KR20080079697A - 컨쥬게이트 백신 - Google Patents
컨쥬게이트 백신 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080079697A KR20080079697A KR1020087018129A KR20087018129A KR20080079697A KR 20080079697 A KR20080079697 A KR 20080079697A KR 1020087018129 A KR1020087018129 A KR 1020087018129A KR 20087018129 A KR20087018129 A KR 20087018129A KR 20080079697 A KR20080079697 A KR 20080079697A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- conjugate
- conjugated
- saccharide
- tetanus toxoid
- derivative
- Prior art date
Links
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 title claims description 17
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 title claims description 16
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 248
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 123
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims abstract description 66
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims abstract description 49
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 127
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 105
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 105
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 95
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 66
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 53
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 52
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 52
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 48
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 26
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 22
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 16
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 16
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 15
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 14
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 9
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 9
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 7
- 241000947238 Neisseria meningitidis serogroup C Species 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 3
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 206010027249 Meningitis meningococcal Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010924 Meningococcal meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims 1
- 241001174901 Neisseria meningitidis alpha275 Species 0.000 claims 1
- 241000921898 Neisseria meningitidis serogroup A Species 0.000 claims 1
- 241001573069 Neisseria meningitidis serogroup Y Species 0.000 claims 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 claims 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 193
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 44
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 44
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 41
- 229940032046 DTaP vaccine Drugs 0.000 description 23
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 22
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 22
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 17
- -1 epitopes Proteins 0.000 description 17
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 16
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 16
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 8
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 8
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 5
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 5
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 4
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 108700035897 Haemophilus influenzae HibTITER Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000538 anti-polioviral effect Effects 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N Tryptanthrine Natural products C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=NC2=C1 VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003497 anti-pneumococcal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 2
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 2
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 2
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 2
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCLMNDDPTZJHQ-XLPZGREQSA-N 2-amino-7-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PFCLMNDDPTZJHQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 229940124913 IPOL Drugs 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 108700014070 MenACWY Proteins 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 208000034762 Meningococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019957 Mimix Nutrition 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- FZLJPEPAYPUMMR-WLYGPBHPSA-N [(3S,4R,5S,6R)-3-[(2-deuterioacetyl)amino]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)OC1[C@@H](NC(C[2H])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FZLJPEPAYPUMMR-WLYGPBHPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001948 anti-meningococcal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005037 meningococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NCCC1=CC=CC=C1 RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55544—Bacterial toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본 발명은 나이세리아 메닌지티디스, 뉴모코커스 및 DTPa/w에 대한 백신을 제공한다. 특히, 이는 다중 메닌고코컬 및/또는 뉴노코컬 혈청군으로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드를 기재로 하는 백신을 제공한다. 또한, 이들 백신중 두개 또는 그 초과로 인간 환자를 면역화시키기 위한 백신 투여법을 제공한다.
Description
본 발명은 나이세리아 메닌지티디스 (Neisseria meningitidis) 및 뉴모코커스 (pneumococcus)에 대한 백신에 관한 것이다. 특히, 이는 멀티플 메닌고코컬 및/또는 뉴모코컬 혈청군으로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드 기재 백신에 관한 것이다.
유기체의 캡슐 폴리사카라이드에 기초하여, N. 메닌지티디스의 12개 혈청군이 확인되었다 (A, B, C, H, I, K., L, 29E, W135, X, Y 및 Z). 그룹 A는 사하라 이남 아프리카의 유행성 질환과 주로 관련된 병원균이다. 혈청군 B 및 C는 USA 및 대부분의 선진국의 매우 많은 경우의 원인이 된다. 혈청군 W135 및 Y는 USA 및 선진국에서 나머지 경우의 원인이 된다.
혈청군 A, C, Y 및 W135로부터의 캡슐 폴리사카라이드의 사가 백신은 수년 동안 공지되어 왔다 [1,2]. 이는 청년 및 장년에 유효하며, 빈약한 면역 반응 및 짧은 보호 기간을 유도하고, 유아 [예를 들어, 참고 문헌 3]에게는 사용될 수 없는데, 그 이유는 폴리사카라이드는 T 세포-독립적 항원으로서, 부스팅될 수 없는 약한 면역 반응을 유도하기 때문이다. 이러한 백신에서의 폴리사카라이드는 컨쥬게이팅되지 않는다 [4].
혈청군 C에 대한 컨쥬게이트 백신은 인간에 사용 허가되었으며, 멘주게이트 (MenjugateTM) [5], 메닌지텍 (MeningitecTM) 및 나이스 Vac-C (NeisVac-CTM)을 포함한다. 혈청군 A+C로부터의 컨쥬게이트 혼합물은 공지되어 있으며 [6-8], 혈청군 A+C+W135+Y로부터의 컨쥬게이트의 혼합물은 보고되었다 [9-13].
메닌고코컬 컨쥬게이트는 널리 공지되어 있지만, 이들은 현존하는 소아 면역 스케쥴에는 적합하진 않으며, 선진국의 경우, 소아 면역 스케쥴에는 전형적으로 하기를 포함한다: 출생시 B형 간염 백신, 2개월 후부터 디프테리아/테타누스/백일해 (D-T-P), H. 인플루엔자 타입 b (Hib) 컨쥬게이트, 불활성화된 폴리오바이러스 및 뉴모코커스 컨쥬게이트.
그러나, 현존하는 면역 스케쥴에 컨쥬게이팅된 백신을 부가할 경우, 담체-유도된 에피토프 억제 (또는 일반적으로 공지된 "담체 억제") 특히, 담체 프라이밍으로부터 발생하는 억제가 문제가 될 수 있다. "담체 억제"는 담체 단백질로 동물을 사전 면역화 (pre-immunisation)시킬 경우, 후에 이러한 담체상에 존재하는 새로운 항원 에피토프에 대한 면역 반응을 유도하는 것이 방해되는 현상이다 [14].
참고문헌 15에 보고된 바와 같이, 여러 백신 항원이 동일한 단백질 성분 (컨쥬게이트중의 면역원 및/또는 담체 단백질로서 사용되는)을 함유하는 경우, 이들 항원간에는 잠재적인 간섭이 있다. 참고문헌 15를 참조하여, 테타누스 톡소이드 (Tt) 담체에 컨쥬게이팅된 항원에 대한 면역 반응은 Tt에 대한 이미 존재하는 면역성에 의해 억제되었다.
참고문헌 16에는, Hib 컨쥬게이트에 대한 담체가 D-T-P 백신으로부터의 테타누스 항원과 동일한 경우, D-T-P 백신과 Hib 컨쥬게이트 백신의 조합이 어떻게 부작용을 끼치는지 보고하고 있다. 저자는 공통된 단백질 담체에 의한 간섭으로부터 발생하는 "담체 억제" 현상이 다중 컨쥬게이트를 포함하는 백신을 유입할 경우 고려되어야 한다고 결론내렸다.
참고문헌 15 및 16과는 반대로, 참고문헌 17에서는 테타누스 톡소이드로의 프라이밍이 후속 투여된 Hib-Tt 컨쥬게이트에 대한 면역 반응에 어떠한 부정적 영향도 끼치지 않으나, 어미로부터 수득된 항-Tt 항체를 갖는 환자에게서 억제가 관찰되었다고 보고하였다. 그러나, 참고문헌 18을 참조하면, 테타누스 백신접종에 의해 유도된 항-Tt 항원이 존재하는 환자에서 Tt-기재 펩티드 컨쥬게이트에 대한 "에피토프 억제" 효과가 보고되었다.
참고문헌 19에는, 담체로서 CRM197 (디프테리아 톡신의 탈독소화된 변이체)를 갖는 컨쥬게이트는 백신의 일부 (예를 들어, D-T-P 또는 D-T 백신의 일부로서)로서 이전에 디프테리아 톡신를 이전에 투여받지 않은 어린이에서는 비효과적일 수 있음을 시시하고 있다. 이러한 연구는 참고문헌 20에서 추가로 연구되었으며, 여기에서 D-T 면역화에 의한 담체 프라이밍 효과는 Hib 컨쥬게이트와의 후속 면역화에 대해 존속되는 것으로 관찰되었다. 참고문헌 21에서, 저자는 디프테리아 또는 테타누스 톡소이드 담체 단백질로의 사전 면역화가 이들 담체에 컨쥬게이팅된 Hib 캡슐 사카라이드로의 후속 면역화 후에 항-Hib 항체의 증가를 저하시키며, IgG 및 IgG가 동일하게 영향을 받는 것을 발견하였다.
컨쥬게이트의 담체 부분에 대한 반응이 또한 억제될 수 있다. 게다가, 하나의 컨쥬게이트로의 사전-면역화가 4주 후 투여된 이차 컨쥬게이트의 담체 및 사카라이드 부분 둘 모두에 대한 면역 반응에 영향을 끼치는 것으로 관찰되었으므로, 더욱 일반적인 비-에피토프-특이적 억제가 관찰되었다.
단일 다가 뉴모코컬 컨쥬게이트 백신에서 상이한 담체 단백질의 용도는 참고문헌 22에 기록되어 있으며, 여기서 다중 담체가 담체 억제를 회피하기 위해 사용된다. 저자는 부정적인 간섭을 초래하지 않으면서 다가 컨쥬게이트 백신에 내성이 있는 담체 단백질의 최대 부하를 예측하였다. 참고문헌 23에는 혼합된 담체 단백질을 포함하는 뉴모코컬 컨쥬게이트 백신이 항 뉴모코커스 반응과 함께 담체에 대한 의도하지 않은 부스터 반응을 유도하였음이 보고되었다.
디프테리아 및 테타누스 부스터가 일가 메닌고코컬 혈청군 C 컨쥬게이트와 투여될 수 있는 지의 여부를 연구하는 참고문헌 24에는, 담체가 테타누스 톡소이드 담체이며, 환자가 테타누스 함유 백신으로 면역화되기 전에 투여받은 경우에는 메닌고코컬 컨쥬게이트에 대한 역가가 감소되었음을 발견하였다.
최종적으로, 참고문헌 25는 담체 단백질로의 사전 노출이 사카라이드-단백질 컨쥬게이트에서 투여된 폴리사카라이드에 대한 항체 반응을 증강시키거나 억제할 수 있음을 보고하였다. 참고문헌 25에 사용된 컨쥬게이트는 담체 단백질로서 CRM197 변이체 또는 테타누스 톡소이드를 사용하였다.
이와 같이, 담체 프라이밍 및/또는 억제에 대한 상황은 혼동되고 있으며, 어떠한 특정 컨쥬게이트가 담체 억제에 영향을 주는지의 여부 또는 담체 프라이밍 증 강에 이로운지의 여부는 분명하지 않다. 메닌고코컬 컨쥬게이트 백신은 이러한 논의가 다루어질 때 까지 현존하는 소아 예방접종 스케쥴에 삽입되거나 부가되지 않을 것이다. 게다가, 일부 메닌고코컬 컨쥬게이트는 사가 혼합물 (즉, 4개의 상이한 컨쥬게이트)로서 투여되기 때문에 담체 억제에 대한 가능성이 더욱 위험해진다.
사카라이드 컨쥬게이트에 대한 면역 반응에 대한 부정적 영향을 갖는 담체로의 프라이밍 문제 이외에, 반대 상황이 발생할 수 있다. 즉, 컨쥬게이트로의 면역화가 담체에 대한 면역 반응에 부정적인 영향을 끼칠 수 있다 [26].
본 발명의 제 1 양태
메닌고코컬 컨쥬게이트 (테타누스 톡소이드 담체상)가 종래의 면역원 형태 (예를 들어, D-T-P 또는 D-T 면역화) 또는 종래 담체 단백질 형태 (예를 들어, Hib 컨쥬게이트 또는 뉴모코컬 컨쥬게이트 백신)로 담체 단백질을 이미 투여받은 환자에게 투여될 수 있음을 발견하였다.
이와 같이, 본 발명은 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대한 인간 환자를 면역화시키는 방법으로서, (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 환자에 (a) (i) 혈청군 A N.메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트중 두개 이상을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법으로서, (a) 테타누스 톡소이드 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자에 (a) (i) 혈청군 A N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트중 두개 이상을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자를 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키기 위한 의약의 제조시, (a) (i) 혈청군 A N.메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트중 두개 이상의 용도를 제공한다.
또한, (a) 테타누스 톡소이드 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자를 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키기 위한 의약의 제조시, (a) (i) 혈청군 A N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트중 두개 이상의 용도를 제공한다.
메닌고코컬 질환은 바람직하게는, 수막염, 더욱 바람직하게는, 박테리아 수막염, 가장 바람직하게는, 수막구균성 수막염이다. 따라서, 본 발명은 수막염을 초래하는 메닌고코컬 감염에 대해 보호하기 위해 이용될 수 있다.
사전 면역화된 항원이 테타누스 톡소이드 (TT)의 유도체인 경우, 이러한 유도체는 바람직하게는, TT와의 면역학적 상호-반응성을 유지하며, 바람직하게는, 단편 C이다.
사전 면역화된 환자
면역화시키고자 하는 환자는 (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화되었다. 전형적인 사전 면역화는 테타누스 톡소이드 항원, 테타누스 톡소이드 담체를 이용한 Hib 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트, 및/또는 테타누스 톡소이드 담체를 이용한 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트를 포함할 것이다.
환자는 사전 면역화 항원(들)을 1회 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 그 이상)의 투여로 공급받을 것이며, 이러한 투여 (또는 다중 투여의 가장 초회)는 본 발명에 따른 메닌고코컬 컨쥬게이트로 면역화시키기 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 적어도 6 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36, 48, 60, 120, 180, 240, 300 또는 그 이상) 개월 전에 환자에 투여될 것이다. 바람직한 군의 환자에서, 사전 면역화는 출생 후 3년내 예를 들어, 출생 후 2년, 1년, 6개월 또는 심지어 3개월, 2개월 또는 1개월내에 수행된다.
본 발명에 따라 면역화시키고자 하는 환자는 전형적으로 인간일 것이다. 인간은 일반적으로, 적어도 1개월, 예를 들어, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 2세, 적어도 5세, 적어도 11세, 적어도 17세, 적어도 40세, 적어도 55세 등일 것이다. 바람직한 세트의 환자는 적어도 6개월 연령이다. 또 다른 바람직한 세트의 환자는 2세 내지 55세 연령군이며, 또 다른 바람직한 세트의 환자는 11세 내지 55세 연령군이다. 추가의 바람직한 세트의 환자는 11세 미만 예를 들어, 2세 내지 11세 연령 군이다. 그러나, 모든 경우에, 연령에 상관없이, 환자는 상기 규정된 바와 같이 사전 면역화될 것이다.
사전 면역화 항원이 테타누스 톡소이드인 경우, 환자는 전형적으로, D-T-P 또는 D-T 사전 면역화중 'T' 항원으로서 톡소이드를 공급받을 것이다. 이러한 면역화는 전형적으로 2, 3 및 4개월의 신생아에게 제공될 것이다. 면역화가 백일해 백신을 포함하는 경우, 백신은 전세포 (whole cell) 또는 세포 백일해 백신 ('Pw')일 수 있으며, 바람직하게는, 무세포성 백일해 백신 ('Pa')이다. 사전 면역화 Pa 백신은 일반적으로 하기 공지되고 널리 특성 결정된 B. 퍼투스시스 (B. pertussis) 항원중 1, 2 또는 3개를 포함한다: (1) 화학적 수단 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 탈독소화된 퍼투스시스 톡소이드 ('PT'), 예를 들어, 9K/129G' 변이체 [30], (2) 필라멘트 해마글루티닌 ('FHA'), (3) 퍼탁틴 (또한, '69 킬로달턴 외막 단백질'로서 공지됨). 무세포 퍼투스시스 백신은 또한, 응집원 2 및/또는 응집원 3를 포함할 수 있다. D-T-P 사전 면역화에서 'D' 항원은 전형적으로, 디프테리아 톡소이드이다.
사전 면역화 항원이 테타누스 톡소이드인 경우, 환자는 또한 또는 대안적으로, 단백질-사카라이드 컨쥬게이트의 담체 단백질로서 톡소이드를 공급받을 수 있다. 이러한 컨쥬게이트로는 'PRP-T' Hib 컨쥬게이트를 포함한다.
사전-면역화 항원이 테타누스 톡소이드인 경우, 환자는 전형적으로 Hib 컨쥬게이트 및/또는 다가 뉴모코컬 컨쥬게이트로 사전면역화될 것이다. 이러한 면역화는 2, 3 및 4개월 연령의 신생아에게 제공된다. Hib 컨쥬게이트는 널리 공지되어 있다 (참고문헌 32). 뉴모코컬 컨쥬게이트는 또한 하나 이상의 사카라이드에 대한 테타누스 톡소이드 담체를 사용할 수 있다. 환자는 또한, 혈청군 C 메닌고코컬 ('MenC') 컨쥬게이트로 사전 면역화될 수 있다. MenC 컨쥬게이트는 담체로서 테타누스 톡소이드를 사용한다. 그러나, 바람직하게는, 환자는 Hib 및/또는 뉴모코컬 컨쥬게이트로 사전 면역화되나, MenC 컨쥬게이트로는 사전 면역화되지 않았다. 환자가 MenC 컨쥬게이트로 사전 면역화된 경우, 본 발명에 따라 투여된 백신은 혈청군 C 컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
테타누스 톡소이드는 널리 공지되고 잘 특성화된 단백질이며, 이는 불활성화 화학물질 예컨대, 포르말린 또는 포름알데히드로 독소를 처리함으로써 수득될 수 있다.
사전 면역화 결과 환자의 면역계는 사전 면역화 항원에 노출된다. 테타누스 톡소이드 (Tt)로의 사전 면역화에 있어서, 이는 일반적으로, 환자가 항-Tt 항체 반응을 일으키고 (전형적으로, 0.01 초과의 IU/ml의 항-Tt 역가 제공), Tt에 특이적인 메모리 B 및/또는 T 림프구를 갖는 것을 의미한다. 즉, Tt로의 사전 면역화는 전형적으로 환자에서 2차 면역성 항-Tt 면역 반응을 유발시키기에 적당하다. 사전 면역화에 있어서, Tt (또는 유도체)가 컨쥬게이트내의 사아카라이드에 대한 담체인 경우, 사전 면역화는 항-사카라이드 반응을 발생시킬 것이며, 환자는 사카라이드에 대해 특이적인 메모리 B 및/또는 T 림프구를 가질 것이다 즉, 사전 면역화는 전형적으로, 환자에서 2차 면역성 항-사카라이드 면역 반응을 유발시킨다. 사전 면역화는 바람직하게는, 예를 들어, 테타누스 질환에 대해 환자에서 보호 면역성을 유발시키는데 적합하다.
이와 같이, 본 발명에 따라 면역화시키고자 하는 환자는 일반적인 환자와 구별되는데, 이들은, 이들의 면역계가 사전 면역화 항원에 대한 면역 반응으로 미리 처리되어, 테타누스 톡소이드 (또는 이의 유도체) 담체를 포함하는 메닌고코컬 컨쥬게이트로의 본 발명에 따른 면역화가 사전 면역화 항원에 대한 면역 반응으로 사전 처리되지 않은 환자와는 상이한 면역 반응을 유도하는 일반적 군집의 부분 군집의 구성원이기 때문이다. 컨쥬게이트 (특히, Hib 컨쥬게이트)의 담체로서 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된 환자가 바람직하다. 특히 바람직한 환자는 비컨쥬게이팅된 면역원으로서 Tt 및 컨쥬게이트의 담체로서 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된다.
컨쥬게이팅되거나 비컨쥬게이팅된 형태로 테타누스 톡소이드 (또는 유도체)로 사전 면역화될 뿐만 아니라, 환자는 다른 항원으로 사전 면역화될 수 있다. 이러한 항원으로는 비제한적으로, 퍼투스시스 항원(들) - 상기 참조; 디프테리아 톡소이드 - 상기 참조; 헤모필루스 인플루엔자 타입 B - 상기 참조; B형 간염 표면 항원 (HBsAg); 폴리오바이러스 예컨대, 불활성화된 폴리오바이러스 백신 (IPV); 스트렙토코커스 뉴모니애 - 상기 참조; 인플루엔자 바이러스; BCG; A형 간염 바이러스 항원; 미절즈 (measles) 바이러스; 멈프스 (mumps) 바이러스; 루벨라 (rubella) 바이러스; 바리셀라 (varicella) 바이러스 등을 포함한다. 환자는 하나 이상의 메닌고코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트(들)로 사전 면역화되거나 되지 않을 수 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 환자가 처음으로 메닌고코컬 컨쥬게이트를 투여받는 시점에, 이들은 이미 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된 상태이다. 또 다른 구체예에서, 메닌고코컬 컨쥬게이트는 (i) Tt 또는 유도체 및 (ii) 메닌고코컬 컨쥬게이트로 사전 면역화된 환자에 투여된다.
컨쥬게이트
본 발명은 컨쥬게이팅된 사카라이드로 환자를 면역화시킨다. 컨쥬게이션은 사카라이드의 면역원성을 증강시키는데 사용되는데, 이는 이들을 T-독립성 항원으로부터 T-의존성 항원으로 전환시켜, 면역학적 메모리를 프라이밍시킨다. 컨쥬게이션은 특히, 소아 백신에 유용하며 [예를 들어, 참고문헌 37], 널리 공지된 기법이다 [에를 들어, 참고문헌 38 내지 46 참조].
본 발명에 따른 조성물은 2개 이상의 메닌고코컬 컨쥬게이트를 포함하며, 여기서 각각의 컨쥬게이트는 테타누스 톡소이드 (또는 이의 유도체) 담체 단백질, 및 캡슐 사카라이드를 포함한다. 캡슐 사카라이드는 메닌고코컬 혈청군 A, C, W135 및 Y로부터 선택되어 조성물이 이들 네 혈청군중 2, 3 또는 4개 모두로부터의 사카라이드를 포함한다. 특이적 조성물은 혈청군 A & C, 혈청군 A & W; 혈청군 A & Y; 혈청군 C & W135; 혈청군 C & Y, 혈청군 W135 & Y; 혈청군 A & C & W135; 혈청군 A & C & Y; 혈청군 A & W135 & Y; 혈청군 C & W135 & Y; 혈청군 A & C & W135 & Y로부터의 사카라이드를 포함한다. 모든 네개의 혈청군으로부터의 사카라이드를 포함하는 조성물이 가장 바람직하다.
이들 네개 혈청군 각각의 캡슐 사카라이드는 잘 특성 결정화된 것이다. 혈청군 A 메닌고코커스의 캡슐 사카라이드는 (α1→6)-결합된 N-아세틸-D-만노사민-1-포스페이트의 동종 중합체이며, C3 및 C4 위치에서 부분 아세틸화를 갖는다. 아세틸 기는 차단 기로 대체되어 가수분해를 방지할 수 있으며 [47], 이러한 변형된 사카라이드는 여전히 본 발명에 속하는 혈청군 A 사카라이드이다. 혈청군 C 캡슐 사카라이드는 (α2→9)-결합된 시알릭산 (N-아세틸 뉴로아민산 또는 'NeuNAc')의 동종중합체이다. 대부분의 혈청군 C 종은 시알릭산 잔기의 C-7 및/또는 C-8에서 O-아세틸 기를 가지나, 임상 분리물의 약 15%는 이들 O-아세틸 기가 결여되어 있다 [48, 49]. 사카라이드 구조는 →9)-Neu p NAc 7/8 OA(α2→로 기재된다. 혈청군 W135 사카라이드는 시알릭산 갈락토오스 디사카라이드 유닛의 중합체이다. 혈청군 C 사카라이드와 같이, 이는 가변성의 O-아세틸화부를 가지나, 단 시알릭산 7 및 9번 위치에서 갖는다 [50]. 구조는 →4)-D-Neu p5Ac(7/9OAc)-α-(2→6)D-Gal-α-(1→로 기재된다. 혈청군 Y 사카라이드는 혈청군 W135 사카라이드와 유사하나, 단 디사카라이드 반복 유닛은 갈락토오스 대신에 글루코오스를 포함한다. 혈청군 W135와 같이, 이는 시알릭산 7 및 9번 위치에서 가변성 O-아세틸화부를 갖는다 [50]. 혈청군 Y 구조는 →4)-D-Neu p5Ac(7/9OAc)-α-(2→6)D-Glc-α-(1→로서 기재된다.
본 발명에 따라 사용된 사카라이드는 상기 기술된 바와 같은 O-아세틸화될 수 있거나 (예를 들어, 천연 캡슐 사카라이드에서 관찰되는 바와 같은 동일한 O-아세틸화 패턴으로), 이들은 부분적으로 또는 전체적으로 사카라이드 고리의 하나 이상의 위치에서 탈-O-아세틸화될 수 있거나, 이들은 천연 캡슐 사카라이드에 비해 더 많이 O-아세틸화될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 사카라이드는 박테리아에서 관찰되는 천연 캡슐 사카라이드 보다 더 짧을 수 있다. 이와 같이, 사카라이드는 탈중합될 수 있으며, 탈중합화는 정제 후 및 컨쥬게이션 전에 발생할 수 있다. 탈중합화는 사카라이드의 사슬 길이를 감소시킨다. 한 탈중합화 방법은 과산화수소를 사용하는 것을 포함한다 [9]. 과산화수소는 사카라이드에 첨가되며 (예를 들어, 1%의 최종 H2O2 농도를 제공하기 위해), 그 후, 혼합물은 목적하는 사슬 길이 감소가 달성될 때 까지 인큐베이션된다 (예를 들어, 약 55℃에서). 또 다른 탈중합화 방법은 가수분해를 포함한다 [10]. 다른 탈중합화 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명에 따른 용도를 위한 컨쥬게이트를 제조하는데 사용된 사카라이드는 이러한 탈중합 방법에 의해 수득가능할 수 있다. 탈중합화는 면역원성을 위한 최적의 사슬 길이를 제공하고/거나 사카라이드의 물리적 조작을 위한 사슬 길이를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
컨쥬게이트에 사용하기 위한 전형적인 담체 단백질은 박테리아 톡신 또는 톡소이드 예컨대, 디프테리아 톡신 (또는 이의 CRM97 변이체) 및 테타누스 톡신이다. 기타 공지된 담체 단백질은 N. 메닌지티디스 외막 단백질, 합성 펩티드, 열쇼크 단백질, 퍼투스시스 단백질, 사이토카인, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 다양한 병원체 유래된 항원으로부터의 다중 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질, 논-타입형(non-typeable) H. 인플루엔자로부터 유래된 단백질 D, 뉴모코컬 표면 단백질 PspA, 철-흡수 단백질, C. 디피실레로부터의 톡신 A 또는 B 등을 포함한다. 그러나, 본 발명에 있어서, 메닌고코컬 컨쥬게이트는 테타누스 톡소이드 (또는 이의 유도체, 예컨대, 단편 C) 담체 단백질을 포함한다. 공유 컨쥬게이션이 바람직하다.
조성물중의 하나 초과의 담체 단백질을 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 다양한 담체 단백질이 다양한 혈청군에 사용될 수 있으며, 예를 들어, 혈청군 A 사카라이드는 테타누스 톡소이드에 컨쥬게이팅될 수 있으며, 혈청군 C 사카라이드는 디프테리아 톡소이드에 컨쥬게이팅될 수 있다. 또한, 특정 사카라이드 항원에 대한 하나 초과의 담체 단백질을 사용하는 것이 가능하며, 예를 들어, 혈청군 A 사카라이드는 두 그룹에 사용될 수 있으며, 일부는 테타누스 톡소이드에 컨쥬게이팅되며, 나머지는 디프테리아 톡소이드에 컨쥬게이팅될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 조성물중의 모든 메닌고코컬 사카라이드에 대해, 더욱 바람직하게는 모든 사카라이드 (즉, 존재할 수 있는 비-메닌고코컬 컨쥬게이트를 포함)에 대해 동일한 담체 단백질을 사용하는 것이 바라직하다. 본 발명의 이러한 양태의 조성물/의약은 디프테리아 테타누스 톡소이드 또는 CRM197 담체 담백질을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
단일 담체 단백질은 하나 초과의 사카라이드 항원을 수반할 수 있다 [51]. 예를 들어, 단일 담체 단백질은 혈청군 A 및 C로부터의 사카라이드를 이에 컨쥬게이팅시킬 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 사카라이드는 컨쥬게이션 반응 전에 혼합될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 각 혈청군에 대해 각각의 컨쥬게이트를 갖는 것이 바람직하다. 컨쥬게이트는 바람직하게는, 실제로 1:1:1:1의 비 (사카라이드 질량 측정)로 혼합되며, 예를 들어, 각 혈청군의 사카라이드의 질량은 다른 군의 +10% 이내에 있다. 조성물중 혈청군 당 메닌고코컬 항원의 전형적인 적량은 혈청군당 1㎍ 내지 20㎍, 예를 들어, 2 내지 10㎍, 또는 약 4 또는 5 ㎍이다. 1:1:1:1 비에 대한 대안으로, 두배 혈청군 A 용량이 사용될 수 있다 (2:1:1:1).
1:15 (즉, 과량의 단백질) 내지 15:1 (즉, 과량의 사카라이드), 바람직하게는, 1:10 내지 10:1, 더욱 바람직하게는, 1:5 내지 5:1의 사카라이드:단백질 비 (w/w)의 컨쥬게이트가 바람직하다. 과량의 담체 단백질이 예를 들어, 1:3으로 사용될 수 있다.
컨쥬게이트는 유리 담체 단백질과 함께 사용될 수 있다 [52]. 주어진 담체 단백질이 본 발명의 조성물중에 유리된 상태 및 컨쥬게이팅된 상태 둘 모두로 존재하는 경우, 비컨쥬게이팅된 형태가 바람직하게는, 전체 조성물중의 담체 단백질의 전체량의 5% 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 2 중량% 미만으로 존재한다. 유사하게는, 비컨쥬게이팅된 사카라이드는 바람직하게는, 사카라이드 전체량의 15 중량% 이하이다.
임의의 적합한 컨쥬게이션 반응이 필요에 따라 적합한 링커와 함께 이용될 수 있다.
사카라이드는 전형적으로, 컨쥬게이션 전에 활성화되거나 작용화될 것이다. 활성화는 예를 들어, 시아닐화 시제 예컨대, CDAP (예를 들어, 1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트 [53, 54 등])를 포함할 수 있다. 기타 적합한 기법은 카르보디이미드, 히드라지드, 활성 에스테르, 노르보르난, p-니트로벤조산, N-히드록시석신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 사용한다 (또한, 참고문헌 44 도입부 참조).
링커 기를 통한 결합은 공지된 공정을 이용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어, 참고문헌 55 및 56에 기술된 공정을 이용할 수 있다. 한 유형의 결합은 폴리사카라이드의 환원성 아민화, 생성된 아미노기와 아디프산 링커기의 한 말단과의 커플링; 및 단백질의 아디프산 링커기의 다른 말단으로의 커플링을 포함한다 [42, 57, 58]. 기타 링커는 B-프로피온아미도 [59], 니트로페닐-에틸아민 [60], 할로아실 할라이드 [61], 글리코시드산 결합[62], 6-아미노카프로산 [63], ADH [64], C4 내지 C12 부분 [65] 등을 포함한다. 링커를 사용하는 것 대신에, 직접 결합이 이용될 수 있다. 단백질로의 직접 결합은 예를 들어, 참고문헌 66 및 67에 기술된 바와 같이 폴리사카라이드의 산화 이어서, 단백질과의 환원성 아민화를 포함한다.
사카라이드로의 아미노기의 유입 (예를 들어, 말단 =O 기를 -NH2로 대체시킴으로써)에 이어서, 아디프산 디에스테르로의 유도체화 (예를 들어, 아디프산 N-히드록시석신이미도 디에스테르) 및 담체 단백질과의 반응을 포함하는 공정이 수행될 수 있다.
한 컨쥬게이션 방법에서, 사카라이드는 아디프산 디히드라지드와 반응한다. 혈청군 A에 있어서, 카르보디이미드는 또한 이 단계에서 첨가될 수 있다. 반응 단계 후, 나트륨 시아노보로히드라이드가 첨가된다. 그 후, 유도체화된 사카라이드가 예를 들어, 초여과에 의해 제조될 수 있다. 그 후, 유도체화된 사카라이드는 담체 단백질 (예를 들어, 테타누스 톡소이드)와 혼합되며, 카르보디이미드가 첨가된다. 반응 기간 후, 컨쥬게이트가 회수될 수 있다. 이러한 켄쥬게이션에 대한 더욱 자세한 내용은 참고문헌 10에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법에 의해 수득가능한 컨쥬게이트 예를 들어, 테타누스 톡소이드 담체 및 아디프산 링커를 포함하는 컨쥬게이트는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 컨쥬게이트는 바람직하게는, 개별적으로 제조된 후 혼합된다. 혼합 후, 혼합된 컨쥬게이션의 농도는 예를 들어, 멸균성 피로겐-비함유, 포스페이트 완충된 염수로 조절될 수 있다. 혼합전에 각각의 컨쥬게이트는 바람직하게는, 15㎍ 이하의 담체를 함유한다.
본 발명에 따른 메닌고코컬 컨쥬게이트를 투여한 결과 바람직하게는, 각각의 투여된 혈청군에 있어서, 환자는 혈청 박테리아 항체 (SBA) 반응을 유발시키며; SBA 역가는 (혼합된 메닌고코컬 컨쥬게이트를 투여하기 전의 사전 면역화된 환자와 비교한 경우) 4배 이상, 바람직하게는, 8배 이상 증가하였다. SBA 시험은 메닌고코컬 보호에 대한 표준 상관관계에 관한 것이다. 메닌고코컬 백신에 대한 혈청학적 관계에 대한 상세한 내역은 참고문헌 68에 제공되어 있다.
본 발명에 따라 사용된 조성물의 추가적 항원 성분
메닌고코컬 컨쥬게이트 이외에, 본 발명에 따라 사용된 조성물은 선택적으로, 하기 추가의 항원중 1, 2 또는 3개를 포함할 수 있다.
1. S. 뉴모니애로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드 [예를 들어, 참고문헌 32의 챕터 23; 참고문헌 69-71 참조].
S. 뉴모니애의 하나 초과의 혈청형으로부터의 사카라이드를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 23개의 상이한 혈청형으로부터의 폴리사카라이드의 혼합물은 5 내지 11개의 상이한 혈청형으로부터의 폴리사카라이드를 갖는 컨쥬게이트 백신으로서 공지되어 있다 [72]. 예를 들어, PrevNarTM [31]은 7개의 혈청형 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F)로부터의 항원을 함유하며, 각각의 사카라이드는 환원성 아민화에 의해 CRM197로 개별적으로 컨쥬게이팅되며, 0.5ml 투여량당 각각의 사카라이드는 2㎍이며 (혈청형 6B 4㎍), 컨쥬게이트는 인산알루미늄 애쥬번트상에 흡착된다. 뉴모코컬 컨쥬게이트가 본 발명에 사용하기 위한 조성물에 포함되는 경우, 조성물은 바람직하게는, 적어도 혈청형 6B, 14, 19F 및 23F를 포함한다. 하나 이상의 혈청형은 테타누스 톡소이드에 컨쥬게이팅될 수 있다.
2. H. 인플루엔자 B로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드 [예를 들어, 참고문헌 32의 챕터 14]
컨쥬게이트에 대한 담체 단백질은 CRM197, Dt, 테타누스 톡소이드 또는 N.메닌지티디스의 외막 복합체일 수 있다. 컨쥬게이트의 사카라이드 부분은 폴리사카라이드 (예를 들어, 전장 폴리리보실리비톨 포스페이트 (PRP))이나, 캡슐 폴리사카라이드가 탈중합화되어 올리고사카라이드를 형성할 수 있다 (예를 들어, 1 내지 5kDa의 MW). 하나의 Hib 컨쥬게이트는 아디프산 링커를 통해 CRM197에 공유결합된 올리고사카라이드를 포함한다 [73, 74]. 또 다른 것은 대신 테타누스 톡소이드를 사용한다. Hib 항원의 투여는 바람직하게는, 0.15㎍/ml 초과, 더욱 바람직하게는, 1㎍/ml 초과의 항-PRP 항체 농도를 유도한다. 조성물이 Hib 사카라이드 항원을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 수산화알루미늄 애쥬번트를 포함하지 않는다. 조성물이 인산알루미늄 애쥬번트를 포함하는 경우에, Hib 항원은 애쥬번트에 흡착될 수 있거나 [75], 비흡착될 수 있다 [27]. 흡착 방지는 항원/애쥬번트 혼합 동안 정확한 pH를 선택하고, 적합한 영전하 애쥬번트, 및 조성물중의 다양한 상이한 항원의 적합한 혼합 순서에 의해 달성될 수 있다 [76].
3. 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 B로부터의 단백질 항원 [예를 들어, 참고문헌 77].
조성물은 이들 추가의 항원중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이는 외막 소포체 제조물일 수 있다.
이러한 항원은 알루미늄 염에 흡착될 수 있거나 없다.
메닌고코컬 컨쥬게이트가 일련의 투여로 투여되는 경우, 투여에 이들 초과의 항원이 포함되지 않거나, 투여의 일부 또는 전부에 이들 초과의 항원이 포함될 수 있다.
메닌고코컬 컨쥬게이트를 함유하는 조성물은 바람직하게는, 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197를 포함하지 않는다.
이들은 바람직하게는, 퍼투스시스 항원을 포함하지 않는다. 이들은 바람직하게는, B형 간염 바이러스 표면 항원을 포함하지 않는다. 이들은 바람직하게는, 폴리오바이러스를 포함하지 않는다. 조성물은 바람직하게는, 메닌고코컬 컨쥬게이트 당 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드를 함유하며, 더욱 바람직하게는, 모든 혼합된 메닌고코컬 컨쥬게이트에 있어서 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드를 함유한다.
본 발명의 제 2 양태
상기 보고된 바와 같이, 뉴모코컬 백신화는 일차 면역화 백신접종과 동시에 발생하는 경향이 있다 (약 2개월 연령). 본 발명자들은 뉴모코컬 컨쥬게이트 백신에 사용되는 하나 이상의 담체로의 사전 면역화가 유용할 수 있는 것으로 믿는다.
본 발명의 추가의 양태에서, 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 (a) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드의 혈청군의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅되며, 이들중 적어도 하나는 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트 및 (c) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (d) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다.
상응하는 용도가 또한 제공된다: (a) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자를 뉴모코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약의 제조시, 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도; (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자를 뉴모코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약 제조시, 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도; 및 (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트 및 (c) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (d) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 환자를 뉴모토코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약 제조시, 적어도 7, 10, 11, 13 또는 14개의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드의 혈청군의 컨쥬게이트로서, 이들중 적어도 하나는 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅되며, 이들중 적어도 하나는 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도.
사전 면역화 항원이 디프테리아 톡소이드의 유도체인 경우, 이러한 유도체는 바람직하게는, Dt와의 면역학적 상호-반응을 유지하며, 바람직하게는, CRM197이다. 사전 면역화 항원이 테타누스 톡소이드의 유도체인 경우, 이러한 유도체는 바람직하게는, Tt와의 면역학적 상호-반응성을 유지하며, 바람직하게는, 단편 C이다.
사전 면역화된 환자
면역화시키고자 하는 환자는 (a) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체, 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트, 및/또는 (c) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체, 및/또는 (d) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게트로 사전 면역화되었다. 전형적인 사전 면역화는 디프테리아 톡소이드 항원, 테타누스 톡소이드 항원, 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 담체를 이용한 Hib 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트, 및/또는 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 담체 또는 테타누스 톡소이드를 이용한 메닌고코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트를 포함할 것이다.
환자는 사전 면역화 항원(들)을 1회 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 그 이상)의 투여로 공급받을 것이며, 이러한 투여 (또는 다중 투여의 가장 초회)는 본 발명에 따른 메닌고코컬 컨쥬게이트로 면역화시키기 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 적어도 6 (예를 들어, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36, 48, 60, 120, 180, 240, 300 또는 그 이상) 개월 전에 환자에 투여될 것이다. 바람직한 군의 환자에서, 사전 면역화는 출생 후 3년 이내 예를 들어, 출생 후 2년, 1년, 6개월 또는 심지어 3개월, 2개월 또는 1개월내에 수행된다.
본 발명에 따라 면역화시키고자 하는 환자는 전형적으로 인간일 것이다. 인간은 일반적으로, 적어도 1개월, 예를 들어, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 2세, 적어도 5세, 적어도 11세, 적어도 17세, 적어도 40세, 적어도 55세 등일 것이다. 바람직한 세트의 환자는 적어도 6개월 연령이다. 또 다른 바람직한 세트의 환자는 2세 내지 55세 연령군이며, 또 다른 바람직한 세트의 환자는 11세 내지 55세 연령군이다. 추가의 바람직한 세트의 환자는 11세 미만 예를 들어, 2세 내지 11세 연령 군이다. 그러나, 모든 경우에, 연령에 상관없이, 환자는 상기 규정된 바와 같이 사전 면역화될 것이다.
사전 면역화 항원이 디프테리아 톡소이드 또는 테타누스 톡소이드인 경우, 환자는 전형적으로, D-T-P 또는 D-T 사전 면역화중 'D' 또는 'T' 항원을 톡소이드로서 공급받을 것이다. 이러한 면역화는 전형적으로 2, 3 및 4개월의 신생아에게 제공될 것이다. 면역화가 백일해 백신을 포함하는 경우, 백신은 전세포 또는 세포 백일해 백신 ('Pw')일 수 있으며, 바람직하게는, 무세포성 백일해 백신 ('Pa')이다. 사전 면역화된 Pa 백신은 일반적으로 하기 공지되고 널리 특성 결정된 B. 퍼투스시스 항원중 1, 2 또는 3개를 포함한다: (1) 화학적 수단 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 탈독소화된 백일해 독소 ('PT'), 예를 들어, 9K/129G' 변이체 [30], (2) 필라멘트 해마글루티닌 ('FHA'), (3) 퍼탁틴 (또한, '69 킬로달턴 외막 단백질'로서 공지됨). 무세포 백일해 백신은 또한, 응집원 2 및/또는 응집원 3를 포함할 수 있다.
사전 면역화 항원이 디프테리아 톡소이드 또는 테타누스 톡소이드인 경우, 환자는 또한 또는 대안적으로, 단백질-사카라이드 컨쥬게이트의 담체 단백질로서 톡소이드를 공급받을 수 있다. 이러한 컨쥬게이트로는 'PRP-D' 또는 'PRP-T' Hib 컨쥬게이트 [참고문헌 32의 표 14-7 참조], 예를 들어, ProHIBTTM 생성물을 포함한다.
사전-면역화 항원이 CRM197인 경우, 환자는 전형적으로 Hib 컨쥬게이트 및/또는 다가 뉴모코컬 컨쥬게이트로 사전면역화될 것이다. 이러한 면역화는 2, 3 및 4개월 연령의 신생아에게 제공된다. CRM197 담체를 사용하는 Hib 컨쥬게이트는 'HbOC' 컨쥬게이트 [참고문헌 32의 표 14-7] 예를 들어, HibTITERTM 생성물을 포함한다. CRM197 담체를 사용하는 뉴모코컬 컨쥬게이트는 7가의 PCV7 혼합물 예를 들어, PreNarTM 백신을 포함한다 [31]. 환자는 또한, 혈청군 C 메닌고코컬 ('MenC') 컨쥬게이트로 사전 면역화될 수 있다. CRM197 담체를 사용하는 MenC 컨쥬게이트는 MeninvactTM/MenjugateTM [5] 및 MeningitecTM를 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 환자는 Hib 및/또는 뉴모코컬 컨쥬게이트로 사전 면역화되나, MenC 컨쥬게이트로는 사전 면역화되지 않았다. 환자가 MenC 컨쥬게이트로 사전 면역화된 경우, 본 발명에 따라 투여된 백신은 혈청군 C 컨쥬게이트를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
디프테리아 및 테타누스 톡소이드는 널리 공지되고 잘 특성화된 단백질 [예를 들어, 참고문헌 32의 챔터 13]이며, 이는 불활성화 화학물질 예컨대, 포르말린 또는 포름알데히드로 독소를 처리함으로써 수득될 수 있다. CRM197은 널리 공지되고, 잘 특성 결정되었으며 [33-36], 컨쥬게이팅된 사카라이드 백신중의 담체로서 널리 사용되었다.
CRM197 및 Dt는 많은 담체 에피토프를 공유한다.
사전 면역화 결과 환자의 면역계는 사전 면역화 항원에 노출된다. 디프테리아 톡소이드 (Dt) 또는 테타누스 톡소이드 (Tt)로의 사전 면역화에 있어서, 이는 일반적으로, 환자가 항-Dt 또는 항-Tt 항체 반응을 일으키고 (전형적으로, 0.01 초과의 IU/ml의 항-Dt 역가 제공), Dt 또는 Tt에 특이적인 메모리 B 및/또는 T 림프구를 갖는 것을 의미한다. 즉, Dt 또는 Tt로의 사전 면역화는 전형적으로 환자에서 2차 면역성 항-Dt 또는 Tt 면역 반응을 유발시키기에 적당하다. 사전 면역화에 있어서, Dt 또는 Tt (또는 유도체)가 컨쥬게이트내의 사아카라이드에 대한 담체인 경우, 사전 면역화는 항-사카라이드 반응을 발생시킬 것이며, 환자는 사카라이드에 대해 특이적인 메모리 B 및/또는 T 림프구를 가질 것이다 즉, 사전 면역화는 전형적으로, 환자에서 2차 면역성 항-사카라이드 면역 반응을 유발시킨다. 사전 면역화는 바람직하게는, 예를 들어, 디프테리아 또는 테타누스 질환에 대해 환자에서 보호 면역성을 유발시키는데 적합하다.
이와 같이, 본 발명에 따라 면역화시키고자 하는 환자는 일반적인 환자와 구별되는데, 이들은, 이들의 면역계가 사전 면역화 항원에 대한 면역 반응으로 미리 처리되어, 디프테리아 톡소이드 및/또는 테타누스 톡소이드 (또는 이의 유도체) 담체를 포함하는 뉴모코컬 컨쥬게이트로의 본 발명에 따른 면역화가 사전 면역화 항원에 대한 면역 반응으로 사전 처리되지 않은 환자와는 상이한 면역 반응을 유도하는 일반적 군집의 부분 군집의 구성원이기 때문이다. 컨쥬게이트 (특히, Hib 컨쥬게이트)의 담체로서 Dt 및/또는 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된 환자가 바람직하다. 특히 바람직한 환자는 비컨쥬게이팅된 면역원으로서 Dt 및/또는 Tt 및 컨쥬게이트의 담체로서 Dt 및/또는 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된다.
컨쥬게이팅되거나 비컨쥬게이팅된 형태로 디프테리아 톡소이드 및/또는 테타누스 톡소이드 (또는 유도체)로 사전 면역화될 뿐만 아니라, 환자는 다른 항원으로 사전 면역화될 수 있다. 이러한 항원으로는 비제한적으로, 퍼투스시스 항원(들) - 상기 참조; 헤모필루스 인플루엔자 타입 B - 상기 참조; B형 간염 표면 항원 (HBsAg); 폴리오바이러스 예컨대, 불활성화된 폴리오바이러스 백신 (IPV); 메닌고코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 - 상기 참조; 인플루엔자 바이러스; BCG; A형 간염 바이러스 항원; 미절즈 바이러스; 멈프스 바이러스; 루벨라 바이러스; 바리셀라 바이러스 등을 포함한다. 환자는 하나 이상의 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트(들)로 사전 면역화되거나 되지 않을 수 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 환자가 처음으로 뉴모코컬 컨쥬게이트를 투여받는 시점에, 이들은 이미 Dt 및/또는 Tt (또는 유도체)로 사전 면역화된 상태이다. 또 다른 구체예에서, 뉴모코컬 컨쥬게이트는 (i) Dt 및/또는 Tt 또는 유도체 및 (ii) 뉴모코컬 컨쥬게이트로 사전 면역화된 환자에 투여된다.
컨쥬게이트
본 발명은 컨쥬게이팅된 사카라이드로 환자를 면역화시킨다. 컨쥬게이션은 사카라이드의 면역원성을 증강시키는데 사용되는데, 이는 이들을 T-독립성 항원으로부터 T-의존성 항원으로 전환시켜, 면역학적 메모리를 프라이밍시킨다. 컨쥬게이션은 특히, 소아 백신에 유용하며 [예를 들어, 참고문헌 37], 널리 공지된 기법이다 [에를 들어, 참고문헌 38 내지 46 참조].
전형적으로, 본 발명의 (또는 본원에 기술된 발명의 면역원 조성물중에서) 스트렙토코커스 뉴모니애 조성물/의약은 컨쥬게이팅된 사카라이드 항원을 포함할 것이며, 여기서 사카라이드는 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로 구성된 군으로부터 선택된 뉴모코커스의 4개 이상의 혈청형으로부터 유래된다. 바람직하게는, 4개의 혈청형은 6B, 14, 19F 및 23F를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 7개 이상의 혈청형이 조성물중에 포함되는데, 예를 들어, 이들은 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터 유래된 것이다. 더욱 바람직하게는, 조성물중에 7개 초과의 혈청형이 포함되는데, 예를 들어, 10, 11, 12, 13 또는 14개 이상의 혈청형이 포함된다. 예를 들어, 일 구체예에서 조성물은 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14C, 18C, 19F 및 23F, 및 선택적으로 3 (모두 컨쥬게이팅됨)으로부터 유래된 10 또는 11개의 캡슐형 사카라이드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 13개 이상의 사카라이드 항원 (바람직하게는, 모두 컨쥬게이팅됨)이 포함되며, 추가의 사카라이드 항원 예를 들어, 23가 항원 (예컨대, 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F)이 본 발명에 고려될 수 있다. 예를 들어, 23개의 상이한 혈청형으로부터의 폴리사카라이드의 혼합물이 널리 사용되며, 이는 5 내지 11개의 상이한 혈청형의 폴리사카라이드와의 컨쥬게이트 백신이다 [72]. 예를 들어, PrevNarTM [31]은 7개의 혈청형 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F)으로부터의 항원을 함유하며, 각각의 사카라이드는 환원성 아민화에 의해 CRM197로 개별적으로 컨쥬게이팅되며, 0.5ml 투여량당 각각의 사카라이드는 2㎍이며 (혈청형 6B 4㎍), 컨쥬게이트는 인산알루미늄 애쥬번트상에 흡착된 것이다. 조성물은 바람직하게는, 적어도 혈청형 6B, 14, 19F 및 23F를 포함한다.
이들 혈청형의 각각의 캡슐 사카라이드는 널리 공지되어 있다. 메닌고코컬 사카라이드 또한 널리 공지되어 있다 (본 발명의 사카라이드, 및 혈청군 사카라이드의 조합에 대해서는 상기 참조).
본 발명에 따라 사용된 사카라이드는 O-아세틸화될 수 있거나 (예를 들어, 천연 캡슐 사카라이드에서 관찰되는 바와 같은 동일한 O-아세틸화 패턴으로), 이들은 부분적으로 또는 전체적으로 사카라이드 고리의 하나 이상의 위치에서 탈-O-아세틸화될 수 있거나, 이들은 천연 캡슐 사카라이드에 비해 더 많이 O-아세틸화될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 사카라이드는 박테리아에서 관찰되는 천연 캡슐 사카라이드 보다 더 짧을 수 있다. 이와 같이, 사카라이드는 탈중합될 수 있으며, 탈중합화는 정제 후 및 컨쥬게이션 전에 발생할 수 있다. 탈중합화는 사카라이드의 사슬 길이를 감소시킨다. 한 탈중합화 방법은 과산화수소를 사용하는 것을 포함한다 [9]. 과산화수소는 사카라이드에 첨가되며 (예를 들어, 1%의 최종 H2O2 농도를 제공하기 위해), 그 후, 혼합물은 목적하는 사슬 길이 감소가 달성될 때 까지 인큐베이션된다 (예를 들어, 약 55℃에서). 또 다른 탈중합화 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명에 따른 용도를 위한 컨쥬게이트를 제조하는데 사용된 사카라이드는 이러한 탈중합 방법에 의해 수득가능할 수 있다. 탈중합화는 면역원성을 위한 최적의 사슬 길이를 제공하고/거나 사카라이드의 물리적 조작을 위한 사슬 길이를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
컨쥬게이트에 사용하기 위한 전형적인 담체 단백질은 박테리아 톡신 또는 톡소이드 예컨대, 디프테리아 톡신 (또는 이의 CRM97 변이체) 및 테타누스 톡신이다. 기타 공지된 담체 단백질은 N. 메닌지티디스 외막 단백질, 합성 펩티드, 열쇼크 단백질, 퍼투스시스 단백질, 사이토카인, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 다양한 병원체 유래된 항원으로부터의 다중 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질, 논-타입형(non-typeable) H. 인플루엔자로부터 유래된 단백질 D, 뉴모코컬 표면 단백질 PspA, 철-흡수 단백질, C. 디피실레로부터의 톡신 A 또는 B 등을 포함한다. 그러나, 본 발명에 있어서, 메닌고코컬 컨쥬게이트는 테타누스 톡소이드 (또는 이의 유도체, 예컨대, CRM197) 담체 단백질을 포함한다. 공유 컨쥬게이션이 바람직하다.
조성물중의 하나 초과의 담체 단백질을 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 다양한 담체 단백질이 다양한 혈청형에 사용될 수 있으며, 예를 들어, 혈청형 7F는 단백질 D에 컨쥬게이팅될 수 있으며, 혈청형 18C 사카라이드는 테타누스 톡소이드에 컨쥬게이팅될 수 있다. 또한, 특정 사카라이드 항원에 대한 하나 초과의 담체 단백질을 사용하는 것이 가능하며, 예를 들어, 혈청형 7F 사카라이드는 두 그룹에 사용될 수 있으며, 일부는 CRM197에 컨쥬게이팅되며, 일부는 단백질 D에 컨쥬게이팅될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 조성물중의 모든 또는 대부분의 뉴모코컬 사카라이드에 대해 동일한 담체 단백질을 사용하는 것이 바람직하다. 사카라이드 조성물은 Dt와 Tt, Dt와 CRM197, CRM197과 Tt, 및 Dt, CRM197 및 Tt에 컨쥬게이팅될 수 있다. 단백질 D는 사카라이드가 컨쥬게이팅되는 담체 목록에 추가될 수 있다. 일 구체예에서, 단지 1개의 혈청형이 Dt 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되고/거나 단지 하나만이 Tt에 컨쥬게이팅된다.
단일 담체 단백질은 하나 초과의 사카라이드 항원을 수반할 수 있다 [51]. 예를 들어, 단일 담체 단백질은 혈청형 7F 및 18C로부터의 사카라이드를 이에 컨쥬게이팅시킬 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 사카라이드는 컨쥬게이션 반응 전에 혼합될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 각 혈청군에 대해 각각의 컨쥬게이트를 갖는 것이 바람직하다. 컨쥬게이트는 실질적으로, 1:1:1:1의 비 (사카라이드 질량 측정)로 혼합되며, 예를 들어, 각 혈청군의 사카라이드의 질량은 다른 군의 +10% 이내에 있다. 조성물중 혈청군 당 메닌고코컬 항원의 전형적인 적량은 혈청형당 1㎍ 내지 20㎍, 예를 들어, 2 내지 10㎍이다.
1:15 (즉, 과량의 단백질) 내지 15:1 (즉, 과량의 사카라이드), 바람직하게는, 1:10 내지 10:1, 더욱 바람직하게는, 1:5 내지 5:1의 사카라이드:단백질 비 (w/w)의 컨쥬게이트가 사용될 수 있다.
컨쥬게이트는 유리 담체 단백질과 함께 사용될 수 있다 [52]. 주어진 담체 단백질이 본 발명의 조성물중에 유리된 상태 및 컨쥬게이팅된 상태 둘 모두로 존재하는 경우, 비컨쥬게이팅된 형태가 바람직하게는, 전체 조성물중의 담체 단백질의 전체량의 5% 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 2 중량% 미만으로 존재한다. 유사하게는, 비컨쥬게이팅된 사카라이드는 바람직하게는, 사카라이드 전체량의 15 중량% 이하이다.
임의의 적합한 컨쥬게이션 반응이 필요에 따라 적합한 링커와 함께 이용될 수 있다 (본 발명의 본 양태에 사용될 수 있는 전형적인 컨쥬게이션 반응에 대한 본원의 참고문헌 참조). 링커가 사용되는 경우, 일 구체예에서, 이는 ADH (아디프산 디히드라지드)이다. 이러한 방법에 의해 수득가능한 컨쥬게이트는 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 컨쥬게이트이며, 예를 들어, 컨쥬게이트는 디프테리아 톡소이드 및/또는 테타누스 톡소이드 담체 (및 선택적으로, 아디프산 링커)를 포함한다. 컨쥬게이트는 바람직하게는, 별도로 제조된 후 혼합된다. 혼합 후, 혼합된 컨쥬게이션의 농도는 에를 들어, 멸균성 피로겐-비함유, 포스페이트 완충된 염수로 조절될 수 있다. 혼합전에 각각의 컨쥬게이트는 바람직하게는, 15㎍ 이하의 담체를 함유한다.
본 발명에 따라 사용된 조성물의 추가의 항원 성분
뉴모코컬 컨쥬게이트 이외에, 본원발며엥 사용된 조성물은 선택적으로 하기 추가의 항원중 1, 2 또는 3을 포함할 수 있다:
1. N. 메닌지티디스로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드: 참고문헌 69-71 및 상기 참조.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물/의약은 임의의 메닌고코컬 사카라이드 컨쥬게이트를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 본원에서는 담체로서 테타누스 톡소이드가 존재한다.
2. H. 인플루엔자 B로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드 [예를 들어, 참고문헌 32의 챕터 14]
컨쥬게이트에 대한 담체 단백질은 CRM197, Dt, 테타누스 톡소이드 또는 N.메닌지티디스의 외막 복합체일 수 있다. 컨쥬게이트의 사카라이드 부분은 폴리사카라이드 (예를 들어, 전장 폴리리보실리비톨 포스페이트 (PRP))이나, 캡슐 폴리사카라이드를 탈중합화시켜 올리고사카라이드를 형성시키는 것이 바람직하다 (예를 들어, 1 내지 5kDa의 MW). 바람직한 Hib 컨쥬게이트는 아디프산 링커를 통해 CRM197 또는 테타누스 톡소이드에 공유결합된 올리고사카라이드를 포함한다 [73, 74]. Hib 항원의 투여는 바람직하게는, 0.15㎍/ml 초과, 더욱 바람직하게는, 1㎍/ml 초과의 항-PRP 항체 농도를 유도한다. 조성물이 Hib 사카라이드 항원을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 알루미늄 히드록시드 애쥬번트를 포함하지 않는다. 조성물이 알루미늄 포스페이트 애쥬번트를 포함하는 경우에, Hib 항원은 애쥬번트에 흡착될 수 있거나 [75], 비흡착될 수 있다 [27]. 흡착 방지는 항원/애쥬번트 혼합 동안 정확한 pH를 선택하고, 적합한 영전하 애쥬번트, 및 조성물중의 다양한 상이한 항원의 적합한 혼합 순서에 의해 달성될 수 있다 [76].
3. 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 B로부터의 단백질 항원 [예를 들어, 참고문헌 77].
조성물은 이들 추가의 항원중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이는 분리된 외막 단백질의 형태일 수 있거나, 서브유닛 항원 제조물 형태일 수 있다.
이러한 항원은 알루미늄 염에 흡착될 수 있거나 없다.
뉴모코컬 컨쥬게이트가 일련의 투여로 투여되는 경우, 투여에 이들 초과의 항원이 포함되지 않거나, 투여의 일부 또는 전부에 이들 초과의 항원이 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 뉴모코컬 컨쥬게이트를 함유하는 조성물은 메닌고코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 이들은 퍼투스시스 항원을 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 이들은 바람직하게는, B형 간염 바이러스 표면 항원을 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 이들은 폴리오바이러스를 포함하지 않는다. 조성물은 바람직하게는, 뉴모코컬 컨쥬게이트 당 50㎍ 이하의 디프테리아 톡소이드/CRM197을 함유하며, 더욱 바람직하게는, 모든 혼합된 뉴모코컬 컨쥬게이트에 있어서 50㎍ 이하의 디프테리아 톡소이드/CRM197을 함유한다. 조성물은 바람직하게는, 뉴모코컬 컨쥬게이트당 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드를 함유하며, 더욱 바람직하게는, 혼합된 모든 뉴모코컬 컨쥬게이트에 있어서 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드를 함유한다.
본 발명의 제 3 양태
본 발명의 제 3 양태에서, 본 발명자들은 테타누스 톡소이드 및/또는 DT (및/또는 CRM197)를 사용하는 다양한 백신을 투여하는 방법을 고안하였다. 상기 본 발명의 제 1 및 제 2 양태의 기술 및 청구항 45항은 관련이 있으며, 본 발명의 제 3 양태가 참고로 통합되었다.
본 발명은 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다:
| 방문 1 | 방문 2 | 방문 3 | 방문 4 | |
| DTP | x | x | ||
| Strep | x | x | ||
| MenC | x | x |
여기서, 출생 후 8개월 내에 모든 병원이 이루어지며,
각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,
DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,
Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,
MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,
Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다:
| 방문 1 | 방문 2 | 방문 3 | 방문 4 | |
| DTP | x | x | x | |
| Strep | x | x | ||
| MenC | x | 선택적으로, x |
여기서, 출생 후 8개월 내에 병원 방문이 이루어지며,
각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,
DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,
Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,
MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,
Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법을 제공한다:
| 방문 1 | 방문 2 | 방문 3 | |
| DTP | x | x | x |
| Strep | x | x | |
| MenC | x | x |
여기서, 출생 후 8개월 내에 모든 병원 방문이 이루어지며,
각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,
DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,
Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,
MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,
Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅된다.
본 발명의 양태의 일반적 사항
백신 조성물
본 발명에 따른 조성물은 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 담체는 이 자체가 항체 생성을 유도하지 않으며, 조성물을 수용한 개체에 해롭지 않은 담체를 포함한다. 적합한 담체는 전형적으로, 느리게 대사된 큰 마크로분자 예컨대, 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합성 아미노산, 아미노산 공중합체, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스 및 리피드 응집물 (예컨대, 오일 소적 또는 리포좀)이 있다. 이러한 담체는 당업자에 널리 공지되어 있다.
백신은 또한, 희석제, 예컨대, 물, 염수, 글리세롤 등을 함유할 수 있다. 또한, 보조 물질 예컨대, 습윤제 또는 에멀션화제, pH, 완충 물질 등이 존재할 수 있다. 멸균 피로겐 비함유 인산염-완충된 생리 염수가 전형적인 담체이다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 전체적인 내용은 참고문헌 78을 참조할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은 특히, 다중 용량 형태로 포장되는 경우, 항균제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은 세정제 예를 들어, 트윈 (Tween) (폴리소르베이트) 예컨대, 트윈 80을 포함할 수 있다. 세정제는 일반적으로, 낮은 수준 예를 들어, 0.01% 미만으로 존재한다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은 나트륨 염 (예를 들어, 염화 나트륨 및/또는 인산나트륨)을 포함할 수 있다. 이들은 삼투성을 위해 사용될 수 있다. 10±2mg/ml NaCl 농도가 전형적이며, 예를 들어, 약 8.8mg/ml이다. 1.2mg/ml의 인산나트륨이 전형적이다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은 일반적으로 완충제 예를 들어, 인산염 완충제를 포함할 것이다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은 특히, 동결건조되거나 동결건조된 물질로부터 재구성된 물질을 포함하는 경우, 예를 들어, 약 15-30mg/ml (예를 들어, 25mg/ml)의 당 알코올 (예를 들어, 만니톨) 또는 디사카라이드 (예를 들어, 수크로오스 또는 트레할로스)를 포함할 수 있다. 그러나, 특정 조성물은 동결건조되지 않으며, 즉, 포장 단계에서 투여 단계까지 메닌고코컬 또는 뉴모코컬 컨쥬게이이트는 수성 형태일 수 있다. 조성물은 일반적으로, 환자에 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주입 (예를 들어, 피하내, 복강내, 정맥내, 근내 또는 조직의 간질)에 의해 또는 직장, 경구, 질, 국소, 경피, 비내, 안구, 귀, 폐 또는 기타 점막 투여에 의해 달성될 수 있다. 근내 투여 (예를 들어, 넓적다리 또는 상완)가 바람직하다. 주입은 바늘 (예를 들어, 피하용 바늘)을 통해 이루어지며, 대안적으로, 바늘을 사용하지 않는 주입이 이용될 수 있다. 전형적은 근내 투여량은 0.5ml이다.
다중 혈청군/혈청형으로부터의 메닌고코컬 또는 뉴모코컬 컨쥬게이트는 단일 조성물내에 혼합되어 투여된다. 조성물은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 다중 투여 스케줄에서 1회 초과로 투여될 수 있다. 다중 투여는 일차 면역화 스케쥴 및/또는 부스터 면역화 스케쥴에 이용될 수 있다. 일차 투여 스케쥴에 이어, 메닌고코컬 또는 뉴모코컬 컨쥬게이트의 부스터 투여 스케줄이 수행될 수 있다. 프라이밍 투여간 및 프라이밍 투여와 부스팅 투여간의 적합한 시점 (예를 들어, 4-16)이 일정하게 결정될 수 있다. 컨쥬게이트는 편리하게는, 다른 백신과 동일한 시점에 예를 들어, D-T-P 백신과 동일한 시점에서 또는 뉴모코컬 또는 메닌고코컬 컨쥬게이트 백신과 동일한 시점에서, 또는 인플루엔자 백신과 동일한 시점에서, 또는 MMR 또는 MMRV 백신과 동일한 시점에서 투여될 수 있다. 이들 백신은 일반적으로, 별도로 병원 방문일에 투여될 것이다.
박테리아 감염은 신체의 다양한 영역에 영향을 끼칠 수 있으며, 따라서, 조성물은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주입용으로 제조될수 있다. 주입 전에 액체 비히클중에 용해 또는 현탁되기에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다 (예를 들어, 동결건조된 조성물). 조성물은 국소 투여를 위해 예를 들어, 연고, 크림 또는 분말로서 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해 제조된 조성물 예컨대, 정제 또는 캡슐, 또는 시럽 (선택적으로, 향미된)이 있다. 조성물은 예를 들어, 미세 분말 또는 스프레이를 사용한 흡입기로서 폐 투여를 위한 조성물이 제조될 수 있다. 조성물은 좌제 또는 페서리로서 제조될 수 있다. 조성물은 비, 귀 또는 안구 투여를 위해 예를 들어, 스프레이, 소적, 겔 또는 분말로서 제조될 수 있다 [예를 들어, 참고문헌 79 & 80]. 그러나, 일반적으로, 메닌고코컬 또는 뉴모코컬 컨쥬게이트는 근내 주입을 위해 제형화될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 조성물은 백신 애쥬번트를 포함할 수 있거나 없다. 본 발명의 조성물중에 사용될 수 있는 애쥬번트는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
A. 미네랄-함유 조성물 본 발명에서 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 미네랄 함유 조성물은 미네랄 염 예컨대, 알루미늄 염 및 칼슘 염을 포함한다. 본 발명은 미네랄 염 예컨대, 히드록시드 (예를 들어, 옥시히드록시드), 포스페이트, 설페이트 등 [예를 들어, 참고문헌 81의 챕트 8 & 9 참조], 또는 상이한 미네랄 화합물의 혼합물을 포함하며, 여기서, 화합물은 임의의 적합한 형태 (예를 들어, 겔, 크리스탈린, 무정형 등)를 취하며, 흡착물이 바람직하다. 미네랄 함유 조성물은 또한, 금속 염 입자로서 제형화될 수 있다 [82].
인산알루미늄은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있으며, 전형적인 애쥬번트는 무정형 알루미늄 히드록시포스페이트이며,PO4/Al 몰비는 0.84 내지 0.92이며, 약 0.6mg Al3+/ml를 포함한다.
낮은 투여량의 인산알루미늄으로의 흡착이 사용될 수 있으며 예를 들어, 투여량당 컨쥬게이트당 50 내지 100㎍ Al3+이다. 조성물이 다중 박테리아 종으로부터의 컨쥬게이트를 포함하는 경우, 모든 컨쥬게이트가 흡착될 필요는 없다.
B. 오일 에멀션 본 발명의 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 오일 에멀션 조성물은 스쿠알렌-물 에멀션 예컨대, MF59 [참고문헌 81의 챕터 10, 참고문헌 83 참조] (마이크로플루다이저 (microfludizer)를 사용하여 서브마이크론 입자로 제형화됨, 5% 스쿠알렌, 0.5% 트윈 80, 및 0.5% Span 85)를 포함한다. 프로인트 완전 애쥬번트 (CFA) 및 불완전 프로인트 애주번트 (IFA)가 또한 이용될 수 있다.
C. 사포닌 제형 [참고문헌 81의 챕터 22]
사포닌 제형은 본 발명의 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 사포닌은 넓은 범위의 식물 종의 나무 껍질, 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃에서 발견되는 스테롤 글리코시드 및 트리터페노이드 글리코시드의 이종성 군이다. 퀼라리아 사포나리아 몰리나 나무의 껍질로부터의 사포닌은 애쥬번트로써 넓게 연구되어 왔다. 사포닌은 또한, 스밀락스 오르네이타 (Smilax ornata) (sarsaprilla), 집소필라 파니쿨라타 (Gypsophilla paniculata) (brides veil) 및 사포나리아 오프 시아날리스 (Saponaria off cianalis) (soap; root)로부터 시중에서 구입할 수 있다. 사포닌 애쥬번트 제형은 정제된 제형 예컨대, QS21 및 액체 제형을 포함하며, 예컨대, ISCOM을 포함한다. QS21은 스티물론 (StimulonTM)으로서 판매된다.
사포닌 조성물은 HPLC 및 RP-HPLC를 사용하여 정제되었다. 이러한 기법을 사용하여 특정하게 정제된 분획물이 검정되며, 이들은 QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B 및 QH-C를 포함한다. 바람직하게는, 사포닌은 QS21이다. QS21을 생성하는 방법은 참고문헌 84에 기술되어 있다.
사포닌 제형은 또한, 스테롤 예컨대, 콜레스테롤을 포함할 수 있다 [85]. 사포닌과 콜레스테롤의 조합물이 사용되어 면역자극 착물 (ISCOM)로서 불리는 독특한 입자를 형성할 수 있다 [참고문헌 81의 챕터 23]. ISCOM은 전형적으로, 포스포리피드 예컨대, 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜콜린을 포함한다. 공지된 사포닌이 ISCOM에 사용될 수 있다. 바람직하게는, ISCOM은 QuilA, QHA & QHC중 하나 이상을 포함한다. ISCOM은 추가로 참고문헌 85-87에 기술되어 있다. 선택적으로, ISCOM은 추가적인 세정제가 존재하지 않을 수 있다 [88].
사포닌 기재 애쥬번트의 개발 내용은 참고문헌 89 & 90에서 찾아볼 수 있다.
D. 비로좀 및 바이러스형 입자
비로좀 및 바이러스형 입자 (VLP)는 본 발명에 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 이들 구조는 일반적으로, 선택적으로 포스포리피드와 조합되거나 제형화된 바이러스로부터의 하나 이상의 단백질을 함유한다. 이들을 일반적으로, 비병원성, 비복제성이며, 일반적으로, 천연 바이러스 게놈을 함유하지 않는다. 바이러스 단백질은 전체 바이러스로부터 분리되거나 재조합 생성될 수 있다. 비로좀 또는 VLP에 사용하기에 적합한 이들 바이러스 단백질은 인플루엔자 바이러스 (예컨대, HA 또는 NA), B형 간염 바이러스 (예컨대, 코어 또는 캡시드 단백질), E형 간염 바이러스, 미절즈 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스, 로타바이러스, 구제역 바이러스, 레트로바이러스, 노르워크 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, HIV, RNA-파아지, QJ3-파아지 (예컨대, 코트 단백질), GA-I 파아지, fr-파아지, AP205 파아지, 및 Ty (예컨대, 레트로트랜스포존 Ty 단백질 pi)로부터 유래된 단백질을 포함한다. VLP는 참고문헌 91-96에 추가로 논의되었다. 비로좀은 예를 들어, 참고문헌 97에 추가로 논의되었다.
E. 박테리아 또는 미생물 유도체
본 발명에 사용하기에 적합한 애쥬번트는 박테리아 또는 미생물 유도체 예컨대, 엔테로박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)의 비독성 유도체, 리피드 A 유도체, 면역자극성 올리고누클레오티드 및 ADP-리보실화 톡신 및 이의 탈독성된 유도체를 포함한다.
LPS의 비독성 유도체는 모노포스포릴 리피드 A (MPL) 및 3-O-데아실화된 MPL (3dMPL)을 포함한다. 3dMPL은 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A와 4, 5 또는 6개의 아실화된 사슬의 혼합물이다. 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A의 바람직한 "소입자"는 참고문헌 98에 기재되어 있다. 3dMPL의 이러한 "소입자"는 0.22㎛ 막을 통해 멸균 여과되기에 충분히 작다 [98].
기타 비독성 LPS 유도체는 모노포스포릴 리피드 A 미믹스 예컨대, 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 유도체 예를 들어, RC-529를 포함한다 [99, 100].
리피드 A 유도체는 에스체리치아 콜드 (Escherichia cold)로부터의 리피드 A의 유도체 예컨대, OM-174를 포함한다. OM-174는 예를 들어, 참고문헌 101 & 102에 기술되어 있다.
본 발명의 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 면역자극성 올리고누클레오티드는 누클레오티드; CpG 모티프를 함유하는 서열을 포함한다 (구아노신에 결합된 포스페이트에 의해 결합된 메틸화되지 않은 시토신을 함유하는 디누클레오티드 서열). 회문식 또는 폴리(dG) 서열을 함유하는 이중가닥 RNA 및 올리고누클레오티드가 또한 면역자극성인 것으로 입증되었다.
CpG는 누클레오티드 변형물/유사체 예컨대, 포스포로티오에이트 변형물을 포함할 수 있으며, 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있다. 참고문헌 103, 104 및 105에는 가능한 유사체 치환 예를 들어, 구아노신의 2'-데옥시-7-데아자구아노신으로의 치환을 기술하고 있다. CpG 올리고누클레오티드의 애쥬번트 효과는 참고문헌 106-111에 추가로 논의되어 있다.
CpG 서열은 TLR9 예컨대, 모티프 GTCGTT 또는 TTCGTT에 관한 것일 수 있다 [112]. CpG 서열은 Th1 면역 반응을 유도하는데 특이적일 수 있거나 (예컨대, CpG-A ODN), B 세포 반응을 유도하는데 더욱 특이적일 수 있다 (예컨대, CpG-B ODN). CpG-A 및 CpG-B ODN은 참고문헌 113-115에 기술되어 있다. 바람직하게는, CpG는 CpG-A ODN이다.
바람직하게는, CpG 올리고누클레오티드는 5' 말단이 수용체 인지부에 대해 접근가능하도록 작제된다. 선택적으로, 두개의 CpG 올리고누클레오티드 서열은 이들의 3' 말단에 부착되어 "이뮤노머"를 형성할 수 있다. 예를 들어, 참고문헌 112 & 116-118 참조.
박테리아 ADP-리보실화 톡신 및 이의 탈독소화된 유도체는 본 발명에서 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 단백질은 E.coli (E.coli 열 불안정성 엔테로톡신 "LT"), 콜레라 ("CT") 또는 퍼투스시스 ("PT")로부터 유래된다. 점막 애쥬번트로서 탈독소화된 ADP-리보실화 톡신의 사용은 참고문헌 119에 기술되어 있으며, 비경구 애쥬번트로서는 참고문헌 120에 기술되어 있다. 톡신 또는 톡소이드는 바람직하게는, A 및 B 서브유닛을 포함하는 홀로톡신 형태이다. 바람직하게는, A 서브유닛은 탈독소화 변이를 함유하며; 바람직하게는, B 서브유닛은 비변이된다. 바람직하게는, 애쥬번트는 탁독소화된 LT 변이체 예컨대, LT-K63, LT-R72 및 LT-G192이다. ADP-리보실화 톡신의 사용 및 이의 I 탈독소화된 유도체 특히, LT-K63 및 LT-R72는 애쥬번트로서 참고문헌 121-128에서 찾아볼 수 있다. 아미노산 치환에 대한 수치적 기준은 바람직하게는, 참고문헌 129에 기술된 ADP-리보실화 톡신의 A 및 B 서브유닛의 정렬에 기초한 것이며, 상기 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참고로서 인용되었다.
F. 인간 면역조절제 본 발명에서 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 인간 면역조절제는 사이토킨 예컨대, 인터루킨 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 [130] 등) [131], 인터페론 (예를 들어, 인터페론-γ), 마크로파아지 콜로니 자극 인자, 및 종양 괴사 인자를 포함한다.
G. 생접착제 및 점막점착제 생접착제 및 점막접착제가 또한 본 발명의 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 적합한 생접착제는 에스테르화된 히알루론산 미소구체 [132] 또는 점막점착제 예컨대, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리사카라이드 및 카르복시메틸셀룰로오스의 가교 유도체를 포함한다. 키토산 및 이의 유도체는 본 발명에 애쥬번트로서 사용될 수 있다 [133].
H. 미세입자
미세입자는 또한, 본 발명에 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 생분해성이며 비독성인 물질 (예를 들어, 폴리(a-히드록시산), 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리언히드라이드, 폴리카프로락톤 등)로부터 형성되며, 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 갖는 미세입자 (즉, 100nm 내지 150nm 직경, 더욱 바람직하게는, 200nm 내지 30㎛ 직경, 가장 바람직하게는, 500nm 내지 10㎛ 직경의 입자)가 바람직하며, 선택적으로, 음으로 하전된 표면 (예를 들어, SDS를 가짐) 또는 양으로 하전된 표면 (예를 들어, 양이온성 세정제 예컨대, CTAB를 가짐)을 갖도록 처리된다.
I. 리포좀 (참고문헌 81의 챕터 13 & 14)
애쥬번트로서 사용하기에 적합한 리포좀 제형의 예는 참고문헌 134-136에 기술되어 있다.
J. 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 제형
본 발명에 사용하기에 적합한 애쥬번트는 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르를 포함한다 [137]. 이러한 제형은 추가로 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제 [138] 및 하나 이상의 추가적인 비이온성 계면활성제 예컨대, 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에스테르 계면활성제를 포함한다 [139]. 바람직한 폴리옥시에틸렌 에테르는 하기 군으로부터 선택된다: 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 (라우레스 9), 폴리옥시에틸렌-9-스테로일 에테르, 폴리옥시에틸렌-8-스테로일 에테르, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-35-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-23-라우릴 에테르.
L. 무라밀펩티드
본 발명에 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 무라밀 펩티드의 예로는 N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민 (thr-MDP), N-아세틸-노르무라닐-L-알라닐-D-이소글루타민 (노르-MDP), 및 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민 MTP-PE)를 포함한다.
K. 폴리포스파젠 (PCPP):
PCPP 제형은 예를 들어, 참고문헌 140 및 141에 기술되어 있다.
M. 이미다조퀴놀론 화합물
본 발명에 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 이미다조퀴놀론 화합물의 예로는 이미쿠아모드 및 이의 상동물 (예를 들어, "Resiquimod 3M")을 포함하며, 이는 참고문헌 142 및 143에 추가로 기술되어 있다.
N. 티오세미카르바존 화합물
티오세미카르바존 화합물의 예 및 본 발명에 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 모든 화합물의 제형화, 제조, 및 스크리닝 방법이 참고문헌 144에 기술된 것을 포함한다. 티오세미카르바존이 특히, 사이토킨 예컨대, TNF-α의 생성을 위한 인간 말초 혈액 단일핵 세포의 자극에 특히 효과적이다.
O. 트립탄트린 화합물
트립탄트린 화합물의 예 및 본 발명에 애쥬번트로서 사용하기에 적합한 모든 화합물의 제형화, 제조, 및 스크리닝 방법은 참고문헌 145에 기술된 것을 포함한다. 트립탄트린 화합물은 특히, 사이토킨 예컨대, TNF-α의 생성을 위한 인간 말초 혈액 단일핵 세포의 자극에 특히 효과적이다.
본 발명은 또한, 상기 확인된 애쥬번트중 하나 이상의 양태의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하기 애쥬번트 조성물이 본 발명에 사용될 수 있다: (1) 사포닌 및 수중유 에멀션 [146]; (2) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 비독성 LPS 유도체 (예를 들어, 3dMPL) [147]; (3) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 비독성 LPS 유도체 (예를 들어, 3dMPL) + 콜레스테롤; (4) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 3dMPL + IL-12 (선택적으로, + 스테롤) [148]; (5) 3dMPL과 예를 들어, QS21 및/또는 수중유 에멀션의 조합 [149]; (6) 10% 스쿠알렌, 0.4% 트윈 80TM, 5% 플루론-블록 중합체 L121 및 thr-MDP를 함유하는 SAF (서브미크론 에멀션중에 마이크로플루오라이드되거나, 볼텍스되어 더 큰 입자 크기 에멀션을 생성), (7) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 모노포스포릴리피드 A (MPL), 트레할로스 디미콜레이트 (TDM) 및 세포벽 스켈레톤 (CWS)로 구성된 군으로부터의 하나 이상의 박테리아 세포 벽 성분 바람직하게는, MPL + CWS (DetoxTM)을 함유하는 RibiTM 애쥬번트 시스템 (RAS) (Ribi Immunochem); (8) 하나 이상의 미네랄 염 (예컨대, 알루미늄 염) + LPS의 비독성 유도체 (예컨대, 3dMPL); 및 (9) 하나 이상의 미네랄 염 (예컨대, 알루미늄 염) + 면역자극성 올리고누클레오티드 (예컨대, CpG 모티프를 포함하는 누클레오티드 서열).
면역자극제로서 작용하는 기타 성분이 참고문헌 81의 챕터 7에 기술되어 있다.
수산화알루미늄 또는 인산알루미늄 애쥬번트의 사용이 바람직하며, 컨쥬게이트는 일반적으로 이들 염에 흡착된다 [예를 들어, 참고문헌 9의 실시예 7 & 8; 참고문헌 10의 실시예 J]. 비흡착되면서 알루미늄을 혼합하는 것이 또한 가능하다 [27, 76]. 인산칼슘은 또 다른 바람직한 애쥬번트이다. 컨쥬게이트는 애쥬번트와 별로도 혼합되고 이어서 (애쥬번트에 선택적으로 흡착됨) 컨쥬게이트가 함께 혼합될 수 있거나, 컨쥬게이트가 혼합된 후 애쥬번트와 혼합될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 조성물의 pH는 바람직하게는, 6 내지 8, 바람직하게는, 약 7이다. 적합한 pH는 완충제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 조성물이 수산화알루미늄 염을 포함하는 경우, 히스티딘 완충제를 사용하는 것이 바람직하다 [150]. 조성물은 멸균되고/거나 피로겐을 함유하지 않을 수 있다. 조성물은 인간에 대해 등장성이다.
조성물은 보존제 (예를 들어, 티오머살, 2-페녹시에탄올)을 포함할 수 있거나, 보존제를 함유하지 않을 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 수은 물질을 포함하지 않는다. 즉, 이들은 티오머살을 함유하지 않는다.
항원 특히, 컨쥬게이트 항원간의 간섭을 방지하기 위해, 다중음이온 중합체 예컨대, 폴리-L-글루탐산을 포함하는 것이 가능하다 [151].
조성물은 바이알에 존재할 수 있거나, 이들은 충전된 주사기에 존재할 수 있다. 주사기는 바늘이 있거나 없다. 주사기는 단일 투여량의 조성물을 포함하는 반면, 바이알은 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 주입용 조성물은 일반적으로 액체 용액 또는 현탁액일 것이다. 대안적으로, 이들은 주입 전에 액체 비히클중의 용액 또는 현탁액용의 고체 형태 (예를 들어, 냉동 건조된 형태)로 존재할 수 있다.
조성물은 단위 투여량 형태 또는 다중 투여량 형태로 패키징될 수 있다. 다중 투여량 형태에 있어서는, 충전 주사기에 비해 바이알이 선택된다. 효과적인 투여량 부피는 일정하게 확립될 수 있으며, 주입용 조성물의 전형적인 인간 투여량은 0.5ml 부피이다.
조성물이 사용전에 즉석에서 제조되어야 하고 (예를 들어, 성분이 동결 건조된 형태로 존재함), 키트로서 존재하는 경우, 키트는 두개의 바이알을 포함하거나, 이는 하나의 충전된 주사기 및 하나의 바이알을 포함하며, 주사기의 성분은 주입 전에 바이알의 성분을 재활성화시키는데 사용된다. 혈청군 A 캡슐 사카라이드를 포함하는 조성물에 있어서, 혈청군 A 사카라이드는 동결건조될 수 있으며, 다른 혈청군(들)로부터의 사카라이드(들)은 액체 형태로 존재할 수 있다.
조성물은 면역학적 유효량의 메닌고코컬 컨쥬게이트 및 필요에 따라, 기타 성분을 포함할 것이다. "면역학적 유효량"에 있어서, 이는 단일 용량 또는 시리즈의 일부로서 개체로의 투여량이 환자에서 보호성 항-메닌고코컬 또는 항-뉴모코컬 면역 반응을 유발시킨다는 것을 의미한다. 이러한 양은 치료할 개체의 건강 및 신체 상태, 연령, 치료할 개체의 분류학적 군 (예를 들어, 인간외 영장류, 영장류 등), 개체 면역계의 항체 합성 능력, 요망되는 보호 정도, 백신 제형, 의학적 상황에 대한 담당 의사의 평가, 및 기타 관련 인자에 따라 달라진다. 이러한 유효량은 일정한 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위내에 포함되며, 투여량당 각각의 메닌고코컬 항원의 전형적인 적량은 혈청군/혈청형당 1㎍ 내지 20㎍ (사카라이드에 있어서 측정된 경우)이며, 예를 들어, 혈청군/혈청형당 2 내지 10㎍이다. 혈청군/혈청형 당 약 4㎍의 용량이 사용될 수 있다 (즉, 3가 MenACWY중 전체 16㎍).
조성물중의 담체 단백질의 전체 양은 바람직하게는, 100㎍/투여량을 초과하며, 예를 들어, 이는 ≤90㎍/투여량, ≤80㎍/투여량, ≤70㎍/투여량, ≤60㎍/투여량, ≤50㎍/투여량 등이다. 조성물중의 담체 단백질의 전체 양은 일반적으로, 80㎍/투여량 이상일 것이다.
일반적으로, 용어 "포함하는"은 "내포하는" 및 "이루어지는"을 포함한다. 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X로 배타적으로 이루어질 수 있거나 추가의 다른 것을 포함할 수 있다 (예를 들어, X + Y). 수치 값 x와 관련하여 용어 "약"은 예를 들어, x±10%를 의미한다.
용어 "실질적으로"는 "완전히"를 제외시킨 것은 아니다. 예를 들어, 실질적으로 Y를 함유하지 않는 조성물은 Y가 완전히 제거된 것일 수 있다. 필요에 따라, 용어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐 용어 "사카라이드"는 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드를 나타내며, 이 둘 모두를 포함할 수 있다. 폴리사카라이드는 박테리아로부터 분리되거나, 박테리아로부터 분리되어 공지된 방법 (예를 들어, EP497524 및 EP497525) 예를 들어, 마이크로플루오르화에 의해 일정 정도로 사이징될 수 있다. 폴리사카라이드는 폴리사카라이드 샘플중의 점도를 저하시키기 위해 및/또는 컨쥬게이팅된 생성물의 여과성을 증강시키기 위해 사이징될 수 있다. 올리고사카라이드는 낮은 수의 반복 유닛 (전형적으로, 5-30개 반복 유닛)을 가지며, 전형적으로 가수분해된 폴리사카라이드이다.
본 발명을 수행하기 위한 방식
연구 번호: 217744/085 (DTPa-Hep B-IPV-085)
제목: 2, 4 및 6개월 연령의 건강한 유아를 대상으로 하여, 인판릭스 (Infanrix®) + 엔게릭스-B (Engerix-B®) + IPOL® + HibTITER + Prevnar의 별도 투여 및 HibTITER과 공동투여된 글락소스미쓰클라인 바이오로지칼스 (GSK 바이오로지칼스)의 DTaP-HepB-IPV 후보 백신과 비교한, HibTITER® 및 Prevnar®과 공동투여된 GSK 바이오로지칼스의 DTaP-HepB-IPV 후보 백신의 일차 시리즈의 안정성 및 면역원성의 페이스 III의 오픈 라벨링되고 무작위화된 다중심 임상 연구
원리: 본 일차 백신화 연구는 헤모필러스 인플루엔자 타입 b 컨쥬게이트 백신 (Hib) 및 뉴모코컬 7-가 컨쥬게이트 백신 (PnC)와 공동투여되는 경우의 GSK 바이오로지칼스 DTaP-HepB-IPV 조합된 백신 (DTaP-HBV-IPV)의 안정성 및 면역원성을, 각각 투여되는 DTaP 백신 (DTaP), B형 간염 재조합 백신 (HBV), 불활성화된 폴리오바이러스 백신 (IPV), Hib 및 PnC와, 각각의 DTaP-HBV-IPV 투여 2주 후 Hib 및 PnC와 공동투여되는 경우의 DtaP-HBV-IPV와 비교함으로써 평가하였다.
페이스: III
연구 기간: 2002년 2월 8일부터 2003년 8월 4일
연구 계획: 세개의 병렬 군으로 개방된 다중심의 일차 백신화 연구. 2개월 연령의 건강항 유아를 무작위로 3 그룹중 한 그룹에 균형을 이루어 할당하였다 (1:1:1).
센터: 미국의 12개 센터
바람직한 치료: DTaP, HBV, IPV, Hib 및 PnC 백신은 디프테리아, 테타누스, 백일해, B형 간염, 소아마비, 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 및 스트렙토코커스 뉴모니애 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F 질환에 대해 1세 이내 유아의 활성 면역화에 바람직하다.
처리: 연구 군은 다음과 같다:
- 콤비네이션 백신 그룹: 2, 4, 6개월 연령에서 DTaP-HBV-IPV + Hib + PnC 각 일회 투여.
- 개별 백신 그룹: 2, 4, 6개월 연령에서 DTaP + HBV + IPV + Hib + PnC 각 일회 투여; HBV는 본 연구에 등록 전에 B형 간염 백신 1회 투여받은 4개월 연령의 피검체에 투여하지 않음.
- 스태거링 백신 그룹: 2, 4, 6개월 연령에서 DTaP-HBV-IPV + Hib 각 일회 투여 (PnC는 DTaP-HBV-IPV + Hib의 각 투여 후 2주에 투여됨)
모든 백신은 IPV를 제외하고는 근내 주입으로 투여하였으며, IPV는 왼쪽 삼각근 피하내 주입에 의해 투여하였다. DTaP-HBV-IPV 또는 DTaP 주입물은 오른쪽 상부 앞쪽 측면 넓적다리에 투여하였으며, HBV 주입물은 아래쪽 하부 앞쪽 측면 넓적다리에 투여하였다.
목적: 일차 목적은, 3회 투여 일차 면역화 경로로서 Hib 및 PnC와 공동 투여된 GSK 바이오로지칼스의 DTaP-HBV-IPV 조합된 백신의 면역성원이 디프테리아, 테타누스, 백일해 및 폴리오바이러스에 대해 각각 투여된 DtaP, HBV, IPV, Hib 및 PnC의 면역원성에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이다.
일차 결과/유효 변수(들):
본 목적을 만족시키는 임계치 (제 3 투여 후 1달):
ㆍ 각 백일해 항원에 대한 1.5 미만의 기하평균항체가 (GMC) 비 (콤비네이션 백신 그룹에 대한 개별 백신 그룹)에 대한 양측 90% CI의 상한
ㆍ D 및 T 항원에 있어서 10% 미만의 혈청보호율에 대한 절대차 (개별 백신 그룹 마이너스 콤비네이션 백신 그룹)에 대한 양측 95% CI의 상한
- 0.1U/ml 이상의 항-D 및 항-T 항체 농도에 대한 혈청보호 상태
ㆍ 세 폴리오 항원에 있어서 5% 미만의 혈청보호율에 대한 절대차 (개별 백신 그룹 마이너스 콤비네이션 백신 그룹)에 대한 양측 95% CI의 상한
- 1:8 이상의 항-폴리오바이러스 타입 1, 2 및 3 항체 역가에 대한 혈청보호 상태
이차 결과/유효 변수(들):
ㆍ 일차의 일련 백신화의 제 3 투여 후 한달째의 면역원성
- 처음에는 혈청음성 (즉, 컷-오프값 미만의 농도를 가짐)인 피검체에서 항체의 출현 또는 초기에 혈청 양성인 피검체 (즉, 컷-오프값 이상의 농도를 가짐)에서 사전-백신화 항체의 최소한, 유지로서 정의된 PT, FHA 및 PRN에 대한 백신 반응
- 항-PT, 항-FHA, 항-PRN에 대한 혈청양성 상태 (≥5 EL.U/ml의 항체 농도로서 정의됨)
- B형 간염에 대한 혈청보호 (≥10mlU/ml의 항-HB 항체 농도로서 정의됨)
- 항-PRP에 대한 혈청보호 상태 (≥0.15㎍/ml 및 ≥1.0㎍/ml의 항체 농도로서 정의됨)
- 7 PnC 혈청형에 대한 항-뉴모코컬 항체 농도에 대한 혈청보호 상태 (≥0.05㎍/ml의 항체 농도로서 정의됨)
- 항-디프테리아, 항-테타누스, 항-HB 및 항-PRP 항체 농도, 및 항-폴리오바이러스 타입 1, 2 및 3 항체 역가
ㆍ 안정성:
- 각 백신 투여 후 4일 내 (0일 내지 3일)에 발생하는 임의 강도의 발열 (직장 온도 ≥38.0℃/≥100.4℉) 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내에 발생하는 2 등급 또는 3 등급 발열 (>38.5℃/>101.3℉)의 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내에 발생하는 3 등급 발열 (>39.5℃/>103.1℉)의 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내에 발생하는 >39.0℃(>102.2℉) 발열 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내에 발생하는 기타 예상된 일반적 증상 (임의의 강도, 2 등급 또는 3 등급 및 3 등급)의 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내에 발생하는 원치않는 국소 증상 (임의의 강도, 2 등급 또는 3 등급 및 3 등급)의 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내 해열제 사용 발생
- 각 백신 투여 후 4일 내 항생제 사용 발생
- 연구의 전체 활성 페이스에 걸쳐 발생하는 원치않는 부작용 (AE)의 발생 (DTaP/DTaP-HBV-IPV의 마지막 투여 후 31일의 후속 기간 포함)
- DTaP/DTaP-HBV-IPV의 마지막 투여 후 6개월 (182일) 후속 기간을 포함하는 전체 연구 기간에 걸친 SAE의 발생
ㆍ연구 백신의 마지막 투여 후 6개월 이내의 연장된 안정성 후속 기간 (마지막 활성 페이스 후 5개월)
통계 방법:
분석을 토탈 백신화된 코호트, 어코딩-투-프로토콜 (ATP) 코호트 및 연장된 후속 안정성 (Extended Safety Follow-up: ESFU) 코호트로 수행하였다.
- 토탈 백신화된 코호트는 1회 이상 백신 투여된 모든 피검체를 포함하며, 이들에 대한 최종 측정 데이타가 이용가능하다. 토탈 백신화된 코호트에서, 피검체는 실질적으로 투여된 백신에 따라 분석되었다.
- 면역원성에 대한 ATP 코호트는 3회 투여 일차 백신화 후 1개월에 적어도 하나의 연구 백신 항원에 대한 항체의 분석 결과가 이용가능한 피검체를 포함한다.
- ESFU 코호트는 마지막 백신 투여 후 (마지막 투여 후 31일부터 마지막 연구 접촉시까지) 31일 기간 경과 (0일 - 30일)에 대한 후속 데이타가 이용가능한 모든 피검체를 포함하며, 연구 완료시 (연구 백신의 마지막 투여 후 6개월) 계획된 5개월 후속 접촉 전에 탈퇴한 피검체를 포함한다.
면역원성 분석:
면역원성 분석은 ATP 코호트를 기초로 한다.
GMC/GMT 및 혈청양성/혈청보호 율을 각 혈액 채취 시점에서 각 그룹에 대해 이들의 95% CI로 계산하였다.
제 3 투여후 1개월에 D, T, 폴리오바이러스 타입 1, 2 및 3의 혈청보호율 및 백일해 백신 반응율에서의 차이 (개별 백신 그룹 마이너스 콤비네이션 백신 그룹)에 대한 표준화된 점근적 95% 신뢰구간 (CI)을 계산하였다. 각각의 백일해 항원에 있어서, 제 3 백신 투여 후 1개월에 GMC/GMT 비의 90% CI (개별 백신 그룹을 콤비네이션 백신 그룹으로 나눔)를 농도/역가의 로그 10 변환에 대한 ANCOVA 모델을 사용하여 계산하였다. ANCOVA 모델은 고정 효과로서 백신 그룹 (모두 3개 그룹)을 포함하며, 회귀변수로서 사전 백신화 농도/역가를 포함한다.
GMC/GMT 비에 대한 90% CI 및 모든 일차 종말점에 대한 혈청보호율 차이에 대한 점근적 95% CI의 상한이 모두 열등을 규정하는 임상 한계치 미만인 경우, 일차 목적이 달성되었다.
안정성 분석:
예견된 증상에 있어서, 토탈 백신화된 코호트에 대해 분석을 수행하였다. 각각의 예상된 증상에 있어서, 이러한 증상 및 이의 정확한 95% 신뢰 구간 (CI)을 갖는 피검체의 백분율을 백신 그룹, 투여 및 교차 투여에 의해 요약하였다.
백신접종 후 4일내에 항생제 및 해열제를 사용한 피검체의 백분율을 이의 95% CI로 요약하였다.
활성 페이스 동안 (1회 투여부터 마지막 백신 투여 후 30일까지) 원치않는 증상을 나타내는 피검체의 백분율을 WHO 우선어에 따라 백신 그룹에 의해 요약하고, 토탈 백신화된 코호트에 기록하였다.
ESFU 기간 동안 (마지막 투여 후 31일부터 마지막 연구 접촉시까지 발생) 원치않는 증상을 나타내는 피검체의 백분율을 WHO 우선어에 따라 백신 그룹에 의해 요약하고, ESFU 코호트에 기록하였다.
ESFU를 포함하는 전체 연구 동안 보고된 SAE를 또한 기술하고, 토탈 백신화된 코호트에 기록하였다.
연구 군집: 36-42주의 정상적인 임신 기간 후 태어난 건강한 남자 또는 여자 아기로서, 제 1 일차 면역화 시점시 6주 내지 12주 연령이며, 연구에 들어가기 전에 의학적 경력 및 임상 실험에 의해 확인된 명백한 건강 문제가 없는 아기들. 피검체는 디프테리아, 테타누스, 퍼투스시스, 폴리오마이엘리티스, 헤모필러스 인플루엔자 타입 b 및/또는 스트렙토코커스 뉴모니애 질환에 대해 이전에 백신화되지 않았으며; 등록 전 30일 이내에 B형 간염을 1회 초과로 사전 투여하지 않았거나, 이들 질환에 대한 병력이 없다. 피검체의 부모/보호자는 허가서를 제공하였다.
| 피검체의 수 (변형된 ITT 코호트) | 개별 백신 그룹 | 스태거링 백신 그룹 | 콤비네이션 백신 그룹 |
| 계획된 N | 190 | 190 | 190 |
| 무작위 N | 188 | 188 | 199 |
| 완료된 n (%) | 172(91.5) | 177(94.1) | 183(92.0) |
| 탈퇴한 전체 피검체 수, N(%) | 16 (8.5) | 11 (5.9) | 16 (8.0) |
| 부작용으로 인한 탈퇴, n (%) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) |
| 효과 부재로 인한 탈퇴, n (%) | 해당 없음 | 해당 없음 | 해당 없음 |
| 기타 이유로 인한 탈퇴, n (%) | 16(8.5) | 11(5.9) | 16(8.0) |
| 인구 통계 | |||
| 그룹 | |||
| 전체 백신화된 코호트, N | 188 | 188 | 199 |
| 여성:남성 | 95:93 | 97:91 | 104:95 |
| 평균 연령, 주 (SD) | 8.6(1.24) | 8.8(1.41) | 8.6(1.22) |
| 인종: 백인, n (%) | 157(83.5) | 160(85.1) | 167(83.9) |
일차 효율 결과:
항-디프테리아, 항-테타누스 및 3개의 폴리오 항원에 대한 제 3 DTaP/DTaP-HB-IPV 백신화 후 1개월에 95% CI를 갖는 개별 백신 그룹과 콤비네이션 백신 그룹간의 반응율 차 - ATP 코호트
N = 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n = 특정 컷-오프를 초과하는 농도/역가 또는 백신 반응을 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 95% 표준화된 점근적 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
*충족된 비-열등 기준: 비열등에 있어서 10% 차 임상 한계치 미만의 상한값
**충족된 비-열등 기준: 비열등에 있어서 5% 차 임상 한계치 미만의 상한값
일차 효율 결과:
각 퍼투스시스 항원에 있어서 제 3 백신화 후 1개월에 90% CI를 갖는 개별 백신 그룹과 콤비네이션 백신 그룹간의 조정된 GMC/GMT의 비 - ATP 코호트
N: 이용가능한 사전 백신화 및 백신화 후 결과를 갖는 피검체의 수
90% CI = 90% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값 (모든 세 백신 그룹을 포함하는 안코바 (Ancova) 모델: 기준 항체 농도/역가의 조절)
*충족된 비-열등 기준: 비열등에 있어서 1.5배 임상차 한계치 미만의 상한값
이용가능한 이차 결과 (들):
사전 백신화 혈청양성 상태에 의한 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-PT, 항-FHA 및 항-PRN 항체에 대한 백신 반응율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 사전 백신화 및 백신화 후 결과를 갖는 피검체의 수
n: 반응체 수
% = n/N x 100
95% CI = 정확한 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
토탈: 사전 백신화에서 혈청양성 또는 혈청음성인 피검체
PT, FHA 및 PRN에 대한 백신 반응은 초기에 혈청음성 (즉, 농도가 컷-오프 값 미만)인 피검체에서 항체의 출현 또는 초기에 혈청양성 (즉, 농도가 컷-오프 값 미만)인 피검체에서 최소한 사전 백신화 항체 농도를 유지하는 것으로서 규정한다.
이용가능한 이차 결과 (들):
백신화 전 및 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-PT, 항-FHA 및 항-PRN 항체 농도에 대한 GMC 및 혈청양성율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 농도를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 정확한 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 약 한달 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
백신화 전 및 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-HB 항체에 대한 GMC 및 혈청보호율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 농도를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 정확한 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 약 한달 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
백신화 전 및 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-PRP 항체 농도에 대한 GMC 및 혈청보호율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 농도를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 정확한 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 약 한달 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
백신화 전 및 제 3 PnC 백신화 후 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F 항-S. 뉴모니애 항체에 대한 GMC 및 혈청양성율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 농도를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 콤비네이션 백신 그룹 및 개별 백신 그룹의 피검체에 대한 제 3 PnC 백신화 후 약 한달 (약 7개월 연령)
PIIIP = 스태거링 백신 그룹의 피검체에 대한 제 3 PnC 백신화 후 약 이주 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
백신화 전 및 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-디프테리아 및 항-테타누스 항체에 대한 GMC 및 혈청보호율 - ATP 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 농도를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 약 1개월 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
백신화 전 및 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 1개월에 항-폴리오바이러스 타입 1, 항-폴리오바이러스 타입 2 및 항-폴리오바이러스 타입 3 항체 역가에 대한 GMT 및 혈청보호율 - 전체 백신화된 코호트
N: 이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n: 특정 컷-오프를 초과하는 역가를 갖는 피검체의 수
% = n/N x 100
95% CI = 95% 신뢰 구간; LL = 하한값; UL = 상한값
PRE: 제 1 백신화 직전
PIII = 제 3 DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 약 1개월 (약 7개월 연령)
이용가능한 이차 결과(들):
DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 4일내에 (0일 - 3일) 보고된 강도 및 인과 관계에 의한 투여에 따른 및 투여에 걸친 열 발생 (온도기 기록되지 않거나 고막 측정치에 대한 투여는 제외) - 토탈 백신화된 코호트
N: 완료된 증상 시이트를 갖는 피검체의 수
n/%: 특정화된 증상을 갖는 피검체의 수/백분율
95% CI = 95% 신뢰 구간 (비에 대한 정확한 방법); LL = 하한값; UL = 상한값
* 열 (직장 경로) : 온도 ≥ 38.0℃ (≥100.4℉). 겨드랑이 기록치를 1℃ 증강시켜 동일한 직장 온도화하였으며, 이를 포함시켰다.
** 스태거링 백신 그룹중 1 피검체 및 콤비네이션 백신 그룹중 2 피검체에 대해서는 백신후 정보를 수득할 수 없었음.
이용가능한 이차 결과(들):
DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 4일내에 (0일 - 3일) 보고된 예상된 일반적 증상의 투여에 따른 발생 (열은 제외) - 토탈 백신화된 코호트
N: 완전한 증상 시이트를 갖는 피검체의 수
n/%: 특정화된 증상을 갖는 피검체의 수/백분율
95% CI = 95% 신뢰 구간 (비에 대한 정확한 방법); LL = 하한값; UL = 상한값
졸음 등급 2 = 정상적인 활동을 간섭하는 졸음
졸음 등급 3 = 정상적인 활동을 방해하는 졸음
자극 감음성 등급 2 = 정상적인 활동을 간섭하는/일방적인 것 보다 더 많은 울음
자극 감음성 등급 3 = 편안하지 않고/정상적인 활동을 방해하는 울음
식욕 감퇴 등급 2 = 정상적인 활동을 간섭하는/일반적인 것 보다 덜 먹음
식욕 감퇴 등급 3 = 전혀 먹지 않음
* 각 그룹에서 1 피검체에 대해서는 백신화 후 정보를 얻을 수 없었음
이용가능한 이차 결과(들):
DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 4일내에 (0일 - 3일) 발생한 예상된 국소 증상 (임의의 강도, 등급 2 또는 등급 3 및 등급 3)의 투여에 따른 발생 - 토탈 백신화된 코호트
N: 완료된 증상 시이트를 갖는 피검체의 수
n/%: 특정화된 증상을 갖는 피검체의 수/백분율
95% CI = 95% 신뢰 구간 (비에 대한 정확한 방법); LL = 하한값; UL = 상한값
통증 등급 2 = 만질때 울고/저항함
통증 등급 3 = 사지를 움직이고/자발적인 통증으로 울음
붉거나 부풀어오름 등급 2 = > 5mm 내지 ≤20mm
붉거나 부풀어오름 등급 3 = >20mm
* 각 그룹에서 1 피검체에 대해서는 백신화 후 정보를 얻을 수 없었음
이용가능한 이차 결과(들):
DTaP/DTaP-HBV-IPV 백신화 후 4일내에 (0일 - 3일) 보고된 부수적인 약물 치료 - 토탈 백신화된 코호트
N: 완결된 하나 이상의 의약 스크린을 갖는 피검체의 수
n/%: 특정 부수 의약이 제공된 피검체의 수/백분율
95% CI = 95% 신뢰 구간 (비에 대한 정확한 방법); LL = 하한값; UL = 상한값
* 각 그룹에서 1 피검체에 대해서는 백신화 후 정보를 얻을 수 없었음
이용가능한 이차 결과(들):
마지막 백신 투여 후 31일 넘어의 연장된 후속 기간 동안 원치않는 부작용을 갖는 피검체의 수 (%) (ESFU 코호트)
안정성 결과: 마지막 백신 투여 후 1일 내지 30일의 활성 기간내에 발생하는 원치하는 부작용을 갖는 피검체의 수 (%) (전체 백신화된 코호트)
* 각 그룹에서 1 피검체에 대해서는 백신화 후 정보를 얻을 수 없었음
안정성 결과: 중증 부작용 (SAE)의 수 (%) [의약 연구와 관련되어 조사자에 의해 SAE인 것으로 간주된 수] (전체 백신화된 코호트)
* 각 그룹에서 1 피검체에 대해서는 백신화 후 정보를 얻을 수 없었음
결론: Hib 및 PnC와 동시에 제공된 DTaP-HepB-IPV 백신의 제 3 투여 후 1개월에, 퍼투스시스 항원 각각에 대한 기하평균 항체 농도 및 디프테리아, 테타누스 및 폴리오바이러스에 대한 혈청보호율은 개별적으로 투여된 백신에 의해 달성된 것보다 열등하지 않는 것으로 나타났다. 원치않는 부작용은 개별 백신 그룹에서 154 (81.9%), 스태거링 백신 그룹에서 164 (87.7%), 콤비네이션 백신 그룹에서 165 (83.3%)으로 기록되었으며, 각 그룹에서 가장 빈번한 것으로 기록된 것은 상기도관 감염 및 중이염이었다. 비치명적인 중증 부작용은 개별 백신 그룹에서 9 (4.8%), 스태거링 백신 그룹에서 6 (3.2%) 및 콤비네이션 백신 그룹에서 9 (4.5%) 기록되었다. 폐렴, 기관지 경련, 열 및 위장염이 개별 백신 그룹에서 1 초과의 피검체에서 기록된 비치명적 중증 부작용이다. 스태거링 백신 그룹에서는 1초과의 피검체 그룹에서 비치명적인 중증 부작용이 기록되지 않았으며, 폐렴 및 위장염이 콤비네이션 백신 그룹에서 1초과의 피검체에서 기록되었다. 사망은 보고되지 않았다.
참고문헌 (본원에 참고문헌으로 인용된 내용)
Claims (70)
- (a) 테타누스 톡소이드 (tetanus toxoid) 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 나이세리아 메닌지티디스 (Neisseria meningitidis) 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자에 (a) (i) 혈청군 A N.메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트중 두개 이상을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대한 환자를 면역화시키는 방법.
- (a) 테타누스 톡소이드 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자에 (a) (i) 혈청군 A N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지 티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트중 두개 이상을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법.
- (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자를 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키기 위한 의약의 제조시, (a) (i) 혈청군 A N.메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트중 두개 이상의 용도.
- (a) 테타누스 톡소이드 및/또는 (b) (i) N. 메닌지티디스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트로 사전 면역화된 인간 환자를 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키기 위한 의약의 제조시, (a) (i) 혈청군 A N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (b) (i) 혈청군 C N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; (c) (i) 혈청군 W135 N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트; 및 (d) (i) 혈청군 Y N. 메닌지티디스의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드의 컨쥬게이트중 두개 이상의 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물이 (a)와 (b), (b)와 (d), 또는 (a), (b), (c) 및 (d) 4개 모두를 포함하는 방법.
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, (a)와 (b), (b)와 (d), 또는 (a), (b), (c) 및 (d) 4개 모두의 용도.
- 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 테타누스 톡소이드를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 Hib 컨쥬게이트를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 하나 이상의 뉴모코컬 컨쥬게이트 (pneumococcal conjugate)를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법 또는 용도를 적용하기 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 6개월 전에 환자가 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 10항에 있어서, 상기 방법 또는 용도를 적용하기 적어도 8년 전에 환자가 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 11항중의 어느 한 항에 있어서, 사전 면역화가 환자 출생 후 1년내에 수행되는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 있어서, 메닌고코컬 (meningococcal) 컨쥬게이트 (a) 내지 (d)중의 사카라이드가 메닌고코커스 (meningococcus)에서 관찰된 천연 캡슐 사카라이드 보다 더 짧은 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 13항중의 어느 한 항에 있어서, 메닌고코컬 컨쥬게이트가 테타누스 톡소이드 담체 및 아디프산 링커를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 14항에 있어서, 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드 담체를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 15항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 해모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 타입 B로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 17항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 나이세리아 메닌지티디스의 혈청군 B로부터의 단백질 항원을 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 18항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 수산화알루미늄 애쥬번트 및/또는 인산알루미늄 애쥬번트를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 19항중의 어느 한 항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스에 의해 초래된 질환이 수막구균성 수막염인 방법 또는 용도.
- 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법 또는 용도를 적용하기 적어도 5년 전에 테타누스 톡소이드를 포함하는 백신으로 환자가 사전 면역화 되며; 메닌고코컬 컨쥬게이트는 테타누스 톡소이드 담체 및 선택적으로, 아디프산 링커를 포함하며; 메닌고코컬 컨쥬게이트는 혈청군당 2-15㎍/ml (메니고코컬 사카라이드로서 측정됨)로 존재하며; 하나 이상의 컨쥬게이트에 대한 사카라이드:담체 중량비는 약 1:3이며, 의약은 20-50㎍/ml의 테타누스 톡소이드를 포함하는 방법 또는 용도.
- 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상이 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, a) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법.
- 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상이 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자 를 면역화시키는 방법.
- 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상이 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅되며, 이들중 하나 이상이 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트 및 (c) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (d) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법.
- (a) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자를 뉴모코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약의 제조시, 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상의 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도.
- (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자를 뉴모코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약 제조시, 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상이 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도.
- (a) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (b) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트 및 (c) 디프테리아 톡소이드 또는 이의 유도체 및/또는 (d) (i) 뉴모코커스 이외의 유기체의 캡슐 사카라이드와 (ii) 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체의 컨쥬게이트로 사전 면역화시킨 인간 환자를 뉴모코커스에 의해 초래된 질환에 대해 면역화시키는 의약 제조시, 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 뉴모코커스의 상이한 캡슐 사카라이드 혈청형의 컨쥬게이트로서, 이들중 하나 이상이 테타누스 톡소이드 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅되며, 이들중 하나 이상이 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 또는 이의 유도체에 컨쥬게이팅된 컨쥬게이트의 용도.
- 제 22항 내지 제 27항중의 어느 한 항에 있어서, 메닌고코컬 캡슐 사카라이 드 컨쥬게이트가 조성물 또는 의약중에 존재하지 않는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 28항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 디프테리아 톡소이드를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 29항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 테타누스 톡소이드를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 30항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 Hib 컨쥬게이트를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 31항중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 하나 이상의 메닌고코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트를 포함하는 백신으로 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 32항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법 또는 용도를 적용하기 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 6개월 전에 환자가 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 33항에 있어서, 상기 방법 또는 용도를 적용하기 적어도 8년 전에 환자가 사전 면역화된 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 34항중의 어느 한 항에 있어서, 사전 면역화가 환자 출생 후 1년내에 수행되는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 35항중의 어느 한 항에 있어서, 뉴모코컬 컨쥬게이트중 하나 이상의 사카라이드가 뉴모코커스에서 관찰된 천연 캡슐 사카라이드 보다 더 짧은 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 36항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 뉴모코컬 컨쥬게이트가 디프테리아 톡소이드 담체 및 선택적으로, 아디프산 링커를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 37항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 뉴모코컬 컨쥬게이트가 CRM197 담체 및 선택적으로, 아디프산 링커를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 38항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 뉴모코컬 컨쥬게이트가 테타누스 톡소이드 담체 및 선택적으로, 아디프산 링커를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 37항 또는 제 38항에 있어서, 60㎍ 이하의 디프테리아 톡소이드 또는 CRM197 담체를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 39항에 있어서, 50㎍ 이하의 테타누스 톡소이드 담체를 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 41항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 해모필루스 인플루엔자 타입 B로부터의 컨쥬게이팅된 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 42항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 나이세리아 메닌지티디스의 혈청군 B로부터의 단백질 항원을 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
- 제 22항 내지 제 43항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 의약이 수산화알루미늄 애쥬번트 및/또는 인산알루미늄 애쥬번트를 포함하는 방법 또는 용도.
- 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스 (Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니 (Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae) 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법으로서,
방문 1 방문 2 방문 3 방문 4 DTP x x Strep x x MenC x x 출생 후 8개월내에 모든 병원 방문이 이루어지며,각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅되는,인간 환자를 면역화시키는 방법. - 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법으로서,
방문 1 방문 2 방문 3 방문 4 DTP x x x Strep x x MenC x 선택적으로, x 출생 후 8개월내에 모든 병원 방문이 이루어지며,각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅되는,인간 환자를 면역화시키는 방법. - 하기 투여 계획에 따라 하기 백신을 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키는 방법으로서,
방문 1 방문 2 방문 3 DTP x x x Strep x x MenC x x 출생 후 8개월내에 모든 병원 방문이 이루어지며,각각의 연속 방문 사이에는 2주 이상의 간격을 두며,DTP는 DT, TT, 및 전세포 (Pw) 또는 무세포 (Pa) 퍼투스시스 항원을 포함하며,Strep은 7, 10, 11, 13 또는 14개 이상의 컨쥬게이팅된 혈청형을 포함하는 다가 뉴모코컬 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 백신이며,MenC는 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 사카라이드를 포함하며,Strep 및 MenC 백신 각각에서 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 DT 또는 CRM197에 컨쥬게이팅되거나, 각각의 Strep 및 MenC 백신중 하나 이상의 컨쥬게이팅된 사카라이드는 TT에 컨쥬게이팅되는,인간 환자를 면역화시키는 방법. - 제 45항 내지 제 47항중의 어느 한 항에 있어서, 방문 1, 2 및 3이 2, 3 4 개월 연령; 3, 4, 5개월 연령; 2, 4, 6개월 연령; 또는 6, 10, 14주 연령에 이루어지는 방법.
- 제 45항 내지 제 48항중의 어느 한 항에 있어서, 방문 4가 5개월 연령에 이 루어지는 방법.
- 제 45항 내지 제 49항중의 어느 한 항에 있어서, DTP, MenC 및 Strep이 임의의 방문시 개별 주입으로서 투여되는 방법.
- 제 45항 내지 제 49항중의 어느 한 항에 있어서, DTP, MenC 및 Strep이 임의의 방문시 콤비네이션 백신으로서 투여되는 방법.
- 제 45항 내지 제 51항중의 어느 한 항에 있어서, N. 메닌지티디스 서브유닛 단백질 백신 또는 N. 메닌지티디스 외막 소포 백신 (바람직하게는, 혈청군 B 균주로부터 분리됨)이 방문 1 및 방문 3에 투여되는 방법.
- 제 52항에 있어서, MenB가 11-15개월 연령에서 추가의 방문시 부스터 투여로서 제공되는 방법.
- 제 45항 내지 제 53항중의 어느 한 항에 있어서, DTP가 11-15개월 연령에서 추가의 방문시 부스터 투여로서 제공되는 방법.
- 제 45항 내지 제 54항중의 어느 한 항에 있어서, MenC가 11-15개월 연령에서 추가의 방문시 부스터 투여로서 제공되는 방법.
- 제 45항 내지 제 55항중의 어느 한 항에 있어서, Strep이 11-15개월 연령에서 추가의 방문시 부스터 투여로서 제공되는 방법.
- 제 45항 내지 제 56항중의 어느 한 항에 있어서, DTP가 HepB 표면 항원 (선택적으로, 인산알루미늄상에 흡착됨)을 추가로 포함하는 방법.
- 제 45항 내지 제 57항중의 어느 한 항에 있어서, DTP가 불활성화된 폴리오 바이러스를 추가로 포함하는 방법.
- 제 45항 내지 제 58항중의 어느 한 항에 있어서, MenC가 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 A 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하며, 이러한 사카라이드는 MenC와 동일한 단백질 담체에 선택적으로 컨쥬게이팅되는 방법.
- 제 45항 내지 제 59항중의 어느 한 항에 있어서, MenC가 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 Y 캡슐 사카라이드를 포함하며, 이러한 사카라이드는 MenC와 동일한 단백질 담체에 선택적으로 컨쥬게이팅되는 방법.
- 제 45항 내지 제 60항중의 어느 한 항에 있어서, MenC가 컨쥬게이팅된 N. 메닌지티디스 혈청군 W135 캡슐 사카라이드를 포함하며, 이러한 사카라이드는 MenC와 동일한 단백질 담체에 선택적으로 컨쥬게이팅되는 방법.
- 제 45항 내지 제 61항중의 어느 한 항에 있어서, MenC가 컨쥬게이팅된 H. 인플루엔자 타입 B 캡슐 사카라이드를 포함하며, 이러한 사카라이드는 MenC와 동일한 단백질 담체에 선택적으로 컨쥬게이팅되는 방법.
- 제 45항 내지 제 61항중의 어느 한 항에 있어서, DTP가 컨쥬게이팅된 H. 인플루엔자 타입 B 캡슐 사카라이드를 포함하며, 이러한 사카라이드는 MenC와 동일한 단백질 담체에 선택적으로 컨쥬게이팅되는 방법.
- 제 45항 내지 제 63항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 사카라이드가 MenC 및 Strep 백신중의 TT에 컨쥬게이팅된 방법.
- 제 45항 내지 제 64항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 사카라이드가 MenC 및 Strep 백신중의 DT에 컨쥬게이팅된 방법.
- 제 45항 내지 제 65항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 캡슐 사카라이드가 MenC 및 Strep 백신중의 CRM197에 컨쥬게이팅된 방법.
- 나이세리아 메닌지티디스, 보르데텔라 퍼투스시스, 클로스트리듐 테타니, 코 리네박테리움 디프테리아 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 초래된 질환에 대해 인간 환자를 면역화시키기 위한 의약의 제조시 제 45항 내지 제 66항중의 어느 한 항의 백신의 용도로서, 45항 내지 제 67항중의 어느 한 항에 따른 백신화 스케쥴에 따라 환자에 백신이 투여되는 용도.
- 제 45항 내지 제 67항중의 어느 한 항에 따른 방문 1 백신 투여에 필요한 모든 백신 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제 45항 내지 제 67항중의 어느 한 항에 따른 방문 2 백신 투여에 필요한 모든 백신 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제 45항 내지 제 67항중의 어느 한 항에 따른 방문 3 백신 투여에 필요한 모든 백신 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0526412.2 | 2005-12-23 | ||
| GBGB0526412.2A GB0526412D0 (en) | 2005-12-23 | 2005-12-23 | Vaccine |
| GBGB0607088.2A GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-04-07 | Vaccine |
| GB0607088.2 | 2006-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080079697A true KR20080079697A (ko) | 2008-09-01 |
Family
ID=37890117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087018129A KR20080079697A (ko) | 2005-12-23 | 2006-12-22 | 컨쥬게이트 백신 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080305127A1 (ko) |
| EP (1) | EP1940462A2 (ko) |
| JP (1) | JP2009520771A (ko) |
| KR (1) | KR20080079697A (ko) |
| AU (1) | AU2006327023A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0620418A2 (ko) |
| CA (1) | CA2633789A1 (ko) |
| CR (1) | CR10123A (ko) |
| EA (1) | EA200801368A1 (ko) |
| IL (1) | IL191941A0 (ko) |
| MA (1) | MA30071B1 (ko) |
| NO (1) | NO20082706L (ko) |
| WO (1) | WO2007071786A2 (ko) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20024224A3 (cs) * | 2000-06-29 | 2003-05-14 | Glaxosmithkline Biologicals S. A. | Farmaceutický prostředek |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| JP5718545B2 (ja) | 2004-04-30 | 2015-05-13 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 髄膜炎菌結合体ワクチン接種 |
| GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| EP2201961B1 (en) | 2005-06-27 | 2018-01-24 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| EP2108656A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-10-14 | Beninati, Concetta | Antigenic protein fragments of streptococcus pneumoniae |
| WO2010141312A2 (en) | 2009-06-01 | 2010-12-09 | Wake Forest University Health Sciences | Flagellin fusion proteins and conjugates comprising pneumococcus antigens and methods of using the same |
| US20120100172A1 (en) * | 2009-06-25 | 2012-04-26 | Michael Tal | Immunogenic streptococcus pneumoniae peptides and peptide-multimers |
| US20100330161A1 (en) * | 2009-06-29 | 2010-12-30 | Syracuse University Technology Transfer And Industrial Development Office | Oral delivery of tetanus toxoid |
| CN102740882A (zh) * | 2009-08-27 | 2012-10-17 | 诺华有限公司 | 含有铝、寡核苷酸和聚阳离子的佐剂 |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| PT3246044T (pt) | 2010-08-23 | 2021-02-15 | Wyeth Llc | Formulações estáveis de antigénios de rlp2086 de neisseria meningitidis |
| NZ607224A (en) | 2010-09-10 | 2014-11-28 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
| GB201121301D0 (en) * | 2011-12-12 | 2012-01-25 | Novartis Ag | Method |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| RU2665841C2 (ru) | 2012-03-09 | 2018-09-04 | Пфайзер Инк. | Композиции neisseria meningitidis и способы их применения |
| BR112015008040A2 (pt) * | 2012-10-12 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina |
| CA2894260A1 (en) * | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus |
| CA2903716C (en) | 2013-03-08 | 2019-04-09 | Pfizer Inc. | Immunogenic fusion polypeptides |
| MX2015013401A (es) * | 2013-03-18 | 2016-01-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Procedimiento de tratamiento. |
| KR20180099912A (ko) | 2013-09-08 | 2018-09-05 | 화이자 인코포레이티드 | 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법 |
| EP2851092A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Protein and peptide-free synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae type 3 |
| CN107249626A (zh) | 2015-02-19 | 2017-10-13 | 辉瑞大药厂 | 脑膜炎奈瑟球菌组合物及其方法 |
| JP7258463B2 (ja) * | 2015-06-08 | 2023-04-17 | セルム・インスティテュート・オブ・インディア・プライベート・リミテッド | 多糖－タンパク質結合体の吸着およびそれから得られた多価のワクチン製剤を改善するための方法 |
| KR102650073B1 (ko) | 2017-01-31 | 2024-03-20 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 스트렙토코커스 뉴모니아 혈청형 19f 유래의 협막 다당류 단백질 접합체의 제조 방법 |
| AU2018215585B2 (en) | 2017-01-31 | 2022-03-17 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| CZ20024224A3 (cs) * | 2000-06-29 | 2003-05-14 | Glaxosmithkline Biologicals S. A. | Farmaceutický prostředek |
| EP2301571A1 (en) * | 2003-05-07 | 2011-03-30 | Sanofi Pasteur Inc. | Tetravalent meningococcal vaccine with enhanced immunogenicity |
| GB0409745D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
-
2006
- 2006-12-22 JP JP2008546485A patent/JP2009520771A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-22 AU AU2006327023A patent/AU2006327023A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-22 CA CA002633789A patent/CA2633789A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-22 EA EA200801368A patent/EA200801368A1/ru unknown
- 2006-12-22 BR BRPI0620418-0A patent/BRPI0620418A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 EP EP06830816A patent/EP1940462A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-22 US US12/096,852 patent/US20080305127A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-22 KR KR1020087018129A patent/KR20080079697A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 WO PCT/EP2006/070173 patent/WO2007071786A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-06-04 IL IL191941A patent/IL191941A0/en unknown
- 2008-06-12 NO NO20082706A patent/NO20082706L/no unknown
- 2008-06-19 MA MA31055A patent/MA30071B1/fr unknown
- 2008-06-27 CR CR10123A patent/CR10123A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA30071B1 (fr) | 2008-12-01 |
| EP1940462A2 (en) | 2008-07-09 |
| WO2007071786A3 (en) | 2007-09-13 |
| CR10123A (es) | 2008-09-23 |
| NO20082706L (no) | 2008-09-22 |
| BRPI0620418A2 (pt) | 2011-11-08 |
| AU2006327023A1 (en) | 2007-06-28 |
| EA200801368A1 (ru) | 2008-12-30 |
| CA2633789A1 (en) | 2007-06-28 |
| US20080305127A1 (en) | 2008-12-11 |
| IL191941A0 (en) | 2008-12-29 |
| WO2007071786A2 (en) | 2007-06-28 |
| JP2009520771A (ja) | 2009-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080079697A (ko) | 컨쥬게이트 백신 | |
| JP5687405B2 (ja) | 髄膜炎菌結合体ワクチン接種 | |
| JP5718545B2 (ja) | 髄膜炎菌結合体ワクチン接種 | |
| KR101351873B1 (ko) | 면역원성 조성물 | |
| ES2690526T3 (es) | Composiciones inmunogénicas | |
| JP2014218516A (ja) | 共通キャリアタンパク質を有する混合型髄膜炎菌結合体 | |
| JP6747968B2 (ja) | 治療方法 | |
| MX2008008142A (en) | Conjugate vaccines | |
| AU2012201947A1 (en) | Meningococcal conjugate vaccination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITB | Written withdrawal of application |