JP2010525035A - ワクチン - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【選択図】なし
Description
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下であるが、該CRM、DT又はその他のDT誘導体には結合していないHib糖コンジュゲート、
b)場合によって、CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、及び
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
d)CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、
e)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
f)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
g)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、第3の容器と
を含むキットを提供する。
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下で、リン酸アルミニウムに吸着していてもよいHB、
b)場合によって、CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、及び
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1容器と、
d)CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、
e)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第2容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
f)場合によって少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しているものである、第3の容器と
を含み、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、上記キットを提供する。
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下ではない感受性抗原、及び
b)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
c)CRMに結合した少なくとも7、8、10、11、13、14又は15の糖コンジュゲート、
d)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
e)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
f)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、第3の容器と
を含むキットを提供する。
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないHib糖コンジュゲート、
b)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
場合によって少なくとも7の糖コンジュゲートを含む第2の容器であって、
c)CRMに結合した7未満(例えば、6、5、4、3、2、1若しくは0)の糖を含むものである、第2の容器と、
場合によって、
d)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲートを含む第3の容器と
を含むキットを提供する。
a)Hib糖コンジュゲートが存在するが、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合しておらず、
b)2〜7(2と7を含む)の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
c)1又は複数のその他の糖コンジュゲートがCRMに結合していない
ワクチンを提供する。
a)HBが存在し、
b)2〜6(2と6を含む)の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
c)1又は複数のその他の糖コンジュゲートがCRMに結合していない
ワクチンを提供する。
a)ワクチンにおけるCRMの量及び/又はCRM上のコンジュゲートの数を(例えば、7、6、5、4、3、2、1又は0に)減少させるステップ、
b)感受性抗原を含むワクチン中にIPVを含めるステップ、
c)感受性抗原を含むワクチン内にPwを含めるステップ、
d)感受性抗原を含むワクチンにおけるDT用量を減少させるステップ、
e)感受性抗原の用量を増加させるステップ、
f)Paが感受性抗原を含むワクチン中に存在する場合、Pa用量又はPa成分の数を減少させるステップ、
g)感受性抗原を含むワクチンからCRMを除去するか、又はキットからCRMを完全に除去するか、又は感受性抗原を含むワクチンからCRM、DT及びDT誘導体を除去するステップ
の1又は複数のステップを含む方法を提供する。
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下で感受性抗原(複数可)
を含む第1の容器と、
b)CRMに結合した7以上の糖コンジュゲート、
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
d)場合によってCRMに結合しており、
e)場合によってCRMに結合していないものである、第3の容器と
を含む上記キットを使用するとき、感受性抗原に対するバイスタンダー干渉を低減させる方法であって、
前記感受性抗原を含む容器からCRM、DT又はその他のDT誘導体すべてを除去するか、又はCRMに結合した糖コンジュゲートの数を7以下(例えば、6、5、4、3、2、1又は0に)減少させるステップを含む方法を提供する。
a)キット又は混合ワクチン内の各抗原が一次免疫計画において2〜3回投与され、
b)HibがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合しておらず、
c)7以上の肺炎連鎖球菌莢膜糖抗原コンジュゲートがあり、
d)1種又は複数の髄膜炎菌莢膜糖抗原コンジュゲートがあり、
e)CRMに結合した肺炎連鎖球菌及び髄膜炎菌莢膜糖抗原の数が8未満である
上記方法を提供する。
a)キット又は混合ワクチンの各抗原が一次免疫計画において2〜3回投与され、
b)Pa用量又はPa成分の数が減少している
上記方法を提供する。
約又はおよそ:記載した値の±10%であるが、用途の状況に合わせるべきである。
本発明のDTPワクチンは、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風菌(Clostridium tetani)及び百日咳菌(Bordetella pertussis)により引き起こされる疾患に対する防御を付与する。これは、一般的に、以下に記載する1又は複数の成分から構成される、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、及び全細胞百日咳菌(Pw)又は無細胞百日咳菌(Pa)を含む。
本発明のIPVは、不活性化ポリオウイルス1型(例えばMahoney若しくはBrunhilde)、2型(例えばMEF-I)若しくは3型(例えばSaukett)、又はこれらの型のいずれか2つ又は全3型の組み合わせを含むことができる。本発明のキット又は混合ワクチンは、IPV1型若しくはIPV2型若しくはIPV3型、又はIPV1型と2型、又はIPV1型と3型、又はIPV2型と3型、又はIPV1型と2型と3型を含み得る。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)の調製は、十分に確立されている。例えば、Hartfordら, 1983, Develop. Biol. Standard 54:125、Greggら, 1987, Biotechnology 5:479、EP0226846、EP0299108を参照されたい。この抗原は、以下のとおりに調製することができる。1つの方法は、HBV感染中に大量のHBsAgが肝臓内で合成されて血流中に放出されるため、慢性B型肝炎保因者の血漿から抗原を特定の形態に精製するステップを含む。別の方法は、組換えDNA法によってタンパク質を発現させるステップを含む。HBsAgは、(サッカロミセス・セレビシエ)酵母、ピヒア、昆虫細胞(例えばHi5)又は哺乳動物細胞中での発現によって調製することができる。HBsAgはプラスミドに挿入することが可能であり、プラスミドからのHBsAgの発現は、「GAPDH」プロモーター(例えばグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子由来)などのプロモーターによって制御することができる。酵母は、合成培地中で培養することができる。その後、HBsAgは、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、及び限外ろ過などのステップを含む方法によって精製することができる。精製後、HBsAgは透析(例えばシステインを用いる)に供し得る。このHBsAgは、微粒子形態で用いることができる。
インフルエンザ菌b型に由来する抗原を含むワクチンは、WO97/00697号に記載されている。本発明のワクチンは、任意の好適なHib抗原を用いることができる。この抗原は、キャリアタンパク質とコンジュゲートさせた又は混合したHibに由来する莢膜糖(PRP)であり得る。この糖は、リボース、リビトール及びリン酸塩のポリマーである。上記のHib抗原は、場合により、WO97/00697号に記載のようにリン酸アルミニウム上に吸着させてよく、又はWO02/00249号に記載のように吸着させなくてもよく、あるいは特定の吸着プロセスを経なくてもよい。
本発明のキット又は混合ワクチンは、髄膜炎菌(N. meningitidis)A型、髄膜炎菌B型、髄膜炎菌C型、髄膜炎菌Y型、及び髄膜炎菌W-135型(本明細書中、以下「W」と称する)からなる群より選択される細菌の1又は複数の莢膜糖を含むことができる。
本発明のキット又は混合ワクチンは、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)感染に対する防御を付与するワクチンを含んでもよい。そのようなワクチンは、一般的に、7、8、9、10、11、13又はそれ以上の肺炎連鎖球菌血清型に由来する糖を含むか、あるいは既知の23種全ての肺炎連鎖球菌血清型を含み得る。肺炎連鎖球菌ワクチンの例としては、定義の項において記載したPrevnar(登録商標)及びSynflorix(登録商標)がある。
本発明の細菌性莢膜糖のコンジュゲートは、少なくとも1つのTヘルパーエピトープを含む任意のキャリアペプチド、ポリペプチド又はタンパク質を含み得る。使用されるキャリアタンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM(例えばCRM197、CRM176、CRM228、CRM45、CRM9、CRM45、CRM102、CRM103及びCRM107など)、組換えジフテリア毒素(米国特許第4,709,017号、WO 93/25210号、WO 95/33481号、又はWO 00/48638号のいずれかに記載)、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)に由来するニューモリシン(場合により化学的に解毒され、又は解毒された変異体である)(例えばWO 2004/081515号及びこの文献中で引用される参考文献参照)、髄膜炎菌に由来するOMPC(EP 0372501)、及びインフルエンザ菌に由来するプロテインD(PD)(EP 594610)からなる群から選択することができる。他のキャリアとしては、合成ペプチド(EP 0378881;EP 0427347)、熱ショックタンパク質(WO 93/17712号;WO 94/03208号)、百日咳タンパク質(WO 98/58668号;EP 0471177)、サイトカイン(WO 91/01146号)、リンホカイン(WO 91/01146号)、ホルモン(WO 91/01146号)、成長因子(WO 91/01146号)、多様な病原体由来抗原から得られた多数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質(Falugiら, 2001, Eur. J. Immunol. 31:3816)、肺炎球菌表面タンパク質PspA(WO 02/091998号)、鉄取り込みタンパク質(WO 01/72337号)、クロストリジウム・ディフィシレ(C. difficile)に由来する毒素A又はB(WO 00/61761号)、肺炎球菌PhtD(WO 00/37105号)、肺炎球菌PhtDE(例えばWO 01/98334号及びWO 03/054007号)、PhtX、等が挙げられる。
本発明のキット及び混合ワクチンは、好適なアジュバントなどの製薬上許容される賦形剤を含み得る。好適なアジュバントとしては、水酸化アルミニウム若しくはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩が挙げられるが、カルシウム、鉄若しくは亜鉛の塩であってもよく、又はアシル化チロシンの不溶性懸濁液、若しくはアシル化糖であってよく、又はカチオン誘導化糖類若しくはアニオン誘導化糖類、ポリホスファゼン、生分解性ミクロスフェア、モノホスホリルリピドA(MPL)、リピドA誘導体(例えば低毒性リピドA誘導体)、3-O-脱アシル化MPL、quil A、サポニン、QS21、フロイント不完全アジュバント(Difco Laboratories, Detroit, MI)、Merckアジュバント65(Merck and Company, Inc., Rahway, NJ)、AS-2(Smith-Kline Beecham, Philadelphia, PA)、CpGオリゴヌクレオチド、生体接着性物質及び粘膜付着性物質、微粒子、リポソーム、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエステル製剤、ムラミルペプチド又はイミダゾキノロン化合物(例えばイミクアモド(imiquamod)及びその同族体)であってよい。本発明におけるアジュバントとしての使用に適したヒト免疫賦活剤としては、インターロイキン(例えばIL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)などのサイトカイン、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)が挙げられ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)もまたアジュバントとして用いることができる。
本発明の混合ワクチンは、典型的には、上記の抗原性成分及びアジュバント成分に加えて、1種以上の「製薬上許容される担体又は賦形剤」を含み、これらは、該組成物の投与を受ける個人に対して有害な抗体の産生をそれ自体では誘導しない任意の賦形剤を包含する。好適な賦形剤は、典型的には、大きく、ゆっくりと代謝される高分子、例えばタンパク質、糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース(Paolettiら, 2001, Vaccine, 19:2118)、トレハロース(WO 00/56365号)、ラクトース及び脂質凝集体(油滴又はリポソームなど)である。かかる担体は、当業者に周知である。ワクチンは、希釈剤(例えば水、生理食塩水、グリセロール等)も含む。さらに、補助物質(例えば湿潤剤又は乳化剤)、pH緩衝物質等が含まれ得る。滅菌発熱物質非含有リン酸緩衝生理食塩水は、一般的な担体である。製薬上許容される賦形剤の詳細な検討は、参考文献Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, ISBN:0683306472中に見ることができる。
一実施形態において、本発明の混合ワクチンは、個々の成分の免疫原性が、本発明の組成物の他の個別の成分によって実質的に損なわれないように組成物の個々の成分が製剤化されるように、宿主にin vivo投与するためのワクチンとして製剤化される。「実質的に損なわれない」という語句は、免疫接種すると、抗原が単独で投与される場合に得られる力価の60%、70%、80%、若しくは90%、又は95〜100%超の、各成分に対する抗体力価が得られることを意味する。このように、好適な実施形態において、単独投与と比較すると、混合ワクチン中の他の成分に対しては、(防御効力の点において)(著しく)有害な影響は生じない。
一実施形態において、本発明の混合ワクチンは、許容可能な割合のヒト被験体に対して各抗原成分の血清防御の基準より優れた抗体力価を与えるように、宿主に対するin vivo投与用のワクチンとして製剤化される。これは、集団中のワクチンの有効性の評価において重要な試験である。関連抗体の力価を有する抗原であって、当該力価を上回るときにはその抗原に対して宿主を血清転換すべきであると考えられる上記の抗原がよく知られており、またかかる力価はWHOなどの機関によって公表されている。一実施形態においては80%超の統計的に有意な被験体のサンプルが血清転換され、別の実施形態においては90%超の統計的に有意な被験体のサンプルが血清転換され、他の実施形態においては93%超の統計的に有意な被験体のサンプルが血清転換され、さらに別の実施形態においては96〜100%の統計的に有意な被験体のサンプルが血清転換される。
本発明の混合ワクチンは、様々な種類の容器中(例えばバイアル中、注射器中等)にパッケージすることができる。多用量バイアルは、典型的には、1回用量のワクチンを取り出すために滅菌針を通して挿入することができ、この針が取り除かれると再密封する、再密封可能なプラスチックポートを含む。
本発明はまた、ワクチンの成分を製薬上許容される賦形剤と共に混合するステップを含む、ワクチン製剤を製造する方法も提供する。
本発明は、本発明のワクチンの有効量を投与するステップを含んでなる、哺乳動物において免疫応答を高める方法を提供する。このワクチンは、予防的に(すなわち感染を予防するために)又は治療的に(すなわち感染を治療するために)投与することができる。上記の免疫応答は、防御的であることが好ましく、また好ましくは抗体を含む。この方法は、追加免疫応答を高めることができる。
概要
DTPa-Hib(HBV及びIPVを含む、又は含まない)組合せによる乳児のワクチン接種は一般的に、コンジュゲートで免疫した後に、Hib疾患に対する高い防御レベルに関連した規準である抗PRP抗体濃度≧0.15μg/ml抗PRPの乳児の高い割合を導く。近年、DTPa3-Hibによるワクチン接種が英国における非定型的な低い抗体レベルと関連しており、このことがHib症状の解明と関係があることが認められた。幼児に追加免疫を行わないことがHib疾患の制御低下を説明する重要な要因と一般的に考えられているが、本明細書では、英国においてDTPa3-Hibの導入と同時にMenC-CRM197コンジュゲートを同時投与することが、低下した抗PRP免疫応答に寄与していると考えられたことを示唆する。DTPa3ワクチンとIPVの組合せは、B型肝炎及びHibなどのいくつかの抗原に対する応答を増強するものと思われる。このようなDTPa(HBV)IPV-Hibの組合せは、Hib応答に対するCRM197同時投与の影響を受けないものと思われる。このような観察結果は、やがて登場する小児用コンジュゲートワクチンを、同時投与されたDTPa、HBV、IPV及びHib抗原に対する干渉効果の可能性について注意深く、特にB型肝炎及びHib-TTに注意して、評価する必要性を強調する。
・ DTPaをベースにしたHib混合ワクチンは免疫原性があり、Hib疾患の予防に有効である。防御には、1)一次免疫後、防御抗体レベルが0.15μgに達する対象を高割合誘導する能力、2)幼児に追加免疫した後の抗体の力価と量の両方の増加、及び3)主に幼児に追加免疫した後で認められる集団免疫効果が関連する。様々な市販のDTPaをベースにしたHib-TTの組合せの間には、一次免疫後に0.15μgカットオフに達する対象の割合に関して差異は認められなかった。
毎年、インフルエンザ菌b型(Hib)は世界中で300万例の重篤な疾患の原因となっており、400000例から700000例の死を引き起こしていると推定される[1]。効果的なコンジュゲートワクチンが利用可能になる前は、0歳から4歳の子供のHib髄膜炎の発生率は100000当たり32から60の範囲で、開発途上国において最も高い発生率及び致死率(30%に至る)が認められた[2]。Hibコンジュゲートワクチンによる乳児のワクチン接種が導入された後、多くの国々では現在、髄膜炎発症率は100000当たり2未満という低さが記録されている。
Hib CPワクチンの開発は1970年代に開始し、侵襲性疾患に対する年齢依存性の効果が示され、18カ月齢以下でワクチン接種された子供では防御は認められなかった[11]。乳児はHib CPワクチンに対してまれにしか応答せず、抗体レベルは低く、免疫記憶の発達の証拠は見つかっていない[12]。免疫応答は18カ月後に強まるが、18〜23カ月の月齢の子供並びに2歳以上の子供は応答しない。ワクチン接種後に成人の抗体レベルになるのは、約6歳の年齢に達してからである。
PRPのタンパク質キャリアへの結合は、PRPによって刺激されたB細胞がTヘルパー細胞によって活性化されるのを可能にし、徐々に早期乳児の抗体応答成熟を誘導し、PRPに対するB細胞記憶の並行誘導をもたらした。様々なタンパク質キャリアを有する4種類のHibコンジュゲートワクチン、すなわちジフテリアトキソイドに結合したPRP(PRP-D)、破傷風トキソイドに結合したPRP(PRP-T)、CRM197(変異した非毒性ジフテリア毒素(このワクチンはHbOCとも呼ばれる))に結合したオリゴ糖Hib及び髄膜炎菌外膜タンパク質複合体に結合したPRP(PRP-OMP)は、以前に承認されている。タンパク質の性質の差異はもちろん、これらのワクチンは多糖の長さ、糖-タンパク質結合方法及び糖-タンパク質比が異なる。
コンジュゲートワクチンはすべて、若年の子供で免疫原性であるが、達成される抗体レベル、イディオタイプ発現、乳児で惹起される抗体応答の時期及び経時的な親和性成熟度に関して、承認されたHibコンジュゲートワクチン間で差異を認めることができる[25]。
慣用のHibコンジュゲートワクチン接種を導入して最初の年には、ワクチン接種した集団には不均衡な疾患罹患の減少が認められた。米国において、18カ月齢を超える子供にPRP-Dを導入した後、慣用のワクチン接種に含まれなかった18カ月齢未満の子供でHib疾患発生率が減少した[39]。これらのデータは、Hibコンジュゲートワクチン接種はワクチン接種した幼児及び年長の子供に防御をもたらすだけでなく、免疫していない罹患しやすい乳児へのHibの伝染も減少させることを示唆した[40、41]。
受動免疫研究によって、防御的な抗Hib CP抗体濃度は0.05と0.15μg/mlの間であることが推定された[5]。Hib CPワクチンを使用した有効性試験の分析によって、18〜23カ月齢に免疫した乳児の90%がワクチン接種して1年半後でもまだHib CP抗体が≧0.15μgであり、観察された防御有効性と相関していたことが示された[11、12]。これらの研究によって、Hib CPの血清抗体保有(seroprotection)がパーセンテージとして≧0.15μg/mlで表される標準的方法に役立つ、疾患を予防するためにコロニー形成に対して曝露する時に必要な抗体濃度は0.05〜0.15μg/mlであることが確立された[47、48]。Finnish単純PRP有効性試験では、免疫して3週間後の免疫後抗体レベルが≧1μg/mlである18カ月齢を超える子供の割合は、その年齢の群で認められた有効性を反映していた。抗体濃度は免疫後に減少するので、ワクチン接種後の濃度1μg/mlは翌年少なくとも0.1μg/mlの最少濃度を確保するために必要であると推定された。
Hibコンジュゲートワクチンによって生じた抗PRP抗体は、in vitroにおいてはオプソニン化貪食作用及び殺菌試験の両方において有効で、in vivoにおいては幼少ラットの受動免疫及びその後のHib曝露を介して有効である[52、53]。健康な成体におけるIgG1及びIgG2画分の補体活性は、Hibに曝露すると変化するが、大部分においてIgG1の方が活性は大きい[54]。その他の研究によって、親和性の高いIgG1と比較して、親和性の低いIgG2抗PRP抗体では幼少ラットモデルにおいて防御をもたらすためには高用量が必要であることが示された[33、35]。
Hib保因及び侵襲性Hib疾患の両方の迅速且つ優れた減少をもたらした承認Hibコンジュゲートワクチンの導入が成功した後、DTPw及びDTPaをベースにしたHib混合ワクチンが製造され、多くの国々で導入された。DTPaをベースにしたワクチンとPRP-T又はHib-CRM197を混合すると、このワクチンを別々の部位に投与したときよりも、抗PRP抗体濃度≧1μg/mlで、抗体GMCが低い乳児の割合が低くなる[60、61、62]。しかし、ピークの抗PRP抗体濃度≧0.15μg/mlを達成する乳児の割合には変化がないことは重要である。
混合DTPa-Hibワクチンは、Hibコンジュゲートワクチンを別々に投与する場合と同等の機能的活性を示すことが繰り返し示されてきたが[13、52]、いくつかのDTPaをベースにしたHib混合ワクチンではIPVが存在するとHibコンジュゲート成分によって誘導される免疫応答が調節されることを示唆する証拠がある。
Hibコンジュゲートワクチンは免疫記憶、機能的抗体を誘導し、集団免疫効果を示すので、ワクチン不全は一次免疫後に時折記載されるのみであった。いくつかの研究では、抗体濃度が低いか、又は検出できない数人のコンジュゲートワクチンを接種された乳児でも疾患に対して防御されていることが示された[35、39]。このように防御程度が予想よりも大きいことは、一部には集団免疫が関与していた。しかし、いくつかの役割はまた、刺激及び記憶の防御効果、即ち英国で採用されている2、3、4カ月齢計画などの早期前倒し計画によってワクチン接種された非常に幼少の乳児においてさえも明らかな効果によるものとされた[13、82]。他方で、予備ワクチン段階で侵襲性Hibに感染していた子供又はHibコンジュゲートワクチンを投与された子供における抗体応答の分析によって、免疫記憶単独では侵襲性疾患から数人の個体を防御するには不十分であることが明らかに示された[83、84]。英国におけるMenCコンジュゲートワクチン接種後の場合もそうであった[85]。英国におけるHibワクチン不全の最近の増加は、計画の効果、ワクチンの種類、免疫応答に対する集団特異的干渉及び潜在的キャリア特異的干渉又はバイスタンダー干渉並びにHibコンジュゲートワクチンによって付与される防御機構に対する関心を再燃させた。
キャリア特異的干渉又は増強は、Tヘルパー特異的効果によって説明することができ、以下にさらに説明する。バイスタンダー干渉は、あまり容易に理解されない。リンパ節で局所的にT細胞によって産生されるサイトカイン及びサイトカイン阻害因子は、抗原に対して特異的ではなく、したがって1抗原に対して活性のある免疫応答は同部位に投与されたワクチン組合せ中の同時投与された別の抗原に対する免疫応答を干渉し得る[120]。バイスタンダー効果はまた、類似の成分を含有する同時投与ワクチンを一連の免疫において、例えば、キャリアとしてDTPa及びジフテリア及び/又は破傷風トキソイド(DT/TT)を使用した併用コンジュゲートによる小児での計画において適用したときに生じることもある。後者の場合、DT及び/又はTTに特異的なT細胞は、T細胞が移動して、同時投与ワクチンが注射された所属リンパ節に到達するので、免疫応答に影響を及ぼすことができる[121]。
英国において、2、3及び4カ月齢にDTPw-Hibを使用し、追加免疫を投与しないHibに対する慣用のワクチン接種は最初、5歳までの子供に及ぶように一斉接種と組み合わせられた。この接種は、非常に成功し、1989年と1992年の間のDTPw-Hib(Hib-CRM197又はPRP-T)の全体的なワクチン有効性は87.1%(95%CI 65.5%;95.2%、[86])であった。歴史的な症例対照研究では、1歳以後のDTPw-Hibワクチンの有効性が97.3%であることは、英国で使用された追加免疫を行わない方針の継続を支持するものと考えられた[87]。しかし、より感受性の高いスクリーニング方法では、2年後のDTPw-Hibのワクチン有効性は、一斉接種中の71.7%(3.4%;91.7%)から1998〜1999年の-17.0%(-272%、63.2%)にまで減少することが後に明らかになった[86]。1歳未満の子供におけるHibワクチン不全は、1999年からますます報告されており[88]、血清型C型髄膜炎菌コンジュゲートワクチンMenC-CRM197の導入及び同時投与と同時にDTPw-HibワクチンをDTPa3-Hibで置換した後、2000年と2002年の間で悪化した[89]。Hibワクチン不全の増加が認められたことに応じて、2回目の一斉接種が2003年に開始され、6カ月と4年の間の子供はすべて、コンジュゲートHib追加免疫投与を受けた。Hibコンジュゲートワクチンの追加免疫投与は、現在では慣用の計画の一部として12カ月齢に推奨されている[90]。
Hibコンジュゲートワクチンが最小限の抗体レベルを維持し、記憶を誘導する能力は、長期防御には追加免疫の投与は必要ないという認識を支持し、生後2年目の追加免疫を行わない免疫計画がその後英国で採用された[91]。現在、多くの研究によって、感染、保因に対する長期防御の発生、及び免疫記憶の強化には一連の一次ワクチン接種後にHib追加免疫が重要であることが立証された[20、92、93、94]。追加免疫投与の欠如は、ドイツにおけるHib疾患の増加[94]及びHibコロニー形成の防御の抑制と関連した[20]。ドイツでは、DTPa3をベースにしたHib(PRP-T)ワクチンを英国で使用されたのと同様に早期前倒しの2、3及び4カ月齢の計画で投与したが、1996年からは生後2年目の間に追加免疫を投与した。DTPaをベースにしたHib混合ワクチンの独占的使用にもかかわらず、Hibワクチン不全の増加は報告されなかった[62、75]。HibコンジュゲートワクチンとMenCコンジュゲートワクチンの間に多くの類似点が引き出され、英国では非常に早くから、追加免疫投与をしない場合乳児に投与されたMenCワクチンのワクチン有効性は1年後に迅速に低下することが明らかになっていた[85]。
英国において、Hibコンジュゲートワクチン及びMenCコンジュゲートワクチンの両方について、時々生じる防御不全は、血清抗CP抗体の規準レベルが防御的と考えられるレベルに対して低いと思われる集団に関連していた[85、95、96]。特定の抗体のレベルがこのように低く、又は検出不可能でさえある場合、個体は、刺激された応答が効力を発揮できるようになる前に、迅速な侵襲の影響を受けやすくなる可能性がある。英国では認められなかったが、低いHib抗体濃度は、より高いHibコロニー形成速度及び集団免疫の抑制という結果となり、それにより、免疫された、部分免疫された、及び免疫不全の子供が曝露する危険性を増加させ得る。
免疫応答に対する環境要因の効果は十分には理解されていないが、よく認識されている現象である。ActHibTM(PRP-T)で実施した146回の臨床試験を概説する出版物[107]では、一次ワクチン接種後に抗PRP抗体濃度≧0.15μg/mlを達成した英国における対象の割合は、提示されたその他の研究における90%を上回る率と比較して69%(PRP-T単独)及び73%(DTPw-PRP-T)であった。DTPa2-Hib(ActHibTM)の研究では英国における対象の82%が0.15μg/mlカットオフに達し、この数字は、他の場合のDTPa3-及びDTPa5をベースにした組合せでも報告された範囲の下端であった。ワクチン接種に対する弱い、又は低い免疫応答の考え得る原因は、免疫プログラムの集団効果の結果としての鼻咽頭コロニー形成の減少による天然刺激の低下である可能性がある[42、95、108、109]。
個々のHib菌株の侵襲性は、CPの産生に関連しており、Hib莢膜発現に関与する遺伝子、capb遺伝子配列の複数コピーの産生と関係があった[116]。Cerquetti他の研究では[117]、capb遺伝子配列の複数コピー(反復>2回)を有する菌株の非常に大きな割合が、英国におけるワクチン未接種の子供と比較して実際にワクチン不全(true vaccine failure)の患者から単離され、莢膜多糖発現のレベルは菌株の病原性に役割を果たすことが示唆された。
Hibコンジュゲートワクチンは、広く使用された国々におけるHib疾患の疫学に大いに影響を及ぼした。現在存在するHibコンジュゲートワクチンの有効性は幅広く示されており、抗PRP抗体応答の大きさ及び抗体親和性に関するワクチン間の差異は、若年齢で疾患に罹り、単回投与後の高い抗体濃度の達成を利用している先住民などの特定の群を除いて、有効性に影響を及ぼさなかった。組み合わせたDTPaをベースにしたHib(PRP-T)ワクチンは広く使用されており、指示した有効性を有する単独型PRP-OMPによって生じる濃度と同程度の抗体濃度を誘導する。組み合わせたDTPaをベースにしたHibワクチンは、別々に投与されたHibワクチンと同様の機能的特性を備えた抗PRPを誘導する。文献を総合的に再検討した後[63]、カナダの国家諮問委員会は最近、「抗PRP応答は、ワクチンの種類よりも年齢及びワクチン投与計画に関連するようである」と結論を下した[120、p11]。
次の5年で、含有する抗原が少なく、新たな組合せにおけるHibコンジュゲートワクチンの使用の増加が予測され得るが、現在使用可能な有効性の高いHib-TTコンジュゲート及びB型肝炎ワクチンについては重大な変化はないようである。発展途上国におけるDTPw-HBV-Hib組合せのさらなる導入が期待されており、起こる可能性がある。コンジュゲートワクチンを同時投与する決定は、広範な負の公衆衛生学的結果を回避するために適切に実施された臨床試験の証拠によって支持される必要がある。小児用同時投与の部位及び潜在的干渉はよりよく記載される。小児用Hib-MenCY-TT、ACWY-DT、ACWY-CRM197、ACWY-TT、10vPCV-プロテインD及び13vPCV-CRMI97コンジュゲートの承認はおそらく得られる。特定のDTPa組合せと特定のコンジュゲートワクチンの同時投与は、干渉を回避するため、又はDTPa(HBV)IPV-Hib組合せにおけるワクチン成分に対する免疫応答を増強するために推奨することができる。
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以下の表6に詳述したように、Infanrix-Hexaと、異なる量のTTを含有する様々な肺炎球菌コンジュゲートワクチンとを同時投与したとき、HibのPRPに対する免疫応答を調べるために研究を実施した。
・ 9群それぞれは、表6に示したように各多糖の用量と候補11Pn-PD-DiTワクチンの様々な製剤を投与された。さらに、1群は第1世代11Pn-PDワクチン(比較として)を投与され、1群はPrevenar(登録商標)(対照として)を投与された。
・ 全群はまた、DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンの同時注射を受けた。
・ 盲検:単純盲検であるが、9群の11Pn-PD-DiT群は2重盲検であった。
・ 比較:11Pn-PD+DTPa-HBV-IPV/Hib
・ 対照:Prevenar+DTPa-HBV-IPV/Hib。
・ 各ワクチン投与後の、局所的及び全身的な非自発的徴候の8日間追跡及び自発的有害事象の31日間追跡。重篤な有害事象は、全研究期間を通じて記録した。
百日咳に対する免疫応答の発達の促進における、出産後まもなく投与されたGlaxoSmithKline(GSK)Biologicalsの無細胞百日咳ワクチン(Pa)の出生時接種、その後のGSK BiologicalsのInfanrix hexaTMによる3回の一次ワクチン接種の実現可能性を評価するための無作為化2重盲検第2相対照試験。一次ワクチン接種の後、生後2年目にInfanrix hexaTMの追加免疫接種を行う。
- 出生時Pa群は、出生時に3成分無細胞百日咳(Pa)ワクチン(百日咳トキソイド(PT)25μg、繊維状ヘマグルチニン(FHA)25μg及びパータクチン(PRN)8μgを含む)の投与を受けた。
- 出生時HepB群は、出生時にB型肝炎ワクチンの投与を受けた。
Hib多糖PRPに対する抗体はすべてELISAで測定した。試験のカットオフは0.15μg/mlであった。
抗PRP抗体の血清抗体保有率及びGMCを表8に表す。hexa接種3後1カ月、
抗PRP抗体の血清抗体保有レベル(≧0.15μg/ml)は、出生時Pa群の対象の88.7%及び出生時HepBの対象の98.2%に認められた。
Claims (210)
- 少なくとも9の糖コンジュゲートを含み、2〜7(2と7を含む)の糖コンジュゲートがCRMキャリアタンパク質に結合しており、一次免疫計画での使用に適しているキットであって、
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下であるが、該CRM、DT又はその他のDT誘導体には結合していないHib糖コンジュゲート、
b)場合によって、CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、及び
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
d)CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、
e)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
f)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
g)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、第3の容器と
を含むキット。 - キット内に存在するCRM結合糖コンジュゲート当たりの平均CRM用量が1〜15μg、1〜10μg、1〜5μg又は1〜3μgである、請求項1に記載のキット。
- キット内の全CRM量が35μg未満、例えば、2〜30μg、5〜25μg又は10〜20μgである、請求項1又は2に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖1〜15、2〜10、3〜8又は4〜6μg、例えば、糖約10μgの用量で存在する、請求項1から3のいずれかに記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖約2.5μgの用量で存在する、請求項1から4のいずれかに記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートがアルミニウム塩に吸着していないか、又はリン酸アルミニウムに吸着している、請求項1から5のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器又は第3の容器が、リン酸アルミニウムに吸着していてもよいB型肝炎表面抗原(HB)をさらに含む、請求項1から6のいずれかに記載のキット。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項7に記載のキット。
- 少なくとも7の糖コンジュゲートを含み、2〜6(2と6を含む)の糖コンジュゲートがCRMキャリアタンパク質に結合しており、一次免疫計画での使用に適しているキットであって、
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下で、リン酸アルミニウムに吸着していてもよいHB、
b)場合によって、CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、及び
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
d)CRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲート、
e)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
f)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
g)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、第3の容器と
を含むキット。 - キット内に存在するCRM結合糖コンジュゲート当たりの平均CRM用量が1〜9μg、1〜6μg、1〜5μg又は1〜3μgである、請求項9に記載のキット。
- キット内の全CRM量が20μg未満、例えば、2〜18μg又は5〜15μgである、請求項9又は10に記載のキット。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項9から11のいずれかに記載のキット。
- 第1、第2又は第3の容器にHib糖コンジュゲートをさらに含む、請求項9から12のいずれかに記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖1〜15、2〜10、3〜8又は4〜6μg、例えば、糖約10μgの用量で存在する、請求項13に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖約2.5μgの用量で存在する、請求項13又は14に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートがアルミニウム塩に吸着していないか、又はリン酸アルミニウムに吸着している、請求項13から15のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がCRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲートを含む、請求項1から16のいずれかに記載のキット。
- CRMキャリアタンパク質に結合した少なくとも8の糖コンジュゲートを含み、一次免疫計画での使用に適したキットであって、
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下ではない感受性抗原、及び
b)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
c)CRMに結合した少なくとも7、8、10、11又は13の糖コンジュゲート、
d)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
e)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
f)場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないものである、第3の容器と
を含むキット。 - 感受性抗原がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないHib糖コンジュゲートである、請求項18に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖1〜15、2〜10、3〜8又は4〜6μg、例えば、糖約10μgの用量で存在する、請求項19に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートが糖約2.5μgの用量で存在する、請求項19又は20に記載のキット。
- Hib糖コンジュゲートがアルミニウム塩に吸着していないか、又はリン酸アルミニウムに吸着している、請求項19から21のいずれかに記載のキット。
- 感受性抗原がリン酸アルミニウムに吸着していてもよいHBである、請求項18から22のいずれかに記載のキット。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項23に記載のキット。
- 第1の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲートを含む、請求項1から24のいずれかに記載のキット。
- 第2の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲートを含む、請求項1から25のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器を含む、請求項1から26のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がCRMに結合した少なくとも1の糖コンジュゲートを含む、請求項27に記載のキット。
- 第3の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲートを含む、請求項27又は28に記載のキット。
- 第1の容器が(適切ならば)DTPワクチンをさらに含み、第3の容器がキット内に存在し、DTPワクチンを含む、請求項1から29のいずれかに記載のキット。
- DTが、場合によって10〜120μg、50〜100μg、70〜100μg又は80〜95μgの用量で、存在する、請求項30に記載のキット。
- TTが、場合によって10〜60μg、20〜50μg又は30〜48μgの用量で、存在する、請求項30又は31に記載のキット。
- DTPワクチンがPaを含む、請求項30から32のいずれかに記載のキット。
- PaがPT(又はPT誘導体)、FHA及びパータクチン(PRN)を含む、請求項33に記載のキット。
- PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項33又は34に記載のキット。
- FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項33から35のいずれかに記載のキット。
- PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項33から36のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項33から37のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項33から37のいずれかに記載のキット。
- DTPワクチンがPwを含む、請求項30から32のいずれかに記載のキット。
- 第1又は第3の容器がIPVをさらに含む、請求項1から40のいずれかに記載のキット。
- IPVがD抗原単位約40のIPV-1、D抗原単位8のIPV-2及びD抗原単位32のIPV-3の用量で存在する、請求項41に記載のキット。
- 第2の容器内のCRMに結合した糖コンジュゲート(複数可)が肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートである、請求項1から42のいずれかに記載のキット。
- 第2の容器が13価の肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンを含む、請求項43に記載のキット。
- 第2の容器内のCRMに結合した糖コンジュゲート(複数可)が髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートである、請求項1から44のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がDTPワクチンを含む、請求項1から45のいずれかに記載のキット。
- DTが、場合によって10〜120μg、50〜100μg、70〜100μg又は80〜95μgの用量で、存在する、請求項46に記載のキット。
- TTが、場合によって10〜60μg、20〜50μg又は30〜48μgの用量で、存在する、請求項46又は47に記載のキット。
- DTPワクチンがPaを含む、請求項46から48のいずれかに記載のキット。
- PaがPT(又はPT誘導体)、FHA及びパータクチン(PRN)を含む、請求項49に記載のキット。
- PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項49又は50に記載のキット。
- FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項49から51のいずれかに記載のキット。
- PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項49から52のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項49から53のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項49から53のいずれかに記載のキット。
- DTPワクチンがPwを含む、請求項46から48のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がIPVをさらに含む、請求項43から56のいずれかに記載のキット。
- IPVがD抗原単位約40のIPV-1、D抗原単位8のIPV-2及びD抗原単位32のIPV-3の用量で存在する、請求項57に記載のキット。
- 第3の容器がCRMに場合により結合した1又は複数の髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含み、且つ/又は第1の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に場合により結合していない1又は複数の髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含む、請求項1から58のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合しておらず、場合によってTTに結合しているHib-MenC莢膜糖コンジュゲートを含む、請求項18に記載のキット。
- 第2の容器がCRMに結合した13価の肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートワクチンを含む、請求項60に記載のキット。
- 第3の容器がDTPワクチンを含む、請求項60又は61に記載のキット。
- 7以上の糖コンジュゲートを含み、7未満の糖コンジュゲートがCRMキャリアタンパク質と結合しており、一次免疫計画での使用に適しているキットであって、
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないHib糖コンジュゲート、
b)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第1の容器と、
c)CRMに結合した7未満の糖
を含む第2の容器と、
場合によって、
d)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲート
を含む第3の容器と
を含むキット。 - 第1の容器内の少なくとも1の糖コンジュゲートが存在し、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない、請求項63に記載のキット。
- CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1の糖コンジュゲートを含む第3の容器を含む、請求項63又は64に記載のキット。
- 第1の容器内で、Hib糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下でない、請求項63から65のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器内で、Hib糖コンジュゲートがCRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下である、請求項63から65のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含む、請求項63から67のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器内の髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートがTTに結合している、請求項68に記載のキット。
- DTが、独立したDTとしてのみキット内に存在する、請求項63から69のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がDTPワクチンをさらに含むか、又は第3の容器がキット内に存在し、DTPワクチンを含む、請求項63から70のいずれかに記載のキット。
- DTが、場合によって10〜120μg、50〜100μg、70〜100μg又は80〜95μgの用量で、存在する、請求項71に記載のキット。
- TTが、場合によって10〜60μg、20〜50μg又は30〜48μgの用量で、存在する、請求項71又は72に記載のキット。
- DTPワクチンがPaを含む、請求項71から73のいずれかに記載のキット。
- PaがPT(又はPT誘導体)、FHA及びパータクチン(PRN)を含む、請求項74に記載のキット。
- PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項74又は75に記載のキット。
- FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項74から76のいずれかに記載のキット。
- PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項74から77のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項74から78のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項74から78のいずれかに記載のキット。
- DTPワクチンがPwを含む、請求項71から73のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器又は第3の容器がIPVをさらに含む、請求項63から81のいずれかに記載のキット。
- IPVがD抗原単位約40のIPV-1、D抗原単位8のIPV-2及びD抗原単位32のIPV-3の用量で存在する、請求項82に記載のキット。
- 第1の容器又は第3の容器が、リン酸アルミニウムに吸着していてもよいHBをさらに含む、請求項63から83のいずれかに記載のキット。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項84に記載のキット。
- 第3の容器を含む、請求項63から85のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がCRMを含有しない、請求項86に記載のキット。
- 第3の容器がTTに場合により結合した1又は複数の髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートを含む、請求項86又は87に記載のキット。
- 第3の容器がDTPワクチンをさらに含む、請求項86から88のいずれかに記載のキット。
- DTが、場合によって10〜120μg、50〜100μg、70〜100μg又は80〜95μgの用量で、存在する、請求項89に記載のキット。
- TTが、場合によって10〜60μg、20〜50μg又は30〜48μgの用量で、存在する、請求項89又は90に記載のキット。
- DTPワクチンがPaを含む、請求項89から91のいずれかに記載のキット。
- PaがPT(又はPT誘導体)、FHA及びパータクチン(PRN)を含む、請求項92に記載のキット。
- PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項92又は93に記載のキット。
- FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項92から94のいずれかに記載のキット。
- PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項92から95のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項92から96のいずれかに記載のキット。
- 0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項92から96のいずれかに記載のキット。
- DTPワクチンがPwを含む、請求項89から91のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がIPVをさらに含む、請求項86から99のいずれかに記載のキット。
- IPVがD抗原単位約40のIPV-1、D抗原単位8のIPV-2及びD抗原単位32のIPV-3の用量で存在する、請求項100に記載のキット。
- 第3の容器が、リン酸アルミニウムに吸着していてもよいHBをさらに含む、請求項86から101のいずれかに記載のキット。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項102に記載のキット。
- キット内の糖コンジュゲートのいずれもCRMに結合していない、請求項63から103のいずれかに記載のキット。
- キット内の1、2又は3の糖コンジュゲートが、場合によって第2の容器内で、DTに結合している、請求項63から104のいずれかに記載のキット。
- キット内の1、2、3又は4の糖コンジュゲートが、場合によって第2の容器内で、TTに結合している、請求項63から105のいずれかに記載のキット。
- Synflorixを場合によって第2の容器内に含む、請求項63から106のいずれかに記載のキット。
- DTPaワクチンがInfanrix-Hexaである、請求項71から107のいずれかに記載のキット。
- DTPaワクチンがPediacelである、請求項71から107のいずれかに記載のキット。
- 9以上の糖コンジュゲートを含む一次免疫に適した混合ワクチンであって、
a)Hib糖コンジュゲートが存在するが、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合しておらず、
b)2〜7(2と7を含む)の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
c)1又は複数のその他の糖コンジュゲートがCRMに結合していない、
上記ワクチン。 - キット内に存在するCRM結合糖コンジュゲート当たりの平均CRM用量が1〜15μg、1〜10μg、1〜5μg又は1〜3μgである、請求項110に記載の混合ワクチン。
- キット内の全CRM量が35μg未満、例えば、2〜30μg、5〜25μg又は10〜20μgである、請求項110又は111に記載の混合ワクチン。
- リン酸アルミニウムに吸着していてもよいHBをさらに含む、請求項110から112のいずれかに記載の混合ワクチン。
- HB表面抗原が約10μgの用量で存在する、請求項113に記載の混合ワクチン。
- 7以上の糖を含む一次免疫に適した混合ワクチンであって、
a)HBが存在し、
b)2〜6(2と6を含む)の糖コンジュゲートがCRMに結合しており、
c)1又は複数のその他の糖コンジュゲートがCRMに結合していない、
上記ワクチン。 - キット内に存在するCRM結合糖コンジュゲート当たりの平均CRM用量が1〜9μg、1〜6μg、1〜5μg又は1〜3μgである、請求項115に記載の混合ワクチン。
- キット内の全CRM量が20μg未満、例えば、2〜18μg又は5〜15μgである、請求項115又は116に記載の混合ワクチン。
- HB表面抗原がリン酸アルミニウムに吸着しており、場合によって約10μgの用量で存在する、請求項115から117のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲートをさらに含む、請求項115から118のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲートが糖1〜15、2〜10、3〜8又は4〜6μg、例えば、糖約10μgの用量で存在する、請求項110から119のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲートが糖約2.5μgの用量で存在する、請求項110から120のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲートがTTに結合している、請求項110から121のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲート以外の1、2又は3の糖コンジュゲートがTTに結合している、請求項110から122のいずれかに記載の混合ワクチン。
- Hib糖コンジュゲートがアルミニウム塩に吸着していないか、又はリン酸アルミニウムに吸着している、請求項110から123のいずれかに記載の混合ワクチン。
- CRMに結合した糖コンジュゲートが肺炎球菌莢膜糖コンジュゲートである、請求項110から124のいずれかに記載の混合ワクチン。
- 1又は複数のその他の糖コンジュゲートが髄膜炎菌莢膜糖コンジュゲートである、請求項110から125のいずれかに記載の混合ワクチン。
- DTPワクチンをさらに含む、請求項110から126のいずれかに記載の混合ワクチン。
- DTが、場合によって10〜120μg、50〜100μg、70〜100μg又は80〜95μgの用量で、存在する、請求項127に記載の混合ワクチン。
- TTが、場合によって10〜60μg、20〜50μg又は30〜48μgの用量で、存在する、請求項127又は128に記載の混合ワクチン。
- DTPワクチンがPaを含む、請求項127から129のいずれかに記載の混合ワクチン。
- PaがPT(又はPT誘導体)、FHA及びパータクチン(PRN)を含む、請求項130に記載の混合ワクチン。
- PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項130又は131に記載の混合ワクチン。
- FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項130から132のいずれかに記載の混合ワクチン。
- PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項130から133のいずれかに記載の混合ワクチン。
- 0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項130から134のいずれかに記載の混合ワクチン。
- 0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項130から134のいずれかに記載の混合ワクチン。
- DTPワクチンがPwを含む、請求項127から129のいずれかに記載の混合ワクチン。
- IPVをさらに含む、請求項110から137のいずれかに記載の混合ワクチン。
- IPVがD抗原単位約40のIPV-1、D抗原単位8のIPV-2及びD抗原単位32のIPV-3の用量で存在する、請求項138に記載の混合ワクチン。
- 一次免疫計画における請求項1から139のいずれかに記載のキット又は混合ワクチンの投与方法。
- Paが出生時に投与され、DTPa-Hibが一次免疫計画内で投与される、請求項140に記載の方法。
- 第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と同時投与する、請求項1から109のいずれかに記載のキットの成分の投与方法。
- 第1の容器の内容物を第2の容器の内容物と時間差投与する、請求項1から109のいずれかに記載のキットの成分の投与方法。
- 第3の容器の内容物を第1及び第2の容器の内容物と同時投与する、請求項142に記載の方法。
- 第3の容器の内容物を第1の容器の内容物と同時投与する、請求項143に記載の方法。
- 第3の容器の内容物を第2の容器の内容物と同時投与する、請求項143に記載の方法。
- 第3の容器の内容物を第1及び第2の容器の内容物と時間差投与する、請求項143に記載の方法。
- ワクチンの一次免疫計画における感受性抗原に対するCRMのバイスタンダー干渉を低減させる方法であって、以下のステップ、
a)ワクチンにおけるCRMの量及び/又はCRM上のコンジュゲートの数を減少させるステップ、
b)前記感受性抗原を含むワクチン中にIPVを含めるステップ、
c)前記感受性抗原を含むワクチン中にPwを含めるステップ、
d)前記感受性抗原を含むワクチンにおけるDT用量を減少させるステップ、
e)前記感受性抗原の用量を増加させるステップ、
f)Paが感受性抗原を含むワクチン中に存在するならば、Pa用量又はPa成分の数を減少させるステップ、
g)前記感受性抗原を含むワクチンからCRMを除去するか、又はキットからCRMを完全に除去するか、又は前記感受性抗原を含むワクチンからCRM、DT及びDT誘導体を除去するステップ
の1又は複数のステップを含む方法。 - 感受性抗原がCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していないHib、あるいはHBである、請求項148に記載の方法。
- Hib糖コンジュゲートが存在し、TTに結合しているならば、ワクチン中にさらにTTを含める追加的ステップを含む、請求項148又は149に記載の方法。
- 追加されたTTが同時投与のためにHib糖コンジュゲートとは別の容器に供給される、請求項150に記載の方法。
- 追加されたTTが3以下のその他の糖に結合している、請求項150又は151に記載の方法。
- Paが存在するならば、PT(又はPT誘導体)がPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項148から152のいずれかに記載の方法。
- Paが存在するならば、FHAがPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項148から153のいずれかに記載の方法。
- Paが存在するならば、PRNがPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項148から154のいずれかに記載の方法。
- Paが存在するならば、0.5mL用量当たりPTが約2.5μgの用量で存在し、FHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項148から155のいずれかに記載の方法。
- Paが存在するならば、0.5mL用量当たりPTが約5μgの用量で存在し、FHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項148から155のいずれかに記載の方法。
- PTが組換体である、請求項148から157のいずれかに記載の方法。
- PTの用量が減少している、請求項158に記載の方法。
- 追加されたTTがSynflorixを同時投与することによって提供される、請求項148から159のいずれかに記載の方法。
- 追加されたTTがMenC-TT及びInfanrix-hexaを同時投与することによって提供される、請求項148から160のいずれかに記載の方法。
- IPVがInfanrix-hexaによって提供される、請求項148から161のいずれかに記載の方法。
- Hib糖コンジュゲートがDTP-IPV-HBワクチンと別に投与される、請求項148から162のいずれかに記載の方法。
- CRMに結合した8以上の糖コンジュゲートを含むキットであって、
a)CRM、DT又はその他のDT誘導体の存在下で感受性抗原(複数可)
を含む第1の容器と、
b)CRMに結合した7以上の糖コンジュゲート、
c)場合によって、CRM、DT又はその他のDT誘導体に結合していない少なくとも1のその他の糖コンジュゲート
を含む第2の容器と、
場合によって、少なくとも1の糖コンジュゲートを場合によって含む第3の容器であって、
d)場合によってCRMに結合しており、
e)場合によってCRMに結合していないものである、第3の容器と
を含む上記キットを使用するとき、感受性抗原に対するバイスタンダー干渉を低減させる方法であって、前記感受性抗原を含む前記容器からCRM、DT又はその他のDT誘導体すべてを除去するか、又はCRMに結合した糖コンジュゲートの数を7以下に減少させるステップを含む方法。 - 請求項1から156のいずれかに記載のキット又は混合ワクチンを使用した百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌b型、肺炎連鎖球菌及び髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する免疫方法であって、
a)前記キット又は混合ワクチン内の各抗原が一次免疫計画において2〜3回投与され、
b)HibがCRM、DT又はその他のDT誘導体に結合しておらず、
c)7以上の肺炎連鎖球菌莢膜糖抗原コンジュゲートがあり、
d)CRMに結合した肺炎連鎖球菌及び髄膜炎菌莢膜糖抗原の数が8未満である、
上記方法。 - 肺炎連鎖球菌糖抗原コンジュゲートがSynflorix中に含まれる、請求項165に記載の方法。
- SynflorixがInfanrix-Hexa及びMenCコンジュゲート含有ワクチンと同時投与されるか、又は時間差投与される、請求項165又は166に記載の方法。
- SynflorixがInfanrix-Penta及びHib-MenCコンジュゲート含有ワクチンと同時投与されるか、又は時間差投与される、請求項165又は166に記載の方法。
- SynflorixがInfanrix-Hexa-MenC含有ワクチンと同時投与されるか、又は時間差投与される、請求項165又は166に記載の方法。
- 請求項1から139のいずれかに記載のキット又は混合ワクチンを使用した百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス、インフルエンザ菌b型、肺炎連鎖球菌及び髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する免疫方法であって、
a)前記キット又は混合ワクチン内の各抗原が一次免疫計画において2〜3回投与され、
b)Pa用量又はPa成分の数が減少している、
上記方法。 - CRMがCRM-197である、請求項1から170に記載のキット、混合ワクチン又は方法。
- 二つ以上の容器を含む同時投与用ワクチンのキットであって、
第1の容器が、
a)TTに結合したPRPを含むHib、
b)場合によってDTP、
c)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
第2の容器が、
d)1又は複数のタンパク質結合細菌糖を含み、前記1又は複数のタンパク質結合細菌糖がTTに結合しているワクチン、
e)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
場合によって、第3の容器が、
f)TTを含むワクチンを含み、
Hibに結合していないキット内のTTの全量が31μから55μg、35μgから50μg、又は40μgから45μgである、上記キット。 - 二つ以上の容器を含む同時投与用ワクチンのキットであって、
第1の容器が、
a)TTに結合したPRPを含むHib、
b)場合によってDTP、
c)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
第2の容器が、
d)1又は複数のタンパク質結合細菌糖を含み、前記1又は複数のタンパク質結合細菌糖がTTに結合しているワクチン、
e)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
場合によって、第3の容器が、
f)TTを含むワクチンを含み、
第1の容器に入っていないキット内のTTの全量が1μgから25μg、5μgから20μg、又は10μgから15μgである、上記キット。 - 請求項172に記載のキットである、請求項173に記載のキット。
- 二つ以上の容器を含む同時投与用ワクチンのキットであって、
第1の容器が、
a)TTに結合したPRPを含むHib、
b)場合によってDTP、
c)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
第2の容器が、
d)1又は複数のタンパク質結合細菌糖を含み、前記1又は複数のタンパク質結合細菌糖がTTに結合しているワクチン、
e)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
場合によって、第3の容器が、
f)TTを含むワクチンを含み、
第1の容器に存在するが、Hib中のPRPに結合していないTTの量が20μgから40μg又は25から35μg又はおよそ若しくは正確に30μgである、上記キット。 - 請求項172から174のいずれかに記載のキットである、請求項175に記載のキット。
- 二つ以上の容器を含む同時投与用ワクチンのキットであって、
第1の容器が、
a)TTに結合したPRPを含むHib、
b)場合によってDTP、
c)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
第2の容器が、
d)1又は複数のタンパク質結合細菌糖を含み、前記1又は複数のタンパク質結合細菌糖がTTに結合しているワクチン、
e)場合によって1又は複数の他の抗原を含み、
場合によって、第3の容器が、
f)TTを含むワクチンを含み、
Hib中のPRPに結合したTTの量が10μgから40μg、15μgから35μg、20μgから30μg又はおよそ若しくは正確に25μgである、上記キット。 - 請求項172から176のいずれかに記載のキットである、請求項177に記載のキット。
- Hib中のPRPがADHリンカーを介してTTに結合している、請求項172から178のいずれかに記載のキット。
- TTに結合した第2の容器内の異なるタンパク質結合細菌糖の数が1、2、3又は4である、請求項172から176のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がb)DTPa又はDTPwを含む、請求項172から180のいずれかに記載のキット。
- 第1の容器がc)IPV及び/又はHBを含む、請求項172から181のいずれかに記載のキット。
- f)DTPa又はDTPwを含む第3の容器を含む、請求項172から180のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がIPV及び/又はHBをさらに含む、請求項183に記載のキット。
- 第1の容器がc)TTに結合したMenC莢膜糖及び/又はTTに結合したMenY莢膜糖を含む、請求項172から184のいずれかに記載のキット。
- 第3の容器がf)TTに結合したMenC莢膜糖及び/又はTTに結合したMenY莢膜糖を含む、請求項172から184のいずれかに記載のキット。
- 第2の容器がd)タンパク質キャリアに結合した9、10、11、12、13、14又は15以上の異なる肺炎球菌莢膜糖を含む肺炎球菌ワクチンを含む、請求項172から186のいずれかに記載のキット。
- 第2の容器がd)TTに結合した血清型18C莢膜糖を含む、請求項187に記載のキット。
- 第2の容器がd)TTに結合したMenC莢膜糖及び/又はTTに結合したMenY莢膜糖を含む、請求項172から184のいずれかに記載のキット。
- 請求項1から109のいずれか一項に記載の通りのキットである、請求項172から189のいずれかに記載のキット。
- 出生時にPaを投与することによって引き起こされる、一次免疫計画において投与された感受性抗原を含むワクチンに対するバイスタンダー干渉を低減させる方法であって、以下のステップ、
h)出生時に接種するPa又はPa成分の数を減少させるステップ、
a)前記感受性抗原を含むワクチンにIPVを含めるステップ、
b)前記感受性抗原を含むワクチンにPwを含めるステップ、
c)前記感受性抗原を含むワクチン中のDT用量を減少させるステップ、
d)前記感受性抗原の用量を増加させるステップ、
e)CRMが存在するならば、CRMの量及び/又はCRM上の糖コンジュゲートの数を減少させるステップ、
f)Hibが前記感受性抗原ならば、DTPaを含む混合ワクチンと別にHibを投与するステップ、
g)HBが前記感受性抗原ならば、DTPaを含む混合ワクチンと別にHBを投与するステップ、
h)HBに対する免疫干渉を低減させるために出生時にPa-HBを投与するステップ
の1又は複数のステップを含む方法。 - 感受性抗原がキャリアタンパク質に結合した肺炎球菌莢膜糖PS6B、Hib及び/又はHBである、請求項191に記載の方法。
- 感受性抗原がHibであり、かつTTに結合したPRPを含み、バイスタンダー干渉を低減させる方法がワクチン中にさらにTTを含める追加的ステップを含む、請求項191に記載の方法。
- さらなるTTが別の容器に供給される、請求項193に記載の方法。
- さらなるTTが、3以下のその他の糖に結合している、請求項193又は194に記載の方法。
- 出生時にPa及び一次免疫計画においてHibを患者に投与する方法であって、
Paが出生時に投与され、
一次免疫計画におけるHibがDTPaを含まないワクチンで投与される、上記方法。 - HibがMenC及び/又はMenY莢膜糖コンジュゲートと組み合わせて投与される、請求項196に記載の方法。
- 出生時にPa及び一次免疫計画においてHBを患者に投与する方法であって、
Paが出生時に投与され、
一次免疫計画におけるHBがDTPaを含まないワクチンで投与される、上記方法。 - PT(又はPT誘導体)が出生時のPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項191から198のいずれかに記載の方法。
- FHAが出生時のPa中に存在し、0.5mL用量当たり10μgを超えない、1〜9、1.5〜8、2〜6、2.5〜5μgの用量である、請求項191から199のいずれかに記載の方法。
- PRNが出生時のPa中に存在し、0.5mL用量当たり6μgを超えない、0.5〜6、0.8〜5、1〜4、2〜3μgの用量である、請求項191から200のいずれかに記載のキット。
- PTが出生時のPa中に約2.5μgの用量で存在し、0.5mL用量当たりFHAが約2.5μgの用量で存在し、PRNが約0.8μgの用量で存在する、請求項191から201のいずれかに記載の方法。
- PTが出生時のPa中に約5μgの用量で存在し、0.5mL用量当たりFHAが約5μgの用量で存在し、PRNが約2.5μgの用量で存在する、請求項191から201のいずれかに記載の方法。
- 出生時Pa中のPTが組換体である、請求項191から203のいずれかに記載の方法。
- 出生時のPaがPTを含む、請求項191から204に記載の方法。
- 出生時のPaがFHAを含む、請求項191から205に記載の方法。
- 出生時のPaがPRNを含む、請求項191から206に記載の方法。
- 出生時のPaがPTを含まない、請求項191から207に記載の方法。
- 出生時のPaがFHAを含まない、請求項191から208に記載の方法。
- 出生時のPaがPRNを含まない、請求項1から19に記載の方法。
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