ES2224646T3 - Preparacion de un herpevirus estabilizado. - Google Patents
Preparacion de un herpevirus estabilizado.Info
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Abstract
Composición farmacéutica secada y estabilizada, la cual se puede dispersar en un líquido acuoso para su inyección, y la cual comprende (i) herpesvirus infecciosos genéticamente desactivados, (ii) al menos uno de (a) un polisacárido o derivado de polisacárido que tiene un peso molecular superior a aproximadamente 5000, y (b) una fuente de aminoácidos mezclados de origen vegetal o bacteriano, (iii) un tampón, y (iv) un monosacárido, un oligosacárido, o un derivado de los mismos.
Description
Preparación de un herpesvirus estabilizado.
Esta invención se refiere a preparaciones de
virus, por ejemplo, para vacunas u otros usos farmacéuticos o de
investigación, y a procesos de producción de tales preparaciones,
así como a su uso, por ejemplo, como vacunas o como vectores
virales.
Se sabe como congelar y/o liofilizar
preparaciones de virus viables, para su uso en laboratorio o en
vacunas, con objeto de preservar su actividad.
Se conocen numerosos procedimientos para producir
preparaciones de virus vivos, por ejemplo, preparaciones de virus
del herpes, para vacunas y otros propósitos.
US-5.024.836 (18/06/1991) (Merck
& Co. Inc: W.J. McAleer et al.) describe una vacuna de
virus del herpes vivo, liofilizado y estable, la cual comprende
desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 8% de
humedad, y reivindica una vacuna del virus de la varicela atenuado y
vivo, la cual comprende del 2% al 8% de humedad.
US-5.075.110 (24/12/1991) y
EP-0.353.108 (Institut Merieux: A.J. Francon et
al.) describen la estabilización de vacunas liofilizadas
atenuadas con excipientes de liofilización amidas o tioamidas, por
ejemplo, urea.
EP-0.048.194 (Merck & Co.
Inc: M.R. Hillernan et al.) describe procesos de
liofilización en los que el tiempo y el coste de la liofilización se
reducen mediante congelación en capa de la vacuna líquida antes de
la liofilización haciendo rotas el vial sobre su lado en un baño
líquido mantenido a una temperatura inferior a la del punto
eutéctico de la vacuna.
US-4.3383356 (06/07/1982) y
EP-0.028.536 (Merck & Co. Inc: W.J. McAleer
et al.) describen estabilizadores para vacunas líquidas, y
vacunas de virus vivos líquidas y estabilizadas que contiene virus
vivos, gelatina parcialmente hidrolizada, un monosacárido o
disacárido, un medio de cultivo de células, ácido
L-glutámico, L-arginina, y tampón
para mantener el pH a desde aproximadamente 6,0 hasta
aproximadamente 6,5.
EP-0.008.255 (Merck & Co.
Inc: W.J. McAleer et al.) describe vacunas del virus herpes
y su preparación, especialmente la vacuna de la enfermedad de Marek.
El virus se liofiliza en presencia de un estabilizador tamponado con
pH controlado, de forma que la vacuna puede reconstituirse con agua
destilada.
EP-0.295.043 (14/12/1988)
(Kitasato Institute: S. Makino et al.) describe vacunas
atenuadas, vivas y estabilizadas, que comprenden al menos un virus
sencillo atenuado y vivo seleccionado de entre los virus del
sarampión, paperas o rubéola, y, como agente estabilizador, lactosa,
sacarosa, D-sorbitol, glutamato sódico o hidrolizado
de gelatina.
EP-0.252.059 (Smithkline
Biologicals, S.A.: E. D'Hondt) describe estabilizadores para vacunas
atenuadas, conteniendo lactosa, sorbitol, dextrano, hidrolizado de
caseína, L-glutamato, EDTA, y tampón a pH
6,7-7,2.
WO-96/29.096 (Hisamitsu
Pharmaceutical, Co., Inc: H. Kuma et al.) describe la
producción de preparaciones para la transferencia de genes mediante
liofilización de una mezcla de un vector viral recombinante con al
menos un aditivo seleccionado de entre la arginina, el ácido
glutámico (o la sal sódica del mismo), la serina, la glucosa, el
inositol, la lactosa, el manitol, el sorbitol, la trehalosa y la
xilosa.
US-4.985.244 (15/01/1991)
(Kitasato Institute: S. Makino et al.) describe vacunas
atenuadas, vivas y estabilizadas con una estabilidad térmica
mejorada, las cuales comprenden vacunas atenuadas vivas sencillas de
virus del sarampión, paperas o rubéola, cultivados en un medio 199
para cultivos celulares, o una vacuna atenuada viva combinada,
estabilizada con lactosa, sacarosa, D-sorbitol,
glutamato sódico e hidrolizado de gelatina.
US-4.622.222 (11/11/1986)
(Phylaxia Oltoanyagtermelo Valialat: E. Horvth et al.)
describe vacunas liofilizadas contra el virus de la hepatitis de los
patos que usan virus atenuados, y su producción usando embriones de
pato infectados, incluyendo la liofilización del material de virus
estéril con colodión, gelatina, glucosa y sacarosa.
US-4.500.512 (19/02/1985)
(Institut Pasteur: M. Barme) describe vacunas estabilizadas que
contienen virus vivos, especialmente para el virus de la fiebre
amarilla, y estabilizadores que comprenden tampón fosfato, iones de
calcio y magnesio, lactosa, sorbitol, y aminoácidos seleccionados de
entre histidina, alanina, valina, treonina, arginina, metionina,
hidroxiprolina, lisina, isoleucina, fenilalanina, serina,
preferiblemente histidina y alanina. La vacuna estabilizada se
liofiliza.
US-3.985.615 (Osaka Research
Foundation: T. Kubo et al.) describe la producción de virus
de la varicela atenuados y vivos para su uso en vacunas mediante
cultivo, el cual comprende el pasaje en células del tejido
embrionario primario de conejillos de indias.
US-5.024.836 (Merck: W. J. McAleer et al.) se
refiere a la producción de preparaciones de vacunas liofilizadas
basadas en éstas.
US-5.792.643 (28/03/1997) y
WO-95/10.601 (Viagene: S.M. Hermann et al.)
descubren la conservación de virus recombinantes infecciosos usando
un sacárido, aditivo estructural de elevado peso molecular, un
tampón y agua, y enfriando la mezcla por debajo del punto eutéctico
o de transición de vidrio, y retirando el agua mediante sublimación
hasta alcanzar menos del 10% de contenido en agua.
WO-93/18.790 (L.K. Csatary)
describe vacunas virales liofilizadas (por ejemplo, vacunas MDV) con
almidón modificado, tal como el hidroxietil almidón con peso
molecular de 100.000-300.000, añadido como coloide
protector antes de la liofilización.
JP-06.234.659 (23/08/1994) (Z.H.
Handai Biseibutsuboyo Kenkyukai) descubre vacunas vivas
estabilizadas que contienen virus de la varicela vivos recombinantes
o atenuados, y un estabilizador sin ion Ca^{2+} e ion Mg^{2+},
preferiblemente con gelatina o hidrolizado de gelatina o un agente
quelante tal como el EDTA.
EP-0.290.197 (09/11/1988) (Merck
& Co. Inc.: R.Z. Maigetter et al.) descubre una vacuna
del virus del herpes vivo liofilizada, inyectada con gas estable,
que comprende 0,5-8% de humedad, lo que permite su
almacenamiento en condiciones de refrigeración estándares, es decir,
5ºC en vez de en condiciones de congelación (-20ºC). La inyección de
gas durante el ciclo primario del proceso de liofilización y el
secado hasta niveles de humedad mayores reduce el tiempo de
liofilización, típicamente hasta 7-11 horas para
ciclos primario y secundario combinados.
DD-209.738 (Cent Cert Bioprep:
I.V. Patrascu) ilustra la producción de una vacuna de herpesvirus
contra la enfermedad de Marek (a) cultivando células embrionarias
sobre microesferas de dextrano; (b) inoculando el cultivo al 80% de
confluencia con la cepa FC-126 del herpesvirus del
pavo; (c) recolectando las células infectadas en medio SPGA
(sacarosa, fosfato, glutamato, y la fracción V de la albúmina
bovina) cuando el efecto citopático es del 80%; (d) pulsando con
ultrasonidos y centrifugando para recuperar un primer cultivo de la
vacuna; (e) resuspendiendo el sedimento en medio SPGA y repitiendo
el paso (d) para obtener un segundo cultivo de la vacuna (para
incrementar el rendimiento de la vacuna); (f) congelando las vacunas
combinadas a -100ºC antes de determinar el título del virus; y (g)
diluyendo con medio SPGA y liofilizando.
JP-06.234.659-A
(Z.H. Handai Biseibutsubyo Kenkyukai) describe, en un ejemplo, la
producción de una vacuna de herpesvirus sobre células
MRC-5 de fibroblasto diploide humano cultivadas en
medio MEM a 37ºC; el cual comprende la inoculación de virus semillas
de la cepa Oka del virus de la varicela a una MOI de 0,03 en células
MRC-5, y su cultivo a 37ºC durante 2 días. A
continuación se resuspende el virus en una solución que contiene
NaCl, KCl, Na_{2}HPO_{4}, KH_{2}PO_{4}, sacarosa,
L-glutamato, gelatina, hidrolizado de gelatina, y
EDTA-3Na.
EP-0.573.107,
US-5.360.736, y US-5.607.852 (Merck:
P.A. Friedman et al.) describe procesos para la producción de
una vacuna atenuada del virus zóster de la varicela.
WO-98/28.000 (Merck & Co.,
Inc., Rathway, N.J., EE.UU.: D. B. Volkin et al.) describe
formulaciones de vacunas (por ejemplo, del sarampión, de las
paperas, de la rubéola, del VZV, o del herpes simplex) que
comprenden un alcohol polihídrico de 6 carbonos, un disacárido y un
tampón.
US-3.915.794 (Recherche et
Industrie Therapeutique, Bélgica: Z. Nathan y J. Petermans) describe
preparaciones de virus estables que comprenden el virus del herpes
del grupo B (por ejemplo, el herpesvirus del pavo) y una solución
acuosa tamponada, pH 6,5-7,5, que comprende
polivinilpirrolidona, azúcar, glutamato y un agente quelante.
US-4.147.772 (03/04/1979) (Merck
& Co. Inc.: W.J. McAleer et al.) describe una vacuna
liofilizada con un pH entre aproximadamente 6,0 y 6,5, y que
comprende un virus vivo, gelatina parcialmente hidrolizada (P.M.
aproximado de 3000), un alcohol polihídrico de
6-carbonos, medio de cultivo de células, y un tampón
ácido.
US-5.665.362 y
WO-92/05.263 (Cantab Pharmaceuticals Research Ltd.:
S.C. Inglis et al.) y US-5.837.261 y
WO-94/21.807 (Cantab Pharmaceuticals Research Ltd.:
S.C. Inglis et al.), y los documentos citados en las mismas,
ilustran la técnica previa relacionada con herpesvirus infecciosos,
tales como el virus del herpes simplex, desactivados genéticamente,
por ejemplo, para propósitos de vacunación y para proporcionar
células recombinantes, y procedimientos de cultivo para producirlos.
En la técnica previa también se incluyen otros descubrimientos de
herpesvirus genéticamente desactivados y células para producirlos,
por ejemplo, en ciertas referencias citadas más adelante.
Sigue siendo deseable proporcionar formas
adicionales de preparaciones de virus estabilizadas, por ejemplo,
para su uso en vacunas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica seca estabilizada que
comprende un virus, la cual puede dispersarse en líquido acuoso para
su inyección, y la cual comprende: herpesvirus infecciosos
genéticamente desactivados; un componente de vacuna activo, por
ejemplo, una peptona vegetal; tampón; un sacárido o un azúcar
alcohol, u otros mono- u oligosacáridos o derivados de los mismos,
por ejemplo, lactosa o sorbitol. La composición puede opcionalmente
contener también dextrano u otro polisacárido con un peso molecular
superior a aproximadamente 5000, el cual, si se desea, puede
sustituirse con la peptona vegetal. Los ingredientes adicionales
opcionales pueden contener otros aminoácidos, por ejemplo, un
aminoácido diácido tal como el L-glutamato sódico o
el L-aspartato sódico, o una mezcla de aminoácidos.
Entre los ingredientes adicionales que pueden ser apropiados se
hallan aquéllos denominados en los documentos de la técnica previa
mencionados más arriba, muy preferiblemente aquéllos de origen
vegetal o mineral.
En ciertos ejemplos, las composiciones
farmacéuticas secadas y estabilizadas pueden comprender (i)
herpesvirus infecciosos genéticamente desactivados como componente
activo, por ejemplo, para su uso como vacuna o como un vector
vírico, por ejemplo, para terapia génica, preferiblemente, por
ejemplo, un virus del herpes atenuado o genéticamente desactivado,
tal como el HSV o el virus zóster de la varicela, (ii) un
polisacárido con un peso molecular superior a aproximadamente 500,0,
preferiblemente desde aproximadamente 11.000 hasta aproximadamente
40.000, e inferior a 70.000, por ejemplo, dextrano, y/o una fuente
de aminoácidos mezclados de origen vegetal o bacteriano, por
ejemplo, peptona vegetal, por ejemplo, peptona preparada mediante
hidrólisis enzimática de la proteína de soja, (iii) tampón, por
ejemplo, tris-HCl, bicarbonato, fosfato y/o citrato,
y (iv) sacárido o azúcar alcohol, por ejemplo, lactosa, sacarosa,
trehalosa, o sorbitol. Ciertos ejemplos pueden contener uno pero no
ambos de los componentes polisacáridos mencionados más arriba y la
fuente de aminoácidos mezclados. Además de los componentes
mencionados más arriba, la composición puede contener ingrediente
adicionales, los cuales pueden incluir aminoácidos adicionales, por
ejemplo, un aminoácido diácido tal como el
L-glutamato sódico o el L-aspartato
sódico, o una mezcla de aminoácidos. Los ejemplos de ingredientes
adicionales que pueden ser componentes apropiados de las
composiciones de la invención son aquéllos a los que se hace
referencia en los documentos de la técnica previa mencionados más
arriba, muy preferiblemente ingredientes de origen vegetal o
mineral.
Las composiciones de la invención incluyen
ejemplos libres de proteínas (distintos de cualquier proteína que
forme parte del componente de la vacuna activa), en concreto, libres
de gelatina u otra proteína animal, o de sus hidrolizados, o de otro
material de origen animal. Cuando las composiciones incluyen una
fuente a aminoácidos mezclados, tales como la peptona vegetal, estos
pueden estar libre de materiales con un peso molecular superior a
aproximadamente 2000, por ejemplo, libres de materiales con un p.m.
superior a aproximadamente 2000, por ejemplo, libres de materiales
con un p.m. superior a aproximadamente 1500 (distintos de
cualesquiera materiales que formen parte del componente activo de la
vacuna).
Se ha hallado que las composiciones liofilizadas
tal como se describen en ésta tienen una buena retención del título
al final de los períodos de almacenamiento útiles a temperatura
moderada, por ejemplo, por encima de 0ºC, por ejemplo, a
aproximadamente 8ºC, después de la liofilización de la composición.
En ciertas condiciones de ensayo, sin limitación, las composiciones
secadas retuvieron, a las 16 semanas, o a las 52 semanas, a 8ºC, un
título de virus infeccioso dentro del 0,5 del log del título hallado
inmediatamente después de la liofilización, por ejemplo, a títulos
en el rango 10^{5} a 10^{6} pfu/ml relativos al volumen de
líquido antes de la liofilización.
Un aspecto ulterior de la invención se refiere al
uso de una peptona vegetal, u otros aminoácidos mezclados de origen
vegetal o bacteriano, libres de proteína animal o de hidrolizado de
proteína animal u otros materiales de origen animal, en
composiciones para estabilizar los virus, y en la fabricación de
composiciones de virus estabilizadas para vacunas y otros usos, tal
como se menciona en ésta.
La peptona vegetal apropiada y actualmente
preferida para preparar composiciones de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo, consistir esencialmente en una preparación
preparada a partir de harina de soja limpia, comestible, extraída
con solvente, mediante digestión hidrolítica con proteasa, para
proporcionar un producto con un peso molecular promedio en el rango
aproximadamente 300-400, y sustancialmente libre de
constituyentes de p.m. superior, por encima de aproximadamente un
p.m. de 2000. Los carbohidratos solubles de origen vegetal también
pueden estar presentes en tal preparación de peptona.
Alternativamente, pueden usarse aminoácidos mezclados de origen
vegetal o bacteriano en lugar de la peptona, tal como se describe
más arriba.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden prepararse generalmente de acuerdo con la práctica
farmacéutica conocida per se, de forma que alcancen
estándares aceptables, por ejemplo, de esterilidad.
El contenido total de componentes en la
preparación seca puede ser tal que, a partir de su reconstitución
con líquido estéril para inyecciones, por ejemplo, agua para
inyecciones o solución salina para inyecciones, la composición puede
usarse para proporcionar una inyección que es una aproximación
aceptable a la concentración isotónica. Una concentración
exactamente isotónica proporciona aproximadamente 300 mOsm, y de
acuerdo con la práctica existente, puede ser una aproximación
aceptable conseguirla, por ejemplo, dentro del rango de
aproximadamente 100-600 mOsm, generalmente dentro de
aproximadamente 250-450 mOsm. "Isotónico"
normalmente se refiere, en ésta, a tal aproximación.
La dosis de virus en una preparación liofilizada
de acuerdo con un ejemplo de la invención puede escogerse que sea
tal que rinda, en el líquido reconstituido para su inyección, una
dosis, por ejemplo, de aproximadamente 10^{3} a aproximadamente
10^{8} pfu de virus. Un ejemplo de volumen de dosis para inyección
comúnmente escogido es aproximadamente 0,5 ml.
La preparación liofilizada puede prepararse a
partir de una composición líquida que es de la misma concentración
en sus componentes principales que el líquido a reconstituirse, o de
concentración superior o inferior.
El contenido en humedad del producto liofilizado
puede oscilar desde 0,5-15% y puede ser inferior a
aproximadamente el 10%, por ejemplo, inferior a aproximadamente el
5%, por ejemplo, hasta aproximadamente el 2% o inferior.
La invención también proporciona un proceso para
producir una preparación farmacéutica seca estabilizada de una
vacuna de herpesvirus infeccioso genéticamente desactivado, la cual
puede dispersarse en un líquido acuoso para su inyección, y el cual
comprende la liofilización de una composición acuosa estéril que
contiene (i) un herpesvirus infeccioso genéticamente desactivado
como componente activo de la vacuna, por ejemplo, el virus del
herpes simples o el virus zóster de la varicela, (ii) peptona
vegetal, tal como se ha mencionado más arriba, (iii) tampón, por
ejemplo, tris-HCl, fosfato y/o citrato, y (iv)
sacáridos o azúcares alcohol, por ejemplo, lactosa o sorbitol. La
composición también puede contener opcionalmente (v) dextrano u
otros polisacáridos, por ejemplo, con p.m. superior a
aproximadamente 5000, el cual puede, si se desea, sustituir la
peptona vegetal.
La liofilización del producto puede llevarse a
cabo a lo largo de cualquier período apropiado de acuerdo con la
práctica convencional de la liofilización, por ejemplo, a una
temperatura inferior a la temperatura de transición de cristal del
líquido congelado a liofilizar, y el producto puede estar en forma
de una pastilla seca sólida dentro de un vial de vidrio,
preferiblemente en condiciones estériles. El proceso de
liofilización puede comprender pasos del proceso conocidos per
se para conseguir el secado en dos etapas, en el cual tiene
lugar una primera etapa de sublimación del contenido de agua a una
temperatura de, por ejemplo, -40ºC o inferior, y a continuación la
temperatura de la composición se incrementa hasta una temperatura
superior, por ejemplo, de 0 a +10ºC, cuando el secado a progresado
lo suficiente para que la pastilla formada por la composición
parcialmente seca retenga su forma a una temperatura superior, y se
suprime una cantidad adicional de agua durante y después de tal
elevación de la temperatura, todavía a presión reducida. En la
práctica se ha hallado que se consigue cómodamente una reducción del
contenido de agua hasta el rango de aproximadamente el 2 hasta el 9%
en peso, y que es satisfactoria para la estabilidad del
producto.
El producto puede rehidratarse a conveniencia con
líquidos acuosos estériles, por ejemplo, agua para inyecciones.
También se proporciona un proceso acorde con la
invención para producir una preparación líquida de una vacuna de
virus para su inyección, el cual comprende dispersar o disolver una
preparación liofilizada estéril tal como se ha especificado más
arriba, por ejemplo, una preparación farmacéutica seca estabilizada
de un virus herpes simplex recombinante, en un líquido acuoso para
su inyección, de forma que se produzca una composición líquida con
una concentración aproximadamente isotónica.
Son ejemplos de la presente invención las
preparaciones secas estabilizadas de herpesvirus activos, secadas a
partir de preparaciones acuosas líquidas que contienen agentes
estabilizadores como sigue (p/v): disacáridos 2-12%,
por ejemplo, sacarosa, lactosa y/o trehalosa, preferiblemente al
menos dos disacáridos cada uno al menos al 2%; opcionalmente
monosacáridos o azúcares alcohol monosacáridos, por ejemplo,
sorbitol al 1,5-4%; opcionalmente dextrano al
1-5%; opcionalmente glutamato o aspartato sódico al
0,05-0,7%; y peptona vegetal al
1-4%.
Las composiciones pueden también comprender otros
materiales tales como otros coloides, los cuales, cuando están
presentes, son preferiblemente polisacáridos o derivados de
polisacáridos tales como el hidroxietil almidón.
Los virus de las formulaciones pueden
generalmente incluir virus vivos, preferiblemente atenuados o
genéticamente desactivados.
El virus es un herpesvirus infeccioso
genéticamente desactivado, por ejemplo, uno de los tipos descritos o
referidos en WO-92/05.263 (Immunology Ltd.: Inglis
et al.); L.H. Nguyen, D. Knipe et al., J.
Virol. 66(12) (Diciembre 1992) 7067-7072;
WO-94/01.573 (Akzo: Peeters et al.);
WO-94/03.595 (Akzo: Visser et al.);
WO-94/21.807 (Cantab Pharmaceuticals Research Ltd.:
Inglis et al.); WO-95/18.852 (Harvard College
and Dana-Farber Cancer Institute: D. Knipe et
al.); WO-96/04.395 (Lynxvale Ltd.: P. Speck); y
WO-96/26.267 (Cantab Pharmaceuticals Research Ltd.:
M.E.G. Bournsnell et al.).
Las aplicaciones particularmente útiles son para
la estabilización del HSV, por ejemplo, el HSV-2,
por ejemplo, en forma de HSV-2 desactivado tal como
el descrito en WO-94/21.807 (Cantab Pharmaceuticals
Research Ltd.: Inglis et al.), y WO-96/26.267
(Cantab Pharmaceuticals Research Ltd.: M.E.G. Bournsnell et
al.), por ejemplo, en realizaciones en las que el virus es
portador de material genético exógeno que codifica un
inmunomodulador o un antígeno heterólogo. Otros herpesvirus tales
como, por ejemplo, el VZV, BHV, y el PRV también pueden formularse
tal como se describe en ésta.
Los ejemplos de composiciones de la invención
pueden incluir, por ejemplo, inmunogenes y vacunas y preparaciones
de vectores virales para su uso in vivo y ex vivo. Las
composiciones pueden comprender inmunogenes distintos de los virus
descritos más arriba, por ejemplo, inmunomoduladores tales como las
interleukinas, por ejemplo, la IL-12, y
estabilizadores y excipientes conocidos per se, tal como
podría ser deseable para los propósitos de una determinada
aplicación que se tiene entre manos.
Una composición tal como la descrita en ésta
puede pasarse a través de un filtro esterilizador antes del paso de
secado, y puede ser estéril (aparte de poseer cualquier actividad
biológica deseada y pretendida, tal como la del propio virus).
Los ejemplos de las composiciones proporcionadas
en ésta pueden prepararse libres de materiales constituyentes de
origen bovino, y, en algunos casos, de otro (o cualquier) origen
animal.
Las composiciones proporcionadas en ésta pueden
tener una estabilidad útil, por ejemplo, en relación a la proporción
de virus infecciosos que sobreviven al proceso de liofilización, y/o
en relación a la estabilidad de almacenamiento del producto de la
liofilización a los largo de períodos de tiempo prolongados, por
ejemplo, durante el almacenamiento a temperaturas en el rango de
aproximadamente 4-10ºC, por ejemplo, a
aproximadamente 8ºC.
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes, proporcionados sin intención de limitar el ámbito de la
invención.
Una preparación de virus herpes simplex
desactivado, del tipo 2, HSV-2 (para el cual se
puede consultar la especificación WO-94/21.807,
aunque la invención también es aplicable a otros herpesvirus) puede
liofilizarse de acuerdo con un ejemplo de la presente invención,
dispersando el virus en un líquido acuoso de la siguiente
composición (p/v en el líquido acuoso): 5% de lactosa, 5% de
sacarosa, 1,8% de sorbitol, 0,1% de glutamato sódico, 2% de peptona
vegetal, tampón a pH 5,5-pH 8, preferiblemente
aproximadamente pH 7 (Tris-HCl aproximadamente de 50
a 100 mM, citrato sódico aproximadamente 10 mM, con cloruro sódico
adicional, por ejemplo, hasta aproximadamente 138 mM, o fosfato
sódico y potásico 10 mM), y liofilizando el producto de manera
conocida per se en viales de vidrio estándares.
En las variantes de este ejemplo, la lactosa
puede sustituirse por sacarosa o trehalosa, u omitirse.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 16 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo, y en los cuales el tampón fosfato está
presente, tenían un título en pfu/ml (de volumen de líquido
original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log del
título hallado inmediatamente después de la liofilización, y tenían
un título del orden de 10^{5} a 10^{6} pfu/ml en relación al
volumen de líquido antes de la liofilización.
En una variante de este ejemplo, puede usarse
tampón Tris en lugar de tampón fosfato.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del ejemplo
precedente puede prepararse como en el ejemplo precedente, excepto
que el líquido de antes de la liofilización comprende, aparte del
virus: 2,5% de dextrano (p.m. aproximado de 11.000 a 40.000 ó más,
preferiblemente aproximadamente de 11.000), 0,5% de glutamato
sódico, 2,5% de sacarosa, y tampón a pH 5,5-pH 8,
preferiblemente aproximadamente pH 7, tal como se describió para el
Ejemplo 1.
En una versión de este ejemplo, el tampón
comprende el medio de cultivo de tejidos M-199, y al
final de un período de almacenamiento de aproximadamente 52 semanas
a 8ºC, ciertos especímenes preparados de acuerdo con este ejemplo
tenían un título en pfu/ml (de volumen de líquido original, antes de
la liofilización) dentro de 0,5 del log del título hallado
inmediatamente después de la liofilización, y tenían un título del
orden de 10^{5} a 10^{6} pfu/ml en relación al volumen de
líquido antes de la liofilización.
En variantes de este ejemplo, la sacarosa puede
reemplazarse por trehalosa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 54 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo, y en los cuales la trehalosa está
presente, tenían un título en pfu/ml (de volumen de líquido
original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log del
título hallado inmediatamente después de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente, como en el Ejemplo
1, puede prepararse como en el Ejemplo 1, usando componentes como en
el Ejemplo 2, excepto que el componente dextrano es dextrano con un
p.m. de aproximadamente 40.000.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 54 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo tenían un título en pfu/ml (de volumen de
líquido original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log
del título hallado inmediatamente después de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del Ejemplo 1 puede
prepararse como en el Ejemplo 1, excepto que el líquido de antes de
la liofilización comprende, aparte de los virus: 2,5% de dextrano
(p.m. aproximado de 11.000), 0,5% de glutamato sódico, 2,5% de
sacarosa, y tampón Tris 0,1 M, preferiblemente aproximadamente a pH
7,5.
En las variantes de este ejemplo puede omitirse
el glutamato sódico. Este ejemplo está libre de proteínas distintas
de cualquier proteína que forme parte del componente de la vacuna
activa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 25 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo tenían un título en pfu/ml (de volumen de
líquido original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log
del título hallado inmediatamente después de la liofilización, y
tenían un título del orden de 10^{5} a 10^{6} pfu/ml en relación
al volumen de líquido antes de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del Ejemplo 1 puede
prepararse como en el Ejemplo 1, excepto que el líquido de antes de
la liofilización comprende, aparte de los virus: 2,5% de dextrano
(p.m. aproximado de 40.000), 0,5% de glutamato sódico, 5% de
sacarosa, y tampón Tris 0,05 M, preferiblemente aproximadamente a pH
7,5.
Este ejemplo está libre de proteínas distintas de
cualquier proteína que forme parte del componente de la vacuna
activa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 40 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo tenían un título en pfu/ml (de volumen de
líquido original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log
del título hallado inmediatamente después de la liofilización, y
tenían un título del orden de 10^{5} a 10^{6} pfu/ml en relación
al volumen de líquido antes de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del Ejemplo 1 puede
prepararse como en el Ejemplo 1, excepto que el líquido de antes de
la liofilización comprende, aparte de los virus: 2,5% de dextrano
(p.m. aproximado de 40.000), 0,5% de glutamato sódico, 2,5% de
sacarosa, y tampón Tris 0,1 M, preferiblemente aproximadamente a pH
7,5.
En las variantes de este ejemplo puede omitirse
el glutamato sódico.
Este ejemplo está libre de proteínas distintas de
cualquier proteína que forme parte del componente de la vacuna
activa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 40 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo tenían un título en pfu/ml (de volumen de
líquido original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log
del título hallado inmediatamente después de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del Ejemplo 1 puede
prepararse como en el Ejemplo 1, excepto que el líquido de antes de
la liofilización comprende, aparte de los virus: 5% de lactosa, 2,5%
de sacarosa, 1,8% de D-sorbitol, 0,1% de glutamato
sódico, 2% de peptona vegetal, y tampón Tris 0,05 M, preferiblemente
a un pH aproximado de 7,5.
En una variante de este ejemplo puede omitirse el
glutamato sódico. Este ejemplo está libre de proteínas distintas de
cualquier proteína que forme parte del componente de la vacuna
activa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 25 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo tenían un título en pfu/ml (de volumen de
líquido original, antes de la liofilización) dentro de 0,5 del log
del título hallado inmediatamente después de la liofilización.
Una preparación liofilizada del
HSV-2 desactivado genéticamente del Ejemplo 1 puede
prepararse como en el Ejemplo 1, excepto que el líquido de antes de
la liofilización comprende, aparte de los virus: 5% de lactosa, 5%
de sacarosa, 1,8% de D-sorbitol, 2% de peptona
vegetal, y tampón Tris 0,1 M, preferiblemente a un pH aproximado de
7,5.
Este ejemplo está libre de proteínas distintas de
cualquier proteína que forme parte del componente de la vacuna
activa.
Al final de un período de almacenamiento de
aproximadamente 25 semanas a 8ºC, ciertos especímenes preparados de
acuerdo con este ejemplo, en el cual se omite el glutamato sódico y
el hidrolizado de gelatina se reemplaza con peptona vegetal, tenían
un título en pfu/ml (de volumen de líquido original, antes de la
liofilización) dentro de 0,5 del log del título hallado
inmediatamente después de la liofilización.
Los ejemplos de composiciones acordes con la
invención pueden ser habitualmente liofilizados usando
procedimientos estándares bien conocidos en la técnica para
liofilizar material biológico.
Por ejemplo, puede usarse el siguiente proceso de
liofilizado a propósito de las composiciones de la invención, por
ejemplo, de acuerdo con los ejemplos proporcionados más arriba, y se
describe más abajo y sin intención de limitar el ámbito de la
invención.
Una composición de virus para su liofilización
tal como se describe en ésta, se congela primero a menos 60ºC
durante 2 horas, a continuación se seca a una presión reducida de
100 Mtorr usando un procedimiento de secado como sigue:
La temperatura de la composición se incrementa
progresivamente hasta -42ºC a lo largo del curso de una hora, y se
mantiene a esta temperatura durante 60 horas adicionales. La
temperatura se eleva entonces a +5ºC a lo largo del curso de 5
horas, y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente 7
horas adicionales. Finalmente, la temperatura se eleva hasta +10ºC a
lo largo del curso de una hora, y se mantiene a esa temperatura
durante aproximadamente 7 horas adicionales.
Un procedimiento de secado alternativo, y a veces
preferido, es como sigue: La composición se congela primer
disminuyendo su temperatura hasta -40ºC a lo largo del curso de 1
hora, y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas adicionales.
La composición puede someterse entonces a un paso que se pretende
que promueva el crecimiento de los cristales de hielo: la
temperatura se eleva hasta -15ºC durante el curso de aproximadamente
45 minutos, y se mantiene a esa temperatura durante 2 horas
adicionales. La temperatura puede entonces disminuirse hasta -40ºC a
lo largo del curso de 25 minutos, y la composición se seca a
continuación a presión reducida de 50 Mtorr usando un procedimiento
de secado como sigue: La temperatura se mantiene a -40ºC durante 2
horas, a continuación se eleva hasta -15ºC a lo largo del curso de
aproximadamente 45 minutos, y se mantiene a esta temperatura durante
una hora adicional. La temperatura se disminuye entonces hasta -35ºC
durante el curso de una hora, y se mantiene a esta temperatura
durante aproximadamente 32 horas adicionales. A continuación la
temperatura puede elevarse hasta +5ºC a lo largo del curso de
aproximadamente 3 horas, y mantenerse a esta temperatura durante 8
horas adicionales.
En una variante de este ejemplo, a continuación
de congelar la composición, la temperatura puede elevarse hasta 0ºC
en vez de hasta -15ºC.
Claims (17)
1. Composición farmacéutica secada y
estabilizada, la cual se puede dispersar en un líquido acuoso para
su inyección, y la cual comprende (i) herpesvirus infecciosos
genéticamente desactivados, (ii) al menos uno de (a) un polisacárido
o derivado de polisacárido que tiene un peso molecular superior a
aproximadamente 5000, y (b) una fuente de aminoácidos mezclados de
origen vegetal o bacteriano, (iii) un tampón, y (iv) un
monosacárido, un oligosacárido, o un derivado de los mismos.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, la cual adicionalmente contiene al menos un aminoácido o sal de
aminoácido, por ejemplo, L-glutamato o
L-aspartato.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, la cual contiene un polisacárido o derivado de polisacárido que
tiene un peso molecular superior a aproximadamente 5000.
4. Composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, la cual está libre de proteína
animal.
5. Composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, la cual está libre de proteínas (excepto
proteínas que forman parte de dicho herpesvirus).
6. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, la cual contiene un disacárido, por
ejemplo, lactosa, sacarosa o trehalosa.
7. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, la cual comprende (i) herpesvirus
infecciosos genéticamente desactivados, (ii) dextrano, (iii) un
tampón, (iv) glutamato sódico, y (v) sacarosa.
8. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, la cual contiene un monosacárido o
derivado de monosacárido, por ejemplo, sorbitol.
9. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, la cual contiene peptona vegetal.
10. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, la cual contiene dextrano con un peso
molecular en el rango desde aproximadamente 5000 hasta
aproximadamente 70.000.
11. Composición de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes, en donde el tampón es un tampón Tris o
fosfato.
12. Preparación farmacéutica líquida inyectable,
la cual se ha preparado dispersando una composición seca
estabilizada, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en
un líquido estéril para inyecciones, por ejemplo, agua o solución
salina.
13. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, para su utilización como una
vacuna.
14. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica, el cual comprende liofilizar un líquido acuoso que
comprende (i) herpesvirus infecciosos genéticamente desactivados,
(ii) un polisacárido o derivado de polisacárido que tiene un peso
molecular superior a aproximadamente 5000 y/o una fuente de
aminoácidos mezclados de origen vegetal o bacteriano, (iii) un
tampón, y (iv) un monosacárido, oligosacárido, o derivado de los
mismos.
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde dicho líquido acuoso comprende un
disacárido a una concentración desde el 2 hasta el 12% p/v.
16. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde dicho líquido acuoso comprende peptona
vegetal a una concentración en el rango desde aproximadamente el 1
hasta aproximadamente el 4% p/v.
17. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde dicho líquido acuoso comprende dextrano
a una concentración desde el 1 hasta el 5% p/v.
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