ES2242201T3 - Estabilizadores para vacunas vivas. - Google Patents

Estabilizadores para vacunas vivas.

Info

Publication number
ES2242201T3
ES2242201T3 ES96943170T ES96943170T ES2242201T3 ES 2242201 T3 ES2242201 T3 ES 2242201T3 ES 96943170 T ES96943170 T ES 96943170T ES 96943170 T ES96943170 T ES 96943170T ES 2242201 T3 ES2242201 T3 ES 2242201T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
stabilizing agent
agent comprises
vaccines
virus
vaccine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96943170T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Fanget
Alain Francon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur Inc
Original Assignee
Sanofi Pasteur Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Pasteur Inc filed Critical Sanofi Pasteur Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2242201T3 publication Critical patent/ES2242201T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
    • A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0015—Combination vaccines based on measles-mumps-rubella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
    • A61K39/165—Mumps or measles virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/20—Rubella virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16751—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18451—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18711—Rubulavirus, e.g. mumps virus, parainfluenza 2,4
    • C12N2760/18734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18711—Rubulavirus, e.g. mumps virus, parainfluenza 2,4
    • C12N2760/18751—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/36011—Togaviridae
    • C12N2770/36211—Rubivirus, e.g. rubella virus
    • C12N2770/36234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/36011—Togaviridae
    • C12N2770/36211—Rubivirus, e.g. rubella virus
    • C12N2770/36251—Methods of production or purification of viral material

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LOS AGENTES ESTABILIZANTES PARA VACUNAS VIVAS Y VACUNAS VIVAS ATENUADAS MONOVALENTES O MULTIVALENTES, LAS VACUNAS ESTABILIZADAS QUE CONTIENEN ESTOS AGENTES Y LOS METODOS DE PREPARACION DE TALES VACUNAS. ESTOS AGENTES ESTABILIZANTES PARA VACUNAS QUE CONTIENEN UNO O VARIOS VIRUS VIVOS ATENUADOS COMPRENDEN UNO O VARIOS COMPONENTES ELEGIDOS ENTRE LOS GRUPOS SIGUIENTES: AMINOACIDOS, DISACARIDOS, POLIALCOHOLES Y SOLUCIONES TAMPON; SE ENTIENDE QUE UNO DE LOS COMPONENTES ELEGIDO DENTRO DEL GRUPO DE LOS DISACARIDOS ES LA SACAROSA.

Description

Estabilizadores para vacunas vivas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una vacuna que contiene un virus vivo atenuado de la varicela.
Las vacunas que comprenden virus vivos y más particularmente virus vivos atenuados muestran una fragilidad importante en sus condiciones de preparación y de almacenaje. Se constatan importantes pérdidas del título vírico durante las etapas de liofilización, durante el almacenaje y también durante las etapas de recolección del virus después de su cultivo. Dada la importancia del título vírico en la eficacia de la inmunización, es indispensable recurrir a agentes estabilizantes destinados a preservar mejor el título vírico. Los agentes estabilizantes son compuestos químicos y/o biológicos que pueden añadirse a las vacunas en diferentes etapas de su preparación con el fin de mantener un nivel de eficacia de la vacuna en el momento de su utilización que puede a veces ocurrir varios años después del inicio del almacenaje.
Se han probado numerosos compuestos en cuanto a sus propiedades como estabilizadores de distintas vacunas que contienen virus vivos atenuados. Los compuestos probados en la técnica anterior (véase por ejemplo los documentos de patente de Estados Unidos US 3.783.098 y US 3.915.794 y el documento de patente europea EP 028.563), de los que uno de los primeros fue el SPGA contienen esencialmente albúmina sérica bovina o humana, caseína más o menos hidrolizada o incluso gelatina, finalmente una sal de metal alcalino del ácido glutámico, un azúcar (glucosa, sacarosa, dextrano); y un fosfato monometálico o dimetálico de metal alcalino o sus mezclas.
El documento de patente europea EP 353.108 describe un procedimiento para preparar una vacuna liofilizada con un virus atenuado. Los virus que se benefician de este procedimiento son los que tienen dificultades de conservación en estado liofilizado. Se citan por nombre los virus del sarampión, de la rubeola y de la parotiditis. Los virus se cultivan, recolectan y mezclan con un agente estabilizante, preferentemente antes de la liofilización. En la práctica, los virus se recolectan y se congelan; después se descongelan y se mezclan de forma extemporánea con un agente estabilizante inmediatamente antes de la liofilización. La urea es un componente esencial del agente estabilizante. En los ejemplos, se citan otros componentes; y particularmente, la lactosa, sorbitol, manitol, dextrano y albúmina humana. La sacarosa no está incluida.
El documento de patente europea EP 065 905 describe un compuesto estabilizante de la vacuna de la fiebre amarilla que tiene uno o varios aminoácidos escogidos de un grupo de once aminoácidos, lactosa, sorbitol y una solución tampón de fosfato (PBS).
El documento de patente japonesa JP 57 007 423 describe composiciones a base de disacáridos y de polialcoholes en un tampón de fosfato. El disacárido puede ser de forma indiferenciada, sacarosa o lactosa. Estas composiciones se usan después de la recolección del virus del sarampión, para estabilizar este último antes de su congelación.
El documento de patente DD-A-299 213 menciona que puede usarse sacarosa en la composición del agente estabilizante que se usa para estabilizar el virus del sarampión únicamente durante su liofilización. La recolección no se hace en presencia de un agente estabilizante. De hecho, el virus del sarampión es un virus que abandona las células por sí mismo. Para su recolección, basta simplemente centrifugar el cultivo y recuperar el sobrenandante. No hay necesidad de lisar las celulas para recoger este virus. El agente estabilizante se añade al sobrenadante; por consiguiente, después de la recolección.
Las composiciones de la técnica anterior presentan generalmente inconvenientes mayores. En primer lugar, contienen proteínas o hidrolizados de proteínas de origen animal o humano (albúminas...), que representan un riesgo biológico potencial y que no constituyen compuestos químicamente definidos. Por otro lado, las composiciones del estado de la técnica no dan suficiente estabilidad a las vacunas vivas atenuadas, lo que hace que las posibilidades de almacenaje de dichas vacunas sean limitadas y su exposición eventual o durante su almacenaje o durante su expedición a altas temperaturas arriesgada. En efecto, su pérdida de actividad entraña la ineficacia de la vacunación y por tanto la falta de protección en caso de infección real. Además, las composiciones conocidas son de eficacia todavía más limitada cuando se trata de estabilizar las especies distintas de una vacuna multivalente que contiene virus distintos. La vacuna tetravalente MMRV (sarampión-parotiditis-rubeola-varicela) constituye así un ejemplo de vacuna multivalente para la que no hay actualmente un estabilizante adecuado para las cuatro especies.
La presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de una vacuna que contiene un virus vivo de la varicela atenuado, según la cual (i) se cultiva el virus vivo de la varicela atenuado; (ii) se añade a la preparación obtenida en (i), un agente estabilizante tal como se define a continuación, (iii) se recolecta el virus; y (iv) se liofiliza la preparación obtenida en (iii).
Los agentes estabilizantes útiles en el marco de la presente invención no presentan los inconvenientes expuestos anteriormente. Estos agentes estabilizantes para composiciones y particularmente vacunas que contienen uno o más virus vivos atenuados, comprenden uno o más compuestos escogidos de cada uno de los grupos que son la urea y sus derivados, los aminoácidos, disacáridos, polialcoholes y las soluciones tamponadas, entendiéndose que un compuesto escogido del grupo de disacáridos es la sacarosa. En cuanto al agente estabilizante útil en el marco de la presente invención, el o los elementos escogido(s) en el grupo de disacáridos puede(n) estar presente(s) en una proporción que va del 2 al 6%. Ventajosamente, el o los elementos escogido(s) en el grupo de disacáridos puede(n) estar presente(s) en proporción del 2,5%.
El grupo de polialcoholes que es un componente del agente estabilizante según la invención puede particularmente comprender el sorbitol y el manitol. El agente estabilizante según la invención puede comprender el sorbitol y el manitol. En el caso de que el agente estabilizante según la invención comprenda el sorbitol, éste está preferentemente presente en una proporción que va del 2 al 6%. En el caso en que el agente estabilizante según la invención comprenda el sorbitol, éste estará ventajosamente presente en una proporción que va del 3 al 5%. De forma particularmente ventajosa, el sorbitol podrá estar presente en una proporción del 5%. En el caso de que el agente estabilizante según la invención comprenda el manitol, éste estará preferentemente presente en una proporción que va del 1 al 2,5%. En el caso de que el agente estabilizante según la invención comprenda el manitol, éste estará ventajosamente presente en una proporción del 1,5%.
El grupo de soluciones tamponadas que es un componente del agente estabilizante según la invención puede particularmente comprender los tampones de fosfato y el ácido tetracético de la etilendiamina (EDTA). De manera ventajosa, el agente estabilizante según la invención comprenderá un tampón de fosfato. El agente estabilizante según la invención podrá comprender otro de dextrano. En el caso de que el agente estabilizante según la invención comprenda dextrano, éste estará preferentemente presente en una proporción que va del 1 al 4%. En el caso de que el agente estabilizante según la invención comprenda dextrano, éste estará ventajosamente presente en una proporción del 3%.
El agente estabilizante útil en el marco de la presente invención comprende la urea, un derivado de la urea o una mezcla de éstos. Ejemplos de derivados de la urea utilizables son la alilurea, acetamida, metilcarbamato o butilcarbamato. La urea, uno de sus derivados o una mezcla de éstos, estarán preferentemente presentes en una proporción que va del 0,125 al 2%; ventajosamente presente(s) en proporción del 0,5%.
El pH de las composiciones según la invención se ajustará preferentemente en función del o de los virus a estabilizar. El ajuste del pH a 7 es particularmente ventajoso.
Numerosas composiciones y particularmente vacunas monovalentes que contienen esencialmente una especie o cepa vírica, o las multivalentes que contienen varias especies o cepas víricas pueden estabilizarse con los agentes estabilizantes según la invención. El objeto de la invención reside también en las composiciones y particularmente las vacunas, estabilizadas con ayuda de los agentes estabilizantes anteriormente mencionados.
Dichas vacunas estabilizadas según la invención pueden por ejemplo comprender al menos un virus de la familia Herpesviridae. La familia Herpesviridae comprende particularmente el virus de la varicela, el citomegalovirus y el virus del herpes simplex. El virus de la varicela es particularmente frágil y termolábil cuando se le compara con otros virus. Los agentes estabilizantes según la invención son particularmente interesantes cuando se trata de estabilizar un virus tan inestable como el de la varicela.
Los agentes estabilizantes según la invención son aplicables a otros virus, que pueden particularmente escogerse entre los Paramyxoviridae (morbillivirus del sarampión, el virus de la parotiditis, el virus parinfluenza de tipo 1, 2, 3, 4, los pneumovirus), los Togaviridae (rubeola), y los virus influenza (A, B, C).
Las mezclas obtenidas a partir de virus citados anteriormente o de otros virus y constituyentes de vacunas polivalentes pueden ventajosamente estabilizarse con la ayuda de agentes estabilizantes según la invención. Pueden citarse entre las vacunas multivalentes a considerar la vacuna sarampión-parotiditis-rubeola. En el contexto de las asociaciones de especies, los agentes estabilizantes según la invención presentan además de las ventajas citadas anteriormente propiedades interesantes ya que su aptitud para estabilizar cada una de las especies permite su asociación. En efecto, la combinación de agentes infecciosos de varias enfermedades representa un progreso económico y práctico en la medida en que una profilaxis permite proteger contra varias enfermedades al contrario que con las vacunas monovalentes. Sin embargo, la coexistencia de agentes infecciosos diferentes presenta problemas importantes de compatibilidad entre estos agentes lo que hace difícil una polivacunación simultánea eficaz. Los agentes estabilizantes según la invención proporcionan una solución a estos problemas. La fabricación de la vacuna tetravalente sarampión-parotiditis-rubeola-varicela es un ejemplo de estos problemas de asociación de vacunas puesto que tres de las especies de la asociación presentan termoinestabilidad. Cuando se utiliza un agente estabilizante según la invención, se consigue estabilizar y conservar una capacidad infecciosa suficiente para cada una de las cuatro especies.
Se prefiere que estas vacunas estén liofilizadas cuando ésto sea posible para mejorar aun más la estabilidad de la vacuna final. En la preparación de vacunas vivas liofilizadas dichas vacunas preferentemente se pondrán en contacto con una cantidad apropiada de un agente estabilizante según la invención. El contacto de los virus con el agente estabilizante se efectuará antes de la recolección de dichos virus.
Se describirá la invención de manera más detallada en la descripción a continuación. Como ejemplos, hemos elegido exponer en cuanto a los ejemplos de realización de la invención la preparación de una vacuna monovalente estabilizada de la varicela así como la de una vacuna multivalente estabilizada sarampión-parotiditis-rubeola-varicela ya que los problemas de estabilidad y asociación están aquí particularmente acentuados.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una vacuna de varicela estabilizada según la invención
La cepa de varicela atenuada utilizada para la preparación de una vacuna estabilizada según la invención es la cepa OKA.
Se prepara un estabilizante utilizando los componentes siguientes que son mezclas en agua p.p.i (preparaciones para inyección) de los relacionados a continuación:
- Sorbitol 5%
- Manitol 2,5%
- Sacarosa 5%
- Dextrano 3%
- mezcla de aminoácidos,
- urea 0,5%
- EDTA 0,05%,
- Glutamato sódico 0,05%
La recolección o liberación de los virus de las células infectadas se realiza o por desintegración celular (sonicación, rotura, altas presiones...) en el estabilizante, o espontáneamente en el estabilizante. Se obtiene así después de la clarificación una suspensión vírica estable.
Los ensayos se realizan después de ajustar el título por dilución en pequeños matraces que se liofilizan siguiendo un ciclo adaptado.
Pruebas de estabilización de la vacuna obtenida.
Las preparaciones liofilizadas para ensayar se rehidratan y valoran. La actividad se determina según el número de unidades que forman las placas (pfu) con la ayuda de la numeración de los efectos citopatógenos obtenidos en la cuadrícula de 25 cm^{2} por las distintas diluciones de los ensayos.
El estabilizante de control utilizado es un estabilizante tradicional de tipo conocido y corresponde por ejemplo al descrito en el documento de patente de los Estados Unidos US 4.147.772.
Estabilidad comparada de las distintas fases de la preparación de la vacuna
Condiciones y fases de la prueba Título (pfu/ml)
Control (ej.: SPGA) Estabilizante según la invención
Durante la recogida X X + 1 log
Después de la liofilización X X + 0,2 log
Almacenado 7 días a 37º X X + 1,1 log
En la tabla, X es la titulación estándar
Estabilidad obtenida con el estabilizante según la invención en las diferentes condiciones de almacenaje
Duración del Pérdida de título a Duración del Pérdida de título a Duración del Pérdida de título a
almacenaje 22,5^{o}C (\Deltapfu/dosis) almacenaje 5^{o} (\Deltapfu/dosis) almacenaje -70^{o}C (\Deltapfu/dosis)
1 mes 0,3 6 meses 0 9 meses 0,1
1,5 meses 0,3 12 meses 0,1 18 meses 0,3
2 meses 0,46 18 meses 0,15 30 meses 0,1
3 meses 0,54 24 meses 0,28 36 meses 0,06
30 meses 0,35
36 meses 0,4
Los valores indicados en la tabla anterior han sido obtenidos de la media de tres ensayos realizados.
El estabilizante según la invención permite mantener la titulación vírica durante las diferentes fases de la preparación de la vacuna también durante su almacenaje, que se comprueba aquí a cuatro temperaturas diferentes.
Ejemplo 2 Preparación de una vacuna multivalente Sarampión-Parotiditis-Rubeola-Varicela estabilizada según la invención
Los productos víricos concentrados rubeola, parotiditis, sarampión y varicela, conservados congelados a bajas temperaturas se descongelan y después se mezclan extemporáneamente. Esta mezcla se reparte enseguida ente los ensayos diferentes que contienen el producto estabilizante según la invención ejemplarizada en el ejemplo 1 anterior. Se procede de esta forma para obtener las proporciones de las soluciones finales siguientes: sarampión: 1,5 volúmenes ; parotiditis: 0,01 volúmen ; rubeola : 1,0 volúmen y varicela : 2,5 volúmenes. Estas proporciones diferentes indicadas en relación con los ejemplos, pueden variar, según el título de los productos víricos concentrados y no son limitativas.
Los ensayos se reparten en pequeños matraces ya que seguidamente se liofilizan según un ciclo estándar. Las pruebas de estabilidad se realizan colocando los matraces durante 7 días a 37ºC o 21 días a 22ºC o 30 meses a + 4ºC.
Estabilidad obtenida con el estabilizante según la invención en las diferentes condiciones de almacenaje
1
No se constatan pérdidas significativamente diferente de las obtenidas por las vacunas monovalentes correspondientes.

Claims (13)

1. El procedimiento de preparación de una vacuna que contiene un virus vivo de la varicela atenuado, según el cual:
(i)
se cultiva el virus vivo de la varicela atenuado
(ii)
se añade a la preparación obtenida en (i), un agente estabilizante para estabilizar el virus, que comprende:
-
uno o varios aminoácidos
-
sacarosa
-
uno o varios polialcoholes
-
una solución tampón, y
-
urea o un derivado de la urea:
(iii)
se recolecta el virus; y
(iv)
se liofiliza la preparación obtenida en (iii).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente estabilizante comprende de 2 a 6% de sacarosa.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el agente estabilizante comprende el 5% de sacarosa
4. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente estabilizante comprende un polialcohol que es el sorbitol.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente estabilizante comprende de 2 a 6% de sorbitol.
6. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente estabilizante comprende un polialcohol que es el manitol.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente estabilizante comprende de 1 a 2,5% de manitol.
8. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente estabilizante comprende una solución que es un tampón de fosfatos.
9. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente estabilizante comprende de 0,125 a 2% de urea o de un derivado de la urea.
10. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente estabilizante comprende 0,5% de urea o de un derivado de urea.
11. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente estabilizante comprende dextrano.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el agente estabilizante comprende de 1 a 4% de dextrano.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el agente estabilizante comprende el 3% de dextrano.
ES96943170T 1995-12-22 1996-12-20 Estabilizadores para vacunas vivas. Expired - Lifetime ES2242201T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515778 1995-12-22
FR9515778A FR2742756B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2242201T3 true ES2242201T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=9486181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96943170T Expired - Lifetime ES2242201T3 (es) 1995-12-22 1996-12-20 Estabilizadores para vacunas vivas.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6231860B1 (es)
EP (1) EP0869814B1 (es)
JP (1) JP4020431B2 (es)
CN (1) CN1263508C (es)
AT (1) ATE299712T1 (es)
AU (1) AU726630B2 (es)
CA (1) CA2240541C (es)
DE (1) DE69634960T2 (es)
DK (1) DK0869814T3 (es)
ES (1) ES2242201T3 (es)
FR (1) FR2742756B1 (es)
HU (1) HU227946B1 (es)
MX (1) MX9804965A (es)
NO (1) NO320958B1 (es)
NZ (1) NZ324742A (es)
PT (1) PT869814E (es)
WO (1) WO1997023238A1 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
WO1997025429A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US20080261289A1 (en) * 1996-12-13 2008-10-23 Schering-Plough Corporation Compositions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
US6544769B1 (en) * 1996-12-13 2003-04-08 Schering Corporation Compostions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
CA2320419C (en) * 1998-02-17 2011-02-08 Schering Corporation Compositions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
US20020141970A1 (en) * 2001-03-05 2002-10-03 Pettit Dean K. Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor
US20050175629A1 (en) * 2001-08-31 2005-08-11 Giuseppe Del Giudice Helicobacter pylori vaccination
KR20030025480A (ko) * 2001-09-21 2003-03-29 보령제약 주식회사 약독화 수두 생바이러스 백신용 무단백질 안정화제
AU2003225057A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 The Regents Of The University Of Michigan Polymer compositions that stabilize and control the release of formaldehyde-treated vaccine antigens
EP1708747A2 (en) * 2004-01-15 2006-10-11 Intervet International BV Non-animal origin stabilizers and processes for producing the same
ES2357772T3 (es) 2004-06-14 2011-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Composición liofilizada de envuelta viral inactivada con actividad de fusión de membrana.
RU2458125C2 (ru) 2004-11-05 2012-08-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Способ стабилизации вируса ньюкаслской болезни для хранения в водном растворе и способ сохранения его стабильности
TWI398272B (zh) 2005-03-08 2013-06-11 Intervet Int Bv 化學定義的安定劑
WO2007027076A1 (es) * 2005-09-01 2007-03-08 Nuno Ayala Jose Luis Formula estabilizadora de vacunas con antígenos vivos para su uso en sistemas de vacunación masiva
SI2144998T1 (sl) * 2007-04-06 2017-05-31 Takeda Vaccines, Inc. Postopki in sestavki za žive atenuirane viruse
CA2716399C (en) 2008-03-05 2020-07-21 Pierre Chouvenc Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition
EP2143440A1 (fr) * 2008-07-09 2010-01-13 Sanofi Pasteur Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués
CN101407788B (zh) * 2008-11-26 2012-01-11 中国兽医药品监察所 一种促进狂犬病病毒增殖的方法
US8557253B2 (en) * 2009-10-07 2013-10-15 Sanofi Pasteur Sa Stabilizing excipient for inactivated whole virus vaccine
FR2960781B1 (fr) * 2010-06-07 2013-11-22 Sanofi Pasteur Preparation d'un vaccin oral sec stabilise, compose d'un virus vivant attenue
WO2012028315A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Sanofi Pasteur Sa A stabilizer for the preparation of a dry polio injectable vaccine composition
AU2011336413B2 (en) 2010-12-02 2015-01-22 Oncolytics Biotech Inc. Liquid viral formulations
KR102023207B1 (ko) 2010-12-02 2019-11-25 온콜리틱스 바이오테크 인코포레이티드 동결건조 바이러스 제형
JP6041361B2 (ja) 2011-08-12 2016-12-07 メリアル インコーポレイテッド 生物学的製品、特にはワクチンの真空保存
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
TWI690322B (zh) * 2012-10-02 2020-04-11 法商傳斯堅公司 含病毒的調配物及其使用
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
CN105267971B (zh) * 2014-08-13 2019-05-03 科兴（大连）疫苗技术有限公司 一种不含明胶和人血白蛋白的疫苗冻干保护剂
CN104984357B (zh) 2015-06-02 2018-01-30 长春百克生物科技股份公司 不含明胶的疫苗保护剂组合物及流感减毒活疫苗
US10722570B2 (en) * 2015-11-27 2020-07-28 Nitto Denko Corporation Dried influenza vaccine preparation and method for producing dried influenza vaccine preparation
CN106063933B (zh) * 2015-12-31 2020-01-07 武汉博沃生物科技有限公司 通用疫苗冻干保护剂及其应用
US20200308550A1 (en) 2017-09-11 2020-10-01 Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh Tumor organoid model

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS577423A (en) * 1980-06-13 1982-01-14 Takeda Chem Ind Ltd Frozen or freeze-dried live measles vaccine
FR2505657A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Pasteur Institut Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation
JPS60193925A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 凍結乾燥製剤化ワクチン
JPS6314729A (ja) * 1986-06-30 1988-01-21 スミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
DD299213A7 (de) * 1988-05-04 1992-04-09 Saechsische Landesgewerbefoerderungsgesellschaft M.B.H.,De Verfahren zur stabilisierung eines lebendvirusimpfstoffes gegen temperatureinwirkung
FR2633518B1 (fr) * 1988-06-30 1991-03-22 Merieux Inst Procede de stabilisation des vaccins et associations de vaccins a virus attenues conserves sous forme lyophilisee, et compositions obtenues

Also Published As

Publication number Publication date
CN1209067A (zh) 1999-02-24
DE69634960T2 (de) 2006-03-30
EP0869814A1 (fr) 1998-10-14
NZ324742A (en) 1999-09-29
HU227946B1 (en) 2012-06-28
CN1263508C (zh) 2006-07-12
DK0869814T3 (da) 2005-10-17
MX9804965A (es) 1998-09-30
AU1198697A (en) 1997-07-17
FR2742756B1 (fr) 1998-04-03
JP4020431B2 (ja) 2007-12-12
US6231860B1 (en) 2001-05-15
FR2742756A1 (fr) 1997-06-27
CA2240541A1 (en) 1997-07-03
NO982861L (no) 1998-06-19
NO982861D0 (no) 1998-06-19
JP2000502672A (ja) 2000-03-07
HUP9903713A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903713A3 (en) 2001-10-29
AU726630B2 (en) 2000-11-16
DE69634960D1 (de) 2005-08-25
NO320958B1 (no) 2006-02-20
WO1997023238A1 (fr) 1997-07-03
PT869814E (pt) 2005-09-30
CA2240541C (en) 2005-03-29
EP0869814B1 (fr) 2005-07-20
ATE299712T1 (de) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242201T3 (es) Estabilizadores para vacunas vivas.
US4500512A (en) Stabilizing agents for live viruses for preparing vaccines, and stabilized vaccines containing said stabilizing agents
ES2224646T3 (es) Preparacion de un herpevirus estabilizado.
US6884422B1 (en) Freeze-dried hepatitis A attenuated live vaccine and its stabilizer
ES2862910T3 (es) Excipiente estabilizante para vacunas de virus enteros inactivados
US6290967B1 (en) Stabilizers for lyophilized vaccines
RU2484847C2 (ru) Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения
TWI812650B (zh) 包含特別是減毒活重組黃病毒的穩定疫苗組成物以及製備其的製程
JP2008525444A (ja) ウイルス組成物の安定化
US6562350B1 (en) Combined vaccine against both HAV and measles virus and method of producing it
KR20180041237A (ko) Vlp 안정화된 백신 조성물
JPS6314729A (ja) 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
JPH06234659A (ja) 安定化生ワクチン
JP2019513138A (ja) 改良された製剤によりアルファウイルスを安定化するための組成物及び方法
AU6013798A (en) Stabilisers for lyophilised vaccines
JPH031290B2 (es)
KR102544928B1 (ko) 아미노산을 유효성분으로 함유하는 동물용 백신 또는 진단용 항원의 안정성 증진용 조성물 및 이의 용도
IE921577A1 (en) Non-stinging vaccine composition
CZ292792A3 (en) Composition for the protection against rabies virus