JP4841726B2 - ヒトパピローマウイルスワクチン製剤 - Google Patents

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Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、増強された長期保存安定性をもたらすヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン製剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は生殖管に感染し、種々の形成異常、癌および他の疾患に関連づけられている。これらの疾患は、現在、ワクチン開発の標的となっており、Ｌ１を含有する又はＬ１＋Ｌ２タンパク質の組合せを含有するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含むワクチンが、現在臨床治験中である。
【０００３】
しかしながら、ＨＰＶ ＶＬＰは、溶液中であってもアルミニウムアジュバント粒子上に吸着された場合であっても、長期保存中に安定でないことが判明している。
【０００４】
商業的に有用なワクチンを開発するためには、安定な製剤が必要とされている。
【０００５】
（発明の簡単な記載）
本発明は、ａ）アルミニウムアジュバント上に吸着されたＨＰＶウイルス様粒子（ＶＬＰ）、ｂ）塩、ｃ）ワクチン溶液のｐＨ範囲をｐＨ約６．０〜約６．５にするバッファー、およびｄ）非イオン性界面活性剤を含んでなる、長期安定性を示すヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン製剤に関する。もう１つの実施形態においては、該製剤は更に、高分子ポリアニオン安定化剤を含む。
【０００６】
本発明のもう１つの実施形態は、ａ）アルミニウム上に吸着された１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの各ＨＰＶ ＶＬＰ型（該ＶＬＰは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる）、ｂ）０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｃ）０．０５％カルボキシメチルセルロース、ならびにｄ）所望により使用する緩衝剤および／または非イオン性界面活性剤を含んでなるワクチンである。
【０００７】
本発明はまた、（ｉ）溶液のイオン強度を種々の濃度の塩で調節し、該溶液のｐＨを個々の緩衝剤で調節し制御し、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤を加え、（ｉｖ）高分子ポリアニオン形態の追加的な安定化賦形剤を加えることにより製造された改良された安定なワクチン製剤に関する。
【０００８】
（図面の簡単な記載）
図１Ａは、２〜８℃におけるＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の安定性に対するＮａＣｌの濃度および添加された賦形剤の効果を示すグラフである。図１Ｂは、１５℃における結果を示す。
【０００９】
図２は、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）安定性に対する賦形剤の効果を示すグラフである。
【００１０】
図３は、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するポリアニオン賦形剤の効果を示す棒グラフである。
【００１１】
図４は、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシ−メチルセルロース（ＣＭＣ）の濃度の効果を示す棒グラフである。
【００１２】
図５は、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の分子量およびＮａＣｌの濃度の効果を示すグラフである。
【００１３】
塩およびｐＨの生理的溶液条件下では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｌ１タンパク質のウイルス様粒子（ＶＬＰ）は、２〜８℃では溶液中であってもアルミニウムアジュバントへの吸着後であっても長期保存中に安定でない。したがって、本発明は、改善された保存安定性を有するアルミニウムアジュバント化および非アルミニウムアジュバント化ＨＰＶ ＶＬＰワクチンの新規製剤に関する。該製剤は水溶液でありうる。一般に、該ＨＰＶはアルミニウムアジュバント上に吸収される。
【００１４】
本発明においては、該ワクチン製剤の抗原部分として、任意の型のＨＰＶ ＶＬＰを使用することができる。該ＶＬＰは、Ｌ１タンパク質だけを含有することが可能であり、あるいはＬ１およびＬ２の両方のタンパク質から構成されうる。該タンパク質は、野生型アミノ酸組成のものでありうる。あるいはそれは突然変異を含有しうる。野生型アミノ酸組成のものであるＬ１タンパク質だけを含有するＶＬＰが好ましい。
【００１５】
特に好ましいＨＰＶは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を含む（これらに限定されるものではない）、疾患に関連したＨＰＶである。また、本発明の製剤は、ＨＰＶ６、１１、１６および１８の組合せなどの複数のＨＰＶ抗原を含有する多価ワクチンを含む、種々のＨＰＶ型の組合せに適している。該ＶＬＰを、当技術分野で公知のとおりに組換え技術により製造するのが好ましい。該ＶＬＰを製造するのに使用する宿主細胞は酵母細胞であることが特に好ましいが、細菌、昆虫および哺乳類などの他の細胞型が公知であり、宿主として現在使用されている。
【００１６】
一般には、アルミニウム上に吸収されるＨＰＶ ＶＬＰの濃度は、各ＨＰＶ ＶＬＰ型当たり約１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌである。これは、特定の型のＨＰＶの抗原性、「カクテル」型ワクチン中の複数の型のＨＰＶの存在などの要因に応じて調節することができる。
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、ａ）アルミニウムアジュバント上に吸着されたＨＰＶウイルス様粒子（ＶＬＰ）、ｂ）塩、ｃ）ワクチン溶液のｐＨ範囲をｐＨ約６．０〜約６．５にするバッファー、およびｄ）非イオン性界面活性剤を含んでなるワクチンである。本発明のもう１つの実施形態は更に、高分子ポリアニオン安定化剤を含む。本発明のもう１つの実施形態は、より高い塩濃度を含まない、ならびにアルミニウム上に吸収されたＨＰＶ ＶＬＰ、生理的濃度の塩（約０．１５Ｍ）および高分子ポリアニオン安定化剤を、緩衝剤および非イオン性界面活性剤の存在下または不存在下で含む製剤である。
【００１８】
塩
該溶液のイオン強度は、塩の存在により維持される。該イオン強度の制御に寄与しうるほとんどすべての塩を使用することができる。イオン強度の調節に使用しうる好ましい塩としては、生理的に許容される任意の塩、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＳＯ４、リン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムが挙げられる。特に好ましい塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＮａ２ＳＯ４である。イオン強度の増加は熱誘発性凝集に対するＨＰＶ ＶＬＰの安定性を劇的に増強することが判明している。例えば、ＵＶ分光光度計を使用して（曇り点の測定のための濁度アッセイ）、ＨＰＶ ＶＬＰタンパク質溶液の安定性を温度の関数として凝集形成に関して分析した。その曇り点のデータは、イオン強度の増加（０．１５Ｍ〜１Ｍ ＮａＣｌを使用）が熱誘発性凝集に対する溶液中のＨＰＶ ＶＬＰの安定性を劇的に増強する（混濁形成の開始の温度を約７℃上昇させた）ことを示している。
【００１９】
該塩は、約０．１０Ｍ〜１Ｍの濃度で存在すべきである。しかし、高い塩濃度の非経口的注射の実施上の制約のため、非常に高い濃度は好ましくない。その代わりに、より妥当な塩濃度、例えば、０．１５Ｍ〜０．３２Ｍ ＮａＣｌによる、約０．１５Ｍ〜約０．５Ｍの、より生理的な濃度が好ましい。
【００２０】
バッファー
本発明のいくつかの製剤はまた、該ワクチンが最適ＨＰＶ ＶＬＰ安定性にて非刺激性ｐＨ範囲内となるようにｐＨ範囲を維持するためのバッファーを含有する。また、溶液中およびアルミニウム製剤に吸着された場合の両方におけるＨＰＶの安定性に対するｐＨの効果を、本発明に従い調べた。結果は、ｐＨ５．５〜７．０の相対的に狭い範囲内でのみ、ＨＰＶ ＶＬＰが安定であること、および好ましいｐＨ範囲が６．０〜６．５であり、特に６．２である（インビトロ抗原性により測定した場合）ことを示している。
【００２１】
ＨＰＶ−アルミニウム製剤の保存安定性を、バッファーおよび非イオン性界面活性剤の添加に関して更に試験した。保存中のアルミニウムアジュバント化ＨＰＶ ＶＬＰワクチンの、より良好なｐＨ制御が、緩衝（バッファー）剤としてヒスチジンまたはイミダゾールのいずれかを加えた場合に認められた。一般に、該バッファーの濃度は、約２ｍＭ〜約１００ｍＭであるべきであり、５ｍＭ〜約２０ｍＭが好ましく、１０ｍＭがもう１つの好ましい濃度である。リン酸含有バッファーは、アルミニウムアジュバントと相互作用しうるため、一般には好ましくない。リン酸バッファーイオンとアルミニウムアジュバントとが相互作用すること、ならびにヒスチジンおよびイミダゾールバッファーとアルミニウムアジュバントとが相互作用しないことは、アルミニウムアジュバントの表面電荷のゼータ電位測定により証明された。
【００２２】
非イオン性界面活性剤
本発明の製剤のいくつかにおけるもう１つの成分は、非イオン性界面活性剤である。該界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ）、例えば、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））、ポリソルベート２０（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ブリジ（Ｂｒｉｊ）３５（登録商標）およびブリジ５８（登録商標））、ならびにその他の該界面活性剤、例えば、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００（登録商標）、トリトンＸ−１１４（登録商標）、ＮＰ−４０（登録商標）、スパン（Ｓｐａｎ）８５および一連のプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の非イオン性界面活性剤（例えば、プルロニック１２１）よりなる群から選ばれうる。特に、ポリソルベート８０が好ましい。該界面活性剤は、一般には、約０．０００５％〜約０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度で存在する。ポリソルベート８０は、模擬輸送ストレス（すなわち、振とうまたは攪拌）中にＨＰＶ ＶＬＰ−アルミニウムが不活性化されるのを防ぐことが判明した。ポリソルベート８０の場合、好ましい濃度は約０．０１％である。
【００２３】
高分子ポリアニオン安定化剤
該ＨＰＶ−ＶＬＰ製剤の安定性の更なる有意な増強は、ポリアニオン高分子賦形剤（例えば、安定化剤）の添加によっても達成されうる。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり用いる「ポリアニオン高分子」なる語は、長い一本鎖を有する化合物または複数の架橋した鎖を有する化合物を意味し、どちらのタイプも、溶液中で、該鎖に沿った複数の負電荷を有する。ポリアニオン高分子の具体例には、タンパク質、ポリアニオン、ペプチドおよびポリ核酸が含まれる。具体的な安定化剤は、
カルボキシメチルセルロース（特に１０〜８００ｃｐｓ）、
ヘパリン（６〜３０ｋＤａ）、
ポリアミノ酸（２〜１００ｋＤａ）、例えば、ポリ（Ｇｌｕ）、ポリ（Ａｓｐ）およびポリ（Ｇｌｕ，Ｐｈｅ）、
酸化型グルタチオン［Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ］２（６１３Ｄａ）、
ポリヌクレオチド、例えば、ポリシチジル酸（２００〜７００ｋＤａ）およびポリアデニル酸（２００〜７００ｋＤａ）、
ＲＮＡ、
ＤＮＡおよび
血清アルブミンよりなる群から選ばれうる。
【００２４】
該安定化剤の濃度は、それが存在する場合には、約０．０１％〜約０．５％、特に、約０．０５〜０．１（重量）％であるが、それより１０倍少ない量のポリアニオン賦形剤（例えば、０．０１％アルブミン、ＤＮＡまたはヘパリン）の添加であっても、尚も、ＨＰＶ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の安定性の増強をもたらす。しかし、おそらく低濃度のため、該安定化効果は、相対的にそれほど顕著でなくなる。実施例において更に詳しく説明するとおり、ポリアニオンは、ＨＰＶ−アルミニウム製剤の劇的な安定化をもたらした。これらのクラスの賦形剤の安定化メカニズムは、ＨＰＶ ＶＬＰ分子への直接的結合（例えば、ＤＮＡで生じるもの）、ＨＰＶ ＶＬＰまたはＨＰＶ ＶＬＰ−アルミニウムの表面吸着の抑制、溶液粘度の増加、表面電荷の中和、ＨＰＶ ＶＬＰのジスルフィド結合の再形成、またはアミノ酸側鎖の酸化の妨害、および／またはＨＰＶ ＶＬＰのコンホメーション剛性の増加など様々でありうる。ＨＰＶ ＶＬＰ Ｌ１タンパク質は、該タンパク質のＣ末端領域内に、正に荷電した複数のアミノ酸のポリアニオン結合部位を含有することに注目することが重要である。
【００２５】
これらのポリアニオンを、３７℃の促進安定性研究条件下で更に試験した。ＨＰＶ−アルミニウムのポリアニオン含有製剤はインビトロ抗原性の約８０％を保有し、一方、該対照ＨＰＶ製剤（ポリアニオンを加えなかったもの）は、３７℃で１週間インキュベートした後にインビトロ抗原性をほとんど有さなかった。３７℃で２週間インキュベートした後の同じ組のサンプルは、その１週間のデータとの有意な相違を示さない。このことは、これらのポリアニオン賦形剤の強力な安定化効果を示している。
【００２６】
また、３７℃の促進条件下の溶液中のＨＰＶ ＶＬＰに関して、該ポリアニオン安定化効果を調べた。ポリヌクレオチドポリアニオンであるポリ（Ａ）またはポリ（Ｃ）の場合、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ（８０ｍｃｇ／ｍｌタンパク質）がインビトロ抗原性による測定で熱誘発性不活性化に対する最大安定性を維持するためには、０．００１（重量）％（すなわち１０ｍｃｇ／ｍｌ）の濃度が必要であることが、該データから示されている。沈降およびＵＶ分析は、ポリアニオンが該ＶＬＰに直接結合することを示している
【００２７】
また、アルミニウムアジュバントへのＨＰＶ ＶＬＰの吸着は、ＨＰＶ ＶＬＰへのポリアニオンの前結合により抑制されうる。例えば、カルボキシメチルセルロースは、該ポリアニオンの或る濃度においてアルミニウムへのＨＰＶ ＶＬＰの結合を抑制しうる。しかし、アルミニウムアジュバントへのＨＰＶ ＶＬＰの吸着後のカルボキシメチルセルロースの添加は、アルミニウムからのＨＰＶ ＶＬＰの検出可能な遊離を実質的に引き起こさず、濃度依存的な劇的な安定性の増強をもたらす。
【００２８】
ポリアニオン（０．００１〜０．２５重量％）の中で特に好ましいのは、５０，０００〜７００，０００Ｄａの近似典型分子量を有するカルボキシメチルセルロース（１０〜８００ｃｐｓ）であり、より低い粘度の１０〜２００ｃｐｓのカルボキシメチルセルロースが特に好ましい。
【００２９】
本発明の好ましい製剤は、以下を含む。
Ｉ．ａ）アルミニウム上に吸収された１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの各ＨＰＶ ＶＬＰ型（該ＶＬＰは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる）、ｂ）０．３２Ｍ ＮａＣｌ、ｃ）１０ｍＭヒスチジンバッファー（ｐＨ６．２）、およびｄ）０．０１％ポリソルベート８０。
ＩＩ．ａ）アルミニウム上に吸収された１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの各ＨＰＶ ＶＬＰ型（該ＶＬＰは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる）、ｂ）０．３２Ｍ ＮａＣｌ、ｃ）１０ｍＭヒスチジンバッファー（ｐＨ６．２）、およびｄ）０．０１％ポリソルベート８０および０．０５％カルボキシメチルセルロース。
ＩＩＩ．ａ）アルミニウム上に吸着された１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの各ＨＰＶ ＶＬＰ型（該ＶＬＰは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる）、ｂ）０．１５Ｍ ＮａＣｌ、およびｃ）０．０５％カルボキシメチルセルロース、およびｄ）所望により使用する１０ｍＭヒスチジン（ｐＨ６．２）および０．０１％ポリソルベート８０。
【００３０】
以下の非限定的な実施例は、本発明を更に例示するために記載されている。
【００３１】
実施例１
一般的方法
０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．００３％ポリソルベート８０（ｐＨは約６．２）中の８７０ｍｃｇ／ｍｌのタンパク質濃度の酵母由来組換えＬ１タンパク質ＨＰＶ１６ ＶＬＰ（９５％を超える純度を有する）の凍結溶液を、これらの実験のほとんどに使用した。アルミニウムアジュバントはＭｅｒｃｋにおいて製造された。賦形剤は商業的に購入した。すべてのワクチン製剤は、以下のとおりに調製した。希釈した又は希釈していない該ＨＰＶ ＶＬＰを、ＨＰＶ ＶＬＰミョウバン吸着用にアルミニウムアジュバントに加え、ついで該賦形剤を加えた。該製剤中のすべての賦形剤、ＨＰＶ ＶＬＰおよびアルミニウムアジュバントに関するすべての所望の最終濃度には、計画された容積での直接的混合により、または沈降／デカント法での調節により近づけることができた。
【００３２】
インビトロ抗原性アッセイ
該アルミニウムアジュバントからＨＰＶを遊離させるために、クエン酸とポリソルベート８０とを含有する高塩溶液中にＨＰＶ−アルミニウム製剤を希釈することを含むアルミニウム解離方法を開発した。該アルミニウム解離方法からのＨＰＶ ＶＬＰサンプルを、直接、Ｂｉａｃｏｒｅ分析を用いるインビトロ抗原性アッセイ（ＨＰＶ ＶＬＰ型特異的中和抗体を使用するもの）に付す。該アルミニウムアジュバント化安定性研究からのＨＰＶ ＶＬＰサンプルを、同じＨＰＶ ＶＬＰの凍結ストック溶液と直接比較して、インビトロ抗原性を測定する。
【００３３】
ｐＨの測定
ＨＰＶ−アルミニウム製剤のｐＨの測定は、モデル４２０ＡのＯｒｉｏｎ ｐＨメーターを使用して室温で行なった。種々の温度でインキュベートしたすべてのサンプルを、ｐＨの測定の前に室温で３０分間平衡化した。該ｐＨメーターは、予想サンプルｐＨ域を挟む２つの標準バッファーを使用して、９５％〜１００％の相関係数で手動で校正した。ヒスチジン緩衝溶液のｐＨに対する温度の効果は、温度を４℃から３７℃まで徐々に変化させることにより判定した。
【００３４】
タンパク質濃度の測定（ＵＶ分光法）
バルク溶液および製剤化サンプル（アルミニウム解離後）の両方におけるＨＰＶのタンパク質濃度を、ＨＰ８４５２Ａ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ分光光度計と経路長１ｃｍのキュベットとを使用するＵＶ吸収スペクトル測定により室温で測定した。用いたサンプル容積は約２００〜２５０マイクロリットルであった。ＨＰＶ ＶＬＰ用に開発された多成分二次導関数解析技術を用いて、該タンパク質濃度を算出した。
【００３５】
他の分析
Ｂｅｃｋｍａｎ ＸＬ１分析用超遠心機を使用して、沈降速度実験を行なった。
【００３６】
ＨＰ８４５Ｘ ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅ系ソフトウェアと温度制御系とを備えたＨＰ８４５２Ａ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ分光光度計を使用して、濁度アッセイを行なった。温度を約２５℃から８０℃まで増加させることにより、該プログラムの速度論（ｋｉｎｅｔｉｃ）モードにて３２０〜３５０ｎｍで該溶液の光散乱を追跡した。
【００３７】
該溶液のｐＨを４から９まで変化させながら又は該賦形剤濃度を変化させながら、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ３０００ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、アルミニウム粒子およびＨＰＶ ＶＬＰのゼータ電位を測定した。
【００３８】
促進安定性およびリアルタイム安定性の研究
促進条件およびリアルタイム条件の両方の条件下で、ＨＰＶ−アルミニウム製剤の安定性の研究を行なった。促進安定性研究の温度は１５℃から３７℃までの様々な温度であった。リアルタイム安定性研究の温度は２〜８℃であった。これらの温度範囲は、ＨＰＶ ＶＬＰの不活性化速度が温度に非常に感受性であるという事実に基づいて選択した。生物物理学的測定によるコンホメーションの完全性に関するこれまでのデータは、温度を４０〜４５℃以上に増加させると、溶液中のＨＰＶ ＶＬＰの有意なコンホメーション変化が誘発されることを示しており、これは、促進安定性研究においては避けなければならない条件である。
【００３９】
実施例２
安定性に対する塩および賦形剤の効果
２〜８℃におけるＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の安定性に対するＮａＣｌ濃度および添加賦形剤の効果を調べた。０．０１％ポリソルベート８０、１０ｍＭヒスチジンの添加を伴う／伴わない種々のＮａＣｌ濃度の溶液中の４５０ｍｃｇ／ｍｌアルミニウムアジュバント上の１６０ｍｃｇ／ｍｌ ＨＰＶ１６ ＶＬＰの製剤を、２〜８℃でインキュベートした。ついで該製剤のインビトロ抗原性を、種々のインキュベーション時間の後にＢｉａｃｏｒｅ分析によりアッセイした。結果を図１Ａに示す。ついで該実験を、１５℃でのインキュベーションに関して繰返した。図１Ｂは、１５℃でインキュベートした場合の結果を示す。どちらのグラフにおいても、黒塗りの四角は０．１５Ｍ ＮａＣｌに関する点であり、白抜きの四角は０．３０Ｍ ＮａＣｌに関する点であり、黒塗りの丸は０．３０Ｍ ＮａＣｌ、０．０１％ポリソルベート（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ）８０および１０ｍＭヒスチジンに関する点である。該データは、塩濃度の増加が該ワクチン安定性を増強すること、およびバッファーおよびポリソルベートの添加が該安定性を更に増強することを示している。
【００４０】
実施例３
安定化剤の効果
ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対する安定化賦形剤の効果を調べた。種々の安定化賦形剤の添加を伴う／伴わない４５０ｍｃｇ／ｍｌアルミニウムアジュバント上の２００ｍｃｇ／ｍｌ ＨＰＶ１６ ＶＬＰの製剤を、ｐＨ６．２および２５℃でインキュベートした。ついで該製剤のインビトロ抗原性を、種々のインキュベーション時間の後にＢｉａｃｏｒｅ分析によりアッセイした。該製剤組成を図２に示す。黒塗りの丸は０．３ ＮａＣｌ＋０．１％ポリグルタミン酸（ポリ（ＰＯＬＹ）−Ｇｌｕ）、十字付きの四角は０．３Ｍ ＮａＣｌ＋０．１％ポリアデニル酸（ポリ−Ａ）、白抜きの四角は０．３Ｍ ＮａＣｌ＋１０ｍＭヒスチジン＋０．０１％ポリソルベート（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ）８０、白抜きの三角は０．３Ｍ ＮａＣｌ、白抜きの丸は０．１５Ｍ ＮａＣｌである。該データは、２５℃においては、０．１５Ｍから０．３Ｍへの塩濃度の増加ならびにバッファーおよびポリソルベートの添加が該製剤の安定性を増強することを示している。しかし、ポリアニオンの添加は、インビトロ抗原性の熱誘発性喪失に対する、アルミニウムに吸着されたＨＰＶ ＶＬＰの安定性を、より劇的に増強する。
【００４１】
実施例４
安定性に対するポリアニオンの効果
ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するポリアニオン賦形剤の効果を、さらに詳しく調べた。ポリアニオン賦形剤の添加を伴う／伴わない０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０１％ポリソルベート８０、１０ｍＭヒスチジン（ｐＨ６．２）中の４５０ｍｃｇ／ｍｌアルミニウムアジュバント上の１６０ｍｃｇ／ｍｌ ＨＰＶ１６ ＶＬＰの製剤を、３７℃で１週間インキュベートした。ついで該製剤のインビトロ抗原性をＢｉａｃｏｒｅ分析によりアッセイした。加えたポリアニオン賦形剤の種類および濃度は、図３に示すとおりであり、左から右に、対照、０．１％ポリアデニル酸（ポリ（ＰＯＬＹ）Ａ）、０．１％ポリシチジル酸（ポリＣ）、０．１％ポリアスパラギン酸（ポリＡｓｐ）（５〜１５Ｋ）、０．１％ポリグルタミン酸（ポリ−Ｇｌｕ）（５〜１５Ｋ）、０．１％ポリグルタミン酸（ポリ−Ｇｌｕ）（５０〜１００Ｋ）、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ポリグルタミン酸−フェニルアラニン（ポリＧｌｕ，Ｐｈｅ）、０．１％ヘパリン、０．２５％ヘパリン、２ｍＭ酸化型グルタチオン、０．１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（２００ｃｐｓ）、０．１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（８００ｃｐｓ）である。
【００４２】
Ｂｉａｃｏｒｅで測定した場合のインビトロ抗原性の維持により認められるとおり、、これらの高分子ポリアニオンはすべて、ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤を有意に安定化しうることが認められうる。
【００４３】
実施例５
カルボキシメチルセルロースの効果
ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）濃度の効果を調べた。種々の量のＣＭＣ（２００ｃｐｓ）の添加を伴う／伴わない０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０１％ポリソルベート８０、１０ｍＭヒスチジン（ｐＨ６．２）中の４５０ｍｃｇ／ｍｌアルミニウムアジュバント上の１６０ｍｃｇ／ｍｌ ＨＰＶ１６の製剤を、３７℃で１週間インキュベートした。ついで該製剤のインビトロ抗原性をＢｉａｃｏｒｅ分析によりアッセイした。結果を、０、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％および０．２％ＣＭＣに関して図４に示す。該データは、安定性の増強が、加えられたＣＭＣ濃度の関数であることを示している。インビトロ抗原性は、少なくとも０．０５％ＣＭＣの存在下で維持される。
【００４４】
実施例６
ＣＭＣのサイズの効果
ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の分子量およびＮａＣｌの濃度の効果を調べた。ＣＭＣの添加を伴う／伴わない１０ｍＭヒスチジン（ｐＨ６．２）、０．０１％ポリソルベート８０中の４５０ｍｃｇ／ｍｌアルミニウムアジュバント上の１６０ｍｃｇ／ｍｌ ＨＰＶ１６ ＶＬＰの製剤を、３７℃でインキュベートした。ついで該製剤のインビトロ抗原性を、種々のインキュベーション時間の後にＢｉａｃｏｒｅ分析によりアッセイした。該ＣＭＣ濃度は０．０５％であった。該ＣＭＣ分子量は１０〜２０ｃｐｓまたは２００ｃｐｓのレベルである。結果を図５に示す。白抜きの丸は０．３２Ｍ ＮａＣｌ、ＣＭＣ ２００ｃｐｓ、実線の白抜きの四角は０．３２Ｍ ＮａＣｌ、ＣＭＣ １０〜２０ｃｐｓ、黒塗り菱形は０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ＣＭＣ １０〜２０ｃｐｓ、点線の白抜きの四角は０．３２Ｍ ＮａＣｌ、黒塗りの丸は０．１５Ｍ ＮａＣｌを示す。該データは、より小さな分子量（約１０〜２０ｃｐｓ）を有するＣＭＣが、２００ｃｐｓのＣＭＣを有するＨＰＶ ＶＬＰ−アルミニウム製剤と同様の安定性の増強を基本的にもたらすこと、およびＣＭＣの存在が生理的塩濃度（０．１５Ｍ ＮａＣｌ）での該ワクチン製剤の製剤化を可能にすることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 ２〜８℃におけるＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の安定性に対するＮａＣｌの濃度および添加された賦形剤の効果を示すグラフである。
【図１Ｂ】 １５℃におけるＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の安定性に対するＮａＣｌの濃度および添加された賦形剤の効果を示すグラフである。
【図２】 ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）安定性に対する賦形剤の効果を示すグラフである。
【図３】 ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するポリアニオン賦形剤の効果を示す棒グラフである。
【図４】 ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシ−メチルセルロース（ＣＭＣ）の濃度の効果を示す棒グラフである。
【図５】 ＨＰＶ１６ ＶＬＰ−アルミニウム製剤の促進安定性に対するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の分子量およびＮａＣｌの濃度の効果を示すグラフである。

Claims (5)

  1. ａ）アルミニウムアジュバント上に吸着された少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶウイルス様粒子（ＶＬＰ）であって、各ＨＰＶ型のＶＬＰは１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの濃度で存在し、かつＨＰＶはＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６及びＨＰＶ１８からなる群から選択されるＶＬＰ、
    ｂ）ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＳＯ４、リン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムよりなる群から選ばれる生理的に許容される塩、
    ｃ）ワクチン溶液のｐＨ範囲をｐＨ６．０〜６．５にするヒスチジンバッファー、および
    ｄ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、トリトンＸ−１００（登録商標）、トリトンＸ−１１４（登録商標）、ＮＰ−４０（登録商標）、スパン８５及び一連のプルロニックの非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、非イオン性界面活性剤
    を含んでなるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン製剤。
  2. 該塩が０．１５Ｍ〜０．５Ｍの濃度で存在する、請求項１に記載のワクチン製剤。
  3. 該塩が０．３２Ｍ ＮａＣｌである、請求項２に記載のワクチン製剤。
  4. ａ）アルミニウム上に吸収された１０〜２００ｍｃｇ／ｍｌの各ＨＰＶ ＶＬＰ型（該ＶＬＰは、ＨＰＶ６ａ、ＨＰＶ６ｂ、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる）、
    ｂ）０．３２Ｍ ＮａＣｌ、
    ｃ）１０ｍＭヒスチジンバッファー（ｐＨ６．２）、および
    ｄ）０．０１％ポリソルベート８０
    を含む、請求項１に記載のワクチン製剤。
  5. 水溶液である、請求項１に記載のワクチン製剤。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA982950B (en) * 1997-04-08 1998-10-19 Merck & Co Inc Stabilized human papillomavirus formulations
GB9921146D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
EP2420247A1 (en) * 2000-03-07 2012-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Adenovirus formulations
US7456009B2 (en) 2000-03-07 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Adenovirus formulations
ES2644275T3 (es) 2000-08-11 2017-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos
CA2327950A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-08 Groupe Minutia Inc. Grain refining agent for cast aluminum or magnesium products
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
DE10137102A1 (de) 2001-07-30 2003-02-27 Deutsches Krebsforsch Polyvalente Vakzine gegen durch Papillomaviren verursachte Erkrankungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
RU2004125283A (ru) * 2002-01-18 2005-06-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Стабилизированные композиции аденовируса
US20040063188A1 (en) * 2002-02-14 2004-04-01 Novavax, Inc. Kit for treating gastrointestinal tract
GB0206360D0 (en) * 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
GB0220194D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
US7858098B2 (en) * 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
DE60336581D1 (de) * 2002-12-20 2011-05-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Verwendung von HPV16 und HPV18 VLPs als Vakzine gegen eine oder mehrere onkogene HPV des Typus 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
BRPI0417938A (pt) 2003-12-30 2007-04-17 Wyeth Corp formulações de proteìnas hidrofóbicas em uma composição imunogênica que possui tolerabilidade aperfeiçoada
US7758866B2 (en) * 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52
BRPI0516476A (pt) * 2004-10-05 2008-09-02 Cytos Biotechnology Ag conjugados de antìgeno de vlp e seu uso como vacinas
CA2588274A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Cytos Biotechnology Ag Vlp-antigen conjugates and their uses as vaccines
JP4182074B2 (ja) * 2005-03-03 2008-11-19 ファナック株式会社 ハンド及びハンドリングロボット
WO2006096497A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Dynavax Technologies Corporation Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (iss) wherein the iss are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients
US7691579B2 (en) 2005-04-15 2010-04-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for producing an enhanced immune response to a human papillomavirus immunogen
EP2066354B1 (en) 2006-09-29 2013-04-17 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Norovirus vaccine formulations
WO2008058035A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Alphavax, Inc. Alphavirus and alphavirus replicon particle formulations and methods
US7709010B2 (en) * 2007-03-09 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Papillomavirus vaccine compositions
CA2698397C (en) 2007-09-18 2018-03-27 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Method of conferring a protective immune response to norovirus
US20100266636A1 (en) 2007-09-18 2010-10-21 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Method of conferring a protective immune response to norovirus
JP5313231B2 (ja) * 2008-03-31 2013-10-09 森永乳業株式会社 耐熱性を付与する薬剤及び組成物
WO2011079260A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arizona Board Of Regents Acting For And On Behalf Of Arizona State University Stabilized virus like particles having enhanced mucosal immunogenicity
ES2639035T3 (es) 2010-08-23 2017-10-25 Wyeth Llc Formulaciones estables de antígenos rLP2086 de Neisseria meningitidis
RU2546873C2 (ru) 2010-09-10 2015-04-10 УАЙТ ЭлЭлСи Нелипидизированные варианты антигенов neisseria meningitidis orf2086
WO2012038801A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 National Institute Of Immunology A spray dried powder formulation for vaccines entrapping alum and the antigen in biodegradable polymer particles
JP6050811B2 (ja) 2011-06-24 2016-12-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アルミニウムアジュバントを含むｈｐｖワクチン製剤およびその産生方法
WO2013009849A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Parenteral norovirus vaccine formulations
TWI570240B (zh) * 2011-09-09 2017-02-11 默沙東公司 作為細胞巨大病毒疫苗之條件式複製ｃｍｖ
CA2859916C (en) 2012-01-09 2021-02-09 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Purification of herpes virus
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
AU2013229063B2 (en) 2012-03-09 2016-10-06 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2013177172A2 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Sanofi Pasteur Limited Herpesvirus compositions and related methods
WO2013191225A1 (ja) 2012-06-20 2013-12-27 国立大学法人 東京大学 粘膜免疫賦活化剤及びｈｐｖ感染症治療用経口医薬組成物
WO2014100860A2 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Cellestis Limited A cell mediated immune response assay
EP2964665B1 (en) 2013-03-08 2018-08-01 Pfizer Inc Immunogenic fusion polypeptides
US9254332B2 (en) 2013-03-15 2016-02-09 Arecor Limited Stable aqueous formulations of adenovirus vectors
KR20210002757A (ko) 2013-09-08 2021-01-08 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
US20170212116A1 (en) 2014-01-31 2017-07-27 Ulisse Biomed Srl Biosensors for the detection of infection and associated maladies
CN104479892A (zh) * 2014-11-06 2015-04-01 王越 一种具有植物杀菌功能洗衣液的制备方法
RU2723045C2 (ru) 2015-02-19 2020-06-08 Пфайзер Инк. Композиции neisseria meningitidis и способы их получения
AU2017240761C1 (en) * 2016-04-01 2023-09-28 Colorado State University Research Foundation Compositions and methods for enhanced innate immunity
IL303108B1 (en) 2017-01-31 2024-03-01 Pfizer NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor
CA3079828A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of cytomegalovirus

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995010605A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 The University Of Leeds Innovations Ltd. Stabilisation of proteins in solution
WO1995031532A1 (en) * 1994-05-16 1995-11-23 Merck & Co., Inc. Papillomavirus vaccines
WO1998013065A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
WO1998034594A1 (en) * 1997-02-06 1998-08-13 Merck & Co., Inc. Thimerosal-free preservatives for vaccines
WO1998044944A2 (en) * 1997-04-08 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Stabilized human papillomavirus formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPM322393A0 (en) 1993-12-24 1994-01-27 Austin Research Institute, The Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy
US5569468A (en) * 1994-02-17 1996-10-29 Modi; Pankaj Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres
AUPM566794A0 (en) 1994-05-17 1994-06-09 University Of Queensland, The Process and product
AR004464A1 (es) 1994-11-14 1998-12-16 Merck Sharp & Dohme Un metodo para producir una proteina de capside de papilomavirus
IL117459A (en) 1995-03-22 2005-11-20 Merck & Co Inc Dna encoding human papillomavirus type 18
IL117591A0 (en) 1995-03-30 1996-07-23 Merck & Co Inc Synthetic DNA encoding human papillomavirus type 11 L1 protein

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995010605A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 The University Of Leeds Innovations Ltd. Stabilisation of proteins in solution
WO1995031532A1 (en) * 1994-05-16 1995-11-23 Merck & Co., Inc. Papillomavirus vaccines
WO1998013065A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
WO1998034594A1 (en) * 1997-02-06 1998-08-13 Merck & Co., Inc. Thimerosal-free preservatives for vaccines
WO1998044944A2 (en) * 1997-04-08 1998-10-15 Merck & Co., Inc. Stabilized human papillomavirus formulations

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