PT1296715E - Composição vacinal multivalente - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO VACINAL MULTIVALENTE"
Composição Vacinai A presente invenção refere-se a novas formulações vacinais de combinação. As vacinas de combinação (que proporcionam protecção contra múltiplos patógenios) são muito desejáveis, de modo a minimizar o número de imunizações requerido para conferir protecção contra múltiplos patógenios, diminuir custos de administração e aumentar as taxas de aceitação e cobertura. 0 fenómeno bem documentado da competição (ou interferência) antigénica complica o desenvolvimento de vacinas multicomponente. A interferência antigénica refere-se à observação de que a administração de múltiplos antigénios resulta, frequentemente, numa resposta diminuída a determinados antigénios, em relação à resposta imunitária observada quando esses antigénios são administrados individualmente. São conhecidas vacinas de combinação que podem prevenir a Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae e, opcionalmente, vírus da Hepatite B e/ou Haemophílus influenzae de tipo b (ver, por exemplo, os documentos WO 93/24148 e WO 97/00697).
Paradiso e Lindberg, Dev. Biol. Stand. (1996) vol. 87, páginas 269-275, divulgam combinações futuras, incluindo vacinas glicoconjugadas. Granhoff et al. , Infection & Immunity (1997), vol. 65(5), páginas 1710-1715, divulgam a imunização contra 1
Haemophilus influenzae de tipo b e Nesseiria meningitidis de tipo C, por imunização primária com uma dose padrão de 10 pg de cada oligossacárido conjugado a CRMi97, seguida de uma imunização de reforço com uma dose baixa de 5 pg de oligossacáridos não conjugados.
Consequentemente, a presente invenção proporciona composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína transportadora e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, a uma dose de 1-5 pg de polissacárido ou oligossacárido, em que a referida composição compreende, além disso, 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais, capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados e em que o polissacárido Hib e a totalidade dos 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos adicionais não estão adsorvidos num adjuvante. Métodos de preparação de toxóides tetânicos (TT) são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o TT é produzido, de um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma cultura de Clostridium tetani, seguida de destoxificação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente destoxifiçado, da toxina (por exemplo, como descrito no documento EP 209281). "Toxóide tetânico" também abrange fragmentos imunogénicos da proteína de comprimento completo (por exemplo, o Fragmento C - ver o documento EP 478602).
Os métodos de preparação de toxóide diftérico (DT) também são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o DT é produzido, de um modo preferido, por purificação da toxina a partir de uma 2 cultura de Corynebacterium diphtheriae, seguida de destoxificação química mas é, alternativamente, preparado por purificação de um análogo recombinante, ou geneticamente destoxifiçado, da toxina (por exemplo, CRM197, ou outros mutantes, como descrito nos documentos US 4709017, US 5843711, US 5601827 e US 5917017).
Os componentes de pertussina acelulares (Pa) são bem conhecidos na técnica. Os exemplos incluem o toxóide de pertussina (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA), pertactina (PRN) e aglut inogénios 2 e 3. Estes antigénios estão parcialmente ou altamente purificados. De um modo preferido, são utilizados na vacina 2 ou mais componentes de pertussina acelulares. De um modo mais preferido, são incorporados na vacina 2, 3, 4 ou a totalidade dos 5 dos componentes de pertussina acelulares do exemplo acima. De um modo muito preferido estão incluídos PT, FHA e PRN. O PT pode ser produzido por uma variedade de modos, por exemplo por purificação da toxina a partir de uma cultura de B. pertussis, seguida de destoxificação química ou, alternativamente, por purificação de um análogo geneticamente destoxifiçado de PT (por exemplo, como descrito no documento US 5085862).
Os métodos de preparação de Bordetella pertussis morta de célula intacta (Pw), adequados para esta invenção são divulgados no documento WO 93/24148, como são adequados os métodos de formulação para a produção das vacinas DT-TT-Pw-HepB e DT-TT-Pa-HepB.
Os conjugados polissacarídicos capsulares bacterianos podem compreender qualquer péptido, polipéptido ou proteína transportador(a), compreendendo, pelo menos, um epitopo auxiliar 3 T. De um modo preferido, a ou as proteínas transportadoras utilizadas são seleccionadas do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante (como descritos em qualquer dos documentos US 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 ou WO 00/48638), pneumolisina (de um modo preferido, quimicamente destoxifiçada ou um mutante destoxifiçado) de S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis e proteína D (PD) de H. influenzae (documento EP 594610) . Devido ao conhecido efeito de supressão de transportador é vantajoso se, em cada das composições da invenção, os antigénios polissacarídicos nelas contidos ("n" antigénios) estiverem conjugados a mais de um transportador. Deste modo, (n-1) dos polissacáridos poderiam ser transportados (separadamente) num tipo de transportador, e 1 num transportador diferente, ou (n-2) em um, e 2 em dois transportadores diferentes, etc. Por exemplo, numa vacina contendo 4 conjugados polissacarídicos bacterianos, 1, 2 ou a totalidade dos quatro poderiam ser conjugados a transportadores diferentes). A Proteína D, contudo, é utilizada, de um modo vantajoso, como um transportador nas composições da invenção, visto poder ser utilizada para diversos (2, 3, 4, ou mais) polissacáridos numa composição, sem um marcado efeito de supressão de transportador. De um modo muito preferido, o Hib está presente como um conjugado de TT, e MenA, MenC, MenY e MenW são conjugados de TT ou PD. A Proteína D também é um transportador útil, visto que proporciona um antigénio adicional que pode proporcionar protecção contra H. influenzae. O polissacárido pode ser ligado à proteína transportadora por qualquer método conhecido (por exemplo, por Likhite, Patente U. S. 4372945 e por Armor et al., Patente U.S. 4474757) . De um modo preferido, é efectuada a conjugação de CDAP (documento WO 95/08348) . 4
Na CDAP, é utilizado, de um modo preferido, o reagente cianilante tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridinio (CDAP) para a síntese de conjugados de polissacárido-proteína. A reacção de cianilação pode ser realizada sob condições relativamente moderadas, que evitam a hidrólise dos polissacáridos sensíveis a alcalinos. Esta síntese permite a ligação directa a uma proteína transportadora. A composição imunogénica acima pode compreender, ainda, um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete componentes, seleccionados da seguinte lista: polissacárido de N. meningitidis de tipo Y [MenY] (de um modo preferido, conjugado), polissacárido de N. meningitidis de tipo W [MenW] (de um modo preferido, conjugado), o polissacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas de membrana externa de N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B), uma ou mais proteínas de membrana (expostas à superfície) externa de N. meningitidis (de um modo preferido, serotipo B), vírus da Hepatite A morto atenuado (HepA - de um modo preferido, o produto conhecido como "Havrix™" [SmithKline Beecham Biologicals]) e poliovírus inactivado (IPV -de um modo preferido, compreendendo os tipos 1, 2 e 3, como é corrente na técnica vacinai, de um modo muito preferido a vacina da poliomielite Salk), sem problemas de interferência substanciais para quaisquer dos antigénios da composição.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de tal modo que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja substancialmente comprometida por outros componentes individuais da composição. Por não substancialmente comprometida, significa-se que após imunização, 5 é obtido um título de anticorpo contra cada componente que é mais de 60%, de um modo preferido mais de 70%, de um modo mais preferido mais de 80%, de um modo ainda mais preferido mais de 90% e, de um modo muito preferido, mais de 95-100% do título obtido quando o antigénio é administrado separadamente.
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de modo a que confiram um título de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos. Trata-se de um teste importante na avaliação da eficácia de uma vacina em toda a população. Os antigénios com um título de anticorpo associado, acima do qual um hospedeiro é considerado como seroconvertido contra o antigénio, são bem conhecidos e esses títulos são publicados por organizações, tal como a OMS. De um modo preferido, mais de 80% de uma amostra estatisticamente significativa de indivíduos é seroconvertida, de um modo mais preferido mais de 90%, de um modo ainda mais preferido mais de 93% e, de um modo muito preferido, 96-100%. A presente invenção também proporciona um método para a produção de uma formulação vacinai, compreendendo a etapa de misturar os componentes da vacina, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição de DTPw particularmente preferida da divulgação compreende: TT, DT, Pw, HepB (de um modo preferido, adsorvido em fosfato de alumínio), Hib (de um modo preferido conjugado a TT e/ou não adsorvido) , MenA (de um modo preferido, conjugado a proteína D) e MenC (de um modo preferido, conjugado a proteína D). De um modo preferido, a vacina pode ser fornecida 6 em 2 recipientes, o primeiro contendo DTPw-HepB numa forma liquida e um segundo contendo Hib-MenA-MenC numa forma liofilizada. Os conteúdos dos recipientes podem ser misturados extemporaneamente, antes da administração a um hospedeiro numa única injecção.
Num aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição imunogénica ou vacina, como aqui descrita, para utilização num medicamento.
Ainda num aspecto adicional da divulgação, é proporcionada uma utilização das composições imunogénicas da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis.
Além disso, também é proporcionado um método de imunização de um hospedeiro humano contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, Haemophilus influenzae e N. meningitidis, cujo método compreende administrar ao hospedeiro uma dose imunoprotectora da composição imunogénica da invenção.
As preparações vacinais da presente invenção podem ser utilizadas para proteger ou tratar um mamífero susceptivel a infecção, por meio de administração da referida vacina por meio de via sistémica ou mucosal. Estas administrações podem incluir injecção por meio das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea; ou por meio de administração mucosal nos aparelhos oral/alimentar, respiratório, genitourinário. 7 A quantidade de antigénio em cada dose de vacina é seleccionada como uma quantidade que induz uma resposta imunoprotectora, sem efeitos secundários adversos significativos em vacinas típicas. Essa quantidade irá variar, dependendo de que imunogénio específico é empregue e como é apresentado. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido 0,1-50 pg, de um modo preferido 0,1-10 pg, das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. 0 teor de antigénios proteicos na vacina irá, tipicamente, ser na gama 1-100 pg, de um modo preferido 5-50 pg, de um modo muito típico na gama 5-25 pg.
Após uma vacinação inicial, os indivíduos podem receber uma ou várias imunizações de reforço adequadamente espaçadas. A preparação vacinai é, em geral, descrita em Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press, Nova Iorque). A encapsulação dentro de lipossomas é descrita por Fullerton, Patente US 4235877.
Interessantemente, a requerente também verificou que para vacinas compreendendo TT, DT, Pw e Hib, surpreendentemente, pode ser utilizada uma dose substancialmente inferior de Hib na vacina de combinação (comparada com a dose padrão de 10 pg por dose de 0,5 mL) para se obterem títulos de anticorpos, pelo menos equivalentes, contra o antigénio polissacarídico capsular de H. influenzae de tipo b. Tal é contrário ao que poderia ser esperado. 8
Consequentemente, numa forma de realização adicional da divulgação, é proporcionada uma composição imunogénica multivalente, compreendendo Bordetella pertussis de célula intacta morta (Pw), toxóide tetânico (TT), toxóide diftérico (DT) e um conjugado de uma proteína transportadora e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib - de um modo preferido conjugado a TT, DT ou CRM197), em que a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina em bruto é 1-8 pg e a imunogenicidade do conjugado é equivalente ou melhorada em relação a essas composições compreendendo quantidades maiores de conjugado. Opcionalmente, também pode estar incluído o antigénio de superfície de Hepatite B.
De um modo preferido, a quantidade de conjugado por dose de 0,5 mL de vacina agregada é inferior a 10 pg (de polissacárido no conjugado) , de um modo mais preferido 1-7 ou 2-6 pg e, de um modo muito preferido, cerca de 2,5, 3, 4 ou 5 pg. De um modo muito preferido, o conjugado de Hib não está adsorvido em sal adjuvante de alumínio, antes de ser misturado com a vacina DTPw.
Uma observação adicional que a requerente fez é o facto de que as vacinas de combinação, compreendendo um conjugado de Hib, deduzem títulos de anticorpos anti-Hib significativamente superiores num hospedeiro (em comparação com uma vacina de conjugado de Hib monovalente não adsorvida) , se o conjugado de Hib for administrado numa vacina compreendendo, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais e a totalidade dos polissacáridos da vacina não estiverem adsorvidos num adjuvante (particularmente sais de alumínio). 9
Um aspecto adicional, independente, da invenção, por conseguinte, é a provisão de uma composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína transportadora e o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) , em que a referida composição compreende, além disso, 1 mas, particularmente, 2 ou mais polissacáridos bacterianos adicionais (de um modo preferido, mais de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13), capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados e em que o polissacárido de Hib (e, de um modo preferido, nenhum dos referidos polissacáridos) na composição está adsorvido num sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, não existe sal adjuvante de alumínio presente na composição.
Por um antigénio não estando "adsorvido num sal adjuvante de alumínio", significa-se que uma etapa de adsorção, expressa ou dedicada, para o antigénio em sal adjuvante de alumínio de fresco, não está envolvida no processo de formulação da composição. O Hib pode estar conjugado a qualquer transportador que possa proporcionar, pelo menos, um epitopo auxiliar T (cujos exemplos são descritos acima) e, de um modo preferido, toxóide tetânico.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais também estão conjugados a uma proteína transportadora (cujos exemplos são descritos acima). Em formas de realização específicas, o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B e os polissacáridos adicionais não estão conjugados ao mesmo transportador (Hib e nenhum dos polissacáridos adicionais 10 partilha o mesmo transportador) , particularmente onde o transportador seja CRM197. Nas formas de realização preferidas dos exemplos, pelo menos, um dos polissacáridos da composição está conjugado a proteína D, contudo, tal não é essencial para a execução da invenção - de facto, nem o Hib nem quaisquer dos polissacáridos adicionais necessitam estar conjugados a proteína D.
Numa forma de realização específica da invenção acima, apenas o Hib e polissacáridos bacterianos adicionais (e seus conjugados) são os únicos antigénios presentes na composição.
Uma quantidade de polissacárido que é capaz de conferir protecção a um hospedeiro (uma quantidade eficaz) pode ser facilmente determinada pelo especialista. Em geral, espera-se que cada dose compreenda 0,1-100 pg de polissacárido, de um modo preferido 0,1-50 pg, de um modo preferido 0,1-10 pg, das quais 1 a 5 pg é a gama mais preferida. O conjugado de Hib está presente, de um modo preferido, numa quantidade de 3-15 pg (de polissacárido no conjugado) , de um modo mais preferido 4-12 pg e, de um modo muito preferido, 5-10 pg. Numa forma de realização preferida, um total não inferior a 2 pg de polissacárido adicional (particularmente, quando conjugado) está presente na composição por dose de 0,5 mL e, de um modo preferido, estão incluídos não menos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 pg. De um modo preferido, estão incluídos não mais de 100 pg de polissacárido adicional por dose de 0,5 mL.
De um modo preferido, os polissacáridos bacterianos adicionais são seleccionados de um grupo consistindo em: polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo A (MenA), 11 polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C (MenC), polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo Y (MenY), polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo W (MenW),
polissacárido capsular do grupo I de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo II de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo III de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo IV de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo V de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 5, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 8, polissacárido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis e LPS de H. influenzae. Por LPS significa-se lipopolissacárido nativo (ou lipooligossacárido) , ou lipopolissacárido onde a porção de lípido A foi destoxifiçada por qualquer de um número de métodos conhecidos (ver, por exemplo, o documento WO 97/18837 ou WO 98/33923) ou qualquer molécula compreendendo o O-polissacárido derivado do referido LPS. Por LPS de N. meningitidis significa-se um ou mais dos 12 imunotipos conhecidos (Ll, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, LIO, Ll1 ou L12) . São combinações particularmente preferidas as composições contendo ou compreendendo: 1) Hib conjugado, MenA conjugado e MenC conjugado; 2) Hib conjugado, MenY conjugado e MenC conjugado; e 3) Hib conjugado e MenC conjugado. A quantidade de PS em cada dos conjugados acima pode ser 5 ou 10 pg, cada, por dose humana de 0,5 mL. Opcionalmente, as composições acima também podem incluir vesículas de membrana externa do serotipo B de N. meningitidis, ou uma ou mais proteínas de membrana (expostas à superfície) externa do serotipo B de N. meningitidis, ou um ou mais LPS de N. meningitidis (como definidos acima), para preparar uma vacina de meningite global. 12
De um modo preferido, MenA, MenC e MenY sao conjugados de TT ou PD.
Os polissacáridos bacterianos adicionais também podem ser seleccionados de quaisquer dos polissacáridos pneumocócicos capsulares (de um modo preferido mais de 7, de um modo mais preferido 11 ou mais e, de um modo muito preferido, 13 ou mais), tais como do serotipo: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ou 33F.
De um modo preferido, os polissacáridos pneumocócicos estão conjugados (de um modo muito preferido, conjugados de PD).
Por exemplo, os polissacáridos pneumocócicos derivados de, pelo menos, quatro serotipos (incluindo 6B, 14, 19F e 23F, por exemplo) ou de, pelo menos, 7 serotipos (incluindo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, e 23F, por exemplo) , podem ser seleccionados da lista acima. De um modo mais preferido, estão incluídos na composição polissacáridos de mais de 7 serotipos, por exemplo, pelo menos, 11 serotipos. Por exemplo, a composição, numa forma de realização, inclui 11 polissacáridos capsulares derivados dos serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (de um modo preferido conjugados). Numa forma de realização preferida da invenção estão incluídos, pelo menos, 13 antigénios polissacarídicos (de um modo preferido, conjugados), embora antigénios polissacarídicos adicionais, por exemplo de 23 valências (tais como os serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F), também estão contemplados pela invenção.
Para a vacinação de idosos (por exemplo, para a prevenção da pneumonia) , é vantajoso incluir os serotipos 8 e 12F (e, de um modo muito preferido, também 15 e 22) na composição 13 antigénica de 11 valências preferida, descrita acima, para formar uma vacina de 13/15 valências, ao passo que para bebés ou crianças (onde a otite média é mais preocupante), os serotipos 6A e 19A estão incluídos, de um modo vantajoso, para formar uma vacina de 13 valências.
Os polissacáridos pneumocócicos podem ou não estar adsorvidos em sais adjuvantes de alumínio. 0 Hib (de um modo preferido, liofilizado) e os polissacáridos pneumocócicos (de um modo preferido, numa forma líquida) podem ser misturados extemporaneamente, antes da administração a um hospedeiro numa única administração/injecção. Com essa formulação é possível, após imunização, obter títulos de anticorpos contra polissacárido capsular de Hib superiores a 100% do título obtido, quando o conjugado de Hib é administrado separadamente. Em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos conjugados polissacarídicos pneumocócicos (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente. Tal pode ser avaliado em termos de medição de concentrações médias geométricas pós-primárias (GMC) de anticorpo anti-polissacárido, 1 mês após a última dose primária (sendo as doses primárias as primoadministrações - habitualmente 3 - no primeiro ano de vida) . A GMC (em pg/mL) , para uma vacina da invenção, deve ser, de um modo preferido, superior a 55% (de um modo mais preferido, superior a 60, 70, 80 ou 90%) da GMC, quando os polissacáridos pneumocócicos são administrados sem o conjugado de Hib. Outra indicação de que não ocorreu efeito prejudicial é se a % de indivíduos com concentrações de anticorpos não inferiores a 0,5 pg/mL difere em não mais de 10% (de um modo preferido, inferior a 9, 7, 5, 3 ou 1%) , quando se 14 compara 1 mês após administrações primárias da vacina da invenção versus a vacina sem o conjugado de Hib.
Embora o que precede se refira a Hib e 'polissacáridos' bacterianos adicionais (a forma de realização preferida), considera-se que a invenção pode ser alargada a Hib e 'oligossacáridos' bacterianos adicionais (que, de um modo natural, têm um baixo número de unidades de repetição ou que são polissacáridos reduzidos em tamanho para maneabilidade, mas ainda são capazes de induzirem uma resposta imunitária protectora num hospedeiro) que são bem conhecidos na técnica vacinai.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina, para administração in vivo no hospedeiro, em que os componentes individuais da composição são formulados de modo a que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja comprometida por outros componentes individuais da composição (ver definição acima). Deste modo, em formas de realização preferidas, não ocorre efeito (significativamente) prejudicial nos polissacáridos bacterianos adicionais (em termos de eficácia protectora) na combinação, em comparação com a sua administração separadamente.
De um modo preferido, a composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção é formulada como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, que confere um título de anticorpo superior ao critério para seroprotecção para cada componente antigénico, para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos (ver definição acima). 15
As composições deste aspecto da invenção são, de um modo preferido, formuladas numa vacina. A utilização da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecção por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), também está prevista, como está um método de imunização de um hospedeiro humano contra doenças causadas por Haemophilus influenzae (e, de um modo preferido, também os organismos a partir dos quais os polissacáridos bacterianos adicionais são derivados), cujo método compreende a administração ao hospedeiro de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção.
Também é proporcionado um processo para a preparação da composição imunogénica multivalente deste aspecto da invenção, compreendendo a etapa de misturar entre si os componentes individuais. Se os polissacáridos bacterianos adicionais forem para ser adsorvidos num sal adjuvante de alumínio, tal deve ser feito antes de o Hib ser adicionado à formulação. De um modo preferido, não deve ser utilizado um excesso de sal adjuvante de alumínio. De um modo muito preferido, o Hib deve ser adicionado ao polissacárido adicional com adjuvante de alumínio extemporaneamente à composição sendo administrada a um hospedeiro. 16
EXEMPLOS
Os exemplos sao proporcionados apenas para efeitos de ilustração e não se pretende que limitem o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Preparação de uma Vacina DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Esta foi realizada como descrito no documento WO 93/24148. A vacina está comercialmente disponível sob o nome
Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Exemplo 2: Preparação de Vacinas MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) i) MenC-Hib ou MenA-MenC-Hib sem adjuvante
MenAC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de cada polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose.
MenC-Hib: polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D (utilizando a técnica CDAP) e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram misturados entre si, numa quantidade de 5 pg de polissacárido em cada conjugado por dose humana de 0,5 mL. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose. 17 ii) MenA-MenC-Hib com adjuvante
Polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo A conjugado a proteína D (utilizando as técnicas CDAP), polissacárido capsular de N. meningitidis de tipo C conjugado a proteína D e polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado a TT foram, cada, adsorvidos separadamente em solução salina em fosfato de alumínio (5 pg de cada conjugado em 100 pg, 100 pg e 60 pg de Al3+, respectivamente, por dose) . As vacinas adsorvidas foram misturadas entre si, a um pH de 6,1 e foram liofilizadas na presença de sacarose.
Exemplo 3: Ensaio Clinico O estudo MenAC-Hib 001 avalia a imunogenicidade, reactogenicidade e segurança induzidas por MenC-Hib e MenAC-Hib (adsorvida e não adsorvida), preparadas pelo exemplo acima, dadas como uma vacinação primária de três doses em bebés. 0 estudo foi um estudo aleatorizado de fase II e incluiu cinco grupos de estudo. As formulações que foram avaliadas foram uma formulação liofilizada, simples e adsorvida, de MenAC-Hib e uma formulação simples de MenC-Hib. Estas três formulações foram administradas aos três primeiros grupos de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade; a Tritanrix-HepB™ foi administrada concomitantemente (como uma injecção separada) a estes três grupos. A formulação simples de MenAC-Hib também foi reconstituída dentro de uma vacina combinada líquida de difteria, tétano, pertussina de célula intacta, hepatite B (Tritanrix-HepB™) e administrada como uma única injecção ao quarto grupo de estudo de bebés, aos 3, 4 e 5 meses de idade. Ao quinto grupo (controlo) foi administrada a vacina Tritanrix-HepB™-Hib, aos 3, 4, 5 meses de idade. O estudo era 18 aberto, mas os dois primeiros grupos recebendo as duas formulações diferentes de MenAC-Hib eram duplamente cegos, assim como os dois últimos grupos recebendo as vacinas Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib e a Tritanrix-HepB™-Hib. Em suma, os grupos de estudo foram:
Grupo A MertA5PgC5pg-Hib5pg + DTPw-HepB 3 II 00 o Grupo B MertA5pgC5Pg-Hib5Pg adsorvido + DTPw-HepB o 00 II 3 Grupo C MenC5Pg-Hib5Pg + DTPw-HepB 3 II 00 o Grupo D DTPw-HepB/MenA5pgC5pg-Hib5pg o 00 II 3 Grupo E DTPw-HepB/MenA5pgC5Pg-Hiberix o 00 II 3
Os resultados mostram que cada formulação que foi avaliada induziu uma boa resposta imunitária contra cada antigénio (anticorpos contra os grupos meningocócicos A e C, Poli-Ribosil-Fosfato (o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo b) , toxóide Diftérico, toxóide Tetânico, Bordetella pertussis e hepatite B foram medidos). Cada formulação vacinai foi bem tolerada. 19
Anti Poli-Ribosil-Fosfato (PRP) após III
Grupo >0,15 mcg/mL, >1,0 mcg/mL, o. GMC (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 98,5 98,5 19,0 N=6 7 [92,0-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3] MenAC-Hib_ads 100,0 90,1 7,6 N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7] MenC-Hib 100,0 95, 5 12,6 II 05 05 [94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 94, 0 8,7 N=6 7 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2] DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92, 8 7,5 N= 6 9 [92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3] 0,15 e 1,0 mcg/mL são limiares de título típicos que são observados para estimar a seroprotecção. Não existe interferência de Hib na vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. Tal também pode ser verificado na Fig. 1, que mostra a curva cumulativa inversa (RCC) dos dados. Adicionalmente, é surpreendente que a vacina MenAC-Hib não adsorvida exibiu título anti PRP significativamente superior, em comparação com a formulação adsorvida. 20
IgG anti Proteína D após III
Grupo >100 ELU/mL, % GMC (ELU/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 96,9 842 ÍD II s [89,2-99,6] [662-1072] MenAC-Hib_ads 100,0 1480 N=6 6 [94,6-100,0] [1195-1831] MenC-Hib 95,2 550 N=6 3 [86,7-99,0] [426-709] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100 1815 N=63 [94,3-100,0] [1411-2335] DTPw-HepB/Hiberix 14, 1 62,1 N= 6 4 [6,6-25,0] [54-72]
Ver também a Fig. 2 para as respectivas curvas RCC anti-PD IgG. Como pode ser verificado, todas as formulações induziram uma resposta imunitária à proteína transportadora (proteína D) . 21
IgG anti PSA (polissacárido capsular de meningococus A) após III
Grupo ^0,3 mcg/mL, % GMC (mcg/mL) [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100,0 7, 4 N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,1] MenAC-Hib_ads 100,0 9,8 N=55 [93,5-100,0] [7,9-12,2] MenC-Hib 17, 9 0,22 N=39 [7,5-33,5] [0,16-0,29] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,4 15, 1 \—1 KD II s [91,2-100,0] [11,5-19,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0, 16 N= 5 7 [0,4-12,1] [0,14-0,18]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido A meningocócico. A Fig. 3 mostra os gráficos RCC dos dados. Não existe interferência do antigénio polissacarídico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 22
Anti SBA contra o meningococus do serogrupo A após III
Grupo >1:8, % GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 92,5 40, 1 CM LO II s [79,6-98,4] [26,2-61,4] MenAC-Hib_ads 90,9 40,6 II s [78,3-97,5] [24,5-67, 0] MenC-Hib Não feito Não feito N=0 DTPw-HepB/MenAC-Hib 92,5 67, 7 N=50 [79,6-98,4] [45,3-101,1] DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0, 16 N= 57 [0,0-8,0] [0-14-0,18]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra o serogrupo A meningocócico. Não existe interferência do antigénio polissacaridico MenA para induzir, pelo menos, a mesma quantidade de anticorpos quando presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 23
IgG anti PSC (polissacárido capsular C meningocócico) e SBA-MenC
após III
Anti-PSC IgG SBA -MenC Grupo % ^ 0,3mcg/mL GMC % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L.] MenAC-Hib 100, 0 6,9 96,1 322,5 N=52/51 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5] MenAC-Hib_ads 100, 0 10, 4 86,0 144, 6 N=55/57 [93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8] MenC-Hib 100, 0 6,4 97,3 270, 8 N=40/37 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3] DTPw-HepB/MenAC-Hib 100, 0 12, 1 91,8 394, 2 N=61/61 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9] DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 1,7 4,4 N= 57/59 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Este teste é um teste ELISA que mede o teor de IgG contra o polissacárido meningocócico C. A Fig 4 mostra um gráfico RCC dos dados. 0 SBA-MenC é um teste bactericida que mede a actividade bactericida do soro contra o meningococus C. É uma medida de anticorpos funcionais. A Fig 5 mostra um gráfico RCC dos dados. Não existe interferência no antigénio polissacaridico MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 24
SBA-MenC contra meninqococus do serogrupo C após III SBA-MenC Grupo % > 1:8 GMT [L.L.-U.L.] [L.L.-U.L. ] MenAC-Hib 95, 1 293, 4 N=6 1 [86,3-99,0] [195,6-440,3] MenAC-Hib_ads 85, 1 151, 4 N=6 7 [74,3-92,6] [94,2-242,4] MenC-Hib 96,4 297, 8 N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4] DTPw-HepB/MenAC-Hib 93, 4 426,9 N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9] DTPw-HepB/Hiberix 1,6 4,4 N= 6 2 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Este teste é um teste bactericida que mede os anticorpos bactericidas contra meningococus do serogrupo A. É uma medida de anticorpos funcionais. Não existe interferência no antigénio polissacaridico MenC para induzir a mesma quantidade de anticorpos funcionais quando está presente numa vacina DTPw-HepB/MenAC-Hib. 25
Taxas de seroconversao de anticorpos para difteria, tétano células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 98,5 98,5 95,5 92,5 [92,0-100] [92,0-100] [87,3-99,1] [83,4-97,5] DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 100 97,0 97,0 [92,0-100,0] [94,6-100] [89,5-99,6] [89,6-99,6] DTPw-HepB/Hiberix 100 100 97,1 97,1 [94,8-100,0] [94,7-100] [89,8-99,6] [89,9-99,6] BP refere-se a B. pertussis. Foi realizado um teste ELISA medindo IgG contra as bactérias de célula intacta.
Título Médio Geométrico (GMT) de anticorpos para difteria, tétano, células de B. pertussis e HepB
Programa (3-4-5 meses) D T BP HepB MenAC-Hib 2,02 2, 18 74, 9 357, 5 [1,62-2,51] [1,69-2,82] [61,9-90,8] [236,2-541,2] DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 2, 42 71, 6 380,2 [1,36-2,09] [1,96-3,00] [59,7-85,9] [265,1-545,2] DTPw-HepB/Hiberix 1,26 2, 08 69, 0 379, 1 [1,03-1,53] [1,67-2,59] [58,2-81,8] [265,0-542,2] 26
Das duas tabelas anteriores , observou-se que a resposta imunitária a DT, TT, Pw e HepB é semelhante à obtida com a vacina Tritanrax-HepB registada, em termos de seroconversão e GMT .
Lisboa, 10 de Janeiro de 2012 27
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína transportadora e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, a uma dose de 1-5 pg de polissacárido ou oligossacárido, em que a referida composição compreende, além disso, 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais, capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados e em que o polissacárido Hib e a totalidade dos 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos adicionais não estão adsorvidos num adjuvante.
- 2. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 1, em que os polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais estão conjugados a uma proteína transportadora.
- 3. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 1, em que os 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais incluem o polissacárido ou oligossacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo A conjugado a uma proteína transportadora e o polissacárido ou oligossacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C conjugado a uma proteína transportadora.
- 4. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 1, em que os 2 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais incluem o polissacárido ou oligossacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C conjugado a uma proteína transportadora e o polissacárido 1 ou oligossacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo Y conjugado a uma proteína transportadora.
- 5. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 1 ou 2, que compreende mais de 7 polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais.
- 6. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 5, em que os polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais são polissacáridos ou oligossacáridos capsulares pneumocócicos.
- 7. Composição imunogénica multivalente, compreendendo um conjugado de uma proteína transportadora e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B, a uma dose de 1-5 pg de polissacárido ou oligossacárido, em que a referida composição compreende, além disso, 1 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais, capazes de conferirem protecção a um hospedeiro contra infecção pelas bactérias a partir das quais são derivados, em que os 1 ou mais polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais incluem o polissacárido ou oligossacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C conjugado a uma proteína transportadora e em que o polissacárido capsular de H. influenzae de tipo B e a totalidade do ou dos polissacáridos ou oligossacáridos não está adsorvida num adjuvante.
- 8. Composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-7, em que os polissacáridos ou oligossacáridos bacterianos adicionais são seleccionados de um grupo consistindo em: polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo A, 2 polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo C, polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo Y, polissacárido capsular de N. meningitidis do serogrupo W, polissacárido capsular de Streptococcus pneumoniae do serotipo 1, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 2, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 3, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 4, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 5, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 6 A, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 6B, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 7F, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 8, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 9N, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 9V, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 10A, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 11A, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 12F, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 14, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 15B, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 17F, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 18C, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 19A, polissacárido capsular do serotipo 19F de S. pneumoniae, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 20, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 22F, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 23F, polissacárido capsular de S. pneumoniae do serotipo 33F , polissacárido capsul ar do grupo I de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo II de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo III de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular do grupo IV de Estreptococus de Grupo B, 3 polissacárido capsular do grupo V de Estreptococus de Grupo B, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 5, polissacárido capsular de Staphylococcus aureus de tipo 8, polissacárido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitídis, LPS de M. catarrhalis e LPS de H. influenzae ou seus oligossacáridos.
- 9. Composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-8, em que a ou as proteínas transportadoras utilizadas são seleccionadas do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina diftérica recombinante, OMPC de N. meningitídis, pneumolisina de S. pneumoniae e proteína D de H. influenzae.
- 10. Composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-9, em que a proteína transportadora utilizada é o toxóide tetânico.
- 11. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 9, em que o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B e os polissacáridos ou oligossacáridos adicionais não estão conjugados ao mesmo transportador.
- 12. Composição imunogénica multivalente da reivindicação 11, em que o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae de tipo B e os polissacáridos ou oligossacáridos adicionais não estão conjugados a CRM197.
- 13. Utilização da composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-12, na preparação de um medicamento para o 4 tratamento ou prevenção de doenças causadas por infecçao por Haemophilus influenzae.
- 14. Composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-12, para utilização num medicamento.
- 15. Processo para preparação da composição imunogénica multivalente das reivindicações 1-12, compreendendo a etapa de misturar entre si os componentes individuais. Lisboa, 10 de Janeiro de 2012 5
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