JP5489993B2 - 肺炎連鎖球菌莢膜多糖コンジュゲートを含むワクチン - Google Patents
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Description
糖類-OH + CNBrまたはCDAP -----> シアン酸エステル + NH2-Prot ----> コンジュゲート
糖類-アルデヒド + NH2-Prot ----> Schiff塩基 + NaCNBH3 ----> コンジュゲート
糖類-COOH + NH2-Prot + EDAC ----> コンジュゲート
糖類-NH2 + COOH-Prot + EDAC ----> コンジュゲート。
糖類-OH + CNBrまたはCDAP ---> シアン酸エステル + NH2----NH2 ----> 糖類----NH2 + COOH-Prot + EDAC -----> コンジュゲート
糖類-OH + CNBrまたはCDAP ----> シアン酸エステル + NH2-----SH -----> 糖類----SH + SH-Prot (システインが露出した天然タンパク質、または、例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の改変後に得られる天然タンパク質) -----> 糖類-S-S-Prot
糖類-OH + CNBrまたはCDAP ---> シアン酸エステル + NH2----SH -------> 糖類----SH + マレイミド-Prot (アミノ基の改変) ----> コンジュゲート
糖類-OH + CNBrまたはCDAP ---> シアン酸エステル + NH2-----SH ---> 糖類-SH + ハロアセチル化-Prot ----> コンジュゲート
糖類-COOH + EDAC + NH2-----NH2 ---> 糖類------NH2 + EDAC + COOH-Prot ----> コンジュゲート
糖類-COOH + EDAC+ NH2----SH -----> 糖類----SH + SH-Prot (システインが露出した天然タンパク質、または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の改変後に得られる天然タンパク質) -----> 糖類-S-S-Prot
糖類-COOH + EDAC+ NH2----SH -----> 糖類----SH + マレイミド-Prot (アミノ基の改変) ----> コンジュゲート
糖類-COOH + EDAC + NH2----SH ---> 糖類-SH + ハロアセチル化-Prot ----> コンジュゲート
糖類-アルデヒド + NH2-----NH2 ----> 糖類---NH2 + EDAC + COOH-Prot ----> コンジュゲート。
びにP5 (WO 94/26304)が挙げられる。
OM174 (2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシルリン酸二水素) (WO 95/14026)、
OM 294 DP (3S,9R)-3--[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(リン酸二水素) (WO99 /64301およびWO 00/0462)、
OM 197 MP-Ac DP (3S-,9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-リン酸二水素10-(6-アミノヘキサノエート) (WO 01/46127)、
などのTLR4アゴニストであると考えられる。
OLIGO 1(配列番号1): TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1826)
OLIGO 2 (配列番号2): TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758)
OLIGO 3(配列番号3): ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
OLIGO 4 (配列番号4): TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006)
OLIGO 5 (配列番号5): TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668)
OLIGO 6 (配列番号6): TCG ACG TTT TCG GCG CGC GCC G (CpG 5456)。
実施例1:タンパク質Dの発現
インフルエンザ菌タンパク質D
タンパク質D発現のための遺伝子構築物
出発材料
タンパク質DをコードするDNA
タンパク質Dが、全ての血清型および非分類性株のインフルエンザ菌の間で高度に保存されている。タンパク質D遺伝子全体をコードするDNA配列を含むベクターpHIC348は、Dr. A. Forsgren, Department of Medical Microbiology, University of Lund, Malmo General Hospital, Malmo, Swedenから取得されたものである。タンパク質DのDNA配列は、Jansonら(1991) Infect. Immun. 59: 119-125により公開されている。
発現ベクターpMG1は、外来挿入遺伝子の転写および翻訳のためのバクテリオファージλ由来制御エレメントが導入された(Shatzmanら、1983)pBR322の誘導体(Grossら、1985)である。さらに、アンピシリン耐性遺伝子を、カナマイシン耐性遺伝子と交換した。
大腸菌株AR58を、SA500誘導体(galE::TN10、λKil-cI857ΔH1)上で予め増殖させたP1ファージ保存液を用いてN99を形質導入することにより作製した。N99およびSA500は、National Institute of HealthのMartin Rosenberg博士の研究室に由来する大腸菌K12株である。
タンパク質Dの製造のために、該タンパク質をコードするDNAを、発現ベクターpMG 1中にクローニングした。このプラスミドは、挿入された外来遺伝子の転写および翻訳を駆動するλファージDNAに由来するシグナルを使用する。このベクターは、プロモーターPL、オペレーターOLならびにNタンパク質が提供された場合、転写極性効果を軽減する2個の利用部位(NutLおよびNutR)を含む(Grossら、1985)。PLプロモーターを含むベクターを、大腸菌溶原性宿主に導入して、プラスミドDNAを安定化させる。溶原性宿主株は、ゲノム中に組込まれた複製欠損性λファージDNAを含む(Shatzmanら、1983)。染色体λファージDNAは、ベクターのOLリプレッサーに結合するcIリプレッサータンパク質の合成を指令し、PLプロモーターへのRNAポリメラーゼの結合を阻害し、それによって、挿入された遺伝子の転写を阻害する。発現株AR58のcI遺伝子は、温度感受性突然変異体を含み、PLにより指令された転写を、温度シフトにより調節することができる、すなわち、培養温度の増加が、リプレッサーを不活化し、外来タンパク質の合成を開始させる。この発現系により、特に、細胞に対して毒性的であり得る外来タンパク質の合成の制御が可能になる(ShimatakaおよびRosenberg、1981)。
タンパク質D担体の製造に用いたAR58溶原性大腸菌株は、標準的なNIHの大腸菌K12株N99の誘導体(F- su- galK2, lacZ- thr-)である。それは、欠損性溶原性λファージ(galE::TN10, λKil- cI857 ΔH1)を含む。Kil-表現型は、宿主の大分子合成の遮断を阻害する。cI857突然変異は、cIリプレッサーに対して温度感受性障害を付与する。ΔH1の欠失は、λファージの右オペロンならびに宿主のbio、uvr3、およびchlA座を除去する。AR58株を、SA500誘導体(galE::TN10, λKil- cI857 ΔH1)上で予め増殖させたP1ファージ保存液を用いてN99を形質導入することにより作製した。N99への欠損性溶原菌の導入を、隣接するgalE遺伝子中でテトラサイクリン耐性をコードするTN10トランスポゾンの存在のため、テトラサイクリンで選択した。
インフルエンザウイルスの非構造S1タンパク質をコードする遺伝子を含むpMG1ベクター(pMGNSI)を用いて、pMGMDPPrDを構築した。タンパク質D遺伝子を、それぞれ、5'および3'末端にNcoIおよびXbaI制限部位を含むPCRプライマーを用いて、pHIC348ベクター(Jansonら、1991 Infect. Immun. 59:119-125)からPCRにより増幅した。次いで、NcoI/XbaI断片を、NcoIとXbaIの間でpMGNS1中に導入し、かくして、NSタンパク質のN末端の81アミノ酸、次いで、PDタンパク質を含む融合タンパク質を作製した。このベクターは標識されたpMGNS1PrDであった。上記の構築物に基づいて、タンパク質D発現のための最終構築物を作製した。BamHI/BamHI断片を、pMGNS1PrDから除去した。このDNA加水分解は、最初の3個のN末端残基を除いて、NS1コード領域を除去する。ベクターの再連結の際に、WO 07/71711、実施例1、44頁に示された配列との融合タンパク質をコードする遺伝子を作製する。
発酵の終わりに、細胞を濃縮し、凍結する。
収穫された細胞からの抽出およびタンパク質Dの精製を、以下のように実施した。収穫された培地を冷却し、約800バールの圧力で高圧ホモジェナイザーを2回直接通過させる。
PhtDタンパク質は、ヒスチジントライアド(HXXHXHモチーフ)の存在を特徴とする肺炎球菌ヒスチジントライアド(Pht)タンパク質ファミリーのメンバーである。PhtDは、838アミノ酸の分子であり、5個のヒスチジントライアドを担持する(MedImmune WO00/37105 アミノ酸配列については配列番号4およびDNA配列については配列番号5を参照されたい)。PhtDはLXXCモチーフを有する20アミノ酸のN末端シグナル配列を有する。
成熟MedImmune PhtDタンパク質(アミノ酸21〜838)の遺伝子配列を、pλプロモーターを担持する組織内pTCMP14ベクターを用いて、大腸菌を組換え的に導入した。この大腸菌宿主株はAR58であり、これはcI857温度感受性リプレッサーを担持し、プロモーターの熱誘導を可能にする。
PhtDの精製を以下のように達成する:
・カナマイシンの存在下での大腸菌細胞の増殖:30℃で30時間の増殖、次いで、39.5℃で18時間の誘導、
・EDTA 5 mMおよびプロテアーゼ阻害剤としてのPMSF 2 mMの存在下、OD±115:Rannie、2回の継代、1000バールでの全培養物に由来する大腸菌細胞の破壊、
・室温(20℃)での拡張ベッドモードのStreamline Q XLクロマトグラフィー上での抗原捕捉および細胞破片除去;カラムをNaCl 150 mM + Empigen 0.25% pH 6.5で洗浄し、25 mMリン酸カリウムバッファーpH 7.4中のNaCl 400 mM + Empigen 0.25%で溶出する、
・Sartobran 150カートリッジ(0.45 + 0.2μm)上での濾過、
・4℃の5 mMのイミダゾールの存在下、pH 7.4でのZn++キレート化Sepharose FF IMACクロマトグラフィー上への抗原結合;カラムをイミダゾール 5 mMおよびEmpigen 1%で洗浄し、50 mMイミダゾールで溶出する(両方とも25 mMリン酸カリウムバッファーpH 8.0中)、
・4℃、pH 8.0(25 mMリン酸カリウム)でのFractogel EMD DEAE上、陽性モードの弱い陰イオン交換クロマトグラフィー;夾雑物(タンパク質およびDNA)が交換樹脂上に吸着されたままにしながら、カラムを140 mM NaClで洗浄し、200 mM NaClで溶出する、
・50 kDaの膜上、2 mM Na/Kリン酸pH 7.15を用いる濃縮および限外濾過、
・Millipak-20 0.2μmフィルターカートリッジ上での精製バルクの滅菌濾過。
肺炎球菌溶血素を、WO 2004/081515およびWO 2006/032499に記載のように調製し、解毒した。
コンジュゲートの調製
精製された肺炎球菌多糖類を作製する方法は当業界でよく知られている。これらの実施例のために、多糖類を本質的にはEP072513に記載のように、または密接に関連する方法により作製した。コンジュゲーションの前に、多糖類を以下に記載のように微小流動化によりサイズ変更することができる。
18Cを、リンカー(アジピン酸ジヒドラジド(ADH))を介して担体タンパク質に連結した。多糖類血清型18Cを微小流動化した後、結合させた。
破傷風トキソイドの誘導体化のために、精製されたTTを0.2M NaCl中で25 mg/mlで希釈し、ADHスペーサーを添加して、0.2Mの最終濃度を達成した。スペーサーの溶解が完了した時、pHを6.2に調整した。次いで、EDAC(1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド)を添加して、0.02Mの最終濃度を達成し、混合物をpH調節下で1時間攪拌した。25℃で少なくとも30分間、pHを9.0まで増加させることにより、縮合反応を停止させた。次いで、誘導体化されたTTを透析濾過(10 kDa CO膜)して、残留ADHおよびEDAC試薬を除去した。
コンジュゲーションパラメーターの詳細を、表1に見出すことができる。
この糖類のための第2のコンジュゲーション方法(第1の方法は、表1に示される直接的PS22-PhtDコンジュゲーション方法である)において、リンカー(アジピン酸ジヒドラジド(ADH))を介して22Fを担体タンパク質に連結した。多糖類血清型22Fを微小流動化した後、結合させた。
温度制御された水浴中、連続攪拌下、25℃で活性化およびカップリングを実施する。
O.2M NaCl中、10 mg/mlのPhtDをPS22FAH誘導体に添加して、4/1のPhtD/PS22FAH比(w/w)を達成した。pHをHClで5.0±0.05に調整した。EDAC溶液(0.1M Tris-HCl pH 7.5中、20 mg/ml)を10分かけて手動で添加して(250μl/分)、1 mg EDAC/mg PS22FAHを達成した。得られた溶液を、攪拌およびpH調節下、25℃で150分間(しかし、60分も用いた)インキュベートした。1M Tris-HCl pH 7.5(最終容量の1/10)の添加により溶液を中和し、25℃で30分間放置した。
0.15M NaClで平衡化させたSephacryl S400HRゲル濾過(18CについてはS500HR)を用いるゲル濾過によりコンジュゲートを精製して、小分子(DMAPなど)ならびにコンジュゲートされていないPSおよびタンパク質を除去した。反応成分の様々な分子サイズに基づいて、PS-PD、PS-TT、PS-PhtD、PS-肺炎球菌溶血素またはPS-DTコンジュゲートが最初に溶出した後、遊離PS、次いで、遊離PDまたは遊離DT、最後にDMAPおよび他の塩(NaCl、グリシン)が溶出する。コンジュゲートを含む画分を、UV280 nmにより検出する。画分をそのKdに従ってプールし、滅菌濾過(0.22μm)し、+2〜8℃で保存する。コンジュゲート調製物中のPS/タンパク質比を決定した。
「μfluid」が行頭にある場合、それは糖類がコンジュゲーションの前に微小流動化によりサイズ変更されたことを示す。微小流動化後の糖類のサイズを、表2に与える。
各コンジュゲートを特性評価したところ、表2に記載の仕様を満たしていた。多糖類含量(μg/ml)をResorcinol試験により測定し、タンパク質含量(μg/ml)をLowry試験により測定した。最終PS/PD比(w/w)を、濃度比により決定する。
4℃で保持するか、または37℃で7日間保存したコンジュゲートの遊離多糖類含量を、α-担体タンパク質抗体および飽和硫酸アンモニウムとのインキュベーションし、次いで遠心分離した後に得られた上清上で決定した。
同じコンジュゲート上の抗原性を、抗体の捕捉および検出が、それぞれ、α-PSおよびα-タンパク質であるサンドイッチ型ELISAにおいて分析した。
コンジュゲートされていない担体タンパク質を、精製工程の間にコンジュゲートから分離することができる。遊離残留タンパク質の含量を、サイズ排除クロマトグラフィー(TSK 5000-PWXL)、次いで、UV検出(214 nm)を用いて決定した。溶出条件により、遊離担体タンパク質およびコンジュゲートの分離が可能になった。次いで、コンジュゲートバルク中の遊離タンパク質含量を、補正曲線に対して決定した(0〜50μg/mlの担体タンパク質)。遊離担体タンパク質(%)を以下のように得た:遊離担体(%)=(遊離担体(μg/ml)/(Lowryにより測定された対応する担体タンパク質の総濃度(μg/ml)*100%)。
分子量分布(Kav)および安定性を、4℃で保持し、37℃で7日間保存したコンジュゲートについて、HPLC-SECゲル濾過(TSK 5000-PWXL)上で測定した。
試験設計
この試験には、インフルエンザ菌に由来するタンパク質Dにそれぞれコンジュゲートされた血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fを含む11Pn-PDワクチン(実施例4の表5を参照)を用いた。被験者を2群に無作為化し、約3、4、5および12〜15ヶ月齢の11Pn-PDワクチンまたはHavrixの4回用量を受けた。全ての被験者は、3、4および5ヶ月齢で同時にGSK Biological's Infanrix-hexa (DTPa-HBV-IPV/Hib)ワクチンを受けた。Infanrix-hexaは、投与前に混合されたPediarixとHibの組合せである。「プロトコルに従う」分析のための有効性追跡を、3回目のワクチン用量の投与の2週間後に開始し、24〜27ヶ月齢まで継続した。肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌の鼻咽頭運搬を、被験者の選択されたサブセットにおいて評価した。
合計4968人の幼児を登録し、2489人を11Pn-PD群に、2479人を対照群に登録した。2つの群の間には人口学的特性または危険因子における主な差異は存在しなかった。
プロトコルあたりの追跡期間に、11Pn-PD群において合計333個の臨床AOMの症状発現が記録され、対照群においては499個が記録された。
用いたELISAアッセイ
22F阻害ELISA法は、本質的にはConcepcionおよびFraschにより2001年に提唱されたアッセイに基づくものであり、Henckaertsら、2006, Clinical and Vaccine Immunology 13:356-360により報告された。簡単に述べると、精製された肺炎球菌多糖を、メチル化ヒト血清アルブミンと混合し、Nunc Maxisorp(商標)(Roskilde, DK)高結合マイクロタイタープレート上に4℃で一晩吸着させた。プレートを、攪拌しながら室温で1時間、PBS中の10%ウシ胎仔血清(FBS)でブロックした。血清サンプルを、10%FBS、10μg/mLの細胞壁多糖(SSI)および2μg/mLの血清型22Fの肺炎球菌多糖(ATCC)を含むPBS中に希釈し、同じバッファーを含むマイクロタイタープレート上でさらに希釈した。89-SF中、血清型特異的IgG濃度を用いる標準血清89-SFに対して補正された内部参照を、同じ方法で処理し、プレート毎に含有させた。洗浄した後、結合した抗体を、10%FBS(PBS中)中に希釈したペルオキシダーゼ結合抗ヒトIgGモノクローナル抗体(Stratech Scientific Ltd., Soham, UK)を用いて検出し、攪拌しながら室温で1時間インキュベートした。室温で暗室中、即時使用単一成分テトラメチルベンズイジンペルオキシダーゼ酵素免疫アッセイ基質キット(BioRad, Hercules, CA, US)を用いて発色させた。0.18M H2SO4を用いて反応を停止させ、光密度を450 nmで読み取った。サンプル中の血清型特異的IgG濃度(μg/mL)を、SoftMax Pro(商標)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)ソフトウェアを用いて算出された4パラメーターロジスティックlog方程式によりモデル化された、内部参照血清曲線に対して規定の限界内の光密度点を参照することにより算出した。ELISAに関するカットオフは、検出限界および定量限界を考慮に入れて、全ての血清型について0.05μg/mLのIgGであった。
2003年6月のWHOコンサルテーションミーティングで、Romero-Steinerら、Clin Diagn Lab Immunol 2003 10 (6): pp1019-1024に記載のOPAアッセイを使用することが推奨された。このプロトコルを用いて、以下の試験において血清型のOPA活性を試験した。
試験11Pn-PD&Di-001および11Pn-PD&Di-007において、タンパク質Dに結合させた1μgの多糖(19F-PD)の代わりに、3μgの19F多糖をジフテリアトキソイドに結合させた(19F-DT)、3種の11価ワクチン製剤(表4)を含有させた。試験11Pn-PD、11Pn-PD&Di-001および11Pn-PD&Di-007に関する結合パラメーターを、それぞれ、表5、6および7に開示する。
高齢集団におけるコンジュゲート肺炎連鎖球菌ワクチンに対して誘起される応答を最適化するために、GSKは新規アジュバント(アジュバントC)を含む11価多糖(PS)コンジュゲートワクチンを製剤化した。以下を参照されたい。
このアッセイの原理は、記憶B細胞が、CpGと共に5日間培養した後、in vitroで形質細胞に成熟するという事実に依存する。in vitroで生成された抗原特異的形質細胞は容易に検出することができ、従って、B細胞elispotアッセイを用いて数えることができる。特異的形質細胞の数は、培養の開始時の記憶B細胞の頻度を反映する。
40匹の雌Balb/cマウス(4週齢)の群を、両方ともアジュバントCと混合された、50μlの4価プレーンPSまたは4価dPly-コンジュゲート化PSを用いて0、14および28日目にIM的に免疫した。
40匹の雌Balb/cマウス(4週齢)の群を、両方ともアジュバントCと混合された、50μlの4価プレーンPSまたは4価PhtD-コンジュゲート化PSを用いて0、14および28日目にIM的に免疫した。
30匹の高齢C57Blマウス(69週齢を超える)の群を、両方ともアジュバントCと混合した、50μlの11価PSコンジュゲートまたは13価PSコンジュゲートを用いて0、14および28日目にIM的に免疫した(下記参照)。
抗PS19A ELISA IgGレベルを、本明細書の以下に記載の手順を用いて42日目に回収された血清中で評価した。
血清サンプルを56℃で45分間加熱して、残存する内因性補体を不活化した。25μlアリコートのそれぞれ1:2希釈された血清サンプルを、96穴丸底マイクロタイタープレートのウェルあたり25μlのOPAバッファー(HBSS-14.4%不活化FBS)中に2倍連続希釈した。続いて、例えば、4/2/1の比率(v/v/v)の活性化HL-60細胞(1 x 107細胞/ml)、新鮮に解凍された肺炎球菌ワーキングシードおよび新鮮に解凍されたベビーラビット補体の混合物25μlを希釈された血清に添加して、最終容量50μlを得た。アッセイプレートを回転振とう(210 rpm)を用いて37℃で2時間インキュベートして、食作用プロセスを促進した。少なくとも1分間、氷上にマイクロプレートを載せることにより、反応を停止させた。次いで、プレートの各ウェルの20μlアリコートを、96穴平底マイクロプレートの対応するウェルに移し、50μlのTodd-Hewitt Broth-0.9%寒天を各ウェルに添加した。37℃かつ5%CO2で一晩インキュベートした後、寒天中に出現する肺炎球菌コロニーを、自動化画像分析系(KS 400, Zeiss, Oberkochen, Germany)を用いて計数した。血清サンプルを含まない8個のウェルを、細菌対照として用いて、ウェルあたりの肺炎球菌数を決定した。対照ウェルのCFUの平均数を決定し、各血清サンプルに関する殺傷活性の算出に用いた。血清サンプルに関するOPA力価を、肺炎球菌の50%の殺傷を容易にすることができる血清の希釈率逆数により決定した。オプソニン食作用力価を、4パラメーターの曲線適合分析を用いることにより算出した。
30匹の若いBalb/cマウス(4週齢)の群を、両方ともアジュバントCと混合した、50μlの11価PSコンジュゲートまたは13価PSコンジュゲートを用いて、0、14および28日目にIM的に免疫した(下記参照)。
血清サンプルを56℃で45分間加熱して、残存する内因性補体を不活化した。25μlアリコートのそれぞれ1:2希釈された血清サンプルを、96穴丸底マイクロタイタープレートのウェルあたり25μlのOPAバッファー(HBSS-14.4%不活化FBS)中に2倍連続希釈した。続いて、例えば、4/2/1の比率(v/v/v)の活性化HL-60細胞(1 x 107細胞/ml)、新鮮に解凍された肺炎球菌ワーキングシードおよび新鮮に解凍されたベビーラビット補体の混合物25μlを希釈された血清に添加して、最終容量50μlを得た。アッセイプレートを回転振とう(210 rpm)を用いて37℃で2時間インキュベートして、食作用プロセスを促進した。少なくとも1分間、氷上にマイクロプレートを載せることにより、反応を停止させた。次いで、プレートの各ウェルの20μlアリコートを、96穴平底マイクロプレートの対応するウェルに移し、50μlのTodd-Hewitt Broth-0.9%寒天を各ウェルに添加した。37℃かつ5%CO2で一晩インキュベートした後、寒天中に出現する肺炎球菌コロニーを、自動化画像分析系(KS 400, Zeiss, Oberkochen, Germany)を用いて計数した。血清サンプルを含まない8個のウェルを、細菌対照として用いて、ウェルあたりの肺炎球菌数を決定した。対照ウェルのCFUの平均数を決定し、各血清サンプルに関する殺傷活性の算出に用いた。血清サンプルに関するOPA力価を、肺炎球菌の50%の殺傷を容易にすることができる血清の希釈率逆数により決定した。オプソニン食作用力価を、4パラメーターの曲線適合分析を用いることにより算出した。
19A-dPlyおよび22F-PhtDを含む13価PSコンジュゲートの若いBalb/cマウスにおける免疫原性
40匹の若いBalb/cマウス(4週齢)の群を、両方ともAlPO4上に吸着させた、50μlの11価PSコンジュゲートまたは13価PSコンジュゲートを用いて、0、14および28日目にIM的に免疫した。Infanrix Hexaも同時投与した。
40匹の若いOF1マウス(4週齢)の群を、両方ともAlPO4上に吸着させた、50μlの11価PSコンジュゲートまたは13価PSコンジュゲートを用いて、0、14および28日目にIM的に免疫した。Infanrix Hexaも同時投与した。
20匹の若いモルモット(Hartley Strain;5週齢)の群を、両方ともアジュバントCと混合した、125μlの11価PSコンジュゲートまたは13価PSコンジュゲートを用いて、0、14および28日目にIM的に免疫した(下記参照)。
抗PS19A ELISA IgGレベルを、本明細書の以下に記載の手順を用いて、42日目に回収された血清中で評価した。
a)以下の製剤を作製する(表1に由来する13価ワクチンおよび表5に由来する血清型3を用いる - 表2の下で考察された14価ワクチンに関する注釈を参照されたい[直接コンジュゲートされた22FまたはADHリンカーを介してコンジュゲートされた22Fを用いる])。糖類を、以下に示されるようにリン酸アルミニウムおよび3D-MPLを用いて製剤化する。
アジュバントB1の組成
定性定量(0.5 mL用量あたり)
リポソーム:
- DOPC 1 mg
- コレステロール0.25 mg
3DMPL 50μg
QS21 50μg
KH2PO4 1 3.124 mgバッファー
Na2HPO4 1 0.290 mgバッファー
NaCl 2.922 mg
(100 mM)
WFI q.s. ad 0.5 ml溶媒
pH 6.1
1. 合計PO4濃度 = 50 mM
アジュバントB2の組成
定性定量(0.5 mL用量あたり)
リポソーム
- DOPC 0.5 mg
- コレステロール 0.125 mg
3DMPL 25μg
QS21 25μg
KH2PO4 1 3.124 mgバッファー
Na2HPO4 1 0.290 mgバッファー
NaCl 2.922 mg
(100 mM)
WFI q.s. ad 0.5 ml溶媒
pH 6.1。
定性定量(0.5 mL用量あたり)
水中油乳濁液:50μl
- スクアレン 2.136 mg
- α-トコフェロール 2.372 mg
- Tween 80 0.97 mg
- コレステロール 0.1 mg
3DMPL 50μg
QS21 50μg
KH2PO4 1 0.470 mgバッファー
Na2HPO4 1 0.219 mgバッファー
NaCl 4.003 mg
(137 mM)
KCl 0.101 mg
(2.7 mM)
WFI q.s. ad 0.5 ml溶媒
pH 6.8。
30匹の雌のBalb/cマウスの群を、PS 1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22Fおよび23Fを含む13価PS製剤(用量:0.3μg糖類/PS 4、18C、19A、19Fおよび22Fのコンジュゲートならびに0.1μg糖類/他のPSのコンジュゲート)を用いて、0、14および28日目に筋肉内(IM)経路により免疫した。
40匹の若いC57B1マウスの群を、PS 1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22Fおよび23Fを含む13価PS製剤を用いて、0、14および28日目にIM経路により免疫した(用量:0.3μg/PS 4、18C、19A、19Fおよび22Fのコンジュゲートならびに0.1μg/他のPSのコンジュゲート)。
最も低い予め存在する抗19F抗体レベルを有するものとして選択された、6匹のアカゲザル(3〜8歳齢)の群を、11価PSコンジュゲート(すなわち、1μgのPS 1、3、5、6B、7F、9V、14および23F、ならびに3μgのPS 4、18Cおよび19F[の糖類])またはPhtD(10μg) + ホルモル解毒されたPly(10μg)もしくはPhtD/E融合タンパク質(10μg)およびホルモル解毒されたPly(10μg)もしくはアジュバントのみを用いて、0および28日目に筋肉内的に免疫した。
20匹の雌のOF1マウスの群を、3μgの22F-PhtD(直接CDAP化学により調製)もしくは22F-AH-PhtD(ADH-誘導体化PS)、またはアジュバントのみを用いて、0および14日目に筋肉内経路により免疫した。両方の1価22Fコンジュゲートを、実施例2のプロセスにより作製した(表1および表2も参照されたい)。それぞれの製剤にアジュバントCを補給した。
PhtDに対する免疫応答と莢膜多糖との潜在的な相乗効果を、マウス致死的肺炎連鎖球菌チャレンジモデルにおいて評価した。マウスを、PhtDを用いて3回(D0、14および28)、筋肉内的に免疫した。細菌チャレンジの1時間前に、抗多糖類抗体を、マウスに受動的に導入した(IP、200μl)。肺炎連鎖球菌により誘導される致死性を、チャレンジ後8または11日間追跡した。防御の相乗効果を、本明細書では2つの肺炎連鎖球菌株(血清型3および血清型1)について提供する。
この実験においては、OF1マウスをAlPO4上に吸着させたPhtDで免疫し、1.25μgの抗PS3モルモット抗体を、肺炎連鎖球菌血清型3(Spn 3/43)を用いるチャレンジの1時間前に受動的に導入した。
この実験においては、OF1マウスをTH1アジュバントでアジュバント化されたPhtDで免疫し、抗PS1モルモット抗体を、肺炎連鎖球菌血清型1(Spn 1/57)を用いるチャレンジの1時間前に受動的に導入した。
11 PS-PDコンジュゲートを含む製剤を、マウスおよびモルモット免疫原性モデルの両方において、7 PS-PD、2 PS-TT(PB 6Bおよび23F)ならびに2 PS-DT(PS 18Cおよび19F)コンジュゲートを含む製剤と比較した。
Claims (14)
- 血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fに由来する莢膜糖類コンジュゲートを含む11種の肺炎連鎖球菌莢膜糖類コンジュゲートを含んでなる免疫原性組成物であって、19Aを第1の細菌トキソイドにコンジュゲートさせ、19Fを第2の細菌トキソイドにコンジュゲートさせ、且つ2〜9種の肺炎連鎖球菌莢膜糖類をインフルエンザ菌由来のタンパク質Dにコンジュゲートさせ、免疫原性組成物中に存在する半分または半分未満の莢膜糖類コンジュゲートが担体タンパク質としてタンパク質Dを含み、第1の細菌トキソイドが、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM 197、百日咳トキソイド、細菌細胞溶解素および肺炎球菌溶血素からなる群より選択され、第2の細菌トキソイドが、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM 197、百日咳トキソイド、細菌細胞溶解素および肺炎球菌溶血素からなる群より選択される、前記組成物。
- 第1の細菌トキソイドが第2の細菌トキソイドと異なるタンパク質である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌血清型22Fの莢膜糖類コンジュゲートを含む、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌血清型3の莢膜糖類コンジュゲートを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌血清型6Aの莢膜糖類コンジュゲートを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 3種の異なる担体タンパク質を、少なくとも3、4、5または6種の異なる肺炎連鎖球菌莢膜糖類血清型に別々にコンジュゲートさせる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上のコンジュゲートされていないか、またはコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記1種以上の肺炎連鎖球菌タンパク質が、ポリヒスチジントライアドファミリー(PhtX)、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpXトランケート、LytXファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、解毒された肺炎球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、Sp101、Sp130、Sp125およびSp133から選択される、請求項7に記載の免疫原性組成物。
- 遊離タンパク質または担体タンパク質として肺炎球菌溶血素を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 遊離タンパク質または担体タンパク質としてPhtXタンパク質を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含むワクチン。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物と、製薬上許容し得る賦形剤とを混合する工程を含む、請求項12に記載のワクチンを作製する方法。
- 肺炎連鎖球菌感染により引き起こされる疾患の治療または予防における使用のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物または請求項12に記載のワクチン。
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