BG66249B1 - Polyvalent vaccine composition - Google Patents
Polyvalent vaccine composition Download PDFInfo
- Publication number
- BG66249B1 BG66249B1 BG10110518A BG11051809A BG66249B1 BG 66249 B1 BG66249 B1 BG 66249B1 BG 10110518 A BG10110518 A BG 10110518A BG 11051809 A BG11051809 A BG 11051809A BG 66249 B1 BG66249 B1 BG 66249B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- vaccine
- hib
- immunogenic composition
- polysaccharide
- conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 97
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims abstract description 24
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 22
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims abstract description 17
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 78
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 29
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 19
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 19
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 11
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 7
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 21
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940124885 Hiberix Drugs 0.000 description 10
- 108700020122 Hiberix Proteins 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 5
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 5
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- -1 1-cyano-dimethylaminopyridine tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000921898 Neisseria meningitidis serogroup A Species 0.000 description 1
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 description 1
- 241000947238 Neisseria meningitidis serogroup C Species 0.000 description 1
- 101100521383 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prp-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003497 anti-pneumococcal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940014135 meningitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови комбинирани форми на ваксина.
Предшестващо състояние на техниката
Комбинираните ваксини /които осигуряват защита срещу множество патогени/ са желателни с оглед намаляване броя на ваксинациите, необходими за предоставяне на защита срещу много патогени, по-ниски цени и за повишаване на приема и нивата на покритие. Добре описаният феномен на антигенна конкурентност /или намеса/ усложнява разработването на многокомпонентните ваксини. Антигенната намеса се отнася до наблюдението, че прилагането на много антигени често води до намаляване на отговора към съответния антиген, в сравнение с имунния отговор, получен, когато тези антигени се прилагат индивидуално.
Известни са комбинирани ваксини, които могат да предотвратят заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae и понякога Hepatitis B virus и/или Haemophilus influenzae тип b (виж например, WO 1993/024148 и WO 1997/000697).
В публикация “The American journal of tropical medicine and hygiene”, том 62, 200-04 c автори Fernandez J et al. се разкрива комбинация от HbOC със 7 пневмококови конюгати и МепС конюгат. Същата публикация не разкрива съдържание на антиген на НерВ, което води до увеличаване на имуногенноста при по-ниски дози Hib. В същата публикация се разкрива DTPwHib-T ваксини, които съдържат 10 microg, 5 microg или 3.3 microg Hib. Ваксините са използвани при клинично изследване и е измерено нивото на анти-Hib антитела. Резултатите в Таблица 3 показват, че след 3 дози, се постига анти-Hib GMCot6.41 при наличие на 10 microg от Hib, от 5.22 при наличие на 5 microg от Hib или от 5.68 при наличие на 3.3 microg от Hib. Следователно, намаляването на дозата от Hib във ваксината води до малък спад в нивата на анти-Hib антитяло. Подобна ситуация се наблюдава и в Таблица 2, където процентът пациенти с над 1.0 microg ан ти-Hib антитела е 95% при прилагане на доза от 10 microg, 92% при прилагане на доза от 5 microg и 90%, когато е приложена доза от 3.3 microg.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до производството на най-съвременните поливалентни ваксини до сега, прилагането на които може да предотврати или лекува инфекции с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus и Haemophilus influenzae, при които компонентите на ваксината не възпрепятстват значително имунологичното действие на всеки един от компонентите на ваксината.
В съответствие с това настоящото изобретение осигурява поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, повърхностен антиген на хепатит В и конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид от Н. influenzae тип В, в който количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg.
Методите за получаване на тетаничен токсоид (ТТ) са добре известни от състоянието на техниката. Например, ТТ предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Clostridium tetani, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, както е описано в ЕР 209281). “Тетаничният токсоид” също обхваща имуногенни фрагменти на протеин с цяла дължина (например, фрагмент С - виж ЕР 478602).
Методите за получаване на дифтериен токсоид (DT) са също добре известни от състоянието на техниката. Например, DT предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Corynebacterium diphtheriae, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, CRM197 или други мутанти, както са описани в US 4,709,017, US 5,843,711, US 5,601,827 и US 5,917,017).
Методите за получаване на убити цели клетки Bordetella Pertussis (Pw), които могат да
66249 Bl се използват в това изобретение, са разкрити в WO 1993/024148 и са подходящо формулирани методи за получаване на DT-TT-Pw-HepB и DTТТ-Ра-НерВ ваксини.
Бактериалните капсуларни полизахаридни конюгати могат да обхващат всеки носещ пептид, полипептид или протеин, включващ поне един Т-хелперен епитоп. За предпочитане използваният носещ протеин(и) е избран от групата на: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM 197, рекомбинантен дифтериен токсин (както е описано във всеки от US 4,709,017, WO 1993/025210, WO 1995/033481, или WO 2000/ 048638), пневмолизин (за предпочитане химически детоксикиран, или детоксикиран мутант) от S. pneumoniae, ОМРС otN. meningitidis и протеин D (PD) от Н. influenzae (ЕР 594610). Поради известният ефект на носещата суспензия, е преимущество, ако във всеки от съставите на изобретението, съдържащите се в тях полизахаридни антигени (‘п’ антигени) са свързани към повече от един носител. По този начин (η-l) от полизахаридите би могъл да бъде носен (отделно) върху един тип носител, и 1 върху различен носител, или (п-2) върху един и 2 върху два различни носителя и т.н. Например, при ваксина, съдържаща 4 бактериални полизахаридни конюгата, 1,2 или всичките четири могат да бъдат свързани към различни носители. Протеин D обаче, е преимуществено включен като носител в съставите на изобретението, тъй като може да се използва за различни (2, 3, 4 или повече) полизахариди в състав, без отбелязан носещ суспензионен ефект. Най-предпочитано, Hib е представен като ТТ конюгат и МепА, МепС, MenY и MenW са или ТТ или PD конюгати. Протеин D е също подходящ носител, тъй като осигурява един допълнителен антиген, който може да осигури защита срещу Н. influenzae.
Полизахаридът може да бъде свързан към носещ протеин чрез всеки известен метод (например, чрез Likhite, US 4,372,945 и чрез Armor et al., US 4,474,757). За предпочитане е осъществена CDAP конюгация (WO 1995/ 008348). В CDAP, цианилиращият реагент 1-циано-диметиламинопиридин тетрафлуороборат (CDAP) е предпочитано използван за синтезата на полизахарид-протеинни конюгати. Цианилиращата реакция може да бъде извършена при относително умерени условия, които избяг ват хидролиза на алкалин чувствителните полизахариди. Тази синтеза позволява директно куплиране към носещ протеин.
Горните имуногенни състави могат допълнително да съдържат един, два, три, четири, пет, шест или седем компонента, избрани от: N. meningitidis тип Y полизахарид [MenY] (за предпочитане свързан), N. meningitidis тип W полизахарид [MenW] (за предпочитане свързан), Vi полизахарид на Salmonella typhi, N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни везикули, един или повече N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини, убит, атенюиран Хепатит А вирус (НерА - за предпочитане продукт, известен като ‘Havrix™’ [SmithKline Beecham Biologicals]), и инактивиран полиовирус (IPV за предпочитане включващ типовете 1, 2 и 3, тъй като е стандарт в областта на ваксините, още повече за предпочитане Salk полиоваксина) без съществени проблеми от намеса във всеки един от антигените на състава.
Имуногенните състави на изобретението за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник по такъв начин, че отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е съществено намалена от присъствието на отделните компоненти на състава. Това означава, че при имунизирането полученият титър на едно антитяло срещу даден компонент е повече от 60%, за предпочитане повече от 70%, още повече за предпочитане повече от 80%, още повече за предпочитане повече от 90% и най-предпочитано, повече от 95-100% от титрите, получени, когато антигенът е приложен самостоятелно.
Имуногенните състави на изобретените за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo приложение на гостоприемник, като те предоставят титър на антитяло, надминаващ критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент човешки обекти. Това е един важен тест за оценка ефективността на ваксината в цялата популация. Добре известни са антигени с по-нисък титър на антитяло, над които се счита, че гостоприемникът е серологично променен, спрямо антигена и такива титри са публикувани от различни организации, като например СЗО. За предпочитане, повече от 80% от статистически значима проба от обекти е сероло
66249 Bl гично променена, още повече за предпочитане повече от 90%, и още по-предпочитано повече от 93% и най-предпочитано 96-100%.
Имуногенният състав на изобретението за предпочитане включва адюванти. Подходящи адюванти са алуминиева сол, като например алуминиев хидроксиден гел (алум) или алуминиев фосфат, но могат също да бъдат сол на калций, желязо или цинк, или могат да бъдат неразтворима суспензия на ацилиран тирозин, или ацилирани захари, катионни или анионни дериватни полизахариди или полифосфазени.
Адювантът може също да бъде избран да е индуцер на ТН1 тип отговор, за да подпомогне клетъчно медиирания тип имунен отговор.
Високите нива на Th 1 -тип цитокини имат склонност да подпомагат индуцирането на клетъчно медиирани имунни отговори, спрямо даден антиген, докато високите нива на Тй2-тип цитокини, имат склонност да подпомагат индуцирането на хуморални имунни отговори спрямо антигана.
Подходящи адювантни системи, които повишават преимуществено Thl отговора, включват Монофосфорил липид А или негов дериват, по-специално 3-де-0-ацилиран монофосфорил липид А и една комбинация от монофосфорил липид А, за предпочитане 3-де-0-ацилиран монофосфорил липид A (3D-MPL), заедно с алуминиева сол. Една подобрена система включва комбинацията от монофосфорил липид А и сапонинови деривати, по-специално комбинацията от QS21 и 3D-MPL, както е разкрито в WO 1994/ 000153, или един по-малко реактивен състав, където QS21 взаимодейства с холестерол, както е разкрито в WO 1996/033739. Една особено силна адювантна форма, включваща QS21,3 D-MPL и токофорол в маслено-водна емулсия, е описана в WO 1 995/017210. Ваксината може допълнително да включва сапонин, за предпочитане QS21. Формата може също да включва маслено-водна емулсия и токоферол (WO 1995/017210). Неметилирани CpG, съдържащи олигонуклеотиди (WO 1996/002555) също са предпочитани индуцери на ТН1 отговора и са подходящи за използване в настоящото изобретение.
Алуминиевите соли са предпочитани адюванти в горните имуногенни състави. По-специално НерВ трябва да бъде абсорбиран върху алуминиев фосфат преди смесването с другите компоненти. За да се минимизират нивата на адюванта (по-специално алуминиевите соли) в съставите на изобретението, полизахаридните конюгати могат да не бъдат обработени с адювант.
Настоящото изобретение също осигурява метод за получаване на ваксина, включващ смесване на компонентите на ваксината заедно с фармацевтично приемлив ексципиент.
В един друг аспект на настоящото изобретение, е осигурен имуногенен състав или ваксина, както тук е описана за използване като медикамент.
В друг аспект на настоящото изобретение, е осигурено използването на имуногенните състави на изобретението за производството на медикамент за лечение или предпазване на заболявания, причинени от инфектиране с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus и Haemophilus influenzae.
Допълнително е предоставен метод за имунизиране на човешки гостоприемник срещу заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae и N. meningitidis, който метод включва прилагането на гостоприемник на имунопротективна доза от имуногенния състав на изобретението.
Ваксинните препарати на настоящото изобретение могат да бъдат използвани за предпазване или лечение на бозайници, които са възприемчиви към инфекции, чрез прилагането на споменатите ваксини по системен или мукозен път. Тези прилагания могат да включват инжектиране - интрамускулно, интраперитонеално, интрадермално и субкутанно или чрез мукозно прилагане на храносмилателния, респираторния и гениталноуринарния тракт.
Количеството антиген във всяка доза на ваксината е подбрано като количество, което индуцира имунопротективен отговор, без значителни неблагоприятни странични ефекти, характерни за ваксините. Това количество ще варира в зависимост от това, какъв специфичен имуноген е избран и как той е представен. Обикновено се предполага, че всяка доза ще включва 0.1-100 microg от полизахарида, за предпочитане 0.1-50 microg, за предпочитане
66249 Bl
0.1-10 microg, от които 1 до 5 microg е най-предпочитаният диапазон.
Съдържанието на белтъчни антигени във ваксината, обикновено ще бъде в диапазона 1 100 microg, за предпочитане 5-50 microg и найпредпочитано в диапазона от 5-25 microg.
След първоначалната ваксинация, обектите могат да получат една или няколко допълнителни имунизации, които са разпределени на интервали.
Ваксинни препарати са описани в Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenum Press New York). Инкапсулирането в липозоми е описано от Fullerton, US 4,235,877.
Изобретателите са установили също така, че за ваксините, включващи ТТ, DT, Pw, НерВ и Hib, изненадващо, една значително по-ниска доза от Hib, може да бъде използвана в комбинираната ваксина (в сравнение със стандартната доза от 10 microg за 0.5 ml доза) за получаване поне на еквивалентни титри на антитела срещу Н. influenzae тип b капсуларен полизахариден антиген. Това е противоположно на това, което би могло да се очаква.
Съобразно едно друго изпълнение на изобретението, е осигурен един поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis (Pw), тетаничен токсоид (ТТ), дифтериен токсоид (DT) и един конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип В (Hib - предпочитано конюгиран към ТТ, DT или CRM197), където количеството на конюгат за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg и имуногенността на конюгата е еквивалентна или подобрена, спрямо такива състави, включващи по-големи количества от конюгата. Хепатит В повърхностен антиген също е включен.
Количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg и най-предпочитано около 2.5, 3, 4 или 5 microg. Найпредпочитано, Hib конюгата не е абсорбиран върху алуминиевата адювантна сол, преди да бъде смесен с DTPw ваксината.
Едно друго наблюдение, което са направили изобретателите, е факта, че комбинираната ваксина, включваща Hib конюгат, предизвиква значително по-високи титри на анти-Hib антитяло в гостоприемник (в сравнение с моновален тна, неадсорбирана Hib конюгирана ваксина), ако Hib конюгата е приложен във ваксина, допълнително включваща 1, но по-специално 2 или повече допълнителни бактериални полизахариди и Hib полизахаридите (и за предпочитане всичките полизахариди) на ваксината не са адсорбирани върху адювант (по-специално алуминиеви соли).
Един друг, независим аспект на изобретението, е осигуряването на поливалентен имуногенен състав, включващ конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип В (Hib), където споменатият състав допълнително включва 1, по-специално 2 или повече други бактериални полизахариди (за предпочитане повече от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, или 13) и е способен да осигури защита на гостоприемник срещу инфекции, предизвикани от бактерии, от които те са получени и където Hib полизахарида (и за предпочитане никой от споменатите полизахариди) в състава, не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол. Найпредпочитано, алуминиева адювантна сол не присъства в състава.
Под антиген, който не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол се има предвид това, че експресен адсорбционен етап за нанасяне на антигена върху свежа алуминиева адювантна сол не е включен в процеса на получаване на състава.
Hib може да бъде конюгиран към всеки носител, който е в състояние да осигури поне един Т-хелперен епитоп (примери са описани погоре) и за предпочитане тетаничен токсоид.
За предпочитане, други бактериални полизахариди също са конюгирани с носещ протеин (примери са описани по-горе). В едно специфично изпълнение, капсуларният полизахарид от Н. influenzae тип В и другите полизахариди не са конюгирани със същия носител (Hib и никой от другите полизахариди не са върху същия носител), по-специално, когато носителят е CRM197. В предпочитаните изпълнения от примерите, поне един от полизахаридите на състава е конюгиран върху протеин D, обаче това не е съществено за представяне на изобретението. В действителност, нито Hib, нито който и да е от другите полизахариди е необходимо да бъде конюгиран върху протеин D.
Количеството на полизахарида, което е в
66249 Bl състояние да осигури защита на гостоприемник (едно ефективно количество) може лесно да бъде определено от специалист в областта. Найобщо, се очаква, че всяка доза ще включва 0.1100 microg полизахарид, за предпочитане 0.1-50 microg, за предпочитане 0.1-10 microg, от които до 5 microg е най-предпочитания диапазон. Hib конюгатът за предпочитане е представен в количество от 3-15 microg (от полизахарида в конюгата) и по-предпочитано 4-12 microg и найпредпочитано 5-10 microg. В едно предпочитано изпълнение, общо количество от не по-малко от microg от другите полизахариди (по-специално, когато са конюгирани) е представено в състава за 0.5 ml доза и за предпочитане не по-малко от 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30,35,40,45 или 50 microg са включени. За предпочитане не повече от 100 microg от другите полизахариди са включени за 0.5 ml доза.
За предпочитане другите бактериални полизахариди са избрани от групата, състояща се от: N. meningitidis серогрупа А капсуларен полизахарид (МепА), N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид (МепС), N. meningitidis серогрупа У капсуларен полизахарид (MenY), N. meningitidis серогрупа W капсуларен (MenW), Група В Streptococcus група I капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група II капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група III капсуларен, Група В Streptococcus група IV капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група V капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 5 капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 8 капсуларен, VI полизахарид от Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS и Η. influenzae LPS. Под LPS се разбира или естествен липополизахарид (или липоолигозахарид), или липополизахарид, където липид А протеин е бил детоксикиран по всеки от известните методи (виж например WO 1997/018837 или WO 1998/ 033923), или всяка молекула, включваща Ополизахарид, получен от споменатите LPS. Под N. meningitidis LPS се разбира един или повече от дванадесетте известни имунотипа (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, LI 1 или L12).
Особено предпочитани комбинации са състави, съдържащи или включващи: 1) конюгиран Hib, конюгиран МепА и конюгиран МепС; 2) конюгиран Hib, конюгиран MenY и конюгиран
МепС; и 3) конюгиран Hib и конюгиран МепС. Количеството PS във всеки от горните конюгати може да бъде 5 или 10 microg за 0.5 ml човешка доза. Горните състави могат също да включват N. meningitidis серотип В външни мембранни везикули или един или повече N. meningitidis серотип В външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини или един или повече N. meningitidis LPS (както са определени по-горе) за получаването на пълна менингитна ваксина. За предпочитане МепА, МепС и MenY са или ТТ или PD конюгати.
Другите бактериални полизахариди могат също да бъдат избрани от всеки от капсуларните пневмококови полизахариди (за предпочитане повече от 7, по-предпочитано 11 или повече и най-предпочитано 13 или повече), както от серотипове: 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F или 33F. За предпочитане пневмококовите полизахариди са конюгирани (най-предпочитано PD конюгати).
Например, пневмококови полизахариди, получени поне от четири серотипа (включващи например 6В, 14, 19F и 23F), или поне от седем серотипа (включващи например 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) могат да бъдат избрани от горния списък. По-предпочитано, полизахариди от повече от 7 серотипа са включени в състав, например, поне 11 серотипа. Например, в едно от изпълненията, съставът включва 11 капсуларни полизахариди, получени от серотипове 1,3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F (за предпочитане конюгирани). В едно предпочитано изпълнение на изобретението, са включени поне 13 полизахаридни агента (за предпочитане конюгирани), въпреки че другите полизахаридни агенти, например 23 валентни (като серотипове 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14,15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F), също са в замисъла на изобретението.
За имунизиране на възрастни (например за предпазване от пневмония) е подходящо включването на серотипове 8 и 12F (и най-предпочитано 15 и 22) към предпочитания 11 валентен антигенен състав, описан по-горе за получаването на 13/15 валентна ваксина, докато при бебета и малки деца (където средният отит представлява по-голям проблем), серотиповете 6А и 19А са предпочитано включени за получава
66249 Bl нето на 13 валентна ваксина.
Пневмококовите полизахариди могат да бъдат или да не бъдат адсорбирани върху алуминиевите адювантни соли.
Hib (за предпочитане лиофилизиран) и пневмококови полизахариди (за предпочитане в течна форма) могат да се смесят в една инжекция непосредствено преди прилагането на гостоприемника. С такава форма при имунизирането е възможно да се получат титри на антитела срещу Hib капсуларни полизахариди повече от 100% в сравнение с титрите, получени, когато Hib конюгатът е приложен отделно. В предпочитани изпълнения, не се проявява (значителен) нежелан ефект към пневмококовите полизахаридни конюгати (от гледна точка на защитната ефикасност) при комбинациите, в сравнение с прилагането им поотделно. Това може да бъде преценено чрез измерване на първоначалната геометрична средна концентрация (GMC) на антиполизахаридните антитела 1 месец след последната първоначална доза (първоначалните дози са първи приложения - обикновено 3 през първата година от живота). GMC (в microg/ml) за ваксина от изобретението трябва да бъде за предпочитане над 55% (повече за предпочитане над 60, 70, 80 или 90%) от GMC, когато пневмококовите полизахариди се прилагат без Hib конюгат. Друг показател, че не се проявява нежелан ефект, е ако процентът на обектите с концентрации на антитела не по-малко от 0.5 microg/ml, се различава с не повече от 10% (за предпочитане помалко от 9, 7, 5, 3 или 1%), когато се сравнява 1 месец след първоначалните приложения на ваксината на изобретението, в сравнение с ваксина без Hib конюгат.
Въпреки че гореизложеното се отнася до Hib и други бактериални “полизахариди” (предпочитаното изпълнение), е предвидено, че изобретението може да се отнася и до Hib и други бактериални “олигозахариди” (които естествено притежават малък брой повтарящи се единици или които са полизахариди с намален размер заради податливост, но все още са способни да индуцират протективен имунен отговор в гостоприемния) и са известни в областта на ваксините.
За предпочитане, поливалентният имуногенен състав в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, където отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е намалена от другите компоненти на състава (виж горното определение). По този начин, в предпочитани изпълнения, не се наблюдава (съществен) нежелан ефект към другите бактериални полизахариди (от гледна точка на защитната ефективност) в комбинацията, в сравнение с тяхното прилагане поотделно.
За предпочитане, поливалентният имуногенен състав, в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, като осигурява титри на антитела над критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент за човешките обекти (виж горното определение).
Съставите в този аспект на изобретението са предпочитано формулирани като ваксина. Използването на поливалентния имуногенен състав в този аспект на изобретението, за производство на медикамент за лечение или предпазване на заболявания, причинени от инфекции с Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които други бактериални полизахариди са получени), метод за имунизиране на човешки гостоприемник срещу заболявания, причинени от Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които другите бактериални полизахариди са получени), който метод включва прилагането на гостоприемник на имунопротективна доза от поливалентен имуногенен състав на изобретението.
Осигурен е метод за получаване на поливалентен имуногенен състав, включващ етап на смесване на отделните компоненти. Ако други бактериални полизахариди трябва да бъдат адсорбирани върху алуминиева адювантна сол, това трябва да бъде направено преди да се добави Hib към формата. За предпочитане, не трябва да бъдат използвани по-големи количества алуминиева адювантна сол. Най-предпочитано, Hib трябва да се добави към алуминиеви, обработени с адювант полизахариди екстемпоре към състава, който ще бъде приложен на гостоприемник.
Примери за изпълнение на изобретението
Представените примери имат за цел да илюстрират изобретението, без да ограничават
66249 Bl неговия обхват.
Пример 1. Получаване на DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) ваксина
Това беше направено, както е описано в WO 1993/024148. Ваксината е търговски достъп- 5 на под името Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Пример 2. Получаване на MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) ваксини
i) Необработен с адювант MenC-Hib или MenA-MenC-Hib MenAC-Hib: N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CDAP техника), N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg от всеки полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизиране в присъствието на сукроза.
MenC-Hib: N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техника) и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизиране в присъствие на сукроза.
ii) Обработен с адювант MenA-MenC-Hib
N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техники), N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха адсорбирани поотделно в солеви разтвор върху алу10 миниев фосфат (5 microg от всеки конюгат върху 100 microg, 100 microg и 60 microg А13+, съответно за доза). Адсорбираните ваксини бяха смесени при pH 6.1 и бяха лиофилизирани в присъствието на сукроза.
Пример 3. Клинични изпитания
Изследването на MenAC-Hib 001 оценява имуногенността, реактогенността и безопасността, индуцирана от MenC-Hib и MenAC-Hib (адсорбиран и неадсорбиран), получени чрез горните примери и е представено като три дози първоначална ваксинация при бебета.
Изследвана беше фаза II, произволно изследване и включваше пет групи. Оценяваните форми бяха лиофилизирана обикновена и адсорбирана форма на Men AC-Hib и обикновен състав на MenC-Hib. Тези три форми бяха приложени на трите първи изследвани групи от бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст; Tritanrix-HepB™ беше приложена едновременно (като отделна инжекция) на тези три групи. Обикновената форма на Men AC-Hib беше също реконституирана в течна дифтерийна, тетанична, целоклетъчна коклюшна, хепатит В комбинирана ваксина (Tritanrix-HepB™) и приложена като единична инжекция на четвърта изследвана група бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст. На петата група (контрола) беше приложена Tritanrix-HepB-Hib ваксина при 3-, 4-, 5-месечна възраст. Изследването беше отворено, но двете първи групи, получили двете различни форми от MenAC-Hib бяха двойно-слепи, а също така и двете последни групи, получили Tritanrix-HepBMenAC-Hib и Tritanrix-HepB-Hib ваксини. В резюме, изследваните групи бяха:
ГРУПА А | MenA5w,C5llB-Hib5tlt, + DTPw.HepB | N=80 |
ГРУПА В | МепА511(,С5ц1!-Н1Ь5Ц>, adsorbed+ DTPw.HepB | N=80 |
ГРУПА С | MenC5(1B-Hib5uB + DTPw HepB | N=80 |
ГРУПА D | DTPw-HepB/ МепА5цвС5цц-Н1Ь5ц), | N=80 |
ГРУПА Е | DTPw-HepB/ MenA5llBC5UB-Hiberix | N=80 |
Резултатите показват, че всяка от оценяваните форми индуцира добър имунен отговор срещу всеки антиген (антителата срещу менингококи група А и С, Поли-Рибозил Фосфат (капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип Ь) Дифтериен токсоид, Тетаничен токсоид, Bordetella pertussis и Хепатит В бяха измерени). Всяка ваксинна форма беше добре поносима.
66249 Bl
Post III анти Poly-Ribosyl-Phosphate (PRP)
ГРУПА | >0.15 mcg/ml % [L.L.-U.L.] | >.1.0mcg/ml % [L.L.-U.L.] | GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L.] |
MenAC-Hib | 98.5 | 98.5 | 19.0 |
N=67 | [92.0-100.0] | [92.0-100.0] | [13.7-26.3] |
MenAC-Hib-ads | 100.0 | 90.1 | 7.6 |
N=71 | [94.9-100.0] | [80.7-95.9] | [5.6-10.7] |
MenC-Hib | 100.0 | 95.5 | 12.6 |
N=66 | [94.6-100.0] | [87.3-99.1] | [9.2-17.2] |
DTPw-HepB /MenAC-Hib | 98.5 | 94.0 | 8.7 |
N=67 | [92.0-100.0] | [85.4-98.3] | [6.2-12.2] |
DTPw-HepB/Hiberix | 98.6 | 92.8 | 7.5 |
N=69 | [92.2-100.0] | [83.9-97.6] | [5.5-11.3] |
0.15 и 1.0 mcg/ml са типични титри на прагове, които се наблюдават за преценка на серопротекцията. Няма Hib намеса в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксината. Това може да се види на Фигура 1, която показва обратната куму лативна крива (RCC) на данните. В допълнение, изненадващо е, че неадсорбираната MenAC-Hib ваксина показва значително по-високи анти PRP титри в сравнение с адсорбираната форма.
Post III анти ПротеинБ IgG
ГРУПА | >100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] | GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L] |
MenAC-Hib | 96.9 | 842 |
N=64 | [89.2-99.6] | [662-1072] |
MenAC-Hib ads | 100.0 | 1480 |
N=66 | [94.6-100.0] | [1195-1831] |
MenC-Hib | 95.2 | 550 |
N=63 | [86.7-99.0] | [426-709] |
DTPw-HepB /MenAC-Hib | 100 | 1815 |
N=63 | [94.3-100.0] | [1411-2335] |
DTPw-HepB/Hiberix | 14.1 | 62.1 |
N=64 | [6.6-25.0] | [54-72] |
Виж също Фигура 2 за съответните RCC анти-PD IgG криви. Както се вижда, всички фор ми индуцират имунен отговор към носещия протеин (протеин D).
66249 Bl
Post III анти PSA (капсуларен полизахарид на Meningococcus A) IgG
ГРУПА | >0.3mcg/ml % [L.L.-U.L.] | GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L] |
MenAC-Hib | 100.0 | 7.4 |
N=52 | [93.2-100.0] | [6.0-9.1] |
MenAC-Hib ads | 100.0 | 9.8 |
N=55 | [93.5-100.0] | [7.9-12.2] |
MenC-Hib | 17.9 | 0.22 |
N=39 | [7.5-33.5] | [0.16-0.29] |
DTPw-HepB /MenAC-Hib | 100 | 15.1 |
N=61 | [91.2-100.0] | [11.5-19.9] |
DTP„-HepB/Hiberix | 3.5 | 0.16 |
N=57 | [0.4-12.1] | [0.14-0.18] |
Този тест e ELISA тест, който определя IgG срещу менингококов полизахарид А. Фигура 3 показва RCC графики на данните. Няма намеса на МепА полизахариден антиген при индуциране на поне същото количество антитела, когато присъстват в DTPw-HepB/MenAC-Hib ваксина.
Post III анти SBA срещу Meningococcus серогрупа А
ГРУПА | >1:8 % [L.L.-U.L.] | GMT [L.L.-U.L] |
MenAC-Hib | 92.5 | 40.1 |
N=52 | [79.6-98.4] | [26.2-61.4] |
MenAC-Hib ads | 90.9 | 40.6 |
N=44 | [78.3-97.5] | [24.5-67.0] |
MenC-Hib N=0 | He е направено | He е направено |
DTPw-HepB /MenAC-Hib | 92.5 | 67.7 |
N=50 | [79.6-98.4] | [45.3-101.1] |
DTPw-HepB/Hiberix | 0.0 | 0.16 |
N=57 | [0.0-8.0] | [0.14-0.18] |
Този тест е един бактериален тест, който измерва бактериалните антитела срещу менингокок серогрупа А. Няма намеса на МепА полиза хариден антиген в индуциране на поне същото количество антитела, когато присъстват в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина.
66249 Bl
Post III анти PSC (Meningococcus C капсуларен полизахарид) IgG и SBAMenC
Anti-PSC IgG | SBA-MenC | |||
ГРУПА | %>0.3mcg/ml [L.L.-U.L.] | GMC [L.L.-U.L] | %>1:8 [L.L.-U.L.] | GMT [L.L.-U.L] |
MenAC-Hib | 100.0 | 6.9 | 96.1 | 322.5 |
N=52/51 | [93.2-100.01 | [5.7-8.2] | [86.5-99.5] | [208.7-498.5] |
MenAC-Hib ads | 100.0 | 10.4 | 86.0 | 144.6 |
N=55/57 | [93.5-100.01 | [8.6-12.7] | [74.2-93.7] | [87.1-239.8J |
MenC-Hib | 100.0 | 6.4 | 97.3 | 270.8 |
N=40/37 | [91.2-100.0] | [5.2-7.9] | [85.8-99.9] | [167.7-437.3] |
DTPw-HepB /MenAC-Hib | 100 | 12.1 | 91.8 | 394.2 |
N=61/61 | [94.1-100.0] | [10.2-14.4] | [81.9-97.3] | [244.8-634.9] |
DTPw-HepB/Hiberix | 3.5 | 0.16 | 1.7 | 4.4 |
N=57/59 | [O.4-1Z1J | [0.14-0.18] | [0.0-9.1] | [3.6-5.3] |
Този тест e ELISA тест, който определя IgG срещу менингококов полизахарид С. Фигура 4 показва RCC графики на данните. SBA-MenC е бактериален тест, който измерва бактериалната активност на серума срещу Meningococcus С. Той е показател за функционалните антитела.
Фигура 5 показва RCC графика на данните. Няма намеса върху МепС полизахариден антиген при индуцирането на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина.
Post III SBA-MenC срещу Meningococcus серогрупа C
SBA-MenC | |||
ГРУПА | %>1:8 [L.L.-U.L.] | GMT [L.L.-U.L] | |
MenAC-Hib N=61 | 95.1 [86.3-99.0] | 293.4 [195.6-440.3] | |
MenAC-Hib ads N=67 | 85.1 [74.3-92.6] | 151.4 [94.2-242.4] | |
MenC-Hib N=55 | 96.4 [87.5-99.6] | 297.8 [201.4-440.4] | |
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=61 | 93.4 [84.1-98.2] | 426.9 [271.2-671.9] | |
DTPw-HepB/Hiberix N=62 | 1.6 [0.0-8.7] | 4.4 [3.7-5.2] |
Този тест е бактериален тест и определя бактериалните антитела срещу менингокок серогрупа А. Той определя функционалните антитела. Няма намеса върху МепС полизахариден анти ген при индуциране на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPw-HepB/MenAC-Hib ваксина.
66249 Bl
Сероконверсионни нива на антитела към diphtheria, tetanus, В.
pertussis клетки и НерВ
СХЕМА (3-4-5 месеца) | D | T | BP | НерВ |
MenAC-Hib | 98. 5 [92.0-100] | 98. 5 [92.0-100] | 95. 5 [87.3-99.1] | 92. 5 [83. 4-97.5] |
DTPw-HepB/MenAC-Hib | 98. 5 [92.0-100.0] | 100 [94.6-100] | 97.0 [89. 5-99.6] | 97.0 [89.6-99.6] |
DTPw-HepB/Hiberix | 100 [94.8-100.0] | 100 [94.7-100] | 97.1 [89.8-99.6] | 97.1 [89. 9-99.6] |
ВР се отнася до В. pertussis. Беше направен ELISA тест, определящ IgG срещу цели бактериални клетки.
Геометрични средни титри (GMT) на антитела към diphtheria, tetanus, В. pertussis клетки и НерВ
СХЕМА ( 3-4-5 месеца) | D | T | BP | HepB |
MenAC-Hib | 2.02 [1.62-2.51] | 2.18 [1.69-2.82] | 74.9 [61.9-90.8] | 357. 5 [236.2-541.2] |
DTPw-HepB/MenAC-Hib | 1.69 [1.36-2.09] | 2.42 [1.96-3.00] | 71.6 [59.7-85.9] | 380.2 [265.1-545.2] |
DT P w-H epB/H iberix | 1.26 [1.03-1.53] | 2.08 [1.67-2.59] | 69.0 [58.2-81.8] | 379.1 [265.0-542.2] |
От предишните две таблици се вижда, че имунните отговори към DT, ТТ, Pw и НерВ са подобни на тези, получени с регистрираната Tritanrix-HepB ваксина, по отношение на сероконверсията и GMT.
Пример 4. Получаване на Hib-11 валентна пневмококова конюгирана (Hib/Strep 11V) ваксина
Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ (10 microg полизахарид в конюгат за доза), който е бил лиофилизиран при pH 6.1 в присъствието на лактоза [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] беше екстемпоре (в същия ден) разтворен в течен разтвор на 11 валентен пневмококов капсу35 ларен полизахарид (серотипове 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F), конюгиран върху PD (1 microg от всеки полизахарид за доза). Пневмококовата ваксина предварително е адсорбирана върху 0.5 mg А13+ (като A1POJ.
Пример 5. Клинични изследвания на ваксината от пример 4
Ваксината от пример 4 и контролна ваксина бяха приложени в една тройна доза (3-, 4-, 5-месечна възраст) схема на бебета.
Резултатите от имунния отговор (отчетени 1 месец след първоначалното прилагане) бяха както следва:
Анти пневмококови IgG антитела: GMC (microg/ml) (Чрез Elisa)
66249 Bl
PS
Измерване
--------PD/Hib ваксина-, беш§ подобен на наблюГрупа -^аван ПрИ -J ( на ези, коит
S+[%] си^^^си 3^ серотдфрд^с ие на серотипове 1 3 и 9V, за които има тенде -щия към
Антитяло времето
Анти-1
PHI ротипове 1 по-ниски ге жетрични средни концентр: ции, наб—----—--- ^одавани-ι^ ИРт^В/Н^ в^ксжнн -Гези раз' личия обачне бяха значителни, както
Анти-3
Р1П
100 е показа2.(Wo чрез засИпвагйЪО на19Й(% от дискретни
Анти-4
Pin
Анти-5
РШ
Анти-бВ РШ
Ahth-7F Ρ11Ι
Ahth-9V P1II
Анти-14 P1II
Анти-18С РШ
Анти-19F ΡΙΪΓ
Ahth-23F РпГ
100 о.^,тервали·
LLEn
100
100
100 1.03
I PD/Hib ваксината индунир;. функци1 'Анални (оп< ;о!^фаг c/iftPr ни тела кн:
м всички
0.5Ц1 серотип: 1.33 100 0.62
К-ом/ ипирането на Hib вакснназ;
100 1.33 а с пнев30 100 1.60 _________________мококова к<>нютирана ваксина, не се намесва съ30 100 1 .бШествено в
100
100 1-0ЙеХаиН1Ь
1Й&вмой<&6ЬвитЬ.21йунни о'говори и ^ненадвап д^овиш^ ант^ отгов нение с двете регистрирани ваксинз (гг$. 100 1.04 рр в сравInfanrix ’ за ефекта
100 2.05 Пример^. Кл|^чни|и^итания
-----------------от по-малк з -количества Hib B-DTEwtiepB вак30 96.7 0.75 33 100 0.76 сина
100 0.76
Беше проведено случайно клинично изGroup А = 1 IPn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta плюс добавен Hib конюгат)
Group D = 11 Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + показва едновременно (в различни лимби), комбинирано прилагане. Процент на обектите с концентрация на антитела не по-малко от 0.5 microg/ml
Г рупа | PS 1 | 3 | 4 | 5 | 6В | 7F | 7V | 14 | 18С | 19F | 23F |
D | 84.8 | 87.9 | 87.9 | 90.9 | 51.5 | 90.9 | 93.9 | 97.0 | 81.8 | 97.0 | 72.7 |
А | 86.7 | 96.7 | 76.7 | 90.0 | 50.0 | 93.3 | 90.0 | 90.0 | 80.0 | 96.7 | 66.7 |
Анти PRP антитела: GMC (microg/ml) (Чрез Elisa)
Група D (N = 34) η >1 GMC pg/ml [pg/ml] [%] | ||
Анти- PRP | РШ | 33 100 10.75 |
100% от обектите имаха анти-PRP (Hib полизахарид) концентрации на антитела не помалко от 1.0 microg/ml.
Hiberix (неадсорбиран Hib-TT конюгат) има GMC след подобна схема на прилагане на около 6 microg/ml.
Имунният отговор по отношение на ELISA антитела, при бебета, които са получили 11 Рп13
66249 Bl питване за оценка на имуногенността на Hib-TT конюгирана ваксина при различни дози в SB Biologicals DTPwHepB (Trit nrix-HB) ваксина, като първоначална ваксинация при здрави бебета на 6-, 10- и 14-седмична възраст. 5
На 544 обекта в четири групи (от по 136) бяха приложени следните ваксини: Група 1: DTPw-HepB екстемпоре беше смесена с пълна доза Hib-TT (PRP 10 microg; ТТ 10-20, microg; лактоза 12.6 microg; алуминий [като соли] 0.15 mg); Група 2: DTPw-HepB екстемпоре беше сме сен с половин доза Hib-TT (PRP 5 microg; ТТ 1020 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.0755 mg); Група 3: DTPw-HepB екстемпоре беше смесен с четвърт доза Hib-TT (PRP 2.5 microg; ТТ 5-10 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.036 mg); Група 4: DTPw-HepB едновременно приложен (в различни лимби) с цяла доза Hib-TT.
Геометричните средни титри (GMTs) на анти-PRP антитела един месец след третата доза са както следва:
Група | N | GMT | 95% | Интервал |
1 | 130 | 14.766 | 11.835 | 18.423 |
2 | 124 | 17.304 | 14.209 | 21.074 |
3 | 124 | 21.010 | 16.950 | 26.044 |
4 | 126 | 22.954 | 18.463 | 28.538 |
Ниската доза на формата, изненадващо 20 притежава най-високи GMT стойности. Този ефект трябва да бъде дори по-голям ако Hib-TT ваксината е неадсорбирана.
Claims (14)
- Патентни претенции1. Поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, повърхностен антиген на хепатит В и конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид от Н. influenzae тип В, характеризиращ се с това, че количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg.
- 2. Имуногенен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че използваният носещ протеин е избран от групата, включваща: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM197, ОМРС от N. meningitidis и протеин D от Н. influenzae.
- 3. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2.5 microg.
- 4. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 3 microg.
- 5. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количест вото на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 4 microg.
- 6. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 5 microg.
- 7. Имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че конюгатът от носещ протеин и капсуларният полизахарид от Н. influenzae тип В е неадсорбиран върху алуминиева адювантна сол.
- 8. Имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че съдържанието на протеинови антигени е 1-100 microg, 5-50 microg или 5-25 microg.
- 9. Ваксина, съдържаща имуногенния състав съгласно претенции от 1 до 8, и фармацевтично приемлив ексципиент.
- 10. Метод за получаване на ваксина съгласно претенция 9, включваща етап на смесване на имуногенните състави съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент.
- 11. Използване на имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 8 в медикамент.
- 12. Използване на ваксина съгласно претенция 9 за предпазване или лечение на бозайник, податлив на инфекция, посредством прилагане на ваксината по системен или мукозен път.
- 13. Използване на ваксина съгласно пре5066249 Bl
- 14. Използване на ваксината съгласно претенции 12 или 13, характеризиращо се с това, че първоначалната ваксинация е последвана от една или няколко бустер имунизации.Приложение: 5 фигури тенция 12, характеризиращо се с това, че ваксината се прилага чрез интрамускулна, интраперитонеална, интрадермална или подкожна инжекция; или чрез мукозно приложение през устата / храносмилателния, респираторния, урогенитал- 5 ния тракт.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Novel compounds |
GB0108363A GB0108363D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Multivalent vaccine composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG110518A BG110518A (bg) | 2010-04-30 |
BG66249B1 true BG66249B1 (en) | 2012-09-28 |
Family
ID=27255788
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107422A Active BG66238B1 (bg) | 2000-06-29 | 2002-12-28 | Състав на поливалентна ваксина |
BG10110518A Active BG66249B1 (en) | 2000-06-29 | 2009-11-06 | Polyvalent vaccine composition |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107422A Active BG66238B1 (bg) | 2000-06-29 | 2002-12-28 | Състав на поливалентна ваксина |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030180316A1 (bg) |
EP (4) | EP1946769B1 (bg) |
JP (2) | JP4870895B2 (bg) |
KR (3) | KR100898845B1 (bg) |
CN (2) | CN101708333B (bg) |
AP (1) | AP1695A (bg) |
AT (1) | ATE534402T1 (bg) |
AU (2) | AU8189501A (bg) |
BG (2) | BG66238B1 (bg) |
BR (2) | BRPI0112057B8 (bg) |
CA (2) | CA2783274C (bg) |
CY (2) | CY1112280T1 (bg) |
CZ (1) | CZ20024224A3 (bg) |
DK (2) | DK1296715T4 (bg) |
DZ (1) | DZ3399A1 (bg) |
EA (2) | EA006313B1 (bg) |
EG (1) | EG24742A (bg) |
ES (2) | ES2385100T3 (bg) |
HK (1) | HK1055244A1 (bg) |
HU (3) | HU227613B1 (bg) |
IL (2) | IL153506A0 (bg) |
MA (1) | MA25824A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03000198A (bg) |
MY (1) | MY133981A (bg) |
NO (1) | NO332495B1 (bg) |
NZ (1) | NZ523319A (bg) |
OA (1) | OA12302A (bg) |
PE (1) | PE20020126A1 (bg) |
PL (2) | PL393584A1 (bg) |
PT (2) | PT1946769E (bg) |
SI (2) | SI1296715T2 (bg) |
SK (1) | SK288007B6 (bg) |
UA (2) | UA85853C2 (bg) |
UY (1) | UY26801A1 (bg) |
WO (1) | WO2002000249A2 (bg) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4540795B2 (ja) * | 2000-03-10 | 2010-09-08 | 一般財団法人阪大微生物病研究会 | 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン |
AP1695A (en) | 2000-06-29 | 2006-12-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Multivalent vaccine composition. |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
RO122761B1 (ro) | 2001-01-23 | 2010-01-29 | Aventis Pasteur | Vaccin multivalent antimeningococic conţinând polizaharid-proteină |
AU2007200116A1 (en) * | 2001-04-03 | 2007-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
ES2345876T3 (es) | 2001-05-31 | 2010-10-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Particulas de replicones de alfavirus quimericos. |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
GB0302218D0 (en) | 2003-01-30 | 2003-03-05 | Chiron Sri | Vaccine formulation & Mucosal delivery |
US20060147466A1 (en) * | 2002-05-14 | 2006-07-06 | Chiron Srl | Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis |
MXPA04011249A (es) | 2002-05-14 | 2005-06-06 | Chiron Srl | Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos. |
CA2501812C (en) | 2002-10-11 | 2012-07-10 | Mariagrazia Pizza | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
DK2395073T3 (en) * | 2002-11-01 | 2017-10-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Process for drying. |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
JP2006516609A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 粘膜髄膜炎菌性ワクチン |
ES2411080T3 (es) | 2003-01-30 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
EP1626737A2 (en) | 2003-05-07 | 2006-02-22 | Aventis Pasteur, Inc. | Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination |
GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
CA2530434A1 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Aventis Pasteur, Inc. | Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c |
RU2378010C2 (ru) * | 2003-10-02 | 2010-01-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс С.Р.Л. | Жидкие вакцины для множественных серогрупп менингококков |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
CU23404A1 (es) * | 2003-11-19 | 2009-08-04 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes |
GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
BRPI0510315A (pt) | 2004-04-30 | 2007-10-16 | Chiron Srl | integração de vacinação com conjugado meningocócico |
GB0502096D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Purification of streptococcal capsular polysaccharide |
GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
US7955605B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
EP2425855A1 (en) * | 2005-04-08 | 2012-03-07 | Wyeth LLC | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7709001B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US20070184072A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2006113528A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation |
PT2351578T (pt) | 2005-06-27 | 2017-04-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processo para o fabrico de vacinas |
GB0513069D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
CN1709505B (zh) * | 2005-07-13 | 2010-06-16 | 北京绿竹生物制药有限公司 | 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗 |
EP2308505A3 (en) * | 2005-09-01 | 2011-11-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH | Multiple vaccines including serogroup C meningococcus |
WO2007047749A1 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
LT3017827T (lt) | 2005-12-22 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina |
EP1940462A2 (en) * | 2005-12-23 | 2008-07-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Conjugate vaccines |
ZA200805602B (en) * | 2006-01-17 | 2009-12-30 | Arne Forsgren | A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE) |
SI2004225T1 (sl) | 2006-03-22 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Reĺ˝imi za imunizacijo z meningokoknimi konjugati |
TW200806315A (en) * | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
EP1872791A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Institut Pasteur | Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition |
MX2009002560A (es) * | 2006-09-07 | 2009-03-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
EA201490303A1 (ru) | 2007-05-02 | 2014-05-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцина |
US20100203137A1 (en) | 2007-06-04 | 2010-08-12 | Mario Contorni | Formulation of meningitis vaccines |
KR20100045445A (ko) | 2007-06-26 | 2010-05-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신 |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
AU2009262893B2 (en) * | 2008-05-30 | 2015-05-21 | The U.S.A., as represented by The Secretary of the Army, on behalf of Walter Reed Army Institute Of Research | Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof |
PE20100365A1 (es) | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
PL2575870T3 (pl) * | 2010-06-04 | 2017-05-31 | Wyeth Llc | Preparaty szczepionek |
EP3593813A1 (en) * | 2010-12-14 | 2020-01-15 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Mycobacterium antigenic composition |
EP3459562B1 (en) | 2011-01-05 | 2024-03-20 | Bharat Biotech International Limited | A combination heptavalent vaccine |
GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
EP2592137A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Novartis AG | Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use |
DE102011122891B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen |
GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
DE102011118371B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-02-13 | Novartis Ag | Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
MX354103B (es) * | 2012-01-30 | 2018-02-13 | Serum Inst India Ltd | Composicion inmunogenica. |
JP2015509963A (ja) * | 2012-03-08 | 2015-04-02 | ノバルティス アーゲー | Tlr4アゴニストを含む混合ワクチン |
AU2013301312A1 (en) | 2012-08-06 | 2015-03-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Method for eliciting in infants an immune response against RSV and B. pertussis |
US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
EP3620172A1 (en) | 2012-10-12 | 2020-03-11 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines |
EP2908854A2 (en) * | 2012-10-17 | 2015-08-26 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
KR20140075201A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
US8916173B2 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-23 | Crucell Holland B.V. | Acellular pertussis vaccine |
US10328141B2 (en) * | 2013-07-07 | 2019-06-25 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 1 |
KR20160040290A (ko) | 2013-08-05 | 2016-04-12 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조합 면역원성 조성물 |
US11160855B2 (en) * | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US9107906B1 (en) | 2014-10-28 | 2015-08-18 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
RU2626532C2 (ru) * | 2015-01-16 | 2017-07-28 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в |
RU2723045C2 (ru) * | 2015-02-19 | 2020-06-08 | Пфайзер Инк. | Композиции neisseria meningitidis и способы их получения |
SG11201900794PA (en) | 2016-08-05 | 2019-02-27 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
EA039427B1 (ru) | 2016-08-05 | 2022-01-26 | Санофи Пастер Инк. | Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция |
SI3506935T1 (sl) | 2016-09-02 | 2024-06-28 | Sanofi Pasteur, Inc. | Cepivo proti neisseriji meningitidis |
US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
TWI725359B (zh) | 2017-12-06 | 2021-04-21 | 美商默沙東藥廠 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白結合物之組合物及其使用方法 |
US11147864B2 (en) | 2018-02-05 | 2021-10-19 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
IL304977A (en) | 2018-02-05 | 2023-10-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
KR20190121713A (ko) | 2018-04-18 | 2019-10-28 | 에스케이바이오사이언스(주) | 스트렙토코커스 뉴모니애 협막 다당류 및 그의 면역원성 접합체 |
EP3788143B1 (en) * | 2018-04-30 | 2023-06-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
KR20200005458A (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-15 | 주식회사 유바이오로직스 | 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
CN113271967A (zh) * | 2018-11-10 | 2021-08-17 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 多价糖缀合物免疫原性组合物 |
JOP20210148A1 (ar) | 2018-12-19 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها |
AU2020277403A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-01-06 | Soligenix, Inc. | Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines |
CN111821432B (zh) * | 2020-08-05 | 2022-10-18 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 一种多价肺炎球菌结合疫苗 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4057685A (en) * | 1972-02-02 | 1977-11-08 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
DE3071552D1 (en) * | 1979-09-21 | 1986-05-22 | Hitachi Ltd | Semiconductor switch |
US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
US4673574A (en) * | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
US4459286A (en) * | 1983-01-31 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Coupled H. influenzae type B vaccine |
JPS6061288A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
US4808700A (en) * | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
GB8516442D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Cloned antigen |
GB8727489D0 (en) | 1987-11-24 | 1987-12-23 | Connaught Lab | Detoxification of pertussis toxin |
GB8914122D0 (en) | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
CA2135052A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | R. John Collier | Diphtheria toxin receptor-binding region |
PT835663E (pt) | 1992-05-23 | 2010-01-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacinas combinadas compreendendo o antigénio de superfície da hepatite b e outros antigénios |
WO1993025210A1 (en) | 1992-06-18 | 1993-12-23 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines |
ES2143716T3 (es) | 1992-06-25 | 2000-05-16 | Smithkline Beecham Biolog | Composicion de vacuna que contiene adyuvantes. |
ATE176157T1 (de) * | 1992-10-27 | 1999-02-15 | American Cyanamid Co | Pädiatrische kombinationsvakzine mit verbesserter immunogenizität jeder vakzine komponente |
JP3828145B2 (ja) * | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム.ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
US5849301A (en) * | 1993-09-22 | 1998-12-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
US6455673B1 (en) * | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
EP1167377B2 (en) | 1994-07-15 | 2012-08-08 | University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
GB9422096D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
SK176197A3 (en) | 1995-06-23 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Biolog | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
US5997881A (en) | 1995-11-22 | 1999-12-07 | University Of Maryland, Baltimore | Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A |
WO1998033923A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Imperial College Of Science, Technology & Medicine | MUTANT msbB or htrB GENES |
ATE316797T1 (de) * | 1997-09-15 | 2006-02-15 | Sanofi Pasteur Msd | Verfahren zur herstellung multivalenter impfstoffe |
US5965714A (en) * | 1997-10-02 | 1999-10-12 | Connaught Laboratories, Inc. | Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules |
US7018637B2 (en) * | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
GB9925559D0 (en) | 1999-10-28 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Biolog | Novel method |
FR2806304B1 (fr) * | 2000-03-17 | 2002-05-10 | Aventis Pasteur | Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie |
AP1695A (en) | 2000-06-29 | 2006-12-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Multivalent vaccine composition. |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
WO2004011027A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Baxter International Inc. | Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines |
GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
GB0428394D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Chiron Srl | Saccharide conjugate vaccines |
GB0502095D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
PT2351578T (pt) * | 2005-06-27 | 2017-04-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processo para o fabrico de vacinas |
LT3017827T (lt) * | 2005-12-22 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina |
GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EP1940462A2 (en) * | 2005-12-23 | 2008-07-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Conjugate vaccines |
GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
GB0700135D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
US8885224B2 (en) * | 2007-03-14 | 2014-11-11 | Konica Minolta Business Technologies, Inc. | Information embedding method, its program and information embedding device |
EA201490303A1 (ru) * | 2007-05-02 | 2014-05-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцина |
US20100203137A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-08-12 | Mario Contorni | Formulation of meningitis vaccines |
KR20100045445A (ko) * | 2007-06-26 | 2010-05-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신 |
-
2001
- 2001-06-27 AP APAP/P/2002/002700A patent/AP1695A/en active
- 2001-06-27 SI SI200131007T patent/SI1296715T2/sl unknown
- 2001-06-27 PE PE2001000629A patent/PE20020126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 SK SK1843-2002A patent/SK288007B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CN CN200910174266.7A patent/CN101708333B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 UA UAA200604994A patent/UA85853C2/uk unknown
- 2001-06-27 HU HU1000594A patent/HU227613B1/hu unknown
- 2001-06-27 ES ES07116669T patent/ES2385100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 HU HU0301413A patent/HU228384B1/hu unknown
- 2001-06-27 CA CA2783274A patent/CA2783274C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 PT PT07116669T patent/PT1946769E/pt unknown
- 2001-06-27 EA EA200201240A patent/EA006313B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 PL PL393584A patent/PL393584A1/pl unknown
- 2001-06-27 NZ NZ523319A patent/NZ523319A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 JP JP2002505030A patent/JP4870895B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EP EP07116669A patent/EP1946769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 SI SI200131012T patent/SI1946769T1/sl unknown
- 2001-06-27 KR KR1020087013186A patent/KR100898845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 MX MXPA03000198A patent/MXPA03000198A/es active IP Right Grant
- 2001-06-27 DZ DZ013399A patent/DZ3399A1/xx active
- 2001-06-27 CA CA2412497A patent/CA2412497C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 US US10/312,090 patent/US20030180316A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 EP EP10178451A patent/EP2277541A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 PT PT01960390T patent/PT1296715E/pt unknown
- 2001-06-27 ES ES01960390.1T patent/ES2375704T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 PL PL360265A patent/PL210015B1/pl unknown
- 2001-06-27 BR BRPI0112057A patent/BRPI0112057B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 WO PCT/EP2001/007288 patent/WO2002000249A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-27 KR KR1020027017928A patent/KR100837917B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 EP EP10178449A patent/EP2279748A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 AU AU8189501A patent/AU8189501A/xx active Pending
- 2001-06-27 CZ CZ20024224A patent/CZ20024224A3/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 AT AT01960390T patent/ATE534402T1/de active
- 2001-06-27 UA UA20021210397A patent/UA76952C2/uk unknown
- 2001-06-27 DK DK01960390.1T patent/DK1296715T4/en active
- 2001-06-27 AU AU2001281895A patent/AU2001281895C1/en active Active
- 2001-06-27 CN CN018146198A patent/CN1449293B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EP EP01960390.1A patent/EP1296715B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 BR BR122012003821A patent/BR122012003821B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 OA OA1200200395A patent/OA12302A/en unknown
- 2001-06-27 UY UY26801A patent/UY26801A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 KR KR1020077019832A patent/KR20070091698A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 EG EG20010701A patent/EG24742A/xx active
- 2001-06-27 EA EA200501070A patent/EA011480B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 HU HU1000593A patent/HU227893B1/hu unknown
- 2001-06-27 MY MYPI20013027 patent/MY133981A/en unknown
- 2001-06-27 IL IL15350601A patent/IL153506A0/xx unknown
- 2001-06-27 DK DK07116669.8T patent/DK1946769T3/da active
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153506A patent/IL153506A/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 NO NO20026175A patent/NO332495B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MA MA26980A patent/MA25824A1/fr unknown
- 2002-12-28 BG BG107422A patent/BG66238B1/bg active Active
-
2003
- 2003-08-27 HK HK03106153.7A patent/HK1055244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-06 BG BG10110518A patent/BG66249B1/bg active Active
-
2010
- 2010-03-15 JP JP2010057779A patent/JP5346308B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-30 CY CY20121100103T patent/CY1112280T1/el unknown
- 2012-04-04 US US13/439,829 patent/US9233151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 CY CY20121100549T patent/CY1112915T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG66249B1 (en) | Polyvalent vaccine composition | |
JP5410498B2 (ja) | ワクチン組成物 | |
ZA200300755B (en) | Multivalent vaccine composition. | |
AU2005203302A1 (en) | Vaccine composition |