PT1946769E - Composição de vacina multivalente com dose reduzida de haemophilus influenzae de tipo b - Google Patents

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polysaccharide
dose
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Carine Capiau
Pierre Michel Desmons
Jan Poolman
Dominique Boutriau
Dominique Lemoine
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Smithkline Beecham Biolog
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE VACINA MULTIVALENTE COM DOSE REDUZIDA DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE DE TIPO B"
Composição de Vacina A presente invenção refere-se a novas formulações de vacina combinada. As vacinas combinadas (que proporcionam protecção contra múltiplos agentes patogénicos) são muito desejáveis, de modo a minimizar o número de imunizações necessárias para conferir protecção contra múltiplos agentes patogénicos, reduzir custos de administração e aumentar as taxas de aceitação e cobertura. 0 fenómeno bem documentado da competição (ou interferência) antigénica complica o desenvolvimento de vacinas com múltiplos componentes. A interferência antigénica refere-se à observação de que a administração de múltiplos antigénios resulta, frequentemente, numa resposta diminuída a determinados antigénios, em relação à resposta imunitária observada quando esses antigénios são administrados individualmente. São conhecidas vacinas combinadas que podem prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae e, opcionalmente, o vírus da Hepatite B e/ou Haemophilus influenzae de tipo b (ver, por exemplo, os documentos WO 93/24148 e WO 97/00697).
Fernandez et al., Am. J. Trop. Me d. Hyg. 62, 485-490 ), Bravo et al., Southeast Asian J. Trop. Med. Public 1
Health 29, 772-778 (1998) e Nolan et al.f Vaccine 16, 2085-2089 (1988) divulgam as vacinas DTP-Hib e DTP-Hib-HepB. A presente invenção refere-se à preparação das vacinas multivalentes mais ambiciosas até à data, cuja administração pode prevenir ou tratar a infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium difteria, vírus da Hepatite B e Haemophilus influenzae, em que os componentes da vacina não interferem de modo significativo com o desempenho imunológico de qualquer um dos componentes da vacina.
Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antigénio de superfície da Hepatite B e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg.
Os métodos de preparação do toxóide tetânico (TT) são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o TT é produzido, de um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma cultura de Clostridium tetani, seguida de desintoxicação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente desintoxicado, da toxina (por exemplo, como descrito no documento EP 209281). "Toxóide tetânico" também abrange fragmentos imunogénicos da proteína completa (por exemplo, o Fragmento C - ver o documento EP 478602) .
Os métodos de preparação de toxóide diftérico (DT) também são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o DT é produzido, de 2 um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma cultura de Corynebacterium diphtheriae, seguida de desintoxicação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente desintoxicado, da toxina (por exemplo, CRM197 ou outros mutantes, como descrito nos documentos US 4709017, US 5843711, U.S. 5601827 e U.S. 5917017).
Os métodos de preparação de Bordetella pertussis morta de célula inteira (Pw) , adequados para esta invenção são divulgados no documento WO 93/24148, como são adequados os métodos de formulação para a produção das vacinas DT-TT-Pw-HepB e DT-TT-Pa-HepB.
Os conjugados polissacarídicos capsulares bacterianos podem compreender qualquer péptido, polipéptido ou proteína veículo, compreendendo, pelo menos, um epitopo auxiliar T. De um modo preferido, a(s) proteína(s) veículo utilizada(s) é(são) seleccionada(s) do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante (como descritos em qualquer dos documentos U.S. 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 ou WO 00/48638), pneumolisina (de um modo preferido, quimicamente desintoxicada ou um mutante desintoxicado) de S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis e proteína D (PD) de H. influenzae (documento EP 594610). Devido ao conhecido efeito de supressão do veículo, é vantajoso que, em cada uma das composições da invenção, os antigénios polissacarídicos nelas contidos (antigénios "n") estejam conjugados com mais de um veículo. Deste modo, (n-1) dos polissacáridos podem ser transportados (separadamente) num tipo do veículo, e 1 num veículo diferente, ou (n-2) em um, e 2 em dois veículos diferentes, etc. Por exemplo, numa vacina contendo 4 conjugados 3 polissacarídicos bacterianos, 1, 2 ou a totalidade dos quatro podem ser conjugados com veículos diferentes). A Proteína D, contudo, é utilizada, vantajosamente, como um veículo nas composições da invenção, visto poder ser utilizada para diversos (2, 3, 4 ou mais) polissacáridos numa composição, sem um efeito significativo de supressão do veículo. De um modo muito preferido, o Hib está presente como um conjugado de TT e MenA, MenC, MenY e MenW são conjugados de TT ou PD. A Proteína D também é um veículo útil, visto que proporciona um antigénio adicional que pode proporcionar protecção contra H. influenzae. 0 polissacárido pode ser ligado à proteína veículo por qualquer método conhecido (por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4372945 e por Armor et ai., Patente U.S. 4474757). De um modo preferido, é efectuada a conjugação de CDAP (documento WO 95/08348).
Em CDAP, é utilizado, de um modo preferido, o reagente cianilação tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridínio (CDAP) para a síntese de conjugados de polissacárido-proteína. A reacção de cianilação pode ser realizada sob condições relativamente graves, o que evitam a hidrólise dos polissacáridos sensíveis à alcalinidade. Esta síntese permite a ligação directa a uma proteína veículo. A composição imunogénica acima pode compreender, ainda, um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete componentes, seleccionados da seguinte lista: polissacárido de N. meningitidis de tipo Y [MenY] (de um modo preferido, conjugado), polissacárido de N. meningitidis de tipo W [MenW] (de um modo preferido, conjugado), o polissacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas de membrana externa de 4 N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B) , uma ou mais proteínas de membrana externa (expostas na superfície) de N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B) , vírus da Hepatite A morto atenuado (HepA - de um modo preferido, o produto conhecido como "Havrix™" [SmithKline Beecham Biologicals]) e poliovírus inactivado (IPV - de um modo preferido, compreendendo os tipos 1, 2 e 3, como é corrente na técnica de vacina, de um modo muito preferido, a vacina da poliomielite Salk), sem problemas de interferência substanciais para quaisquer dos antigénios da composição.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de tal modo que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja substancialmente comprometida por outros componentes individuais da composição. Por não substancialmente comprometida, entende-se que após imunização, é obtido um título de anticorpo contra cada componente que é mais de 60%, de um modo preferido, mais de 70%, de um modo mais preferido, mais de 80%, de um modo ainda mais preferido, mais de 90% e, de um modo muito preferido, mais de 95-100% do título obtido quando o antigénio é administrado separadamente.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de modo a que confiram um título de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos. Trata-se de um teste importante na avaliação da eficácia de uma vacina em toda a população. Os antigénios com um título de anticorpo associado, acima do qual um hospedeiro é 5 considerado como seroconvertido contra o antigénio, são bem conhecidos e esses títulos são publicados por organizações, tal como a OMS. De um modo preferido, mais de 80% de uma amostra estatisticamente significativa de indivíduos é seroconvertida, de um modo mais preferido, mais de 90%, de um modo ainda mais preferido, mais de 93% e, de um modo muito preferido, 96-100%. A composição imunogénica da invenção é, de um modo preferido, com adjuvante. Adjuvantes adequados incluem um sal de alumínio, tais como gel de hidróxido de alumínio (alum) ou fosfato de alumínio, mas também podem ser um sal de cálcio, ferro ou zinco, ou podem ser uma suspensão insolúvel de tirosina acilada, ou açúcares acilados, polissacáridos cationicamente ou anionicamente derivatizados ou polifosfazenos. 0 adjuvante também pode ser seleccionado para ser um indutor preferido, de um tipo TH1 de resposta, para auxiliar o ramo de mediação celular da resposta imunitária. Níveis elevados de citocinas de tipo Thl tendem a favorecer a indução de respostas imunitárias de mediação celular para um dado antigénio, enquanto niveis elevados de citocinas de tipo Th2 tendem a favorecer a indução de respostas imunitárias humorais para o antigénio.
Os sistemas adjuvantes adequados que promovem uma resposta predominantemente Thl incluem Monofosforil-lípido A ou um seu derivado, particularmente monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado e uma combinação de monofosforil-lípido A, de um modo preferido, monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado (3D-MPL) juntamente com um sal de alumínio. Um sistema melhorado envolve a combinação de um monofosforil-lípido A e um derivado de saponina, particularmente 6 a combinação de QS21 e 3D-MPL, como divulgado no documento WO 94/00153 ou uma composição menos reactiva, em que QS21 é atenuado com colesterol, como divulgado no documento WO 96/33739. Uma formulação adjuvante particularmente potente envolvendo QS21, 3D-MPL e tocoferol, numa emulsão de óleo em água, é descrita no documento WO 95/17210. A vacina pode compreender, além disso, uma saponina, de um modo mais preferido, QS21. A formulação também pode compreender uma emulsão de óleo em água e tocoferol (documento WO 95/17210). Os oligonucleótidos contendo CpG não metilado (documento WO 96/02555) também são indutores preferenciais de uma resposta TH1 e são adequados para utilização na presente invenção.
Os sais de alumínio são adjuvantes preferidos nas composições imunogénicas acima. Em particular, antes da mistura com os outros componentes, o HepB deve ser, de um modo preferido, adsorvido em fosfato de alumínio. De modo a minimizar os níveis de adjuvante (particularmente, sais de alumínio) nas composições da invenção, os conjugados polissacarídicos podem ser sem adjuvante. A presente invenção também proporciona um método para a produção de uma formulação de vacina, compreendendo a etapa de misturar os componentes da vacina, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição imunogénica ou vacina, como aqui descrita, para utilização num medicamento. 7
Ainda num aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma utilização das composições imunogénicas da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B e Haemophilus influenzae.
Além disso, também é proporcionado um método de imunização de um hospedeiro humano contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis, cujo método compreende administrar ao hospedeiro uma dose imunoprotectora da composição imunogénica da invenção.
As preparações de vacina da presente invenção podem ser utilizadas para proteger ou tratar um mamífero susceptível a infecção, por meio de administração da referida vacina por meio de via sistémica ou mucósica. Estas administrações podem incluir injecção por meio das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea; ou por meio de administração mucósica nos aparelhos oral/alimentar, respiratório, genitourinário. A quantidade de antigénio em cada dose de vacina é seleccionada como uma quantidade que induz uma resposta imunoprotectora, sem efeitos secundários adversos significativos em vacinas típicas. Essa quantidade irá variar, dependendo de que imunogénio específico é empregue e como é apresentado. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido, 0,1-50 pg, de um modo preferido, 0,1-10 μρ. das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. 0 teor de antigénios proteicos na vacina irá, tipicamente, ser na gama 1-100 pg, de um modo preferido, 5-50 pg, de um modo muito típico, na gama 5-25 pg.
Após uma vacinação inicial, os indivíduos podem receber uma ou várias imunizações de reforço adequadamente intervaladas. A preparação de vacina é, em geral, descrita em Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press, Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas é descrita por Fullerton, Patente US 4235877.
Interessantemente, a requerente também verificou que para vacinas compreendendo TT, DT, Pw, HepB e Hib, surpreendentemente, pode ser utilizada uma dose substancialmente inferior de Hib na vacina combinada (comparada com a dose padrão de 10 pg por dose de 0,5 mL) para se obterem títulos de anticorpos, pelo menos equivalentes, contra o antigénio polissacarídico capsular de H. influenzae de tipo b. Isto é contrário ao que poderia ser esperado.
Consequentemente, numa forma de realização adicional da invenção, é proporcionada uma composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta (Pw), toxóide tetânico (TT), toxóide diftérico (DT) e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib - de um modo preferido, conjugado a TT, DT ou CRM197), em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg e a imunogenicidade do conjugado é equivalente ou melhorada em relação a essas composições compreendendo quantidades maiores de 9 conjugado. 0 antigénio de superfície da Hepatite B também está incluído. A quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg e, de um modo muito preferido, cerca de 2,5, 3, 4 ou 5 pg. De um modo muito preferido, antes de ser misturado com a vacina DTPw, o conjugado de Hib não está adsorvido em sal adjuvante de alumínio.
Uma observação adicional que a requerente fez é o facto de que as vacinas combinadas, compreendendo um conjugado de Hib, induzem títulos de anticorpos anti-Hib significativamente superiores num hospedeiro (em comparação com uma vacina de conjugado de Hib monovalente não adsorvida), se o conjugado de Hib for administrado numa vacina compreendendo, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais e o polissacárido de Hib (e, de um modo preferido, todos os polissacáridos) da vacina não estiverem adsorvidos num adjuvante (particularmente sais de alumínio).
Um aspecto adicional, independente, da invenção, por conseguinte, é a provisão de uma composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib), em que a referida composição compreende, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais (de um modo preferido, mais de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13), capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados e em que o polissacárido de Hib (e, de um modo preferido, nenhum dos referidos polissacáridos) na composição está adsorvido num 10 sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, não existe sal adjuvante de alumínio presente na composição.
Por um antigénio não estando "adsorvido num sal adjuvante de alumínio", entende-se que uma etapa de adsorção, expressa ou dedicada, para o antigénio em sal adjuvante de alumínio de fresco, não está envolvida no processo de formulação da composição. 0 Hib pode estar conjugado a qualquer veículo que possa proporcionar, pelo menos, um epitopo auxiliar T (cujos exemplos são descritos acima) e, de um modo preferido, toxóide tetânico.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais também estão conjugados a uma proteína veículo (cujos exemplos são descritos acima). Em formas de realização específicas, o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B e os polissacáridos adicionais não estão conjugados ao mesmo veículo (Hib e nenhum dos polissacáridos adicionais partilha o mesmo veículo), particularmente onde o veículo seja CRM197. Nas formas de realização preferidas dos exemplos, pelo menos, um dos polissacáridos da composição está conjugado à proteína D, contudo, tal não é essencial para a execução da invenção - de facto, nem o Hib nem quaisquer dos polissacáridos adicionais necessitam estar conjugados a proteína D.
Uma quantidade de polissacárido que é capaz de conferir protecção a um hospedeiro (uma quantidade eficaz) pode ser facilmente determinada pelo especialista. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido, 0,1-50 pg, de um modo preferido, 0,1-10 pg, das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. O conjugado de Hib está 11 presente, de um modo preferido, numa quantidade de 3-15 pg (de polissacárido no conjugado) , de um modo mais preferido, 4-12 pg e, de um modo muito preferido, 5-10 pg. Numa forma de realização preferida, um total não inferior a 2 pg de polissacárido adicional (particularmente, quando conjugado) está presente na composição por dose de 0,5 mL e, de um modo preferido, estão incluídos não menos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 pg. De um modo preferido, estão incluídos não mais de 100 pg de polissacárido adicional por dose de 0,5 mL.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais são seleccionados de um grupo consistindo de: polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo A (MenA) , polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C (MenC), polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo Y (MenY) , polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo W (MenW), polissacárido capsular do grupo I de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo II de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo III de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo IV de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo V de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 5, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 8, polissacárido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis e LPS de H. influenzae. Por LPS entende-se lipopolissacárido nativo (ou lipooligossacárido) , ou lipopolissacárido onde a porção de lípido A foi desintoxicada por qualquer de um número de métodos conhecidos (ver, por exemplo, os documentos WO 97/18837 ou WO 98/33923) ou qualquer molécula compreendendo o O-polissacárido derivado do referido LPS. Por LPS de N. meningitidis entende-se um ou mais dos 12 12 imunotipos conhecidos (LI, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, LIO, LI1 ou L12) . São combinações particularmente preferidas as composições contendo ou compreendendo: 1) Hib conjugado, MenA conjugado e MenC conjugado; 2) Hib conjugado, MenY conjugado e MenC conjugado; e 3) Hib conjugado e MenC conjugado. A guantidade de PS em cada dos conjugados acima pode ser 5 ou 10 pg, cada, por dose humana de 0,5 mL. Opcionalmente, as composições acima também podem incluir vesículas de membrana externa do serotipo B de N. meningitidis ou uma ou mais proteínas de membrana (expostas à superfície) externa do serotipo B de N. meningitidis, ou um ou mais LPS de N. meningitidis (como definidos acima), para preparar uma vacina de meningite global. De um modo preferido, MenA, MenC e MenY são conjugados de TT ou PD.
Os polissacáridos bacterianos adicionais também podem ser seleccionados de quaisquer dos polissacáridos pneumocócicos capsulares (de um modo preferido, mais de 7, de um modo mais preferido, 11 ou mais e, de um modo muito preferido, 13 ou mais), tais como do serotipo: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ou 33F. De um modo preferido, os polissacáridos pneumocócicos estão conjugados (de um modo muito preferido, conjugados de PD).
Por exemplo, os polissacáridos pneumocócicos derivados de, pelo menos, quatro serotipos (incluindo 6B, 14, 19F e 23F, por exemplo) ou de, pelo menos, 7 serotipos (incluindo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, por exemplo), podem ser seleccionados da lista acima. De um modo mais preferido, estão incluídos na composição polissacáridos de mais de 7 serotipos, por exemplo, 13 pelo menos, 11 serotipos. Por exemplo, a composição, numa forma de realização, inclui 11 polissacáridos capsulares derivados dos serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (de um modo preferido, conjugados). Numa forma de realização preferida da invenção estão incluídos, pelo menos, 13 antigénios polissacarídicos (de um modo preferido, conjugados), embora antigénios polissacarídicos adicionais, por exemplo de 23 valências (tais como os serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também estão contemplados pela invenção.
Para a vacinação de idosos (por exemplo, para a prevenção da pneumonia) , é vantajoso incluir os serotipos 8 e 12F (e, de um modo muito preferido, também 15 e 22) na composição antigénica de 11 valências preferida, descrita acima, para formar uma vacina de 13/15 valências, ao passo que para bebés ou crianças (onde a otite média é mais preocupante), os serotipos 6A e 19A estão incluídos, de um modo vantajoso, para formar uma vacina de 13 valências.
Os polissacáridos pneumocócicos podem, ou não, estar adsorvidos em sais adjuvantes de alumínio. O Hib (de um modo preferido, liofilizado) e os polissacáridos pneumocócicos (de um modo preferido, numa forma líquida) podem ser misturados extemporaneamente, antes da administração a um hospedeiro numa única administração/injecção. Com essa formulação é possível, após imunização, obter títulos de anticorpos contra polissacárido capsular de Hib superiores a 100% do título obtido, quando o conjugado de Hib é administrado separadamente. Em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos 14 conjugados polissacarídicos pneumocócicos (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente. Tal pode ser avaliado em termos de medição de concentrações médias geométricas pós-primárias (GMC) de anticorpo anti-polissacárido, 1 mês após a última dose primária (sendo as doses primárias as primoadministrações - habitualmente 3 - no primeiro ano de vida) . A GMC (em pg/mL) , para uma vacina da invenção, deve ser, de um modo preferido, superior a 55% (de um modo mais preferido, superior a 60, 70, 80 ou 90%) da GMC, quando os polissacáridos pneumocócicos são administrados sem o conjugado de Hib. Outra indicação que não ocorreu efeito prejudicial é se a % de indivíduos com concentrações de anticorpos não inferiores a 0,5 pg/mL diferir em não mais de 10% (de um modo preferido, inferior a 9, 7, 5, 3 ou 1%), quando se compara 1 mês após administrações primárias da vacina da invenção versus a vacina sem o conjugado de Hib.
Embora o que precede se refira a Hib e "polissacáridos" bacterianos adicionais (a forma de realização preferida), considera-se que a invenção pode ser alargada a Hib e "oligossacáridos" bacterianos adicionais (que, de um modo natural, têm um baixo número de unidades de repetição ou que são polissacáridos reduzidos em tamanho para maneabilidade, mas ainda são capazes de induzirem uma resposta imunitária protectora num hospedeiro) que são bem conhecidos na técnica de vacina.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina, para administração in vivo no hospedeiro, em que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a 15 imunogenicidade dos componentes individuais não seja comprometida por outros componentes individuais da composição (ver definição acima). Deste modo, em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos polissacáridos bacterianos adicionais (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, que confere um titulo de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos (ver definição acima).
As composições deste aspecto da invenção são, de um modo preferido, formuladas numa vacina. A utilização da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), também está prevista, como está um método de imunização de um hospedeiro humano contra doenças causadas por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), cujo método compreende a administração ao hospedeiro de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção.
Também é proporcionado um processo para a preparação da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, 16 compreendendo a etapa de misturar entre si os componentes individuais. Se os polissacáridos bacterianos adicionais forem para ser adsorvidos num sal adjuvante de alumínio, tal deve ser feito antes de o Hib ser adicionado à formulação. De um modo preferido, não deve ser utilizado um excesso de sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, o Hib deve ser adicionado ao polissacárido adicional com adjuvante de alumínio extemporaneamente à composição sendo administrada a um hospedeiro.
EXEMPLOS
Os exemplos sao proporcionados apenas para efeitos de ilustração e não se pretende que limitem o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Preparação de uma Vacina DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Esta foi realizada como descrito no documento WO 93/24148. A vacina está comercialmente disponível sob o nome
Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Exemplo 2: Preparação de Vacinas MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) i) MenC-Hib ou MenA-MenC-Hib sem adjuvante
MenAC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a 17 proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de cada polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. 0 pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose.
MenC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP) e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose. ii) MenA-MenC-Hib com adjuvante
Polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando as técnicas CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram, cada, adsorvidos separadamente em solução salina em fosfato de alumínio (5 pg de cada conjugado em 100 pg, 100 pg e 60 pg de Al3+, respectivamente, por dose) . As vacinas adsorvidas foram misturadas entre si, a um pH de 6,1 e foram liofilizadas na presença de sacarose.
Exemplo 3: Ensaio Clínico O estudo MenAC-Hib 001 avalia a imunogenicidade, reactogenicidade e segurança induzidas por MenC-Hib e MenAC-Hib 18 (adsorvida e não adsorvida), preparadas pelo exemplo acima, dadas como uma vacinação primária de três doses em bebés. 0 estudo foi um estudo aleatorizado de fase II e incluiu cinco grupos de estudo. As formulações que foram avaliadas foram uma formulação liofilizada, simples e adsorvida, de MenAC-Hib e uma formulação simples de MenC-Hib. Estas três formulações foram administradas aos três primeiros grupos de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade; a Tritanrix-HepB™ foi administrada
concomitantemente (como uma injecção separada) a estes três grupos. A formulação simples de MenAC-Hib também foi reconstituída dentro de uma vacina combinada líquida de difteria, tétano, pertussis de célula inteira, hepatite B (Tritanrix-HepB™) e administrada como uma única injecção ao quarto grupo de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade.
Ao quinto grupo (controlo) foi administrada a vacina
Tritanrix HepB™-Hib, aos 3, 4, 5 meses de idade. 0 estudo era aberto, mas os dois primeiros grupos recebendo as duas formulações diferentes de MenAC-Hib eram duplamente cegos, assim como os dois últimos grupos recebendo as vacinas Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib e a Tritanrix-HepB™-Hib. Em resumo, os grupos de estudo foram:
Grupo A MenA5pgC5pg-Hib5pg + DTPw-HepB 3 II co o Grupo B MenA5pgC5pg-Hib5Pg adsorvido + DTPw-HepB 3 II co o Grupo C MenC5Pg-Hib5pg + DTPw-HepB 3 II co o Grupo D DTPW-HepB/MenAspgCspg-Hibspg z II co o Grupo E DTPw-HepB/MenA5pgC5pg-Hiberix Z II co o 19
Os resultados mostraram que cada formulação que foi avaliada induziu uma boa resposta imunitária contra cada antigénio (anticorpos contra os grupos meningocócicos A e C, Poli-Ribosil-Fosfato (o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b), toxóide Diftérico, toxóide Tetânico, Bordetella pertussis e hepatite B foram medidos). Cada formulação de vacina foi bem tolerada.
Anti Poli-Ribosil-Fosfato (PRP) após III
Grupo h0,15 mcg/mL, hl,0 mcg/mL, GMC o. 0 o O (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 98,5 98, 5 19,0 N=6 7 [92,0-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3] MenAC-Hib_ads 100,0 90,1 7,6 N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7] MenC-Hib 100, 0 95,5 12,6 to to II [94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 94, 0 8,7 N=67 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2] DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92, 8 7,5 N=69 [92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3]
0,15 e 1,0 mcg/mL são limiares de titulo típicos que são observados para estimar a seroprotecção. Não existe interferência de Hib na vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. Tal também pode ser verificado na Fig. 1, que mostra a curva cumulativa inversa (RCC) dos dados. Além disso, é surpreendente que a vacina MenAC-Hib não adsorvida tenha exibido título anti PRP 20 significativamente superior, em comparação com a formulação adsorvida.
IgG anti Proteína D após III
Grupo >100 ELU/mL, GMC O 0 (ELU/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 96, 9 842 N=6 4 [89,2-99,6] [662-1072] MenAC-Hib_ads 100,0 1480 N=66 [94,6-100,0] [1195-1831] MenC-Hib 95, 2 550 N=63 [86,7-99,0] [426-709] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100 1815 N=63 [94,3-100,0] [1411-2335] DTPw-HepB/Hiberix 14, 1 62,1 II [6,6-25,0] [54-72]
Ver também a Fig. 2 para as respectivas curvas RCC de anti PD IgG. Como pode ser verificado, todas as formulações induziram uma resposta imunitária à proteína veículo (proteína D) . 21
IgG anti PSA (polissacárido capsular de meninqococus A) após III
Grupo >0,3 mcg/mL, GMC o 0 (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100,0 7,4 N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,1] MenAC-Hib_ads 100,0 9,8 N=55 [93,5-100,0] [7,9-12,2] MenC-Hib 17,9 0,22 N=3 9 [7,5-33,5] [0,16-0,29] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98, 4 15, 1 N=61 [91,2-100,0] [11,5-19,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 N=5 7 [0,4-12,1] [0,14-0,18]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido A meningocócico. A Fig. 3 mostra os gráficos RCC dos dados. Não existe interferência do antigénio polissacarídico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 22
Anti SBA contra o meninqococus do seroqrupo A após III
Grupo 00 • · o\ \—1 ΛΙ GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 92,5 40,1 N=52 [79,6-98,4] [26,2-61,4] MenAC-Hib_ads 90,9 40,6 II s [78,3-97,5] [24,5-67, 0] MenC-Hib Não feito Não feito N=0 DTPw-HepB/MenAC-Hib 92,5 67, 7 N=5 0 [79,6-98,4] [45,3-101,1] DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0,16 10 11 [0,0-8,0] [0,14-0,18]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra o serogrupo A meningocócico. Não existe interferência do antigénio polissacarídico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 23
IgG anti PSC (polissacárido capsular C meninqocócico) e SBA-MenC após II
IgG Anti-PSC SBA -MenC Grupo %á 0,3 mcg/mL GMC % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100,0 6, 9 96,1 322,5 N=52/51 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5] MenAC-Hib_ads 100, 0 10,4 86,0 144,6 N=55/57 [93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8] MenC-Hib 100,0 6,4 97,3 270,8 N=40/37 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100,0 12,1 91,8 394,2 N=61/61 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 1,7 4,4 N= 57/59 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido meningocócico C. A Fig 4 mostra um gráfico RCC dos dados. 0 SBA-MenC é um teste bactericida que mede a actividade bactericida do soro contra o meningococus C. É uma medida de anticorpos funcionais. A Fig 5 mostra um gráfico RCC dos dados. Não existe interferência no antigénio polissacarídico MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 24
SBA-MenC contra meningococus do serogrupo C após III SBA- MenC Grupo % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 95, 1 293, 4 1-1 LQ II [86,3-99,0] [195,6-440,3] MenAC-Hib_ads 85, 1 151, 4 N=6 7 [74,3-92,6] [94,2-242,4] MenC-Hib 96, 4 297, 8 N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4] DTPw-HepB/MenAC-Hib 93, 4 426, 9 N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9] DTPw-HepB/Hiberix 1,6 4,4 N= 62 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra meningococus do serogrupo A. É uma medida de anticorpos funcionais, polissacaridico MenC anticorpos funcionais DTPw-HepB/MenAC-Hib. Não existe interferência no antigénio para induzir a mesma quantidade de quando está presente numa vacina 25
Taxas de seroconversao de anticorpos para difteria, tétano células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 98,5 98,5 95,5 92,5 [92,0-100] [92,0-100] [87,3-99,1] [83,4-97,5] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 100 97, 0 97, 0 [92,0-100,0] [94,6-100] [89,5-99,6] [89,6-99,6] DTPw-HepB/Hiberix 100 100 97,1 97,1 [94,8-100,0] [94,7-100] [89,8-99,6] [89,9-99,6] BP refere-se a B. pertussis. Foi realizado um teste ELISA medindo IgG contra as bactérias de célula inteira.
Título Médio Geométrico (GMT) de anticorpos para difteria, tétano, células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 2,02 2,18 74,9 357,5 [1,62-2,51] [1,69-2,82] [61,9-90,8] [236,2-541,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 2,42 71,6 380,2 [1,36-2,09] [1,96-3,00] [59,7-85,9] [265,1-545,2] DTPw-HepB/Hiberix 1,26 2,08 69,0 379,1 [1,03-1,53] [1,67-2,59] [58,2-81,8] [265,0-542,2] 26
Das duas tabelas anteriores, observou-se que a resposta imunitária a DT, TT, Pw e HepB é semelhante à obtida com a vacina Tritanrix-HepB registada, em termos de seroconversão e GMT.
Exemplo 4: Preparação de uma Vacina conjugada (Hib/StrepllV) pneumocócica de 11 valências de Hib
Polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT (10 pg de polissacárido no conjugado por dose), que tinha sido liofilizado a um pH de 6,1 na presença de lactose [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)], foi extemporaneamente (no mesmo dia como utilizado) dissolvido numa solução liquida de polissacárido capsular pneumocócico de onze valências (serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) conjugado a PD (1 pg de polissacárido em cada conjugado por dose) . A vacina pneumocócica tinha sido anteriormente adsorvida a 0,5 mg de Al3+ (como AIPO4) .
Exemplo 5: Ensaios Clínicos na Vacina do Exemplo 4 A vacina do Exemplo 4 e uma vacina de controlo foram administradas num programa de três doses (3, 4, 5 meses de idade) a bebés Alemães.
Os resultados da resposta imunitária (medidos 1 mês após a última administração primária) foram como se segue. 27
Anticorpos IgG anti pneumocócicos: GMC (pg/mL) (Por Elisa) PS Anticorpo Timing N Grupo A S+ [%] GMC N Grupo D S+ [%] GMC Anti-1 PIII 30 100 1,23 33 100 0, 99 Anti-3 PIII 30 100 2, 04 33 97, 0 1,20 Anti-4 PIII 30 100 0, 98 33 100 1, 03 Anti-5 PIII 30 100 1,33 33 100 1,34 Anti-6B PIII 30 100 0,54 33 100 0,62 Anti-7F PIII 30 100 1,60 33 100 1,33 Anti-9V PIII 30 100 1,61 33 100 1,21 Anti-14 PIII 30 100 2,27 33 100 2,32 Anti-18C PIII 30 100 1, 06 33 100 1, 04 Anti-19F PIII 30 100 2,05 33 100 1,92 Anti-23F PIII 30 96, 7 0, 75 33 100 0, 76
Grupo A= HPn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta mais conjugado de Hib adicionado)
Grupo D = 11 Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + indica administração concomitante (em membros diferentes) em vez de combinada. 28
Percentagem de indivíduos com concentrações de anticorpo não inferiores a 0,5 pg/mL grupo PS 1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F D 84, 8 87, 9 87, 9 90, 9 51,5 90, 9 93,9 97, 0 81,8 97, 0 72, 7 A 86, 7 96, 7 76, 7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96, 7 66, 7
Anticorpos Anti PRP: GMC (pg/mL) (Por Elisa)
Grupo D (N = 34) n >1 GMC pg/mL [pg/mL] [%] Anti - PRP PIII 33 100 10, 75 100% dos indivíduos tinham concentrações de anticorpo anti-PRP (polissacárido Hib) não inferiores a 1,0 pg/mL. A Hiberix (conjugado de Hib-TT não adsorvido) tem uma GMC, após um programa de administração semelhante, de cerca de 6 pg/mL. A resposta imunitária, em termos de anticorpos ELISA, de bebés que receberam a vacina HPn-PD/Hib, foi semelhante à observada para os que receberam a vacina llPn-PD para a totalidade dos serotipos, com a excepção dos serotipos 1, 3 e 9V, para os quais foi observada uma tendência para baixar as concentrações médias geométricas para a vacina llPn-PD/Hib. Contudo, estas diferenças não eram significativas, como mostrado pela sobreposição de intervalos de confiança de 95%. 29 A vacina HPn-PD/Hib induziu anticorpos funcionais (opsonofagociticos) para todos os 11 serotipos. A combinação da vacina de Hib com a vacina conjugada pneumocócica não interferiu, significativamente, com a resposta imunitária pneumocócica e, surpreendente, melhorou a resposta anti PRP, em comparação com as vacinas registadas Infanrix-HeXa e Hiberix.
Exemplo 6: Ensaio Clínico no efeito de quantidades inferiores de Hib numa vacina DTPwHepB
Um ensaio aleatorizado para avaliar a imunogenicidade de uma vacina conjugada de Hib-TT, a diversas doses, na vacina DTPwHepB da SB Biologicals (Tritanrix™-HB), foi efectuado como uma vacinação primária em bebés saudáveis às 6, 10 e 14 semanas de idade. A 544 indivíduos em quatro grupos (136 cada) foram administradas as seguintes vacinas: Grupo 1: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com uma dose completa de Hib-TT (PRP 10 pg; TT 10-20 pg; lactose 12,6 pg; alumínio [como sais] 0,15 mg); Grupo 2: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com meia dose de Hib-TT (PRP 5 pg; TT 10-20 pg; lactose 10 pg; alumínio [como sais] 0,0755 mg); Grupo 3: DTPw-HepB extemporaneamente misturada com um quarto de dose de Hib-TT (PRP 2,5 pg; TT 5-10 pg; lactose 10 pg; alumínio [como sais] 0,036 mg); Grupo 4: DTPw-HepB concomitantemente administrada (em membros diferentes) com uma dose completa de Hib-TT. 30
Os Títulos Médios Geométricos (GMT) de anticorpos anti-PRP um mês após a terceira dose, foram como se segue:
Grupo N GMT Intervalo de Confiança de 95% 1 130 14,766 11,835 18,423 2 124 17,304 14,209 21,074 3 124 21,010 16,950 26,044 4 126 22,954 18,463 28,538 A formulação de dose baixa, surpreendente, tem os valores de GMT mais elevados. Este efeito deverá ser ainda maior se a vacina Hib-TT for não adsorvida.
Lisboa, 20 de Junho de 2012 31

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula inteira morta, toxóide tetânico, toxóide diftérico, antigénio de superfície da Hepatite B e um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 2-6 pg.
  2. 2. Composição imunogénica da reivindicação 1, em que a proteína veículo utilizada é seleccionada do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, OMPC de N. meningitidis e proteína D de H. influenzae.
  3. 3. Composição imunogénica da reivindicação 1 ou 2, em que a proteína veículo utilizada é o toxóide tetânico ou CRM197.
  4. 4 . Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina < em bruto é 2,5 pg.
  5. 5. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina < em bruto é 3 pg.
  6. 6. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 4 pg. 1
  7. 7. Composição imunogénica das reivindicações 1-3, em que a quantidade de polissacárido no conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 5 pg.
  8. 8. Composição imunogénica das reivindicações 1-7, em que o conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B não estão adsorvidos num sal adjuvante de alumínio.
  9. 9. Composições imunogénicas das reivindicações 1-8, em que o teor de antigénios proteicos é 1-100 pg, 5-50 pg ou 5-25 pg.
  10. 10 . Vacina compreendendo a composição imunogénica das reivindicações 1-9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11 . Método para produção da vacina da reivindicação 10, compreendendo a etapa de misturar a composição imunogénica de qualquer das reivindicações 1-9, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição imunogénica das reivindicações 1-9 para utilização num medicamento.
  13. 13. Vacina da reivindicação 10 para utilização na protecção ou tratamento de um mamífero susceptível a infecção, por meio de administração da vacina através da via sistémica ou mucósica. 2
  14. 14. Vacina para utilização na mamífero susceptível a reivindicação 13, em que injecção por meio das vias intradérmica ou subcutânea; nos aparelhos oral/alimentar protecção ou tratamento de um infecção de acordo com a a vacina é administrada por intramuscular, intraperitoneal, ou por administração mucósica respiratório, genitourinário.
  15. 15. Vacina para utilização na protecção ou tratamento de um mamífero susceptível a infecção de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que a vacinação inicial é seguida de uma ou várias imunizações de reforço. Lisboa, 20 de Junho de 2012 3
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