SK18432002A3 - Multivalentný imunogénny prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie - Google Patents

Multivalentný imunogénny prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK18432002A3
SK18432002A3 SK1843-2002A SK18432002A SK18432002A3 SK 18432002 A3 SK18432002 A3 SK 18432002A3 SK 18432002 A SK18432002 A SK 18432002A SK 18432002 A3 SK18432002 A3 SK 18432002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polysaccharide
envelope
immunogenic composition
group
meningitidis
Prior art date
Application number
SK1843-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288007B6 (sk
Inventor
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Michel Desmons
Dominique Lemoine
Jan Poolman
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27255788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK18432002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0015999.6A external-priority patent/GB0015999D0/en
Priority claimed from GB0108363A external-priority patent/GB0108363D0/en
Priority claimed from GBGB0108364.1A external-priority patent/GB0108364D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals S. A. filed Critical Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Publication of SK18432002A3 publication Critical patent/SK18432002A3/sk
Publication of SK288007B6 publication Critical patent/SK288007B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

U ý 3 ' Jrtí
- 1 Multivalentný imunogénny prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových kombinačných vakcínových prostriedkov. Kombinačné vakcíny (ktoré poskytujú ochranu voči viacerým patogénom) sú veľmi želateľné, na minimalizáciu počtu imunizácií potrebných na udelenie ochrany proti viacerým patogénom, na zníženie nákladov súvisiacich s podávaním a na zvýšenie akceptácie a pokrývacích rýchlostí. Dobre dokumentovaný fenomén antigénovej kompetície (alebo interferencie) komplikuje vývoj viaczložkových vakcín. Antigénová interferencia označuje pozorovanie, že podanie viacerých antigénov často vedie k zrušeniu reakcie na určité antigény v porovnaní s imunitnou odpoveďou pozorovanou, keď sa takéto antigény podávajú jednotlivo.
Doterajší stav techniky
Známe sú kombinačné vakcíny, ktoré predchádzajú Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae a voliteľne vírusu hepatitídy B a/alebo Haemophilus influenzae typu b (pozri napríklad WO 93/24148 a WO 97/00697).
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka výroby doteraz najambicióznejších multivalentných vakcín, ktorých podaním je možné predchádzať alebo liečiť infekciu Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, a výhodne aj vírusom hepatitídy A a/alebo Polio vírusom, pričom zložky vakcíny významne neinterferujú s imunologickým správaním sa žiadnej zložky vakcíny.
Podstatou vynálezu je multivalentný imunogénny prostriedok na ochranu hostiteľa pred ochorením spôsobeným Bordetella pertussis, Clostridium tetani,
-2Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, ktorý obsahuje:
(a) buď usmrtené celobunkové Bordetella pertussis (Pw), alebo dva alebo viac bezbunkových pertusis komponentov (Pa) (výhodne to prvé), (b) tetanus toxoid (TT), (c) diphtheria toxoid (DT), (d) povrchový antigén vírusu hepatitídy B (HepB), (e) konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu vírusu H. influenzae typu B (Hĺb), a (f) jeden alebo viacero konjugátov nosičového proteínu a obalového polysacharidu baktérie vybranej zo skupiny obsahujúcej N. meningitidis typu A (MenA) a N. meningitidis typu C (MenC).
Spôsoby prípravy tetanus toxoidu (TT) sú v oblasti dobre známe. TT sa napríklad výhodne produkuje prostredníctvom purifikácie toxínu z kultúry Clostrídium tetani, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, ale alternatívne sa vyrába purifikáciou rekombinantného alebo geneticky detoxifikovaného analógu toxínu (ako je opísané napríklad v EP 209281). Výraz tetanus toxoid zahŕňa aj imunogénne fragmenty kompletného proteínu (napríklad fragment C - pozri EP 478602).
V oblasti sú dobre známe aj spôsoby prípravy diphtheria toxoidu (DT). DT sa napríklad výhodne vyrába purifikáciou toxínu z kultúry Corynebacterium diphtheriae, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, ale alternatívne sa vyrába purifikáciou rekombinantného alebo geneticky detoxifikovaného analógu toxínu (napríklad CRM197 alebo iné mutanty, ako sú opísané v US 4709017, US 5843711, US 5601827 a US 5917017).
Bezbunkové pertussis komponenty (Pa) sú v oblasti dobre známe. Príklady zahŕňajú pertussis toxoid (PT), filamentózny hemaglutinín (FHA), pertaktín (PRN) a aglutinogény 2 a 3. Tieto antigény sú čiastočne alebo vysoko purifikované. Vo vakcíne sa výhodne používa 2 alebo viac bezbunkových pertussis komponentov. Výhodnejšie sú do vakcíny začlenené 2, 3, 4 alebo všetkých 5 z vyššie uvedených príkladov bezbunkových pertussis komponentov. Najvýhodnejšie sú zahrnuté PT, FHA a PRN. PT sa môže produkovať rôznymi spôsobmi, napríklad purifikáciou
-3toxínu z kultúry B. pertussis, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, alebo alternatívne, purifikáciou geneticky detoxifikovaného PT analógu (ako je opísané napríklad v US 5085862).
Spôsoby prípravy usmrtených, celobunkových Bordetella pertussis (Pw), vhodné pre tento vynález, sú opísané vo WO 93/24148 ako vhodné formulačné spôsoby na produkciu DT-TT-Pw-HepB a DT-TT-Pa-HepB vakcín.
Bakteriálne obalové polysacharidové konjugáty môžu obsahovať akýkoľvek nosičový peptid, polypeptid alebo proteín, ktorý obsahuje aspoň jeden T-pomocný epitop. Výhodne sa použitý nosičový proteín (proteíny) vyberá zo skupiny, ktorá obsahuje: tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, rekombinantný diphtheria toxín (ako je opísaný v ktoromkoľvek z US 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 alebo WO 00/48638), pneumolyzín (výhodne chemicky detoxifikovaný alebo detoxifikovaný mutant) zo S. pneumoniae, OMPC z N. meningitidis a proteín D (PD) z H. Influenzae (EP 594610). Kvôli známemu efektu nosičovej supresie je výhodné, ak sú v každom z prostriedkov podľa vynálezu polysacharidové antigény (n antigénov) konjugované z jedným alebo viacerými nosičmi. Takže (n-1) polysacharidov by malo byť nesených (oddelene) na jednom type nosiča a 1 na odlišnom nosiči, alebo (n-2) antigénov na jednom nosiči a 2 antigény na dvoch rozličných nosičoch, atď. Napríklad, vo vakcíne obsahujúcej 4 bakteriálne polysacharidové konjugáty, 1, 2 alebo všetky štyri by mali byť konjugované s rozličnými nosičmi). Avšak v prostriedkoch podľa vynálezu sa výhodne ako nosič používa proteín D, keďže môže byť použitý pre rôzne (2, 3, 4 alebo viac) polysacharidov v prostriedku bez významného nosičového supresívneho efektu. Najvýhodnejšie je Hib prítomný ako TT konjugát a MenA, MenC, menY a Men W sú buď TT, alebo PD konjugáty. Proteín D je aj užitočným nosičom, keďže poskytuje ďalší antigén, ktorý môže poskytnúť ochranu pred H. influenzae.
Polysacharidy sa môžu spájať s nosičovým proteínom akýmkoľvek známym spôsobom (napríklad podľa Likhita, US patent 4372945 a podľa Armora a ďalších, US patent 4474757). Výhodne sa uskutočňuje CDAP konjugácia (WO 95/08348).
Pri CDAP sa pri syntéze konjugátov polysacharidu a proteínu používa kyanylačné reakčné činidlo 1-kyano-dimetylaminopyridíniumtetrafluórborát (CDAP). Kyanylačná reakcia sa môže uskutočňovať v relatívne miernych podmienkach, ktoré
-4vylučujú hydrolýzu polysacharidov citlivých na alkalické činidlá. Táto syntéza umožňuje priame pripájanie na nosičový proteín.
Vyššie uvedený imunogénny prostriedok môže ďalej obsahovať jeden, dva, tri, štyri, päť, šesť alebo sedem zložiek vybraných z nasledujúceho zoznamu: polysacharid N. meningitidis typu Y (MenY) (výhodne konjugovaný), polysacharid N. meningitidis typu W (MenW) (výhodne konjugovaný), Vi polysacharid z vonkajších membránových vezikúl Salmonella typhi, N. meningitidys (výhodne serotypu B), jeden alebo viac proteínov vonkajšej membrány (exponovaných na povrchu) N. meningitidis (výhodne serotypu B), usmrtený, oslabený vírus hepatitídy A (HebA výhodne produkt známy ako Havrix™ (SmithKline Beecham Biologicals)) a inaktivovaný polio vírus (IPV - výhodne obsahujúci typy 1, 2 a 3, ako je štandardné v oblasti vakcín, najvýhodnejšie Salk polio vakcína) bez podstatných interferenčných problémov s ktorýmkoľvek antigénom prostriedku.
Imunogénne prostriedky podľa vynálezu sú výhodne formulované ako vakcína na in vivo podanie hostiteľovi takým spôsobom, aby jednotlivé zložky prostriedku neboli podstatne oslabené inými zložkami prostriedku. Výrazom neboli podstatne oslabené sa myslí, že po imunizácii sa získa protilátkový titer proti každej zložke vyšší ako 60 %, výhodne vyšší ako 70 %, výhodnejšie vyšší ako 80 %, ešte výhodnejšie vyšší ako 90 % a najvýhodnejšie vyšší ako 95 % až rovný 100 % titru získaného, keď sa antigén podáva izolovane.
Imunogénne prostriedky podľa vynálezu sú výhodne formulované ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, tak, aby poskytli lepší protilátkový titer v porovnaní s kritériom sérovej ochrany pre každú antigénovú zložku pre prijateľné percento ľudských jedincov. To je dôležitý test pri hodnotení efektívnosti vakcíny v rámci populácie. Antigény spojené s protilátkovým titrom, nad ktorým sa hostiteľ považuje za serokonvertovaného proti antigénu, sú dobre známe, a takéto titre sú publikované organizáciami, ako napríklad WHO.
Výhodne viac ako 80 % štatisticky významnej vzorky subjektov je serokonvertovaných, výhodnejšie viac ako 90 %, ešte výhodnejšie viac ako 93 % a najvýhodnejšie 96 až 100 %.
Imunogénny prostriedok podľa vynálezu obsahuje výhodne adjuvans.
Vhodné adjuvans zahŕňajú soli hliníka, ako napríklad gél hydroxidu hlinitého
- 5(kamenec) alebo fosforečnan hlinitý, ale môžu to byť aj soli vápnika, železa alebo zinku, alebo to môže byť nerozpustná suspenzia acylovaného tyrozínu alebo acylovaných sacharidov, katiónové alebo aniónové polysacharidy alebo polyfosfazény.
Adjuvans môže byť vybrané tak, aby bolo preferenčným induktorom TH1 typu odpovede, aby napomáhalo bunkami sprostredkovanému typu imunitnej odpovede.
Vysoké hladiny Th1-typu cytokinov majú tendenciu uprednostňovať indukciu bunkami sprostredkovaných imunitných odpovedí na daný antigén, zatiaľ čo vysoké hladiny Th2-typu cytokinov majú tendenciu uprednostňovať indukciu humorálnych imunitných odpovedí na antigén.
Vhodné adjuvans systémy, ktoré podporujú predominantne Th1 odpoveď, zahŕňajú monofosforyl lipid A alebo jeho derivát, najmä 3-de-O-acylovaný monofosforyl lipid A, a kombinácie monofosforyl lipidu A, výhodne 3-de-O-acylovaného monofosforyl lipidu A (3D-MPL) so soľou hliníka. Zosilnený systém zahŕňa kombináciu monofosforyl lipidu A a saponínového derivátu, najmä kombináciu QS21 a 3D-MPL, ako je opísané vo WO 94/00153, alebo menej reaktívnu zmes, v ktorej je QS21 oslabené cholesterolom, ako je opísané vo WO 96/33739. Výnimočne účinná adjuvans formulácia zahŕňa QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzii oleja vo vode, ako je opísané vo WO 95/1720. Vakcína môže okrem toho obsahovať saponín, výhodnejšie QS21. Formulácia môže obsahovať aj emulziu oleja vo vode a tokoferol (WO 95/17210). Preferenčnými induktormi TH1 odpovede sú aj oligonukleotidy obsahujúce nemetylované CpG (WO 96/02555) a sú vhodné na použitie v predloženom vynáleze.
Vo vyššie uvedených imunogénnych prostriedkoch sú výhodnými adjuvans soli hliníka. Najmä HepB by mal byť výhodne adsorbovaný na fosforečnane hlinitom pred tým, ako sa primieša k iným zložkám. Aby sa minimalizovali množstvá adjuvans (najmä solí hliníka) v prostriedkoch podľa vynálezu, môžu byť polysacharidové konjugáty bez adjuvans.
Predložený vynález poskytuje aj spôsob výroby vakcínového prostriedku, ktoré zahŕňajú krok miešania zložiek vakcíny spolu s farmaceutický prijateľným excipientom.
-6Výnimočne výhodný DTPw prostriedok podľa vynálezu obsahuje: TT, DT, Pw, HepB (výhodne adsorbovaný na fosforečnane hlinitom), Hib (výhodne konjugovaný s TT a/alebo neadsorbovaný), MenA (výhodne konjugovaný s proteínom D) a MenC (výhodne konjugovaný s proteínom D). Výhodne sa vakcína môže dodávať v dvoch nádobách, pričom prvá obsahuje DTPw-HepB v kvapalnej forme, a druhá obsahuje Hib-MenA-MenC v lyofilizovanej forme. Obsahy nádob sa môžu zmiešať tesne pred podaním hostiteľovi v jedinej injekcii.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje imunogénny prostriedok alebo vakcínu, ako sa tu opisujú na použitie ako liek.
Ďalej vynález poskytuje použitie imunogénnych prostriedkov podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou s Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis.
Okrem toho je poskytnutý spôsob očkovania človeka proti ochoreniu spôsobenému infekciou s Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, ktorý zahŕňa podávanie imunoochrannej dávky imunogénneho prostriedku podľa vynálezu hostiteľovi.
Vakcínové prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na ochranu alebo liečenie cicavca náchylného na infekciu prostredníctvom podania uvedenej vakcíny systémovým spôsobom alebo cez sliznicu. Tieto podávania môžu zahŕňať intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intradermálnu alebo podkožnú injekciu; alebo podanie cez sliznicu do tráviaceho, respiračného alebo genitourinárneho traktu.
Množstvo antigénu v každej vakcínovej dávke je vybrané ako množstvo, ktoré indukuje imunoprotektívnu odpoveď bez významných nežiaducich vedľajších účinkov v typických vakcínach. Takéto množstvo sa bude meniť v závislosti na tom, ktorý špecifický imunogén sa použije, a ako je prezentovaný. Vo všeobecnosti sa očakáva, že každá dávka bude obsahovať 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodne 0,1 až 50 pg, výhodne 0,1 až 10 pg, pričom 1 až 5 pg je najvýhodnejší rozsah.
Obsah proteínových antigénov vo vakcíne bude typicky v rozsahu 1 až 100 pg, výhodne 5 až 50 pg, najtypickejšie v rozsahu 5 až 25 pg.
-7 Po prvom očkovaní sa subjekty môžu podrobiť jednej alebo viacerým boosterovým imunizáciám, ktoré sú adekvátne rozdelené.
Vakcínové prípravky sú všeobecne opísané vo Vaccine Design (The subunit and adjuvant approach (vyd. Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plénum Press New York). Enkapsulácia vo vnútri lipozómov je opísaná Fullertonom v US patente 4235877.
Je zaujímané, že pôvodcovia tiež zistili, že vo vakcínach obsahujúcich TT, DT, Pw a Hib je prekvapujúco možné použiť v kombinačnej vakcíne podstatne nižšiu dávku Hib (v porovnaní so štandardnou dávkou 10 pg na 0,5ml dávku) na získanie aspoň ekvivalentných protilátkových titrov proti obalovému polysacharidovému antigénu H. influenzae typu b. To je v protiklade s tým, čo by sa dalo očakávať.
Z toho vyplýva, že v ďalšom uskutočnení vynálezu je poskytnutý multivalentný imunogénny prostriedok, ktorý obsahuje usmrtené celebunkové Bordetella pertussis (Pw), tetanus toxoid (TT), diphtheria toxoid (DT) a konjugát nosičového proteínu s obalovým polysacharidom H. influenzae typu B (Hib je výhodne konjugovaný s TT, DT alebo CRM197), pričom množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny je 1 až 8 pg a imunogénnosť konjugátu je rovnaká alebo lepšia ako imunogénnosť prostriedkov obsahujúcich vyššie množstvá konjugátu. Voliteľne môže byť zahrnutý povrchový antigén vírusu hepatitídy B.
Výhodne je množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny nižšie ako 10 pg (polysacharidu v konjugáte), výhodnejšie je 1 až 7 alebo 2 až 6 pg a najvýhodnejšie približne 2,5, 3,4 alebo 5 pg. Najvýhodnejšie sa Hib konjugát neadsorbuje na hliníkovú adjuvantnú soľ pred primiešaním do DTPw vakcíny.
Ďalším pozorovaním pôvodcov je skutočnosť, že kombinačné vakcíny obsahujúce Hib konjugát vyvolávajú významne vyššie anti-Hib protilátkové titre v hostiteľovi (v porovnaní s monovalentnou, neadsorbovanou Hib konjugátovou vakcínou), ak sa Hib konjugát podáva vo vakcíne, ktorá okrem toho obsahuje 1, ale najmä 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov, a Hib polysacharid (a výhodne všetky polysacharidy) vakcíny nie je adsorbovaný na adjuvans (konkrétne soliach hliníka).
-8Ďalším nezávislým predmetom vynálezu je preto poskytnutie multivalentného imunogénneho prostriedku obsahujúceho konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenzae typu B (Hib), ktorý obsahuje 1, ale najmä 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov (výhodnej viac ako 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13), ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, a zároveň Hib polysacharid (a výhodne žiadny z uvedených polysacharidov) v prostriedku nie je adsorbovaný na adjuvans z hlinitej soli. Najvýhodnejšie sa v prostriedku nenachádza žiadne adjuans z hlinitej soli.
Tým, že antigén nie je adsorbovaný na adjuvans zo solí hliníka sa myslí to, že v procese formulácie prostriedku nie je zahrnutý špeciálny ani jednoúčelový krok adsorpcie antigénu na čerstvé adjuvans z hlinitej soli.
Hib môže byť konjugovaný s akýmkoľvek nosičom, ktorý môže poskytnúť aspoň jeden T-pomocný epitop (príklady ktorých sú opísané vyššie), a výhodne s tetanus toxoidom.
Výhodne sú s nosičovým proteínom (príklady ktorého sú opísané vyššie) konjugované ďalšie bakteriálne polysacharidy. V konkrétnych uskutočneniach nie sú obalový polysacharid H. influenza typu B a ďalšie polysacharidy konjugované s rovnakým nosičom (Hib nezdieľa rovnaký nosič zo žiadnym z ďalších polysacharidov), najmä ak nosičom je CRM197. Vo výhodných uskutočneniach príkladov je aspoň jeden z polysacharidov prostriedku konjugovaný s proteínom D, avšak nie je to nevyhnutné na uskutočňovanie vynálezu. V skutočnosti ani Hib, ani žiadny z ďalších polysacharidov, nemusí byť konjugovaný s proteínom D.
V konkrétnom uskutočnení vyššie uvedeného vynálezu sú jedinými antigénmi nachádzajúcimi sa v prostriedku len Hib a ďalšie bakteriálne polysacharidy (a ich konjugáty).
Priemerný odborník v oblasti je schopný jednoducho stanoviť množstvo polysacharidu, ktoré je schopné chrániť hostiteľa (účinné množstvo). Vo všeobecnosti sa očakáva, že každá dávka bude obsahovať 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodne
0,1 až 50 pg, výhodne 0,1 až 10 pg, z ktorých je najvýhodnejším rozsahom 1 až 5 pg. Hib konjugát je výhodne prítomný v množstve 3 až 15 pg (polysacharidu v konjugáte), výhodnejšie 4 až 12 pg a najvýhodnejšie až 10 pg. Vo výhodnom
-9uskutočnení sa v prostriedku nachádzajú aspoň 2 pg ďalšieho polysacharidu (najmä ak je konjugovaný) na 0,5ml dávku, a výhodne sa v ňom nachádzajú aspoň 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 alebo 50 pg. Výhodne sa v 0,5ml dávke nenachádza viac ako 100 pg ďalšieho polysacharidu.
Výhodne sú ďalšie bakteriálne polysacharidy vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny A (MenA), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny C (MenC), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny Y (MenY), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny W (MenW), obalový polysacharid skupiny I Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny II Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny III Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny IV Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny V Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 5, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 8, Vi polysacharid zo Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS a H. influenzae LPS. LPS označuje buď natívny lipopolysacharid (alebo lipooligosacharid), alebo lipopolysacharid, v ktorom je lipidová A časť detoxifikovaná jednou z množstva známych metód (pozri napríklad WO 97/18837 alebo WO 98/33923) alebo akúkoľvek molekulu obsahujúcu O-polysacharid odvodený z uvedeného LPS. N. meningitidis LPS označuje jeden alebo viacero z 12 známych imunotypov (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 alebo L12).
Výnimočne výhodnými kombináciami sú prostriedky obsahujúce alebo pozostávajúce z: 1) konjugovaného Hib, konjugovaného MenA a konjugovaného MenC; 2) konjugovaného Hĺb, konjugovaného MenY a konjugovaného MenC; a 3) konjugovaného Hib a konjugovaného MenC. Množstvo PS v každom z vyššie uvedených konjugátov môže byť 5 alebo 10 pg na 0,5ml ľudskú dávku. Voliteľne môžu vyššie uvedené prostriedky obsahovať aj vezikuly vonkajšej membrány N. meningitidis serotypu B alebo jeden alebo viac proteínov vonkajšej membrány (exponovaných na povrchu) N. meningitidis serotypu B, alebo jeden alebo viacero N. meningitidis LPS (ako sú definované vyššie), na vytvorenie globálnej meningitídovej vakcíny. Výhodne sú MenA, MenC a MenY buď TT, alebo PD konjugáty.
- 10Ďalšie bakteriálne polysacharidy môžu byť vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje obalové pneumokokálne polysacharidy (výhodne viac ako 7, výhodnejšie 11 alebo viac a najvýhodnejšie 13 alebo viac), ako napríklad serotypu: 1, 2, 3, 4, 5, ' 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F alebo 33F. Pneumokokálne polysacharidy sú výhodne konjugované (najvýhodnejšie PD konjugáty).
Z vyššie uvedeného zoznamu môžu byť vybrané napríklad pneumokokálne polysacharidy odvodené od aspoň štyroch serotypov (zahŕňajúc napríklad 6B, 14, 19F a 23F) alebo od aspoň 7 serotypov (zahŕňajúc napríklad 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F). Výhodnejšie sú v prostriedku zahrnuté polysacharidy z viac ako 7 serotypov, napríklad aspoň 11 serotypov. V jednom uskutočnení prostriedok napríklad obsahuje 11 obalových polysacharidov odvodených od serotypov 1,3,4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F (výhodne konjugovaných). Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je zahrnutých aspoň 13 polysacharidových antigénov (výhodne konjugovaných), hoci vynález zahŕňa aj ďalšie polysacharidové antigény, napríklad 23 valentné (ako napríklad serotypy 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20.22F, 23F a 33F).
Na očkovanie starších ľudí (napríklad na prevenciu zápalu pľúc) je výhodné zahrnúť serotypy 8 a 12G (a najvýhodnejšie aj serotypy 15 a 22) do výhodného 11 valentného antigénneho prostriedku opísaného vyššie, aby sa vytvorila 13/15 valentná vakcína, pričom pre deti a batoľatá (kde je do úvahy viac prichádza zápal stredného ucha) sú výhodne zahrnuté serotypy 6A a 19A na vytvorenie 13 valetnej vakcíny.
Pneumokokálne polysacharidy môžu, alebo nemusia byť adsorbované na adjuvans zo solí hliníka.
Hĺb (výhodne lyofilizovaný) a pneumokokálne polysacharidy (výhodne v kvapalnej forme) sa môžu zmiešať tesne pred podaním hostiteľovi v jednom podaní/injekcii. S takouto formuláciou je možné, po očkovaní, získať protilátkové titre proti Hĺb obalovému polysacharidu prevyšujúce 100% titer získaný, keď sa Hĺb obalový polysacharid podáva izolovane. Vo výhodných uskutočneniach sa nevyskytujú žiadne (významné) nežiadúce účinky na pneumokokálne polysacharidové konjugáty (čo sa týka ochrannej účinnosti) v kombinácii, v porovnaní s
-11 ich izolovaným podaním. To je možné hodnotiť meraním post-primárnych geometrických priemerných koncentrácií (GMC) antipolysacharidovej protilátky mesiac po poslednej primárnej dávke (primárne dávky sú spúšťacie podávania, zvyčajne 3, v prvom roku života). GMC (v pg/ml) pre vakcínu podľa vynálezu by malo byť výhodne vyššie ako 55 % (výhodnejšie vyššie ako 60, 70, 80 alebo 90%) GMC, keď sa pneumokokové polysacharidy podávajú bez Hib konjugátu. Inou indikáciou, že sa nevyskytol žiadny škodlivý účinok je, keď % subjektov s protilátkovými koncentráciami, ktoré nie sú nižšie ako 0,5 pg/ml, sa líši nie viac ako 10 % (výhodne menej ako 9, 7, 5, 3 alebo 1 %), keď sa porovnávajú mesačné postprimárne podávania vakcíny podľa vynálezu s vakcínou bez Hib konjugátu.
Hoci vyššie uvedený text sa odvoláva na Hib a ďalšie bakteriálne polysacharidy (výhodné uskutočnenie), ráta sa s tým, že vynález sa môže rozšíriť na Hib a ďalšie bakteriálne oligosacharidy (ktoré majú prirodzene malý počet opakovaných jednotiek, alebo sú polysacharidmi s redukovanou veľkosťou z dôvodu lepšej zvládnuteľnosti, ale stále sú schopné indukovať ochrannú imunologickú odpoveď v hostiteľovi), ktoré sú dobre známe vo vakcínovej oblasti.
Výhodne je multivalentný imunogénny prostriedok podľa tohto predmetu vynálezu formulovaný ako vakcína na in vivo podanie hostiteľovi, pričom jednotlivé komponenty prostriedku sú formulované tak, aby nebola imunogénnosť jednotlivých komponentov poškodzovaná inými komponentami prostriedku (pozri vyššie uvedenú definíciu). Takže, vo výhodných uskutočneniach, nenastávajú žiadne (významné) škodlivé vplyvy na ďalšie bakteriálne polysacharidy (čo sa týka ochrannej účinnosti) v kombinácii, v porovnaní s ich izolovaným podávaním.
Výhodne, multivalentný imunogénny prostriedok podľa tohto predmetu vynálezu je formulovaný ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, ktorá poskytuje vynikajúci protilátkový titer v porovnaní s kritériom serologickej ochrany pre každý antigénny komponent pre prijateľné percento ľudských subjektov (pozri vyššie uvedenú definíciu).
Prostriedky podľa tohto predmetu vynálezu sú výhodne formulované vo vakcíne. Zahrnuté je aj použitie multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou Haemophilus influenzae (a výhodne aj tými organizmami, z
- 12ktorých sú odvodené ďalšie bakteriálne polysacharidy), ako aj spôsob očkovania humánneho hostiteľa proti chorobe spôsobenej vírusom Haemophilus influenzae (a výhodne aj tými organizmami, z ktorých sú odvodené ďalšie bakteriálne polysacharidy), ktorý zahŕňa podávanie imunoprotektívnej dávky multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu hostiteľovi.
Poskytnutý je spôsob výroby multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu, ktorý zahŕňa krok miešania jednotlivých komponentov. Ak majú byť ďalšie bakteriálne polysacharidy adsorbované na adjuvans zo solí hliníka, malo by sa to uskutočňovať pred pridaním Hĺb do formulácie. Výhodne by sa nemal použiť nadbytok adjuvans zo solí hliníka. Najvýhodnejšie by sa mal Hĺb pridávať ku ďalším polysacharidom s hlinitým adjuvans tesne pred tým, ako sa prostriedok podá hostiteľovi.
Všetky referencie a publikácie sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje reverznú kumulatívnu krivku (RCC) údajov pre antiPRP.
Obrázok 2 znázorňuje príslušné RCC pre anti-PD IgG.
Obrázok 3 znázorňuje RCC grafy údajov pre anti-PSA.
Obrázok 4 znázorňuje RCC graf údajov pre anti-PSC.
Obrázok 5 znázorňuje RCC graf údajov pre MenC-SBA.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady sú poskytnuté len na účely ilustrácie a nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad 1
Príprava DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) vakcíny
-13Táto príprava sa uskutočňovala podľa opisu vo WO 93/24148. Vakcína je komerčne dostupná pod označením Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Príklad 2
Príprava MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) vakcín
i) MenC-Hib alebo MenA-MenC-Hib bez adjuvans
MenAC-Hib: obalový polysacharid N. meningitidis typu A konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techniky), obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa spolu zmiešali v množstve 5 μg každého polysacharidu v každom konjugáte na 0,5ml humánnu dávku. PH sa nastavilo na 6,1 a zmes sa lyofilizovala v prítomnosti sacharózy.
MenC-Hib: obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techniky) a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa zmiešali v množstve 5 gg polysacharidu v každom konjugáte na 0,5ml humánnu dávku. PH sa nastavilo na 6,1 a zmes sa lyofilizovala v prítomnosti sacharózy.
ii) MenA-MenC-Hib s adjuvans
Obalový polysacharid N. meningitidis typu A konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techník), obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa oddelene adsorbovali na fosforečnant hlinitý vo fyziologickom roztoku (5 gg každého konjugátu na 100 gg, 100 gg, respektíve 60 gg Al3+, na dávku). Adsorbované vakcíny sa spolu zmiešali pri pH 6,1 a lyofilizovali sa v prítomnosti sacharózy.
Príklad 3
Klinický test
- 14 Štúdia MenAC-Hib 001 hodnotila imunogénnosť, reaktogénnosť a bezpečnosť indukovanú prostredníctvom MenC-Hib a MenAC-Hib (adsorbovaný a neadsorbovaných), ktoré boli vyrobené podľa vyššie uvedeného príkladu a podávali sa deťom ako trojdávkové primárne očkovanie.
Štúdia bola randomizovanou štúdiou s dvoma fázami a zahŕňala päť študijných skupín. Formuláciami, ktoré sa hodnotili, boli lyofilizovaná jednoduchá a adsorbovaná formulácia MenAC-Hib a jednoduchá formulácia MenC-Hib. Tieto tri formulácie sa podávali trom prvým študijným skupinám detí vo veku 3, 4 a 5 mesiacov; Tritanrix-HepBTM sa podávala týmto trom skupinám sprievodne (v samostatnej injekcii). Jednoduchá formulácia MenAC-Hib bola rekonštituovaná aj v kombinovanej vakcíne obsahujúcej kvapalný diphtheria, tetanus, celobunkové pertussis, a hepatitis B (Tritanrix-HepBTM) a podávala sa ako jediná injekcia štvrtej študijnej skupine detí vo veku 3, 4 a 5 mesiacov. Piatej skupine (kontrole) sa podávala Tritanrix-HepB-Hib vakcína vo veku 3, 4 a 5 mesiacov. Štúdia bola otvorená, ale dve prvé skupiny, ktoré obdržali dve rozdielne formulácie MenAC-Hib, boli dvojito slepé, ako aj posledné dve skupiny, ktoré obdržali Tritanrix-HepBTMMenAC-Hib a Tritanrix-HepBTM-Hib vakcíny. Sumárne boli skupiny rozdelené nasledovne:
Skupina A MenA5pg^g-Hib5Mg + DTPw-HepB N=80
Skupina B ΜθηΑ5^5μ9-Ηί05μ9 adsorbovaný + DTPw-HepB N=80
Skupina C MenC5pg-Hib5Mg + DTPw-HepB N=80
Skupina D DTPw-HepB/MenA5MgC5Mg-Hib5Mg N=80
Skupina E ΟΤΡΜ-ΗθρΒ/ΜθηΑ5μ9ΰ5μ9-Η^θπχ N=80
Z výsledkov vyplýva, že každá formulácia, ktorá bola hodnotená, indukovala dobrú imunitnú odpoveď voči každému antigénu (merané boli protilátky proti meningokokálnym skupinám A a C, poly-ribozyl-fosfátu (obalový polysacharid H. influenzae typu b), diphtheria toxoidu, tetanus toxoidu, Bordetella pertussis a vírusu hepatitídy B). Každá vakcínová formulácia bola dobre tolerovaná.
- 15Post III anti-poly-ribozyl-fosfát (PRP)
Skupina >0,15 μg/ml % [L.L.-U.L.] >1,0 μg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (Fg/ml) [L.L.-U.L]
MenAC-Hib 98,5 98,5 19,0
N=67 [92,00-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3]
MenAC-Hib ads 100,0 90,1 7,6
N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7]
MenC-Hib 100,0 95,5 12,6
N=66 [94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 98,5 94,0 8,7
N=67 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2]
DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92,8 7,5
N=69 [92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3]
0,15 a 1,0 μρ/ηηΐ sú typické titrové prahy, ktoré sú pozorované pri hodnotení serologickej ochrany. Neexistuje žiadna Hib interferencia v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne. To je možné vidieť aj na obrázku 1, ktorý znázorňuje reverznú kumulatívnu krivku (RCC) údajov. Okrem toho je prekvapujúce, že neadsorbovaná MenAC-Hib vakcína vykazovala významne vyšší antiPRP titer ako adsorbovaná formulácia.
Post III anti proteín D IgG
Skupina >100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 96,9 842
N=64 [89,2-99,6] [662-1072]
MenAC-Hib ads 100,0 1480
N=66 [94,6-100,0] [1195-1831]
MenC-Hib 95,2 550
N=63 [86,7-99,0] [426-709]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 100 1815
N=63 [94,3-100,0] [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix 14,1 62,1
N=69 [6,6-25,0] [5±72]
Pozri aj obrázok 2, ktorý znázorňuje príslušné RCC anti-PD IgG krivky. Ako je možné vidieť, všetky formulácie indukovali imunitnú odpoveď na nosičový proteín (proteín D).
- 16Post III anti PSA (obalový polysacharid z meningococcus A) IgG
Skupina >0,3 pg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (pg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 7,4
N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,1]
MenAC-Hib ads 100,0 9,8
N=66 [93,5-100,0] [7,9-12,2]
MenC-Hib 17,9 0,22
N=63 [7,5-33,5] [0,16-0,29]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 98,4 15,1
N=63 [91,2-100,0] [11,5-19,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16
N=69 [0,4-12,1] [0,14-0,18]
Týmto testom je ELISA test, ktorý meria obsah IgG proti meningokokálnemu polysacharidu A. Obrázok 3 znázorňuje RCC grafy údajov. Neexistuje žiadna interferencia MenA polysacharidového antigénu, ktorý indukuje aspoň rovnaké množstvo protilátok aj keď sa nachádza v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne.
Post III anti SBA proti meningococcus serologickej skupine A
Skupina >1:8 % [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 92,5 40,1
N=52 [79,6-98,4] [26,2-61,4]
MenAC-Hib ads 90,9 40,6
N=44 [78,3-97,5] [24,5-67,01
MenC-Hib N=0 neuskutočnené neuskutočnené
DTPw-hepB/MenAC-Hib 92,5 67,7
N=50 [79,6-98,4] [45,3-101,1]
DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0,16
N=57 [0,0-8,0] [0,14-0,18]
Tento test je baktericidnym testom, ktorý meria baktericídne protilátky proti meningokokálnej serologickej skupine A. Neexistuje žiadna interferencia MenA polysacharidového antigénu, ktorý indukuje aspoň rovnaké množstvo protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne
- 17Post III anti PSC (meningokokálny C obalový polysacharid) IgG a SBA-MenC
Anti-PSC IgG S BA- MenC
Skupina % >0,3 ng/ml [L.L.-U.L.] GMC [L.L.-U.L.] % >1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 6,9 96,1 322,5
N=64 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5]
MenAC-Hib ads 100,0 10,4 86,0 144,6
N=66 [93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8]
MenC-Hib 100,0 6,4 97,3 270,8
N=63 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 100,0 12,1 91,8 394,2
N=63 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 1,7 4,4
N=69 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Tento test je ELISA test, ktorý meria obsah IgG proti meningokokálnemu polysacharidu C. Obrázok 4 znázorňuje RCC graf údajov. SBA-MenC je bakteriálny test, ktorý meria baktericidnu aktivitu séra proti meningococcus C. Je mierou funkčných protilátok. Obrázok 5 znázorňuje RCC graf údajov. Neexistuje žiadna interferencia pri MenC polysacharidovom antigéne, ktorý indukuje rovnaké množstvo funkčných protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne.
Post III SBA-MenC proti meningokokálnej serologickej skupine C
SBA- VlenC
Skupina %>1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 95,1 293,4
N=61 [86,3-99,0] [195,6-440,3]
MenAC-Hib ads 85,1 151,4
N=67 [74,3-92,6] [94,2-242,4]
MenC-Hib 96,4 297,8
N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 93,4 426,9
N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9]
DTPw-HepB/Hiberix 1,6 4,4
N=62 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Tento test je baktericídnym testom, ktorý meria baktericídne protilátky proti meningokokálnej serologickej skupine A. Je mierou funkčných protilátok. Neexistuje žiadna interferencia pri MenC polysacharidovom antigéne, ktorý indukuje rovnaké
- 18množstvo funkčných protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne.
Rýchlosti serokonverzie protilátok proti diphtheria, tetanus, B. pertussis bunkám a
HepB
Rozpis (3-4-5 mesiacov) D T BP HepB
MenAC-Hib 98,5 [92,0-100] 98,5 [92,0-100] 95,5 [87,3-99,1] 92,5 [83,4-97,51
DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 [92,0-100,0] 100 [94,6-100] 97,0 [89,5-99,6] 97,0 [89,6-99,6]
DTPw-HepB/Hiberix 100 [94,8-100,0] 100 [94,7-100] 97,1 [89,8-99,6] 97,1 [89,9-99,6]
BP označuje B. pertussis. ELISA test sa uskutočňoval meraním IgG proti celobunkovým baktériám.
Geometrický primerný titer (GMT) protilátok proti diphtheria, tetanus, B. pertussis bunkám a HepB
Rozpis (3-4-5 mesiacov) D T BP HepB
MenAC-Hib 2,02 [1,62-2,51] 2,18 [1,69-2,82] 74,9 [61,9-90,8] 357,5 [236,2-541,2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 [1,36-2,09] 2,42 [1,96-3,00] 71,6 [59,7-85,9] 380,2 [265,1-545,2]
DTPw-HepB/Hiberix 1,26 [1,03-1,53] 2,08 [1,67-2,59] 69,0 [58,2-81,8] 379,1 [265,0-542,2]
Na základe predchádzajúcich dvoch tabuliek sa pozorovalo, že imunitná odpoveď voči DT, TT, Pw a HepB je podobná ako odpoveď získaná s registrovanou Tritanrix-HepB vakcínou, tak z hľadiska serokonverzie, ako aj GMT.
Príklad 4
Príprava Hib-11 valentnej pneumokokálnej konjugátovej (Hib/Strep11 V) vakcíny
Obalový polysacharid H. influenzae typu B konjugovaný s TT (10 μg polysacharidu v konjugáte na dávku), ktorý bol lyofilizovaný pri pH 6,1 v prítomnosti laktózy [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)], sa aktuálne (v rovnaký deň
- 19ako sa použil) rozpustil v kvapalnom roztoku jedenásť-valentného pneumokokálneho obalového polysacharidu (serotypy 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F) konjugovaného s PD (1 pg polysacharidu v každom konjugáte na dávku). Pneumokokálna vakcína bola predtým adsorbovaná na 0,5 mg Al3+ (ako napríklad AIPO4).
Príklad 5
Klinické testy s vakcínou podľa príkladu 4
Vakcína podľa príkladu 4 a kontrolná vakcína sa podávali v trojdávkovom (vo veku 3, 4, 5 mesiacov) režime nemeckým deťom.
Výsledky imunitnej odpovede (merané 1 mesiac po poslednom primárnom podaní) boli nasledovné.
Anti-pneumococálne IgG protilátky: GMC (pg/ml) (ELISA)
PS Skupina A Skupina D
Protilátka Timín (g) N S+[%] GMC N S+[%] GMC
Anti-1 Pili 30 100 1,23 33 100 0,99
Anti-3 Pili 30 100 2,04 33 97,0 1,20
Anti-4 Pili 30 100 0,98 33 100 1,03
Anti-5 Pili 30 100 1,33 33 100 1,34
Anti-6B Pili 30 100 0,54 33 100 0,62
Anti-7F Pili 30 100 1,60 33 100 1,33
Anti-9V Pili 30 100 1,61 33 100 1,21
Anti-14 Pili 30 100 2,27 33 100 2,32
Anti-18C Pili 30 100 1,06 33 100 1,04
Anti-19G Pili 30 100 2,05 33 100 1,92
Anti-23F Pili 30 96,7 0,75 33 100 0,76
Skupina A = 11Pn-PD+lnfanrix-HeXa'M (Hib konjugát pridaný k Infanrix-Penta)
Skupina D = 11Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + označuje súčasné (do rôznych končatín), a nie kombinované podanie
-20Percento subjektov s protilátkovými koncentráciami, ktoré nie sú nižšie ako 0,5 pg/ml
Skupina PS1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F
D 84,8 87,9 87,9 90,9 51,5 90,9 93,9 97,0 81,8 97,0 72,7
A 86,7 96,7 76,7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96,7 66,7
Anti PRP protilátky: GMC (pg/ml) (ELISA)
Skupina D (N = 34)
n >1 (pg/ml) % GMC [pg/ml]
Anti-PRP Pili 33 100 10,75
100% subjektov malo anti-PRP (Hib polysacharid) protilátkové koncentrácie, ktoré neboli nižšie ako 1,0 pg/ml.
Hiberix (neadsorbovaný Hib-TT konjugát) má GMC po podobnom režime podávania približne 6 pg/ml.
Imunitná odpoveď, vyjadrená ako ELISA protilátky, detí, ktoré obdržali 11PnPD/Hib vakcínu, bola podobná ako u detí, ktoré obdržali 11Pn-PD vakcínu, pre všetky serotypy s výnimkou serotypov 1, 3 a 9V, pri ktorých bol pozorovaný trend znižovania geometrických priemerných koncentrácií pri 11Pn-PD/Hib vakcíne. Avšak tieto rozdiely nie sú významné, čo dokazuje prekrývanie sa 95% intervalov spoľahlivosti.
11Pn-PD/Hib vakcína indukovala funkčné (opsonofagocytové) protilátky proti všetkým 11 serotypom.
Kombinácia Hib vakcíny s pneumokokálnou konjugátovou vakcínou významne neinterferovala s pneumokokálnou imunitnou odpoveďou a prekvapujúco posilnila anti PRP odpoveď v porovnaní tak s registrovanou vakcínou Infanrix-HeXa, ako aj s registrovanou vakcínou Hiberix.
Príklad 6
Klinický test účinku nižších množstiev Hib v DTPwHepB vakcíne
-21 Randomizovaný test na zhodnotenie imunogénnosti Hib-TT konjugátovej vakcíny v rôznych dávkach v SB Biologicals DTPwHepB (Tritanrix™-HB) vakcíne sa uskutočňoval ako primárne očkovanie u zdravých detí vo veku 6,10 a 14 týždňov.
544 subjektom v štyroch skupinách (v každej 136) sa podávali nasledujúce vakcíny: Skupina 1: DTPwHepB aktuálne zmiešaná s kompletnou dávkou Hib-TT (PRP 10 pg; TT 10 až 20 pg; laktóza 12,6 pg; hliník [ako soli] 0,15 mg); Skupina 2: DTPw-HepB aktuálne zmiešaná s polovičnou dávkou Hib-TT (PRP 5 pg; TT 10 až 20 pg; laktóza 10 pg; hliník [ako soli] 0,0755 mg); Skupina 3: DTPw-HepB aktuálne zmiešaná so štvrtinovou dávkou Hib-TT (PRP 2,5 pg; TT 5 až 10 pg; laktóza 10 pg; hliník [ako soli] 0,036 mg); Skupina 4: DTPw-HepB súčasne podávaná (do rôznych končatín) s kompletnou dávkou Hib-TT.
Geometrické priemerné titre (GMT) anti-PRP protilátok mesiac po tretej dávke boli nasledujúce:
Skupina N GMT 95% interval spoľahlivosti
1 130 14,766 11,835 18,423
2 124 17,304 14,209 21,074
3 124 21,010 16,950 26,044
4 126 22,954 18,463 28,538
Formulácie s nízkou dávkou majú prekvapujúco najvyššie GMT hodnoty.
Tento efekt by mal byť ešte vyšší, ak by bola Hib-TT vakcína neadsorbovaná.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Multivalentný imunogénny prostriedok, ktorý obsahuje konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenza typu B, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov, ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, a tým, že konjugát obalového polysacharidu H. influenza typu B nie je adsorbovaný na adjuvans zo soli hliníka.
  2. 2. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje viac ako 7 ďalších bakteriálnych polysacharidov.
  3. 3. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že ďalšími bakteriálnymi polysacharidmi sú pneumokokálne obalové polysacharidy.
  4. 4. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že polysacharidy v prostriedku sú adsorbované na adjuvans zo soli hliníka.
  5. 5. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že ďalšie bakteriálne polysacharidy sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny A, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny C, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny Y, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny W, obalový polysacharid Streptococcus pneumoniae serotypu 1, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 2, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 3, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 4, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 5, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 6A, obalový polysacharid S. pneumonie serotypu 6B, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 7F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 8, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 9N, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 9V, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 10A, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 11 A, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 12F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 14, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 15B, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 17F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 18C, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 19A, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 19F, obalový polysacharid serotypu S. pneumoniae serotypu 20, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 22F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 23F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 33F, obalový polysacharid skupiny I Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny II Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny III Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny IV Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny V Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 5, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 8, Vi polysacharid zo Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS a H. influenzae LPS.
  6. 6. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ďalšie bakteriálne polysacharidy sú konjugované s nosičovým proteínom.
  7. 7. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 6, v y z n a čujúci sa tým, že nosičový proteín (proteíny) je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, rekombinantný diphtheria toxín, OMPC z N. meningitidis, pneumolyzín zo S. pneumoniae a proteín D z H. influenzae.
  8. 8. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že obalový polysacharid H. influenzae typu B a ďalšie polysacharidy nie sú konjugované s rovnakým nosičom.
  9. 9. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že obalový polysacharid H. influenza typu B a ďalšie polysacharidy nie sú všetky konjugované s CRM197.
  10. 10. Použitie multivalentného imunogénneho prostriedku podľa nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou prostredníctvom Haemophilus influenzae.
  11. 11. Spôsob imunizácie ľudského hostiteľa proti ochoreniu spôsobenému Haemophilus influenzae, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie imunoprotektívnej dávky multivalentného imunogénneho prostriedku podľa nárokov 1 až 9 hostiteľovi.
  12. 12. Multivalentný imunogénny prostriedok na poskytnutie ochrany pred ochorením spôsobeným Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenza a N. meningitidis hostiteľovi, vyznačujúci sa tým, že obsahuje: a) buď usmrtené celobunkové Bordetella pertussis, alebo dva alebo viac bezbunkových pertussis komponentov, b) tetanus toxoid, c) diphtheria toxoid, d) povrchový antigén vírusu hepatitídy B, e) konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenzae typu B a f) jeden alebo viacero konjugátov nosičového proteínu a obalového polysacharidu baktérie vybranej zo skupiny, ktorá obsahuje N. meningitidis typu A a N, meningitidis typu C.
  13. 13. Imunogénny prostriedok podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa tým, že ďalej obsahuje jeden alebo viacero konjugátov nosičového proteínu a obalového polysacharidu baktérie vybranej zo skupiny, ktorá obsahuje N. meningitidis typu Y a N. meningitidis typu W.
  14. 14. Imunogénny prostriedok podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje usmrtený, oslabený vírus hepatitídy A.
  15. 15. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje inaktivovaný polio vírus.
  16. 16. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 12 až 15, vyznačujúci sa t ý m , že použitý nosičový proteín (proteíny) je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje: tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, rekombinantný diphtheria toxín, OMPC z N. meningitidis a proteín D z H. influenzae.
  17. 17. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 12 až 16, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, pričom jednotlivé komponenty prostriedku sú formulované tak, aby imunogénnosť jednotlivých komponentov nebola narušená inými komponentami prostriedku.
  18. 18. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 12 až 16, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, ktorá poskytuje lepší protilátkový titer ako je kritérium na serologickú ochranu pre každý antigénny komponent pre prijateľné percento ľudských subjektov.
  19. 19. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 12 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje adjuvans.
  20. 20. Imunogénny prostriedok podľa nároku 19, vy z n a č u j ú c i sa tým, že adjuvans sú soli hliníka.
  21. 21. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 9 a 12 až 20 na použitie ako liek.
  22. 22. Použitie imunogénneho prostriedku podľa nárokov 12 až 20 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis.
  23. 23. Spôsob imunizácie ľudského hostiteľa proti ochoreniu spôsobenému prostredníctvom Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie imunoprotektívnej dávky imunogénneho prostriedku podľa nárokov 12 až 20 hostiteľovi.
  24. 24. Spôsob výroby multivalentného imunogénneho prostriedku podľa nárokov 1 až 9 a 12 až 20, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok zmiešavania jednotlivých komponentov.
  25. 25. Multivalentný imunogénny prostriedok, vyz n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje usmrtené celobunkové Bordetella pertussis, tetanus toxoid, diphtheria toxoid a konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenza typu B, pričom množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny je 1 až 8 pg a imunogénnosť konjugátu je rovnaká alebo lepšia ako imunogénnosť prostriedkov obsahujúcich vyššie množstvá konjugátu.
  26. 26. Imunogénny prostriedok podľa nároku 25, v y z n a č u j ú c i sa tým, že použitý nosičový proteín je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje: tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, OMPC z N. meningitidis a proteín D z H. influenzae.
  27. 27. Imunogénny prostriedok podľa nároku 25 alebo 26, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny je 3 až 6 pg.
  28. 28. Imunogénny prostriedok podľa nároku 25 alebo 26, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny je 5 pg.
  29. 29. Imunogénny prostriedok podľa nárokov 25 až 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenza typu B nie je adsorbovaný na adjuvans zo soli hliníka.
    Anotácia
    Názov vynálezu: Multivalentný imunoqénny prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie
    Multivalentný vakcínový prostriedok, ktorý obsahuje konjugát obalového polysacharidu H. influenzae b, neadsorbovaného na adjuvans zo soli hliníka, a dvoch alebo viacerých bakteriálnych polysacharidov. Opísaný je aj multivalentný vakcínový prostriedok, ktorý obsahuje celobunkový pertussis komponent, tetanus toxoid, diphtheria toxoid, povrchový antigén vírusu hepatitídy B, konjugát obalového polysacharidu H. influenzae b a konjugát obalového polysacharidu N. meningitidis typu A alebo C (alebo oboch). Okrem toho je opísaný multivalentný vakcínový prostriedok, ktorý obsahuje celobunkový pertussis komponent, tetanus toxoid, diphtheria toxoid a nízku dávku konjugátu obalového polysacharidu H. influenzae b.
SK1843-2002A 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use SK288007B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) 2000-06-29 2000-06-29 Novel compounds
GB0108363A GB0108363D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18432002A3 true SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
SK288007B6 SK288007B6 (sk) 2012-10-02

Family

ID=27255788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1843-2002A SK288007B6 (sk) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20030180316A1 (sk)
EP (4) EP2277541A1 (sk)
JP (2) JP4870895B2 (sk)
KR (3) KR20070091698A (sk)
CN (2) CN101708333B (sk)
AP (1) AP1695A (sk)
AT (1) ATE534402T1 (sk)
AU (2) AU8189501A (sk)
BG (2) BG66238B1 (sk)
BR (2) BRPI0112057B8 (sk)
CA (2) CA2783274C (sk)
CY (2) CY1112280T1 (sk)
CZ (1) CZ20024224A3 (sk)
DK (2) DK1296715T4 (sk)
DZ (1) DZ3399A1 (sk)
EA (2) EA006313B1 (sk)
EG (1) EG24742A (sk)
ES (2) ES2375704T5 (sk)
HK (1) HK1055244A1 (sk)
HU (3) HU227613B1 (sk)
IL (2) IL153506A0 (sk)
MA (1) MA25824A1 (sk)
MX (1) MXPA03000198A (sk)
MY (1) MY133981A (sk)
NO (1) NO332495B1 (sk)
NZ (1) NZ523319A (sk)
OA (1) OA12302A (sk)
PE (1) PE20020126A1 (sk)
PL (2) PL210015B1 (sk)
PT (2) PT1296715E (sk)
SI (2) SI1946769T1 (sk)
SK (1) SK288007B6 (sk)
UA (2) UA85853C2 (sk)
UY (1) UY26801A1 (sk)
WO (1) WO2002000249A2 (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4540795B2 (ja) * 2000-03-10 2010-09-08 一般財団法人阪大微生物病研究会 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン
AU8189501A (en) 2000-06-29 2002-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
PT2332581E (pt) 2001-01-23 2015-10-16 Sanofi Pasteur Inc Vacina meningocócica tri- ou tetravalente de conjugados de polissacárido e crm-197
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
EP2305299B1 (en) 2001-05-31 2017-03-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chimeric alphavirus replicon particles
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
CA2485999C (en) * 2002-05-14 2015-02-17 Chiron Srl Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
ATE492288T1 (de) 2002-10-11 2011-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien
BR0315767A (pt) * 2002-11-01 2005-09-06 Glaxosmithkline Biolog Sa Composição imunogência, método para fabricar uma vacina, kit, vacina, recipiente com uma superfìcie interna repelente à água, e, método para preservar uma composição que compreende ipv e um agente estabilizador
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
JP2006516609A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 粘膜髄膜炎菌性ワクチン
JP4827726B2 (ja) * 2003-01-30 2011-11-30 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群に対する注射可能ワクチン
CN1819843A (zh) 2003-05-07 2006-08-16 安万特巴斯德公司 增强脑膜炎球菌疫苗接种免疫原性的方法
GB0313916D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EP2364725A3 (en) * 2003-06-23 2012-05-09 Sanofi Pasteur Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CN103357002A (zh) * 2003-10-02 2013-10-23 诺华疫苗和诊断有限公司 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗
CU23404A1 (es) * 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
RU2379052C2 (ru) 2004-04-30 2010-01-20 Чирон С.Р.Л. Вакцинация менингококковыми конъюгатами
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
KR101730748B1 (ko) 2005-04-08 2017-04-26 와이어쓰 엘엘씨 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
US8431136B2 (en) * 2005-06-27 2013-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
RU2457858C2 (ru) * 2005-09-01 2012-08-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Гмбх Унд Ко Кг Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы с
WO2007047749A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
JO2813B1 (en) * 2005-12-22 2014-09-15 جلاكسو سميث كلاين بايولوجيكالز اس.ايه A vaccine with multiple pneumococcal saccharides
CA2633789A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
MY150105A (en) * 2006-01-17 2013-11-29 Forsgren Arne A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein e; pe)
ES2670231T3 (es) 2006-03-22 2018-05-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
EP1872791A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Institut Pasteur Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition
EP2066344B2 (en) 2006-09-07 2016-06-29 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Inactivated Poliovirus combination vaccine
EA201490303A1 (ru) 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
EP2152302B1 (en) 2007-06-04 2015-10-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA Formulation of meningitis vaccines
PT2167121E (pt) 2007-06-26 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacina compreendendo conjugados de polissacáridos capsulares de streptococcus pneumoniae
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
MX2010012999A (es) * 2008-05-30 2012-03-07 U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army Vacuna de vesícula de membrana externa nativa multivalente del meningococo, método para su fabricación y uso.
PE20100365A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
CN102933229A (zh) * 2010-06-04 2013-02-13 惠氏有限责任公司 疫苗制剂
MY161412A (en) 2010-12-14 2017-04-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mycobacterium antigenic composition
US10092640B2 (en) 2011-01-05 2018-10-09 Bharat Biotech International Limited Combination heptavalent vaccine
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
CA2863178C (en) * 2012-01-30 2021-04-06 Serum Institute Of India Ltd. Immunogenic composition
EP2822584A1 (en) * 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
JP2015525794A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 乳児においてｒｓｖ及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
AU2013328548A1 (en) 2012-10-12 2015-05-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
JP2015534964A (ja) * 2012-10-17 2015-12-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組成物
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
EA030749B1 (ru) 2013-03-08 2018-09-28 Янссен Вэксинс Энд Превеншн Б.В. Бесклеточная противококлюшная вакцина
SG11201600042YA (en) * 2013-07-07 2016-02-26 Max Planck Ges Zur Förderung Der Wissenschaften E V Synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 1
CA2919773A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
US11160855B2 (en) * 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US9107906B1 (en) 2014-10-28 2015-08-18 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
RU2626532C2 (ru) * 2015-01-16 2017-07-28 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в
BR112017017460A2 (pt) * 2015-02-19 2018-04-10 Pfizer Inc. composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas
CN109862908B (zh) 2016-08-05 2023-05-02 圣诺菲·帕斯图尔公司 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
MX2019001341A (es) 2016-08-05 2019-07-04 Sanofi Pasteur Inc Composicion de conjugado de polisacarido neumococico multivalente-proteina.
SG11201901394XA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis vaccine
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
CA3084436A1 (en) 2017-12-06 2019-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
BR112020015696A2 (pt) 2018-02-05 2020-12-08 Sanofi Pasteur, Inc. Composição de conjugado polissacarídeo-proteína pneumocócico multivalente
AU2019215212A1 (en) 2018-02-05 2020-07-23 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN111989114A (zh) 2018-04-18 2020-11-24 Sk生物科学株式会社 肺炎链球菌的荚膜多糖以及其免疫原性缀合物
JP7397000B2 (ja) * 2018-04-30 2023-12-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 凍結乾燥変異ジフテリア毒素のジメチルスルホキシド中均一溶液を提供する方法
KR20200005458A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 주식회사 유바이오로직스 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210092224A (ko) * 2018-11-10 2021-07-23 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 다가 당접합체 면역원성 조성물
AU2019401535B2 (en) 2018-12-19 2023-12-14 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions comprising Streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
EP3972637A4 (en) 2019-05-20 2023-06-21 Soligenix, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE OF TRIVAL FILOVIRUS VACCINES
CN111821432B (zh) * 2020-08-05 2022-10-18 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种多价肺炎球菌结合疫苗

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
DE3071552D1 (en) * 1979-09-21 1986-05-22 Hitachi Ltd Semiconductor switch
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4673574A (en) * 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
JPS6061288A (ja) * 1983-09-13 1985-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) * 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
GB8516442D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Wellcome Found Cloned antigen
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
GB8914122D0 (en) 1989-06-20 1989-08-09 Wellcome Found Polypeptide expression
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
JP3506431B2 (ja) 1992-05-06 2004-03-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ジフテリア毒素受容体結合領域
NZ253065A (en) 1992-05-23 1996-10-28 Smithkline Beecham Biolog Combination vaccines comprising hepatitis b surface antigens and other antigens wherein aluminium phosphate adjuvant is used to adsorb the hepatitis antigen
AU671649B2 (en) 1992-06-18 1996-09-05 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines
HU219808B (hu) 1992-06-25 2001-08-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Adjuvánst tartalmazó vakcinakompozíció és eljárás annak előállítására
SG47725A1 (en) * 1992-10-27 1998-04-17 American Cyanamid Co Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
AU678613B2 (en) 1993-09-22 1997-06-05 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
SI1082965T1 (sl) * 1995-06-23 2009-08-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Sestavek cepiva, ki vsebuje antigen konjugata polisaharida, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu
US5997881A (en) 1995-11-22 1999-12-07 University Of Maryland, Baltimore Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A
WO1998033923A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 Imperial College Of Science, Technology & Medicine MUTANT msbB or htrB GENES
AU4707097A (en) * 1997-09-15 1999-04-05 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Multivalent vaccines
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
GB9925559D0 (en) * 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AU8189501A (en) 2000-06-29 2002-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU2003257003A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-16 Baxter Healthcare S.A. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
US8431136B2 (en) * 2005-06-27 2013-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
JO2813B1 (en) * 2005-12-22 2014-09-15 جلاكسو سميث كلاين بايولوجيكالز اس.ايه A vaccine with multiple pneumococcal saccharides
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2633789A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
JP4858611B2 (ja) * 2007-03-14 2012-01-18 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
EA201490303A1 (ru) * 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
EP2152302B1 (en) * 2007-06-04 2015-10-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA Formulation of meningitis vaccines
PT2167121E (pt) * 2007-06-26 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacina compreendendo conjugados de polissacáridos capsulares de streptococcus pneumoniae

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002700A0 (en) 2002-12-31
BR0112057A (pt) 2003-06-17
PT1296715E (pt) 2012-01-19
HU1000593D0 (en) 2010-12-28
BG66249B1 (en) 2012-09-28
HUP0301413A3 (en) 2010-01-28
JP4870895B2 (ja) 2012-02-08
BG110518A (bg) 2010-04-30
CZ20024224A3 (cs) 2003-05-14
CY1112280T1 (el) 2015-12-09
CA2783274C (en) 2018-08-07
ES2375704T5 (es) 2016-03-03
DK1296715T4 (en) 2016-03-07
KR20030024714A (ko) 2003-03-26
EP1946769A2 (en) 2008-07-23
SI1296715T2 (sl) 2016-03-31
UA85853C2 (uk) 2009-03-10
BRPI0112057B8 (pt) 2021-05-25
HUP0301413A1 (hu) 2003-08-28
JP2004501873A (ja) 2004-01-22
UY26801A1 (es) 2002-01-31
HU227613B1 (en) 2011-09-28
CA2412497C (en) 2012-10-02
MXPA03000198A (es) 2004-09-13
PL360265A1 (en) 2004-09-06
IL153506A (en) 2009-06-15
EP2277541A1 (en) 2011-01-26
ES2385100T3 (es) 2012-07-18
BG107422A (bg) 2003-09-30
BR122012003821B1 (pt) 2020-09-01
KR100898845B1 (ko) 2009-05-21
PL210015B1 (pl) 2011-11-30
EA011480B1 (ru) 2009-04-28
DK1296715T3 (da) 2012-02-13
CN101708333B (zh) 2014-03-26
US9233151B2 (en) 2016-01-12
MA25824A1 (fr) 2003-07-01
KR100837917B1 (ko) 2008-06-13
HK1055244A1 (en) 2004-01-02
BR122012003821B8 (pt) 2021-05-25
HU1000594D0 (en) 2010-12-28
CA2783274A1 (en) 2002-01-03
AP1695A (en) 2006-12-17
KR20070091698A (ko) 2007-09-11
JP5346308B2 (ja) 2013-11-20
CN101708333A (zh) 2010-05-19
NO20026175L (no) 2003-02-26
EP1946769B1 (en) 2012-05-30
EP1296715A2 (en) 2003-04-02
EA006313B1 (ru) 2005-10-27
EP2279748A1 (en) 2011-02-02
IL153506A0 (en) 2003-07-06
SK288007B6 (sk) 2012-10-02
CN1449293A (zh) 2003-10-15
DK1946769T3 (da) 2012-07-16
US20120207780A1 (en) 2012-08-16
UA76952C2 (uk) 2006-10-16
SI1296715T1 (sl) 2012-03-30
NO332495B1 (no) 2012-10-01
AU2001281895B2 (en) 2005-04-28
BG66238B1 (bg) 2012-08-31
EP1296715B2 (en) 2015-12-23
US20030180316A1 (en) 2003-09-25
SI1946769T1 (sl) 2012-07-31
CA2412497A1 (en) 2002-01-03
EG24742A (en) 2010-07-14
WO2002000249A3 (en) 2002-06-13
KR20080052700A (ko) 2008-06-11
DZ3399A1 (fr) 2002-01-03
ATE534402T1 (de) 2011-12-15
PT1946769E (pt) 2012-06-27
CY1112915T1 (el) 2016-04-13
EP1946769A3 (en) 2008-07-30
WO2002000249A2 (en) 2002-01-03
NZ523319A (en) 2006-01-27
JP2010163453A (ja) 2010-07-29
PL393584A1 (pl) 2011-05-23
MY133981A (en) 2007-11-30
EP1296715B1 (en) 2011-11-23
EA200201240A1 (ru) 2003-06-26
ES2375704T3 (es) 2012-03-05
OA12302A (en) 2003-10-24
EA200501070A1 (ru) 2006-02-24
AU2001281895C1 (en) 2005-10-27
HU228384B1 (en) 2013-03-28
AU8189501A (en) 2002-01-08
CN1449293B (zh) 2012-08-22
NO20026175D0 (no) 2002-12-20
HU227893B1 (en) 2012-05-29
PE20020126A1 (es) 2002-04-27
BRPI0112057B1 (pt) 2016-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18432002A3 (sk) Multivalentný imunogénny prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie
KR101045412B1 (ko) 백신 조성물
ZA200300755B (en) Multivalent vaccine composition.
AU2005203302A1 (en) Vaccine composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20210627