JP6050811B2 - アルミニウムアジュバントを含むhpvワクチン製剤およびその産生方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2011年6月24日出願の米国仮特許出願第61/500,829号の権利を主張し、その開示内容は内容全体が参照され本明細書において援用される。
前述の通り本発明に従って、マンニトールとショ糖の組み合せは、アルミニウムアジュバント化ワクチン製剤を凍結、融解または凍結‐乾燥によって誘発されるストレスから防護することが明らかにされた。その為に本発明は、例えば、HPV VLPワクチン製剤等のワクチン製剤を提供し、ここで製剤成分は前述の任意の実施形態に定義された通りであり、マンニトールは以下の任意の量、約1%ないし約10%w/v、約2%ないし約10%w/v、約3%ないし約10%w/v、約4%ないし約10%w/v、約5%ないし約10%w/v、約1%ないし約9%w/v、約2%ないし約9%w/v、約3%ないし約9%w/v、約4%ないし約9%w/v、約5%ないし約9%w/v、約1%ないし約8%w/v、約2%ないし約8%w/v、約3%ないし約8%w/v、約4%ないし約8%w/v、約5%ないし約8%w/v、約1%ないし約7%w/v、約2%ないし約7%w/v、約3%ないし約7%w/v、約4%ないし約7%w/v、約1%ないし約6%w/v、約2%ないし約6%w/v、約3%ないし約6%w/vまたは約4%ないし約6%w/vで存在する。本発明の別の実施形態において、ワクチン製剤成分は前述の任意の実施形態に定義された通りであり、マンニトールの量は1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%または10%w/vである。好ましい実施形態において、組成物は4%、5%または6%w/vのマンニトールを含む。
緩衝剤、安定剤、可溶化剤、浸透張力調節剤、キレート剤、デキストラン、デキストラン硫酸、デキストランT40、ジエタノールアミン、グアニジン、塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム、アルブミン、ゼラチン、ポリエチレングリコール(PEG)、脂質およびヘパリンを含む、追加の成分および薬学的に許容可能な担体を更に含んでもよい。当業者は、どの追加の賦形剤が所望のワクチン製剤において含まれるべきか、製剤におけるその機能、ならびに計画された投与方式、投与量および製剤の所期の保存期間および温度等の他の要因に依存して、容易に決定することができる。当業者は、追加の賦形剤の量が変動し得ることを認知しており、ヒトまたは動物への投与に対して安全でもありかつ所望の機能に関して効果的でもある、適切な量を容易に決定することが可能である。
80を超えるHPVの型が現在まで同定され、その多くは良性増殖性疣贅ないし子宮頚部の悪性癌に及ぶ病理と関連づけられている(総説として、McMurrayら,Int.J.Exp.Pathol.82(1):15−33(2001)を参照されたい)。HPV6型およびHPV11型は「低リスク群」と呼ばれ、
良性疣贅、非悪性尖圭コンジローマおよび/または性器粘膜または呼吸器粘膜の低悪性度変異形成に最も一般的に関連しているHPV型である。性器疣贅の約90%は、この2のHPV型によって引き起こされる。対照的に、HPV16およびHPV18は、子宮頚部、膣、外陰および肛門管の発生部位内癌および浸潤性癌と最も頻繁に関連しているので、「高リスク群」HPV型と呼ばれる。子宮頸癌の70%以上は、HPV16およびHPV18の感染により引き起こされる。余り広まっていない発癌型HPV31、33、45、52および58と合わせるとこれらの型は、子宮頸癌の90%以上の原因となる(Schiffmanら,J.Natl.Cancer Inst.85(12):958−64(1993))。
上述の通り、アルミニウムは、共投与された抗原に対する免疫応答を刺激することが昔から示されてきた。本発明のワクチン製剤は、アルミニウムアジュバントに吸着される。本明細書で提供する組成物のアルミニウムアジュバントは、アルミニウム沈降物の形態ではないことが好ましい。アルミニウム沈降ワクチンは、標的抗原に対する免疫応答を増強するが、しかし非常に不均一な製剤であることが示されており、一貫した結果が観察されなかった(Lindblad E.B.Immunology and Cell Biology 82:497−505(2004)を参照されたい)。対照的に、アルミニウム吸着ワクチンは、標準化された方法で予備調製されることが可能であり、これは、ヒトへの投与にとってワクチン製剤の必須の特性である。さらに、アルミニウムアジュバント上への所望の抗原の物理的吸着は、おそらく一つには注射部位からのより遅い消失を可能にすることによりまたは抗原提示細胞による抗原のより効率的な取り込みを可能にすることにより、アジュバント機能において重要な役割を担うと考えられている。
本発明の他の態様において、凍結乾燥プロセスにより引き起こされたストレスに耐性のある凍結乾燥HPVワクチン製剤を作成するための方法が提供され、ここで該HPVワクチン製剤は、液体製剤の物理的および/または免疫学的特性を保持することが可能である。従って、本発明は、(a)(i)アルミニウム塩アジュバント上に吸着された少なくとも1のHPV型のHPV VLP(ここで少なくとも1のHPV型のHPV VLPは、10〜200μg/mlの濃度で存在し、該VLPはHPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV55、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73およびHPV82から成る群より選ばれている)、(ii)約1%ないし約10%w/vマンニトール、ならびに(iii)約0.5%ないし約10%ショ糖を含む液体HPVワクチン製剤を処方すること、(b)凍結製剤を産生するために液体製剤を凍結すること、ならびに(c)凍結乾燥HPVワクチン製剤を提供するために凍結製剤を乾燥することを含む安定な凍結乾燥HPVワクチン製剤を作成する方法を提供する。本発明のこの態様の好ましい実施形態において、マンニトールは約4%ないし約7%w/vの範囲の濃度で存在し、ショ糖は約1%ないし約5%w/vの濃度で存在する。あるいは、本明細書に記載のHPVワクチン製剤のいずれも、上述の方法において使用し得る。
本発明は、また本明細書に開示するHPVを含むワクチン組成物の投与によって、ヒト患者の感染の可能性を防止または低減する方法も提供する。
(a)試料の調製:ガーダシル(GARDASIL(登録商標))(Merck and Co.Inc.,Whitehouse Station,NJ)として知られるヒトパピローマウイルス4価(6型、11型、16型、18型)組換えワクチンを、本明細書記載の研究において代表的なワクチンとして使用した。ガーダシル(登録商標)は、HPV6、11、16および18型の主カプシド(L1)タンパク質の高度に精製されたウイルス様粒子(VLP)から調製された非感染性の組換え4価ワクチンである。この研究で使用されたガーダシル(登録商標)試料(本明細書で「HPV4価ワクチン(HPV4−valent vaccine)」または「HPV4価ワクチン(HPV quadrivalent vaccine)」と表す)は、既述の通り(Lowe,R.S.ら,J.Infect.Dis.176:1141−45(1997);Cook,J.C.ら,Protein Expres Purif.17:477−84(1999))製造された最終容器ロットから構成した。即ち、型特異的HPV L1タンパク質は、組換えサッカロミセス・セレビシエにおいて別々の発酵によって産生され、VLPへと自己集合させた。VLPは、一連の化学的および物理的方法によって精製した。精製した水性VLPの各々は、予備形成されたMerckのアルミニウムヒドロキシホスファートスルファートアジュバント(MAA)上に個別に吸着した。1価ワクチン成分は、10mMヒスチジン、0.01%ポリソルベート80および0.33M塩化ナトリウム中で処方された。4の個々の1価(アジュバント吸着)ワクチンは、ガーダシルの4価の用量を形成するために、HPV6、11、16および18型のそれぞれに対し40、80、80および40μg/mlのタンパク質濃度で混合した。
(i)浸透圧測定。この研究のためにAdvanced(登録商標)Model 3300 Micro−Osmometer(Advanced Instruments Inc.,Norwood,MA)を使用した。本装置は、氷点効果によって試料の浸透圧を測定するために試料20μlを使用する。試料の過冷却は、定位置にある装置のサーミスタプローブへ、試料を含有する特別に設計したディスポーザブルなホルダーを挿入することによって開始した。ソレノイド誘導パルスおよび続いて起こる試料の凍結後に、解放された融解熱がマイクロプロセッサーによって試料の氷点と関連づけられ、浸透圧がデジタル表示装置に示される。測定装置の較正は、2の較正レベル(50および850 mOsm/kg)の各々において2〜5の試料を実行することによって実施した。内部較正は、許容可能な再現性が確立した後に、測定装置によって自動的に実施された。測定装置の較正後に、Advanced Instrumentsにより供給された標準試料Clinitrol(登録商標)290(290 mOsm/kg)を測定した。HPV製剤の試料は、標準試料の後に測定した。
HPV VLPを含む4価HPVワクチン製剤のインビトロ抗原性は、中和抗体結合アッセイ法(表面プラズモン共鳴法、Biacore)を使用して評価した。抗原の生物活性の分析は、Biacore2000およびBiacore3000測定装置を使用して測定した(GE Healthcare Biosciences AB,Piscataway,NJ)。Biacoreは、凍結‐融解かまたは凍結乾燥された4価HPVワクチンの試験製剤に対して実施した。凍結乾燥4価HPV製剤は、実施例1に記載の通りアルミニウム溶解に先立って注射用滅菌水で再構成した。HPV6、11、16および18型VLPを含む全ての試験製剤は、溶解緩衝液により希釈し緩衝液B‐1ないしB‐18に懸濁した。
浸透圧測定は、凍結融解かまたは凍結乾燥プロセスに先立って種々の緩衝液(B‐1ないしB‐18)中の全ての対照の4価HPV製剤に関して実施した。結果は、全ての緩衝液に対して塩濃度の上昇に伴う浸透圧値の増加があることを示す(図5)。浸透圧に対する寄与は、主に賦形剤(マンニトール、ショ糖およびグリシン)および塩(塩化ナトリウム)由来であり、ヒスチジン、HPV抗原またはMAA由来ではない(最小の浸透圧を有する緩衝液B‐2の事例に示す通りである)。製剤緩衝液B‐14中に存在したHPV4価ワクチン(現行のガーダシル(登録商標)製剤に類似)についての浸透圧は、約585mOsmであった(図5)。緩衝液B‐13ないしB‐18(参照、表1)は、緩衝液B‐14を除き、それらの製剤についての高い浸透圧に寄与した高い塩濃度の賦形剤を有した。これに反して、緩衝液B‐1ないしB‐12(参照、表1)は、緩衝液B‐9およびB‐10を除き、低い浸透圧値に寄与した低い塩濃度の賦形剤を有した。塩と賦形剤の組合せが、所定のHPV4価ワクチン製剤の浸透圧を確定するうえで重要な役割を果たす。
粒度測定は、凍結‐融解製剤(実施例1(c)に記載の通り、1X、3X通常凍結‐融解サイクルおよび1X瞬間凍結‐融解サイクル後)、および凍結乾燥製剤(実施例1(d)に記載の通り、瞬間凍結による凍結乾燥または予備冷却凍結乾燥棚による凍結乾燥後)を含む、全ての緩衝液(緩衝液‐Aないし緩衝液‐F)由来の全ての4価HPVワクチン製剤、ならびに凍結融解も凍結乾燥もされなかった同じ緩衝液(緩衝液‐Aないし緩衝液‐F)における対照の4価HPVワクチン製剤に関して実施した。全ての試料は、アルミニウムアジュバントからHPV VLP抗原を遊離するために、粒度測定に先立って実施例1(f)に記載のアルミニウム溶解法により処理した。粒度分布は、アルミニウム溶解後に溶液中に存在する全てのHPV VLPの粒度分布の平均測定値である。種々の緩衝液組成物中の全ての4価HPV製剤についての粒度分布に相当するz平均値を図6に示す。
(a)乾燥ケーキの外観
全ての凍結乾燥ケーキの外観は、凍結乾燥直後(T=0)および45℃で1か月保存後に写真を撮影した。ケーキの外観は、二人の分析者により視覚化して、ケーキは、形態、色調および他の品質特性に基づいて実施例1の記載の通りに分類した(参照、図2)。概して、全ての4価HPV製剤に対して乾燥白色固体ケーキが得られた。図7は、種々の緩衝液中の全ての凍結乾燥HPV製剤の外観を、各製剤当たり3個のバイアルに基づいて記述する。エレガントなケーキが緩衝液B‐1、B‐3、B‐4、B‐6およびB‐13に対し観察され、わずかに崩壊したまたは裂け目ができまたは収縮したケーキがB‐7、B‐8、B‐9、B‐10、B‐14、B‐15およびB‐16に対し観察された。瞬間凍結かまたは予備冷却棚を使用した凍結乾燥後に、完全に崩壊したケーキが緩衝液B‐5、B‐11、B‐12、B‐17およびB‐18に対して観察された。加えて、完全に崩壊したケーキが、瞬間凍結を使用した凍結乾燥後の緩衝液B‐2中の製剤に対して観察された。この研究の結果は、ケーキの外観が製剤の賦形剤に依存したことを示す。ショ糖のみ(B‐5、B‐11およびB‐17)、またはグリシンおよび塩と組み合わせたショ糖(B‐12およびB‐18)を含有する製剤において、瞬間凍結かまたは予備冷却棚を使用する凍結乾燥後に、ケーキは完全に崩壊した。ショ糖のみを含む製剤とは異なって、エレガントなケーキは、塩の存在なしで、マンニトールのみまたはマンニトール若しくはグリシンと組み合わせたショ糖を含む製剤に対して観察された。マンニトールとショ糖の組み合せの賦形剤を含有する製剤についてのケーキの品質は、塩濃度の上昇とともに低下した。
凍結乾燥4価HPVワクチン製剤は、含まれる賦形剤の量に基づいて注射用滅菌水(WFI)により再構成した。WFIの量は、各製剤に対して0.50ないし0.60mlの範囲で添加した。再構成後の最終容量は約0.6mlであった。再構成時間はストップウォッチを使用して測定し、完全溶解(この場合、均一な懸濁液)に要する時間を凍結乾燥後のHPVワクチン製剤の各々に対して記録した。再構成時間は、凍結乾燥直後に再構成された試料および45℃で1か月間保存された試料に対して図8に示す。
全ての凍結乾燥4価HPVワクチン製剤の再構成後、ワクチン製剤の品質を検査するために振盪試験を実施した。ミョウバン粒子がバイアルの底に沈降する時間を試験製剤の各々に対し測定した。全ての4価HPV製剤についての振盪試験時間を図9に示す。塩以外の賦形剤を含まなかった製剤緩衝液(150または320mM塩化ナトリウムを有する緩衝液‐B)は、ミョウバン粒子が凝集したことを示す速い沈降時間を有した。全ての他の製剤においては、沈降時間は10〜15分以上であったが、ミョウバン粒子が凝集しなかったことを示している。4価HPVワクチン製剤における賦形剤の存在は、凍結融解および凍結乾燥ストレス後でさえも、ミョウバン粒子の凝集を防止する。
長期安定性研究は、種々の保存温度条件下でHPVおよび1X MAA試験製剤に対して実施した。種々の製剤緩衝液中の凍結融解および凍結乾燥された4価HPV試験試料および1X MAA試験試料は、種々の保存温度条件(−70℃、2〜8℃、25℃および37℃)において、T=0、T=1か月、T=2か月、T=3か月およびT=6か月の採取時点(研究計画に関して表3を参照されたい)を伴って6か月以上放置した。各安定性時点の終わりに、試料の効力および外観を分析し、他の特性研究を実施した。
4価HPVワクチン試験製剤のインビトロ抗原性は、中和抗体結合アッセイ法(表面プラズモン共鳴法、Biacore)を使用して評価した。凍結‐融解および凍結乾燥された4価HPV試験試料は、種々の緩衝液中のHPVワクチン製剤の保存安定性を評価するために6か月にわたる期間、実施例1に記載の通り−70℃、2〜8℃、25℃および37℃で保存した。抗原の生物活性分析は、長期安定性研究の各時点において実施した。Biacore分析用試料の調製は、実施例2に記載の通りであった。緩衝液‐Bないし緩衝液‐Dに懸濁されたHPV6、11、16および18型のVLPを含んだ全ての試験製剤は、溶解緩衝液により希釈した。試験HPV製剤のBiacoreのデータは、凍結‐融解も凍結乾燥もされなかった同じ緩衝液中の対照のHPV製剤により正規化した。記載したBiacore値は、同一製剤当たりの2の測定値の平均であった。
2〜8℃で1か月間保存された凍結乾燥HPV製剤および凍結乾燥1X MAA製剤の浸透圧は、実施例1に記載の通り測定した。結果は、HPVおよび1X MAA製剤の双方について、塩を含有する緩衝液(緩衝液14、緩衝液15および緩衝液16)を含む製剤について浸透圧値の増加があったことを示す(データ未記載)。浸透圧に対する寄与は、主として賦形剤(マンニトールおよびショ糖)および塩(塩化ナトリウム)由来であり、ヒスチジン、HPV抗原または1X MAAアジュバント由来ではない。塩と賦形剤の組合せが、所定のHPV4価ワクチン製剤の浸透圧を規定するうえで重要な役割を果たす。
静的光散乱
実施例1に記載の通り0かまたは320mM NaCl濃度(緩衝液‐Aないし緩衝液‐F)を含有する全ての1X MAA製剤についての粒度を測定するために、静的光散乱法を用いた。瞬間凍結‐融解(F/T FF 1X)かまたは凍結乾燥(LYO FF)したこれらの1X MAA製剤に対する粒度を、凍結‐融解も凍結乾燥もされなかった同じ緩衝液(緩衝液‐Aないし緩衝液‐F)中の対照製剤と比較した。
実施例1に記載の通り種々の温度で1か月間保存後、全ての凍結‐融解および凍結乾燥4価HPVワクチンに関してもまた、粒度を動的光散乱法を用いて測定した。同じ緩衝液(緩衝液‐Bないし緩衝液‐D)中の、凍結‐融解も凍結乾燥もされなかった対照のHPVワクチン製剤に対してもまた粒度を測定した。粒度測定に先立って、アルミニウムアジュバントからHPV VLP抗原を遊離するために、実施例1に記載の通りアルミニウム溶解法により全ての試料を処理した。粒度分布は、アルミニウム溶解後に溶液中に存在する全てのHPV VLPの粒度分布の平均測定値である。
乾燥ケーキの外観
全ての凍結乾燥ケーキの外観は、凍結乾燥後(T=0)および種々の温度で安定性研究の経過各時点において写真撮影した。ケーキの外観は、二人の分析者によって視覚化され、形態、色調および他の品質特性に基づいて、ケーキは実施例1の記載の通りに分類された。概して、全ての4価HPV製剤ならびに1X MAA製剤に対して乾燥白色固体ケーキが得られた(参照、図13および図14)。凍結乾燥HPV製剤の各々の外観は、全ての時点および保存温度について、凍結乾燥1X MAA製剤の外観に匹敵した。エレガントなケーキが緩衝液‐3、緩衝液‐4を含有する製剤に対し観察され、わずかに崩壊しまたは裂け目ができまたは収縮したケーキが緩衝液‐15および緩衝液‐16を含有する製剤に対し観察された。完全に崩壊したケーキが凍結乾燥後に緩衝液‐14を含有する製剤に観察された。賦形剤の熱的分解に起因する色調の変化は、製剤のいずれに対しても観察されなかった。この研究の結果は、ケーキの外観が製剤の賦形剤に依存し、保存温度または保存期間に依存しなかったことを示す。マンニトールとショ糖の賦形剤の組み合せを含有した製剤についてのケーキの品質は、塩濃度の上昇にともなって低下した。
凍結乾燥4価HPVワクチン製剤および1X MAA製剤は、存在する賦形剤の量に基づいて滅菌WFIにより再構成した。WFIの量は、各製剤に対して0.50ないし0.60mlの範囲で添加した。再構成後の最終容量は約0.6mlであった。再構成時間はストップウォッチを使用して測定し、凍結乾燥HPVワクチン製剤ならびに凍結乾燥1X MAA製剤の各々に対して、完全溶解(この場合、均一な懸濁液)に要する時間を記録した。全ての凍結乾燥HPV製剤に対する再構成時間は、全ての時点および保存温度について、全ての凍結乾燥1X MAA製剤に匹敵した(データ未記載)。ほとんど全ての製剤は、保存温度および保存期間にかかわらず60秒未満の急速な再構成時間を有した。
全ての凍結乾燥4価HPVワクチン製剤および1X MAA製剤の再構成後に、ワクチン/アジュバント製剤の品質を検査するために振盪試験を実施した。凍結‐融解または凍結乾燥された試験製剤の各々に対し、ミョウバン粒子がバイアルの底に沈降する時間を測定した。結果は、塩を含有する全ての4価HPV製剤(緩衝液‐14、緩衝液‐15および緩衝液‐16)が塩を有さない製剤よりもより急速な沈降時間を有したことを示し、ミョウバン粒子が凝集したこと示している(参照、図15)。塩の不存在下にマンニトールとショ糖を含有する全ての4価HPV製剤(緩衝液‐3および緩衝液‐4)については、沈降時間は15分以上であったが、ミョウバン粒子が凝集しなかったことを示している。従って、4価HPVワクチン製剤中の賦形剤の存在は、凍結融解および凍結乾燥ストレス後でさえもミョウバン粒子の凝集を防止する。保存時間および温度は、振盪試験の結果に関しいかなる顕著な影響も与えなかった。
Claims (22)
- a)治療的に有効な量のアルミニウムアジュバント上に吸着された少なくとも1のHPV型のHPVウイルス様粒子(VLP)であって、ここでHPV型の該VLPは10〜200mcg/mlの濃度で存在し、且つ、該VLPは、HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV55、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73およびHPV82から成る群より選択される、
および
b)1%ないし10%w/vマンニトールおよび0.5%ないし10%w/vショ糖を含み、更に
c)任意の塩
を含んでいてもよい、凍結乾燥または凍結ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン製剤であって、
ここで、該製剤は、凍結乾燥または凍結‐融解プロセスストレス後に25℃で1ヶ月間安定である、製剤。 - 0.15Mないし0.32M NaClをさらに含む請求項1の製剤。
- 5mMないし20mMヒスチジンをさらに含む請求項1又は2に記載の製剤。
- ポリソルベート20およびポリソルベート80から成る群より選択される界面活性剤の0.01%w/vないし0.03%w/v濃度をさらに含む請求項1〜3のいずれか一項の製剤。
- 該界面活性剤が0.01%w/vの濃度で存在するポリソルベート80である請求項4の製剤。
- マンニトールが4%ないし7%w/vの濃度で存在し、かつショ糖が1%ないし5%w/vの濃度で存在する請求項1〜5のいずれか一項の製剤。
- 該アルミニウムアジュバントが水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムおよびアルミニウムヒドロキシホスファートから成る群より選択される請求項6の製剤。
- 該HPV VLPがHPV6、11、16および18型由来である請求項7の製剤。
- 31、33、45、52および58型から成る群より選択される少なくとも1の追加のHPV型のHPV VLPをさらに含む請求項8の製剤。
- 該製剤が凍結乾燥されている請求項1〜9のいずれか一項の製剤。
- 該製剤が凍結されている請求項1〜9のいずれか一項の製剤。
- 該製剤が凍結乾燥または凍結‐融解プロセスストレス後に、25℃で3か月間安定である請求項1〜9のいずれか一項の製剤。
- 該製剤が凍結乾燥または凍結‐融解プロセスストレス後に、25℃で6か月間または37℃で30日間安定である請求項12の製剤。
- 該製剤が凍結乾燥または凍結‐融解プロセスストレス後に、37℃で3か月間安定である請求項1〜9のいずれか一項の製剤。
- 該製剤が凍結乾燥または凍結‐融解プロセスストレス後に、2〜8℃で6か月間にわたり安定である請求項1〜9のいずれか一項の製剤。
- (a)(i)アルミニウム塩アジュバント上に吸着された少なくとも1のHPV型のHPV VLPであって、ここで該少なくとも1のHPV型のVLPは10〜200mcg/mlの濃度で存在しており、および該VLPはHPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV55、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73およびHPV82から成る群より選択される、(ii)1%ないし10%w/vマンニトール、および(iii)5%ないし10%w/vショ糖を含む液体HPVワクチン製剤を調製すること、
(b)該液体製剤を凍結して凍結製剤を製造すること、および
(c)該凍結製剤を乾燥させて凍結乾燥HPVワクチン製剤を提供すること、を含む安定な凍結乾燥HPVワクチン製剤を製造する方法であって、
ここで、該製剤は、凍結乾燥後に25℃で1ヶ月間安定である、方法。 - 該液体製剤が5mMないし20mMヒスチジンをさらに含む請求項16の方法。
- 該液体製剤が50mMないし350mM NaClをさらに含む請求項17の方法。
- 該液体製剤が0.005%ないし0.03%w/vの濃度で存在するポリソルベート80をさらに含む請求項18の方法。
- 該液体製剤がHPV16および18型のHPV VLPを含む請求項19の方法。
- 該液体製剤がHPV6および11型のHPV VLPをさらに含む請求項20の方法。
- (a)(i)アルミニウム塩アジュバント上に吸着された少なくとも1のHPV型のHPV VLPであって、ここで該少なくとも1のHPV型のVLPは10〜200mcg/mlの濃度で存在しており、および該VLPはHPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV55、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73およびHPV82から成る群より選択される、(ii)1%ないし10%w/vマンニトール、ならびに(iii)5%ないし10%w/vショ糖を含む液体HPVワクチン製剤を調製すること、ならびに
(b)凍結製剤を製造するために該液体製剤を凍結すること、を含む安定な凍結HPVワクチン製剤を製造する方法であって、
ここで、該製剤は、凍結‐融解プロセスストレス後に25℃で1ヶ月間安定である、方法。
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