ES2385100T3 - Composición de vacuna multivalente con dosis reducida de Haemophilus influenzae de tipo B - Google Patents

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Abstract

Una composición inmunogénica multivalente que comprende Bordetella pertussis de células completasexterminadas, toxoide tetánico, toxoide de difteria, antígeno de superficie de Hepatitis B y un conjugado de unaproteína portadora y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B, en el que la cantidad deconjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a 5 granel es 2-6 μg.

Description

Composición de vacuna multivalente con dosis reducida de Haemophilus influenzae de tipo B
La presente invención se refiere a formulaciones de vacuna de combinación nuevas. Las vacunas de combinación (que proporcionan protección frente a patógenos múltiples) son muy deseables con el fin de minimizar el número de 5 inmunizaciones necesarias para conferir protección frente a patógenos múltiples, para reducir los costes de administración y para aumentar la aceptación y los índices de cobertura. El fenómeno bien documentado de competición antigénica (o interferencia) complica el desarrollo de vacunas multicomponente. La interferencia antigénica se refiere a la observación de que la administración de antígenos múltiples con frecuencia da como resultado una respuesta disminuida a determinados antígenos con relación a la respuesta inmune observada cuando
10 tales antígenos se administran individualmente.
Se conocen vacunas de combinación que pueden prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae y opcionalmente virus de la Hepatitis B y/o Haemophilus influenzae de tipo b (véanse, por ejemplo, los documentos WO 93/24148 y WO 97/00697).
Fernández y col., Am J. Trop. Med. Hyg. 62, 485-490 (2000), Bravo y col., Southeast Asian J. Trop. Med. Public 15 Health 29, 772-778 (1998) y Nolan y col., Vaccine 16, 2085-2089 (1998) revela vacunas DTP-Hib y DTP-Hib-Hepb.
La presente invención se refiere a la fabricación de las vacunas multivalentes más ambiciosas a datar, a la administración de las que pueden prevenir o tratar la infección por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus de la Hepatitis B y Haemophilus influenzae, en la que los componentes de la vacuna no interfieren significativamente en la ejecución inmunológica de cualquier componente de la vacuna.
20 Por consiguiente, la presente invención proporciona la reivindicación 1.
Los procedimientos para preparar toxoide tetánico (TT) se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, TT se produce preferentemente mediante purificación de la toxina a partir de un cultivo de Clostridium tetani seguido por destoxificación química, pero se prepara de forma alternativa mediante purificación de un análogo recombinante o destoxificado genéticamente de la toxina (por ejemplo, como se describe en el documento EP 209281). “Toxoide 25 tetánico” también abarca fragmentos inmunogénicos de la proteína de longitud completa (por ejemplo Fragmento C
– véase el documento EP 478602).
Los procedimientos para preparar toxoide de difteria (TD) también se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, TD se produce preferentemente mediante purificación de la toxina a partir de un cultivo de Corynebacterium diphtheriae seguido por destoxificación química, pero se prepara de forma alternativa mediante purificación de un análogo
30 recombinante o destoxificado genéticamente de la toxina (por ejemplo, CRM197 u otros mutantes como se describe en los documento US 4.709.017, US 5.843.711, US 5.601.827 y US 5.917.017).
Los procedimientos para preparar Bordetella pertussis muerta de célula completa (Pw) adecuada para la presente invención se divulgan en el documento WO 93/24148, ya que son procedimientos de formulación adecuados para producir vacunas DT-TT-Pw-HepB y DT-TT-Pa-HepB.
35 Los conjugados de polisacárido capsular bacteriano pueden comprender cualquier péptido, polipéptido o proteína portadora que comprende al menos un epítopo T auxiliar. Preferentemente la proteína o proteínas portadoras usadas se seleccionan entre el grupo que comprende: toxoide tetánico, toxoide de difteria, CRM197, toxina de difteria recombinante (como se describe en cualquiera de los documentos 4.709.017, WO 93/25210, WO 95/33481,
o WO 00/48638), neumolisina (preferentemente destoxificada químicamente o un mutante destoxificado) a partir de
40 S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis y proteína D (PD) de H. influenzae (documento EP 594610). Debido al efecto conocido de la supresión de portador, es provechoso si en cada una de las composiciones de la invención los antígenos de polisacárido contenidos en la misma (antígenos “n”) se conjugan a más de un portador. Por tanto (n-1) de los polisacáridos se podrían portar (por separado) en un tipo de portador y 1 en un portador diferente o (n-2) en uno y 2 en dos portadores diferentes, etc. Por ejemplo, en una vacuna que contiene 4 conjugados de polisacáridos
45 bacterianos, 1, 2 o los cuatro se podrían conjugar a portadores diferentes). Sin embargo, la proteína D se usa provechosamente como un portador en las composiciones de la invención ya que la misma se puede usar para diversos polisacáridos (2, 3, 4 o más) en una composición sin un efecto de supresión de portador marcado. Más preferentemente Hib está presente como un conjugado de TT y MenA, MenC, MenY y MenW son conjugados de TT
o PD. La proteína D también es un portador útil ya que proporciona un antígeno adicional que puede proporcionar 50 protección frente a H. influenzae.
El polisacárido se puede enlazar a la proteína portadora mediante cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, por Likhite, Patente de los Estados Unidos 4.372.945 y Armor y col, Patente de los Estados Unidos 4.474.757). Preferentemente, se lleva a cabo conjugación de CDAP (documento WO 95/08348).
En CDAP, el reactivo cianilante tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridinio (CDAP) se usa preferentemente
55 para la síntesis de conjugados de polisacárido-proteína. La reacción de cianilación se puede realizar en condiciones relativamente suaves, lo cual evita la hidrólisis de los polisacáridos sensibles alcalinos. Esta síntesis permite el
acoplamiento directo a una proteína portadora.
La composición inmunogénica anterior puede comprender además uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete componentes seleccionados entre la siguiente lista: polisacárido de tipo Y de N. meningitidis [MenY] (preferentemente conjugado), polisacárido de tipo W de N. meningitidis [MenW] (preferentemente conjugado), el 5 polisacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas de membrana exterior de N. meningitidis (preferentemente de serotipo B), una o más proteínas de membrana exterior (expuesta en superficie) de N. meningitidis (preferentemente de serotipo B), virus muerto atenuado de Hepatitis A (HepA - preferentemente el producto conocido como “Havrix™” [SmithKline Beecham Biologicals]) y virus de polio inactivado (IPV - preferentemente que comprende los tipos 1, 2 y 3 como es convencional en la técnica de vacunas, más preferentemente la vacuna de polio Salk) sin problemas de
10 interferencia sustanciales para cualquiera de los antígenos de la composición.
Las composiciones inmunogénicas de la invención preferentemente se formulan como una vacuna para administración in vivo al huésped de una forma tal que los componentes individuales de la composición se formulan de forma que la inmunogenicidad de componentes individuales no esté deteriorada sustancialmente por otros componentes individuales de la composición. No deteriorada sustancialmente significa que tras la inmunización, se
15 obtiene un título de anticuerpos frente a cada componente que es más del 60 %, preferentemente más del 70 %, más preferentemente más del 80 %, aún más preferentemente más del 90 % y lo más preferente es que sea más del 95-100 % del título obtenido cuando el antígeno se administra aislado.
Las composiciones inmunogénicas de la invención preferentemente se formulan como una vacuna para administración in vivo al huésped, de forma que las mismas confieren un título de anticuerpo superior al criterio de 20 seroprotección de cada componente antigénico para un porcentaje aceptable de sujetos humanos. Este es un ensayo importante en la evaluación de la eficacia de una vacuna en la población. Los antígenos con un título de anticuerpo asociado por encima del cual se considera que un huésped se seroconvierte frente al antígeno se conocen bien y tales títulos se publican por organizaciones tales como la OMS. Preferentemente más del 80 % de una muestra estadísticamente significativa de sujetos está seroconvertida, más preferentemente más del 90 %, aún
25 más preferentemente más del 93 % y lo más preferente es que sea del 96-100 %.
La composición inmunogénica de la presente invención está preferentemente coadyuvada. Los coadyuvantes adecuados incluyen una sal de aluminio tal como un gel de hidróxido de aluminio (alumbre) o de fosfato de aluminio, pero puede ser también una sal de calcio, hierro o cinc, o puede ser una suspensión insoluble de tirosina acetilada, o azúcares acetilados polisacáridos derivatizados catiónica o aniónicamente, o polifosfacenos.
30 El coadyuvante puede seleccionarse también para ser un inductor preferencial de un tipo TH1 de respuesta para ayudar a la rama mediada por células de la respuesta inmune.
Niveles altos de las citocinas de tipo Th1 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes mediadas por células a un antígeno dado, mientras que niveles altos de las citocinas de tipo Th2 tienden a favorecer la inducción de respuesta inmunes humorales al antígeno.
35 Los sistemas coadyuvantes adecuados que promueven una respuesta predominantemente Th1 incluyen, lípido A monofosforilo o un derivado del mismo, particularmente lípido A monofosforilo 3-de-O-acilado y una combinación de lípido A monofosforilo, preferentemente lípido A monofosforilo 3-de-O-acilado (3D-MPL) conjuntamente con una sal de aluminio. Un sistema potenciado implica la combinación de un lípido A monosfosforilo y un derivado de saponina, particularmente la combinación de QS21 y 3D-MPL como se revela en el documento WO 94/00153, o una
40 composición menos reactogénica donde el QS21 está desactivado con colesterol según se describe en el documento WO 96/33739. Una formulación coadyuvante particularmente potente que implica QS21, 3D-MPL y tocoferol en una emulsión de agua en aceite se describe en el documento WO 95/17210. La vacuna puede comprender adicionalmente una saponina, más preferentemente QS21. La formulación puede comprender también una emulsión de agua en aceite y tocoferol (documento WO 95/17210). Los oligonucleótidos que contienen CpG no
45 metilados (documento WO 96/02555) son también inductores preferenciales de una respuesta TH1 y son adecuados para usar en la presente invención.
Las sales de aluminio son coadyuvantes preferidos en las composiciones inmunogénicas anteriores. En particular, HepB debería adsorberse preferentemente sobre fosfato de aluminio antes de mezclar con los otros componentes. Con el fin de minimizar los niveles de coadyuvante (particularmente sales de aluminio) en las composiciones de la
50 invención, los conjugados de polisacáridos pueden estar no coadyuvados.
La presente invención también proporciona un procedimiento para producir una formulación de vacuna que comprende la etapa de mezclar los componentes de la vacuna junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición inmunogénica o vacuna como se 55 describe en el presente documento para su uso en un medicamento.
En otro aspecto adicional más de la invención se proporciona un uso de las composiciones inmunogénicas de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades causadas por
infección por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus de la Hepatitis B y Haemophilus influenzae.
Adicionalmente, también se proporciona un procedimiento para inmunizar un huésped humano frente a enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus de la Hepatitis B, 5 Haemophilus influenzae y N. meningitidis, procedimiento que comprende administrar al huésped una dosis inmunoprotectora de la composición inmunogénica de la invención.
Las preparaciones de vacuna de la presente invención se pueden usar para proteger o tratar a un mamífero susceptible a infección, por medio de la administración de dicha vacuna a través de la vía sistémica o mucosal. Estas administraciones pueden incluir inyección a través de las vías intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o
10 subcutánea o a través de la administración mucosal a los tractos oral/alimentario, respiratorio, genitourinario.
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se esté empleando y cómo se presente el mismo. En general, se espera que cada dosis comprenda 0,1-100 μg de polisacárido, preferentemente 0,1-50 μg, preferentemente 0,1-10
15 μg, de los cuales de 1 a 5 μg es el intervalo más preferible.
El contenido de antígenos de proteína en la vacuna normalmente estará en el intervalo de 1-100 μg, preferentemente 5-50 μg, más normalmente en el intervalo de 5-25 μg.
A continuación de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo separadas de forma adecuada.
20 La preparación de vacuna se describe de forma general en Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M.F. y Newman M.J.) (1995) Plenum Press Nueva York). La encapsulación dentro de liposomas se describe por Fullerton, Patente de los Estados Unidos 4.235.877.
Resulta interesante el hecho de que los inventores también hayan observado que para vacunas que comprenden TT, DT, Pw y Hib, se pude usar de forma sorprendente una dosis sustancialmente menor de Hib en la vacuna de
25 combinación (en comparación con la dosis convencional de 10 μg por dosis de 0,5 ml) para obtener al menos títulos de anticuerpo equivalentes frente al antígeno de polisacárido capsular de tipo b de H. influenzae. Esto es contrario a lo que se hubiera esperado.
Por consiguiente, en una realización adicional de la invención se proporciona una composición inmunogénica multivalente que comprende Bordetella pertussis de célula completa muerta (Pw), toxoide tetánico (TT), toxoide de
30 difteria (TD) y un conjugado de una proteína portadora y el polisacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hibpreferentemente conjugada a TT, TD o CRM197), en la que la cantidad de conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a granel es 2-6 μg y la inmunogenicidad del conjugado es equivalente o está mejorada con respecto a tales composiciones que comprenden cantidades mayores de conjugado. Opcionalmente, también se puede incluir antígeno de superficie de Hepatitis B.
35 Preferentemente la cantidad de conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a granel es 2-6 μg y más preferentemente aproximadamente 2,5, 3, 4 ó 5 μg. Más preferentemente el conjugado de Hib no se adsorbe en sal de adyuvante de aluminio antes de mezclarse con la vacuna de DTPw.
Una observación adicional que los inventores han realizado es el hecho de que las vacunas de combinación que comprenden un conjugado de Hib provocan títulos de anticuerpo anti-Hib significativamente más elevados en un
40 huésped (en comparación con una vacuna de conjugado de Hib no adsorbida monovalente) si el conjugado de Hib se administra en una vacuna que comprende adicionalmente 1, pero particularmente 2 o más polisacáridos bacterianos y todos los polisacáridos de Hib de la vacuna no están adsorbidos en un adyuvante (particularmente sales de aluminio).
Un aspecto independiente adicional de la invención es, por lo tanto, proporcionar una composición inmunogénica
45 multivalente que comprende un conjugado de una proteína portadora y el polisacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib), en el que dicha composición comprende adicionalmente 1, pero particularmente 2 o más polisacáridos bacterianos adicionales (preferentemente más de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13) capaces de conferir protección a un huésped frente a infección por las bacterias a partir de las cuales derivan y en el que el polisacárido de Hib (y preferentemente ninguno de dichos polisacáridos) en la composición se adsorben en una sal de adyuvante
50 de aluminio. Más preferentemente no existe sal de adyuvante de aluminio presente en la composición.
Que un antígeno no está “adsorbido sobre una sal de adyuvante de aluminio” significa que no está implicada una etapa exprés o de adsorción exclusiva para el antígeno en sal de adyuvante de aluminio fresca en el procedimiento de formulación de la composición.
Hib se puede conjugar a cualquier portador que pueda proporcionar al menos un epítopo T auxiliar (ejemplos de los 55 cuales se han descrito anteriormente) y preferentemente toxoide tetánico.
Preferentemente, los polisacáridos bacterianos adicionales también se conjugan a una proteína transportadora (ejemplos de las cuales se han descrito anteriormente). En realizaciones específicas el polisacárido capsular de H. influenzae de tipo B y los polisacáridos adicionales no se conjugan al mismo portador (Hib y ninguno de los polisacáridos adicionales comparten al mismo portador), particularmente cuando el portador es CRM197. En las
5 realizaciones preferidas de los ejemplos al menos uno de los polisacáridos de la composición se conjuga en proteína D, sin embargo esto no es esencial para la ejecución de la invención, de hecho ni Hib ni cualquiera de los polisacáridos adicionales tienen que estar conjugados en proteínas D.
Una cantidad de polisacárido que es capaz de conferir protección a un huésped (una cantidad eficaz) la puede determinar fácilmente el experto. En general, se espera que cada dosis comprenda 0,1-100 μg de polisacárido, 10 preferentemente 0,1-50 μg, preferentemente 0,1-10 μg, de los cuales de 1 a 5 μg es el intervalo más preferible. El conjugado de Hib está presente preferentemente en una cantidad de 3-15 μg (de polisacárido en el conjugado), más preferentemente 4-12 μg y lo más preferentemente de 5-10 μg. En una realización preferida está presente un total de no menos de 2 μg de polisacárido adicional (particularmente cuando está conjugado) en la composición por dosis de 0,5 ml y preferentemente se incluyen no menos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40,
15 45 ó 50 μg. Preferentemente se incluyen no más de 100 μg de polisacárido adicional por dosis de 0,5 ml.
Preferentemente los polisacáridos bacterianos adicionales se seleccionan entre un grupo que consiste en: polisacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis (MenA), polisacárido capsular de serogrupo C de N. meningitidis (MenC), polisacárido capsular de serogrupo Y de N. meningitidis (MenY), polisacárido capsular de serogrupo W de N. meningitidis (MenW), polisacárido capsular de grupo I de Estreptococos de grupo B, polisacárido 20 capsular de grupo II de Estreptococos de grupo B, polisacárido capsular de grupo III de Estreptococos de grupo B, polisacárido capsular de grupo IV de Estreptococos de grupo B, polisacárido capsular de grupo V de Estreptococos de grupo B, polisacárido capsular de tipo 5 de Staphylococcus aureus, polisacárido capsular de tipo 8 de Staphylococcus aureus, polisacárido Vi de Salmonella typhi, LPS de N. meningitidis, LPS de M. catarrhalis y LPS de
H. influenzae. LPS significa cualquier lipo-polisacárido nativo (o lipo-oligosacárido) o lipo-polisacárido en el que la
25 parte de lípido A se ha destoxificado mediante cualquiera de varios procedimientos conocidos (véanse por ejemplo los documentos WO 97/18837 o WO 98/33923), o cualquier molécula que comprende el polisacárido-O obtenido a partir de dicho LPS. LPS de N. meningitidis significa uno o más de los 12 inmunotipos conocidos (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 y L12).
Combinaciones particularmente preferidas son composiciones que contienen o comprenden: 1) Hib conjugado,
30 MenA conjugado y MenC conjugado; 2) Hib conjugada, MenY conjugado y MenC conjugado; y 3) Hib conjugada y MenC conjugado. La cantidad de PS en cada uno de los conjugados anteriores puede ser 5 ó 10 μg cada uno por dosis humana de 0,5 ml. Opcionalmente, las composiciones anteriores también pueden incluir vesículas de membrana exterior de serotipo B de N. meningitidis o una o más proteínas de membrana exterior (expuestas en superficie) de serotipo B de N. meningitidis o uno o más LPS de N. meningitidis (como se ha definido anteriormente)
35 para preparar una vacuna de meningitis global. Preferentemente MenA, MenC y MenY son conjugados de TT o PD.
Los polisacáridos bacterianos adicionales también se pueden seleccionar entre cualquiera de los polisacáridos neumocócicos (preferentemente más de 7, más preferentemente 11 o más y más preferentemente 13 o más) tales como entre serotipo: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 20, 22F, 23F o 33F. Preferentemente los polisacáridos neumocócicos son conjugados (más preferentemente conjugados de PD).
40 Por ejemplo los polisacáridos neumocócicos obtenidos a partir de al menos cuatro serotipos (incluyendo 6B, 14, 19F y 23F por ejemplo) o a partir de al menos 7 serotipos (incluyendo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F por ejemplo) se pueden seleccionar a partir de la lista anterior. Más preferentemente se incluyen polisacáridos de más de 7 serotipos en la composición, por ejemplo al menos 11 serotipos. Por ejemplo la composición en una realización incluye 11 polisacáridos capsulares obtenidos a partir de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F
45 (preferentemente conjugados). En una realización preferida de la invención se incluyen al menos 13 antígenos de polisacárido (preferentemente conjugados), aunque también se consideran por la invención antígenos de polisacárido adicionales, por ejemplo 23 valente (tales como los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F).
Para la vacunación de personas mayores (por ejemplo, para la prevención de neumonía) es provechoso incluir
50 serotipos 8 y 12F (y más preferentemente 15 y 22 también) en la composición antigénica 11 valente preferida descrita anteriormente para formar una vacuna 13/15 valente, mientras que para bebés o niños pequeños (en los que la otitis media es más preocupante) se incluyen provechosamente los serotipos 6A y 19A para formar una vacuna 13 valente.
Los polisacáridos neumocócicos pueden o no estar adsorbidos en sales de adyuvante de aluminio.
55 Hib (preferentemente liofilizada) y los polisacáridos neumocócicos (preferentemente en una forma líquida) se pueden mezclar de forma improvisada antes de administrarlos a un huésped en una administración/inyección única. Con una formulación de este de tipo es posible, tras la inmunización, obtener títulos de anticuerpo frente a polisacárido capsular de Hib de más del 100 % del título obtenido cuando el conjugado de Hib se administra en aislamiento. En realizaciones preferidas, no se produce un efecto perjudicial (significativamente) en los conjugados de polisacárido
neumocócico (en términos de eficacia protectora) en la combinación en comparación con su administración en aislamiento. Esto se puede evaluar en términos de la medición de la media geométrica de concentraciones (CMG) post-primarias de anticuerpo anti-polisacárido un mes después de la última dosis primaria (siendo las dosis primarias las administraciones de sensibilización - habitualmente 3 - en el primer año de vida). Las CMG (en μg/l) para una 5 vacuna de la invención deben estar preferentemente por encima del 55 % (más preferentemente por encima del 60, 70, 80 o el 90 %) de la CMG cuando los polisacáridos neumocócicos se administran sin el conjugado de Hib. Otro indicio de que no ha ocurrido un efecto perjudicial es si el % de sujetos con concentraciones de anticuerpo de no menos de 0,5 μg/l difiere en no más del 10 % (preferentemente menos del 9, el 7, el 5, el 3 o el 1 %) en comparación con administraciones post-primarias de 1 mes de la vacuna de la invención frente a la vacuna sin el conjugado de
10 Hib.
Aunque lo anterior se refiere a Hib y “polisacáridos” bacterianos adicionales (la realización preferida) se prevé que la invención se puede extender a Hib y “oligosacáridos” bacterianos adicionales (los cuales de forma natural tienen un número bajo de unidades de repetición o que son polisacáridos con un tamaño reducido para manejabilidad, pero que aún son capaces de inducir una respuesta inmunoprotectora en un huésped) que se conocen bien en la técnica
15 de vacunas.
Preferentemente, la composición inmunogénica multivalente de este aspecto de la invención se formula como una vacuna para administración in vivo al huésped en la que los componentes individuales de la composición se formulan de forma que la inmunogenicidad de componentes individuales no esté alterada por otros componentes individuales de la composición (véase la definición anterior). Por tanto, en realizaciones preferidas, no ocurre un
20 efecto perjudicial (significativamente) a los polisacáridos bacterianos adicionales (en términos de eficacia protectora) en la combinación en comparación con su administración en aislamiento.
Preferentemente, la composición inmunogénica multivalente de este aspecto de la invención se formula como una vacuna para administración in vivo al huésped, que confiere un título de anticuerpo superior al criterio de seroprotección para cada componente antigénico para un porcentaje aceptable de sujetos humanos (véase la
25 definición anterior).
Las composiciones de este aspecto de la invención se formulan preferentemente en una vacuna. El uso de la composición inmunogénica multivalente de este aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por infección por Haemophilus influenzae (y preferentemente también aquellos organismos a partir de los cuales se obtienen los polisacáridos bacterianos
30 adicionales) también se prevé, ya que es un procedimiento de inmunización de huésped humano frente a enfermedad causada por Haemophilus influenzae (y preferentemente también aquellos organismos a partir de los cuales se obtienen los polisacáridos bacterianos adicionales), procedimiento que comprende administrar al huésped una dosis inmunoprotectora de la composición inmunogénica multivalente de este aspecto de la invención.
También se proporciona un procedimiento para preparar la composición inmunogénica multivalente de este aspecto
35 de la invención, que comprende la etapa de mezclar los componentes individuales entre sí. Si los polisacáridos bacterianos adicionales se tienen que adsorber sobre una sal de adyuvante de aluminio, esto se debe realizar antes de que se añada Hib a la formulación. Preferentemente no se debe usar un exceso de sal de adyuvante de aluminio. Más preferentemente el Hib se debe añadir al polisacárido adicional tratado con adyuvante de aluminio de forma improvisada a la composición que se está administrando a un huésped.
40 Ejemplos
Se proporcionan ejemplos únicamente con los fines de ilustración y no tienen por objeto limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de una vacuna de TD-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Esto se realizó como se ha descrito en el documento WO 93/24148. La vacuna está disponible en el mercado con el 45 nombre Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Ejemplo 2: Preparación de vacunas de MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib)
i) MenC-Hib o MenA-MenC-Hib sin adyuvante
MenAC-Hib: polisacárido capsular de tipo A de N. meningitidis conjugado en proteína D (usando la técnica de CDAP), polisacárido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en proteína D y polisacárido capsular de H.
50 influenzae de tipo B conjugado en TT se mezclaron juntos en una cantidad de 5 μg de cada polisacárido en cada conjugado por dosis de 0,5 ml humana. El pH se ajustó a 6,1 y se liofilizó en presencia de sacarosa.
MenC-Hib: polisacárido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en proteína D (usando la técnica de CDAP) y polisacárido capsular de H. influenzae de tipo B conjugado en TT se mezclaron juntos en una cantidad de 5 μg de cada polisacárido en cada conjugado por dosis de 0,5 ml humana. El pH se ajustó a 6,1 y se liofilizó en presencia de
55 sacarosa.
ii) MenA-MenC-Hib con adyuvante
Polisacárido capsular de tipo A de N. meningitidis conjugado en proteína D (usando las técnicas de CDAP), polisacárido capsular de tipo C de N. meningitidis conjugado en proteína D y polisacárido capsular de tipo B de H. influenzae conjugado en TT cada uno se adsorbió por separado en solución salina en fosfato de aluminio (5 μg de
5 cada conjugado en 100 μg, 100 μg y 60 μg de Al3+, respectivamente, por dosis). Las vacunas adsorbidas se mezclaron juntas a un pH 6,1 y se liofilizaron en presencia de sacarosa.
Ejemplo 3: Ensayo clínico
El estudio de MenAC-Hib evaluó la inmunogenicidad, la reactogenicidad y la seguridad inducidas por MenC-Hib y MenAC-Hib (adsorbido y no adsorbido) preparados mediante el ejemplo anterior suministrados como una 10 vacunación primaria de tres dosis en bebés.
El estudio fue un estudio aleatorizado de fase II e incluyó cinco grupos de estudio. Las formulaciones que se evaluaron fueron una formulación liofilizada simple y adsorbida de Men AC-Hib y una formulación simple de MenC-Hib. Estas tres formulaciones se administraron a los tres primeros grupos de estudio de bebés a los 3, 4 y 5 meses de edad; se proporcionó Tritanrix-HepB™ simultáneamente (como una inyección separada) a estos tres grupos. La 15 formulación simple de Men AC-Hib también se reconstituyó dentro de una vacuna combinada líquida de difteria, tétano, pertusis de células completas, hepatitis B (Tritanrix-HepB™) y se administró como una inyección única al cuarto grupo de estudio de bebés a los 3, 4 y 5 meses de edad. Al quinto grupo (control) se administró vacuna Tritanrix-HepB™-Hib a los 3, 4 y 5 meses de edad. El estudio fue abierto, pero los dos primeros grupos que recibieron las dos formulaciones diferentes de MenAC-Hib eran doble ciego, así como los dos últimos grupos que
20 recibieron las vacunas de Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib y Tritanrix-HepB™-Hib. En resumen los grupos de estudio fueron:
Grupo A MenA5 μgC5 μg-Hib5 μg+ DTPw-HepB N=80 Grupo B MenA5 μgC5 μg-Hib5 μg adsorbido + DTPw-HepB N=80 Grupo C MenC5 μg-Hib5 μg + DTPw-HepB N=80 Grupo D DTPw-HepB/MenA5 μgC5 μg-Hib5 μg N=80 Grupo E DTPw-HepB/MenA5 μgC5 μg-Hiberix N=80
Los resultados mostraron que cada formulación que se evaluó indujo una buena respuesta inmune frente a cada antígeno (se midieron anticuerpos frente a los grupos meningocócicos A y C, Poli-Ribosil-Fosfato (el polisacárido 25 capsular de H. influenzae de tipo b), toxoide de Difteria, toxoide Tetánico, Bordetella pertusis y hepatitis B). Cada formulación de vacuna se toleró bien.
Anti Poli-Ribosil-Fosfato (PRP) Post III
Grupo
≥ 0,15 mcg/ml % [L.L.-U.L.] ≥ 1,0 mcg/ml % [L.L.-U.L.] CMG (mcg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib N=67
98,5 [92,0-100,0] 98,5 [92,0-100,0] 19,0 [13,7-26,3]
MenAC-Hib_ads N=71
100,0 [94,9-100,0] 90,1 [80,7-95,9] 7,6 [5,6-10,7]
MenC-Hib N=66
100,0 [94,6-100,0] 95,5 [87,3-99,1] 12,6 [9,2-17,2]
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=67
98,5 [92,0-100,0] 94,0 [85,4-98,3] 8,7 [6,2-12,2]
DTPw-HepB/Hiberix N=69
98,6 [92,2-100,0] 92,8 [83,9-97,6] 7,5 [5,5-11,3]
0,15 y 1,0 mcg/ml son umbrales de título típicos que se observan para estimar la seroprotección. No existe interferencia de Hib en la vacuna de DTPw-HepB /MenAC-Hib. Esto también se puede observar en la Fig. 1 que muestra la curva acumulativa inversa (CAI) de los datos. Además, es sorprendente que la vacuna de MenAC-Hib no adsorbida mostró un título anti PRP significativamente más elevado en comparación con la formulación adsorbida.
Anti IgG de Proteína D Post III
Grupo
≥ 100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] CMG (ELU/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib N=64
96,9 [89,2-99,6] 842 [662-1072]
MenAC-Hib_ads N=66
100,0 [94,6-100,0] 1480 [1195-1831]
MenC-Hib N=63
95,2 [86,7-99,0] 550 [426-709]
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=63
100 [94,3-100,0] 1815 [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix N= 64
14,1 [6,6-25,0] 62,1 [54-72]
Véase también la Fig. 2 para las curvas CAI de anti-IgG de PD. Como se puede observar, todas las formulaciones indujeron una respuesta inmune hacia la proteína portadora (proteína D).
Anti IgG de PSA Post III (polisacárido capsular de meningococo A)
Grupo
≥ 0,3 mcg/ml % [L.L.-U.L.] CMG (mcg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib N=52
100,0 [93,2-100,0] 7,4 [6,0-9,1]
MenAC-Hib_ads N=55
100,0 [93,5-100,0] 9,8 [7,9-12,2]
MenC-Hib N=39
17,9 [7,5-33,5] 0,22 [0,16-0,29]
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=61
98,4 [91,2-100,0] 15,1 [11,5-19,9]
DTPw-HepB/Hiberix N=57
3,5 [0,4-12,1] 0,16 [0,14-0,18]
Este ensayo es un ensayo de ELISA que mide el contenido de IgG frente a polisacárido A meningocócico. La Fig. 3 muestra los gráficos de CAI de los datos. No existe interferencia del antígeno de polisacárido MenA para inducir al menos la misma cantidad de anticuerpos cuando está presente en una vacuna de DTPw-HepB /MenAC-Hib.
Anti SBA Post III frente a meningococo de serotipo A
Grupo
≥ 1:8 % [L.L.-U.L.] TMG [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib N=52
92,5 [79,6-98,4] 40,1 [26,2-61,4]
MenAC-Hib_ads N=44
90,9 [78,3-97,5] 40,6 [24,5-67,0]
MenC-Hib N=0
No realizado No realizado
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=50
92,5 [79,6-98,4] 67,7 [45,3-101,1]
DTPw-HepB/Hiberix N=57
0,0 [0,0-8,0] 0,16 [0,14-0,18]
Este ensayo es un ensayo bactericida que mide los anticuerpos bactericidas frente a serogrupo A de meningococo. No existe interferencia del antígeno de polisacárido MenA para inducir al menos la misma cantidad de anticuerpos cuando está presente en una vacuna de DTPw-HepB MenAC-Hib.
Post III anti IgG de PSC (polisacárido capsular de meningococo C) y SBA-MenC
Anti-IgG de PSC
SBA-MenC
Grupo
% ≥ 0,3 mcg/ml [L.L.-U.L.] CMG [L.L.-U.L.] %≥1:8 [L.L.-U.L.] TMG [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib N=52/51
100,0 [93,2-100,0] 6,9 [5,7-8,2] 96,1 [86,5-99,5] 322,5 [208,7-498,5]
MenAC-Hib_ads N=55/57
100,0 [93,5-100,0] 10,4 [8,6-12,7] 86,0 [74,2-93,7] 144,6 [87,1-239,8]
MenC-Hib N=40/37
100,0 [91,2-100,0] 6,4 [5,2-7,9] 97,3 [85,8-99,9] 270,8 [167,7-437,3]
DTPwHepB/MenAC-Hib N=61/61
100,0 [94,1-100,0] 12,1 [10,2-14,4] 91,8 [81,9-97,3] 394,2 [244,8-634,9]
DTPw-HepB/Hiberix N= 57/59
3,5 [0,4-12,1] 0,16 [0,14-0,18] 1,7 [0,0-9,1] 4,4 [3,6-5,3]
10 Este ensayo es un ensayo de ELISA que mide el contenido de IgG frente a polisacárido C meningocócico. La Fig. 4 muestra un gráfico de CAI de los datos. SBA-MenC es un ensayo bactericida que mide la actividad bactericida del suero frente a meningococo C. Es una medida de anticuerpos funcionales. La Fig. 5 muestra un gráfico de CAI de los datos. No existe interferencia del antígeno de polisacárido MenC para inducir la misma cantidad de anticuerpos funcionales cuando el mismo está presente en una vacuna de DTPw-HepB/MenAC-Hib.
SBA-MenC Post III frente a serogrupo C de meningococo
SBA-MenC
Grupo
% ≥ 1:8 TMG
[L.L.-U.L.]
[L.L.-U.L.]
MenAC-Hib
95,1 293,4
N=61
[86,3-99,0] [195,6-440,3]
MenAC-Hib_ads
85,1 151,4
N=67
[74,3-92,6] [94,2-242,4]
MenC-Hib
96,4 297,8
N=55
[87,5-99,6] [201,4-440,4]
DTPw-HepB/MenAC-Hib
93,4 426,9
N=61
[84,1-98,2] [271,2-671,9]
DTPw-HepB/Hiberix
1,6 4,4
N= 62
[0,0-8,7] [3,7-5,2]
Este ensayo es un ensayo bactericida que mide los anticuerpos bactericidas frente a serogrupo A de meningococo. Es una medida de anticuerpos funcionales. No existe interferencia del antígeno de polisacárido MenC de inducir la misma cantidad de anticuerpos funcionales cuando el mismo está presente en una vacuna de DTPw-HepB/MenAC-Hib.
Índices de seroconversión de anticuerpos para difteria, tétanos, células de B. pertussis y HepB
Programa (3-4-5 meses)
D
T
BP
HepB
98,5
98,5
95,5
92,5MenAC-Hib [92,0-100]
[92,0-100]
[87,3-99,1]
[83,4-97,5]
98,5
97,0
97,0
DTPwHepB/MenAC-Hib
[92,0-100,0]
[94,6-100]
[89,5-99,6]
[89,6-99,6]
97,1
97,1DTPw-HepB/Hiberix [94,8-100,0]
[94,7-100]
[89,8-99,6]
[89,9-99,6]
BP se refiere a B. pertussis. Se realizó un ensayo de ELISA midiendo IgG frente a las bacterias de células 10 completas.
Título Medio Geométrico (TMG) de anticuerpos para difteria, tétanos, células de B. pertussis y HepB
Programa (3-4-5 meses) D
T
BP HepB
2,02
2,18
74,9
357,5
MenAC-Hib
[1,62-2,51]
[1,69-2,82]
[61,9-90,8]
[236,2-541,2]
1,69
2,42
71,6 380,2
DTPwHepB/MenAC-Hib [1,36-2,09]
[1,96-3,00]
[59,7-85,9] [265,1-545,2]
1,26
2,08
69,0
379,1
DTPw-HepB/Hiberix
[1,03-1,53]
[1,67-2,59]
[58,2-81,8]
[265,0-542,2]
A partir de las dos tablas anteriores se observó que la respuesta inmune a TD, TT, Pw y HepB es similar a la obtenida con la vacuna registrada Tritanrax-HepB en términos tanto de seroconversión como de TMG.
Ejemplo 4: Preparación de un conjugado pneumocócico 11-valente de Hib
El polisacárido capsular de H. influenzae de tipo b conjugado sobre TT (10 !g de polisacárido en el conjugado por
5 dosis) que se ha liofilizado a un pH de 6,1 en presencia de lactosa [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] se disolvió extemporáneamente (en el mismo día que se usó) en una solución líquida de polisacárido capsular pneumocócico oncevalente (serotipos 1, 3, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) conjugados sobre PD (1 !g de polisacárido en cada conjugado por dosis). La vacuna neumocócica se ha adsorbido previamente sobre 0,5 mg A�+ (como AIPO4).
10 Ejemplo 5: Ensayos clínicos en la vacuna de ejemplo 4
La vacuna de ejemplo 4 y la vacuna de control se administraron en un programa de tres dosis (3, 4, 5 meses de edad) a niños alemanes.
Los resultados de la respuesta inmune (medidos 1 mes después de la última administración primaria) fueron como sigue.
15 Anticuerpos IgG anti-pneumocócicos: CMG (!g/ml) (Por ELISA)
Anticuerpo Coordinación Grupo A Grupo D
PS N S+ [%] CMG N S+ [%]
CMG Anti-1
PIII 30 100 1,23 33 100
0,99 Anti-3
PIII 30 100 2.04
33 97,0
1,20 Anti-4
PIII 30 100 0,98 33 100
1,03 Anti-5
PIII 30 100 1,33 33 100
1,34 Anti-6B
PIII 30 100 0,54 33 100
0,62 Anti-7F
PIII 30 100 1,60 33 100
1,33 Anti-9V
PIII 30 100 1,61 33 100
1,21 Anti-14
PIII 30 100 2,27 33
2,32 Anti-18C
PIII 30 100 1,06 33
1,04 Anti-19F
PIII 30 100 2,05 33
1,92 Anti-23F
PIII 30 96,7 0,75 33
0,76 Grupo A = 11Pn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta más conjugado de Hib añadido) Grupo D = 11 Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa ™
+ indica administración concomitante (en diferentes miembros) más que combinada.
Porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpos no menores que 0,5 !g/ml
grupo
PS 1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F
D
84,8 87,9 87,9 90,9 51,5 90,9 93,9 97,0 81,8 97,0 72,7
A
86,7 96,7 76,7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96,7 66,7
Anticuerpos anti-PRP: CMG (!g/ml) (Por ELISA)
Grupo D (N = 34)
n
� 1 !g/ml [%] CMG [!g/ml]
Anti-PRP
PIII 33 100 10,75
El 100 % de los sujetos tuvo concentraciones de anticuerpos anti-PRP (polisacárido Hib) no menores de 1,0 !g/ml .
Hiberix (conjugado Hib-TT no adsorbido) tiene una CMG después de un programa de administración similar de aproximadamente 6 !g/ml.
5 La respuesta inmune, en términos de anticuerpos de ELISA, de niños que recibieron la vacuna de 11Pn-PD/Hib fue similar a aquella observada para aquellos quienes recibieron la vacuna 11Pn-PD para todos los serotipos, con la excepción de los serotipos 1, 3 y 9V para los que se observó una tendencia a medias geométricas de concentraciones menores por la vacuna 11Pn-PD/Hib. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas según se muestra por el solapamiento de los intervalos de confianza del 95 %.
10 La vacuna 11Pn-PD/Hib indujo anticuerpos funcionales (opsonofagocíticos) para todos los 11 serotipos.
Combinar la vacuna Hib con la vacuna de conjugado neumocócica no interfiere significativamente con la respuesta inmune pneumocócica y potenció sorprendentemente la respuesta anti-PRP comparada con ambas de las vacunas registradas Infanrix-HeXa e Hiberix.
Ejemplo 6: Ensayo clínico sobre el efecto de cantidades más bajas de Hib en una vacuna DTPwHepB
15 Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado valorando la inmunogenicidad de una vacuna de conjugado Hib-TT a diversas dosis en vacuna DTPwHepB de SB Biologicals (Tritanrix™-HB) como una primera vacunación en niños sanos de 6, 10 y 14 semanas de edad.
544 sujetos en cuatro grupos (136 cada uno) se administraron con las siguientes vacunas: grupo 1: DTPwHepB mezclada extemporáneamente con una dosis completa de Hib-TT (10 !g de PRP; 10-20 !g de TT; 12,6 de !g
20 lactosa; 0,15 mg de aluminio [como sales]); grupo 2: mezclada extemporáneamente con media dosis de Hib-TT (5 !g de PRP; 10-20 !g de TT; 10 !g de lactosa; 0,0755 mg de aluminio [como sales]); grupo 3: DTPwHepB mezclada extemporáneamente con un cuarto de dosis de Hib-TT (PRP 2,5 !g; TT 5-10 !g; 10 !g de lactosa; 0,036 mg de aluminio [como sales]); grupo 4: DTPwHepB administrada concomitantemente (en diferentes miembros) con una dosis completa de Hib-TT.
25 Los Títulos Medios Geométricos (TMG) de anticuerpos anti-PRP un mes después de la tercera dosis fueron como sigue:
Grupo
N TMG Intervalo de confianza al 95 %
1
130 14,766 11,835 18,423
2
124 17,304 14,209 21,074
3
124 21,010 16,950 26,044
4
126 22,954 18,463 28,538
La formulación de dosis baja tiene sorprendentemente los valores de GMT más altos. Este efecto sería incluso mayor si la vacuna Hib-TT no está adsorbida.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición inmunogénica multivalente que comprende Bordetella pertussis de células completas exterminadas, toxoide tetánico, toxoide de difteria, antígeno de superficie de Hepatitis B y un conjugado de una proteína portadora y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B, en el que la cantidad de
    5 conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna a granel es 2-6 !g.
  2. 2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, en la que la proteína portadora usada está seleccionada del grupo que comprende: toxoide tetánico, toxoide de difteria, CRM197, OMPC de N. meningitidis y proteína D de H. influenzae.
  3. 3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 o 2 en la que la proteína portadora usada es toxoide tetánico 10 o CRM197.
  4. 4.
    La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-3 en la que la cantidad de polisacárido en el conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto es 2,5 !g.
  5. 5.
    La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-3 en la que la cantidad de polisacárido en el conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto es 3 !g.
    15 6. La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-3 en la que la cantidad de polisacárido en el conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto es 4 !g.
  6. 7. La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-3 en la que la cantidad de polisacárido en el conjugado por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto es 5 !g.
  7. 8. La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-7, en la que el conjugado de una proteína transportadora 20 y el polisacárido capsular de H. influenzae de tipo B no están adsorbidos sobre una sal coadyuvante de aluminio.
  8. 9.
    Las composiciones inmunogénicas de las reivindicaciones 1-8, en las que el contenido de antígeno proteico es 1100 !g, 5-50 !g, o 5-25 !g.
  9. 10.
    Una vacuna que comprende la composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    25 11. Un procedimiento para producir la vacuna de la reivindicación 10, que comprende la etapa de mezclar la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 12. La composición inmunogénica de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un medicamento.
  11. 13.
    La vacuna de la reivindicación 10 para su uso en proteger o tratar un mamífero susceptible de infección, por 30 medio de administrar la vacuna mediante vía sistémica o vía mucosal.
  12. 14. La vacuna para su uso en proteger o tratar un mamífero susceptible de infección de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la vacuna se administra por inyección mediante las vías intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea; o por administración mucosal a los tractos oral/alimentario, respiratorio, genitourinario.
  13. 15.
    La vacuna para su uso en proteger o tratar un mamífero susceptible de infección de acuerdo con la 35 reivindicación 13 o 14, en la que la vacunación inicial está seguida por una o varias inmunizaciones de recuerdo.
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