PT1946769E - Composição de vacina multivalente com dose reduzida de haemophilus influenzae de tipo b - Google Patents
Composição de vacina multivalente com dose reduzida de haemophilus influenzae de tipo b Download PDFInfo
- Publication number
- PT1946769E PT1946769E PT07116669T PT07116669T PT1946769E PT 1946769 E PT1946769 E PT 1946769E PT 07116669 T PT07116669 T PT 07116669T PT 07116669 T PT07116669 T PT 07116669T PT 1946769 E PT1946769 E PT 1946769E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- vaccine
- hib
- immunogenic composition
- polysaccharide
- dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 title claims abstract description 24
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 title abstract description 4
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 title description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 99
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 99
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 75
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 27
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 15
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 7
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 229940124885 Hiberix Drugs 0.000 description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 12
- 108700020122 Hiberix Proteins 0.000 description 11
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 9
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 9
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 3
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- -1 1-cyano-dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 101100521383 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prp-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003497 anti-pneumococcal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical group O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940014135 meningitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE VACINA MULTIVALENTE COM DOSE REDUZIDA DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE DE TIPO B"
Composição de Vacina A presente invenção refere-se a novas formulações de vacina combinada. As vacinas combinadas (que proporcionam protecção contra múltiplos agentes patogénicos) são muito desejáveis, de modo a minimizar o número de imunizações necessárias para conferir protecção contra múltiplos agentes patogénicos, reduzir custos de administração e aumentar as taxas de aceitação e cobertura. 0 fenómeno bem documentado da competição (ou interferência) antigénica complica o desenvolvimento de vacinas com múltiplos componentes. A interferência antigénica refere-se à observação de que a administração de múltiplos antigénios resulta, frequentemente, numa resposta diminuída a determinados antigénios, em relação à resposta imunitária observada quando esses antigénios são administrados individualmente. São conhecidas vacinas combinadas que podem prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae e, opcionalmente, o vírus da Hepatite B e/ou Haemophilus influenzae de tipo b (ver, por exemplo, os documentos WO 93/24148 e WO 97/00697).
Fernandez et al., Am. J. Trop. Me d. Hyg. 62, 485-490 ), Bravo et al., Southeast Asian J. Trop. Med. Public 1
Health 29, 772-778 (1998) e Nolan et al.f Vaccine 16, 2085-2089 (1988) divulgam as vacinas DTP-Hib e DTP-Hib-HepB. A presente invenção refere-se à preparação das vacinas multivalentes mais ambiciosas até à data, cuja administração pode prevenir ou tratar a infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium difteria, vírus da Hepatite B e Haemophilus influenzae, em que os componentes da vacina não interferem de modo significativo com o desempenho imunológico de qualquer um dos componentes da vacina.
Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antigénio de superfície da Hepatite B e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg.
Os métodos de preparação do toxóide tetânico (TT) são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o TT é produzido, de um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma cultura de Clostridium tetani, seguida de desintoxicação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente desintoxicado, da toxina (por exemplo, como descrito no documento EP 209281). "Toxóide tetânico" também abrange fragmentos imunogénicos da proteína completa (por exemplo, o Fragmento C - ver o documento EP 478602) .
Os métodos de preparação de toxóide diftérico (DT) também são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o DT é produzido, de 2 um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma cultura de Corynebacterium diphtheriae, seguida de desintoxicação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente desintoxicado, da toxina (por exemplo, CRM197 ou outros mutantes, como descrito nos documentos US 4709017, US 5843711, U.S. 5601827 e U.S. 5917017).
Os métodos de preparação de Bordetella pertussis morta de célula inteira (Pw) , adequados para esta invenção são divulgados no documento WO 93/24148, como são adequados os métodos de formulação para a produção das vacinas DT-TT-Pw-HepB e DT-TT-Pa-HepB.
Os conjugados polissacarídicos capsulares bacterianos podem compreender qualquer péptido, polipéptido ou proteína veículo, compreendendo, pelo menos, um epitopo auxiliar T. De um modo preferido, a(s) proteína(s) veículo utilizada(s) é(são) seleccionada(s) do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante (como descritos em qualquer dos documentos U.S. 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 ou WO 00/48638), pneumolisina (de um modo preferido, quimicamente desintoxicada ou um mutante desintoxicado) de S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis e proteína D (PD) de H. influenzae (documento EP 594610). Devido ao conhecido efeito de supressão do veículo, é vantajoso que, em cada uma das composições da invenção, os antigénios polissacarídicos nelas contidos (antigénios "n") estejam conjugados com mais de um veículo. Deste modo, (n-1) dos polissacáridos podem ser transportados (separadamente) num tipo do veículo, e 1 num veículo diferente, ou (n-2) em um, e 2 em dois veículos diferentes, etc. Por exemplo, numa vacina contendo 4 conjugados 3 polissacarídicos bacterianos, 1, 2 ou a totalidade dos quatro podem ser conjugados com veículos diferentes). A Proteína D, contudo, é utilizada, vantajosamente, como um veículo nas composições da invenção, visto poder ser utilizada para diversos (2, 3, 4 ou mais) polissacáridos numa composição, sem um efeito significativo de supressão do veículo. De um modo muito preferido, o Hib está presente como um conjugado de TT e MenA, MenC, MenY e MenW são conjugados de TT ou PD. A Proteína D também é um veículo útil, visto que proporciona um antigénio adicional que pode proporcionar protecção contra H. influenzae. 0 polissacárido pode ser ligado à proteína veículo por qualquer método conhecido (por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4372945 e por Armor et ai., Patente U.S. 4474757). De um modo preferido, é efectuada a conjugação de CDAP (documento WO 95/08348).
Em CDAP, é utilizado, de um modo preferido, o reagente cianilação tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridínio (CDAP) para a síntese de conjugados de polissacárido-proteína. A reacção de cianilação pode ser realizada sob condições relativamente graves, o que evitam a hidrólise dos polissacáridos sensíveis à alcalinidade. Esta síntese permite a ligação directa a uma proteína veículo. A composição imunogénica acima pode compreender, ainda, um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete componentes, seleccionados da seguinte lista: polissacárido de N. meningitidis de tipo Y [MenY] (de um modo preferido, conjugado), polissacárido de N. meningitidis de tipo W [MenW] (de um modo preferido, conjugado), o polissacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas de membrana externa de 4 N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B) , uma ou mais proteínas de membrana externa (expostas na superfície) de N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B) , vírus da Hepatite A morto atenuado (HepA - de um modo preferido, o produto conhecido como "Havrix™" [SmithKline Beecham Biologicals]) e poliovírus inactivado (IPV - de um modo preferido, compreendendo os tipos 1, 2 e 3, como é corrente na técnica de vacina, de um modo muito preferido, a vacina da poliomielite Salk), sem problemas de interferência substanciais para quaisquer dos antigénios da composição.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de tal modo que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja substancialmente comprometida por outros componentes individuais da composição. Por não substancialmente comprometida, entende-se que após imunização, é obtido um título de anticorpo contra cada componente que é mais de 60%, de um modo preferido, mais de 70%, de um modo mais preferido, mais de 80%, de um modo ainda mais preferido, mais de 90% e, de um modo muito preferido, mais de 95-100% do título obtido quando o antigénio é administrado separadamente.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de modo a que confiram um título de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos. Trata-se de um teste importante na avaliação da eficácia de uma vacina em toda a população. Os antigénios com um título de anticorpo associado, acima do qual um hospedeiro é 5 considerado como seroconvertido contra o antigénio, são bem conhecidos e esses títulos são publicados por organizações, tal como a OMS. De um modo preferido, mais de 80% de uma amostra estatisticamente significativa de indivíduos é seroconvertida, de um modo mais preferido, mais de 90%, de um modo ainda mais preferido, mais de 93% e, de um modo muito preferido, 96-100%. A composição imunogénica da invenção é, de um modo preferido, com adjuvante. Adjuvantes adequados incluem um sal de alumínio, tais como gel de hidróxido de alumínio (alum) ou fosfato de alumínio, mas também podem ser um sal de cálcio, ferro ou zinco, ou podem ser uma suspensão insolúvel de tirosina acilada, ou açúcares acilados, polissacáridos cationicamente ou anionicamente derivatizados ou polifosfazenos. 0 adjuvante também pode ser seleccionado para ser um indutor preferido, de um tipo TH1 de resposta, para auxiliar o ramo de mediação celular da resposta imunitária. Níveis elevados de citocinas de tipo Thl tendem a favorecer a indução de respostas imunitárias de mediação celular para um dado antigénio, enquanto niveis elevados de citocinas de tipo Th2 tendem a favorecer a indução de respostas imunitárias humorais para o antigénio.
Os sistemas adjuvantes adequados que promovem uma resposta predominantemente Thl incluem Monofosforil-lípido A ou um seu derivado, particularmente monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado e uma combinação de monofosforil-lípido A, de um modo preferido, monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado (3D-MPL) juntamente com um sal de alumínio. Um sistema melhorado envolve a combinação de um monofosforil-lípido A e um derivado de saponina, particularmente 6 a combinação de QS21 e 3D-MPL, como divulgado no documento WO 94/00153 ou uma composição menos reactiva, em que QS21 é atenuado com colesterol, como divulgado no documento WO 96/33739. Uma formulação adjuvante particularmente potente envolvendo QS21, 3D-MPL e tocoferol, numa emulsão de óleo em água, é descrita no documento WO 95/17210. A vacina pode compreender, além disso, uma saponina, de um modo mais preferido, QS21. A formulação também pode compreender uma emulsão de óleo em água e tocoferol (documento WO 95/17210). Os oligonucleótidos contendo CpG não metilado (documento WO 96/02555) também são indutores preferenciais de uma resposta TH1 e são adequados para utilização na presente invenção.
Os sais de alumínio são adjuvantes preferidos nas composições imunogénicas acima. Em particular, antes da mistura com os outros componentes, o HepB deve ser, de um modo preferido, adsorvido em fosfato de alumínio. De modo a minimizar os níveis de adjuvante (particularmente, sais de alumínio) nas composições da invenção, os conjugados polissacarídicos podem ser sem adjuvante. A presente invenção também proporciona um método para a produção de uma formulação de vacina, compreendendo a etapa de misturar os componentes da vacina, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição imunogénica ou vacina, como aqui descrita, para utilização num medicamento. 7
Ainda num aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma utilização das composições imunogénicas da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B e Haemophilus influenzae.
Além disso, também é proporcionado um método de imunização de um hospedeiro humano contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis, cujo método compreende administrar ao hospedeiro uma dose imunoprotectora da composição imunogénica da invenção.
As preparações de vacina da presente invenção podem ser utilizadas para proteger ou tratar um mamífero susceptível a infecção, por meio de administração da referida vacina por meio de via sistémica ou mucósica. Estas administrações podem incluir injecção por meio das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea; ou por meio de administração mucósica nos aparelhos oral/alimentar, respiratório, genitourinário. A quantidade de antigénio em cada dose de vacina é seleccionada como uma quantidade que induz uma resposta imunoprotectora, sem efeitos secundários adversos significativos em vacinas típicas. Essa quantidade irá variar, dependendo de que imunogénio específico é empregue e como é apresentado. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido, 0,1-50 pg, de um modo preferido, 0,1-10 μρ. das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. 0 teor de antigénios proteicos na vacina irá, tipicamente, ser na gama 1-100 pg, de um modo preferido, 5-50 pg, de um modo muito típico, na gama 5-25 pg.
Após uma vacinação inicial, os indivíduos podem receber uma ou várias imunizações de reforço adequadamente intervaladas. A preparação de vacina é, em geral, descrita em Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press, Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas é descrita por Fullerton, Patente US 4235877.
Interessantemente, a requerente também verificou que para vacinas compreendendo TT, DT, Pw, HepB e Hib, surpreendentemente, pode ser utilizada uma dose substancialmente inferior de Hib na vacina combinada (comparada com a dose padrão de 10 pg por dose de 0,5 mL) para se obterem títulos de anticorpos, pelo menos equivalentes, contra o antigénio polissacarídico capsular de H. influenzae de tipo b. Isto é contrário ao que poderia ser esperado.
Consequentemente, numa forma de realização adicional da invenção, é proporcionada uma composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta (Pw), toxóide tetânico (TT), toxóide diftérico (DT) e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib - de um modo preferido, conjugado a TT, DT ou CRM197), em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg e a imunogenicidade do conjugado é equivalente ou melhorada em relação a essas composições compreendendo quantidades maiores de 9 conjugado. 0 antigénio de superfície da Hepatite B também está incluído. A quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg e, de um modo muito preferido, cerca de 2,5, 3, 4 ou 5 pg. De um modo muito preferido, antes de ser misturado com a vacina DTPw, o conjugado de Hib não está adsorvido em sal adjuvante de alumínio.
Uma observação adicional que a requerente fez é o facto de que as vacinas combinadas, compreendendo um conjugado de Hib, induzem títulos de anticorpos anti-Hib significativamente superiores num hospedeiro (em comparação com uma vacina de conjugado de Hib monovalente não adsorvida), se o conjugado de Hib for administrado numa vacina compreendendo, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais e o polissacárido de Hib (e, de um modo preferido, todos os polissacáridos) da vacina não estiverem adsorvidos num adjuvante (particularmente sais de alumínio).
Um aspecto adicional, independente, da invenção, por conseguinte, é a provisão de uma composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib), em que a referida composição compreende, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais (de um modo preferido, mais de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13), capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados e em que o polissacárido de Hib (e, de um modo preferido, nenhum dos referidos polissacáridos) na composição está adsorvido num 10 sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, não existe sal adjuvante de alumínio presente na composição.
Por um antigénio não estando "adsorvido num sal adjuvante de alumínio", entende-se que uma etapa de adsorção, expressa ou dedicada, para o antigénio em sal adjuvante de alumínio de fresco, não está envolvida no processo de formulação da composição. 0 Hib pode estar conjugado a qualquer veículo que possa proporcionar, pelo menos, um epitopo auxiliar T (cujos exemplos são descritos acima) e, de um modo preferido, toxóide tetânico.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais também estão conjugados a uma proteína veículo (cujos exemplos são descritos acima). Em formas de realização específicas, o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B e os polissacáridos adicionais não estão conjugados ao mesmo veículo (Hib e nenhum dos polissacáridos adicionais partilha o mesmo veículo), particularmente onde o veículo seja CRM197. Nas formas de realização preferidas dos exemplos, pelo menos, um dos polissacáridos da composição está conjugado à proteína D, contudo, tal não é essencial para a execução da invenção - de facto, nem o Hib nem quaisquer dos polissacáridos adicionais necessitam estar conjugados a proteína D.
Uma quantidade de polissacárido que é capaz de conferir protecção a um hospedeiro (uma quantidade eficaz) pode ser facilmente determinada pelo especialista. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido, 0,1-50 pg, de um modo preferido, 0,1-10 pg, das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. O conjugado de Hib está 11 presente, de um modo preferido, numa quantidade de 3-15 pg (de polissacárido no conjugado) , de um modo mais preferido, 4-12 pg e, de um modo muito preferido, 5-10 pg. Numa forma de realização preferida, um total não inferior a 2 pg de polissacárido adicional (particularmente, quando conjugado) está presente na composição por dose de 0,5 mL e, de um modo preferido, estão incluídos não menos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 pg. De um modo preferido, estão incluídos não mais de 100 pg de polissacárido adicional por dose de 0,5 mL.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais são seleccionados de um grupo consistindo de: polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo A (MenA) , polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C (MenC), polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo Y (MenY) , polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo W (MenW), polissacárido capsular do grupo I de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo II de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo III de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo IV de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo V de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 5, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 8, polissacárido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis e LPS de H. influenzae. Por LPS entende-se lipopolissacárido nativo (ou lipooligossacárido) , ou lipopolissacárido onde a porção de lípido A foi desintoxicada por qualquer de um número de métodos conhecidos (ver, por exemplo, os documentos WO 97/18837 ou WO 98/33923) ou qualquer molécula compreendendo o O-polissacárido derivado do referido LPS. Por LPS de N. meningitidis entende-se um ou mais dos 12 12 imunotipos conhecidos (LI, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, LIO, LI1 ou L12) . São combinações particularmente preferidas as composições contendo ou compreendendo: 1) Hib conjugado, MenA conjugado e MenC conjugado; 2) Hib conjugado, MenY conjugado e MenC conjugado; e 3) Hib conjugado e MenC conjugado. A guantidade de PS em cada dos conjugados acima pode ser 5 ou 10 pg, cada, por dose humana de 0,5 mL. Opcionalmente, as composições acima também podem incluir vesículas de membrana externa do serotipo B de N. meningitidis ou uma ou mais proteínas de membrana (expostas à superfície) externa do serotipo B de N. meningitidis, ou um ou mais LPS de N. meningitidis (como definidos acima), para preparar uma vacina de meningite global. De um modo preferido, MenA, MenC e MenY são conjugados de TT ou PD.
Os polissacáridos bacterianos adicionais também podem ser seleccionados de quaisquer dos polissacáridos pneumocócicos capsulares (de um modo preferido, mais de 7, de um modo mais preferido, 11 ou mais e, de um modo muito preferido, 13 ou mais), tais como do serotipo: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ou 33F. De um modo preferido, os polissacáridos pneumocócicos estão conjugados (de um modo muito preferido, conjugados de PD).
Por exemplo, os polissacáridos pneumocócicos derivados de, pelo menos, quatro serotipos (incluindo 6B, 14, 19F e 23F, por exemplo) ou de, pelo menos, 7 serotipos (incluindo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, por exemplo), podem ser seleccionados da lista acima. De um modo mais preferido, estão incluídos na composição polissacáridos de mais de 7 serotipos, por exemplo, 13 pelo menos, 11 serotipos. Por exemplo, a composição, numa forma de realização, inclui 11 polissacáridos capsulares derivados dos serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (de um modo preferido, conjugados). Numa forma de realização preferida da invenção estão incluídos, pelo menos, 13 antigénios polissacarídicos (de um modo preferido, conjugados), embora antigénios polissacarídicos adicionais, por exemplo de 23 valências (tais como os serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também estão contemplados pela invenção.
Para a vacinação de idosos (por exemplo, para a prevenção da pneumonia) , é vantajoso incluir os serotipos 8 e 12F (e, de um modo muito preferido, também 15 e 22) na composição antigénica de 11 valências preferida, descrita acima, para formar uma vacina de 13/15 valências, ao passo que para bebés ou crianças (onde a otite média é mais preocupante), os serotipos 6A e 19A estão incluídos, de um modo vantajoso, para formar uma vacina de 13 valências.
Os polissacáridos pneumocócicos podem, ou não, estar adsorvidos em sais adjuvantes de alumínio. O Hib (de um modo preferido, liofilizado) e os polissacáridos pneumocócicos (de um modo preferido, numa forma líquida) podem ser misturados extemporaneamente, antes da administração a um hospedeiro numa única administração/injecção. Com essa formulação é possível, após imunização, obter títulos de anticorpos contra polissacárido capsular de Hib superiores a 100% do título obtido, quando o conjugado de Hib é administrado separadamente. Em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos 14 conjugados polissacarídicos pneumocócicos (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente. Tal pode ser avaliado em termos de medição de concentrações médias geométricas pós-primárias (GMC) de anticorpo anti-polissacárido, 1 mês após a última dose primária (sendo as doses primárias as primoadministrações - habitualmente 3 - no primeiro ano de vida) . A GMC (em pg/mL) , para uma vacina da invenção, deve ser, de um modo preferido, superior a 55% (de um modo mais preferido, superior a 60, 70, 80 ou 90%) da GMC, quando os polissacáridos pneumocócicos são administrados sem o conjugado de Hib. Outra indicação que não ocorreu efeito prejudicial é se a % de indivíduos com concentrações de anticorpos não inferiores a 0,5 pg/mL diferir em não mais de 10% (de um modo preferido, inferior a 9, 7, 5, 3 ou 1%), quando se compara 1 mês após administrações primárias da vacina da invenção versus a vacina sem o conjugado de Hib.
Embora o que precede se refira a Hib e "polissacáridos" bacterianos adicionais (a forma de realização preferida), considera-se que a invenção pode ser alargada a Hib e "oligossacáridos" bacterianos adicionais (que, de um modo natural, têm um baixo número de unidades de repetição ou que são polissacáridos reduzidos em tamanho para maneabilidade, mas ainda são capazes de induzirem uma resposta imunitária protectora num hospedeiro) que são bem conhecidos na técnica de vacina.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina, para administração in vivo no hospedeiro, em que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a 15 imunogenicidade dos componentes individuais não seja comprometida por outros componentes individuais da composição (ver definição acima). Deste modo, em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos polissacáridos bacterianos adicionais (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, que confere um titulo de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos (ver definição acima).
As composições deste aspecto da invenção são, de um modo preferido, formuladas numa vacina. A utilização da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), também está prevista, como está um método de imunização de um hospedeiro humano contra doenças causadas por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), cujo método compreende a administração ao hospedeiro de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção.
Também é proporcionado um processo para a preparação da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, 16 compreendendo a etapa de misturar entre si os componentes individuais. Se os polissacáridos bacterianos adicionais forem para ser adsorvidos num sal adjuvante de alumínio, tal deve ser feito antes de o Hib ser adicionado à formulação. De um modo preferido, não deve ser utilizado um excesso de sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, o Hib deve ser adicionado ao polissacárido adicional com adjuvante de alumínio extemporaneamente à composição sendo administrada a um hospedeiro.
EXEMPLOS
Os exemplos sao proporcionados apenas para efeitos de ilustração e não se pretende que limitem o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Preparação de uma Vacina DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Esta foi realizada como descrito no documento WO 93/24148. A vacina está comercialmente disponível sob o nome
Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Exemplo 2: Preparação de Vacinas MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) i) MenC-Hib ou MenA-MenC-Hib sem adjuvante
MenAC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a 17 proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de cada polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. 0 pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose.
MenC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP) e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose. ii) MenA-MenC-Hib com adjuvante
Polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando as técnicas CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram, cada, adsorvidos separadamente em solução salina em fosfato de alumínio (5 pg de cada conjugado em 100 pg, 100 pg e 60 pg de Al3+, respectivamente, por dose) . As vacinas adsorvidas foram misturadas entre si, a um pH de 6,1 e foram liofilizadas na presença de sacarose.
Exemplo 3: Ensaio Clínico O estudo MenAC-Hib 001 avalia a imunogenicidade, reactogenicidade e segurança induzidas por MenC-Hib e MenAC-Hib 18 (adsorvida e não adsorvida), preparadas pelo exemplo acima, dadas como uma vacinação primária de três doses em bebés. 0 estudo foi um estudo aleatorizado de fase II e incluiu cinco grupos de estudo. As formulações que foram avaliadas foram uma formulação liofilizada, simples e adsorvida, de MenAC-Hib e uma formulação simples de MenC-Hib. Estas três formulações foram administradas aos três primeiros grupos de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade; a Tritanrix-HepB™ foi administrada
concomitantemente (como uma injecção separada) a estes três grupos. A formulação simples de MenAC-Hib também foi reconstituída dentro de uma vacina combinada líquida de difteria, tétano, pertussis de célula inteira, hepatite B (Tritanrix-HepB™) e administrada como uma única injecção ao quarto grupo de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade.
Ao quinto grupo (controlo) foi administrada a vacina
Tritanrix HepB™-Hib, aos 3, 4, 5 meses de idade. 0 estudo era aberto, mas os dois primeiros grupos recebendo as duas formulações diferentes de MenAC-Hib eram duplamente cegos, assim como os dois últimos grupos recebendo as vacinas Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib e a Tritanrix-HepB™-Hib. Em resumo, os grupos de estudo foram:
Grupo A MenA5pgC5pg-Hib5pg + DTPw-HepB 3 II co o Grupo B MenA5pgC5pg-Hib5Pg adsorvido + DTPw-HepB 3 II co o Grupo C MenC5Pg-Hib5pg + DTPw-HepB 3 II co o Grupo D DTPW-HepB/MenAspgCspg-Hibspg z II co o Grupo E DTPw-HepB/MenA5pgC5pg-Hiberix Z II co o 19
Os resultados mostraram que cada formulação que foi avaliada induziu uma boa resposta imunitária contra cada antigénio (anticorpos contra os grupos meningocócicos A e C, Poli-Ribosil-Fosfato (o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b), toxóide Diftérico, toxóide Tetânico, Bordetella pertussis e hepatite B foram medidos). Cada formulação de vacina foi bem tolerada.
Anti Poli-Ribosil-Fosfato (PRP) após III
Grupo h0,15 mcg/mL, hl,0 mcg/mL, GMC o. 0 o O (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 98,5 98, 5 19,0 N=6 7 [92,0-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3] MenAC-Hib_ads 100,0 90,1 7,6 N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7] MenC-Hib 100, 0 95,5 12,6 to to II [94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 94, 0 8,7 N=67 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2] DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92, 8 7,5 N=69 [92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3]
0,15 e 1,0 mcg/mL são limiares de titulo típicos que são observados para estimar a seroprotecção. Não existe interferência de Hib na vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. Tal também pode ser verificado na Fig. 1, que mostra a curva cumulativa inversa (RCC) dos dados. Além disso, é surpreendente que a vacina MenAC-Hib não adsorvida tenha exibido título anti PRP 20 significativamente superior, em comparação com a formulação adsorvida.
IgG anti Proteína D após III
Grupo >100 ELU/mL, GMC O 0 (ELU/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 96, 9 842 N=6 4 [89,2-99,6] [662-1072] MenAC-Hib_ads 100,0 1480 N=66 [94,6-100,0] [1195-1831] MenC-Hib 95, 2 550 N=63 [86,7-99,0] [426-709] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100 1815 N=63 [94,3-100,0] [1411-2335] DTPw-HepB/Hiberix 14, 1 62,1 II [6,6-25,0] [54-72]
Ver também a Fig. 2 para as respectivas curvas RCC de anti PD IgG. Como pode ser verificado, todas as formulações induziram uma resposta imunitária à proteína veículo (proteína D) . 21
IgG anti PSA (polissacárido capsular de meninqococus A) após III
Grupo >0,3 mcg/mL, GMC o 0 (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100,0 7,4 N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,1] MenAC-Hib_ads 100,0 9,8 N=55 [93,5-100,0] [7,9-12,2] MenC-Hib 17,9 0,22 N=3 9 [7,5-33,5] [0,16-0,29] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98, 4 15, 1 N=61 [91,2-100,0] [11,5-19,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 N=5 7 [0,4-12,1] [0,14-0,18]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido A meningocócico. A Fig. 3 mostra os gráficos RCC dos dados. Não existe interferência do antigénio polissacarídico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 22
Anti SBA contra o meninqococus do seroqrupo A após III
Grupo 00 • · o\ \—1 ΛΙ GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 92,5 40,1 N=52 [79,6-98,4] [26,2-61,4] MenAC-Hib_ads 90,9 40,6 II s [78,3-97,5] [24,5-67, 0] MenC-Hib Não feito Não feito N=0 DTPw-HepB/MenAC-Hib 92,5 67, 7 N=5 0 [79,6-98,4] [45,3-101,1] DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0,16 10 11 [0,0-8,0] [0,14-0,18]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra o serogrupo A meningocócico. Não existe interferência do antigénio polissacarídico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 23
IgG anti PSC (polissacárido capsular C meninqocócico) e SBA-MenC após II
IgG Anti-PSC SBA -MenC Grupo %á 0,3 mcg/mL GMC % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100,0 6, 9 96,1 322,5 N=52/51 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5] MenAC-Hib_ads 100, 0 10,4 86,0 144,6 N=55/57 [93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8] MenC-Hib 100,0 6,4 97,3 270,8 N=40/37 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100,0 12,1 91,8 394,2 N=61/61 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 1,7 4,4 N= 57/59 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido meningocócico C. A Fig 4 mostra um gráfico RCC dos dados. 0 SBA-MenC é um teste bactericida que mede a actividade bactericida do soro contra o meningococus C. É uma medida de anticorpos funcionais. A Fig 5 mostra um gráfico RCC dos dados. Não existe interferência no antigénio polissacarídico MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 24
SBA-MenC contra meningococus do serogrupo C após III SBA- MenC Grupo % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 95, 1 293, 4 1-1 LQ II [86,3-99,0] [195,6-440,3] MenAC-Hib_ads 85, 1 151, 4 N=6 7 [74,3-92,6] [94,2-242,4] MenC-Hib 96, 4 297, 8 N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4] DTPw-HepB/MenAC-Hib 93, 4 426, 9 N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9] DTPw-HepB/Hiberix 1,6 4,4 N= 62 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra meningococus do serogrupo A. É uma medida de anticorpos funcionais, polissacaridico MenC anticorpos funcionais DTPw-HepB/MenAC-Hib. Não existe interferência no antigénio para induzir a mesma quantidade de quando está presente numa vacina 25
Taxas de seroconversao de anticorpos para difteria, tétano células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 98,5 98,5 95,5 92,5 [92,0-100] [92,0-100] [87,3-99,1] [83,4-97,5] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 100 97, 0 97, 0 [92,0-100,0] [94,6-100] [89,5-99,6] [89,6-99,6] DTPw-HepB/Hiberix 100 100 97,1 97,1 [94,8-100,0] [94,7-100] [89,8-99,6] [89,9-99,6] BP refere-se a B. pertussis. Foi realizado um teste ELISA medindo IgG contra as bactérias de célula inteira.
Título Médio Geométrico (GMT) de anticorpos para difteria, tétano, células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 2,02 2,18 74,9 357,5 [1,62-2,51] [1,69-2,82] [61,9-90,8] [236,2-541,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 2,42 71,6 380,2 [1,36-2,09] [1,96-3,00] [59,7-85,9] [265,1-545,2] DTPw-HepB/Hiberix 1,26 2,08 69,0 379,1 [1,03-1,53] [1,67-2,59] [58,2-81,8] [265,0-542,2] 26
Das duas tabelas anteriores, observou-se que a resposta imunitária a DT, TT, Pw e HepB é semelhante à obtida com a vacina Tritanrix-HepB registada, em termos de seroconversão e GMT.
Exemplo 4: Preparação de uma Vacina conjugada (Hib/StrepllV) pneumocócica de 11 valências de Hib
Polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT (10 pg de polissacárido no conjugado por dose), que tinha sido liofilizado a um pH de 6,1 na presença de lactose [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)], foi extemporaneamente (no mesmo dia como utilizado) dissolvido numa solução liquida de polissacárido capsular pneumocócico de onze valências (serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) conjugado a PD (1 pg de polissacárido em cada conjugado por dose) . A vacina pneumocócica tinha sido anteriormente adsorvida a 0,5 mg de Al3+ (como AIPO4) .
Exemplo 5: Ensaios Clínicos na Vacina do Exemplo 4 A vacina do Exemplo 4 e uma vacina de controlo foram administradas num programa de três doses (3, 4, 5 meses de idade) a bebés Alemães.
Os resultados da resposta imunitária (medidos 1 mês após a última administração primária) foram como se segue. 27
Anticorpos IgG anti pneumocócicos: GMC (pg/mL) (Por Elisa) PS Anticorpo Timing N Grupo A S+ [%] GMC N Grupo D S+ [%] GMC Anti-1 PIII 30 100 1,23 33 100 0, 99 Anti-3 PIII 30 100 2, 04 33 97, 0 1,20 Anti-4 PIII 30 100 0, 98 33 100 1, 03 Anti-5 PIII 30 100 1,33 33 100 1,34 Anti-6B PIII 30 100 0,54 33 100 0,62 Anti-7F PIII 30 100 1,60 33 100 1,33 Anti-9V PIII 30 100 1,61 33 100 1,21 Anti-14 PIII 30 100 2,27 33 100 2,32 Anti-18C PIII 30 100 1, 06 33 100 1, 04 Anti-19F PIII 30 100 2,05 33 100 1,92 Anti-23F PIII 30 96, 7 0, 75 33 100 0, 76
Grupo A= HPn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta mais conjugado de Hib adicionado)
Grupo D = 11 Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + indica administração concomitante (em membros diferentes) em vez de combinada. 28
Percentagem de indivíduos com concentrações de anticorpo não inferiores a 0,5 pg/mL grupo PS 1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F D 84, 8 87, 9 87, 9 90, 9 51,5 90, 9 93,9 97, 0 81,8 97, 0 72, 7 A 86, 7 96, 7 76, 7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96, 7 66, 7
Anticorpos Anti PRP: GMC (pg/mL) (Por Elisa)
Grupo D (N = 34) n >1 GMC pg/mL [pg/mL] [%] Anti - PRP PIII 33 100 10, 75 100% dos indivíduos tinham concentrações de anticorpo anti-PRP (polissacárido Hib) não inferiores a 1,0 pg/mL. A Hiberix (conjugado de Hib-TT não adsorvido) tem uma GMC, após um programa de administração semelhante, de cerca de 6 pg/mL. A resposta imunitária, em termos de anticorpos ELISA, de bebés que receberam a vacina HPn-PD/Hib, foi semelhante à observada para os que receberam a vacina llPn-PD para a totalidade dos serotipos, com a excepção dos serotipos 1, 3 e 9V, para os quais foi observada uma tendência para baixar as concentrações médias geométricas para a vacina llPn-PD/Hib. Contudo, estas diferenças não eram significativas, como mostrado pela sobreposição de intervalos de confiança de 95%. 29 A vacina HPn-PD/Hib induziu anticorpos funcionais (opsonofagociticos) para todos os 11 serotipos. A combinação da vacina de Hib com a vacina conjugada pneumocócica não interferiu, significativamente, com a resposta imunitária pneumocócica e, surpreendente, melhorou a resposta anti PRP, em comparação com as vacinas registadas Infanrix-HeXa e Hiberix.
Exemplo 6: Ensaio Clínico no efeito de quantidades inferiores de Hib numa vacina DTPwHepB
Um ensaio aleatorizado para avaliar a imunogenicidade de uma vacina conjugada de Hib-TT, a diversas doses, na vacina DTPwHepB da SB Biologicals (Tritanrix™-HB), foi efectuado como uma vacinação primária em bebés saudáveis às 6, 10 e 14 semanas de idade. A 544 indivíduos em quatro grupos (136 cada) foram administradas as seguintes vacinas: Grupo 1: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com uma dose completa de Hib-TT (PRP 10 pg; TT 10-20 pg; lactose 12,6 pg; alumínio [como sais] 0,15 mg); Grupo 2: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com meia dose de Hib-TT (PRP 5 pg; TT 10-20 pg; lactose 10 pg; alumínio [como sais] 0,0755 mg); Grupo 3: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com um quarto de dose de Hib-TT (PRP 2,5 pg; TT 5-10 pg; lactose 10 pg; alumínio [como sais] 0,036 mg); Grupo 4: DTPw-HepB concomitantemente administrada (em membros diferentes) com uma dose completa de Hib-TT. 30
Os Títulos Médios Geométricos (GMT) de anticorpos anti-PRP um mês após a terceira dose, foram como se segue:
Grupo N GMT Intervalo de Confiança de 95% 1 130 14,766 11,835 18,423 2 124 17,304 14,209 21,074 3 124 21,010 16,950 26,044 4 126 22,954 18,463 28,538 A formulação de dose baixa, surpreendente, tem os valores de GMT mais elevados. Este efeito deverá ser ainda maior se a vacina Hib-TT for não adsorvida.
Lisboa, 20 de Junho de 2012 31
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antigénio de superfície da Hepatite B e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg.
- 2. Composição imunogénica da reivindicação 1, em que a proteína veículo utilizada é seleccionada do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, OMPC de N. meningitidis e proteína D de H. influenzae.
- 3. Composição imunogénica da reivindicação 1 ou 2, em que a proteína veículo utilizada é o toxóide tetânico ou CRM197.
- 4 . Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina < em bruto é 2,5 pg.
- 5. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina < em bruto é 3 pg.
- 6. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 4 pg. 1
- 7. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 5 pg.
- 8. Composição imunogénica das reivindicações 1-7, em que o conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B não estão adsorvidos num sal adjuvante de alumínio.
- 9. Composições imunogénicas das reivindicações 1-8, em que o teor de antigénios proteicos é 1-100 pg, 5-50 pg ou 5-25 pg.
- 10 . Vacina compreendendo a composição imunogénica das reivindicações 1-9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 11 . Método para produção da vacina da reivindicação 10, compreendendo a etapa de misturar a composição imunogénica de qualquer das reivindicações 1-9, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 12. Composição imunogénica das reivindicações 1-9 para utilização num medicamento.
- 13. Vacina da reivindicação 10 para utilização na protecção ou tratamento de um mamífero susceptível a infecção, por meio de administração da vacina através da via sistémica ou mucósica. 2
- 14. Vacina para utilização na mamífero susceptível a reivindicação 13, em que injecção por meio das vias intradérmica ou subcutânea; nos aparelhos oral/alimentar protecção ou tratamento de um infecção de acordo com a a vacina é administrada por intramuscular, intraperitoneal, ou por administração mucósica respiratório, genitourinário.
- 15. Vacina para utilização na protecção ou tratamento de um mamífero susceptível a infecção de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que a vacinação inicial é seguida de uma ou várias imunizações de reforço. Lisboa, 20 de Junho de 2012 3
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Novel compounds |
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
GB0108363A GB0108363D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1946769E true PT1946769E (pt) | 2012-06-27 |
Family
ID=27255788
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT07116669T PT1946769E (pt) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Composição de vacina multivalente com dose reduzida de haemophilus influenzae de tipo b |
PT01960390T PT1296715E (pt) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Composição vacinal multivalente |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT01960390T PT1296715E (pt) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Composição vacinal multivalente |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030180316A1 (pt) |
EP (4) | EP1296715B2 (pt) |
JP (2) | JP4870895B2 (pt) |
KR (3) | KR100898845B1 (pt) |
CN (2) | CN101708333B (pt) |
AP (1) | AP1695A (pt) |
AT (1) | ATE534402T1 (pt) |
AU (2) | AU8189501A (pt) |
BG (2) | BG66238B1 (pt) |
BR (2) | BRPI0112057B8 (pt) |
CA (2) | CA2783274C (pt) |
CY (2) | CY1112280T1 (pt) |
CZ (1) | CZ20024224A3 (pt) |
DK (2) | DK1296715T4 (pt) |
DZ (1) | DZ3399A1 (pt) |
EA (2) | EA011480B1 (pt) |
EG (1) | EG24742A (pt) |
ES (2) | ES2375704T5 (pt) |
HK (1) | HK1055244A1 (pt) |
HU (3) | HU227613B1 (pt) |
IL (2) | IL153506A0 (pt) |
MA (1) | MA25824A1 (pt) |
MX (1) | MXPA03000198A (pt) |
MY (1) | MY133981A (pt) |
NO (1) | NO332495B1 (pt) |
NZ (1) | NZ523319A (pt) |
OA (1) | OA12302A (pt) |
PE (1) | PE20020126A1 (pt) |
PL (2) | PL393584A1 (pt) |
PT (2) | PT1946769E (pt) |
SI (2) | SI1296715T2 (pt) |
SK (1) | SK288007B6 (pt) |
UA (2) | UA85853C2 (pt) |
UY (1) | UY26801A1 (pt) |
WO (1) | WO2002000249A2 (pt) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4540795B2 (ja) * | 2000-03-10 | 2010-09-08 | 一般財団法人阪大微生物病研究会 | 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン |
EP1296715B2 (en) | 2000-06-29 | 2015-12-23 | SmithKline Beecham Biologicals S.A. | Multivalent vaccine composition |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
ES2388848T3 (es) | 2001-01-23 | 2012-10-19 | Sanofi Pasteur Inc. | Vacuna meningocócica polivalente preparada con un conjugado de polisacárido y proteína |
AU2007200116A1 (en) * | 2001-04-03 | 2007-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
EP1399183B1 (en) | 2001-05-31 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Chimeric alphavirus replicon particles |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
ATE513560T1 (de) * | 2002-05-14 | 2011-07-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoff gegen bakterielle meningitis, der über die schleimhaut appliziert wird |
MXPA04011249A (es) | 2002-05-14 | 2005-06-06 | Chiron Srl | Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos. |
GB0302218D0 (en) | 2003-01-30 | 2003-03-05 | Chiron Sri | Vaccine formulation & Mucosal delivery |
CA2501812C (en) | 2002-10-11 | 2012-07-10 | Mariagrazia Pizza | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
MY132859A (en) * | 2002-11-01 | 2007-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
JP2006516609A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 粘膜髄膜炎菌性ワクチン |
CA2514328C (en) | 2003-01-30 | 2020-01-14 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
AU2004255526A1 (en) | 2003-05-07 | 2005-01-20 | Aventis Pasteur, Inc. | Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination |
GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
MXPA05014171A (es) * | 2003-06-23 | 2007-02-21 | Sanofi Pasteur Inc | Metodo de inmunizacion contra neisseria meningitidis serogrupos a y c. |
CA2540896C (en) | 2003-10-02 | 2015-06-02 | Chiron Srl | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
CU23404A1 (es) * | 2003-11-19 | 2009-08-04 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes |
GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
GB0409745D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
NZ550533A (en) | 2004-04-30 | 2010-02-26 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Meningococcal conjugate vaccination comprising N. meningitidis and diphtheria toxin |
GB0502096D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Purification of streptococcal capsular polysaccharide |
GB0505518D0 (en) | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
US7709001B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7955605B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US20070184072A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
EP2425853A1 (en) * | 2005-04-08 | 2012-03-07 | Wyeth LLC | Multivalent Pneumococcal Polysaccharide-Protein Conjugate Composition |
JP2008536515A (ja) | 2005-04-18 | 2008-09-11 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | ワクチンの調製のためのb型肝炎ウイルス表面抗原の発現 |
EP1896062B1 (en) * | 2005-06-27 | 2010-03-31 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
GB0513069D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
CN1709505B (zh) * | 2005-07-13 | 2010-06-16 | 北京绿竹生物制药有限公司 | 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗 |
CA2621023C (en) | 2005-09-01 | 2019-07-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg | Multiple vaccination including serogroup c meningococcus |
EP1945247A1 (en) | 2005-10-18 | 2008-07-23 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
NO346529B1 (no) * | 2005-12-22 | 2022-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Bruk av et immunogenpreparat for småbarn, omfattende 22F sakkaridkonjugat |
GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
KR20080079697A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 컨쥬게이트 백신 |
CN101374859B (zh) * | 2006-01-17 | 2014-11-26 | 阿恩·福斯格伦 | 新的表面外露流感嗜血菌蛋白质(蛋白质E;pE) |
US10543265B2 (en) | 2006-03-22 | 2020-01-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
TW200806315A (en) * | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
EP1872791A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Institut Pasteur | Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition |
PL2066344T3 (pl) | 2006-09-07 | 2011-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Skojarzona szczepionka zawierająca inaktywowany wirus polio |
EP2142211A1 (en) | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
MX2009013112A (es) | 2007-06-04 | 2010-03-01 | Novartis Ag | Formulacion de vacunas para meningitis. |
SI2167121T1 (sl) | 2007-06-26 | 2015-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cepivo, ki obsega kapsularne polisaharidne konjugate Streptococcusa pneumoniae |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
WO2009158142A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-30 | The U.S.A., As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of Walter Reed Army | Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof |
PE20100365A1 (es) * | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
AU2011262346B2 (en) * | 2010-06-04 | 2014-12-11 | Wyeth Llc | Streptococcus pneumoniae vaccine formulations |
PL2651437T3 (pl) | 2010-12-14 | 2016-07-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Kompozycja antygenów mykobakteryjnych |
CN103442730B (zh) | 2011-01-05 | 2016-08-17 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 组合七价疫苗 |
GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
EP2592137A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Novartis AG | Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use |
DE102011118371B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-02-13 | Novartis Ag | Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
DE102011122891B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen |
SI2809349T1 (sl) * | 2012-01-30 | 2019-03-29 | Serum Institute Of India Private Limited | Imunogeni sestavek |
WO2013132043A1 (en) * | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Combination vaccines with tlr4 agonists |
JP2015525794A (ja) | 2012-08-06 | 2015-09-07 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 乳児においてrsv及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法 |
US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
SG11201502599TA (en) | 2012-10-12 | 2015-05-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines |
BR112015008418A2 (pt) * | 2012-10-17 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | uso de uma composição imunogênica, composição imunogênica, e, métodos para intensificar atividade opsônica mediada por anticorpo contra um sorotipo alvejado de streptococcus pneumoniae em um indivíduo e para imunizar um hospedeiro humano contra doenças causadas por infecção por streptococcus pneumoniae |
KR20140075201A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
NZ630868A (en) | 2013-03-08 | 2017-02-24 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | Acellular pertussis vaccine |
EP3019513B1 (en) * | 2013-07-07 | 2018-01-17 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 1 |
CA2919773A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Combination immunogenic compositions |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US9107906B1 (en) | 2014-10-28 | 2015-08-18 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
RU2626532C2 (ru) * | 2015-01-16 | 2017-07-28 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в |
EP3270959A1 (en) * | 2015-02-19 | 2018-01-24 | Pfizer Inc | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
EA039427B1 (ru) | 2016-08-05 | 2022-01-26 | Санофи Пастер Инк. | Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция |
KR102437120B1 (ko) | 2016-08-05 | 2022-08-25 | 사노피 파스퇴르 인코포레이티드 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
WO2018045286A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Neisseria meningitidis vaccine |
US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
CA3084436A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
EP3749358A4 (en) | 2018-02-05 | 2022-04-20 | Sanofi Pasteur, Inc. | MULTIVALENT POLYSACCHARIDE-PNEUMOCOCCAL PROTEIN CONJUGATE COMPOSITION |
KR102486891B1 (ko) | 2018-02-05 | 2023-01-10 | 사노피 파스퇴르 인코포레이티드 | 다가 폐렴구균성 다당류-단백질 접합체 조성물 |
CA3096358A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide and immunogenic conjugate thereof |
WO2019212844A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
KR20200005458A (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-15 | 주식회사 유바이오로직스 | 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
WO2020095324A1 (en) * | 2018-11-10 | 2020-05-14 | Bharat Biotech International Limited | Multivalent glycoconjugates immunogenic compositions |
EP3897705A2 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
SG11202112887TA (en) | 2019-05-20 | 2021-12-30 | Soligenix Inc | Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines |
CN111821432B (zh) * | 2020-08-05 | 2022-10-18 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 一种多价肺炎球菌结合疫苗 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4057685A (en) * | 1972-02-02 | 1977-11-08 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
US4235877A (en) * | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
DE3071552D1 (en) * | 1979-09-21 | 1986-05-22 | Hitachi Ltd | Semiconductor switch |
US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
US4673574A (en) * | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
US4459286A (en) * | 1983-01-31 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Coupled H. influenzae type B vaccine |
JPS6061288A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
US4808700A (en) * | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
GB8516442D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Cloned antigen |
GB8727489D0 (en) | 1987-11-24 | 1987-12-23 | Connaught Lab | Detoxification of pertussis toxin |
GB8914122D0 (en) | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
EP0643559B1 (en) | 1992-05-06 | 1999-04-14 | The President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin receptor-binding region |
DE69334297D1 (de) | 1992-05-23 | 2009-11-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten |
DE69327534T2 (de) | 1992-06-18 | 2000-06-08 | Harvard College | Impfstoffe gegen diphtherietoxin |
JP3755890B2 (ja) | 1992-06-25 | 2006-03-15 | スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス(ソシエテ・アノニム) | アジュバント含有ワクチン組成物 |
DE69323264T4 (de) * | 1992-10-27 | 1999-10-14 | American Cyanamid Co | Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente |
NZ274376A (en) * | 1993-09-22 | 1997-11-24 | Jackson H M Found Military Med | Activating soluble carbohydrate using cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs |
US5849301A (en) * | 1993-09-22 | 1998-12-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
US6455673B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
DK0772619T4 (da) | 1994-07-15 | 2011-02-21 | Univ Iowa Res Found | Immunmodulatoriske oligonukleotider |
GB9422096D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
SI1082965T1 (sl) * | 1995-06-23 | 2009-08-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Sestavek cepiva, ki vsebuje antigen konjugata polisaharida, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu |
US5997881A (en) | 1995-11-22 | 1999-12-07 | University Of Maryland, Baltimore | Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A |
WO1998033923A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Imperial College Of Science, Technology & Medicine | MUTANT msbB or htrB GENES |
EP1028750B1 (en) * | 1997-09-15 | 2006-02-01 | Sanofi Pasteur MSD | Method for preparing multivalent vaccines |
US5965714A (en) * | 1997-10-02 | 1999-10-12 | Connaught Laboratories, Inc. | Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules |
US7018637B2 (en) | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
GB9925559D0 (en) | 1999-10-28 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Biolog | Novel method |
FR2806304B1 (fr) * | 2000-03-17 | 2002-05-10 | Aventis Pasteur | Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
EP1296715B2 (en) | 2000-06-29 | 2015-12-23 | SmithKline Beecham Biologicals S.A. | Multivalent vaccine composition |
US20040096461A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-05-20 | Baxter Healthcare Corporation | Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines |
GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
GB0428394D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Chiron Srl | Saccharide conjugate vaccines |
GB0502095D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
EP1896062B1 (en) * | 2005-06-27 | 2010-03-31 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
NO346529B1 (no) * | 2005-12-22 | 2022-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Bruk av et immunogenpreparat for småbarn, omfattende 22F sakkaridkonjugat |
GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
KR20080079697A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 컨쥬게이트 백신 |
GB0700135D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
JP4858611B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2012-01-18 | コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 | 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置 |
EP2142211A1 (en) * | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
MX2009013112A (es) * | 2007-06-04 | 2010-03-01 | Novartis Ag | Formulacion de vacunas para meningitis. |
SI2167121T1 (sl) * | 2007-06-26 | 2015-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cepivo, ki obsega kapsularne polisaharidne konjugate Streptococcusa pneumoniae |
-
2001
- 2001-06-27 EP EP01960390.1A patent/EP1296715B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 PT PT07116669T patent/PT1946769E/pt unknown
- 2001-06-27 CN CN200910174266.7A patent/CN101708333B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EG EG20010701A patent/EG24742A/xx active
- 2001-06-27 KR KR1020087013186A patent/KR100898845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 NZ NZ523319A patent/NZ523319A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 OA OA1200200395A patent/OA12302A/en unknown
- 2001-06-27 DK DK01960390.1T patent/DK1296715T4/en active
- 2001-06-27 AU AU8189501A patent/AU8189501A/xx active Pending
- 2001-06-27 SK SK1843-2002A patent/SK288007B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 EP EP07116669A patent/EP1946769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 PE PE2001000629A patent/PE20020126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 AU AU2001281895A patent/AU2001281895C1/en active Active
- 2001-06-27 CA CA2783274A patent/CA2783274C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 PL PL393584A patent/PL393584A1/pl unknown
- 2001-06-27 PT PT01960390T patent/PT1296715E/pt unknown
- 2001-06-27 UA UAA200604994A patent/UA85853C2/uk unknown
- 2001-06-27 EA EA200501070A patent/EA011480B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 WO PCT/EP2001/007288 patent/WO2002000249A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-27 EP EP10178449A patent/EP2279748A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 EA EA200201240A patent/EA006313B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 MX MXPA03000198A patent/MXPA03000198A/es active IP Right Grant
- 2001-06-27 CA CA2412497A patent/CA2412497C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 US US10/312,090 patent/US20030180316A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 HU HU1000594A patent/HU227613B1/hu unknown
- 2001-06-27 UA UA20021210397A patent/UA76952C2/uk unknown
- 2001-06-27 CN CN018146198A patent/CN1449293B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 SI SI200131007T patent/SI1296715T2/sl unknown
- 2001-06-27 SI SI200131012T patent/SI1946769T1/sl unknown
- 2001-06-27 JP JP2002505030A patent/JP4870895B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EP EP10178451A patent/EP2277541A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 AP APAP/P/2002/002700A patent/AP1695A/en active
- 2001-06-27 CZ CZ20024224A patent/CZ20024224A3/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 HU HU1000593A patent/HU227893B1/hu unknown
- 2001-06-27 KR KR1020077019832A patent/KR20070091698A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 AT AT01960390T patent/ATE534402T1/de active
- 2001-06-27 MY MYPI20013027 patent/MY133981A/en unknown
- 2001-06-27 ES ES01960390.1T patent/ES2375704T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 DK DK07116669.8T patent/DK1946769T3/da active
- 2001-06-27 ES ES07116669T patent/ES2385100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 IL IL15350601A patent/IL153506A0/xx unknown
- 2001-06-27 BR BRPI0112057A patent/BRPI0112057B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 PL PL360265A patent/PL210015B1/pl unknown
- 2001-06-27 UY UY26801A patent/UY26801A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 HU HU0301413A patent/HU228384B1/hu unknown
- 2001-06-27 KR KR1020027017928A patent/KR100837917B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 DZ DZ013399A patent/DZ3399A1/xx active
- 2001-06-27 BR BR122012003821A patent/BR122012003821B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153506A patent/IL153506A/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 NO NO20026175A patent/NO332495B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MA MA26980A patent/MA25824A1/fr unknown
- 2002-12-28 BG BG107422A patent/BG66238B1/bg active Active
-
2003
- 2003-08-27 HK HK03106153.7A patent/HK1055244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-06 BG BG10110518A patent/BG66249B1/bg active Active
-
2010
- 2010-03-15 JP JP2010057779A patent/JP5346308B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-30 CY CY20121100103T patent/CY1112280T1/el unknown
- 2012-04-04 US US13/439,829 patent/US9233151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 CY CY20121100549T patent/CY1112915T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2385100T3 (es) | Composición de vacuna multivalente con dosis reducida de Haemophilus influenzae de tipo B | |
PT1946771E (pt) | Composição de vacina multivalente | |
AU2001281895A1 (en) | Vaccine Composition | |
ZA200300755B (en) | Multivalent vaccine composition. | |
AU2005203302A1 (en) | Vaccine composition |