JP7239509B6 - 細菌多糖類を精製するための方法 - Google Patents
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Description
1.1 出発材料
本発明の方法を使用して、夾雑物と一緒に細菌多糖類を含む溶液から前記多糖類を精製することができる。
本発明に従って精製される細菌多糖の供給源は、細菌細胞、特に、病原性細菌である。
典型的には、多糖類を、細菌を培地(例えば、固体または好ましくは、液体培地)中で増殖させることによって産生させる。次いで、細菌細胞を処理することによって、多糖類を調製する。
一般には、少量の多糖が、細菌増殖中に培養培地中に放出され、したがって、出発材料は、遠心分離された細菌培養物に由来する上清であってもよい。
本発明の方法は、凝集ステップを含む。本発明者らは、プロセスが、夾雑物が少ない精製された多糖をもたらすことを見出した。
-凝集剤の添加、次いで、pHの調整、次いで、温度の調整または;
-凝集剤の添加、次いで、温度の調整、次いで、pHの調整または;
-pHの調整、次いで、凝集剤の添加、次いで、温度の調整または;
-pHの調整、次いで、温度の調整、次いで、凝集剤の添加または;
-温度の調整、次いで、凝集剤の添加、次いで、pHの調整または;
-温度の調整、次いで、pHの調整、次いで、凝集剤の添加。
-凝集剤の添加、次いで、pHの調整、次いで、温度の調整または;
-凝集剤の添加、次いで、温度の調整、次いで、pHの調整または;
-pHの調整、次いで、凝集剤の添加、次いで、温度の調整または;
-pHの調整、次いで、温度の調整、次いで、凝集剤の添加または;
-温度の調整、次いで、凝集剤の添加、次いで、pHの調整または;
-温度の調整、次いで、pHの調整、次いで、凝集剤の添加。
凝集した材料を、任意の好適な固体/液体分離法によって目的の多糖から分離することができる。
一度、上記のセクション1.2の凝集ステップおよび/または上記のセクション1.3の固体/液体分離ステップによって溶液を処理したら、多糖含有溶液(例えば、上清)を、必要に応じてさらに清澄化することができる。
一度、上記のセクション1.4の濾過ステップによって溶液を処理したら、得られた溶液(すなわち、濾液)を、必要に応じてさらに清澄化することができる。
一度、上記のセクション1.4に記載の方法のいずれかによって、および/または上記のセクション1.5に記載の濾過ステップによって溶液を濾過したら、得られた溶液(すなわち、濾液)を、必要に応じて、限外濾過および/または透析濾過によってさらに清澄化してもよい。
一度、上記のセクション1.2の凝集ステップによって溶液を処理したら、多糖を含有する溶液を、必要に応じて、活性炭濾過ステップによってさらに清澄化することができる。
一度、上記のセクション1.7の活性炭ステップによって溶液を処理したら、得られた溶液(すなわち、濾液)を、必要に応じてさらに濾過することができる。
一度、上記のセクション1.7に記載の活性炭濾過ステップによって、および/または上記のセクション1.8に記載のさらなる濾過ステップによって溶液を処理したら、得られた溶液(すなわち、濾液)を、必要に応じて、限外濾過および/または透析濾過によってさらに清澄化してもよい。
多糖は、精製手順の間にサイズがわずかに減少するようになってもよい。
ある実施形態では、本発明の精製された多糖の溶液は、滅菌濾過される。
多糖を、最終的に液体溶液として調製することができる。
本発明の方法によって精製された多糖を、抗原として使用することができる。プレーン多糖類を、ワクチンにおける抗原として使用する(23価非コンジュゲート化肺炎球菌多糖ワクチンPneumovaxを参照されたい)。
本発明の方法によって精製された多糖を、担体タンパク質にコンジュゲートして、糖コンジュゲートを得ることができる。
(a)前記精製された多糖またはオリゴ糖を、酸化剤と反応させるステップ;
(b)必要に応じて、クエンチング剤の添加によって酸化反応をクエンチするステップ;
(c)ステップ(a)または(b)の活性化された多糖またはオリゴ糖を、担体タンパク質と混合するステップ;ならびに
(d)混合された、活性化された多糖またはオリゴ糖および担体タンパク質を、還元剤と反応させて、糖コンジュゲートを形成させるステップ
を含むプロセスによって担体タンパク質にコンジュゲートさせる。
糖コンジュゲートの成分は、精製された多糖またはオリゴ糖がコンジュゲートされる担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書では互換的に使用することができる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に適しているべきである。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に開示される精製された多糖および/または糖コンジュゲートのいずれかを含む免疫原性組成物に関する。
本発明の方法によって精製された多糖または本明細書に開示されるコンジュゲートを、抗原として使用することができる。例えば、それらはワクチンの一部であってもよい。
肺炎球菌多糖血清型8の精製
精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS不活化発酵ブロス(EP2129693を参照されたい)から始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型8のNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで不活化した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
実験を行って、pH、ミョウバンのパーセント、および保持時間の効果を検査した。
凝集したブロス(pH3.5および2%ミョウバン)を、50℃に加熱し、30および60分間保持した。周囲温度に冷却した後、試料を12,000gで遠心分離した。分離液の透明度を、周囲温度で実施した凝集に由来する分離液と比較して測定した。周囲温度の凝集に由来する分離液のOD600は、0.99であった。50℃で30分後、OD600は0.13に減少し、50℃で60分後、OD600は0.04にさらに低下した。これは、より高い温度で凝集を実施することによって、分離液の透明度を有意に改善することができることを明確に示している。
血清型8の凝集プロセスに対して影響する変数の効果をより良好に定義するために、試験を行った。本発明者らは、多糖の回収、透明度および不純物除去に関するミョウバン濃度、pH、温度、および保持時間の因子を検査した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した。発酵バッチ全体を、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型33Fの精製
肺炎球菌多糖33Fの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS処理された発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型33FのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで処理した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
実験を行って、pHの効果を検査した。
ミョウバン添加の速度の効果を決定するために、発酵バッチを2つに分割し、ストックミョウバン溶液を3分または60分かけて添加した。遠心分離後の透明度または深層濾過能力に対する有意な効果はなかった。これは、ミョウバン添加速度が有意なプロセスパラメータではないことを示している。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
任意選択であるが、一部の試料中で、炭素濾過後に0.2ミクロンのフィルターを使用した。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型15Bの精製
肺炎球菌多糖15Bの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS処理された発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型15BのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで不活化した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
精製された15B多糖類を、ホモジナイズ、例えば、機械的にサイジングすることができる(例えば、WO2015110942を参照されたい)。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型22Fの精製
肺炎球菌多糖22Fの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS不活化発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型22FのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで処理した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
実施例1および2と同様に、実験を行って、凝集に対する様々なパラメータの効果を検査した。
試験を行って、凝集したブロスの粒径に対する温度の効果を検査した。20℃での凝集(2%w/vミョウバン、pH3.5)後、凝集したブロスを所望の温度に加熱し、1時間保持した。周囲温度(15~25℃)に冷却した後、凝集したブロスを12,000xgで遠心分離し、透明度(OD600)を決定した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
精製された22F多糖類を、ホモジナイズ、例えば、機械的にサイジングすることができる(例えば、WO2015110942を参照されたい)。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した(凝集温度20℃)。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型10Aの精製
肺炎球菌多糖10Aの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS不活化発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型10AのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで不活化した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した(凝集温度45℃)。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型11Aの精製
肺炎球菌多糖11Aの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS不活化発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型11AのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで不活化した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
精製された11A多糖類を、ホモジナイズ、例えば、機械的にサイジングすることができる(例えば、WO2015110942を参照されたい)。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
肺炎球菌多糖血清型12Fの精製
肺炎球菌多糖12Fの精製のためのプロセスの流れ図を、図1に示す。プロセスは、NLS不活化発酵ブロスから始まり、回収ユニット操作(凝集、遠心分離および深層濾過)、次いで、精製ユニット操作(限外濾過、および炭素濾過)を含む。
プロセスは、肺炎連鎖球菌(S.pneumonia)血清型12FのNLS不活化発酵ブロスから始まる。培養物を、Hy-Soy培地中で増殖させた。増殖の終わりに(光密度のさらなる増加がないことによって示される)、培養物を、NLSで処理した(EP2129693を参照されたい)。
このステップの主な目的は、細胞破片、宿主細胞のタンパク質および核酸を沈降させることである。それはまた、下流の清澄化ユニット操作にも役立つ。NLSの添加によって溶解された発酵ブロスを使用して、凝集を実施した。
遠心分離を行って、分離液を合理的な能力で濾過することができるように、それを清澄化した。遠心分離速度を、12,000xgに設定した。
遠心分離は主要な固体/液体分離ユニット操作であるが、それは供給流から全ての粒子を除去するわけではなく、深層濾過ユニット操作を、遠心分離ユニット操作と、1回目の限外濾過ユニット操作との間に組み込んだ。
任意選択であるが、一部の試料中で、深層濾過後に0.45ミクロンのフィルターを使用した。
精製は、深層濾液から始まる(上記のステップ4または5に由来する)。
このユニット操作は、タンパク質および核酸などの宿主細胞不純物ならびに着色不純物のレベルを低下させるものである(WO2008118752を参照されたい)。
このユニット操作は、生成物を所望の濃度に濃縮し、25mMクエン酸ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.0を、コンジュゲーションのための補正緩衝剤で置き換えるものである。このステップは、30kDaの分子量カットオフフィルターを使用して実施される。
保存ボトルへの充填前の最終ユニット操作は、滅菌濾過(0.2ミクロン濾過)である。
上記の回収および精製プロセスが、再現可能な結果をもたらし得ることを証明するために、3つの稠度バッチを製造した。発酵バッチを、上記のプロセスを使用して凝集させ、遠心分離した。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)Cp5およびCp8多糖類の精製
本実施例は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に由来する莢膜多糖類5型(Cp5)および8型(Cp8)の単離のための精製プロセスを記載する。
精製プロセスのための出発材料は、全細胞(非溶解)黄色ブドウ球菌(S.aureus)発酵収集物であった。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)発酵物の収集後、強酸(例えば、硫酸)の添加によって全細胞ブロスを酸性pHに調整し、加熱した後、一定期間にわたってインキュベートした(WO2011041003を参照されたい)。加水分解後、ブロスを冷却した後、水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。
撹拌しながら、10%(w/v)水性ミョウバン(リン酸アルミニウムナトリウム)溶液を、冷却した(20~30℃)中和ブロス(上記のステップ2のもの)に添加することによって凝集を実施して、ブロス中の最終2%(w/v)ミョウバン溶液を生成した。水酸化ナトリウム溶液(1~10N)の添加によって、ブロスを中和した(pH6.9~7.1)。中和後、凝集したブロスを、室温で少なくとも10分間インキュベートした後、精密濾過によって清澄化した。
0.2μm孔径の中空繊維膜を使用する接線流精密濾過によって、凝集したブロスを清澄化した。この清澄化の所望の生成物は、濃縮段階と透析濾過段階の両方に由来する浸透液であった;保持液は、最終的に廃棄される。4000~8000s-1の剪断速度での一定の流動条件下で、凝集したブロスを約4倍に濃縮した。濃縮後、一定容量透析濾過(5倍透析容量)を、脱イオン水に対して実施した。一定の流動条件下でも透析濾過を実施する。
精密濾過浸透液を、中空繊維接線流限外濾過膜を使用して濃縮および透析濾過した。保持液を生成物として収集した;浸透液を廃棄物として廃棄した。供給原料(精密濾過浸透液)を、約8~15倍に濃縮した。濃縮後、保持液を、少なくとも10倍透析容量の125mMリン酸ナトリウム、pH7.5に対して透析濾過した(一定容量)。
次に、限外濾過/透析濾過保持液を、炭素濾過を使用して濾過した。Cp5精製とCp8精製の両方のために、Cuno R32SP等級の炭素フィルターを使用した。保持液を、典型的には、1回通過操作において炭素フィルターを通して供給した。炭素濾液を、生成物として収集した。生成物濾過の後、炭素を125mMリン酸ナトリウム(pH7.5)緩衝剤で洗浄した。この洗浄液を、生成物濾液と合わせ、過ヨウ素酸塩酸化を開始する。
次に、合わせた炭素濾液とフィルター洗浄液とを、過ヨウ素酸塩を用いる酸化反応にかける。室温で、過ヨウ素酸の1.0M溶液を、以前の精製ステップに由来する炭素濾液/洗浄液に添加する(50mMの最終濃度の過ヨウ素酸塩を生成する)。この反応混合物を、室温で30分間インキュベートした。次いで、モル過剰のプロピレングリコールを、反応混合物に添加して、反応をクエンチした。クエンチ後、反応生成物を、水酸化ナトリウムの添加によって中和した(pH6.9~7.1)。次いで、反応生成物の溶液に、最後の限外濾過/透析濾過操作を開始する。
過ヨウ素酸塩酸化生成物の混合物を、中空繊維接線流限外濾過膜を使用して濃縮および透析濾過した。一定のTMP条件下および一定の剪断速度で、材料を2~4倍濃縮した(約4~8g/LのCp5/Cp8に)。次に、保持液を、少なくとも10倍透析容量のDI水に対して透析濾過した(一定容量)。
合わせた保持液および洗浄液を、適切にサイジングされたデッドエンド滅菌等級フィルター(0.2μm孔径)を通して、滅菌容器中に濾過した。次いで、この濾液を4℃で保存した。
Claims (23)
- 細菌多糖を、夾雑物と一緒に前記多糖を含む溶液から精製するための方法であって、凝集剤を添加することを含む凝集ステップを含み、前記凝集剤がミョウバンを含み、前記夾雑物が細菌細胞の破片、ならびに細菌細胞のタンパク質および核酸を含む、方法。
- ミョウバンが、カリウムミョウバン、ナトリウムミョウバンおよびアンモニウムミョウバンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 凝集剤の濃度が、約0.1~約20%(w/v)である、請求項1または2に記載の方法。
- 溶液が、下流のプロセシングの前にフロックの沈降を可能にするためにいくらかの時間にわたって保持される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凝集ステップが、酸性pHで実施される、請求項4に記載の方法。
- 存在する場合、沈降ステップが、約4℃~約30℃の温度で実施される、請求項4から5のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、沈降ステップが、約30℃~約95℃の温度で実施される、請求項4から5のいずれか一項に記載の方法。
- 凝集の後に、懸濁液がデカンテーション、沈降化、濾過または遠心分離によって清澄化される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 多糖含有溶液が、濾過される、請求項8に記載の方法。
- 前記濾過が深層濾過である、請求項9に記載の方法。
- 濾液が、精密濾過にかけられる、請求項9から10のいずれか一項に記載の方法。
- 濾液が、限外濾過および透析濾過によってさらに処理される、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記限外濾過ステップが、約20℃~約90℃の温度で実施される、請求項12に記載の方法。
- 置換液が、キレート剤を含む、請求項12から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析濾過ステップが、約20℃~約90℃の温度で実施される、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
- 多糖を含有する溶液が、活性炭濾過ステップによって処理される、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
- 濾液が、精密濾過にかけられる、請求項16に記載の方法。
- 濾液が、限外濾過および透析濾過によってさらに清澄化される、請求項16から17のいずれか一項に記載の方法。
- 置換液が、キレート剤を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記透析濾過ステップが、約20℃~約90℃の温度で実施される、請求項18から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製された多糖の溶液が、サイジングによってホモジナイズされる、請求項18から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製された多糖の溶液が、滅菌濾過される、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌多糖が、莢膜多糖である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
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