KR100837917B1 - 다가 백신 조성물 - Google Patents

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KR100837917B1
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Abstract

본 발명은 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되지 않은 헤모필루스 인플루엔자 B 협막 다당류의 컨쥬게이트 및 2종 이상의 추가의 세균 다당류를 포함하는 다가 백신 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전세포 백일해 성분, 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, B형 간염 표면 항원, 헤모필루스 인플루엔자 B 협막 다당류의 컨쥬게이트, 및 나이세리아 메닌지티디스 타입 A 또는 C (또는 둘 모두)의 협막 다당류의 컨쥬게이트를 포함하는 다가 백신 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전세포 백일해 성분, 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드 및 저용량의 헤모필루스 인플루엔자 B 협막 다당류으 컨쥬게이트를 포함하는 다가 백신 조성물에 관한 것이다.

Description

다가 백신 조성물 {MULTIVALENT VACCINE COMPOSITION}
본 발명은 신규한 혼합 백신 포뮬레이션에 관한 것이다. 혼합 백신 (다수의 병원체에 대한 방어를 제공함)은 다수의 병원체에 대한 방어를 부여하는 데에 필요한 면역접종의 횟수를 최소화시키고, 투여 비용을 줄여주고, 허용 및 적용 비율을 증가시키기 위해 매우 바람직하다. 잘 입증되어 있는 항원 경합 (또는 간섭)의 현상은 다성분 백신의 개발을 어렵게 한다. 항원 간섭은 다수의 항원을 투여하는 것이 이들 항원을 개별적으로 투여한 경우 관찰되는 면역 반응과 비교하여 특정 항원에 대한 반응의 감소를 가져온다는 관찰을 나타낸다.
보르데텔라 백일해, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, 및 임의로 B형 간염 바이러스 및/또는 헤모필루스 인플루엔자 타입 b를 예방할 수 있는 혼합 백신이 공지되어 있다 (참조: WO 93/24148 및 WO 97/00697).
본 발명은 현재까지 가장 유망한 다가 백신의 제조에 관한 것으로서, 이러한 백신을 투여하면 보르데텔라 백일해, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, B형 간염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 메닌지티디스, 및 바람직하게는 또한 A형 간염 바이러스 및/또는 소아마비 바이러스에 의한 감염을 예방하거나 치료할 수 있으며, 백신의 성분들은 백신 중의 어느 하나의 성분의 면역학적 성능을 현저하게 간섭하지 않는다.
따라서, 한 가지 일면에 있어서, 본 발명은 보르데텔라 백일해, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, B형 간염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 메닌지티디스에 의해 유도된 질병에 대해 숙주에 방어를 부여해주기 위한 다가의 면역원성 조성물로서,
(a) 사멸된 전세포 보르데텔라 백일해 (Pw), 또는 2개 이상의 무세포성 백일해 성분 (Pa) [바람직하게는, 사멸된 전세포 보르데텔라 백일해],
(b) 파상풍 톡소이드 (TT),
(c) 디프테리아 톡소이드 (DT),
(d) B형 간염 표면 항원 (HepB),
(e) 헤모필루스 인플루엔자 타입 B (Hib)의 협막 다당류와 캐리어 단백질의 컨쥬게이트, 및
(f) 나이세리아 메닌지티디스 타입 A (MenA) 및 나이세리아 메닌지티디스 타입 C (MenC)의 군으로부터 선택된 세균 협막 다당류와 캐리어 단백질의 하나 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 제공한다.
파상풍 톡소이드 (TT)를 제조하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, TT는 클로스트리듐 테타니의 배양물로부터 독소를 정제한 후 화학적으로 해독시킴으로써 생성되는 것이 바람직하지만, 대안적으로는 독소의 재조합체 또는 유전학적으로 해독된 유사체를 정제함으로써 제조된다 (참조: EP 209281). "파상풍 톡소이드"는 또한 전장 단백질의 면역원성 단편을 또한 포함한다 (예를 들어, 단편 C - EP 478602 참조).
디프테리아 톡소이드 (DT)를 제조하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, DT는 코리네박테리움 디프테리애의 배양물로부터 독소를 정제한 후 화학적으로 해독시킴으로써 생성되는 것이 바람직하지만, 대안적으로는 독소의 재조합체 또는 유전학적으로 해독된 유사체를 정제함으로써 제조된다 (예를 들어, CRM197, 또는 US 4,709,017, US 5,843,711, US 5,601,827 및 US 5,917,017에 기재된 그 밖의 돌연변이체).
무세포성 백일해 성분 (Pa)은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예로는 백일해 톡소이드 (PT), 섬유상 혈구응집소 (FHA), 퍼택틴 (PRN) 및 응집원 2 및 3이 있다. 이들 항원은 부분적으로 또는 고도로 정제된다. 바람직하게는 2개 이상의 무세포성 백일해 성분이 백신에 사용된다. 더욱 바람직하게는, 상기 예시된 무세포성 백일해 성분 중 2개, 3개, 4개 또는 5개 모두가 백신에 혼입된다. 가장 바람직하게는, PT, FHA 및 PRN이 포함된다. PT는 다양한 방법에 의해 생성될 수 있는 데, 예를 들어 보르데텔라 백일해의 배양물로부터 독소를 정제한 후 화학적으로 해독시킴으로써 생성되거나 대안적으로는 PT의 유전적으로 해독된 유사체를 정제함으로써 생성된다 (참조: US 5,085,862).
본 발명에 적합한 사멸된 전세포 보르데텔라 백일해 (Pw)를 제조하는 방법은 WO 93/24148에 기재되어 있으며, 이들 방법은 DT-TT-Pw-HepB 및 DT-TT-Pa-HepB 백신을 제조하기 위한 적합한 포뮬레이션 방법이다.
세균 협막 다당류 컨쥬게이트는 하나 이상의 T-헬퍼 에피토프를 포함하는 임의의 캐리어 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 캐리어 단백질(들)은 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, CRM197, 재조합 디프테리아 독소 (참조: US 4,709,017, WO 93/25210, WO 95/33481 또는 WO 00/48638), 스트렙토코커스 뉴모니애로부터의 뉴몰리신 (바람직하게는, 화학적으로 해독된 것 또는 해독된 돌연변이체), 나이세리아 메닌지티디스로부터의 OMPC, 및 헤모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 D (PD) (EP 594610)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 캐리어 억제의 공지된 효과로 인해, 각각의 본 발명의 조성물에 있어서 여기에 함유된 다당류 항원 ('n' 항원)이 1개 보다 많은 캐리어에 컨쥬게이션되는 것이 유리하다. 따라서, (n-1)개의 다당류가 한 가지 타입의 캐리어에 (별도로) 수반될 수 있고 나머지 1개는 또 다른 캐리어에 수반되거나, (n-2)개가 하나의 캐리어에 수반되고 나머지 2개는 2개의 상이한 캐리어에 수반된다. 예를 들어, 4개의 세균 다당류 컨쥬게이트를 함유하는 백신의 경우, 1개, 2개 또는 4개 모두가 상이한 캐리어에 컨쥬게이션될 수 있다. 그러나, 단백질 D가 본 발명의 조성물에서 캐리어로서 유리하게 사용되는데, 이는 이것이 두드러진 캐리어 억제 효과없이 조성물에서 다수의 (2개, 3개, 4개 또는 그 이상) 다당류에 대해 사용될 수 있기 때문이다. 가장 바람직하게는, Hib가 TT 컨쥬게이트로서 존재하며, MenA, MenC, MenY 및 MenW는 TT 또는 PD 컨쥬게이트이다. 단백질 D가 또한 유용한 캐리어인데, 이는 이것이 헤모필루스 인플루엔자에 대한 방어를 제공해줄 수 있는 추가의 항원을 제공해주기 때문이다.
다당류는 임의의 공지된 방법에 의해 캐리어 단백질에 연결될 수 있다 (참조: 리크하이트 (Likhite)의 미국 특허 4,372,945호 및 아르모르 (Armor) 등의 미 국 특허 4,474,757호). 바람직하게는, CDAP 컨쥬게이션이 수행된다 (WO 95/08348).
CDAP의 경우, 시아닐화 시약인 1-시아노-디메틸아미노피리디늄 테트라플루오로보레이트 (CDAP)가 다당류-단백질 컨쥬게이트의 합성을 위해 사용되는 것이 바람직하다. 시아닐화 반응은 비교적 온건한 조건하에서 수행될 수 있으며, 이는 알칼리 민감성 다당류의 가수분해를 방지해준다. 이러한 합성은 캐리어 단백질로의 직접적인 커플링을 가능하게 해준다.
상기 면역원성 조성물은 이 조성물의 항원들 중 어느 하나에 대한 상당한 간섭 문제없이 하기 목록으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 성분을 추가로 포함할 수 있다: 나이세리아 메닌지티디스 타입 Y 다당류 [MenY] (바람직하게는 컨쥬게이션됨), 나이세리아 메닌지티디스 타입 W 다당류 [MenW] (바람직하게는 컨쥬게이션됨), 살모넬라 티피의 Vi 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 (바람직하게는 혈청타입 B) 외막 소포, 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 (바람직하게는 혈청타입 B) 외막 (표면-노출된) 단백질, 사멸되고 약독된 A형 간염 바이러스 (HepA - 바람직하게는 'HavrixTM' [SmithKline Beecham Biologicals]로서 공지된 제품), 및 비활성화된 소아마비 바이러스 (IPV - 바람직하게는 백신 분야에서의 표준인 타입 1, 2 및 3을 포함하며, 가장 바람직하게는 Salk 소아마비 백신).
본 발명의 면역원성 조성물은 조성물의 개개의 성분이 개개의 성분의 면역원성이 조성물의 나머지 개개의 성분에 의해 실질적으로 약화되지 않도록 포뮬레이션 되는 방식으로 숙주에게 생체내 투여하기 위한 백신으로서 포뮬레이션되는 것이 바람직하다. '실질적으로 약화되지 않는'이라는 표현은, 면역접종시에, 항원이 단독으로 투여되는 경우에 수득되는 역가의 60%를 초과하고, 바람직하게는 70%를 초과하고, 더욱 바람직하게는 80%를 초과하고, 더욱더 바람직하게는 90%를 초과하고, 가장 바람직하게는 95 내지 100%를 초과하는 항체 역가가 각각의 성분에 대해 수득됨을 의미한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 이러한 조성물이 허용되는 비율의 인간 피검자에 대해 각각의 항원 성분에 대한 혈청방어의 기준 보다 우수한 항체 역가를 부여하게 되도록 숙주에게 생체내 투여하기 위한 백신으로서 포뮬레이션되는 것이 바람직하다. 이것은 집단 전체에 걸쳐 백신의 효능을 평가하는 데에 있어서 중요한 시험이다. 관련 항체 역가 (이 보다 높은 역가에서 숙주가 항원에 대해 혈청전환되는 것으로 간주됨)를 지닌 항원은 널리 공지되어 있으며, 이러한 역가는 WHO와 같은 기구에 의해 공표되어 있다. 바람직하게는, 피검자의 통계적으로 의미있는 표본의 80% 초과 비율, 더욱 바람직하게는 90% 초과 비율, 더욱더 바람직하게는 93% 초과 비율, 가장 바람직하게는 96 내지 100%가 혈청전환된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 애쥬번트첨가되는 것이 바람직하다. 적합한 애쥬번트로는 알루미늄 히드록시드 젤 (alum) 또는 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄염이 있지만, 또한 칼슘, 철 또는 아연의 염일 수 있거나, 폴리포스파젠, 양이온 또는 음이온적으로 유도체화된 다당류, 아실화된 티로신, 또는 아실화된 당의 불용성 현탁액일 수 있다.
애쥬번트는 면역반응의 세포 매개성 분지 (branch)를 보조하기 위해 TH1 타입 반응의 우선적 유도물질이 되도록 또한 선택될 수 있다.
고수준의 Th1-타입 사이토카인은 주어진 항원에 대한 세포 매개성 면역 반응의 유도를 유리하게 해주는 경향이 있는 반면, 고수준의 Th2-타입 사이토카인은 항원에 대한 체액성 면역 반응의 유도를 유리하게 해주는 경향이 있다.
우세한 Th1 반응을 촉진시켜주는 적합한 애쥬번트 시스템은 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체, 특히 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A, 및 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL)와 알루미늄염의 혼합물을 포함한다. 향상된 시스템은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 배합물, 특히 WO 94/00153에 기재된 QS21과 3D-MPL의 혼합물, 또는 WO 96/33739에 기재된 바와 같은 QS21이 콜레스테롤에 의해 켄칭(quenching)된 덜 리액토제닉 (reactogenic)한 조성물을 포함한다. 수중유 에멀션 중에 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 포뮬레이션이 WO 95/17210에 기재되어 있다. 백신은 사포닌, 더욱 바람직하게는 QS21을 추가로 포함할 수 있다. 포뮬레이션은 수중유 에멀션 및 토코페롤을 또한 포함할 수 있다 (WO 95/17210). 메틸화되지 않은 CpG 함유 올리고누클레오티드 (WO 96/02555)가 또한 TH1 반응의 우선적 유도물질이며, 본 발명에 사용하기에 적합하다.
알루미늄염이 상기 면역원성 조성물에서 바람직한 애쥬번트이다. 특히, HepB는 다른 성분들과 혼합되기 전에 알루미늄 포스페이트에 흡착되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물 중의 애쥬번트 (특히, 알루미늄염)의 수준을 최소화시키 기 위해, 다당류 컨쥬게이트는 애쥬번트첨가되지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 백신의 성분들을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하는 단계를 포함하여 백신 포뮬레이션을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 DTPw 조성물은, TT, DT, Pw, HepB (바람직하게는 알루미늄 포스페이트에 흡착됨), Hib (바람직하게는 TT에 컨쥬게이션되고/되거나 흡착되지 않음), MenA (바람직하게는 단백질 D에 컨쥬게이션됨), 및 MenC (바람직하게는 단백질 D에 컨쥬게이션됨)를 포함한다. 바람직하게는, 백신은 2개의 용기로 공급될 수 있는데, 첫 번째 용기는 액체 형태로 DTPw-HepB를 함유하고, 두 번째 용기는 동결건조된 형태로 Hib-MenA-MenC를 함유한다. 용기의 내용물은 숙주에게 1회 주사로 투여하기 전에 즉석에서 혼합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에 있어서, 약제에 사용되는 면역원성 조성물 또는 백신이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 있어서, 보르데텔라 백일해, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리애, B형 간염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 메닌지티디스에 의한 감염에 의해 유도된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 보르데텔라 백일해, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, B형 간염 바이러스, 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 메닌지티디스에 의해 유도된 질병에 대해 인간 숙주를 면역시키는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 면역방어량의 본 발명의 면역원성 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 백신 제제는 이러한 백신을 전신 또는 점막 경로를 통해 투여함으로써 감염되기 쉬운 포유동물을 예방하거나 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 투여방식은 근내, 복강내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주사; 또는 구강/소화관, 기도, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 통한 주사를 포함할 수 있다.
각각의 백신 투여량 중의 항원량은 전형적인 백신에 있어서 상당한 유해 부작용없이 면역방어 반응을 유도시키는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 사용되는 특정 면역원 및 이것이 제공되는 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 투여량은 0.1 내지 100㎍, 바람직하게는 0.1 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 10㎍의 다당류를 포함할 것으로 예상되며, 이 중에서 1 내지 5㎍이 가장 바람직한 범위이다.
백신 중의 단백질 항원의 함량은 전형적으로 1 내지 100㎍, 바람직하게는 5 내지 50㎍, 가장 전형적으로는 5 내지 25㎍이다.
최초의 백신접종 후, 피검자는 1회 또는 수 회의 부스터 면역접종을 적당한 간격을 두고 받을 수 있다.
백신 제제는 백신 디자인 (Vaccine Design; "The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M.F. & Newman M.J.)(1995) Plenum Press New York)에 전반적으로 기재되어 있다. 리포솜내에 캡슐화시키는 것은 풀러톤 (Fullerton)의 미국 특허 4,235,877호에 기재되어 있다.
흥미롭게도, 본 발명자들은 TT, DT, Pw 및 Hib를 포함하는 백신과 관련하여 의외로 상당히 낮은 용량의 Hib를 혼합 백신에 사용하여 (0.5㎖ 용량 당 10㎍의 표 준용량과 비교하여) 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 협막 다당류 항원에 대해 동등하거나 그 이상의 항체 역가를 수득할 수 있음을 또한 발견하였다. 이는 예견되어 왔던 것과 대조적이다.
따라서, 본 발명의 추가의 구체예에 있어서, 사멸된 전세포 보르데텔라 백일해 (Pw), 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT), 및 캐리어 단백질과 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류의 컨쥬게이트 (Hib - 바람직하게는 TT, DT 또는 CRM197에 컨쥬게이션됨)를 포함하는 다가의 면역원성 조성물이 제공되며, 여기서 벌크 (bulk) 백신 0.5㎖ 용량 당 컨쥬게이트의 양은 1 내지 8㎍ 이고, 컨쥬게이트의 면역원성은 보다 많은 양의 컨쥬게이트를 포함하는 상기 조성물과 동등하거나 이 보다 개선된다. 임의로, B형 간염 표면 항원도 포함될 수 있다.
바람직하게는, 벌크 백신 0.5㎖ 당 컨쥬게이트의 양은 10㎍ 미만 (컨쥬게이트 중의 다당류의), 더욱 바람직하게는 1 내지 7 또는 2 내지 6㎍이고, 가장 바람직하게는 약 2.5, 3, 4 또는 5㎍ 이다. 가장 바람직하게는, Hib 컨쥬게이트는 DTPw 백신과 혼합되기 전에 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되지 않는다.
본 발명자들에 의해 이루어진 또 다른 관찰은 Hib 컨쥬게이트를 포함하는 혼합 백신이, Hib 컨쥬게이트가 1개, 특히 2개 이상의 추가의 세균 다당류를 추가로 포함하는 백신에 함유된 형태로 투여되고 백신의 Hib 다당류 (바람직하게는, 모든 다당류)가 애쥬번트 (특히, 알루미늄염)에 흡착되지 않은 경우, 숙주에게서 현저하게 높은 (1가의 흡착되지 않은 Hib 컨쥬게이트 백신과 비교하여) 항-Hib 항체 역가를 유도해낸다는 사실이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 독립적인 일면은 캐리어 단백질과 헤모필루스 인플루엔자 타입 B (Hib)의 협막 다당류의 컨쥬게이트를 포함하는 다가의 면역원성 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 상기 조성물은 1개, 특히 2개 이상의 추가의 세균 다당류 (바람직하게는, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 13개를 초과함)를 추가로 포함하여 이들 다당류가 유래되는 세균에 의한 감염에 대해 숙주를 방어해줄 수 있으며, 조성물 중의 Hib 다당류가 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되어 있다 (바람직하게는, 상기 다당류 중 어떠한 것도 흡착되어 있지 않음). 가장 바람직하게는, 조성물 중에 어떠한 알루미늄 애쥬번트 염도 존재하지 않는 것이다.
'알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되지'않은 항원은 항원을 새로운 알루미늄 애쥬번트 염에 있게 하기 위한 명시되거나 이를 수행하기 위한 흡착 단계가 조성물을 포뮬레이션하는 과정에 포함되어 있지 않음을 의미한다.
Hib는 하나 이상의 T-헬퍼 에피토프 (이의 예는 상기 기재되어 있음), 바람직하게는 파상풍 톡소이드를 제공할 수 있는 임의의 캐리어에 컨쥬게이션될 수 있다.
바람직하게는, 추가의 세균 다당류가 캐리어 단백질에 또한 컨쥬게이션된다 (이의 예는 상기 기재되어 있음). 특정 구체예에 있어서, 특히 캐리어가 CRM197인 경우, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B의 협막 단백질 및 추가의 다당류는 동일한 캐리어에 컨쥬게이션되지 않는다 (어떠한 추가의 다당류도 Hib와 동일한 캐리어를 공유하지 않음). 실시예의 바람직한 구체예에 있어서, 조성물의 하나 이상의 다당류 는 단백질 D에 컨쥬게이션되지만, 이는 본 발명의 실시에 있어서 필수적이지 않은데, 사실상 Hib 뿐만 아니라 추가의 다당류 중 어느 하나도 단백질 D에 컨쥬게이션될 필요가 없다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서, Hib 및 추가의 세균 다당류 (및 이의 컨쥬게이트)만이 조성물에 존재하는 유일한 항원들이다.
숙주에게 방어를 제공해줄 수 있는 다당류의 양 (유효량)은 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 일반적으로, 각각의 투여량은 0.1 내지 100㎍, 바람직하게는 0.1 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 10㎍의 다당류를 포함하며, 1 내지 5㎍이 가장 바람직한 범위이다. Hib 컨쥬게이트는 바람직하게는 3 내지 15㎍ (컨쥬게이트 중의 다당류의), 더욱 바람직하게는 4 내지 12㎍, 가장 바람직하게는 5 내지 10㎍의 양으로 존재한다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 전체 2㎍ 이상의 추가 다당류 (특히 컨쥬게이션된 경우)가 0.5㎖ 용량 당 조성물에 존재하며, 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50㎍ 이상이 포함된다. 바람직하게는, 100㎍ 이하의 추가 다당류가 0.5㎖ 용량 당 포함되어 있다.
바람직하게는, 추가의 세균 다당류는 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 A 협막 다당류 (MenA), 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 C 협막 다당류 (MenC), 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 Y 협막 다당류 (MenY), 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 W 협막 다당류 (MenW), 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 I 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 II 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 III 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 IV 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그 룹 V 협막 다당류, 스태필로코커스 아우레우스 타입 5 협막 다당류, 스태필로코커스 아우레우스 타입 8 협막 다당류, 살모넬라 티피로부터의 Vi 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 LPS, 모락셀라 카타랄리스 LPS 및 헤모필루스 인플루엔자 LPS로 구성된 군으로부터 선택된다. LPS는 천연 지질-다당류 (또는 지질-올리고당류), 또는 지질 A 부분이 다수의 공지된 방법 (참조: WO 97/18837 또는 WO 98/33923) 중 어느 하나에 의해 해독된 지질-다당류, 또는 상기 LPS로부터 유래된 O-다당류를 포함하는 임의의 분자를 의미한다. 나이세리아 메닌지티디스 LPS는 12가지의 공지된 면역타입 (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 또는 L12) 중 하나 이상을 의미한다.
특히 바람직한 혼합물은, 1) 컨쥬게이션된 Hib, 컨쥬게이션된 MenA 및 컨쥬게이션된 MenC; 2) 컨쥬게이션된 Hib, 컨쥬게이션된 MenY 및 컨쥬게이션된 MenC; 3) 컨쥬게이션된 Hib 및 컨쥬게이션된 MenC를 함유하거나 포함하는 조성물이다. 상기 각각의 컨쥬게이트 중의 PS의 양은 0.5㎖ 인체 투여량 당 각각 5 또는 10㎍ 일 수 있다. 임의로, 상기 조성물은 글로벌 (global) 메닌지티디스 백신을 구성하기 위해 나이세리아 메닌지티디스 혈청타입 B 외막 소포, 또는 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 혈청타입 B 외막 (표면-노출된) 단백질, 또는 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 LPS (상기 규정된)를 또한 포함할 수 있다. 바람직하게는, MenA, MenC 및 MenY는 TT 또는 PD 컨쥬게이트이다.
추가의 세균 다당류는 혈청타입 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 또는 33F와 같은 협막 폐렴구균 다당류 중 어느 하나 (바람직하게는 7개 초과, 더욱 바람직하게는 11개 이상, 가장 바람직하게는 13개 이상)로부터 또한 선택될 수 있다. 바람직하게는, 폐렴구균 다당류는 컨쥬게이션된다 (가장 바람직하게는, PD 컨쥬게이트).
예를 들어, 4가지 이상의 혈청타입 (예를 들어, 6B, 14, 19F 및 23F를 포함함), 또는 7가지 이상의 혈청타입 (예를 들어, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F를 포함함)으로부터 유래된 폐렴구균 다당류는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 7가지가 넘는 혈청타입으로부터의 다당류가 조성물에 포함되며, 예를 들어 11가지 이상의 혈청타입이 포함된다. 예를 들어, 한 가지 구체예에 있어서, 조성물은 혈청타입 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터 유래된 11가지 협막 다당류 (바람직하게는 컨쥬게이션됨)를 포함한다. 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 13가지 이상의 다당류 항원 (바람직하게는 컨쥬게이션됨)이 포함되지만, 예를 들어 23가 (예를 들어, 혈청타입 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F)의 추가의 다당류 항원이 본 발명에 의해 또한 고려된다.
노령자 백신접종 (예를 들어, 폐렴 예방용의)의 경우에는 혈청타입 8 및 12F (가장 바람직하게는 15 및 22도 함께)를 상기 기술된 11가의 항원 조성물에 포함시켜서 13/15가 백신을 형성하는 것이 유리한 반면, 유아 (infant) 또는 토들러 (toddler)의 경우 (중이염이 보다 우려되는 시기) 혈청타입 6A 및 19A를 포함시켜서 13가 백신을 형성하는 것이 유리하다.
폐렴구균 다당류는 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되거나 흡착되지 않을 수 있다.
Hib (바람직하게는 동결건조된 형태) 및 폐렴구균 다당류 (바람직하게는 액체 형태)는 1회 투여/주사로 숙주에게 투여하기 전에 즉석에서 혼합될 수 있다. 이러한 포뮬레이션의 경우, 면역접종시에 Hib 컨쥬게이트가 단독으로 투여된 경우에 수득되는 역가의 100%를 초과하는 Hib 협막 다당류에 대한 항체 역가를 수득할 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 혼합물 중의 폐렴구균 다당류 컨쥬게이트에 대해 (현저하게) 유해한 효과는 일어나지 않는다 (방어 효능의 관점에서). 이는 최종 1차 투여한 지 1개월후에 항-다당류 항체의 1차 투여후 (post-primary) 기하평균농도 (GMC)를 측정하는 것의 관점에서 평가될 수 있다 (1차 투여는 생후 첫해 동안의 프라이밍 투여 (보통 3회)임). 본 발명의 백신에 대한 GMC (㎍/㎖)는 폐렴구균 다당류가 Hib 컨쥬게이트없이 투여되는 경우의 GMC의 55% 이상 (더욱 바람직하게는 60, 70, 80 또는 90% 이상)이어야 한다. 유해 효과가 전혀 일어나지 않았다는 또 다른 표시는 0.5㎍/㎖ 이상의 항체 농도를 지닌 피검자의 %가 본 발명의 백신 대 Hib 컨쥬게이트가 없는 백신의 1차 투여 후 1개월째를 비교하는 경우 10% 이하 (바람직하게는, 9, 7, 5, 3 또는 1% 미만)로 달라지는 경우이다.
상기 설명이 Hib 및 추가의 세균 '다당류'에 관한 것이라고 해도 (바람직한 구체예), 본 발명이 Hib 및 백신 분야에 널리 공지되어 있는 추가의 세균 '올리고당류' (이는 천연적으로 소수의 반복 단위를 지니거나 취급상 크기가 감소된 다당 류이지만, 숙주에게서 여전히 방어 면역반응을 유도시킬 수 있음)로 확대될 수 있는 것으로 파악된다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 일면의 다가의 면역원성 조성물은 숙주에게 생체내 투여하기 위한 백신으로서 포뮬레이션되며, 여기서 조성물의 개개의 성분은 개개의 성분의 면역원성이 조성물의 나머지 성분에 의해 약화되지 않도록 포뮬레이션된다 (상기 정의 참조). 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 단독 투여와 비교하여 혼합물 형태의 추가의 세균 다당류에 대해 (현저하게) 유해한 효과는 일어나지 않는다 (방어 효능의 관점에서).
바람직하게는, 본 발명의 이러한 일면의 다가의 면역원성 조성물은 숙주에게 생체내 투여하기 위한 백신으로서 포뮬레이션되며, 이는 허용되는 비율의 인간 피검자에 대해 각각의 항원 성분에 대한 혈청방어의 기준 보다 우수한 항체 역가를 부여해준다 (상기 정의 참조).
본 발명의 이러한 일면의 조성물은 백신으로서 포뮬레이션되는 것이 바람직하다. 헤모필루스 인플루엔자 (및 바람직하게는 추가의 세균 다당류가 유래되는 생물체)에 의한 감염에 의해 유도된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 이러한 일면의 다가의 면역원성 조성물의 용도가 또한 고려되며, 이는 헤모필루스 인플루엔자 (및 바람직하게는 추가의 세균 다당류가 유래되는 생물체)에 의해 유도된 질병에 대해 인간 숙주를 면역시키는 방법이고, 이러한 방법은 면역방어 용량의 본 발명의 이러한 일면의 다가의 면역원성 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 이러한 일면의 다가의 면역원성 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 개개의 성분을 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 추가의 세균 다당류를 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착시키려는 경우, 이는 Hib가 포뮬레이션에 첨가되기 전에 수행되어야 한다. 바람직하게는, 과량의 알루미늄 애쥬번트 염이 사용되지 않아야 한다. 가장 바람직하게는, Hib는 조성물을 숙주에게 투여하기 전에 알루미늄 애쥬번트첨가된 추가의 다당류에 즉석에서 첨가되어야 한다.
모든 인용문헌 및 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
실시예
하기 실시예는 예시를 목적으로 제공될 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1: DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) 백신의 제조
본 실시예는 WO 93/24148에 기술된 바와 같이 수행하였다. 상기 백신은 Tritanrix-HepBTM (SmithKline Beecham Biologicals)라는 상품명으로 시판되고 있다.
실시예 2: MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) 백신의 제조
i) 애쥬번트첨가되지 않은 MenC-Hib 또는 MenA-MenC-Hib
MenAC-Hib: 단백질 D에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 타입 A 협막 다당류 (CDAP 기술을 사용함), 단백질 D에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 타입 C 협막 다당류 및 TT에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 협막 다 당류를 인체 투여량 0.5㎖ 당 각각의 컨쥬게이트 중의 각각의 다당류 5㎍의 양으로 함께 혼합하였다. pH를 6.1로 조정하고, 수크로오스의 존재하에서 동결건조시켰다.
MenC-Hib: 단백질 D에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 타입 C 협막 다당류 (CDAP 기술을 사용함) 및 TT에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 협막 다당류를 인체 투여량 0.5㎖ 당 각각의 컨쥬게이트 중의 각각의 다당류 5㎍의 양으로 함께 혼합하였다. pH를 6.1로 조정하고, 수크로오스의 존재하에서 동결건조시켰다.
ii) 애쥬번트첨가된 MenA-MenC-Hib
단백질 D에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 타입 A 협막 다당류 (CDAP 기술을 사용함), 단백질 D에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 타입 C 협막 다당류 및 TT에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 협막 다당류를 식염수 중에서 알루미늄 포스페이트에 각각 개별적으로 흡착시켰다 (투여량 당 각각 100㎍, 100㎍ 및 60㎍ Al3+에로의 각각의 컨쥬게이트 5㎍). 흡착된 백신을 pH 6.1에서 함께 혼합하고, 수크로오스의 존재하에서 동결건조시켰다.
실시예 3: 임상 실험
실험 MenAC-Hib 001은 유아에서의 3회-투여 1차 백신접종으로서 제공된 경우 상기 실시예에 의해 제조된 MenC-Hib 및 MenAC-Hib (흡착되거나 흡착되지 않음)에 의해 유도된 면역원성, 리액토제너시티 (reactogenicity) 및 안전성을 평가한다.
실험은 II기 (phase II)의 무작위 실험이었고, 5개의 실험 그룹을 포함하였다. 평가된 포뮬레이션은 Men AC-Hib의 동결건조형 흡착된 및 플레인 (plain) 포뮬레이션 및 MenC-Hib의 플레인 포뮬레이션이었다. 이러한 3개의 포뮬레이션은 유아로 구성된 3개의 첫 번째 실험 그룹에 3월, 4월 및 5월령째에 투여하였고; Tritanrix-HepBTM을 이들 세 그룹에 동시에 (별도의 주사로서) 투여하였다. 또한, Men AC-Hib의 플레인 포뮬레이션을 액체 디프테리아, 파상풍, 전세포 백일해, B형 간염 혼합 백신 (Tritanrix-HepBTM) 내에서 재구성하였고, 이를 유아로 구성된 네 번째 그룹에 3월, 4월 및 5월령째에 1회 주사로서 투여하였다. 다섯 번째 그룹 (대조군)에는 3월, 4월 및 5월령째에 Tritanrix-HepBTM-Hib 백신을 투여하였다. 실험은 공개적이었지만, MenAC-Hib의 두 가지 상이한 포뮬레이션이 투여된 2개의 첫 번째 그룹 뿐만 아니라 Tritanrix-HepBTM-MenAC-Hib 및 Tritanrix-HepBTM-Hib 백신이 투여된 2개의 최종 그룹은 이중 맹검이었다. 요약하면, 실험 그룹은 다음과 같았다:
Figure 112002043469428-pct00001
결과는 평가된 각각의 포뮬레이션이 각각의 항원에 대해 양호한 면역 반응을 유도시켰음을 나타내었다 (수막구균 그룹 A 및 C, 폴리-리보실-포스페이트 (헤모필루스 인플루엔자 타입 b의 협막 다당류), 디프테리아 톡소이드, 파상풍 톡소이드, 보르데텔라 백일해 및 B형 간염에 대한 항체를 측정하였다). 각각의 백신 포뮬레이션은 잘 관용되었다.
III회 투여후 항 폴리-리보실-포스페이트 (PRP)
Figure 112002043469428-pct00002
0.15 및 1.0 mcg/㎖가 혈청방어를 평가하기 위해 관찰되는 전형적인 역가 한계치이다. DTPw-HepB /MenAC-Hib 백신에서 Hib 간섭은 없다. 이는 데이터의 전도된 누적 곡선 (RCC)을 나타내는 도 1에서 또한 알 수 있다. 또한, 흡착되지 않은 MenAC-Hib 백신이 흡착된 포뮬레이션과 비교하여 현저하게 높은 항 PRP 역가를 나타냈다는 것은 의외이다.
III회 투여후 항 단백질 D IgG
Figure 112002043469428-pct00003
또한, 각각의 RCC 항-PD IgG 곡선에 대해서는 도 2를 참조하라. 알 수 있는 바와 같이, 모든 포뮬레이션은 캐리어 단백질 (단백질 D)에 대한 면역 반응을 유도시켰다.
포스트 III 항 PSA (수막구균 A의 협막 다당류) IgG
Figure 112002043469428-pct00004
본 시험은 수막구균 다당류 A에 대한 IgG 함량을 측정하는 ELISA 시험이다. 도 3은 데이터의 RCC 그래프를 도시한다. DTPw-HepB/MenAC-Hib 백신에 존재하는 경우 적어도 동일한 양의 항체를 유도시키는 데에 MenA 다당류 항원의 간섭은 없다.
III회 투여후 수막구균 혈청그룹 A에 대한 항 SBA
Figure 112002043469428-pct00005
본 시험은 수막구균 혈청그룹 A에 대한 살균성 항체를 측정하는 살균 시험이다. DTPw-HepB/MenAC-Hib 백신에 존재하는 경우 적어도 동일한 양의 항체를 유도시키는 데에 MenA 다당류 항원의 간섭은 없다.
III회 투여후 항 PSC (수막구균 C 협막 다당류) IgG 및 SBA-MenC
Figure 112002043469428-pct00006
본 시험은 수막구균 다당류 C에 대한 IgG 함량을 측정하는 ELISA 시험이다. 도 4는 데이터의 RCC 그래프를 도시한다. SBA-MenC는 수막구균 C에 대한 혈청의 살균 활성을 측정하는 살균 시험이다. 이는 기능성 항체의 척도이다. 도 5는 데이터의 RCC 그래프를 도시한다. DTPw-HepB/MenAC-Hib 백신에 존재하는 경우 적어도 동일한 양의 기능성 항체를 유도시키는 데에 MenC 다당류 항원의 간섭은 없다.
III회 투여후 수막구균 혈청그룹 C에 대한 SBA-MenC
Figure 112002043469428-pct00007
본 시험은 수막구균 혈청그룹 A에 대한 살균성 항체를 측정하는 살균 시험이다. 이는 기능성 항체의 척도이다. DTPw-HepB/MenAC-Hib 백신에 존재하는 경우 적어도 동일한 양의 기능성 항체를 유도시키는 데에 MenC 다당류 항원의 간섭은 없다.
디프테리아, 파상풍, 보르데텔라 백일해 세포 및 HepB에 대한 항체의 혈청전환율
Figure 112002043469428-pct00008
BP는 보르데텔라 백일해를 의미한다. ELISA 시험을 수행하여 전세포 세균에 대한 IgG를 측정하였다.
디프테리아, 파상풍, 보르데텔라 백일해 세포 및 HepB에 대한 항체의 기하 평균 역가 (GMT)
Figure 112002043469428-pct00009
상기 두 개의 표로부터, DT, TT, Pw 및 HepB에 대한 면역반응이 등록된 Tritanrix-HepB 백신을 사용하여 수득한 면역반응과 혈청전환율 및 GMT 면에서 유사한 것으로 관찰되었다.
실시예 4: Hib - 11가 폐렴구균 컨쥬게이트 (Hib/Strep11V) 백신의 제조
락토오스의 존재하에서 pH 6.1에서 동결건조시킨 TT에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 협막 다당류 (투여량 당 컨쥬게이트 중의 다당류 10㎍) [HiberixTM (SmithKline Beecham Biologicals)]를 PD에 컨쥬게이션된 11가 폐렴구균 협막 다당류 (혈청타입 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F)의 액체 용액에 즉석에서 (사용할 때와 동일한 날에) 용해시켰다 (투여량 당 각각의 컨쥬게이 트 중의 다당류 1㎍). 폐렴구균 백신을 미리 0.5㎎ Al3+ (AlPO4로서)에 흡착시켰다.
실시예 5: 실시예 4의 백신에 대한 임상 실험
실시예 4의 백신 및 대조 백신을 독일 유아들에게 3회 투여 (3, 4, 5월령째) 스케줄로 투여하였다.
면역반응 결과 (최종 1차 투여한 지 1개월 후에 측정됨)는 다음과 같았다:
항 폐렴구균 IgG 항체: GMC (㎍/㎖) (Elisa에 의함)
Figure 112002043469428-pct00010
그룹 A = 11Pn-PD + Infanrix-HeXaTM (Infanrix-Penta + Hib 첨가 컨쥬게이트)
그룹 D = 11Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTaTM
+ 는 복합 투여가 아닌 동시적 (상이한 사지에서의) 투여를 나타낸다.
0.5㎍/㎖ 이상의 항체 농도를 지닌 피검자의 비율
Figure 112002043469428-pct00011
항 PRP 항체: GMC (㎍/㎖) (Elisa에 의함)
Figure 112002043469428-pct00012
피검자의 100%가 1.0㎍/㎖ 이상의 항-PRP (Hib 다당류) 항체 농도를 지녔다.
Hiberix (흡착되지 않은 Hib-TT 컨쥬게이트)는 유사한 투여 스케줄 후에 약 6㎍/㎖의 GMC를 지닌다.
ELISA 항체의 견지에서의 11Pn-PD/Hib 백신이 투여된 유아의 면역반응은 모든 혈청타입에 대한 11Pn-PD 백신이 투여된 유아에 대해 관찰된 면역반응과 유사하였으며, 단, 낮은 기하 평균 농도의 경향이 11Pn-PD/Hib 백신에 대해 관찰되는 혈청타입 1, 3 및 9V는 예외였다. 그러나, 이러한 차이는 95% 신뢰구간의 중첩에 의해 나타나는 바와 같이 의미있지 않았다.
11Pn-PD/Hib 백신은 모든 11가지 혈청타입에 대한 기능성 (옵소닌식작용성) 항체를 유도하였다.
Hib 백신과 폐렴구균 컨쥬게이트 백신을 혼합한 경우 폐렴구균 면역반응을 현저하게 간섭하지 않았고, 둘 모두 등록된 백신인 Infanrix-HeXa 및 Hiberix와 비교하여 항 PRP 반응을 의외로 향상시켰다.
실시예 6: DTPwHepB 백신에서의 소량의 Hib의 효과에 대한 임상 실험
SB 바이오로지칼즈 (Biologicals) DTPwHepB (TritanrixTM-HB) 백신 중의 다양한 용량의 Hib-TT 컨쥬게이트 백신의 면역원성을 평가하기 위한 무작위 실험을 6주, 10주 및 14주령째에 건강한 유아에서 1차 백신접종으로서 수행하였다.
4개의 그룹 중의 544명의 피검자 (그룹 당 136명)에게 하기 백신을 투여하였다: 그룹 1: 완전한 용량의 Hib-TT와 즉석에서 혼합된 DTPw-HepB (PRP 10㎍; TT 10 내지 20㎍; 락토오스 12.6㎍; 알루미늄 [염 형태] 0.15㎎); 그룹 2: 1/2 용량의 Hib-TT와 즉석에서 혼합된 DTPw-HepB (PRP 5㎍; TT 10 내지 20㎍; 락토오스 10㎍; 알루미늄 [염 형태] 0.0755㎎); 그룹 3: 1/4 용량의 Hib-TT와 즉석에서 혼합된 DTPw-HepB (PRP 2.5㎍; TT 5 내지 10㎍; 락토오스 10㎍; 알루미늄 [염 형태] 0.036㎎); 그룹 4: 완전한 용량의 Hib-TT와 동시에 투여되는 (상이한 사지에서) DTPw-HepB.
3회째 투여한 지 1개월 후의 항-PRP 항체의 기하 평균 역가 (GMT)는 다음과 같았다:
Figure 112002043469428-pct00013
저용량 포뮬레이션이 의외로 최대 GMT 수치를 지닌다. 이러한 효과는 Hib-TT 백신이 흡착되지 않는 경우 더 클 것이다.

Claims (35)

  1. 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류와 캐리어 단백질의 컨쥬게이트를 포함하는 다가의 면역원성 조성물로서, 상기 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류의 용량이 1 내지 5㎍이고, 상기 캐리어 단백질이 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT) 또는 교차반응성 물질 197 (CRM197)이고, 상기 조성물이 2종 이상의 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류를 추가로 포함하여 이들 다당류 또는 올리고당류가 유래되는 세균에 의한 감염으로부터 숙주를 방어해줄 수 있으며, 상기 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류 컨쥬게이트 및 모든 추가의 다당류 또는 올리고당류가 알루미늄 애쥬번트 염에 흡착되어 있지 않은 다가의 면역원성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 캐리어 단백질에 컨쥬게이션됨을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 2종 이상의 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 캐리어 단백질에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 A 협막 다당류 또는 올리고당류, 및 캐리어 단백질에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 C 협막 다당류 또는 올리고당류를 포함함을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 2종 이상의 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 캐리어 단백질에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 C 협막 다당류 또는 올리고당류, 및 캐리어 단백질에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 Y 협막 다당류 또는 올리고당류를 포함함을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  5. 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류와 캐리어 단백질의 컨쥬게이트를 포함하는 다가의 면역원성 조성물로서, 상기 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류의 용량이 1 내지 5㎍이고, 상기 캐리어 단백질이 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT) 또는 교차반응성 물질 197 (CRM197)이고, 상기 조성물이 1종 이상의 추가의 세균 다당류를 추가로 포함하여 이들 다당류가 유래되는 세균에 의한 감염으로부터 숙주를 방어해줄 수 있으며, 상기 1종 이상의 추가의 세균 다당류는 캐리어 단백질로서의 파상풍 톡소이드 (TT), 디프테리아 톡소이드 (DT) 또는 교차반응성 물질 197 (CRM197)에 컨쥬게이션된 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 C 협막 다당류를 포함하며, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 컨쥬게이트 및 모든 다당류가 애쥬번트첨가되어 있지 않은 다가의 면역원성 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 7종이 넘는 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류를 포함함을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 폐렴구균 협막 다당류 또는 올리고당류임을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류 컨쥬게이트 및 모든 추가의 다당류 또는 올리고당류가 애쥬번트첨가되어 있지 않음을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 A 협막 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 C 협막 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 Y 협막 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 혈청그룹 W 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 1 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 2 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 3 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 4 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 5 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 6A 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 6B 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 7F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 8 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 9N 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 9V 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 10A 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 11A 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 12F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 14 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 15B 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 17F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 18C 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 19A 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 19F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 20 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 22F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 23F 협막 다당류, 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청타입 33F 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 I 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 II 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 III 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 IV 협막 다당류, 그룹 B 스트렙토코커스 그룹 V 협막 다당류, 스태필로코커스 아우레우스 타입 5 협막 다당류, 스태필로코커스 아우레우스 타입 8 협막 다당류, 살모넬라 티피로부터의 Vi 다당류, 나이세리아 메닌지티디스 지질다당류 (LPS), 모락셀라 카타랄리스 지질다당류 (LPS) 및 헤모필루스 인플루엔자 지질다당류 (LPS) 또는 이들의 올리고당류로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  10. 제 2항에 있어서, 사용된 캐리어 단백질(들)이 파상풍 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, 교차반응성 물질 197 (CRM197), 재조합 디프테리아 독소, 나이세리아 메닌지티디스로부터의 외막 단백질 복합체 (OMPC), 스트렙토코커스 뉴모니애로부터의 뉴몰리신 및 헤모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 D를 포함하는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 사용된 캐리어 단백질이 파상풍 톡소이드 (TT)임을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류 및 추가의 다당류 또는 올리고당류가 동일한 캐리어에 컨쥬게이션되어 있지 않음을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막 다당류 또는 올리고당류 및 추가의 다당류 또는 올리고당류가 모두 교차반응성 물질 197 (CRM197)에 컨쥬게이션되어 있지 않음을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 1-시아노-디메틸아미노피리디늄 테트라플루오로보레이트 (CDAP)가 다당류- 또는 올리고당류-캐리어 컨쥬게이트의 합성에 사용됨을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류를 0.1 내지 10㎍으로 함유함을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
  16. 면역방어량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 다가의 면역원성 조성물을 포함하는, 헤모필루스 인플루엔자의 감염에 의해 유도된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 백신.
  17. 약제로서 사용되는 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 다가의 면역원성 조성물.
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  30. 개개의 성분을 함께 혼합하는 단계를 포함하여, 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 다가의 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
  31. 제 1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 다당류 또는 올리고당류 및 추가의 세균 다당류 또는 올리고당류가 각각 1 내지 5㎍의 용량으로 존재함을 특징으로 하는 다가의 면역원성 조성물.
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