CZ20024224A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20024224A3
CZ20024224A3 CZ20024224A CZ20024224A CZ20024224A3 CZ 20024224 A3 CZ20024224 A3 CZ 20024224A3 CZ 20024224 A CZ20024224 A CZ 20024224A CZ 20024224 A CZ20024224 A CZ 20024224A CZ 20024224 A3 CZ20024224 A3 CZ 20024224A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
immunogenic composition
capsular polysaccharide
capsular
polysaccharides
pneumoniae serotype
Prior art date
Application number
CZ20024224A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Michel Desmons
Dominique Lemoine
Jan Poolman
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27255788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20024224(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0015999.6A external-priority patent/GB0015999D0/en
Priority claimed from GBGB0108364.1A external-priority patent/GB0108364D0/en
Priority claimed from GB0108363A external-priority patent/GB0108363D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals S. A. filed Critical Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Publication of CZ20024224A3 publication Critical patent/CZ20024224A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Kombinované vakcíny ( které poskytují ochranu proti mnoha patogenům) jsou velmi žádané k dosažení co nejmenšího množství imunizací, potřebných k získání ochrany proti mnoha patogenům, k snížení administrativních nákladů a ke zvýšení přijatelnosti a rozsahu účinnosti. Dobře dokládaný jev antigenní kompetice ( nebo interference) komplikuje vývoj vakcin s více složkami. Antigenní interference se týkají pozorování, že podávání mnoha antigenů často vede k zeslabení odpovědi k určitým antigenům oproti sledované imunitní odpovědi, kdy antigeny jsou podávány jednotlivě.
Jsou známy kombinace vakcin, které mohou zabraňovat Bordetella perussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diptheriae a popřípadě Viru hepatitidy B a/nebo Haemophilu influenzae typu b (viz., například, WO 93/24148a WO 97/00697).
Podstata vynálezu
Vynález se týká výroby v současné době velmi kvalitních multivalentních vakcin, podávání těchto vakcin, které mohou zabraňovat nebo léčit infekce vyvolané Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diptheriae, Virem hepatitidy B, Haemophilem influenzae a N. meningitidis, a výhodně také Virem hepatitidy A a/nebo Polio virem, kde složky vakcíny významně neinterferují s imunologickým působením kterékoliv složky vakcíny.
• · • · · · • · · · • · · · · ·· · ······· · ··· · · • · · ·· ·· · · ··
Tudíž, v dalším hledisku, vynález poskytuje multivalentní imunogenní prostředek pro udělení ochrany hostiteli proti nemocem, způsobeným Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebacterium diptheriae, Virem hepatitidy B, Haemophilem influenzae a N. meningitidis. Výše uvedený prostředek obsahuje:
(a) usmrcené celé buňky Bordetella pertusis (Pw) nebo dvě nebo více nebuněčných složek pertuse (Pa)- výhodně obsahuje celé usmrcené buňky Bordetella pertusis (b) toxoid tetanu (TT) (c) toxoid diphterie (d) povrchový antigen Hepatitidy B (HepB) (e) konjugát proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu H. influenzae typu B (Hib) a (f) jeden nebo více konjugátů proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu bakterie, vybrané ze skupiny N.meningitidis typu A (MenA) a N.meningitidis typu C (MenC).
Způsoby přípravy toxoidu tetanu (TT) jsou velmi dobře známy v oboru. TT je například výhodně získán čištěním toxinu z kultury Clostridium tetani, následovaného chemickou detoxikací, ale může být alternativně připraven čištěním rekombinanta nebo geneticky detoxikovaného analogu toxinu (například jak popsáno v EP 209281). „Toxoid tetanu také zahrnuje imunogenní fragmenty proteinu s plnou délkou (například fragment C-viz EP 478602).
Způsoby přípravy toxoidu diphterie (DT) jsou také velmi dobře známy v oboru. Například, DT je výhodně • · • · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· získán čištěním toxinu z kultury Corynebacterium diphteriae, následovaného chemickou detoxikací, ale je také alternativně připraven čištěním rekombinanta nebo geneticky detoxikovaného analogu toxinu (například CRM197, nebo další mutanty jak popsáno v US 4,709,017; US 5,843,711; US 5,601,827 a US 5,917,017).
Nebuněčné složky pertuse (Pa) jsou také velmi dobře známy v oboru. Příklady zahrnují toxoid pertuse (PT), filamentózní hemaglutinin (FHA), pertaktín (PRN) a aglutinogeny 2 a 3. Tyto antigeny jsou částečně nebo vysoce čištěné. Ve vakcíně je s výhodou použito 2 nebo více nebuněčných složek. Výhodněji je ve vakcíně obsaženo 2, 3, 4 nebo všech 5 výše uvedených příkladů nebuněčných složek pertuse. Nejvýhodněji je obsažen PT, FHA a PRN. PT může být připraven různými způsoby, například čištěním toxinu z kultury B.pertusis, následovaného chemickou detoxikací nebo obdobně čištěním geneticky detoxikovaného analogu PT (například jak popsáno v US 5,085,862) .
Způsoby přípravy usmrcených celých buněk Bordetella pertusis (Pw), vhodné pro tento vynález, jsou popsány v WO 93/24148, stejně jako vhodné postupy pro přípravu vakcín DT-TT-Pw-HepB a DT-TT-Pa-HepB.
Konjugáty bakteriálních kapsulárních polysacharidů mohou zahrnovat některý peptidový, polypeptidový nebo proteinový nosič, který obsahuje nejméně jeden T pomocný epitop. S výhodou je užit proteinový nosič(nosiče), který je vybrán ze skupiny sestávající z: toxoidu tetanu, toxoidu diphteriae, CRM197, rekombinantního toxinu diphteriae (jak popsáno v některé z US 4,709,017, WO 93/25210, WO 95/33481 nebo WO 00/48638), pneumolysinu (výhodně chemicky detoxikovaného nebo detoxikovaného mutanta) S.pneumoniae, OMPC N.meningitidis a proteinu D
9 9 9 · • · 4 • · 4 • 9 9 4 • · · 4 ·· ·· :pd)
H.influenzae (EP 594610). Příslušný známý účinek potlačení nosičem, je z prostředků, podle polysacharidové antigeny výhodný, jestliže v každém vynálezu, jsou obsažené („n antigeny) konjugovány s více než jedním nosičem. Tedy (n-1) polysacharidů může být neseno (odděleně) odlišném nosiči, nebo na jednom typu nosiče a 1 na (n-2) na jednom a 2 na dvou odlišných nosičích atd. Například ve vakcíně s obsahem 4 bakteriálních polysacharidových konjugátů, 1, 2 nebo všechny mohou být konjugovány na různé nosiče. Ačkoliv s výhodou je v prostředcích, podle vynálezu, použit jako nosič protein D, neboú může být užit pro různé (2,3,4 nebo více) polysacharidy v prostředku bez zaznamenaného potlačovacího účinku nosiče. Nejvýhodněji je jako TT konjugát přítomen Hib a MenA, MenC, MenY a MenW jsou bud' TT nebo PD konjugáty. Protein D je také užitečný nosič, protože poskytuje další antigen, který může poskytnout ochranu proti H.influenzae.
Polysacharidy mohou být spojeny s proteinovým nosičem některým známým způsobem (například Likhite, U.S. Patent 4,372,945 a Amor a spol., U.S. Patent 4,474,757). S výhodou je provedena konjugace CDAP (WO 95/08348) .
Výhodně je pro syntézu polysacharido-proteinových konjugátů užito kyanačni činidlo 1-cyanodimetylaminopyridiniumtetrafluoroborát (CDAP). Kyanace může proběhnout za relativně mírných podmínek, které brání hydrolýze polysacharidů citlivých na alkálie. Tato syntéza umožňuje přímou vazbu na proteinový nosič.
Výše uvedený imunogenní prostředek může dále obsahovat jeden, dva, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm složek, vybraných z následujícího seznamu: polysacharid N. meningitidis typu Y (MenY)(výhodně konjugovaný), ·
99 9
9
9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999999 9 999 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 9 9 99 9 9 9 9 polysacharid N.meningitidis typu W (Men W) (výhodně konjugovaný), Vi polysacharid Salmonela typhi, vesikuly vnější membrány N.meningitidis (výhodně sérotypu B) , jeden nebo více proteinů (vystavených na povrchu) vnější membrány N.meningitidis (výhodně sérotypu B) , usmrcený, oslabený Virus hepatitidy A (HepA-s výhodou přípravek známý jako „Havrix™ (SmithKline Beecham Biologicals) a inaktivovaný polio virus (IPV- s výhodou obsahující typy 1, 2 a 3 jako ve standardních vakcínách, nej výhodněji Salk polio vakcinu) bez podstatné interference problémů pro některé antigeny prostředku.
Imunogenní prostředky, podle vynálezu, jsou také výhodně zhotoveny jako vakcina pro podávání hostiteli in vivo takovým způsobem, při kterém jednotlivé složky prostředku jsou tvořeny tak, že imunogenicita jednotlivých složek není podstatně snížena dalšími složkami prostředku. Není podstatně snížená se míní, že na imunizaci je proti každé složce získán titr protilátek, který je více než 60%, výhodně více než 70%, výhodněji více než 80%, ještě výhodněji více než 90% a nejvýhodněji více než 95-100% titru, získaného, pokud je antigen podáván izolovaně.
Imunogenní prostředky, podle vynálezu, jsou výhodně zhotoveny jako vakcina pro podávání hostiteli in vivo tak, že jsou stanoveny pro každou antigenní složku vyšší titry protilátek jako měřítko seroprotekce pro přijatelné procento populace. Toto je důležitá zkouška účinnosti vakciny v populaci. Antigeny uváděné ve spojitosti s titry protilátek, výše uvedenými, které jsou hostitelem obráceny proti antigenů, jsou dobře známy, a takovéto titry jsou zveřejněny organizacemi jako je WHO. Výhodně je obráceno více než 80% statisticky významných vzorků, výhodněji více než 90%, ještě výhodněji více než 93% a nejvýhodněji více než 96-100%.
Imunogenní prostředky, podle vynálezu, jsou výhodně pomocné prostředky. Vhodné pomocné prostředky zahrnují hliníkové sole jako gel hydroxidu hlinitého (alum) nebo fosforečnan hlinitý, ale mohou to být také soli vápníku, železa nebo zinku, nebo to mohou být nerozpustné suspenze acylovaného tyrosinu nebo acylovaných cukrů, polysacharidy substituované kationtovými nebo aniontovými skupinami nebo polyfosfazeny.
Pomocné prostředky mohou být vybrány za přednostní vyvolavatele odpovědi typu TH1 k podpoře imunitní odpovědi, zprostředkované skupinou buněk.
Vysoké hladiny cytokinů typu Thl slouží k podpoře navození buňkami zprostředkovaných imunitních odpovědí na daný antigen, zatímco vysoké hladiny cytokinů typu Th2 slouží k podpoře navození humorálních imunitních odpovědí na antigen.
Vhodné pomocné systémy, které napomáhají převážně Thl odpovědi, zahrnují monofosforyllipid A nebo jeho deriváty, zvláště 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a kombinace monofosforylulipidu A, výhodně 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A (3D-MPL) spolu se solí hliníku. Zesílený systém zahrnuje kombinaci monofosforyllipidu A a derivátu saponinu, zejména kombinaci QS21 a 3D-MPL, jak popsáno v WO 94/00153 nebo zahrnuje méně reaktivní prostředek, kde QS21 je tlumen cholesterolem, jak popsáno v WO 96/33739. Zejména silný pomocný prostředek zahrnující QS21, 3D-MPL a tokoferol jako emulsi oleje ve vodě, je popsán v WO 95/17210. Vakcína může popřípadě obsahovat saponin, výhodněji QS21. Prostředek může také • 0
0 0 0 ··· ·· 0 0 0 0
0 0 0 0 0 · 0 0 φ • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 0000 0000 00 0 00 00 00 00 obsahovat emulsi oleje ve vodě a tokoferol (WO 95/17210). Přednostními induktory TH1 odpovědi jsou také nemetylované CpG, obsahující oligonukleotidy (WO 96/02555)a jsou vhodné pro použití ve vynálezu.
Hliníkové soli jsou výhodné pomocné látky ve výše uvedených imunogenních prostředcích. Zejména, HepB může být před přimícháním dalších složek výhodně adsorbován na fosforečnan hlinitý. Za účelem minimalizace hladin pomocných látek (zejména hliníkových solí) v prostředcích, podle vynálezu, nemusí konjugáty polysacharidů obsahovat pomocné látky.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob výroby vakcinačního prostředku, zahrnující míchání složek vakcíny spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Zejména výhodné DTPw prostředky, podle vynálezu, obsahují: TT, DT, Pw, HepB (výhodně adsorbovaný na fosforečnan hlinitý) Hib (výhodně konjugovaný na TT a/nebo neadsorbovaný) , MenA (výhodně konjugovaný na protein D) a MenC (výhodně konjugovaný na protein D) . Vakcíny mohou být s výhodou dodávány ve dvou přepravních nádobkách, kde první obsahuje DTPw-Hepb v kapalné formě a druhá obsahuje Hib-MenA-MenC v lyofilizované formě. Obsahy nádobek mohou být smíšeny v jediné injekci bezprostředně před podáním hostiteli.
V dalším hledisku vynálezu, je poskytnut imunogenní prostředek nebo vakcína, jak zde popsáno, pro užití jako léčiva.
Ještě v dalším hledisku vynálezu, je poskytnuto použití imunogenních prostředků, podle vynálezu, ve • · • · · · výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci chorob, způsobených infekcí Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebakterium diphteriae, Virem hepatitidy B, Haemophilem influenzae a N.meningitidis.
Popřípadě je také poskytnut způsob imunizace člověka proti nemocem, způsobených Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebakterium diphteriae, Virem hepatitidy B, Haemophilem influenzae a N.meningitidis. Tento způsob zahrnuje podávání imunoprotektivní dávky imunogenního prostředku, podle vynálezu, hostiteli.
Vakcíny, podle vynálezu, mohou být použity k ochraně nebo léčení savců náchylných k infekci, prostřednictvím uvedené vakcíny systémovou nebo mukósní cestou. Tato podávání mohou zahrnovat injekční podávání intramuskulárně, intraperitoneálně, intradermálně nebo subkutánně nebo podávání mukósní cestou do ústního/trávicího, respiračního, močopohlavního traktu.
Množství antigenu v každé dávce vakcíny je vybráno z množství, které indukuje imunoprotektivní odpověď bez významných nežádoucích vedlejších účinků v příslušné vakcíně. Takové množství bude různě záviset na tom, který specifický imunogen je nasazen a jak je účinný. Obecně je očekáváno, že každá dávka bude obsahovat o.i-lOOpg polysacharidu, výhodně O.l-5Opg, výhodně O.l-lOpg kterého je nejvýhodnější rozmezí 1 až 5pg.
Obsah proteinových antigenů ve vakcíně bude typicky v rozmezí i-100pg, výhodně 5-50pg, nejvýhodněji v rozmezí 5-25pg.
• · · · • ·· · • · · • · · · • · ♦ · · · · • · · · • · · • · · · ·
Následně po počáteční vakcinaci mohou subjekty přijímat jeden nebo více zesilovačů imunizace, adekvátně od sebe vzdálených.
Vakcína je obecně popsána ve Vaccine Design („The subunit and adjuvant approach (vydavatelé Powell M.F. a Newman M.J.)(1995)Plenům Press New York). Zapouzdření v liposomech je popsáno Fullertonem, US Patent 4,235,877.
Je zajímavé, že bylo také zjištěno, že pro vakcíny obsahující TT, DT, Pw a Hib, může být v kombinované vakcíně užita kupodivu nižší dávka Hib (srovnáno se standardní dávkou lOpg na 0.5 ml dávky) k získání nejméně ekvivalentního titru protilátek proti kapsulárnímu polysacharidovému antigenu H.influenzae typu b.Je to naopak, než bylo očekáváno.
Tudíž, v dalším provedení, podle vynálezu, je poskytován multivalentní imunogenní prostředek, který obsahuje celé usmrcené buňky Bordetella pertusis (Pw) , toxoid tetanu (TT), toxoid diphterie (DT) a konjugát proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu H.influenzae typu B (Hib-výhodně konjugovaný na TT,DT nebo CRM197) , kde množství konjugátu na 0.5 ml objemu dávky vakcíny je i-8pg a imunogenicita konjugátu je ekvivalentní nebo zdokonalená oproti takovým prostředkům, které obsahují větší množství konjugátu. Popřípadě může být také zahrnut povrchový antigen hepatitidy B.
S výhodou je množství konjugátu na 0.5 ml objemu dávky vakcíny menší než 10pg (polysacharidu V konjugátu), výhodněji menší než 1-7 nebo 2-6pg a nejvýhodněji menší než 2.5, 3, 4 nebo 5pg. Nejvýhodněji není před mícháním s DTPw vakcínou Hib konjugát adsorbován na pomocnou sůl hliníku.
JO
Dalším zkoumáním, podle vynálezu, je skutečnost, že kombinace vakcin, které obsahují konjugát Hib vyvolává významně vyšší titry protilátek proti Hib u hostitele (ve srovnání s monovavalentní, neadsorbovanou Hib konjugovanou vakcinou), jestliže Hib konjugát je podáván ve vakcíně dále ještě s obsahem 1, ale zejména 2 nebo více dalších bakteriálních polysacharidu a Hib polysacharid (a výhodně všechny polysacharidy) vakciny nejsou adsorbovány na pomocné látky (zejména soli hliníku).
Nezávisle, dalším hlediskem, podle vynálezu, je poskytnout multivalentní imunogenní prostředek, který obsahuje konjugát proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu H.influenzae typu B (Hib), přičemž uvedený prostředek mimo jiné obsahuje 1, ale zejména 2 nebo více dalších bakteriálních polysacharidů (výhodně více než 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13), schopných udělit ochranu hostiteli proti infekci bakteriemi, z kterých jsou odvozeny a kde Hib polysacharid (a výhodně žádný z uvedených polysacharidů) v prostředku není absorbován na pomocnou sůl hliníku. Nejvýhodněji není pomocná sůl hliníku přítomna v prostředku.
Antigenem, který „není adsorbován na pomocnou sůl hliníku, se míní, že exprese nebo stupeň adsorpce antigenu na čerstvou pomocnou sůl hliníku výslovně není zahrnuta při způsobech výroby prostředku.
Hib může být konjugován s některým nosičem, který může poskytovat nejméně jeden T-pomocný epitop (jehož příklady jsou popsány výše). V určitých provedeních nejsou kapsulární polysacharid H.influenzae typu B a další polysacharidy konjugovány se stejný nosičem (Hib a žádný další polysacharid nesdílí stejný nosič), zejména •···· · · • · · pokud je nosičem CRM197. Ve výhodných provedeních, podle příkladů, při nejmenším jeden z polysacharidů prostředku je konjugovaný na protein D, ačkoliv to není podstatné provedení vynálezu-opravdu žádný Hib, natož některý další polysacharid nepotřebuje být konjugován na protein D.
V určitém výše uvedeném provedení , podle vynálezu, pouze Hib a další bakteriální polysacharídy (a jejich konjugáty) jsou pouze antigeny přítomnými v prostředku.
Množství polysacharidů, které je schopné udělení ochrany hostiteli (účinné množství) může být snadno určeno odborníky. Obecně, je zřejmé, že každá dávka bude obsahovat o.i-lOOpg polysacharidů, výhodně O.l-5Opg, výhodně 0.1- 10pg, Z kterého nejvýhodnější rozmezí je 1 až 5pg. Konjugát Hib je s výhodou přítomen v množství 3-15pg (polysacharidů v konjugátu) , výhodněji 4-12pg a nejvýhodněji 5-10pg. Ve výhodném provedení úhrn ne méně než 2pg dalšího polysacharidů (zejména konjugovaného)je přítomen v prostředku na 0.5 ml dávky a výhodně je zahrnuto ne méně než 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 nebo 50 pg. S výhodou ne více než lOOpg dalšího polysacharidů je zahrnuto na dávku.
Další bakteriální polysacharídy jsou výhodně vybrány ze skupiny, která sestává z: kapsulárního polysachridu N.meningitidis sérotypu A (MenA), kapsulárního polysacharidů N. meningitidis sérotypu C (MenC), kapsulárního polysacharidů N. meningitidis sérotypu Y (MenY), kapsulárního polysacharidů N meningitidis sérotypu W (MenW), kapsulárního polysacharidů skupiny I Streptokoka skupiny B, kapsulárního polysacharidů skupiny II Streptokoka skupiny B, kapsulárního polysacharidů skupiny III Streptokoka skupiny B, kapsulárního
4 ·
4
4 4 polysacharidu skupiny IV Streptokoka skupiny B, kapsulárního polysacharidu skupiny V Streptokoka skupiny B, kapsulárního polysacharidu Stafylokokus aureus typu 5, kapsulárního polysacharidu Stafylokokus aureus typu 8, Vi polysacharidu Salmonela typhi, LPS N.meningitidis, LPS M. catharalis, a LPS H. inf luenzae. LPS se míní bud' přirozený lipopolysacharid (nebo lipooligosacharid), nebo lipopolysacharid, kde A část lipidu je detoxikována jednou z mnoha známých způsobů (viz například WO 97/18837 nebo WO 98/33923) nebo jakoukoliv molekulou, která obsahuje O-polysacharid odvozený z uvedeného LPS. LPS N. meningitidis se míní jeden nebo více z 12 známých imunotypů (Ll, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, Lil nebo L12).
Zejména výhodnými kombinacemi jsou prostředky obsahující nebo tvořící: 1) konjugovaný Hib, konjugovaný MenA a konjugovaný MenC; 2) konjugovaný Hib, konjugovaný MenY a kon j ugovaný MenC; a 3) kon j ugovaný Hib a konjugovaný MenC. Množství PS v každém výše uvedeném konjugátu může být 5 nebo 10pg na 0.5 ml dávky pro člověka. Výše uvedené prostředky mohou ke zhotovení úplné vakcíny proti meningitidě popřípadě zahrnovat vesikuly vnější membrány N.meningitidis sérotypu B nebo jeden nebo více proteinů (vystavených na povrchu) vnější membrány sěrotypu B, nebo jeden nebo více LPS (jak definováno výše). S výhodou MenA,
N.meningitidis N.meningitidis
MenC a MenY jsou buď konjugáty TT nebo PD.
Další bakteriální polysacharidy mohou být také vybrány z některých kapsulárních pněumokokových polysacharidů (výhodně více než 7, výhodněji 11 nebo více a nej výhodně ji 13 nebo více) tak jako ze sérotypů: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, •0 0000
0 00 000* ••0 ·0 0 00 V -ζ 000000000 >7 0 000000000 00·0
17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F nebo 33F. S výhodou jsou pneumokokové polysacharidy konjugovány (nejvýhodněji PD konjugáty).
Například pneumokokové polysacharidy, odvozené z nejméně čtyř sérotypů (zahrnující například 6B, 14, 19F a 23F), nebo z nejméně 7 sérotypů (zahrnující například 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F) mohou být vybrány z výše uvedených. Výhodněji jsou zahrnuty v prostředku polysacharidy z více než sedmi sérotypů, například při nejmenším z 11 sérotypů. V jednom provedení, například prostředek zahrnuje 11 kapsulárních polysacharidů, odvozených ze sérotypů 1, 3, 4, 5, SB, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F (výhodně konjugovaných) . Ve výhodném provedení, podle vynálezu, je zahrnuto nejméně 13 polysacharidových antigenů (výhodně konjugovaných) , ačkoliv další polysacharidové antigeny, například 23 valentní (jako jsou sérotypy 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F a 33F) jsou také uvažované, podle vynálezu.
Pro vakcinaci starších osob (například pro prevenci pneumonie), jsou výhodně zahrnuty sérotypy 8 a 12F (a nejvýhodněji 15 a 22) pro výhodný 11ti valentní antigenní prostředek, výše popsaný, k tvorbě 13/15 valentní vakcíny, kdežto pro děti nebo batolata (kterých se nejvíce týká zánět středního ucha) jsou k tvorbě 13ti valentní vakcíny výhodně zahrnuty sérotypy 6A a 19A.
Pneumokokové polysacharidy mohou a nemusí být adsorbovány na pomocné sole hliníku.
Hib (výhodně lyof ilizovaný) a pneumokokové polysacharidy ( výhodně v kapalné formě) mohou být smíchány bezprostředně před podáním hostiteli v jediném • · 00· ♦ •0 0000 lf
0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0
0 0 00 4 koncentrací protilátek proti podání/injekci. S takovým prostředkem to je možné, při imunizaci, k získání titru protilátek proti kapsulárnímu polysacharidu Hib v nadbytku 100% titru, získaného, pokud je konjugát podáván izolovaně. Ve výhodných provedeních, se v kombinaci nevyskytují (významně) škodlivé účinky na konjugáty pneumokokových polysacharidů (vyjádřeno jako ochranný účinek)ve srovnání s jejich izolovaným podáváním.To může být stanoveno geometrických průměrů (GMC) polysacharidům po základní vakcinaci 1 měsíc po poslední základní dávce ( základní dávkování je obvykle ve 3 podáních v prvním roce života) . GMC (v pg/ml) pro vakcínu, podle vynálezu, bude výhodně přes 55% ( výhodněji přes 60, 70, 80 nebo 90%) GMC, kdy jsou pneumokokové polysacharidy podávány bez Hib konjugátu. Dalším údajem, že nedošlo ke škodlivému účinku, je údaj, že % jedinců s koncentrací protilátek alespoň 0.5 pg/ml se liší ne více než 10% ( výhodně méně než 9, 7, 5, 3 nebo 1%) při srovnání s podáváními 1 měsíc po základní vakcinaci, podle vynálezu, oproti vakcíně bez Hib konjugátu.
Ačkoliv, výše uvedené se týká Hib a dalších bakteriálních „polysacharidů (výhodné provedení), předpokládá se, že vynález může být rozšířen na Hib a další bakteriální „oligosacharidy (které přirozeně mají nižší množství opakujících se jednotek, nebo jejichž polysacharidy jsou omezené rozměrem molekul pro snadnou zpracovatelnost, ale jsou ještě schopné navodit ochrannou imunitní odpověď u hostitele), které jsou dobře známy ve vakcínách v oboru.
Výhodně, multivalentní imunogenní prostředek, podle vynálezu, je tvořen jako vakcína pro podávání hostiteli •0 0 00 0 di) ·-»
0
0
0
0
0000 * 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 • 0000 0000 0 00 00 00 00 · 00·· in vivo , kde jednotlivé složky prostředku jsou tvořeny tak, že imunogenicita jednotlivých složek není snížena jinými jednotlivými složkami prostředku (viz výše). Tudíž, ve výhodných provedeních, se v kombinaci nevyskytují (významné) škodlivé účinky pro další bakteriální polysacharidy (vyjádřeno jako ochranná účinnost) ve srovnání s jejich izolovaným podáváním.
S výhodou je multivalentní imunogenní prostředek, podle vynálezu, zhotoven jako vakcína pro podávání hostiteli in vivo , která dává vyšší titr protilátek pro měřítko seroprotekce pro každou antigenní složku pro přijatelné procento populace (viz výše).
Prostředky, podle vynálezu, jsou výhodně připravovány ve vakcíně. Užití multivalentního imunogenního prostředku, podle vynálezu, při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčení chorob, způsobených infekcí Haemophilus influenzae (a výhodně také takovými organizmy, z kterých jsou odvozeny další bakteriální polysacharidy) se také předpokládá jako způsob imunizace člověka proti nemocem, způsobených Haemophilus influenzae (a výhodně také takovými organizmy, z kterých jsou odvozeny další bakteriální polysacharidy) a tento způsob zahrnuje podávání imunoprotektivní dávky multivalentního imunogenního prostředku, podle vynálezu, hostiteli.
Je také poskytnut způsob zhotovení multivalentního imunogenního prostředku, podle vynálezu. Tento způsob zahrnuje společné míchání jednotlivých složek. Jestliže mají být na pomocnou sůl hliníku adsorbovány další bakteriální polysacharidy, stane se tak před přidáním Hib do prostředku. S výhodou nebude použit nadbytek pomocné soli hliníku. Nejvýhodněji bude přidán do prostředku
91» ··«* ·» Μ·<
«4» 9 • 9« 9 · 9 » * « • · · · 9 9 9 Λ · · • ·9999 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· 99 99 99 k pomocnému prostředku hliníku další polysacharid Hih bezprostředně před podáním hostiteli.
Vynález bude dále popsán cestou nelimitujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava vakciny DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Příprava je popsána v WO 93/24248. Vakcina je běžně dostupná pod názvem Tritantrix-HepB™ ( SmithKline Beecham Biologicals).
Příklad 2: Příprava vakcín MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib)
i) MenC-Hib nebo MenA-MenC-Hib bez pomocných prostředků
MenAC-Hib: Kapsulární polysacharid N.meningitidis typu A konjugovaný na protein D ( za použití CDAP techniky), kapsulární polysacharid N.meningitidis typu C konjugovaný na protein D a kapsulární polysacharid H.influenzae typu b konjugovaný na TT se spolu smíchají v množství 5 pg každého polysacharidů v každém konjugátu na 0.5 ml dávky pro člověka. PH se nastaví na 6.1 a konjugát se lyofilizuje za přítomnosti sacharózy.
MenC-hib: Kapsulární polysacharid N.meningitidis typu C konjugovaný na protein D (za použití CDAP techniky) a kapsulární polysacharid H.influenzae typu b konjugovaný na TT se spolu smíchají v množství 5 pg polysacharidů v každém konjguátu na 0.5 ml dávky pro člověka. PH se nastaví na 6.1 a konjugát se lyofilizuje za přítomnost sacharózy.
ii)MenA-Menc-Hib s pomocnými prostředky • · · ·
Χ'Ι ··········
7Γ ········· · · · · · • · · ···· · · · · é · · · · · · · · · ·
Kapsulární polysacharid N.meningitidis typu A konjugovaný na protein D ( za použití CDAP techniky), kapsulární polysacharid N.meningitidis typu C konjugovaný na protein D a kapsulární polysacharid H.influenzae typu b konjugovaný na TT se odděleně adsorbují ve fysiologickém roztoku chloridu sodného na fosforečnan hlinitý (5 pg každého konjugátu na 100 pg, 100 pg a 6 0 pg Al3+ na dávku) . Adsorbované vakciny se spolu smíchají při pH 6.1 a lyofilizují se za přítomnosti sacharózy.
Příklad 3: Klinický pokus
Zkouška MenAC-Hib 001 hodnotí imunogenicitu, reaktivitu a spolehlivost indukovanou MenC-hib a MenC-Hib (adsorbovanou a neadsorbovanou), zhotovenou podle postupu výše uvedeném, podávanou ve třech základních vakcinačních dávkách u dětí .
Zkouška byla nahodilá a zahrnovala 5 pokusných skupin. Prostředky, které byly hodnoceny, byly lyofilizovány čisté a adsorbovaný prostředek MenAC-Hib a čistý prostředek MenC-Hib.
Tyto tři prostředky byly podávány prvním třem skupinám dětí ve 3, 4 a 5 měsících věku; Tritantrix-HepB™ byl podáván společně (jako oddělené injekce) těmto třem skupinám. Čistý prostředek Men AC-Hib byl také rekonstituován s kapalnou kombinovanou vakcínou diphterie, tetanu, celými buňkami pertuse, hepatitidou B (Tritantrix-HepB™ ) a podáván jako jediná injekce čtyřem pokusným skupinám dětí ve 3, 4 a 5 měsících věku. Páté (kontrolní) skupině byla podávána vakcina Tritantrix- HepB™ ve 3, 4 a 5 měsících věku. Zkouška byla otevřená, ale první dvě skupiny, přijímající dva rozdílné prostředky MenAC-Hib byly ve dvojité slepé zkoušce, zrovna tak jako poslední dvě skupiny, přijímající vakciny Tritantrix- HepB™-MenAC-Hib a TritantrixHepB™-Hib. Shrnuto pokusné skupiny byly:
Skupina A MenA5MgC5pg-HiB5pg + DTPw-HepB N=80
• · · · • · ·· ··· · • · · φ · · φ φ · • · φ φ · · φ · · φ · · ·
Skupina B MenA5MgC5pgHiB5pg adsorbovaná + DTPW-HepB N=80
Skupina C MenC5Mg.HiB5pg +DTPw-HepB N=80
Skupina D DTPw-HepB/ MenA5pgC5pg _HiB5pg N=80
Skupina E DTPw-HepB/ MenA5MgC5Mg -Hiberix N=80
Výsledky ukazují, že každý prostředek, který byl hodnocen, navozoval dobrou imunitní odpověď proti každému antigenů (byly měřeny protilátky proti meningokokové skupině A a C, Poly-Ribosyl-fosfátu(kapsulární polysacharid H.influenzae typu b), toxoidu diphterie, toxoidu tetanu, Bordetella pertusis a hepatitidě B). Všechny vakciny byly dobře tolerovány.
Anti-Polyribosylfosfát (PRP) (Post III)
Skupina sO. i5pg/ml 0 O (L.L-U.L) ži.opg/ml o, o (L.L.-U.L.) GMC (pg/ml) (L.L.-U.L)
MenAC-Hib 98.5 98.5 19.0
N=67 (92.0-100.0) (92.0-100.0) (13.7-26.3)
MenAC-Hib ads. 100.0 90.1 7.6
N=71 (94.9-100.0) (80.7-95.9) (5.6-10.7)
MenC-Hib 100.0 95.5 12.6
N=66 (94.6-100.0) (87.3-99.1) (9.2-17.2)
4 4 4
4 4 4
4 4 ·· 4 4 4 · • · · · 44 4 44 4 • 4444444 4 444 4 4
DTPw- 98.5 94.0 8.7
HepB/MenAC-Híb N=67 (92.0-100.0) (85.4-98.3) (6.2-12.2)
DTPw- 98.6 92.8 7.5
HepB/Hiberix (92.2-100.0) (83.9-97.6) (5.5. -11.3)
N=69
Typické prahy titrů, které jsou porovnány ke stanoveni seroprotekce jsou 0.15 a 1.0 pg/ml. Není zde interference Hib ve vakcíně DTPw-HepB/MenAC-Hib. To můžeme také vidět na obrázku 1, který ukazuje reversní kumulativní křivku (RCC) pro údaje. Kromě toho, je pozoruhodné, že neadsorbovaná vakcína ukazovala významně vyšší titry proti PRP ve srovnání s adsorbovaným prostředkem.
Anti protein D IgG (Post III)
Skupina alOOELU/ml O, o (L.L.-U.L.) GMC (ELU/ml (L.L.-U.L)
MenAC-Hib 96.9 842
N=64 (89.2-99.6) (662-1072)
MenAC-Hib ads. 100.0 1480
N=66 (94.6-100.0) (1195-1831)
MenC-Hib 95.2 550
N=63 (86.7-99.0) (426-709)
DTPw-HepB/MenAC-Hib 100 1815
• · · · • · · · • · · ·· · · · · ···· ··· · · · • ······· · · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· ·« ·· ··
N=63 (94.3-100.0) (1411-2335)
DTPw-HepB/Hiberix 14.1 62.1
N=64 (6.6-25.0) (54-72)
Viz také obrázek 2 pro RCC vztahující se k anti-PD IgG křivkám. Jak můžeme pozorovat, všechny prostředky navozují imunitní odpověď proti proteinovému nosiči /protein D).
Anti PSA(kapsulární polysacharid meningokoka A)IgG (Post III)
Skupina sO.3pg/ml % (L.L.-U.L) GMC (Mg/ml) (L.L.- U.L.)
MenAC-Hib 100.0 7.4
N=52 (93.2-100.0) (6.0-9.1)
MenACHib ads. 100.0 9.8
N=55 (93.5-100.0) (7.9-12.2)
MenC-Hib 17.9 0.22
N=39 (7.5-33.5) (0.16-0.29)
DTPw-HepB/MenACHib 98.4 15.1
N=61 (91.2-100) (11.5-19.9)
DTPw-HepB/Hiberix 3.5 0.16
N=57 (0.4-12.1) (0.14-0.18)
Tato zkouška je zkouškou ELISA, která měří obsah IgG proti meningokokovému polysacharidu A. Obrázek 3 ukazuje grafy RCC pro údaje. Není zde interference antigenu MenA polysacharidu k vyvolání při nejmenším stejného množství ·· · ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ···· · · · · · · • ······* * · · ♦ · β • · « · · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· protilátek, v případě, že je přítomen ve vakcíně DTPwHepB/MenAC-Hib.
Anti SBA proti meningokoku serotypu A
Skupina sl:8 % (L.L.-L.U.) GMT (L.L.-U.L.)
MenAC-hib 92.5 40.1
N=52 (79.6-98.4) (26.2-61.4)
MenAC-Hib ads. 90.9 40.6
N=44 (78.3-97.5) (24.5-67.0)
MenC-Hib N=0 neděláno neděláno
DTPw-HepB/MenAC-Hib 92.5 67.7
N=50 (79.6-98.4) (45.3-101.1)
DTPw-HepB/Hiberix 0.0 0.16
N=57 (0.0-8.0) (0.14-0.18)
Tato zkouška je baktericidní zkouškou, která měří baktericidní protilátky proti meningokoku serotypu A. Není zde intereference antigenu MenA polysacharidu k vyvolání při nejmenším stejného množství protilátek, v případě, že je přítomen ve vakcíně DTPwHepB/MenAC.Hib.
Anti PSC (kapsulární polysacharid meningokoka C) IgG a SBA-MenC (Post III) • ·
0 0 0 • · · · • 0 · 0 0 · · · ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 00 0 0
00 00 00 ·0
Anti-PSC IgG SBA-MenC
Skupina %so.3pg/ml (L.L-U.L.) GMC (L.L.- U.L. ) %al: 8 (L.L.-U.L.) GMT (L.L.-U.L.)
MenAC-Hib 100.0 6.9 96.1 322.5
N=52/51 (93.2-100.0) (5.7-8.2) (86.5-99.5) (208.7-498.5)
Men AC-Hib 100.0 10.4 86.0 144.6
ads N=55/57 (93.5-100.0) (8.6-12.7) (74.2-93.7) (87.1-239.8)
MenC-Hib 100.0 6.4 97.3 270.8
N=40/37 (91.2-100.0) (5.2-7.9) (85.8-99.9) (167.7-437.3)
DTPw- 100.0 12.1 91.8 394.2
HepB/MenAC- Hib N=61/61 (94.1-100.0) (10.2- 14.4) (81.9-97.3) (244.8-634.9)
DTPw- 3.5 0.16 1.7 4.4
HepB/Hiberix N=57/59 (0.4-12.1) (0.14- 0.18) (0.0-9.1) (3.6-5.3)
Tato zkouška je zkouškou ELISA, která měří obsah IgG proti meningokovému polysacharidů C. Obrázek 4 ukazuje graf RCC pro údaje. SBA-MenC je baktericidni zkouška, která měří baktericidní činnost séra proti meningokoku C. To je měřítko funkčních protilátek. Obrázek 5 ukazuje graf RCC pro údaje. Není zde interference antigenu MenC polysacharidů k vyvolání stejného množství funkčních protilátek, pokud je přítomen ve vakcíně DTPw-HepB/MenC-Hib.
• · · · AAA·· A A
AA
SBA-MenC proti meningokoku sérotypu C (Post III)
SBA-MenC
Skupina %al: 8 GMT
(LL.-U.L) (L.L.-U.L)
MenAC-Hib 95.1 293.4
N=61 (86.3-99.0) (195.6-440.3)
MenAC-Hib ads 85.1 151.4
N=67 (74.3-92.6) (94.2-242.4)
MenC-Hib 96.4 297.8
N=55 (87.5-99.6) (201.4-440.4)
DTPw-HepB/MenAC-Hib 93.4 426.9
N=61 (84.1-98.2) (271.2-671.9)
DTPw-HepB/Hiberix 1.6 4.4
N=62 (0.0-8.7) (3.7-5.2)
Tato zkouška je baktericidní zkouškou, která měří baktericidní protilátky proti meningokoku sérotypu A. To je měřítko funkčních protilátek. Není zde interference antigenu MenC polysacharidů k vyvolání stejného množství funkčních protilátek, v případě, že je přítomen ve vakcíně DTPwHepB/MenAC-Hib.
Serokonverse protilátek proti diphterii, tetanu, buňkám
B.pertusis a HepB
Věk dětí / -1 Λ r* — ί· \ D T BP HepB
• · · · • · · · ···· · · · · · · • ······* · ··· · a • a · a a * · a · · · aa · ·· aa aa aa
(3-4-5 měsíců)
MenAC-Hib 98.5 98.5 95.5 92.5
(92.0-100) (92.0-100) (87.3-99.1) (83.4-97.5)
DTPw- 98.5 100 97.0 97.0
HepB/MenAC-Hib (92.0-100) (94.6-100) (89.5-99.6) (89.6-99.6)
DTPw- 100 100 97.1 97.1
HepB/Hiberix (94.8-100) 94.7-100) (89.8-99.6) (89.9-99.6)
BP se týká B.pertusis. ELISA zkouška byla provedena měřením IgG proti celým buňkám bakterie.
Geometrický průměr titru protilátek (GMT) proti diphterii, tetanu, buňkám B.pertusis a HepB
Věk dětí(3- 4-5-měsíců) D T BP HepB
Men AC-Hib 2.02 (1.62-2.51) 2.18 (1.69-2.82) 74.9 (61.9-90.8) 357.5 (236.2- 541.2)
DTPw- HepB/MenAC- 1.69 2.42 71.6 380.2
Hib (1.36-2.09) (1.96-3.00) (59.7-85.9) (265.1- 545.2)
DTPw- 1.26 2.08 69.0 379.1
HepB/Hiberix (1.03-1.53) (1.67-2.59) (58.2-81.8) (265.0- 542.2)
• ·· · · · » • · · • · · · · · · * • · · · ·· · ·
Z předešlých dvou tabulek lze pozorovat, že imunitní odpovědi na DT, TT, Pw a HepB jsou podobné s těmi, které byly získány s registrovanou vakcínou Tritantrix-HepB, pokud jde o serokonverzi a GMT.
Příklad 4: Příprava Hib-11 valentní pneumokokové konjugované (Hib/StrepllV)vakciny
Kapsulární polysacharid H.influenzae typu b konjugovaný na TT (lOpg pólysacharidu v konjugátu na dávku), který se lyofilizuje při pH 6.1 za přítomnosti laktózy (Hiberix™ (SmithKline Beecham Biological)) se bezprostředně před použitím rozpustí (v ten samy den jak je použit) v kapalném roztoku jedenáctivalentního kapsulárního polysacharidu (sérotypy 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F) , konjugovaného na PD (1 pg polysacharidu v každém konjugátu na dávku). Pneumokoková vakcína se předtím adsorbuje na 0.5 mg Al3+ (jako A1PO4 ) .
Příklad 5: Klinické pokusy s vakcínou z příkladu 4
Vakcína z příkladu a kontrolní vakcína byly podávány ve třech dávkách (3, 4, 5 měsících věku) německým dětem.
Výsledky imunitních odpovědí (měřeno 1 měsíc po posledním základním podání) jsou uvedeny níže:
IgG protilátky proti pneumokokům: GMC (pg/ml)(zkouškou ELISA)
PS Skupina A Skupina D
Protilátky Timin 9 N S+(%) GMC N S+ (%) GMC
Anti-1 PIU 30 100 1.23 33 100 0.99
··♦· *· ·*
Anti-3 PIU 30 100 2.04 33 97.0 1.20
Anti-4 PIU 30 100 0.98 33 100 1.03
Anti-5 PIU 30 100 1.33 33 100 1.34
Anti-6B PIU 30 100 0.54 33 100 0.62
Anti-7F PIU 30 100 1.60 33 100 1.33
Anti-9V PIU 30 100 1.61 33 100 1.21
Anti-14 PIU 30 100 2.27 33 100 2.32
Anti-18C PIU 30 100 1.06 33 100 1.04
Antí-19F PIU 30 100 2.05 33 100 1.92
Anti-23F PIU 30 96.7 0.75 33 100 0.76
Skupina A=11PN-PD+Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta a přidaný Hib konjugát)
Skupina D=llPn-PD/Hib+Infanrix-PeNTa™ + ukazuje současné (do obou končetin)spíše než kombinované podávání
Procento subjektů s koncentracemi protilátek ne menšími než 0.5 pg/ml
Skupi- na PS 1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F
D 84.8 87.9 87.9 90.9 51.5 90.9 93.9 97.0 81.8 97.0 72.7
A 86.7 96.7 76.7 90.0 50.0 93.3 90.0 90.0 80.0 96.7 66.7
*·♦♦ • · · · • ··· · · · • · · · · « · * · · <
• · · · ♦ · » * · · · · *
Protilátky proti PRP: GMC (pg/ml)(zkouškou ELISA)
Skupina D (N=34)
n al GMC
pg/ml (pg/ml)
(%)
Anti-PRP PIU 33 100 10.75
100% subjektů mělo koncentraci protilátek proti PRP (polysacharid Hib) ne menší než 1.0 pg/ml.
Hiberix (neadsorbovaný konjugát Hib-TT) má GMC po podobném podávání kolem 6 pg/ml .
Imunitní odpověď u dětí, vyjádřena jako zkouška ELISA na protilátky, které dostávaly vakcínu 11 Pn-PD/Hib, byla podobná odpovědi pro všechny sérotypy, která byla pozorována u dětí, které přijímaly vakcínu 11 Pn-PD, s výjimkou sérotypu 1, 3a 9V, u kterého byla pozorována pro vakcínu 11 Pn-PD/Hib tendence k nižším geometrickým průměrům koncentrací. Nicméně tyto rozdíly nejsou významné, jak ukazuje přibývání 95% mezí spolehlivosti.
Vakcína UPn-PD/Hib navozovala funkční (opsonofagocytární) protilátky pro všech 11 sérotypů.
Kombinace vakciny Hib s pneumokokovou konjugovanou vakcínou nemá významné interference s pneumokokovou imunitní odpovědí a překvapivě zvyšuje odpověď protilátek proti PRP ve srovnání s oběma registrovanými vakcínami Infanrix-HeXa a Hiberix.
··· · · ··· « « · · · · · · «· · · ···· ··· · · · * · • · « · * 9 · · · * · « · · 9 9 * · »* · * ·· «
J-£
Příklad 6: Klinický pokus na účinek nižšího množství Hib ve vakcíně DTPwHepB
Nahodilý pokus ke stanovení imunogenicity konjugované vakciny Hib-TT v různých dávkách ve vakcíně SB Biologicals DTPw-HepB(Tritantrix™ -HB) byl proveden jako základní vakcinace u zdravých dětí v 6, 10 a 14 týdnu věku.
544 dětem ve čtyřech skupinách (každá po 136) byly podávány následující vakciny: skupina 1: DTPw-HepB bezprostředně před podáním míchána s plnou dávkou Hib-TT (PRP 10 pg, TT 10-20 pg; laktóza 12.6 pg; hliník (jako soli) o.15 mg) ; skupina 2: DTPw-HepB bezprostředně před podáním míchána s poloviční dávkou Hib-TT (PRP 5 pg; TT 10-20 pg; laktóza 12.6 pg; hliník (jako soli) 0.0755 mg); skupina 3: DTPw-HepB bezprostředně před podáním míchána se čtvrtinou dávky Hib-TT (PRP 2.5 pg; TT 5-10 pg; laktóza ío pg; hliník (jako soli) 0.036 mg); skupina 4: DTPw-HepB společně podávána (do odlišných končetin) s plnou dávkou Hib-TT.
Geometrické průměry titrů (GMTs) protilátek proti PRP jeden měsíc po třetí dávce jsou uvedeny níže:
Skupina N GMT 95% meze spolehlivosti
1 130 14.766 11.835 18.423
2 124 17.304 14.209 21.074
3 124 21.010 16.950 26.044
4 126 ' 22.954 18.463 28.538
• · · · ·· 4«··
4 4 · ·
4 4 4 4 4 • 44444·4 ·
4 4 4 4
4 44
Nejvyšší hodnoty GMT má překvapivě nižší dávka prostředku. Tento účinek bude dokonce větší, jestliže je vakcína Hib-TT neadsorbovaná.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Multivalentní imunogenní prostředek s obsahem konjugátu proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidů H.influenzae typu B,vyznačuj ící se tím, ž e mimoto ještě obsahuje 2 nebo více dalších bakteriálních polysacharidů, schopných udělit ochranu hostiteli proti infekci způsobenou bakteriemi, z kterých jsou tyto polysacharidy odvozeny a kde konjugát kapsulárního polysacharidů H.influenzae typu B není adsorbovaný na pomocnou sůl hliníku.
  2. 2. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje více než 7 dalších bakteriálních polysacharidů.
  3. 3. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dalšími bakteriálními polysacharidy jsou pneumokokové kapsulární polysacharidy
  4. 4. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 1-3, vyznačující se tím, že žádný z polysacharidů v prostředku není adsorbován na pomocnou sůl hliníku.
  5. 5. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 1-4, vyznačující se tím, že další bakteriální
    polysacharidy jsou vybrány ze skupiny, která sestává z : kapsulárního polysacharidů N.meningitidis sérotypů A, kapsulárního polysacharidů N.meningitidis sérotypů c, kapsulárního polysacharidů N.meningitidis sérotypů Y, kapsulárního polysacharidů N.meningitidis sérotypů W, kapsulárního polysacharidů S.pneumoniae sérotypů 1,
    • 4 ·*4·
    • 4 4 44 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 « ♦ ♦♦»·»· · • · ♦ » • ♦ · · kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 2, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 3, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 4, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 5, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 6A, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 6B, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 7F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 8, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 9N, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 9V, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 10A, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 11A, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 12F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 14, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 15B, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 17F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 18C, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 19A, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 19F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 20, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 22F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 23F, kapsulárniho polysacharidu S.pneumoniae sérotypu 33F,
    kapsulárniho polysacharidu skupiny I Streptokoka skupiny B, kapsulárniho polysacharidy skupiny II Streptokoka skupiny B, kapsulárniho Streptokoka skupiny B, skupiny IV Streptokoka polysacharidu skupiny polysacharidu kapsulárniho skupiny B, V Streptokoka skupiny III polysacharidu kapsulárniho skupiny B, kapsulárniho polysacharidu Stafylokokus aureus typu 5, kapsulárniho polysacharidu Stafylokokus aureus typu 8, Vi polysacharidu Salmonela typhi, LPS N.meningitidis,
    LPS M.catharalis a LPS H. influenzae.
    ·· ·Φ9·
    Φ Φ φ «φ φ 9 φ 9
    9Φ99 9 9 · 9 9 9
    9 φφφφφφΦ · 9*9 9 9
    99 9 9 9 φ 9 9φ<9
    99 · 99 *9 φφ 9·
  6. 6. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároků 1-5, vyznačující se tím, že další bakteriální polysacharidy jsou konjugovány na proteinový nosič.
  7. 7. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 1-6, vyznačující setím, že užitý proteinový nosič(nosiče) je vybrán ze skupiny, která sestává z: toxoidu tetanu, toxoidu diphterie, CRM197, rekombinantního toxínu diphterie, OMPC N.meningitidis, pneumolysinu S.pneumoniae a D proteinu H.influenzae.
  8. 8. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že kapsulární polysacharid H. influenzae typu B a další polysacharidy nejsou konjugovány na stejný nosič.
  9. 9. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že kapsulární polysacharid H.influenzae typu B a další polysacharidy nejsou všechny konjugovány na CRM197.
  10. 10. Použití multivalentního imunogenního prostředku, podle nároků 1-9, při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí, způsobených infekcí Hemofilus influenzae.
  11. 11. Způsob imunizace člověka proti nemocem, způsobených Hemofilus influenzae, vyznačující se tím, ž e tento způsob zahrnuje podávání imunoprotektivní dávky multivalentního imunogenního prostředku, podle nároku 1-9, hostiteli.
  12. 12. Multivalentní imunogenní prostředek pro udělení ochrany hostiteli proti nemocem, způsobených Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae, Virem hepatitidy B, Hemofilem influenzae a N. meningitidis, vyznačující se tím, že
    44 4
    444 44 444 4
    4444 44 4 44 4
    4 44444*4 4 4*4 4 4
    44 4 4*4 4 4444
    44 4 44 44 44 44
    4 4 4444
    44 4444 obsahuje:a)buď usmrcené celé buňky Bordetella pertussis nebo dvě nebo více nebuněČných složek pertuse,
    b) toxoid tetanu,
    c) toxoíd diphterie,
    d) povrchový antigen hepatitidy B
    e) konjugát proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu H.influenzae typu B, a
    f) jeden nebo více konjugátů proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu bakterií, vybraných ze skupiny N.meningitidis typu A a N.meningitidis typu C.
  13. 13. Imunogenní prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více konjugátů proteinového nosiče a kapsulárního antigenu bakterií, vybraných z N.meningitidis typu Y a N.meningitidis typu W.
  14. 14. Imunogenní prostředek podle nároku 12 nebo 13, vy značující se tím, že dále obsahuje usmrcený oslabený Virus hepatitidy A.
  15. 15. Imunogenní prostředek podle nároků 12-14, vyzná čující se tím, že dále obsahuje inaktivovaný polio virus.
  16. 16. Imunogenní prostředek podle nároků 12-15, vyznačující se tím, že užitý proteinový nosič(nosiče) je vybrán ze skupiny, která sestává z: toxoidu tetanu, toxoidu diphterie, CRM197, rekombinantního toxínu diphterie, OMPC N.meningitidis a proteinu D H.influenzae.
    ·· • · · · ·· ·♦·· * · · · · • « · · · • · » · · · * · * «··» ···· ·· « ♦· ·· »· ··
  17. 17. Imunogenní prostředek podle nároků 12-16, zhotovený jako vakcina pro podávání hostiteli in vivo, vyznačující se tím, že jednotlivé složky prostředku jsou tvořeny tak, že imunogenicita jednotlivých složek není narušena jinou jednotlivou složkou prostředku.
  18. 18. Imunogenní prostředek podle nároků 12-16, zhotovený jako vakcina pro podávání hostiteli in vivo , vyznačující se tím, že poskytuje vyšší titr protilátek jako měřítko séroprotekce pro každou jednotlivou antigenní složku pro přijatelné procento populace.
  19. 19. Imunogenní prostředek podle nároků 12-18, , vyznačující se tím, že dále obsahuje pomocný prostředek.
  20. 20. Imunogenní prostředek podle nároku 19, , vyznačující se tím, že pomocným prostředkem jsou soli hliníku.
  21. 21. Multivalentní imunogenní prostředek podle nároků 1-9 a 12-20 pro použití v léčivu.
  22. 22. Užití imunogenního prostředku podle nároků 12-20 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí, způsobených Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae, Virem . hepatitidy B, Hemofilus inluenzae a N. meningitidis.
  23. 23. Způsob imunizace člověka proti nemocem, způsobeným Bordetella pertusis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphteriae, Virem hepatitidy B, Hemofilus inluenzae a N. meningitidis, ,vyznač- ující se tím, ž e zahrnuje podávání imunoprotektivní dávky imunogenního prostředku podle nároků 12-20 hostiteli.
    • ·♦·· · ·
    9944 9 4
    4 4
    4 4
    4 4 9
  24. 24. Způsob přípravy multivalentního imunogenního prostředku podle nároků 1-9 a 12-20, ,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje společné míchání jednotlivých složek.
  25. 25. Multivalentní imunogenní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje usmrcené celé buňky Bordetella pertusis, toxoid tetanu, toxoid diphterie a konjugát proteinového nosiče a kapsulárního polysacharidu H. influenzae typu B, kde množství konjugátu na 0.5 ml objemu dávky vakciny je 1-8 μg a imunogenicita konjugátu je ekvivalentní nebo srovnatelná s imunogenicitou těch prostředků, které obsahují větší množství konjugátu.
  26. 26. Imunogenní prostředek podle nároku 25, /Vyznačující se tím, že užitý proteinový nosič je vybrán ze skupiny, která sestává z: toxoidu tetanu, toxoidu diphterie, CRM197, OMPC N.meningitidis a proteinu D H.influenzae.
  27. 27. Imunogenní prostředek podle nároku 25 nebo 26, /Vyznačující se tím, že množství konjugátu na 0.5 ml objemu dávky vakciny je 3-6 μg.
  28. 28. Imunogenní prostředek podle nároku 25 nebo 26, /Vyznačující se tím, že množství konjugátu na 0.5 ml objemu dávky vakciny je 5 μg.
  29. 29. Imunogenní prostředek podle nároků 25-28, , vy zn a čující se tím, že konjugát proteinového nosiče a kapsulárního antigenu H.influenzae typu B není adsorbován na pomocnou sůl hliníku.
CZ20024224A 2000-06-29 2001-06-27 Farmaceutický prostředek CZ20024224A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) 2000-06-29 2000-06-29 Novel compounds
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
GB0108363A GB0108363D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024224A3 true CZ20024224A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=27255788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024224A CZ20024224A3 (cs) 2000-06-29 2001-06-27 Farmaceutický prostředek

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20030180316A1 (cs)
EP (4) EP1296715B2 (cs)
JP (2) JP4870895B2 (cs)
KR (3) KR100837917B1 (cs)
CN (2) CN101708333B (cs)
AP (1) AP1695A (cs)
AT (1) ATE534402T1 (cs)
AU (2) AU2001281895C1 (cs)
BG (2) BG66238B1 (cs)
BR (2) BRPI0112057B8 (cs)
CA (2) CA2783274C (cs)
CY (2) CY1112280T1 (cs)
CZ (1) CZ20024224A3 (cs)
DK (2) DK1296715T4 (cs)
DZ (1) DZ3399A1 (cs)
EA (2) EA011480B1 (cs)
EG (1) EG24742A (cs)
ES (2) ES2385100T3 (cs)
HK (1) HK1055244A1 (cs)
HU (3) HU227613B1 (cs)
IL (2) IL153506A0 (cs)
MA (1) MA25824A1 (cs)
MX (1) MXPA03000198A (cs)
MY (1) MY133981A (cs)
NO (1) NO332495B1 (cs)
NZ (1) NZ523319A (cs)
OA (1) OA12302A (cs)
PE (1) PE20020126A1 (cs)
PL (2) PL210015B1 (cs)
PT (2) PT1296715E (cs)
SI (2) SI1946769T1 (cs)
SK (1) SK288007B6 (cs)
UA (2) UA85853C2 (cs)
UY (1) UY26801A1 (cs)
WO (1) WO2002000249A2 (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4540795B2 (ja) * 2000-03-10 2010-09-08 一般財団法人阪大微生物病研究会 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
MY133981A (en) 2000-06-29 2007-11-30 Smithkline Beecham Biologicals S A Vaccine composition
CN100556459C (zh) 2001-01-23 2009-11-04 安万特巴斯德公司 多价脑膜炎球菌多糖-蛋白质缀合疫苗
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
DE60236864D1 (de) 2001-05-31 2010-08-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Chimere alphavirus-replikon-partikel
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
EP1506007B1 (en) * 2002-05-14 2011-06-22 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
JP4697706B2 (ja) 2002-10-11 2011-06-08 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン
AR041880A1 (es) * 2002-11-01 2005-06-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogena
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CA3042073C (en) 2003-01-30 2022-09-13 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
JP2006516609A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 粘膜髄膜炎菌性ワクチン
BRPI0410423A (pt) 2003-05-07 2006-06-06 Sanofi Pasteur Inc processo de imunogenicidade melhorada para vacinação meningocócica
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EP2364725A3 (en) * 2003-06-23 2012-05-09 Sanofi Pasteur Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
JP4738339B2 (ja) * 2003-10-02 2011-08-03 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群についての液体ワクチン
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CU23404A1 (es) * 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
EP1740217B1 (en) 2004-04-30 2011-06-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Meningococcal conjugate vaccination
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
KR102220506B1 (ko) 2005-04-08 2021-03-02 와이어쓰 엘엘씨 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
US20070184072A1 (en) 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
SG175456A1 (en) 2005-04-18 2011-11-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
CN103083657B (zh) * 2005-06-27 2016-06-08 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
WO2007026249A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Multiple vaccination including serogroup c meningococcus
CN101355960A (zh) 2005-10-18 2009-01-28 诺华疫苗和诊断公司 使用α病毒复制子颗粒进行粘膜和全身免疫
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
KR101515078B1 (ko) * 2005-12-22 2015-04-24 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1940462A2 (en) * 2005-12-23 2008-07-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Conjugate vaccines
ES2809167T3 (es) * 2006-01-17 2021-03-03 Forsgren Arne Una novedosa proteína de Haemophilus influenzae expuesta en la superficie (proteína E; pE)
TR201807355T4 (tr) 2006-03-22 2018-06-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningokokkal konjugatlarla immünizasyon rejimleri.
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
EP1872791A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Institut Pasteur Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition
CA2662064A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of producing a combination polivirus vaccine
BRPI0810778A2 (pt) 2007-05-02 2011-09-13 Glaxosmithkline Biolog Sa kit, vacina combinada, e, métodos de diminuição da interferência de vizinhança de crm sobre um antìgeno sensìvel em um esquema de imunização primária de uma vacina, e de diminuição da interferência de vizinhança sobre um antìgeno sensìvel, e, uso de conjugados de sacarìdeo
ES2555786T3 (es) 2007-06-04 2016-01-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulación de vacunas contra la meningitis
ES2552366T3 (es) 2007-06-26 2015-11-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna que comprende conjugados de polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
RU2477145C2 (ru) * 2008-05-30 2013-03-10 ДЗЕ Ю.Эс.Эй., ЭС РЕПРЕЗЕНТЕД БАЙ ДЗЕ СЕКРЕТАРИ ОФ ДЗЕ АРМИ, ОН БЕХАФ ОФ УОЛТЕР РИД АРМИ Мультивалентная вакцина из нативных везикул наружной мембраны менингококков, способы ее получения и применения
PE20100365A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
PT2575870T (pt) * 2010-06-04 2017-02-10 Wyeth Llc Formulações de vacinas
CN103260642B (zh) * 2010-12-14 2018-03-16 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 分枝杆菌抗原组合物
CN103442730B (zh) 2011-01-05 2016-08-17 巴拉特生物技术国际有限公司 组合七价疫苗
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
SI2809349T1 (sl) * 2012-01-30 2019-03-29 Serum Institute Of India Private Limited Imunogeni sestavek
EP2822584A1 (en) * 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
JP2015525794A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 乳児においてｒｓｖ及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
JP6440619B2 (ja) 2012-10-12 2018-12-19 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 混合ワクチン用の架橋されていない無細胞百日咳抗原
EA201590491A1 (ru) * 2012-10-17 2016-01-29 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Иммуногенная композиция
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
PE20151720A1 (es) 2013-03-08 2015-12-10 Crucell Holland Bv Vacuna acelular contra pertussis
RU2016103771A (ru) * 2013-07-07 2017-08-11 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. Синтетические вакцины против streptococcus pneumoniae 1-го типа
EP3492097A1 (en) 2013-08-05 2019-06-05 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
US11160855B2 (en) * 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US9107906B1 (en) 2014-10-28 2015-08-18 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
RU2626532C2 (ru) * 2015-01-16 2017-07-28 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в
MX2017010705A (es) * 2015-02-19 2017-12-04 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos de la misma.
CA3031797A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Sanofi Pasteur, Inc. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
MX2019001342A (es) 2016-08-05 2019-07-04 Sanofi Pasteur Inc Composicion de conjugado de proteina-polisacarido de neumococo multivalente.
CN109890413B (zh) 2016-09-02 2024-04-16 赛诺菲巴斯德股份有限公司 脑膜炎奈瑟氏菌疫苗
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
SG11202005255PA (en) 2017-12-06 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
CA3089007A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Sanofi Pasteur Inc. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
WO2019152921A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Sanofi Pasteur Inc. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
JP2021522213A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 エスケー バイオサイエンス カンパニー リミテッド ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖類及びその免疫原性接合体
US11896656B2 (en) * 2018-04-30 2024-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide
KR20200005458A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 주식회사 유바이오로직스 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210092224A (ko) * 2018-11-10 2021-07-23 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 다가 당접합체 면역원성 조성물
MX2021007496A (es) 2018-12-19 2021-08-05 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones que comprenden conjugados de polisacarido de streptococcus pneumoniae con proteina y sus metodos de uso.
GB2599572B (en) 2019-05-20 2023-09-20 Soligenix Inc Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
CN111821432B (zh) * 2020-08-05 2022-10-18 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种多价肺炎球菌结合疫苗

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0497525A2 (en) * 1991-01-28 1992-08-05 Merck & Co. Inc. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine
EP0594950A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-04 American Cyanamid Company Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
WO1999013906A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Pasteur Merieux Msd Multivalent vaccines
WO1999048525A1 (en) * 1998-03-25 1999-09-30 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hib/dtpa vaccine composition and methods of preparation

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
EP0027888B1 (en) * 1979-09-21 1986-04-16 Hitachi, Ltd. Semiconductor switch
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4673574A (en) * 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
JPS6061288A (ja) * 1983-09-13 1985-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
GB8516442D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Wellcome Found Cloned antigen
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
GB8914122D0 (en) 1989-06-20 1989-08-09 Wellcome Found Polypeptide expression
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
EP0643559B1 (en) 1992-05-06 1999-04-14 The President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin receptor-binding region
EP2289548A3 (en) 1992-05-23 2012-08-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens
JP3428646B2 (ja) 1992-06-18 2003-07-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ ジフテリア毒素ワクチン
SG49909A1 (en) 1992-06-25 1998-06-15 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition containing adjuvants
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
AU678613B2 (en) 1993-09-22 1997-06-05 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
EP0772619B2 (en) 1994-07-15 2010-12-08 The University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
WO1997000697A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 Smithkline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US5997881A (en) 1995-11-22 1999-12-07 University Of Maryland, Baltimore Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A
WO1998033923A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 Imperial College Of Science, Technology & Medicine MUTANT msbB or htrB GENES
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
MY133981A (en) 2000-06-29 2007-11-30 Smithkline Beecham Biologicals S A Vaccine composition
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AU2003257003A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-16 Baxter Healthcare S.A. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
CN103083657B (zh) * 2005-06-27 2016-06-08 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
KR101515078B1 (ko) * 2005-12-22 2015-04-24 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1940462A2 (en) * 2005-12-23 2008-07-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Conjugate vaccines
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8885224B2 (en) * 2007-03-14 2014-11-11 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Information embedding method, its program and information embedding device
BRPI0810778A2 (pt) * 2007-05-02 2011-09-13 Glaxosmithkline Biolog Sa kit, vacina combinada, e, métodos de diminuição da interferência de vizinhança de crm sobre um antìgeno sensìvel em um esquema de imunização primária de uma vacina, e de diminuição da interferência de vizinhança sobre um antìgeno sensìvel, e, uso de conjugados de sacarìdeo
ES2555786T3 (es) * 2007-06-04 2016-01-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulación de vacunas contra la meningitis
ES2552366T3 (es) * 2007-06-26 2015-11-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna que comprende conjugados de polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0497525A2 (en) * 1991-01-28 1992-08-05 Merck & Co. Inc. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine
EP0594950A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-04 American Cyanamid Company Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
WO1999013906A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Pasteur Merieux Msd Multivalent vaccines
WO1999048525A1 (en) * 1998-03-25 1999-09-30 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hib/dtpa vaccine composition and methods of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE534402T1 (de) 2011-12-15
HU227893B1 (en) 2012-05-29
HUP0301413A1 (hu) 2003-08-28
PL393584A1 (pl) 2011-05-23
SI1296715T2 (sl) 2016-03-31
BR122012003821B1 (pt) 2020-09-01
AU2001281895B2 (en) 2005-04-28
EG24742A (en) 2010-07-14
US20030180316A1 (en) 2003-09-25
AP2002002700A0 (en) 2002-12-31
UY26801A1 (es) 2002-01-31
BR122012003821B8 (pt) 2021-05-25
ES2375704T3 (es) 2012-03-05
KR100898845B1 (ko) 2009-05-21
KR20070091698A (ko) 2007-09-11
BRPI0112057B1 (pt) 2016-10-04
EP1296715B1 (en) 2011-11-23
HUP0301413A3 (en) 2010-01-28
SK288007B6 (sk) 2012-10-02
SI1296715T1 (sl) 2012-03-30
MXPA03000198A (es) 2004-09-13
HK1055244A1 (en) 2004-01-02
US9233151B2 (en) 2016-01-12
CY1112280T1 (el) 2015-12-09
PT1296715E (pt) 2012-01-19
IL153506A0 (en) 2003-07-06
DZ3399A1 (fr) 2002-01-03
PT1946769E (pt) 2012-06-27
JP2010163453A (ja) 2010-07-29
AU8189501A (en) 2002-01-08
SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
EP1946769B1 (en) 2012-05-30
BG66238B1 (bg) 2012-08-31
NZ523319A (en) 2006-01-27
EA011480B1 (ru) 2009-04-28
JP2004501873A (ja) 2004-01-22
AU2001281895C1 (en) 2005-10-27
KR20030024714A (ko) 2003-03-26
KR100837917B1 (ko) 2008-06-13
NO20026175L (no) 2003-02-26
HU227613B1 (en) 2011-09-28
DK1946769T3 (da) 2012-07-16
EP1296715B2 (en) 2015-12-23
BR0112057A (pt) 2003-06-17
NO332495B1 (no) 2012-10-01
CY1112915T1 (el) 2016-04-13
HU1000594D0 (en) 2010-12-28
HU1000593D0 (en) 2010-12-28
DK1296715T3 (da) 2012-02-13
MY133981A (en) 2007-11-30
UA85853C2 (uk) 2009-03-10
WO2002000249A3 (en) 2002-06-13
OA12302A (en) 2003-10-24
KR20080052700A (ko) 2008-06-11
AP1695A (en) 2006-12-17
IL153506A (en) 2009-06-15
NO20026175D0 (no) 2002-12-20
PL210015B1 (pl) 2011-11-30
SI1946769T1 (sl) 2012-07-31
UA76952C2 (uk) 2006-10-16
PE20020126A1 (es) 2002-04-27
BRPI0112057B8 (pt) 2021-05-25
HU228384B1 (en) 2013-03-28
PL360265A1 (en) 2004-09-06
JP5346308B2 (ja) 2013-11-20
BG66249B1 (en) 2012-09-28
US20120207780A1 (en) 2012-08-16
EA200201240A1 (ru) 2003-06-26
WO2002000249A2 (en) 2002-01-03
EP2277541A1 (en) 2011-01-26
CA2783274A1 (en) 2002-01-03
EP1946769A2 (en) 2008-07-23
ES2385100T3 (es) 2012-07-18
EP1946769A3 (en) 2008-07-30
BG110518A (bg) 2010-04-30
EP1296715A2 (en) 2003-04-02
CN1449293B (zh) 2012-08-22
BG107422A (bg) 2003-09-30
EP2279748A1 (en) 2011-02-02
ES2375704T5 (es) 2016-03-03
JP4870895B2 (ja) 2012-02-08
DK1296715T4 (en) 2016-03-07
EA200501070A1 (ru) 2006-02-24
CA2783274C (en) 2018-08-07
CN1449293A (zh) 2003-10-15
CA2412497A1 (en) 2002-01-03
MA25824A1 (fr) 2003-07-01
CA2412497C (en) 2012-10-02
CN101708333B (zh) 2014-03-26
EA006313B1 (ru) 2005-10-27
CN101708333A (zh) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024224A3 (cs) Farmaceutický prostředek
JP5281224B2 (ja) ワクチン組成物
AU2001281895A1 (en) Vaccine Composition
ZA200300755B (en) Multivalent vaccine composition.
AU2005203302A1 (en) Vaccine composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210627