JP2008525444A - ウイルス組成物の安定化 - Google Patents
ウイルス組成物の安定化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008525444A JP2008525444A JP2007548224A JP2007548224A JP2008525444A JP 2008525444 A JP2008525444 A JP 2008525444A JP 2007548224 A JP2007548224 A JP 2007548224A JP 2007548224 A JP2007548224 A JP 2007548224A JP 2008525444 A JP2008525444 A JP 2008525444A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- virus
- live
- herpes simplex
- herpesvirus
- sugar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 49
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 9
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims abstract description 35
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims abstract description 14
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 12
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 8
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 claims 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16651—Methods of production or purification of viral material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本発明は、安定化したウイルス組成物（好ましくは弱毒化若しくは遺伝子組み換えした単純ヘルペスウイルス又は水痘帯状発疹ウイルスであり得るヘルペスウイルス）、並びに糖（好ましくはグルコース）及びアミノ酸（好ましくはリジン）の添加によりウイルスを安定化し、製剤に免疫付与する方法に関する。
Description
［発明の分野］
本発明は、免疫付与製剤に特に有用な生ウイルス及び生ウイルス組成物を安定化させる方法及び組成物に関する。
本発明は、免疫付与製剤に特に有用な生ウイルス及び生ウイルス組成物を安定化させる方法及び組成物に関する。
［関連出願の相互参照］
該当なし。
該当なし。
［連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載］
該当なし。
該当なし。
［コンパクトディスクで提出された資料の参照による援用］
該当なし。
該当なし。
［発明の背景］
［米国特許法施行規則１．９７条及び米国特許法施行規則１．９８条に開示の情報を含む関連技術の記載］
生ウイルスは通常、熱に不安定であり、ヘルペスウイルスの生ウイルスは特に熱に不安定である。単純ヘルペスウイルスは、延長保存では−８０℃であっても不安定である。ワクチン製剤はしばしば、低温凍結製品又は凍結乾燥製品として供給され、数多くの安定化方法が評価されている。
［米国特許法施行規則１．９７条及び米国特許法施行規則１．９８条に開示の情報を含む関連技術の記載］
生ウイルスは通常、熱に不安定であり、ヘルペスウイルスの生ウイルスは特に熱に不安定である。単純ヘルペスウイルスは、延長保存では−８０℃であっても不安定である。ワクチン製剤はしばしば、低温凍結製品又は凍結乾燥製品として供給され、数多くの安定化方法が評価されている。
米国特許第４，１４７，７７２号は、加水分解したゼラチン及び多価アルコールの使用を開示している。
米国特許第４，３３７，２４２号は、加水分解したゼラチン及び単糖に加えて、Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アルギニンの使用を開示している。
米国特許第４，５００，５１２号は、黄熱病ワクチンのためのカルシウムイオン、マグネシウムイオン、アミノ酸、及びラクトース又はソルビトールを含有するリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の使用を開示し、非常に低濃度のアミノ酸（０．００５〜０．０５Ｍ）による安定化のいくつかの例を挙げている。
米国特許第４，５３７，７６９号は、インフルエンザワクチンのためのアミノ酸（グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、ヒスチジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アラニン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸）より非常に優れたタンパク質加水分解物の使用を開示している。
米国特許第４，９８５，２４４号は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、グルタミン酸、及びゼラチン加水分解物による麻疹ワクチン、おたふく風邪ワクチン、風疹ワクチンの安定化を開示している。
米国特許第５，７９２，６４３号は、組み換えレトロウイルスを安定化させるためのマンニトール、ラクトース、スクロース、及びトレハロースの使用を開示している。
米国特許第５，６１８，５３９号は、ポリオウイルスを安定化させるための特定のポリアミン、特に１〜２モル濃度のリジンの使用を開示している。
米国特許第５，９４８，４１１号は、スクロース、ラクトース、ソルビトール、システイン、グルタミン酸、ゼラチン、並びにカルシウムイオン及びマグネシウムイオンが除去されている加水分解ゼラチンの添加によって安定化させる生水痘ウイルスワクチンを開示している。
米国特許第６，２５８，３６２号は、分子量５，０００〜７０，０００の多糖又は部分的に加水分解したペプトン、緩衝液、及び単糖によって安定化させる凍結乾燥したヘルペスウイルス組成物を開示している。
生ウイルスワクチンを安定化させるのに様々な組成物を使用しているが、ウイルス製剤の安定性、特にヘルペスウイルス、さらに特には単純ヘルペスの安定性を改善する製剤の必要性が存在することは明らかである。
［発明の概要］
本発明の実施の形態は、単純ヘルペスウイルス（特に１型及び２型）等の生ウイルスを含有する生ウイルスワクチンの安定性を改善するための組成物を提供する。このような改良安定剤は、濃度が０．２〜２００ｇ／ｌであるリジン及び濃度が０．２〜２００ｇ／ｌである糖又は糖アルコールを含有する。このような組成物においてリジン及びグルコースを含有することは、液状及び固体状の両方におけるワクチンの安定化の改善、並びにワクチン製剤のためにウイルスを集菌する方法での収率の改善をもたらす。リジン及びグルコースの使用は、動物由来の産物を含まないワクチン安定剤の形成を可能にする。
本発明の実施の形態は、単純ヘルペスウイルス（特に１型及び２型）等の生ウイルスを含有する生ウイルスワクチンの安定性を改善するための組成物を提供する。このような改良安定剤は、濃度が０．２〜２００ｇ／ｌであるリジン及び濃度が０．２〜２００ｇ／ｌである糖又は糖アルコールを含有する。このような組成物においてリジン及びグルコースを含有することは、液状及び固体状の両方におけるワクチンの安定化の改善、並びにワクチン製剤のためにウイルスを集菌する方法での収率の改善をもたらす。リジン及びグルコースの使用は、動物由来の産物を含まないワクチン安定剤の形成を可能にする。
したがって、本発明の実施の形態の目的は、生ウイルス（特にヘルペスウイルス及びさらに特には単純ヘルペスウイルス）の保存に対する安定性の改善を提供することである。
本発明の実施の形態の目的はまた、生ウイルス（特にヘルペスウイルス及びさらに特には単純ヘルペスウイルス）を安定化させる方法を提供することである。
本発明の実施の形態の別の目的は、免疫付与製剤（特にヘルペスウイルス製剤及びさらに特には単純ヘルペスウイルス製剤）の調製に使用することができるウイルスの安定化製法を提供することである。
本発明の実施の形態のさらに別の目的は、動物又は人間において使用することができる、安定化した免疫付与製剤（特にヘルペスウイルス製剤及びさらに特には単純ヘルペスウイルス製剤）を提供することである。
本発明の実施の形態のさらに別の目的は、ウイルスを細胞又は培養培地から抽出することでウイルスを安定化させる方法を提供することである。
本発明の実施の形態のさらに別の目的は、動物由来のさらなる産物を含まない安定化したウイルス組成物を提供することである。
本発明の実施の形態のこれらの目的及び別の目的は、以下の記載より明らかであろう。
［発明の詳細な説明］
本発明の実施形態は、生ウイルスワクチンのための改良安定剤である組成物に関する。この改良安定剤は、凍結したヘルペスウイルス（特に単純ヘルペス及び遺伝子組み換えした単純ヘルペス）に安定性を与えない従来の安定剤の成分にかわるものである。本発明はまた、このような改良安定剤を有するウイルスを含む免疫付与組成物を提供する。
本発明の実施形態は、生ウイルスワクチンのための改良安定剤である組成物に関する。この改良安定剤は、凍結したヘルペスウイルス（特に単純ヘルペス及び遺伝子組み換えした単純ヘルペス）に安定性を与えない従来の安定剤の成分にかわるものである。本発明はまた、このような改良安定剤を有するウイルスを含む免疫付与組成物を提供する。
本発明の実施形態は、組み換え型であろうが動物であろうが、タンパク質を加えずとも、リジン及びグルコースが不活性化に対して生ウイルス（特にヘルペスウイルス）を安定化させることを見出しているという点で、血清アルブミンのような成分を含む従来技術の安定剤の使用に比べ大幅な改善を示す。
本発明による組成物の実施形態は、これら組成物が、例えば滅菌など許容可能な水準に達するように、すでに知られている製薬実務に従って包括的に構成され得る。
希釈又は再構成した注射用液体において、例えば約１０3〜約１０8ｐｆｕのウイルスの用量を得るように、本発明の実施例による凍結又は凍結乾燥した製剤におけるウイルスの用量を選択することができる。一般に選択される例の注射用の用量は約０．１〜０．５ｍｌである。
再構成される液体として、製剤の主成分が同じ濃度であるか、より大きいか、又はより小さい濃度かのいずれかである液体組成物から、凍結又は凍結乾燥した製剤を調製することができる。
凍結乾燥した産物の含水量は、０．５〜１５％の範囲であり、約１０％未満（例えば約５％未満、例えば約２％もしくはそれ以下）であり得る。
また、ヘルペスウイルスの免疫付与製剤の安定化医薬品を製造する方法が、本発明の実施形態により提供され、これは注射用水溶液において分散性であり、（ｉ）活性ワクチン成分としてのウイルス（好ましくはヘルペスウイルス）（例えば弱毒化若しくは遺伝子組み換えした単純ヘルペスウイルス又は水痘帯状発疹ウイルス）、（ｉｉ）滅菌水溶性組成物における最終濃度が０．２〜２００ｇ／ｌであるリジン、及び（ｉｉｉ）グルコース、ラクトース、又は糖アルコール（例えばマンニトール又はソルビトール）等の糖を含む上記滅菌水溶性組成物を凍結乾燥することを含む。
さらに、ヘルペスウイルスの免疫付与製剤の安定化した医薬品を製造するための本発明の実施形態の方法、これは凍結安定化した製剤であって（ｉ）活性免疫付与成分としてのウイルス（好ましくはヘルペスウイルス）（例えば弱毒化若しくは遺伝子組み換えした単純ヘルペスウイルス又は水痘帯状発疹ウイルス）、（ｉｉ）滅菌水溶性組成物における最終濃度が０．２〜２００ｇ／ｌであるリジン、及び（ｉｉｉ）グルコース又はラクトース等の糖、マンニトール又はソルビトール等の糖アルコール（この場合、害なく人間又は動物に注射することができるような適切なレベルの浸透圧までこの製剤を希釈するために、水又は薬理学的に好適な緩衝液が添加される）を含む上記滅菌水溶性組成物をバイアルに入れる(vialing)ことを含む。
例えば凍結乾燥するための凍結液体のガラス転移温度未満の温度で、従来の凍結乾燥の実施方法により、任意の適切な期間にわたって上記製造物の凍結乾燥を行うことができ、上記製造物は、好ましくは滅菌条件下でガラスバイアル中では固体の乾燥ケーキ(solid dried cake)状であり得る。凍結乾燥方法は、２段階乾燥を達成するためのすでに知られているプロセス工程を含むことができ、このプロセス工程において、例えば約−４０℃以下
の温度で第１段階の含水量の昇華が行われ、その後、部分的に乾燥した組成物によってケーキが形成されるのに十分に乾燥が進み、より高い温度でその形状が維持されると、組成物の温度がより高い温度（例えば０〜＋１０℃）まで上がり、低減した圧力のままこのような温度の上昇中及び上昇後、さらなる量の水を除去する。
の温度で第１段階の含水量の昇華が行われ、その後、部分的に乾燥した組成物によってケーキが形成されるのに十分に乾燥が進み、より高い温度でその形状が維持されると、組成物の温度がより高い温度（例えば０〜＋１０℃）まで上がり、低減した圧力のままこのような温度の上昇中及び上昇後、さらなる量の水を除去する。
滅菌水溶液（例えば注射用水）で都合よく上記製造物を再び水和させることができる。
注射用のウイルスワクチンの液体製剤を製造する方法が本発明の実施形態によって提供され、この方法は、ほぼ等張濃度の液体組成物を製造するために、注射用水溶液中、上記で特定される滅菌した凍結乾燥製剤（例えば組み換え単純ヘルペスウイルスの安定化医薬品）を分散又は溶解することを含む。
上記組成物は、他のコロイド等の他の物質も含むことができ、存在する場合、ヒドロキシエチルデンプン等の多糖類又は多糖類誘導体であることが好ましい。この製剤のウイルスは一般的には生ウイルス、好ましくは弱毒化又は遺伝子組み換えした生ウイルスを含み得る。
このウイルスは、感染性ウイルス（例えばヘルペスウイルス）であることが好ましく、例えば国際公開特許第９２／０５２６３号(Immunology Ltd: Inglis他)、L H Nguyen, D Knipe他, J Virol 66(12)（１９９２年１２月）7067-7072、国際公開特許第９４／０１５７３号(Akzo: Peeters他)、国際公開特許第９４／０３５９５号(Akzo: Visser他)、国際公開特許第９４／２１８０７号(Cantab Pharmaceuticals Research Ltd: Inglis他)、国際公開特許第９５／１８８５２号(Harvard College and Dana-Farber Cancer Institute:
D Knipe他)、国際公開特許第９６／０４３９５号(Lynxvale Ltd: P Speck他)、国際公開特許第９６／２６２６７号(Cantab Pharmaceuticals Research Ltd: MEG Boursnell他)、米国特許第６，２０７，１６８号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、米国特許第６，０５４，１３１号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、及び米国特許第６，０１３，２６５号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)において記載されているか、又は言及されている種類の１つである遺伝的に欠失した(disabled)ウイルスであり得る。
D Knipe他)、国際公開特許第９６／０４３９５号(Lynxvale Ltd: P Speck他)、国際公開特許第９６／２６２６７号(Cantab Pharmaceuticals Research Ltd: MEG Boursnell他)、米国特許第６，２０７，１６８号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、米国特許第６，０５４，１３１号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、及び米国特許第６，０１３，２６５号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)において記載されているか、又は言及されている種類の１つである遺伝的に欠失した(disabled)ウイルスであり得る。
本発明の実施形態は、例えば特にヘルペスウイルス及びポックスウイルスに適用可能である。特に有用な用途は、例えばこのウイルスが免疫賦活剤又は異種抗原をコードする外因性遺伝物質を有する実施形態では、例えば、国際公開特許第９４／２１８０７号(Cantab Pharmaceuticals: Inglis他)、国際公開特許第９６／２６２６７号(Cantab Pharmaceuticals Research Ltd: MEG Boursnell他)、米国特許第６，２０７，１６８号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、米国特許第６，０５４，１３１号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)、及び米国特許第６，０１３，２６５号(University of Maryland at Baltimore: Aurelian)に記載されるような欠失したＨＳＶ−２の形態でのＨＳＶ（例えばＨＳＶ−２）の安定化に関するものである。例えば水痘帯状疱疹ウイルス、ウシのヘルペスウイルス、及び仮性狂犬病ウイルス等の他のヘルペスウイルスも、同様の結果を伴って本明細書中に記載されるように製造することができる。
本発明の組成物の例は、例えばｉｎ−ｖｉｖｏ及びｅｘ−ｖｉｖｏの使用のために、免疫原、ワクチン、及びウイルスベクター製剤を含むことができる。該組成物は、上記のウイルス以外の免疫原（例えばインターロイキン（例えばＩＬ−１２）等の免疫賦活剤、及び所定の使用目的に望まれるようなすでに知られている安定剤及び賦形剤）を含み得る。
［実施例１］
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、さらなるヒスチジン、プロリン、又はグルコースを含むヒスチジン（０．００２％）若しくはグルコースが添加されているプロリン（０．００２％）を含有し、２３℃、４℃、及び−２０℃に維持された。０日、７日、及び２１日で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表１は、指定の日数で見出された力価（６ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、さらなるヒスチジン、プロリン、又はグルコースを含むヒスチジン（０．００２％）若しくはグルコースが添加されているプロリン（０．００２％）を含有し、２３℃、４℃、及び−２０℃に維持された。０日、７日、及び２１日で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表１は、指定の日数で見出された力価（６ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
実施例１は、それぞれの実験処理で、対照に比べてそれぞれの温度で生存能力が拡大したことを示した。
［実施例２］
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、さらなるリジン（０．９Ｍ）、又はグルコース（２％）が添加されているリジン（０．９Ｍ）を含有し、２３℃、４℃、及び−２０℃に維持された。０日、１４日、及び２８日で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表２は、指定の日数で見出された力価（１ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、さらなるリジン（０．９Ｍ）、又はグルコース（２％）が添加されているリジン（０．９Ｍ）を含有し、２３℃、４℃、及び−２０℃に維持された。０日、１４日、及び２８日で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表２は、指定の日数で見出された力価（１ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
実施例２は、リジン又はリジンとグルコースとの混合物によりウイルス寿命が延長したことを示した。
［実施例３］
最終濃度が０．８７５Ｍであり、及び２％のグルコースが添加されているリジンにおける力価が１×１０7ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、室温（約２３℃）、４℃、及び−２０℃に維持された。０日及び２８日で、力価をプラークアッセイ
法によって測定した。以下の表３は、指定の日数で見出された力価（７ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
最終濃度が０．８７５Ｍであり、及び２％のグルコースが添加されているリジンにおける力価が１×１０7ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、室温（約２３℃）、４℃、及び−２０℃に維持された。０日及び２８日で、力価をプラークアッセイ
法によって測定した。以下の表３は、指定の日数で見出された力価（７ｕＬで×１０００（ｐｆｕ））を示す。
実施例３は、−２０℃でリジン及びグルコースによりウイルス寿命が延長したことを示した。
［実施例４］
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、２％のグルコースが添加されているリジンの最終濃度が０．３Ｍ、０．５Ｍ、及び０．７Ｍになるまで希釈して、そのアリコートを−２０℃に維持した。０週及び９週で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表４は、９週で見出された（０日（１００％）に対する）力価を示す。
力価が１×１０8ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤は、２％のグルコースが添加されているリジンの最終濃度が０．３Ｍ、０．５Ｍ、及び０．７Ｍになるまで希釈して、そのアリコートを−２０℃に維持した。０週及び９週で、力価をプラークアッセイ法によって測定した。以下の表４は、９週で見出された（０日（１００％）に対する）力価を示す。
実施例４は、グルコースを含む３つの濃度のリジン全てが、−２０℃で単純ヘルペスの寿命を延長したことを示した。
［実施例５］
２％のグルコースを含む０．３Ｍのリジン（最終濃度）における、力価が６×１０6ｐｆｕ／ｍＬ及び１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤をバイアルに入れ、２４ヶ月間、−８０℃で保存した。力価をプラークアッセイ法によって測定した。力価が低減することなく、この期間、ウイルスは安定していた。
２％のグルコースを含む０．３Ｍのリジン（最終濃度）における、力価が６×１０6ｐｆｕ／ｍＬ及び１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペスウイルス製剤をバイアルに入れ、２４ヶ月間、−８０℃で保存した。力価をプラークアッセイ法によって測定した。力価が低減することなく、この期間、ウイルスは安定していた。
実施例５は、−８０℃で２４ヶ月間、０．３Ｍのリジン及び２％のグルコースにおいて、ヘルペスの生存能力が維持されたことを示した。
［実施例６］
力価が１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである、米国特許第６，２０７，１６８号（本明細書中に参照により援用される）に開示されている方法によって調製された、ＰＫドメインが欠失している弱毒化したヘルペス製剤である２型単純ヘルペスを、０．３Ｍのリジン及び２％のグルコース（最終濃度）の安定化製法で調製し、テンジクネズミにおいて治療活
性を試験した。フットパッド（０日）において、ＨＳＶ−２（３×１０6ｐｆｕ）にテンジクネズミを感染させ、また、感染の７日後及び１７日後、脇腹に上記製剤で免疫付与するか、又は皮下接種によりＰＢＳで偽の免疫付与を行い、疾患の再発の進行について、全ての動物を観察した。安定化組み換え単純ヘルペスウイルスは、これまでに感染した動物での再発疾患からの再発防御において、６７％の低減を提供した。
力価が１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである、米国特許第６，２０７，１６８号（本明細書中に参照により援用される）に開示されている方法によって調製された、ＰＫドメインが欠失している弱毒化したヘルペス製剤である２型単純ヘルペスを、０．３Ｍのリジン及び２％のグルコース（最終濃度）の安定化製法で調製し、テンジクネズミにおいて治療活
性を試験した。フットパッド（０日）において、ＨＳＶ−２（３×１０6ｐｆｕ）にテンジクネズミを感染させ、また、感染の７日後及び１７日後、脇腹に上記製剤で免疫付与するか、又は皮下接種によりＰＢＳで偽の免疫付与を行い、疾患の再発の進行について、全ての動物を観察した。安定化組み換え単純ヘルペスウイルスは、これまでに感染した動物での再発疾患からの再発防御において、６７％の低減を提供した。
実施例６は、０．３Ｍのリジン及び２％のグルコースの安定化製法で製造したヘルペスワクチンによる免疫付与は、ヘルペス感染に対する防御効果を維持したことを示した。
［実施例７］
０．３Ｍのリジン及び２％のグルコース（最終濃度）の安定化製法で、力価が１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペス製剤を調製し、生殖器ヘルペス（ＨＳＶ−２）に感染していることが分かっており、且つ前年に最低４〜２０回再発した人間において治療活性を試験した。プラシーボ処理した患者の８７％が再発したのに対し、治療した被検体の４４％で、再発の防止が見られた。治療した患者の何人かは、１２ヶ月以上前に調製された、実施例５に記載の安定化したウイルス製剤を受けた。
０．３Ｍのリジン及び２％のグルコース（最終濃度）の安定化製法で、力価が１．６×１０6ｐｆｕ／ｍＬである弱毒化したヘルペス製剤を調製し、生殖器ヘルペス（ＨＳＶ−２）に感染していることが分かっており、且つ前年に最低４〜２０回再発した人間において治療活性を試験した。プラシーボ処理した患者の８７％が再発したのに対し、治療した被検体の４４％で、再発の防止が見られた。治療した患者の何人かは、１２ヶ月以上前に調製された、実施例５に記載の安定化したウイルス製剤を受けた。
実施例７は、０．３Ｍのリジン及び２％のグルコースの安定化製法で製造したヘルペスワクチンが、２４ヶ月保存した後でも、生殖器ヘルペス（ＨＳＶ−２）に感染している人間において、ヘルペスの再発に対する防御効果を維持したことを示した。
本明細書中に記載の実施例及び実施形態は、限定目的ではなく、例示目的であり、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の例を使用してもよいということが、当業者には明らかであろう。
Claims (21)
- 生ウイルス製剤であって、
（ａ）単純ヘルペスと、
（ｂ）濃度が０．２〜２００ｇ／ｌであるリジンと、
（ｃ）濃度が０．２〜２００ｇ／ｌである糖又は糖アルコール、
とを含む生ウイルス製剤。 - 前記糖又は糖アルコールがグルコースである、請求項１に記載の製剤。
- 請求項１に記載の製剤を凍結乾燥することによって調製された生ウイルス製剤。
- 弱毒化した生ウイルスを含有する安定化したワクチンを調製する方法であって、弱毒化した生ウイルスを請求項１に記載の有効量の安定化剤と接触させることを含む方法。
- 前記生ウイルスがヘルペスウイルスである、請求項４に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスが２型単純ヘルペスである、請求項４に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、ＰＫドメインが欠失している２型単純ヘルペスである、請求項６に記載の方法。
- 前記接触させることが凍結乾燥工程の前に行われる、請求項４に記載の方法。
- リジン及びグルコースを含む生ヘルペスウイルスのウイルス性免疫付与剤のための安定化剤。
- 前記免疫付与剤が２型ヘルペスウイルスである、請求項９に記載の安定化剤。
- 前記ヘルペスウイルスが、ＰＫドメインが欠失している２型単純ヘルペスである、請求項１０に記載の安定化剤。
- 生ウイルス免疫付与剤を調製する方法であって、生ヘルペスウイルスを１〜１００ｇ／ｌの糖又は糖アルコールと２〜２０ｇ／ｌのリジンとの水溶液を含む安定剤と混合させることを含む、調製方法。
- 前記生ウイルスが、ＰＫドメインが欠失している２型単純ヘルペスウイルスである、請求項１に記載の方法。
- 生ウイルス免疫付与剤における使用のために生ヘルペスウイルスを集菌する方法であって、１〜２００ｇ／ｌの糖又は糖アルコールと０．２〜２００ｇ／ｌのリジンとの水溶液を含む安定剤の存在下で、該ウイルスを含有する細胞を破壊させる工程を含む、集菌方法。
- 前記糖又は糖アルコールがグルコースである、請求項１４に記載の集菌方法。
- 前記生ヘルペスウイルスが２型単純ヘルペスウイルスである、請求項１４に記載の集菌方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、ＰＫドメインが欠失している２型単純ヘルペスである、請求
項１６に記載の集菌方法。 - 生ウイルス免疫付与剤における使用のために単純ヘルペスウイルスを集菌する方法であって、成長培地を該単純ヘルペスが成長する細胞から単離する工程、そして安定剤を、リジン及び糖又は糖アルコールを含む分泌されたウイルスを含有する前記成長培地に添加し、最終濃度が１〜２００ｇ／ｌである前記糖又は前記糖アルコールと最終濃度が０．２〜２００ｇ／ｌである前記リジンとを提供する工程を包含する、集菌方法。
- 前記糖又は糖アルコールがグルコースである、請求項１８に記載の集菌方法。
- 前記ヘルペスウイルスが２型単純ヘルペスである、請求項１８に記載の集菌方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、ＰＫドメインが欠失している２型単純ヘルペスである、請求項２０に記載の集菌方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/021,289 US20060141483A1 (en) | 2004-12-23 | 2004-12-23 | Stabilization of viral compositions |
| PCT/US2005/041062 WO2006071373A1 (en) | 2004-12-23 | 2005-11-14 | Stabilization of viral compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008525444A true JP2008525444A (ja) | 2008-07-17 |
Family
ID=36612101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007548224A Pending JP2008525444A (ja) | 2004-12-23 | 2005-11-14 | ウイルス組成物の安定化 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060141483A1 (ja) |
| EP (1) | EP1848398A4 (ja) |
| JP (1) | JP2008525444A (ja) |
| KR (1) | KR20070117542A (ja) |
| AU (1) | AU2005322522A1 (ja) |
| CA (1) | CA2592323A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA05008695A (ja) |
| NO (1) | NO20073807L (ja) |
| WO (1) | WO2006071373A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523243A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-09-11 | ロイコケア・アクチェンゲゼルシャフト | ウイルスまたは細菌の新規な安定化方法 |
| WO2021020446A1 (ja) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | タカラバイオ株式会社 | 単純ヘルペスウイルスを含む組成物 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS51996B (en) * | 2005-09-16 | 2012-04-30 | Merial Ltd. | Freeze dried vaccine stabilizers |
| CN103269716B (zh) * | 2010-12-02 | 2015-05-27 | 昂科利蒂克斯生物科技公司 | 冻干病毒制剂 |
| EA201390810A1 (ru) | 2010-12-02 | 2013-09-30 | Онколитикс Байотек Инк. | Жидкие вирусные составы |
| DK2741740T3 (en) | 2011-08-12 | 2017-06-06 | Merial Inc | VACUUM-SUPPORTED CONSERVATION OF BIOLOGICAL PRODUCTS, IN PARTICULAR OF VACCINES |
| ES2765880T3 (es) | 2012-01-09 | 2020-06-11 | Sanofi Pasteur Biologics Llc | Purificación del virus del herpes |
| EP2852662B1 (en) * | 2012-05-21 | 2020-09-16 | Sanofi Pasteur Limited | Herpesvirus compositions and related methods |
| CN107580626A (zh) * | 2014-12-18 | 2018-01-12 | 美国安进公司 | 稳定冷冻病毒制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06234659A (ja) * | 1992-05-05 | 1994-08-23 | Handai Biseibutsubiyou Kenkyukai | 安定化生ワクチン |
| JP2002509113A (ja) * | 1998-01-16 | 2002-03-26 | ユニバーシティ オブ メリーランド， ボルチモア | 単純ヘルペスウイルス用のワクチン組成物および使用方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147772A (en) * | 1976-02-03 | 1979-04-03 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer |
| PT71926B (en) * | 1979-10-29 | 1982-03-31 | Merck & Co Inc | Process for preparing a liquid vaccine comprising a stabilizer |
| US4337242A (en) * | 1980-02-05 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine |
| FR2505657A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Pasteur Institut | Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation |
| US4537769A (en) * | 1982-04-06 | 1985-08-27 | American Cyanamid Company | Stabilization of influenza virus vaccine |
| JPS63307827A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Kitasato Inst:The | 安定化された生ウイルスワクチンおよびその製造法 |
| JPH0761955B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1995-07-05 | 国立予防衛生研究所長 | 凍結乾燥ａ型肝炎ワクチン |
| CA2065023A1 (en) * | 1989-08-15 | 1991-02-16 | Brent Dorval | Stabilized vaccine compositions |
| AU2309692A (en) * | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
| AU2088992A (en) * | 1992-05-05 | 1993-11-11 | Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The | Stabilized live vaccine |
| AU7971194A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-04 | Chiron Corporation | Methods for preserving recombinant viruses |
| US6013265A (en) * | 1996-10-22 | 2000-01-11 | University Of Maryland, Baltimore | Vaccine composition for herpes simplex virus and methods of using |
| GB9808922D0 (en) * | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Cantab Pharmaceuticals Res Ltd | Virus preparations |
| US6231889B1 (en) * | 1998-09-21 | 2001-05-15 | Chronorx, Llc | Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex |
-
2004
- 2004-12-23 US US11/021,289 patent/US20060141483A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-16 MX MXPA05008695A patent/MXPA05008695A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 CA CA 2592323 patent/CA2592323A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-14 JP JP2007548224A patent/JP2008525444A/ja active Pending
- 2005-11-14 AU AU2005322522A patent/AU2005322522A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-14 KR KR1020077016708A patent/KR20070117542A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 EP EP05851578A patent/EP1848398A4/en not_active Withdrawn
- 2005-11-14 WO PCT/US2005/041062 patent/WO2006071373A1/en active Application Filing
-
2007
- 2007-07-20 NO NO20073807A patent/NO20073807L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-09 US US12/135,922 patent/US20080241187A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06234659A (ja) * | 1992-05-05 | 1994-08-23 | Handai Biseibutsubiyou Kenkyukai | 安定化生ワクチン |
| JP2002509113A (ja) * | 1998-01-16 | 2002-03-26 | ユニバーシティ オブ メリーランド， ボルチモア | 単純ヘルペスウイルス用のワクチン組成物および使用方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523243A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-09-11 | ロイコケア・アクチェンゲゼルシャフト | ウイルスまたは細菌の新規な安定化方法 |
| JP2017123861A (ja) * | 2011-06-28 | 2017-07-20 | ロイコケア・アクチェンゲゼルシャフト | ウイルスまたは細菌の新規な安定化方法 |
| US11060068B2 (en) | 2011-06-28 | 2021-07-13 | Leukocare Ag | Stabilisation method for viruses or bacteria |
| WO2021020446A1 (ja) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | タカラバイオ株式会社 | 単純ヘルペスウイルスを含む組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20073807L (no) | 2007-08-15 |
| CA2592323A1 (en) | 2006-07-06 |
| WO2006071373A1 (en) | 2006-07-06 |
| US20060141483A1 (en) | 2006-06-29 |
| EP1848398A4 (en) | 2010-02-24 |
| EP1848398A1 (en) | 2007-10-31 |
| MXPA05008695A (es) | 2008-03-07 |
| AU2005322522A1 (en) | 2006-07-06 |
| KR20070117542A (ko) | 2007-12-12 |
| US20080241187A1 (en) | 2008-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6231860B1 (en) | Stabilizers for live vaccines | |
| US6258362B1 (en) | Stabilization of herpes virus preparations | |
| JP2008525444A (ja) | ウイルス組成物の安定化 | |
| US10772947B2 (en) | HPV vaccine formulations comprising aluminum adjuvant and methods of producing same | |
| AU2010304898B2 (en) | Stabilising excipient for inactivated whole-virus vaccines | |
| US6884422B1 (en) | Freeze-dried hepatitis A attenuated live vaccine and its stabilizer | |
| US8795686B2 (en) | Stable, dried rotavirus vaccine, compositions and process for preparation thereof | |
| JPH046689B2 (ja) | ||
| AU622110B2 (en) | A stable lyophilized live herpes virus vaccine | |
| KR102544928B1 (ko) | 아미노산을 유효성분으로 함유하는 동물용 백신 또는 진단용 항원의 안정성 증진용 조성물 및 이의 용도 | |
| MXPA00010295A (es) | Preparacion viral estabilizada | |
| IE921577A1 (en) | Non-stinging vaccine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081113 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110816 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111116 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111124 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111216 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111226 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120116 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120123 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120508 |