価において100倍超の増加を誘導した。
MenPS A/Cの単回チャレンジ投与において、MenjugateTMのどちらかの免疫スケジュールを用いて刺激された被験体は、チャレンジ前に比べて15倍以上のSBA GMTの増加を示した。これを、MenPS A/Cの単回投与を、以前の研究の履歴コントロール群の未刺激の12ヶ月齢の乳児に投与した場合観察される1.09倍の増加と比較する。MenPS A/C GMTを用いるチャレンジ後28日に決定されるSBA(グループ2および4)は、7日で決定されるSBA(グループ1および3)と比べて高い傾向にあった。
従って、応答生成および他の安全性プロフィールは、4つのワクチングループすべての間で同様であった。
B型肝炎表面抗原に対する抗体のベースラインGMCは、2回投与スケジュールグループおよび3回投与スケジュールグループにおける被験体において同様であった(8.61
IU/lおよび5.93 IU/l)。最初の免疫の1ヶ月後で、これらはそれぞれ52倍および96倍の増加を有し、10 IU/l以上の予防的抗体濃度がどちらのグループにおいても99%の被験体において存在した。
IU/lおよび5.93 IU/l)。最初の免疫の1ヶ月後で、これらはそれぞれ52倍および96倍の増加を有し、10 IU/l以上の予防的抗体濃度がどちらのグループにおいても99%の被験体において存在した。
従って2ヶ月齢および4ヶ月齢で投与される2つの髄膜炎菌結合体の注射は、健常な乳児において免疫学的記憶に関する免疫系を刺激した。2回投与グループの98%の被験体および3回投与グループの100%の被験体が、≧1:8のhBCA力価に達した。2回投与スケジュールにより誘導されるこの免疫応答は、3回投与スケジュールにより誘導される免疫応答より劣っていないと考えられ得る。すべての被験体の99%が6価ワクチンのB型肝炎成分に応答して10 IU/l以上の力価に進展し、従って2回投与の髄膜炎菌スケジュールまたは3回投与髄膜炎菌投与スケジュールのいずれとも干渉しないことが証明される。
結論として、1歳未満の乳児において2ヶ月間隔をおいた髄膜炎菌結合体の2回投与スケジュールは、免疫原性であり、6価のワクチンと一緒に与えられたとき、免疫学的記憶を誘導した。MenCについての2回投与免疫スケジュールは、3回投与スケジュールに比べて劣っていない。同時投与されるD、T、aP、IPV、HBVまたはHib抗原の減少された免疫原性に関する証拠はない。
髄膜炎菌結合体のブースター投与は、生後2歳時のこれら患者に投与され得る。
(乳幼児における7価のD−T−aP−HBV−IPV−Hib−MenC免疫)
上に記載の結果の支持するものとして、参考文献87は、2つのワクチン接種スケジュール(それらのうちの1つが出生時のB型肝炎ワクチン接種を含む)に従って、髄膜炎菌C結合体ワクチン(破傷風トキソイドキャリアを用いるNEISVAC−CTM)のDTaPベースの組み合わせとの同時使用の研究を報告する。健常な乳児を(i)D−T−aP−HBV−IPV/Hib(INFANRIX HEXATM)(2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月で)、または(ii)出生時のHBVに続いてINFANRIX HEXATM(2ヶ月および6ヶ月で)、D−T−aP−IPV/Hib(4ヶ月で)、のいずれかを投与するために無作為化した。両群において、MenC−TT結合体の2回の投与を2ヶ月および4ヶ月で同時投与し、2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月でINFANRIX HEXATMと同時投与されるMenC−CRM197結合体(MENINGITECTM)の3回投与と比較した。
上に記載の結果の支持するものとして、参考文献87は、2つのワクチン接種スケジュール(それらのうちの1つが出生時のB型肝炎ワクチン接種を含む)に従って、髄膜炎菌C結合体ワクチン(破傷風トキソイドキャリアを用いるNEISVAC−CTM)のDTaPベースの組み合わせとの同時使用の研究を報告する。健常な乳児を(i)D−T−aP−HBV−IPV/Hib(INFANRIX HEXATM)(2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月で)、または(ii)出生時のHBVに続いてINFANRIX HEXATM(2ヶ月および6ヶ月で)、D−T−aP−IPV/Hib(4ヶ月で)、のいずれかを投与するために無作為化した。両群において、MenC−TT結合体の2回の投与を2ヶ月および4ヶ月で同時投与し、2ヶ月、4ヶ月および6ヶ月でINFANRIX HEXATMと同時投与されるMenC−CRM197結合体(MENINGITECTM)の3回投与と比較した。
すべてのNEISVAC−CTMレシピエントは、第3のワクチン投与1ヶ月後、抗PRP抗体の血清予防的濃度を有し、NEISVAC−CTMの第2の投与後、すべて1:8以上のSBA−MenC力価を有した。これらの応答は、DTaP−HBV−IPV/HibおよびMENINGITECTMの3回投与後にみられた応答より劣っていなかった。抗PRP抗体GMCは、MENINGITECTMワクチンよりNEISVAC−CTMワクチンで有意に高かった。すべての他の同時に投与される抗原に対する免疫応答は損なわれず、NEISVAC−CTMワクチンにおいて98.1%以上のセロプロテクション/セロポジティブ比を有する。
すべてのスケジュールは十分許容され、研究群の間で反応生成に差はなかった。
従って、D−T−aP−HBV−IPV/HibまたはD−T−aP−IPV/Hibの破傷風トキソイドキャリアを有するMenCの2回投与での同時投与は、同時投与される抗原に対する応答を損なうことなしに安全であり、十分許容され、免疫原性であると結論付けられる。
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