NO320958B1 - Stabiliseringsmiddel, stabilisert attenuert vaksine og fremgangsmate for a fremstille en slik vaksine. - Google Patents

Stabiliseringsmiddel, stabilisert attenuert vaksine og fremgangsmate for a fremstille en slik vaksine. Download PDF

Info

Publication number
NO320958B1
NO320958B1 NO19982861A NO982861A NO320958B1 NO 320958 B1 NO320958 B1 NO 320958B1 NO 19982861 A NO19982861 A NO 19982861A NO 982861 A NO982861 A NO 982861A NO 320958 B1 NO320958 B1 NO 320958B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stabilizer
virus
proportion
vaccine
stabilizer according
Prior art date
Application number
NO19982861A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982861L (no
NO982861D0 (no
Inventor
Bernard Fanget
Alain Francon
Original Assignee
Pasteur Merieux Serums Vacc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pasteur Merieux Serums Vacc filed Critical Pasteur Merieux Serums Vacc
Publication of NO982861L publication Critical patent/NO982861L/no
Publication of NO982861D0 publication Critical patent/NO982861D0/no
Publication of NO320958B1 publication Critical patent/NO320958B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
    • A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0015—Combination vaccines based on measles-mumps-rubella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
    • A61K39/165—Mumps or measles virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/20—Rubella virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16751—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18451—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18711—Rubulavirus, e.g. mumps virus, parainfluenza 2,4
    • C12N2760/18734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18711—Rubulavirus, e.g. mumps virus, parainfluenza 2,4
    • C12N2760/18751—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/36011—Togaviridae
    • C12N2770/36211—Rubivirus, e.g. rubella virus
    • C12N2770/36234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/36011—Togaviridae
    • C12N2770/36211—Rubivirus, e.g. rubella virus
    • C12N2770/36251—Methods of production or purification of viral material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Stabilisatorer for levende vaksiner og attenuerte mono- eller multivalente levende vaksiner,. stabiliserer vaksiner inneholdende slike stabilisatorer og fremgangsmåter for fremstilling av slike vaksiner,. er beskrevet. Nevnte stabilisatorer for vaksiner. inneholdende en eller flere attenuerte levende vimser innbefatter en eller flere komponenter valgt fra hver av følgende grupper: aminosyrer, disakkarider,. polyalkoholer og bufferoppløsninger, forutsatt at en komponent valgt fra disakkaridgruppen er sakkarose.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører stabiliseringsmidler for monovalente eller multivalente levende vaksiner, stabiliserte vaksiner inneholdende disse midlene og fremgangsmåter for fremstilling av slike vaksiner.
Vaksiner som omfatter levende virus og spesielt attenuerte levende virus er spesielt sensitive overfor betingelser hvorved de blir fremstilt og lagret. Vesentlig tap av virale titere blir observert under lyofiliseringsprosessen, ved lagring og også ved høsting av virus etter dyrkning. På grunn av viktigheten av virale titere for immuniseringseffektivitet ef det funnet å være vesentlig å anvende stabiliseringsmidler for å trygge virale titere i størst mulig grad. Stabiliseirngsmidler er kjemiske og/eller biologiske forbindelser som kan bli tilsatt til vaksiner ved forskjellige stadier i deres fremstilling for å sikre at effektiviteten av vaksinen er maksimal når den blir anvendt, noe som noen ganger kan ta flere år etter at den opprinnelig er blitt lagret.
Et stort antall forbindelser er blitt testet for deres evne til å stabilisere forskjellige vaksiner inneholdende attenuerte levende virus. Forbindelser som er blitt testet ifølge teknikkens stand (jfr. for eksempel US-PS 3.783.098, US-PS 3.915.794 og EP 028,563), der en av de første var SPGA, inneholder hovedsakelig bovint eller humant serumalbumin, kasein som blir hydrolysert i større eller mindre grad, eller gelatin, hvor hensiktsmessig et alkalimetallsalt av glutaminsyre, et sukker (glukose, sukrose eller dekstran), og monometallisk eller dimetallisk alkalimetallfosfat, eller en blanding derav. EP 065,905 beskriver en stabilisert forbindelse for vaksine mot gulfeber som består av en eller flere aminosyrer valgt fra gruppen av 11 aminosyrer, laktose, sorbitol og en fosfatbufferoppløsning (PBS).
Det tyske patent DD-A7-299213 beskriver at sukrose kan anvendes for å stabilisere levende vaksiner.
EP-B1-353108 beskriver at urea eller andre ureaderivater kan anvendes for å stabilisere attenuerte virusvaksiner.
Alle disse sammensetningene har vesentlige ulemper. For det første inneholder de proteiner eller proteinhydrolysater med dyre- eller human opprinnelse (albuminer osv) som representerer en potensiell biologisk risiko og inneholder ikke kjemiske definerte komponenter. Sammensetningene ifølge teknikkens stand utviser ikke tilstrekkelig stabilitet på attenuerte levende vaksiner og begrenser dermed mulighetene for lagring av slike vaksiner og gjør en mulig eksponering av vaksiner for forhøyede temperaturer hasardiøst når de blir lagret eller forflyttet. Aktivitetstap i disse vaksinene resulterer i ineffektiv vaksinering og følgelig i en vaksinasjon som ikke beskytter ved en aktuell infeksjon. I tillegg er effektiviteten til kjente sammensetninger fortsatt mer begrenset når det gjelder å stabilisere de forskjellige valensene til en multivalent vaksine inneholdende forskjellige virus. Tetravalent vaksine MMRV (meslinger/kusma/røde hunder/vannkopper) representerer et eksempel på en multivalent vaksine hvor det for tiden ikke finnes stabilisatorer som er adekvate for de fire valensene.
Stabiliseirngsmidler ifølge oppfinnelsen har ikke de ovennevnte ulemper. Stabiliseirngsmidlene ifølge oppfinnelsen omfatter stabiliseirngsmiddel for levende, attenuerte virusvaksiner som er fritt for protein av animalsk opprinnelse, kjennetegnet ved at det omfatter urea eller et ureaderivat og en eller flere komponenter valgt fra hver av følgende grupper:
aminosyrer,
disakkarider,
polyalkoholer,
og bufferoppløsninger med den forutsetningen av at en komponent valgt fra disakkairdgruppen er sukrose. I stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen kan komponenten (ene) selektert fra disakkairdgruppen være til stede i en andel på fra 2 til 6%. Det er fordelaktig at komponenten (ene) blir valgt fra disakkairdgruppen kan være til stede i en andel på 2,5%.
Polyalkoholgruppen, som er en komponent av stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen, kan spesielt innbefatte sorbitol og mannitol. Stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen kan omfatte sorbitol og mannitol. Når stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen omfatter sorbitol er sistnevnte fortrinnsvis til stede i en proporsjon på fra 2 til 6%, fortrinnsvis til stede i en proporsjon på fra 3 til 5%, og helst at sorbitol kan være til stede i en proporsjon på 5%. Når stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen omfatter mannitol er sistnevnte fortrinnsvis til stede i en proporsjon på fra 1 til 2,5%, helst i en proporsjon på 1,5%.
Bufferoppløsningsgruppen, som er en komponent av stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen, kan spesielt innbefatte fosfatbuffere og etylendiamintetraeddiksyre (EDTA). Det er fordelaktig at stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen omfatter en fosfatbuffer. Stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen kan i tillegg omfatte dekstran. Når stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen omfatter dekstran er sistnevnte fortrinnsvis til stede i en proporsjon på fra 1 til 4%, helst i en proporsjon på 3%. Stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen kan i tillegg omfatte urea eller et ureaderivat. Eksempler på ureaderivater som kan bli anvendt er allylurea, acetamid, metylkarbamat eller butylkarbamat. Når stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen omfatter urea eller et ureaderivat er disse fortrinnsvis til stede i en proporsjon på fra 0,125 til 2%, helst i en proporsjon på 0,5%.
pH til sammensetningene ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis justert avhengig av vironer som skal bli stabilisert. Det er spesielt fordelaktig å justere pH til 7.
Stabiliseirngsmidlene ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt for å stabilisere et stort antall sammensetninger, spesielt monovalente vaksiner som hovedsakelig inneholder en viral stamme eller art, eller multivalente vaksiner som inneholder flere virale stammer eller arter. Oppfinnelsen vedrører også sammensetninger, spesielt vaksiner, som blir stabilisert ved anvendelse av ovennevnte stabiliseirngsmidler.
Slike vaksiner som er blitt stabilisert i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel omfatte minst et virus fra herpesviridaefamilien. herpesviridaefamilien omfatter, spesielt, varicella virus, cytomegalovirus og herpes simplex virus. Varicella virus er spesielt delikat og termolabil sammenlignet med andre virus. Stabihseringsmidlene ifølge oppfinnelsen er følgelig spesielt relevante når man skal stabilisere et virus som er like ustabilt som varicellaviruset.
Stabihseringsmidlene ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt på andre virus, i det virusene kan bli valgt, spesielt fra Paramyxoviridae (morbillivirus, inkludert meslinger, kusmavirus, parainfluensavirus av typen 1,2,3 og 4 og pneumovirus), Togaviridae (rubella) og influensa (A, B og C) virus.
Blandingene som blir oppnådd fra ovennevnte virus eller fra andre virus og som utgjør multivalente vaksiner kan fordelaktig bli stabilisert ved anvendelse av stabihseringsmidlene ifølge oppfinnelsen. En multivalent vaksine som kan bli nevnt er meslinger/kusma/røde hunder vaksinen. Når det gjelder valens kombinasjoner utviser stabihseringsmidlene ifølge oppfinnelsen fordelaktige egenskaper, i tillegg til ovennevnte fordeler, i det deres evne til å stabilisere hver av valensene muliggjør at disse valensene blir kombinert. Kombinering av infeksiøse midler for forskjellige sykdommer representerer et økonomisk og praktisk fremskritt ved at en profylaktisk behandling beskytter mot flere sykdommer, i motsetning til sitasjonen med monovalente vaksiner. Sameksistensen av forskjellige infeksiøse midler fører til vesentlige problemer med kompatibilitet mellom disse midlene og disse problemene gjør det mulig å utføre en effektiv simultan polyvaksinering. Stabiliseringsmidlene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en løsning på disse problemene. Preparering av en tetravalent meslinger/kusma/røde hunder/vannkopper vaksine illustrerer disse problemene med vaksinekombinasjon på grunn av at tre av valensene til kombinasjonen utviser termoinstabilitet. Når et stabiliseringsmiddel ifølge oppfinnelsen blir anvendt blir tilstrekkelig infektiv potens stabilisert og konservert når det gjelder hver av de fire valensene.
Vaksinene blir fortrinnsvis lyofilisert, når mulig, med den hensikten å forbedre stabiliteten til den endelige vaksinen ytterligere. Når lyofiliserte levende vaksiner blir fremstilt blir nevnte vaksiner fortrinnsvis brakt i kontakt med en hensiktsmessig mengde av stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen. Virusene kan bli brakt i kontakt med stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen før, i løpet av eller etter høsting av nevnte virus. Virusene blir fordelaktig brakt i kontakt med stabiliseringsmiddelet ifølge oppfinnelsen før nevnte virus blir høstet.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å fremstille stabilisert vaksine inneholdende attenuerte levende virus, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter det å bringe attenuerte levende virus i kontakt med en effektiv mengde av det stabiliserende middel ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj nedenfor. Som illustrasjon vises et eksempel for fremstilling av en stabilisert monovalent varicella vaksine og fremstilling av en stabilisert multivalent mesling/kusma/røde hunder/vannkoppe vaksine, på grunn av at problemene med stabilitet og kombinasjoner er spesielt tydelig i disse tilfellene.
EKSEMPLER
Eksempel 1: preparering av en varicella vaksine som blir stabilisert ifølge oppfinnelsen.
Attenuert varicella stamme som blir anvendt for fremstilling av en vaksine som er stabilisert i henhold til oppfinnelsen er stammen OKA.
En stabilisator blir fremstilt ved anvendelse av følgende komponenter, som blir blandet i p.f.i. (fremstilling for injeksjon) vann i følgende proporsjoner:
-sorbitil, 5%,
-mannitol, 2,5%,
-sukrose, 5%,
-dekstran, 3%
-aminosyreblanding,
-urea, 0,5%,
-EDTA, 0,05%,
-natrium glutamat, 0,05%
Virusene blir høstet eller isolert fra injiserte celler enten ved celledesintegrasjon (sonikering, skjæring, høyt trykk osv.) i stabilisatoren, eller spontant i stabilisatoren. På denne måten blir en stabilisert viral suspensjon oppnådd etter klargjøring.
Testprøvene blir fordelt i små flasker etter at titere er blitt justert ved fortynning, og deretter lyofilisert ved anvendelse av en egnet syklus.
Tester på stabilitet av resulterende vaksine.
Lyofiliserte preparater som skal bli testet blir rehydrert og titrert. Aktiviteten blir bestemt ut fra antall plakkdannende enheter (pfu) ved hjelp av opptelling av cytopatiske effekter oppnådd i 25 cm<2> skåler av forskjellige fortynninger av prøvene.
Kontrollstabilisatorene som blir anvendt er en tradisjonell stabilisator av kjent type og tilsvarer for eksempel den som er beskrevet i US-PS 4.147.772.
Sammenlignbar stabilitet ved forskjellige stadier ved preparering av vaksinen
I ovennevnte tabell er x standardtiter.
Stabilitet oppnådd ved anvendelse av stabilisatoren ifølge oppfinnelsen under forskjellige lagringsbetingelser.
Verdiene vist i ovennevnte tabell ble oppnådd ved å ta gjennomsnittet av tre prøver. Stabilisatoren ifølge oppfinnelsen opprettholder virale titere i løpet av forskjellige stadier for fremstilling av vaksinen samt i løpet av dets lagring som i dette tilfellet blir testet ved fire forskjellige temperaturer.
Eksempel 2: fremstilling av en multivalent mesling/ kusma/ røde hunder/ vannkoppe vaksine som blir stabilisert i henhold til oppfinnelsen
Konsentrerte kusma, meslinger, røde hunder og vannkoppevirale produkter, som er blitt lagret i frossen tilstand ved lav temperatur, blir tint og deretter øyeblikkelig blandet. Denne blandingen blir deretter fordelt mellom forskjellige testprøver supplementert med et stabiliserende produkt ifølge oppfinnelsen, som eksemplifisert i eksempel 1 ovenfor. På denne måten blir følgende endelige oppløsningsproporsjoner oppnådd: meslinger: 1,5 volum; kusma: 0,11 volum; røde hunder: 1,0 volum og vannkopper: 2,5 volumer. Disse forskjellige proporsjonene, vist som eksempel, kan variere avhengig av titere til konsentrerte virale produkter og er ikke begrensende.
Testprøver blir fordelt i små flasker og deretter lyofilisert i henhold til en standard syklus. Stabilitetstester blir utført ved å plassere flaskene ved 37°C i 7 dager eller ved 22°C i 21 dager eller ved +4°C i 30 måneder.
Stabilitet oppnådd med stabilisatoren ifølge oppfinnelsen under forskjellige lagringsbetingelser
Det ble ikke observert noe tap som er betydelig forskjellig fra det som blir oppnådd når det gjelder tilsvarende monovalente vaksiner.

Claims (28)

1. Stabiliseirngsmiddel for levende, attenuerte virusvaksiner som er fritt for protein av animalsk opprinnelse, karakterisert ved at det omfatter urea eller et ureaderivat og en eller flere komponenter valgt fra hver av følgende grupper: aminosyrer, disakkarider, polyalkoholer, og bufferoppløsninger med den forutsetningen av at en komponent valgt fra disakkaridgruppen er sukrose.
2. Stabiliseringsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at komponenten (ene) valgt fra disakkaridgruppen som er til stede i en proporsjon på fra 2 til 6%.
3. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 2, karakterisert ved at komponenten (ene) valgt fra disakkairdgruppen er til stede i en proporsjon på 2,5%.
4. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at polyalkoholgruppen er sorbitol og/eller mannitol.
5. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter sorbitol og mannitol.
6. Stabiliseirngsmiddel ifølge et av krav 4, karakterisert v e d at sorbitol er til stede i en proporsjon på fra 2 til 6%.
7. Stabiliseringsmiddel ifølge krav 6, karakterisert ved at sorbitol er til stede i en proporsjon på 5%.
8. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 4, karakterisert ved at mannitol er til stede i en proporsjon på fra 1 til 2,5%.
9. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 8, karakterisert ved at mannitol er til stede i en proporsjon på 2,5%.
10. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at bufferoppløsningsgruppen er en fosfatbuffer og/eller etylendiamintetraeddiksyre.
11. Stabiliseringsmiddel ifølge krav 10, karakterisert ved at det omfatter en fosfatbuffer.
12. Stabiliseringsmiddel ifølge krav 11, karakterisert ved at urea eller en av dets derivater er til stede i en proporsjon på fra 0,125 til 2%.
13. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 12, karakterisert ved at urea eller et av dets derivater er til stede i en proporsjon på 0,5%.
14. Stabiliseirngsmiddel ifølge et av kravene 1 til 13, karakterisert ved at det omfatter dekstran.
15. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 14, karakterisert ved at dekstran er til stede i en proporsjon på fra 1 til 4%.
16. Stabiliseirngsmiddel ifølge krav 15, karakterisert ved at dekstran er til stede i en proporsjon på 3%.
17. Stabiliseirngsmiddel ifølge et av kravene 1 til 16, karakterisert ved at pH blir justert til 7.
18. Stabilisert sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et stabiliseirngsmiddel ifølge krav 1.
19. Stabilisert, attenuert levende virusvaksine, karakterisert v e d at den omfatter et stabiliseirngsmiddel ifølge et av kravene 1 til 17.
20. Vaksine ifølge krav 19, karakterisert ved at den omfatter minst et virus av herpesfamilien.
21. Vaksine ifølge krav 20, karakterisert ved at herpesfamilien omfatter varicella virus, cytomegalovirus og herpes simplex virus.
22. Vaksine ifølge krav 21, karakterisert ved at den omfatter varicella virus.
23. Vaksine ifølge krav 19, karakterisert ved at den omfatter minst et virus som blir valgt fra Paramyxoviridae (morbillivirus, kusma, parainfluensatypene 1,2, 3 og 4 og pneumovirus), Togaviridae (røde hunder) og influensa (A, B og C) virus.
24. Vaksine ifølge krav 23, karakterisert ved at den omfatter meslinger, røde hunder og kusma virus.
25. Vaksine ifølge krav 23, karakterisert ved at den ytterligere omfatter vannkoppevirus.
26. Fremgangsmåte for å fremstille stabilisert vaksine inneholdende attenuerte levende virus, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter det å bringe attenuerte levende virus i kontakt med en effektiv mengde av det stabiliserende middel ifølge et av kravene 1-17.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at virusene blir brakt i kontakt med stabiliseringsmiddelet før lyofiliseringstrinnet.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at viruset bringes i kontakt med stabiliseringsmiddelet før nevnte virus blir høstet.
NO19982861A 1995-12-22 1998-06-19 Stabiliseringsmiddel, stabilisert attenuert vaksine og fremgangsmate for a fremstille en slik vaksine. NO320958B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515778A FR2742756B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation
PCT/FR1996/002054 WO1997023238A1 (fr) 1995-12-22 1996-12-20 Stabilisants pour vaccins vivants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982861L NO982861L (no) 1998-06-19
NO982861D0 NO982861D0 (no) 1998-06-19
NO320958B1 true NO320958B1 (no) 2006-02-20

Family

ID=9486181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982861A NO320958B1 (no) 1995-12-22 1998-06-19 Stabiliseringsmiddel, stabilisert attenuert vaksine og fremgangsmate for a fremstille en slik vaksine.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6231860B1 (no)
EP (1) EP0869814B1 (no)
JP (1) JP4020431B2 (no)
CN (1) CN1263508C (no)
AT (1) ATE299712T1 (no)
AU (1) AU726630B2 (no)
CA (1) CA2240541C (no)
DE (1) DE69634960T2 (no)
DK (1) DK0869814T3 (no)
ES (1) ES2242201T3 (no)
FR (1) FR2742756B1 (no)
HU (1) HU227946B1 (no)
MX (1) MX9804965A (no)
NO (1) NO320958B1 (no)
NZ (1) NZ324742A (no)
PT (1) PT869814E (no)
WO (1) WO1997023238A1 (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
WO1997025429A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US20080261289A1 (en) * 1996-12-13 2008-10-23 Schering-Plough Corporation Compositions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
US6544769B1 (en) * 1996-12-13 2003-04-08 Schering Corporation Compostions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
CA2320419C (en) * 1998-02-17 2011-02-08 Schering Corporation Compositions comprising viruses and methods for concentrating virus preparations
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
US20020141970A1 (en) * 2001-03-05 2002-10-03 Pettit Dean K. Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor
US20050175629A1 (en) * 2001-08-31 2005-08-11 Giuseppe Del Giudice Helicobacter pylori vaccination
KR20030025480A (ko) * 2001-09-21 2003-03-29 보령제약 주식회사 약독화 수두 생바이러스 백신용 무단백질 안정화제
AU2003225057A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 The Regents Of The University Of Michigan Polymer compositions that stabilize and control the release of formaldehyde-treated vaccine antigens
EP1708747A2 (en) * 2004-01-15 2006-10-11 Intervet International BV Non-animal origin stabilizers and processes for producing the same
ES2357772T3 (es) 2004-06-14 2011-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Composición liofilizada de envuelta viral inactivada con actividad de fusión de membrana.
RU2458125C2 (ru) 2004-11-05 2012-08-10 Веллстат Байолоджикс Корпорейшн Способ стабилизации вируса ньюкаслской болезни для хранения в водном растворе и способ сохранения его стабильности
TWI398272B (zh) 2005-03-08 2013-06-11 Intervet Int Bv 化學定義的安定劑
WO2007027076A1 (es) * 2005-09-01 2007-03-08 Nuno Ayala Jose Luis Formula estabilizadora de vacunas con antígenos vivos para su uso en sistemas de vacunación masiva
SI2144998T1 (sl) * 2007-04-06 2017-05-31 Takeda Vaccines, Inc. Postopki in sestavki za žive atenuirane viruse
CA2716399C (en) 2008-03-05 2020-07-21 Pierre Chouvenc Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition
EP2143440A1 (fr) * 2008-07-09 2010-01-13 Sanofi Pasteur Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués
CN101407788B (zh) * 2008-11-26 2012-01-11 中国兽医药品监察所 一种促进狂犬病病毒增殖的方法
US8557253B2 (en) * 2009-10-07 2013-10-15 Sanofi Pasteur Sa Stabilizing excipient for inactivated whole virus vaccine
FR2960781B1 (fr) * 2010-06-07 2013-11-22 Sanofi Pasteur Preparation d'un vaccin oral sec stabilise, compose d'un virus vivant attenue
WO2012028315A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Sanofi Pasteur Sa A stabilizer for the preparation of a dry polio injectable vaccine composition
AU2011336413B2 (en) 2010-12-02 2015-01-22 Oncolytics Biotech Inc. Liquid viral formulations
KR102023207B1 (ko) 2010-12-02 2019-11-25 온콜리틱스 바이오테크 인코포레이티드 동결건조 바이러스 제형
JP6041361B2 (ja) 2011-08-12 2016-12-07 メリアル インコーポレイテッド 生物学的製品、特にはワクチンの真空保存
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
TWI690322B (zh) * 2012-10-02 2020-04-11 法商傳斯堅公司 含病毒的調配物及其使用
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
CN105267971B (zh) * 2014-08-13 2019-05-03 科兴（大连）疫苗技术有限公司 一种不含明胶和人血白蛋白的疫苗冻干保护剂
CN104984357B (zh) 2015-06-02 2018-01-30 长春百克生物科技股份公司 不含明胶的疫苗保护剂组合物及流感减毒活疫苗
US10722570B2 (en) * 2015-11-27 2020-07-28 Nitto Denko Corporation Dried influenza vaccine preparation and method for producing dried influenza vaccine preparation
CN106063933B (zh) * 2015-12-31 2020-01-07 武汉博沃生物科技有限公司 通用疫苗冻干保护剂及其应用
US20200308550A1 (en) 2017-09-11 2020-10-01 Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh Tumor organoid model

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS577423A (en) * 1980-06-13 1982-01-14 Takeda Chem Ind Ltd Frozen or freeze-dried live measles vaccine
FR2505657A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Pasteur Institut Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation
JPS60193925A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 凍結乾燥製剤化ワクチン
JPS6314729A (ja) * 1986-06-30 1988-01-21 スミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
DD299213A7 (de) * 1988-05-04 1992-04-09 Saechsische Landesgewerbefoerderungsgesellschaft M.B.H.,De Verfahren zur stabilisierung eines lebendvirusimpfstoffes gegen temperatureinwirkung
FR2633518B1 (fr) * 1988-06-30 1991-03-22 Merieux Inst Procede de stabilisation des vaccins et associations de vaccins a virus attenues conserves sous forme lyophilisee, et compositions obtenues

Also Published As

Publication number Publication date
CN1209067A (zh) 1999-02-24
DE69634960T2 (de) 2006-03-30
EP0869814A1 (fr) 1998-10-14
NZ324742A (en) 1999-09-29
HU227946B1 (en) 2012-06-28
CN1263508C (zh) 2006-07-12
DK0869814T3 (da) 2005-10-17
MX9804965A (es) 1998-09-30
AU1198697A (en) 1997-07-17
FR2742756B1 (fr) 1998-04-03
JP4020431B2 (ja) 2007-12-12
US6231860B1 (en) 2001-05-15
FR2742756A1 (fr) 1997-06-27
CA2240541A1 (en) 1997-07-03
NO982861L (no) 1998-06-19
NO982861D0 (no) 1998-06-19
JP2000502672A (ja) 2000-03-07
ES2242201T3 (es) 2005-11-01
HUP9903713A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903713A3 (en) 2001-10-29
AU726630B2 (en) 2000-11-16
DE69634960D1 (de) 2005-08-25
WO1997023238A1 (fr) 1997-07-03
PT869814E (pt) 2005-09-30
CA2240541C (en) 2005-03-29
EP0869814B1 (fr) 2005-07-20
ATE299712T1 (de) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320958B1 (no) Stabiliseringsmiddel, stabilisert attenuert vaksine og fremgangsmate for a fremstille en slik vaksine.
US4500512A (en) Stabilizing agents for live viruses for preparing vaccines, and stabilized vaccines containing said stabilizing agents
AU2010304898B2 (en) Stabilising excipient for inactivated whole-virus vaccines
US6039958A (en) Stabilized live vaccine
KR910009346B1 (ko) 안정화된 생 비루스 백신 및 그의 제조방법
EP0028563B1 (en) Stabilizer for liquid vaccines and liquid vaccine containing said stabilizer
US4537769A (en) Stabilization of influenza virus vaccine
US6290967B1 (en) Stabilizers for lyophilized vaccines
Blackburn et al. A study of the effect of chemical inactivants on the epitopes of Rift Valley fever virus glycoproteins using monoclonal antibodies
JP2008525444A (ja) ウイルス組成物の安定化
JPS6314729A (ja) 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
JPH06234659A (ja) 安定化生ワクチン
EP2852662A2 (en) Herpesvirus compositions and related methods
CA2274755A1 (en) Stabilizers for lyophilized vaccines
US3981772A (en) Method of attenuating viruses with simultaneous stabilization of their antigens using selected aminomethylol compounds
AU622110B2 (en) A stable lyophilized live herpes virus vaccine
KR102544928B1 (ko) 아미노산을 유효성분으로 함유하는 동물용 백신 또는 진단용 항원의 안정성 증진용 조성물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees