KR20200000497A - Vlp 안정화된 백신 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이러스 백신 및 박테리아 백신의 안정화 조성물 및 안정화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 백신은 VLP를, 예를 들어, 당 알코올 (예, 소르비톨) 및 분해된 젤라틴 등의 안정화제와 함께 포함한다. 바람직하게는, 젤라틴은 10,000 kD 이하의 평균 분자량을 가진다. 상기한 백신은 실질적으로 개선된 열 안정성 뿐만 아니라 장기 안정성을 가진다. 또한, 본 발명은 본 발명의 백신 제조 방법 및 본 발명의 백신을 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

VLP 안정화된 백신 조성물 {VLP STABILIZED VACCINE COMPOSITIONS}
관련 출원에 대한 언급
본 출원은 "VLP 안정화된 백신 조성물"을 발명의 명칭으로 하는 2015년 9월 4일자 미국 가출원번호 62/214,526에 대해 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 생물 물질, 특히 백신의 안정화 조성물 및 안정화 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 면역원성 물질 또는 활성 물질 및 안정화제를 포함하는 VLP 안에 캡슐화된 백신에 관한 것이다. 바람직한 안정화제로는 당 알코올 소르비톨 및 분해된 젤라틴 등이 있다. 또한, 본 발명은 박테리아, 바이러스, 기생생물에 의해 유발되는 감염 또는 기타 감염을 치료 또는 예방하기 위한 안정화된 백신, 및 상기한 백신의 제조 방법에 관한 것이다.
HPV 또는 인간 유두종 바이러스는, 파필로마바이러스 과에 속하는 인간 DNA 바이러스이다. 다른 파필로마바이러스와 마찬가지로, HPV는 피부의 각질형성세포와 점막을 감염시킨다. 전형적으로, HPV 감염은 준-임상적이며, 신체 증상이 거의 내지는 전혀 없다. 감염은 임상적인 상태로 될 수 있으며, 사마귀 또는 편평 세포 유두종이라고 하는 양성 유두종 발생을 야기할 수 있다. 또한, 임상 감염은, 예를 들어, 목 또는 자궁경부와 같은 생식 조직의 암으로 발병되는, 암성으로 진행될 수 있다.
거의 대부분의 HPV 임상 감염은 1-2년 안에 준-임상으로 퇴행된다. 감염 여성들 중 5 - 10%에서 발생하는 준-임상성 감염이 지속되는 환자는, 외음부 및 자궁경부의 전암성 병변이 침습성 암으로 진행될 위험성이 높다. 준-임상 상태에서 임상 감염으로 진행되는데 수년이 걸리기 때문에, 전암성 병변을 검출해 치료할 기회가 많다.
선진국에서는 파파니콜로 (Pap) 검사 또는 액체성 세포 검사를 이용한 자궁경부 스크리닝을 통해 암으로 진행될 수 있는 비정상적인 세포들을 검출한다. 비정상적인 세포가 발견되면, 해당 여성은 질경 검사를 받게 되며, 이때 생검을 채취하고, 비정상적인 영역은 제거할 수 있다. 비정상적인 세포의 제거는 자궁경부암 발병을 예방하는데 매우 효과적이다.
2종의 HPV 백신, 즉 CERVARIX™ 및 GARDASIL™이 이용가능하다. 이들 각각은 HPV 타입 16 또는 18의 감염을 예방한다. 이들 2종의 균주는 자궁경부암의 70% 이상에 대해 발병 원인인 것으로 알려져 있다. HPV 백신은 모든 백신과 마찬가지로 수송 및 보관시 안정적이어야 하며, 따라서 안정화제를 포함한다. 안정화제는 저온 보관 또는 동결건조 후 보관시 백신의 안정성을 강화하기 위해 백신 제형에 첨가되는 화학 물질이다.
이러한 안정화제 중 하나가 SPGA로 지칭되는 것으로, 218 mM 슈크로스, 3.76 mM KH2PO4, 7.1 mM K2HPO4, 4.9 mM 포타슘 글루타메이트 및 1% 혈청 알부민을 포함한다. SPGA의 변형 제품은 모노포타슘 글루타메이트의 대체물로서 모노소듐 글루타메이트, 슈크로스에 대한 일부 또는 완전한 대체물로서 글루코스 또는 덱스트란과 같은 전분 가수분해물, 그리고 알부민에 대한 일부 또는 완전한 대체물로서 카제인 또는 PVP를 포함한다. 널리 공지된 또 다른 화학적 안정화제는 약 3.5% 가수분해된 젤라틴, 3.5% 소르비톨, 1.0% Medium 199를 최소량의 소듐 바이카보네이트 및 페놀 레드와 함께 포함한다. 또 다른 안정화제는, 다른 화합물들 중에서도 시스테인, 글루타티오닌, 아스코르브산, 비타민 A 및 USP를 함유한, DPG 용액을 최소량으로 포함한다. 추가적인 공정과 안정화제들은 미국 특허 번호 3,985,615; 3,915,794; 4,000,256; 4,147,772; 4,537,769; 4,555,401; 4,849,358; 4,985,244; 5,139,776; 7,998,488; 8,142,795; 8,551,523; 8,557,253; 8,795,683과 국제 출원 공개공보 번호 WO1998028000에 기재되어 있으며, 이들 각각은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
그러나, 이들 안정화제들 모두 고온에서 안정성을 유지할 수 없거나 또는 최적 시간에 도달하기 전에 안정성을 상실하는 문제를 가지고 있다. 따라서, 백신의 면역원성을 유지하고 부작용을 유발하지 않는 효과적인 화학적 안정화 제형 및/또는 방법이 현재 필요한 실정이다.
일반적으로, 본 발명은 백신 제형, 특히 인간 유두종 바이러스 (HPV) 백신을 안정화하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예는, 면역원성 물질과 안정화제를 캡슐화한 VLP (바이러스 유사 입자)를 포함하는 백신에 관한 것이다. 면역원성 물질은 백신의 면역 반응을 야기하는 면역-자극 영역 또는 활성 영역을 포함한다. 바람직한 면역 자극 영역은 감염성 바이러스, 박테리아 또는 기생생물의 면역원성 영역을 포함한다. 바람직한 VLP는, 예를 들어, 간염 바이러스 또는 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 구조 성분과 같은, 바이러스의 구조 성분을 포함하며, VLP는 입자의 복제를 허용하는 유전 물질을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 안정화제는 하나 이상의 젤라틴, 하나 이상의 아미노산, 또는 하나 이상의 당 알코올, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 바람직한 젤라틴은 평균 분자량이 10 kD 이하, 또는 8 kD 이하의 단편으로 화학적으로 또는 기계적으로 분해된다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 백신은 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄 화합물을 첨가할 필요가 없다. 본 발명의 백신은 액체로서 장기간 유지될 수 있거나, 또는 심지어 이 보다 더 장기간 동결건조된 분말로서 유지될 수 있다. 바람직한 백신은, 예를 들어, 알코올, 프로필렌 글리콜, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 미네랄 오일, 액체 페트롤라튬, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 에탄올, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 항산화제, 습윤제, 점성 안정제 또는 개변제, 착색제 또는 착향제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 환자에게 본 발명의 안정화된 백신을 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 환자는 기능적인 면역 시스템을 가진 포유류이다. 본 방법은 투여할 백신의 치료학적인 유효량을 결정하는 단계 및 결정된 양의 백신을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 백신은 동결건조된 분말이며, 환자에게 투여하기 전에 수성 또는 비-수성 액체로 재구성된다. 또한, 바람직하게는, 백신은 액체로서 투여되며, 투여는 근육내, 복막내 또는 정맥내이다. 바람직한 환자는, 비-제한적으로, 영아, 유아, 청소년, 성인 또는 노인을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 투여는 환자에서 전신 염증 반응 또는 투여 부위에 국소 염증을 야기하지 않는다.
본 발명의 다른 구현예는, 인간 간염 바이러스의 구조 성분을 포함하는 VLP를 제조하는 단계; 상기 구조 성분을 면역원성 물질 및 안정화제와 혼합하는 단계; 및 면역원성 물질과 안정화제를 캡슐화한 VLP를 제조하는 단계를 포함하는, VLP, 면역원성 물질 및 안정화제로 구성되는 본 발명의 안정화된 백신의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 구성 성분, 면역원성 물질 및 안정화제는 대략 동일 몰량으로 혼합된다. 또한, 바람직하게는, 면역원성 물질과 안정화제를 캡슐화한 VLP는 수성 혼합물 중에 존재한다. 바람직하게는, 제조 방법은 수성 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함한다. 또한, 바람직하게는, 백신 조성물에 알루미늄-함유 화합물을 첨가하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예들과 이점들은 후술한 상세한 설명에서 일부 언급되며, 적어도 이러한 설명으로부터 명확해지거나 또는 본 발명을 실시함으로써 알게 될 수 있다.
바이러스 감염과 박테리아 감염에 대한 예방을 제공하는 현재 이용가능한 백신들이 다수 존재한다. 이들 백신들은 각각 장기간 백신의 안정성을 증가시키고 효능을 유지시키는 다양한 비-활성 성분들을 포함한다.
백신의 안정성은 백신을 바이러스 유사 입자 (VLP) 형태로 포함함으로써 증가시킬 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하게 되었다. 바람직하게는, VLP는 백신의 면역원성 물질 + 하나 이상의 안정화제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직한 안정화제로는 소르비톨, 아미노산, 평균 분자량 10,000 MW 이하로 분해된 젤라틴 또는 이들의 조합 등이 있다. 안정성 증가는 열 안정성 증가 및 경시적인 안정성 증가를 포함한다. 본원에서 증가된 안정성이 HPV 백신에 대해 언급되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것으로 간주되므로, 안정성 증가는 바이러스, 박테리아, 기생생물 및/또는 기타 감염을 예방 또는 치료하기 위한 백신 등의 대부분의 모든 백신 조성물에 동일하게 적용될 수 있다.
바이러스 유사 입자는 바이러스 구조 단백질들로 구성되며, 바이러스와 비슷하지만 바이러스 유전 물질을 함유하지 않아 비-감염성이고 복제할 수 없다. VLP는 예를 들어, 외막 또는 캡시드 단백질과 같은 바이러스 구조 단백질의 발현을 통해, 예를 들어 시험관과 같이 시험관내에서 및/또는 예를 들어 세포 배양에서와 같이 생체내에서 자가-조립된다. 본 발명의 VLP는 바람직하게는 간염 바이러스 (예, B형 간염 바이러스)로부터 유래되며, 소형 HBV 유래 표면 항원 (HBsAg)으로 구성되지만, 또한 파르보바이러스 (예, 아데노-부속 바이러스), 레트로 바이러스 (예, HIV), 수포성 구내염 바이러스 (예, VSV), 간염 바이러스 (예, A, B, C, D 또는 E형 간염 바이러스), 플라비바이러스 (예, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 황열 바이러스, 지카바이러스 및 뇌염을 유발하는 그외 수종의 바이러스) 및 이들의 조합의 구조 성분들로부터 유래될 수도 있다. VLP는 포유류 세포주, 효모 세포주 및 식물 세포주 등의 다양한 세포 배양 시스템에서 제조될 수 있다. VLP는 하나 이상의 킬레이트제 및/또는 환원제를 함유한 완충화된 용액 중에 형성될 수도 있다.
이에, 본 발명의 일 구현예는 VLP 안에 캡슐화된 면역원성 물질과 안정화제를 포함하는 백신에 관한 것이다. VLP의 면역원성 물질은 개체에서 면역 반응을 자극하는 항원 또는 기타 구조를 포함한다. 면역원성 물질은 비-제한적으로 펩타이드, 단백질, 지질, 지방산, 다당류, 리포폴리사카라이드 등이 있다. 전형적으로, 면역원성 물질은 감염성 입자의 표면 항원이다. 항원은, 예를 들어, 바이러스 감염성 물질 (예, 장내바이러스, 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 인플루엔자 바이러스, 백일해 바이러스, 풍진 바이러스, 파상풍 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 플라비바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 황열 바이러스, 지카바이러스), 박테리아 감염성 물질 (예, 클라미디아 (chlamydia), 클로스트리듐 (clostridium), 디프테리아 (diphtheria), 수막구균 (meningococcal), 연쇄구균 (streptococcal), 포도상구균 (staphylococcal), 폐렴구균 (pneumococcal)), 기생생물 (예, 지아르디아 (giardia), 말라리아 원충 (plasmodium)) 및/또는 패혈증 (sepsis 또는 septicaemia)을 유발하는 물질 등의, 특정 감염성 물질 또는 이들의 조합에 특이적일 수 있다. 바람직하게는, 면역 반응은 장기간 후속적인 감염으로부터 개체를 예방하는데 충분하다. 바람직하게는, 백신은 환자를 감염으로부터 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상, 5년 이상 또는 10년 이상 예방하며 효과적이다. 본 발명의 면역원성 물질에 대한 반응으로 형성되는 면역 반응은 체액성 면역 반응, 세포성 면역 반응 또는 바람직하게는 이 둘다를 개체에서 구축한다. 바람직한 세포성 반응으로는 T 세포 반응 및/또는 식세포성 반응 등이 있으며, 바람직하게는 기억 세포 반응이다.
본 발명의 VLP에 포함되는 바람직한 안정화제로는, 비-제한적으로, 글루코스 및/또는 프럭토스 등의 하나 이상의 탄수화물, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아바비톨 (avabitol), 자일리톨, 리비톨 (ribitol), 만니톨, 갈락티톨, 푸시톨 (fucitol), 이디톨 (iditol), 이노시톨, 볼레미톨 (volemitol), 이소말트 (isomalt), 락시톨 (lacitol), 소르비톨, 말토트리이톨 (maltotriitol), 말토테트라이톨 (maltotetraitol), 폴리글리이톨 (polyglyitol) 또는 덱스트린 등의 당 알코올, 이소소르비드 (isosorbide) 등의 탈수된 당 알코올 (dehydrated sugar alcohol), 아르기닌, 프롤린 및/또는 라이신과 같은 아미노산, 하이드록실-알라닌 등의 치환된 아미노산, 인간 콜라겐, BSA 및/또는 어류 젤라틴 등의 동물-유래의 젤라틴, 및/또는 펙틴 및 셀룰로스 등의 식물 유래 탄수화물 등이 있다. 바람직하게는, 본 발명의 젤라틴은 평균 분자랑 100 킬로달톤 (kD) 이하, 50 kD 이하, 20 kD 이하, 10 kD 이하, 8 kD 이하 또는 5 kD 이하로 분해된다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 백신은 알루미늄, 마그네슘 또는 망간 화합물, 예를 들어 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄, 마그네슘 또는 망간의 다른 형태, 바람직하게는 임의의 금속 화합물의 첨가를 필요로 하지 않는다. 안정화제는 VLP 성분의 건조 중량에 대해 1-10%, VLP 성분 + 면역원성 물질의 건조 중량에 대해 1-10%, 바람직하게는 각 조성물의 건조 중량에 대해 2-4%로 첨가될 수 있다. 또한, 바람직하게는, 안정화제는 수성 혼합물에 1 mM 내지 50 mM 농도, 바람직하게는 10 내지 20 mM 농도로 존재한다.
바람직하게는, 백신은 액체로서 유지되지만, 액체는 동결건조하여 개체에게 투여하기 위해 분말을 적절한 (수성 또는 비-수성) 담체에 재수화하기 전까지 건조 분말로서 보관될 수 있다. 투여는 바람직하게는 복막내 (i.p.), 근육내 (i.m.) 및/또는 정맥내 (i.v.) 일 수 있는 주사에 의한 것이거나, 또는 감염 부위에 국소화될 수 있는 주사에 의한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 백신은 액체 또는 산제로서 4℃ 이상, 15℃ 이상, 25℃ 이상, 37℃ 이상, 40℃ 이상, 50℃ 이상 또는 100℃ 이상에서 안정적이다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 백신은 액체 또는 분말로서 15℃ 이하, 더 바람직하게는, 0℃ 이하, 더 바람직하게는, -20℃ 이하, 더 바람직하게는, -50℃ 이하에서 안정적이다. 또한, 바람직하게는, 백신의 안정성은 6개월 이상, 8개월 이상 또는 12개월 이상 유지된다. 바람직하게는, 본 발명의 백신은 수회의 냉동 및 해동을 포함할 수 있는 온도 변화 중에 경시적으로 안정적이다.
본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 백신을 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 투여할 백신의 치료학적인 유효량을 결정하는 것을 포함하는, 본 발명의 백신을 치료학적인 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료학적인 유효량은 전형적으로 포유류의 체중 및 환자 면역 시스템의 강도 또는 반응성에 따라 결정되며, 당해 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적인 유효량은 필요한 환자에게 투여되며, 활성형 감염 또는 의심되는 감염을 치료하거나 또는 감염을 예방하기 위한 것일 수 있다. 백신은 동결건조된 분말로 수득하여, 환자에게 투여하기 전에 수성 또는 비-수성 액체로 재구성될 수 있다. 바람직하게는, 백신은 액체로서 투여되며, 근육내, 복막내 또는 정맥내일 수 있으며, 환자는 영아, 유아, 청소년 성인 또는 노인일 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 백신은 주사 부위에 홍반 또는 염증과 같은 부작용을 야기하지 않으며, 전신 열 또는 염증, 또는 환자에서 원치않은 기타 부작용을 유발하지 않는다. 바람직하게는, 면역학적으로 효과적인 백신은 면역원성 물질과 안정화제를 함유한 완전히 형성된 VLP만 포함하며, 추가적인 것은 없으며, 예를 들어 이온성 또는 비-이온성 계면활성제는 첨가되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 백신 제조 방법에 관한 것이다. 백신의 구조 성분은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 방법을 통해 수득되며, 이들 성분과 제조된 입자를 복제할 수 있는 어떠한 핵산 물질도 포함하지 않는다. 구조 성분은 미리 결정된 몰 함량으로 혼합되며, 바람직하게는 실온 이하에서 혼합되며, VLP가 하나 이상의 면역원성 물질과 하나 이상의 안정화제를 거의 등가의 양으로 캡슐화하도록, 본 발명의 하나 이상의 면역원성 물질과 하나 이상의 안정화제는 대략 동일한 몰 함량으로 혼합된다. 완전히 형성된 VLP는 비-형성된 VLP 및 유리형 (free) 구조 및 기타 물질로부터 바람직하게는 여과, 원심분리 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 분리되며, 이로써 하나 이상의 면역원과 하나 이상의 안정화제를 포함하는 완전히 형성된 VLP가 수득된다. 완전히 형성된 VLP는 수성 (예, 물 또는 식염수) 또는 비-수성 (예, 오일, 지방산) 혼합물로서 보관되거나 또는 동결건조되어 분말로서 보관될 수 있다. 바람직하게는, 사용 전까지 보관되는 경우, 면역원성 활성은 유의하게 감소하지 않으며, 보관은 액체 또는 분말이든 간에, 예를 들어 1달 이상, 4달 이상, 6달 이상 또는 더 바람직하게는 1년 이상, 주위 온도에서일 수 있다. 백신의 보관은, 면역원성 활성의 감소 없이, 예를 들어 20℃ 이하, 10℃ 이하, 4℃ 이하 또는 0℃ 이하 등의 주위 온도 보다 낮은 온도에서일 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 명세서와 실시를 감안하여 본 발명의 당업자들에게는 본 발명의 또 다른 구현예들과 용도들이 자명할 것이다. 본원에 인용된 모든 참조 문헌들은, 모든 간행물, 미국 특허, 외국 특허 및 특허 출원 등을 비롯하여 구체적이고 전체적으로 원용에 의해 본원에 포함된다. 용어 "포함하는"은 사용되는 모든 경우에 구성되는 및 필수적으로 구성되는 이라는 용어들을 포괄하는 것으로 의도된다. 나아가, 포함하는, 비롯하여 및 함유하는 이라는 용어들은 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 명세서 및 실시예는 첨부된 청구항에 의해 교시되는 본 발명의 진정한 범위 및 사상을 단순히 예시하는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 면역원성 물질 (immunogenic component)과 안정화제를 캡슐화한 VLP (virus like particle)를 포함하는 백신.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 VLP가 바이러스의 구조 성분으로부터 유래된 것인, 백신.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 VLP가 간염 바이러스 또는 인간 유두종 바이러스로부터 유래된 것인, 백신.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 면역원성 물질이 바이러스, 박테리아, 기생생물 또는 이들의 조합의 면역원성 영역 (immunogenic portion)을 포함하는, 백신.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제가 하나 이상의 젤라틴, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 당 알코올 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 백신.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 하나 이상의 젤라틴이 화학적으로 또는 기계적으로 분해된 것인, 백신.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 분해된 젤라틴이 10 kD 이하의 평균 분자량으로 분해된 것인, 백신.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 하나 이상의 분해된 젤라틴이 8 kD 이하의 평균 분자량으로 분해된 것인, 백신.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제가 당 알코올을 포함하는, 백신.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 당 알코올이 소르비톨을 포함하는, 백신.
  11. 제1항에 있어서,
    알루미늄 화합물을 포함하지 않는, 백신.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 VLP가 간염 바이러스의 구조 성분 (structural component)을 포함하며,
    상기 면역원성 물질이 인간 유두종 바이러스의 면역원성 물질을 포함하며,
    상기 안정화제가 당 알코올 및/또는 분해된 젤라틴을 포함하며,
    상기 백신이 알루미늄 화합물을 포함하지 않는, 백신.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 백신이 액체인, 백신.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 백신이 동결건조된 분말인, 백신.
  15. 제1항에 있어서,
    알코올, 프로필렌 글리콜, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 미네랄 오일, 액체 페트롤라튬, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 에탄올, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 항산화제, 습윤제, 점성 안정제 또는 개변제, 착색제 또는 착향제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는, 백신.
  16. 제1항에 따른 백신을 치료학적인 유효량으로 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 투여할 백신의 치료학적인 유효량을 결정하는 단계, 및 결정된 양의 백신을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 백신이 동결건조된 분말이고, 환자에게 투여하기 전에 수성 또는 비-수성 액체로 재구성되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 백신이 액체로서 투여되는, 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 투여가 근육내, 복막내 또는 정맥내 투여인, 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 환자가 영아, 유아, 청소년, 성인 또는 노인인, 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 투여가 투여 부위에 국소 염증 또는 전신 염증 반응을 유발하지 않는, 방법.
  22. VLP, 면역원성 물질 및 안정화제를 포함하는 백신의 제조 방법으로서,
    인간 간염 바이러스의 구조 성분을 포함하는 VLP를 형성하는 단계;
    상기 성분을 면역원성 물질 및 안정화제와 혼합하는 단계; 및
    상기 면역원성 물질 및 안정화제를 캡슐화한 VLP를 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 구조 성분, 면역원성 물질 및 안정화제가 거의 동일한 몰량으로 혼합되는, 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 면역원성 물질 및 안정화제를 캡슐화한 VLP가 수성 혼합물 중에 존재하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 수성 혼합물을 동결건조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015097650A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Theravectys Lyophilized lentiviral vector particles, compositions and methods
AU2016248452B2 (en) 2015-04-16 2018-05-31 Inventprise, Inc. Bordetella pertussis immunogenic vaccine compositions
MY187472A (en) 2015-09-10 2021-09-23 Inventprise Llc Multivalent vlp conjugates
EP4282955A1 (en) * 2021-01-19 2023-11-29 Nitta Gelatin Inc. Virus stabilizer, gelatin hydrolysate for virus stabilizer, and virus-containing composition
CN114569717B (zh) * 2022-03-05 2023-11-14 广西博生生物科技有限公司 一种抗hpv病毒的卵黄免疫球蛋白凝胶及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT757717E (pt) * 1994-05-16 2006-09-29 Merck & Co Inc Vacinas de papilomavirus
US6290967B1 (en) * 1996-12-20 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Stabilizers for lyophilized vaccines
CU22871A1 (es) 1998-12-02 2003-10-21 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal
BR9915942A (pt) * 1998-12-04 2001-08-21 Biogen Inc Patìculas de antìgeno de núcleo de hbv com componentes imunogênicos múltiplos ligados através de ligantes de peptìdeo
US6992172B1 (en) * 1999-11-12 2006-01-31 Fibrogen, Inc. Recombinant gelatins
WO2002089249A1 (fr) 2001-04-23 2002-11-07 Yokowo Co., Ltd. Antenne a large bande pour communication de service mobile
AR041880A1 (es) * 2002-11-01 2005-06-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogena
WO2007026249A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Multiple vaccination including serogroup c meningococcus
EP1973608A1 (en) 2005-12-14 2008-10-01 Cytos Biotechnology AG Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US20090181078A1 (en) * 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
WO2009108689A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Novavax, Inc. Sugar glassified virus like particles (vlps)
CN102112152A (zh) * 2008-06-09 2011-06-29 巴拉特生物技术国际有限公司 适用于hpv和乙型肝炎感染的疫苗组合物以及其制备方法
US20110243988A1 (en) * 2009-10-01 2011-10-06 Aridis Pharmaceuticals Methods and Compositions for Stabilization of a Virus Vaccine
WO2011079260A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arizona Board Of Regents Acting For And On Behalf Of Arizona State University Stabilized virus like particles having enhanced mucosal immunogenicity
US9109007B2 (en) 2010-08-18 2015-08-18 Purdue Pharma L.P. MHC-I restricted epitopes containing non-natural amino acid residues
EP3057612B1 (en) * 2013-10-16 2020-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of obtaining thermostable dried vaccine formulations
US20170274063A1 (en) 2014-08-08 2017-09-28 The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Army Thermostable, chromatographically purified nano-vlp vaccine
CN104312986A (zh) * 2014-10-17 2015-01-28 中国人民解放军第四军医大学 嵌合hcv中和表位的hbv s抗原病毒样颗粒及其制备方法和应用

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