KR101351873B1 - 면역원성 조성물 - Google Patents

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카리네 카피아우
필립 데노엘
피에르 두비비어
얀 폴먼
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Abstract

본 발명은 Hib 당류 컨쥬게이트, 하나 이상의 추가 세균, 예를들어 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들), 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 면역원성 조성물로서, Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 5μg 미만임을 특징으로 하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.

Description

면역원성 조성물 {IMMUNOGENIC COMPOSITION}
본 발명은 Hib 당류 컨쥬게이트, 및 전체 세포 백일해 및/또는 B형 간염 표면 항원을 포함하는 추가 항원(들)과 조합된 하나 이상의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들)을 포함하는 면역원성 조성물 및 백신, 이러한 면역원성 조성물 및 백신을 제조하는 방법, 및 면역원성 조성물 및 백신의 용도 및 이를 이용한 면역화 방법에 관한 것이다.
세균 다당류는 특히 담체 단백질에 컨쥬게이션되는 경우 백신에 사용하기에 유효한 면역원이 되는 것으로 밝혀졌다. 시판되는 컨쥬게이트 백신은 헤모필루스 인플루엔자 타입 b (Hibtiter® Wyeth-Lederle), 폐렴구균 다당류 (Prevnar®-Wyeth-Lederle) 및 수막구균 다당류 (Meningitec®-Wyeth-Lederle and Menactra®-Sanofi)에 대해 이용가능하다.
Hib 컨쥬게이트, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트, 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원을 포함하는 면역원성 조성물 및 백신이 또한 기술되어 있다. 예를들어, WO 02/00249에는 디프테리아 독소, 파상풍 독소, 전체세포 백일해, B형 간염 표면 항원, Hib 컨쥬게이트, MenA 컨쥬게이트 및 MenC 컨쥬게이트를 포함하는 7가 면역원성 조성물이 기술되어 있다. 제시된 임상 연구 결과는 각각의 세균 당류 컨쥬게이트의 5μg의 당류 용량을 이용한다.
본 발명은 Hib 컨쥬게이트, 추가 세균 당류 컨쥬게이트 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트), 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 추가 항원을 포함하는 조합 백신의 제공에 관한 것이다. 사용된 당류 용량은 Hib 및 추가 세균 당류 뿐만 아니라 백일해 성분 및/또는 B형 간염 표면 항원에 대해 우수한 면역 반응을 생성시킨다.
놀랍게도, 본 발명자들은 전체세포 백일해 및/또는 B형 간염 표면 항원을 포함하는 조합 백신에서 Hib 및/또는 추가 세균 컨쥬게이트의 당류 용량을 용량당 5μg 미만으로 감소시킴으로써, 당류 컨쥬게이트의 우수한 면역 반응이 유지되고, 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원의 면역원성이 향상되는 것을 발견하였다 (예를들어, ELISA에 의해 측정시 Pw 및/또는 B형 간염에 대한 GMC가 5μg의 각각의 컨쥬게이트의 당류 용량을 함유하는 면역원성 조성물을 이용한 면역화 후에 달성된 수준 보다 높음).
따라서, 본 발명의 첫번째 양태는 Hib 당류 컨쥬게이트, 하나 이상의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들), 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 제공하는 것으로, 여기서 Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 용량당 5μg 미만이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 Hib 당류 컨쥬게이트, 및/또는 최소한 또는 정확히 하나, 두개, 세개 또는 네개의 세균 당류 컨쥬게이트, 예를들어 나이세리아 메닌디티디스 당류 컨쥬게이트(들), 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 포함하고, 여기서 Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 5μg 미만, 또는 4μg 미만, 또는 1-4μg 또는 1-3μg, 또는 2-4μg 또는 2-3μg 또는 약 또는 정확히 2.5μg이고, 임의로, 최소한 또는 정확히 하나, 두개, 세개 또는 네개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들) (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)) 또는 각각의 세균 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 less than 10μg, 9μg, 8μg, 7μg, 6μg, 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1 내지 10μg, 1 내지 8μg, 1 내지 6μg, 1 내지 5μg, 1 내지 4μg, 1 내지 3μg, 또는 2 내지 4μg 또는 2 내지 3μg, 또는 약 또는 정확히 2.5μg이다.
용어 "당류"는 다당류 또는 올리고당류를 포함한다. 다당류는 세균으로부터 분리되거나, 공지된 방법, 임의로 미세유동화에 의해 어느 정도로 크기 조절된다 (예를들어, EP497524 및 EP497525 참조). 다당류는 다당류 샘플에서 점성을 감소시키고/시키거나 컨쥬게이션된 생성물에 대한 여과성을 개선시키기 위한 크기로 조절될 수 있다. 올리고당류는 적은 수의 반복 단위 (통상적으로, 5-30개의 반복 단위)를 지니고, 통상적으로 가수분해된 다당류이다.
"당류 용량"은 인간에게 투여되는 면역원성 조성물 또는 백신의 양으로 측정된다.
Hib 당류는 헤모필루스 인플루엔자 타입 b의 폴리리보실 포스페이트 (PRP) 캡슐 다당류 또는 올리고당류이다.
"하나 이상의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들)"은 담체 단백질에 연결된 임의의 세균 당류의 컨쥬게이트를 의미한다. 세균 당류는 임의로 나이세리아 메닌지티디스 균주, 스트렙토코쿠스 뉴모니애 균주, 살모넬라 티피 균주로부터 유래된 캡슐 당류, 또는 본원에 기술된 세균 당류중 임의의 당류이다.
"하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)"은 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 A 캡슐 당류 (MenA), 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 C 캡슐 당류 (MenC), 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 W135 캡슐 당류 (MenW), 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 Y 캡슐 당류 (MenY), 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 B 캡슐 당류 (MenB), 혈청군 C 및 Y 캡슐 당류 (MenCY), 혈청군 C 및 A 캡슐 당류 (MenAC), 혈청군 C 및 W135 캡슐 당류 (MenCW), 혈청군 A 및 Y 캡슐 당류 (MenAY), 혈청군 A 및 W135 캡슐 당류 (MenAW), 혈청군 W135 및 Y 캡슐 당류 (Men WY), 혈청군 A, C 및 W135 캡슐 당류 (MenACW), 혈청군 A, C 및 Y 캡슐 당류 (MenACY); 혈청군 A, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenAWY), 혈청군 C, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenCWY); 또는 혈청군 A, C, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenACWY), 혈청군 B 및 C 캡슐 당류 (MenBC), 혈청군 B, C 및 Y 캡슐 당류 (MenBCY), 혈청군 B, C 및 A 캡슐 당류 (MenABC), 혈청군 B, C 및 W 캡슐 당류 (MenBCW), 혈청군 A, B 및 Y 캡슐 당류 (MenABY), 혈청군 A, B 및 W 캡슐 당류 (MenABW), 혈청군 B, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenBWY), 혈청군 A, B, C 및 W135 캡슐 당류 (MenABCW), 혈청군 A, B, C 및 Y 캡슐 당류 (MenABCY); 혈청군 A, B1 W135 및 Y 캡슐 당류 (MenABWY), 혈청군 B, C, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenBCWY); 또는 혈청군 A, B, C, W135 및 Y 캡슐 당류 (MenABCWY)를 의미한다.
예를들어, Hib 당류 컨쥬게이트가 첨가되거나 첨가되지 않은 상기 나열된 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트의 조합물중 임의의 것은 5μg 미만 또는 4μg 미만, 또는 1-4μg 또는 1-3μg, 또는 2-4μg 또는 2-3μg 또는 약 또는 정확히 2.5μg의 당류 용량으로 존재할 수 있다.
"대략" 및 "약"은 본 발명의 목적상 제공된 수의 10% 이상 또는 이하로 정의된다.
한 구체예에서, Hib의 당류 용량은 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트의 당류 용량과 동일하거나, 많거나 적을수 있다. Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 예를들어 하나 이상의 추가 세균 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스) 당류 컨쥬게이트(들)의 평균 또는 가장 낮은 당류 용량의 100% 또는 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다. Hib 당류의 당류 용량은 예를들어 하나 이상의 추가 세균 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스) 당류 컨쥬게이트(들)의 평균 또는 가장 낮은 당류 용량의 20% 내지 60%, 30% 내지 60%, 40% 내지 60% 또는 약 또는 정확히 50%이다.
본 발명의 한 구체예에서, 하나 이상의 추가 세균 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스) 당류 또는 각각의 추가 세균 당류의 용량은 동일하거나, 대략 동일하다.
본 발명의 면역원성 조성물의 예는 하기로 구성되거나 이를 포함하는 조성물이다:
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenA 컨쥬게이트 및 MenC 컨쥬게이트. 임의로, MenA의 당류 용량은 MenC의 당류 용량을 초과한다.
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenC 컨쥬게이트 및 MenY 컨쥬게이트. 임의로, MenC의 당류 용량은 MenY의 당류 용량을 초과한다.
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenC 컨쥬게이트 및 MenW 컨쥬게이트. 임의로, MenC의 당류 용량은 MenW의 당류 용량을 초과한다.
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenA 컨쥬게이트 및 MenW 컨쥬게이트. 임의로, MenA의 당류 용량은 MenW의 당류 용량을 초과한다.
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenA 컨쥬게이트 및 MenY 컨쥬게이트. 임의로, MenA의 당류 용량은 MenY의 당류 용량을 초과한다.
임의로 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (w/w)의 당류 용량비의 Hib 컨쥬게이트 및 MenW 컨쥬게이트 및 MenY 컨쥬게이트. 임의로, MenY의 당류 용량은 MenW의 당류 용량을 초과한다.
"추가 항원"은 전체세포 백일해 (Pw) 및 B형 간염 표면 항원 (HepB)중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 한 구체예에서, 추가 항원은 디프테리아 독소 (DT), 파상풍 독소 (TT), 무세포 백일해 (Pa) 및/또는 폴리오 바이러스 (IPV)를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 추가 항원은 DT, TT 및 Pw를 포함하거나, 이로 구성된다. 한 구체예에서, 추가 항원은 DT, TT, 백일해 항원 (Pa 또는 Pw) 및 HepB를 포함하거나, 이로 구성된다. 한 구체예에서, 추가 항원은 DT, TT, 백일해 항원 (Pa 또는 Pw), HepB 및 IPV를 포함하거나, 이로 구성된다.
본 발명의 면역원성 조성물 내에 포함된 Hib 및/또는 나이세리아 메닌지티디스 당류(들)은 담체 단백질, 예를들어 파상풍 독소, 파상풍 독소 단편 C, 파상풍 독소의 비독성 돌연변이, 디프테리아 독소, CRM197, 디프테리아 독소의 기타 비독성 돌연변이 [예를들어, CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida et al J. Biol. Chem.218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRM102, CRM 103 및 CRM107, 및 문헌[Nicholls and Youle in Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992]에 기술된 기타 돌연변이; US 4709017 또는 US 4950740에 기술된 Glu-148의 결실 또는 Asp, Gln 또는 Ser으로의 돌연변이 및/또는 Ala 158의 결실 또는 Gly로의 돌연변이 및 기타 돌연변이; US 5917017 또는 US 6455673에 기술된 Lys 516, Lys 526, Phe 530 및/또는 Lys 534중 하나 이상의 잔기의 돌연변이 및 기타 돌연변이; 또는 US 5843711에 기술된 단편], 폐렴구균 뉴몰리신, OMPC (수막구균 외막 단백질 - 보통 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 B로부터 추출됨 - EP0372501), 합성 펩티드 (EP0378881 , EP0427347), 열충격 단백질 (WO 93/17712, WO 94/03208), 백일해 단백질 (WO 98/58668, EP0471177), 사이토카인, 림포카인, 성장인자 또는 호르몬 (WO 91/01146), 다양한 병원체 유래 항원으로부터의 다중 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질 (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824), 예를들어 N19 단백질 (Baraldoi et al (2004) Infect lmmun 72; 4884-7) 폐렴구균 표면 단백질 PspA (WO 02/091998) 뉴몰리신 (Kuo et al (1995) Infect lmmun 63; 2706-13), 철 흡수 단백질 (WO 01/72337), 클로스트리듐 디피실레의 독소 A 또는 B (WO 00/61761) 또는 단백질 D (EP594610 및 WO 00/56360)에 컨쥬게이션된다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 Hib 컨쥬게이트 및 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들), 임의로 Hib 컨쥬게이트 및 각각의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트 (임의로, 면역원성 조성물 내에 존재하는 모든 당류 컨쥬게이트) 내의 동일한 담체 단백질 (독립적으로 선택됨)을 이용한다.
한 구체예에서, 면역원성 조성물은 임의로 Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA 다당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenC 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenW 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA 및 MenC 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA 및 MenW 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenC 및 MenW 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenC 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenW 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA, MenC 및 MenW 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA, MenC 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA, MenW 및 MenY 당류 컨쥬게이트, Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenC, MenW 및 MenY 당류 컨쥬게이트 또는 Hib 당류 컨쥬게이트 및 MenA, MenC, MenW 및 MenY 당류 컨쥬게이트를 포함한다.
한 구체예에서, 단일한 담체 단백질은 하나 이상의 당류 항원을 지닐 수 있다 (WO 04/083251). 예를들어, 단일한 담체 단백질은 Hib 및 MenA, Hib 및 MenC, Hib 및 MenW, Hib 및 MenY, MenA 및 MenC, MenA 및 MenW, MenA 및 MenY, MenC 및 MenW, MenC 및 MenY 또는 MenW 및 MenY에 컨쥬게이션될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 TT, DT, CRM197, TT의 단편 C 및 단백질 D로 구성된 군으로부터 선택된 담체 단백질에 컨쥬게이션된 Hib 당류를 포함한다.
담체 단백질이 Hib 및 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 당류(들)에 대해 TT 또는 이의 단편인 경우, 담체의 전체 용량은 2.5 내지 25μg, 3 내지 20μg, 4 내지 15μg, 5 내지 12.5μg, 15 내지 20μg, 16 내지 19μg 또는 17 내지 18μg이다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 TT, DT, CRM197, TT의 단편 C 및 단백질 D로 구성된 군으로부터 선택된 담체 단백질에 컨쥬게이션된 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개의 나이세리아 메닌지티디스 세균 당류(들)을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 임의로 1:5 내지 5:1; 1:2 내지 2:1; 1:1 내지 1:4; 1:2 내지 1:3.5; 또는 약 또는 정확히 1:2.5 또는 1:3 (w/w)의 Hib 대 담체 단백질 비를 지니는 Hib 당류 컨쥬게이트를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 임의로 1:5 내지 5:1, 1:2 내지 5:1, 1:0.5 내지 1:2.5 또는 1:1.25 내지 1:2.5(w/w)의 Men 당류 대 담체 단백질의 비를 지니는 하나 이상의 수막구균 당류 (예를들어 MenA 및/또는 MenC 및/또는 MenW 및/또는 MenY) 컨쥬게이트를 포함한다.
컨쥬게이트 내의 당류 대 담체 단백질의 비 (w/w)는 멸균된 컨쥬게이트를 이용하여 결정될 수 있다. 단백질의 양은 로우리 분석 (참조: Lowry et al (1951) J. Biol. Chem. 193, 265-275 or Peterson et al Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979))을 이용하여 결정되고, 당류의 양은 MenA에 대해서는 ICP-OES (유도결합플라즈마 원자방출분광법), MenC에 대해서는 DMAP 분석, MenW 및 MenY에 대해서는 레조르시놀 분석을 이용하여 결정된다 (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem. 175, 525-530).
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물에서 Hib 당류는 링커, 예를들어 양기능성 링커를 통해 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 임의로, 링커는 예를들어 반응성 아미노기 및 반응성 카르복실산기, 2 반응성 아미노기 또는 2 반응성 카르복실산기를 지니는 이종양기능성 또는 동종양기능성일 수 있다. 링커는, 예를들어 4 내지 20, 4 내지 12, 5 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 가능한 링커는 ADH이다. 기타 링커는 B-프로피온아미도 (WO 00/10599), 니트로페닐-에틸아민 (Gever et al (1979) Med. Microbiol. Immunol. 165; 171-288), 할로알킬 할라이드 (US4057685), 글리코시드 결합 (US4673574, US4808700), 및 6-아미노카프로산 (US4459286)을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물에 존재하는 당류 컨쥬게이트는 임의의 공지된 커플링 기술로 제조될 수 있다. 예를들어, 당류는 티오에테르 결합을 통해 커플링될 수 있다. 컨쥬게이션 방법은 시아네이트 에스테르를 형성하기 위해 당류와 1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트 (CDAP)의 활성화에 의존할 수 있다. 따라서, 활성화된 당류는 담체 단백질 상의 아미노기에 직접적으로 또는 스페이서 (링커) 기를 통해 커플링될 수 있다. 임의로, 시아네이트 에스테르는 헥산 디아민 또는 ADH와 커플링되고, 아미노 유래의 당류는 티오에테르 결합의 형성을 수반하는 헤테로라이게이션 화학을 이용하여 담체 단백질에 컨쥬게이션되거나, 카르보디이미드 (예를들어, EDAC 또는 EDC) 화학을 이용하여 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 이러한 컨쥬게이트는 PCT 공개 출원 WO 93/15760 국립의과대학 및 WO 95/08348 및 WO 96/29094에 기술되어 있다.
기타 적절한 기술은 카르비이니드, 히드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-니트로벤조산, N-히드록시숙신이미드, S-NHS, EDC, TSTU를 이용한다. 많은 기술이 WO 98/42721에 기술되어 있다. 컨쥬게이션은 당류의 자유 히드록실기와 CDI의 반응 (Bethell et al J. Biol. Chem. 1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr. 1981. 218; 509-18) 후, 단백질과의 반응으로 카르바메이트 결합을 형성시킴으로써 형성될 수 있는 카르보닐 결합을 포함할 수 있다. 이는 아노머 말단의 일차 히드록실기로의 환원, 임의로 CDI 카르바메이트 중간체를 형성시키는 일차 히드록실기와 CDI의 일차 히드록실기 반응의 보호/탈보호 및 단백질 상에서의 CDI 카르바메이트 중간체와 아미노기의 커플링을 포함할 수 있다.
컨쥬게이트는 또한 US 4365170 (Jennings) 및 US 4673574 (Anderson)에 기술된 직접 환원 아민화 방법에 의해 제조될 수 있다. 기타 방법은 EP-0-161-188, EP-208375 및 EP-0-477508에 기술되어 있다.
추가 방법은 카르보디이미드 축합 (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983 245 256), 예를들어 EDAC를 이용한 단백질 담체에 대한, 아디프산 히드라지드 (ADH)로 유도된 시아노겐 브로마이드 (또는 CDAP)로 활성화된 당류의 커플링을 포함한다.
한 구체예에서, 당류 상의 히드록실기는 단백질 상의 아미노기 또는 카르복실기에 직접적 또는 간접적 (링커를 통함)으로 연결된다. 링커가 존재하는 경우, 임의로 당류 상의 히드록실기는, 예를들어 CDAP 컨쥬게이션에 의해 링커 상의 아미노기에 연결된다. 링커 (예를들어, ADH) 내의 추가의 아미노기는, 예를들어 카르보디이미드 화학, 예를들어 EDAC를 이용하여 단백질 상의 카르복실산기에 컨쥬게이션될 수 있다. 한 구체예에서, Hib 또는 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 당류(들)은, 링커가 담체 단백질에 컨쥬게이션되기 전에 링커에 컨쥬게이션된다.
한 구체예에서, 존재하는 경우 Hib 당류는 CNBr 또는 CDAP, 또는 CDAP와 카르보디이미드 화학 (예를들어, EDAC)의 조합, 또는 CNBr과 카르보디이미드 화학 (예를들어, EDAC)의 조합을 이용하여 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 임의로, Hib는 CNBr 및 카르보디이미드 화학, 임의로 EDAC를 이용하여 컨쥬게이션된다. 예를들어, CNBr은 당류와 링커를 연결시키기 위해 사용되고, 카르보디이미드 화학은 단백질 담체에 링커를 연결시키기 위해 사용된다.
한 구체예에서, 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 당류(들)중 하나 이상이 담체 단백질에 직접 컨쥬게이션되고; 임의로 MenW 및/또는 MenY 및/또는 MenC 및/또는 MenA 당류(들)은 담체 단백질에 직접 컨쥬게이션된다. 예를들어, MenW; MenY; MenC; MenA; MenW 및 MenY; MenW 및 MenC; MenY 및 MenC; 또는 MenW, MenY 및 MenC는 담체 단백질에 직접 연결된다. 임의로, 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 당류(들)중 하나 이상은 CDAP에 의해 직접 컨쥬게이션된다. 예를들어, MenW; MenY; MenC; MenW 및 MenY; MenW 및 MenC; MenY 및 MenC; 또는 MenW, MenY 및 MenC는 CDAP에 의해 담체 단백질에 직접 연결된다 (참조: WO 95/08348 및 WO 96/29094).
임의로, 특히 상기 당류가 임의로 CDAP를 이용하여 단백질에 직접 연결되는 경우, MenW 및/또는 Y 당류 대 담체 단백질의 비는 1:0.5 내지 1:2 (w/w)이거나, MenC 당류 대 담체 단백질의 비는 1:0.5 내지 1:2 또는 1:1.25 내지 1:1.5 또는 1:0.5 내지 1:1 (w/w)이다.
한 구체예에서, 나이세리아 메닌지티디스 당류(들)중 하나 이상은 링커, 예를들어 양기능성 링커를 통해 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 임의로, 링커는 예를들어 반응성 아민기 및 반응성 카르복실산기, 2 반응성 아민기 또는 2 반응성 카르복실산기를 지니는 이종양기능성이거나 동종양기능성이다. 링커는 예를들어 4 내지 20, 4 내지 12, 5 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 가능한 링커는 ADH이다.
한 구체예에서, MenA; MenC; 또는 MenA 및 MenC는 링커를 통해 담체 단백질에 컨쥬게이션된다.
한 구체예에서, 나이세리아 메닌지티디스 당류는 CDAP 및 EDAC를 이용하여 링커를 통해 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 예를들어, MenA; MenC; 또는 MenA 및 MenC는 상기 기술된 바와 같이 CDAP 및 EDAC를 이용하여 링커 (예를들어, 말단에 ADH와 같은 두개의 아미노기를 지니는 링커)를 통해 단백질에 컨쥬게이션된다. 예를들어, CDAP는 당류를 링커에 컨쥬게이션시키기 위해 사용되고, EDAC는 링커를 단백질에 컨쥬게이션시키기 위해 사용된다. 임의로, 링커를 통한 컨쥬게이션은 MenA; MenC; 또는 MenA 및 MenC에 대해 1:0.5 내지 1:6; 1:1 내지 1:5 또는 1:2 내지 1:4의 당류 대 담체 단백질 비를 생성시킨다.
본 발명의 한 구체예에서, 면역원성 조성물은 담체 단백질에 컨쥬게이션된 혈청군 A, C, W 및 Y중 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개로부터의 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 다당류를 포함하며, 여기서 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 다당류는 천연 다당류이거나 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 20배 이하로 크기조절된 것이다. 예를들어, 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 다당류의 평균 크기는 50kDa, 60kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa 또는 130kDa을 초과한다.
"천연 다당류"는 다당류의 크기를 감소시키려는 목적으로 가공되지 않은 다당류를 의미한다.
"2배 이하로 크기가 조절됨"은 상기 다당류가 당류의 크기를 감소시키나, 천연 다당류의 크기의 반 이상의 크기를 보유하도록 가공되는 것을 의미한다. 3배, 4배 등은 동일한 방식, 즉 다당류가 다당류의 크기를 감소시키나, 천연 다당류의 크기의 각각 1/3, 1/4 이상 등의 크기를 보유하도록 가공되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 한 양태에서, 면역원성 조성물은 담체 단백질에 컨쥬게이션된 혈청군 A, C, W 및 Y중 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개로부터의 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 다당류를 포함하고, 여기서 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 다당류는 천연 다당류이다.
본 발명의 한 양태에서, 면역원성 조성물은 담체 단백질에 컨쥬게이션된 혈청군 A, C, W 및 Y중 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개로부터의 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 다당류를 포함하고, 여기서 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 다당류는 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이하로 크기가 조절된다.
한 구체예에서, 최소한 하나, 두개, 세개, 네개 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 당류의 평균 크기는 MALLS에 의해 결정시 50KDa 내지 1500kDa, 50kDa 내지 500kDa, 50kDa 내지 300KDa, 101kDa 내지 1500kDa, 101kDa 내지 500kDa, 101kDa 내지 300kDa이다.
한 구체예에서, 존재시 MenA 당류는 MALLS에 의해 결정시 50-500kDa, 50-100kDa, 100-500kDa, 55-90KDa, 60-70kDa 또는 70-80kDa 또는 60-80kDa의 분자량을 지닌다.
한 구체예에서, 존재시 MenC 당류는 MALLS에 의해 결정시 100-200kDa, 50-100kDa, 100-150kDa, 101-130kDa, 150-210kDa 또는 180-210kDa의 분자량을 지닌다.
한 구체예에서, 존재시 MenY 당류는 MALLS에 의해 결정시 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa 또는 110-140kDa, 50-100kDa, 100-140kDa, 140-170kDa 또는 150-160kDa의 분자량을 지닌다.
한 구체예에서, 존재시 MenW 당류는 MALLS에 의해 결정시 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa, 110-140kDa, 50-100kDa 또는 120-140kDa의 분자량을 지닌다.
당류의 분자량은 컨쥬게이션 전에 측정되고, MALLS에 의해 측정된 다당류의 분자량을 의미한다.
한 구체예에서, 나이세리아 메닌지티디스 당류는 천연 다당류 또는 일반적인 추출 과정 동안 크기가 감소된 천연 다당류이다.
한 구체예에서, 나이세리아 메닌지티디스 당류는 예를들어 미세유동화 또는 음파처리에 의해 기계적 분해로 크기 조절된다. 미세유동화 및 음파처리는 보다 큰 천연 다당류의 크기를 감소시켜 충분히 여과가능한 컨쥬게이트를 제공하는 이점을 지닌다.
한 구체예에서, 당류의 다분산성은 1-1.5, 1-1.3, 1-1.2, 1-1.1 또는 1-1.05이고, 담체 단백질에 컨쥬게이션된 후, 컨쥬게이트의 다분산성은 1.0-2.5, 1.0-2.0, 1.0-1.5, 1.0-1.2, 1.5-2.5, 1.7-2.2 또는 1.5-2.0이다. 모든 다분산성 측정은 MALLS에 의해 수행된다.
수막구균 당류의 MALLS 분석에 대해, 두개의 컬럼 (TSKG6000 및 5000PWx1 TOSOH Bioscience)이 조합되어 사용될 수 있고, 상기 당류는 물중에 용리된다. 당류는 광산란 검출기 (예를들어, 488nm의 10mW 아르곤 레이저가 장비된 Wyatt Dawn DSP) 및 간섭 굴절계 (예를들어, P100 셀 및 498nm의 적색 필터가 장비된 Wyatt Otilab DSP)를 이용하여 검출된다.
한 구체예에서, MenA 당류는 존재시 최소한 부분적으로 O-아세틸화되어, 하나 이상의 위치에서 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98% 이상의 반복 단위가 O-아세틸화된다. O-아세틸화되는, 예를들어 최소한 O-3 위치에 존재한다.
한 구체예에서, MenC 당류는 존재시 최소한 부분적으로 O-아세틸화되어, 하나 또는 두개 이상의 위치에서 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98% 이상의 (α2→9)-연결된 NeuNAc 반복 단위가 O-아세틸화된다. O-아세틸화는, 예를들어 O-7 및/또는 O-8 위치에 존재한다.
한 구체예에서, MenW 당류는 존재시 최소한 부분적으로 O-아세틸화되어, 하나 또는 두개 이상의 위치에서 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98% 이상의 반복 단위가 O-아세틸화된다. O-아세틸화는, 예를들어 O-7 및/또는 O-9 위치에 존재한다.
한 구체예에서, MenY 당류는 존재시 최소한 부분적으로 O-아세틸화되어, 하나 또는 두개 이상의 위치에서 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98% 이상의 반복 단위가 O-아세틸화된다. O-아세틸화는 7 및/또는 9 위치에 존재한다.
O-아세틸화의 백분율은 O-아세틸화를 함유하는 반복 단위의 백분율을 의미한다. 이는 컨쥬게이션 전 및/또는 컨쥬게이션 후에 당류에서 측정될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 면역원성 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신이다.
임의로, 면역원성 조성물 또는 백신은 면역원에 대한 면역반응을 향상시키기에 충분한 양의 애쥬번트를 함유한다. 적절한 애쥬번트는 문헌[Takahashi et al. (1990) Nature 344:873-875]에 기술된 것과 같이 알루미늄염 (알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 히드록시드), 스쿠알렌 혼합물 (SAF-1), 무라밀 펩티드, 사포닌 유도체, 미코박테리아 세포벽 제조물, 모노포스포릴 지질 A, 미콜산 유도체, 비이온성 블록 공중합체 계면활성제, Quil A, 콜레라 독소 B 서브유닛, 폴리포스파젠 및 유도체, 및 면역자극 복합체 (ISCOMs)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 논의된 HibMen 조합물에서, Hib 및 Men 당류 컨쥬게이트가 알루미늄염 애쥬번트 또는 임의의 애쥬번트에 전혀 흡착되지 않는 것이 유리할 수 있다.
한 구체예에서, 면역원성 조성물은 애쥬번팅되지 않는다. 본 발명의 목적상, "애쥬번팅되지 않음"은 당연히 항원성 성분이 아닌 애쥬번트 성분이 면역원성 조성물에 존재하지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 한 구체예에서, HepB는 알루미늄 포스페이트에 흡착된다 (WO 93/24148).
한 구체예에서, 면역원성 조성물은 링커를 통해 파상풍 독소에 컨쥬게이션된 Hib 및 직접 또는 링커를 통해 파상풍 독소에 컨쥬게이션된 MenC 당류 및 직접 또는 링커를 통해 파상풍 독소에 컨쥬게이션된 MenA 당류를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 pH 7.0 내지 8.0, pH 7.2 내지 7.6 또는 대략 또는 정확히 pH 7.4로 완충되거나, 상기 pH로 조정된다.
본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신은 임의로 안정제, 예를들어 폴리올, 예를들어 수크로오스 또는 트레할로오스의 존재하에서 동결건조된다.
모든 면역원성 조성물 또는 백신과 마찬가지로, 면역학적 유효량의 면역원은 경험적으로 결정되어야 한다. 고려되는 요인은 면역원성, 면역원이 애쥬번트 또는 담체 단백질 또는 기타 담체와 복합되거나 공유적으로 이에 부착되는지의 여부, 투여 경로 및 투여되는 면역 투여 회수를 포함한다. 이러한 요인은 백신 분야에 공지되어 있고, 숙련된 면역학자는 과도한 실험 없이 이를 결정할 수 있다.
활성제는 본 발명의 약제 조성물 또는 백신 내에 다양한 농도로 존재할 수 있다. 통상적으로, 상기 물질의 최소 농도는 이의 사용 목적을 달성하기 위해 필요한 양인 반면, 최대 농도는 용액 내에 잔류하거나 최초 혼합물 내에 균질하게 현탁된 최대량이다. 예를들어, 치료제의 최소량은 임의로 단일한 치료적 유효량을 제공하는 양이다. 생활성 물질에 대해서는, 최소 농도는 재구성후 생활성에 필요한 양이고, 최대 농도는 균질한 현탁액이 유지될 수 없는 지점의 농도이다. 단일 투여 단위의 경우에서, 상기 량은 단일 치료 적용량이다. 일반적으로, 각각의 용량은 1-100㎍, 임의로 5-50㎍ 또는 5-25㎍의 단백질 항원을 포함할 것으로 예상된다. 본 발명의 백신 제조물은 전신 또는 점막 경로를 통해 상기 백신을 투여함으로써, 감염에 민감한 포유동물 (예를들어, 인간 환자)를 보호하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 인간 환자는 임의로 유아 (12개월 미만), 유아 (12-24, 12-16 또는 12-14 개월), 아동 (2-10, 3-8 또는 3-5세), 청년 (12-25, 14-21 또는 15-19세) 또는 성인 (12, 15, 18 또는 21세를 초과하는 임의의 연령)이다. 이러한 투여는 근내, 복막내, 피내 또는 피하 경로를 통한 주사; 경구/식사, 호흡기, 비뇨생식관으로의 점막 투여를 포함할 수 있다. 폐렴 또는 중이염의 치료를 위한 백신의 비내 투여가 바람직하다 (폐렴구균의 비강인두 이동은 보다 효과적으로 예방되어, 가장 초기 단계에서 감염을 약화시킬 수 있음). 본 발명의 백신은 단일 용량으로 투여될 수 있으나, 이의 성분은 또한 동시에 또는 상이한 시간에 함께 공동 투여될 수 있다 (예를들어, 당류가 백신에 존재하는 경우, 서로에 대한 면역 반응의 최적 협동을 위해 동시에 또는 세균 단백질 백신이 투여 1-2주 후에 별개로 투여될 수 있음). 단일 경로의 투여 외에, 2개의 상이한 투여 경로가 이용될 수 있다. 예를들어, 바이러스 항원은 ID (피내) 투여될 수 있는 반면, 세균 단백질은 IM (근내) 또는 IN (비내) 투여될 수 있다. 당류가 존재하는 경우, 이들은 IM (또는 ID) 투여될 수 있고, 세균 단백질은 IN (또는 ID) 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 백신은 초회량에 대해 IM 및 부스터 용량에 대해 IN 투여될 수 있다.
백신 제조는 일반적으로 문헌[Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (eds Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York)]에 기술되어 있다. 리포솜 내의 캡슐화는 문헌[Fullerton, US Patent 4,235,877]에 기술되어 있다.
본 발명의 한 추가 양태는 보르데텔라 퍼투시스, 클로스트리듐 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, 헤모필루스 인플루엔자 및 나이세리아 메닌지티디스에 의해 야기되는 질병에 대해 숙주에 보호를 제공하는 두개의 다가 면역원성 조성물을 동시 또는 연속적으로 투여하기 위한 백신 키트이다. 예를들어, 키트는 임의로 파상풍 독소 (TT), 디프테리아 독소 (DT) 및 전체 세포 백일해 성분중 하나 이상을 포함하고, 임의로 B형 간염 표면 항원을 추가로 포함하는 제 1 용기, 및 Hib 당류 컨쥬게이트, 최소한 하나, 두개, 세개 또는 네개의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)을 포함하는 제 2 용기를 포함하고, 여기서 Hib 컨쥬게이트의 당류 용량은 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1-4μg 또는 1-3μg, 또는 2-4μg 또는 2-3μg, 또는 약 또는 정확히 2.5μg이고, 임의로 최소한 또는 정확히 하나, 두개, 세개 또는 네개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들) (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)) 또는 각각의 추가 세균 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 10μg, 9μg, 8μg, 7μg, 6μg, 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1 내지 10μg, 1 내지 8μg, 1 내지 6μg, 1 내지 5μg, 1 내지 4μg, 1 내지 3μg, 또는 2 내지 4μg 또는 2 내지 3μg 또는 약 또는 정확히 2.5μg이다.
Hib 컨쥬게이트 및 하나 이상의 추가 세균 당류 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류) 컨쥬게이트(들)의 예는 상기 기술된 바와 같다. 상기 기술된 컨쥬게이트의 특성중 임의의 특성이 백신 키트에 존재할 수 있다.
임의로, 본 발명의 백신 키트는 3번째 성분을 포함한다. 예를들어, 키트는 임의로 파상풍 독소 (TT), 디프테리아 독소 (DT), 및 전체 세포 백일해 성분중 하나 이상을 포함하고, 임의로 B형 간염 표면 항원을 포함하는 제 1 용기, 및 담체 단백질 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애로부터의 캡슐 당류[여기서, 캡슐 당류는 임의로 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로 구성된 군으로부터 선택된 폐렴구균 혈청형으로부터의 당류임]의 하나 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 제 2 용기, 및 Hib 당류 컨쥬게이트, 및 하나 이상의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)을 포함하는 제 3 용기를 포함하고, 여기서 Hib 컨쥬게이트의 당류 용량은 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1-4μg 또는 1-3μg, 또는 2-4μg 또는 2-3μg 또는 약 또는 정확히 2.5μg이고, 임의로 최소한 또는 정확히 하나, 두개, 세개 또는 네개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들) (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)) 또는 각각의 추가 세균 당류 컨쥬게이트의 당류 용량은 10μg, 9μg, 8μg, 7μg, 6μg, 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1 내지 10μg, 1 내지 8μg, 1 내지 6μg, 1 내지 5μg, 1 내지 4μg, 1 내지 3μg, 또는 2 내지 4μg 또는 2 내지 3μg, 또는 약 또는 정확히 2.5μg이다.
상기 기술된 것과 유사한 조성물의 키트를 포함하는, 수막구균 컨쥬게이트, 예를들어 HibMenC, HibMenAC, HibMenAW, HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW, MenAY, MenCW, MenCY, MenWY 또는 MenACWY를 포함하는 면역원성 조성물은 임의로 홍역 및/또는 유행성 이하선염 및/또는 풍진 및/또는 수두로부터의 항원을 포함한다. 예를들어, 수막구균 면역원성 조성물은 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진, 또는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진 및 수두로부터의 항원을 함유한다. 한 구체예에서, 이들 바이러스 항원은 임의로 수막구균 및/또는 Hib 당류 컨쥬게이트(들)과 동일한 용기에 존재한다. 한 구체예에서, 이들 바이러스 항원은 동결건조된다.
본 발명의 한 추가 양태는 Hib 당류 컨쥬게이트와 하나 이상의 추가 세균 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스) 당류 컨쥬게이트(들) 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 혼합시켜, Hib 당류의 당류 용량이 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1 내지 4μg 또는 1 내지 3μg, 또는 2 내지 4μg 또는 2 내지 3μg 또는 약 또는 정확히 2.5μg이고, 임의로 최소한 또는 정확히 하나, 두개, 세개 또는 네개의 추가 세균 (예를들어, 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들) 또는 각각의 추가 세균 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 10μg, 9μg, 8μg, 7μg, 6μg, 5μg 또는 4μg 미만, 또는 1 내지 10μg, 1 내지 8μg, 1 내지 6μg, 1 내지 5μg, 1 내지 4μg, 1 내지 3μg, 또는 2 내지 4μg 또는 2 내지 3μg, 또는 약 또는 정확히 2.5μg인 조성물을 형성시키는 단계를 포함하여, 본 발명의 면역원성 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 추가 양태는 면역보호량의 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신 또는 키트를 인간 숙주에게 투여하는 것을 포함하여, 헤모필루스 인플루엔자, 임의로 나이세리아 메닌지티디스 감염에 의해 야기되는 질병에 대해 상기 숙주를 면역화시키는 방법이다.
본 발명의 추가 양태는 헤모필루스 인플루엔자 및/또는 나이세리아 메닌지티디스에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 면역원성 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 헤모필루스 인플루엔자 및/또는 나이세리아 메닌지티디스에 의해 야기되는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신 또는 키트의 용도이다.
본원의 용어 "포함하는", "포함하다" 및 "들을 포함하다"는 임의로 각각의 예에서 용어 "구성되는", "구성되다" 및 "들로 구성되다"로 각각 대용될 수 있다.
본 특허 명세서에 인용된 모든 참고문헌 또는 특허 출원은 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다. 하기 실시예는 달시 상세하게 기술되는 경우를 제외하고는 당업자에게 널리 공지되어 있거나 통상적인 표준 기술을 이용하여 수행된다. 실시예는 단지 예시이며, 본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니다.
실시예 1 - 다당류 컨쥬게이트의 제조
헤모필루스 인플루엔자 (Hib) PRP 다당류의 TT로의 공유 결합을 문헌[Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256)]에서 개발된 커플링 화학에 의해 수행하였다. CNBr을 첨가하고 6분 동안 pH 10.5에서 인큐베이팅시킴으로써 Hib PRP 다당류를 활성화시켰다. pH를 pH 8.5로 낮추고, 아디프산 디히드라지드 (ADH)를 첨가하고, 추가로 90분 동안 인큐베이션을 지속시켰다. 활성화된 PRP를 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 (EDAC)를 이용하는 카르보디이미드 축합을 통해 정제된 파상풍 독소에 커플링시켰다. EDAC를 활성화된 PRP에 첨가하여 0.6 mg의 EDAC/활성화된 PRP mg의 최종 비를 생성시켰다. pH를 5.0으로 조정하고, 정제된 파상풍 독소를 첨가하여 2 mg의 TT/활성화된 PRP mg을 생성시켰다. 생성된 용액을 약간의 교반과 함께 3일 동안 방치시켰다. 0.45㎛ 막을 통해 여과 시킨 후, 컨쥬게이트를 0.2M NaCl로 평형화된 세파크릴 S500HR (Pharmacia, Sweden) 컬럼 상에서 정제시켰다.
천연 다당류 (MALLS로 측정시 150kDa 이상)를 이용하여 MenC-TT 컨쥬게이트를 생성시키거나, 약간 미세유동화시켰다. 천연 다당류 또는 실시예 2의 MALLS 방법으로 측정시 60kDa을 초과하는 약간 미세유동화된 다당류를 이용하여 MenA-TT 컨쥬게이트를 생성시켰다. MALLS로 측정시 약 100-200kDa으로 크기 조절된 다당류를 이용하여 MenW 및 MenY-TT 컨쥬게이트를 생성시켰다 (실시예 2 참조). 크기 조절은 균질화기인 에멀지플렉스 (Emulsiflex) C-50 기기를 이용하는 미세유동화로 수행하였다. 이후, 다당류를 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과시켰다.
WO96/29094 및 WO 00/56360에 기술된 바와 같이 활성화 및 커플링을 수행하였다. 간단하게, 2M NaCl (pH 5.5-6.0) 중 10-20mg/ml의 농도의 다당류를 CDAP 용액 (아세토니트릴/WFI (50/50)으로 새로이 제조된 100mg/ml)과 함께 0.75/1 또는 1.5/1의 최종 CDAP/다당류 비로 혼합시켰다. 1.5분 후, 수산화나트륨을 이용하여 pH를 pH 10.0으로 상승시켰다. 3분 후, 파상풍 독소를 첨가하여 MenW에 대해 1.5/1, MenY에 대해 1.2/1, MenA에 대해 1.5/1 또는 MenC에 대해 1.5/1의 단백질/다당류 비를 생성시켰다. 1 내지 2시간 동안 반응을 지속시켰다.
냉각 단계 후, 글리신을 7.5/1의 글리신/PS (w/w)의 최종 비로 첨가하고, pH를 pH 9.0으로 조정하였다. 혼합물을 30분 동안 방치시켰다. 컨쥬게이트를 10㎛ 클린팩(Kleenpak) 필터를 이용하여 정제시킨 후, 150mM NaCl, 10mM 또는 5mM Tris pH7.5의 용리 완충용액을 이용하는 세파크릴 S400HR 컬럼에 로딩시켰다. 임상 로 트(lot)를 옵티캡 (Opticap) 4 멸균 막 상에서 여과시켰다. 생성된 컨쥬게이트는 1:1-1:5 (w/w)의 평균 다당류:단백질 비를 지녔다.
스페이서를 통해 MenA 캡슐 다당류를 파상풍 독소에 컨쥬게이션시키기 위해, 하기 방법을 이용하였다. 다당류와 스페이서 (ADH)의 공유 결합을 다당류가 시아닐화 작용제인 1-시아노-4-디메틸아미노-피리디늄 테트라플루오로보레이트 (CDAP)에 의해 조절되는 조건하에서 활성화되는 커플링 화학에 의해 수행하였다. 스페이서를 이의 히드라지노기를 통해 시아닐화된 PS와 반응시켜, 스페이서와 다당류 사이에 안정한 이소우레아 연결을 형성시켰다.
10mg/ml의 MenA 용액을 아세토니트릴/물 (50/50 (v/v)) 중에서 새로이 제조된 100mg/ml의 CDAP 용액으로 처리하여, 0.75 (w/w)의 CDAP/MenA 비를 수득하였다. 1.5분 후, pH를 pH 10.0으로 상승시켰다. 3분 후, ADH를 첨가하여 8.9의 ADH/MenA 비를 수득하였다. 용액의 pH를 8.75로 감소시키고, 2시간 동안 상기 반응을 진행시켰다.
컨쥬게이션 반응 전에, 정제된 TT 용액 및 PSAAH 용액을 PSAAH에 대해 10 mg/ml 및 TT에 대해 10mg/ml의 농도가 되도록 희석시켰다. EDAC를 PSAH 용액에 첨가하여 0.9 mg의 EDAC/PSAAH mg의 최종 비를 생성시켰다. pH를 5.0으로 조정하였다. 정제된 파상풍 독소를 연동 펌프를 이용하여 첨가 (60 분 이내)하여 2 mg의 TT/PSAAH mg을 생성시켰다. 생성된 용액을 교반하에서 +25℃에서 60분 동안 방치시켜, 120분의 최종 커플링 시간을 수득하였다. 10㎛ 필터를 이용하여 컨쥬게이트를 정제시키고, 세파크릴 S400HR 컬럼을 이용하여 정제시켰다.
실시예 2 - MALLS를 이용한 분자량의 결정
검출기를 샘플이 용리되는 HPLC 크기 배제 컬럼에 커플링시켰다. 한편으로, 레이저광 분산 검출기는 거대분자 용액에 의해 16°에서 분산된 광 강도를 측정하고, 다른 한편으로 작동중인 간섭 굴절계는 용리되는 샘플의 정량의 결정을 가능케 한다. 이러한 강도로부터, 용액 내의 거대분자의 크기 및 형태가 결정될 수 있다.
중량 내의 평균 분자량 (Mw)은 모든 종의 중량의 합계를 이들의 각각의 분자량으로 곱하고, 이를 모든 종의 중량의 합계로 나눈 것으로 정의된다.
a) 중량-평균 분자량: -Mw-
Figure 112007095166143-pct00001
b) 수-평균 분자량: -Mn-
Figure 112007095166143-pct00002
c) 제곱평균제곱근 반지름: -Rw-, R2w는 하기와 같이 정의되는 제곱 반지름이다:
Figure 112007095166143-pct00003
(-mi-는 분산 중심 i의 질량이고, -ri-은 분산 중심 i와 거대분자의 중량의 중심 사이의 거리이다)
d) 다분산성은 -Mw / Mn- 비로 정의된다.
수막구균 다당류를 조합되어 사용되는 두개의 HPLC 컬럼 (TSKG6000 및 5000PWxl TOSOH Bioscience) 상으로 로딩함으로써 MALLS에 의해 분석하였다. 25μl의 다당류를 컬럼 상에 로딩시키고, 0.75ml의 여과된 물과 함께 용리시켰다. 광 분산 검출기 (488nm의 10mW 아르곤 레이저가 장비된 Wyatt Dawn DSP) 및 간섭 굴절계 (P100 셀 및 498nm의 적색 필터가 장비된 Wyatt Otilab DSP)를 이용하여 다당류를 검출하였다.
분자량 다분산성 및 모든 샘플의 회수를 아스트라 (Astra) 4.72 소프트웨어에서 1의 다항 접합 차수 (polynominal fit order)를 이용하는 데바이 방법 (Debye method)으로 계산하였다.
실시예 3: DTPw-HepB와 혼합된 HibMenAC - TT 컨쥬게이트 백신에 대한 단계 Ⅱ 임상 시험
연구 계획: 5개의 군을 지닌 공개된 무작위화 (1:1:1:1:1) 단일 중심 연구. 6, 10 및 14주의 연령에서 5개의 군에 하기의 예방접종 요법을 각각 적용시켰다.
· 트리탄릭스(TritanrixTM)-HepB/Hib-MenAC 2.5/2.5/2.5: 이후, 2.5/2.5/2.5로 언급함
· 트리탄릭스TM-HepB/Hib-MenAC 2.5/5/5: 이후, 2.5/5/5로 언급함
· 트리탄릭스TM-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: 이후, 5/5/5로 언급함
· 트리탄릭스TM-HepB + 히베릭스(HiberixTM): 이후, 히베릭스로 언급함
· 트리탄릭스TM-HepB/히베릭스TM + 메닌지텍TM: 이후, 메닌지텍으로 언급함
혈액 샘플을 첫번째 백신 투여시 (전) 및 세번째 백신 투여 1개월 후 (3회 투여후)에 수집하였다.
트리탄릭스TM은 글락소스미스클라인 바이오로지칼스 에스.에이. (GlaxoSmithKline Biologicals S.A.)사에서 시판되는 DTPw 백신이다.
본 연구에서 105명의 피검체를 각각의 5개의 군으로 하여 전체 525명의 피검체가 연구되었다.
표 1
Figure 112007095166143-pct00004
* 2.5/2.5/2.5 백신은 2.5㎍의 각각의 PRP-TT, MenA-TT 및 MenC-TT를 함유하는 GSK 바이오로지칼스 Hib-MenAC 5/5/5 백신의 투여 희석액이다.
Hib-MenAC 백신 제형은 트리탄릭스-HepB와 즉석에서 혼합한다. GSK 바이오로지칼스의 조합된 디프테리아-파상풍-전체 세포 보르데텔라 퍼투시스 - B형 간염 (DTPw-HB) 백신 (트리탄릭스-HepB)은 30 국제 단위 (IU) 이상의 디프테리아 독소, 60 IU 이상의 파상풍 독소, 4 IU 이상의 사멸된 보르데텔라 퍼투시스 및 10 ㎍의 재조합 B형 간염 표면 항원을 함유한다.
참고 요법, 용량, 투여 방법, 로트(lot) 번호:
예방접종 스케줄/부위: 하나의 군에 6, 10 및 14주의 연령에서 좌측 대퇴부에 트리탄릭스.-HepB 백신을 근내 투여하고, 우측 대퇴부에 히베릭스TM를 근내 투여하였다. 또 다른 군에 6, 10 및 14주의 연령에서 좌측 대퇴부에 트리탄릭스TM-HepB/히베릭스TM 백신을 근내 투여하고, 우측 대퇴부에 메닌지텍TM 백신을 근내 투여하였다.
백신/조성물/용량/로트 수: 트리탄릭스TM-HepB 백신을 상기 기술된 바와 같이 사용하였다.
GSK 바이오로지칼스 헤모필루스 인플루엔자 타입 b 컨쥬게이트 백신의 하나의 용량 (0.5 ml): 히베릭스TM는 파상풍 독소에 컨쥬게이션된 10㎍의 PRP를 함유하였다. 히베릭스 군에서, 이는 멸균 희석제와 혼합하고, 메닌지텍 군에서, 이는 트리탄릭스-HepB와 혼합하였다.
와이어스 레덜스 (Wyeth Lederle's) 메닌지텍TM 백신의 하나의 용량 (0.5 ml)은 15㎍의 코리네박테리움 디프테리아 CRM197 단백질에 컨쥬게이션된 10㎍의 수막구균 그룹 C의 캡슐 올리고당류 및 염으로서 알루미늄을 함유하였다.
결과 - Hib, MenA 및 MenC에 대해 생성된 면역 반응
표 2a - 항-PRP (㎍/ml)
Figure 112008007730818-pct00036
표 2b - SBA-MenC
Figure 112008007730818-pct00037
표 2c - SBA MenA
Figure 112007095166143-pct00007
표 2d - 항-PSC (㎍/ml)
Figure 112007095166143-pct00008
표 2e - 항-PSA (㎍/ml)
Figure 112007095166143-pct00009
표 2f - 항-BPT (EL.U/ml)
Figure 112007095166143-pct00010
표 2g - 항-HBs (mlU/ml)
Figure 112007095166143-pct00011
결론
표 2f 및 2g는 백신에서 HibMenAC가 DTPwHepB와 혼합되는 경우, Hib/MenA/MenC에 대한 2.5/2.5/2.5의 용량이 백일해 독소 및 간염 표면 항원에 대해 2.5/5/5의 용량보다 높은 면역 반응을 발생시키고, 차례로 백일해 독소 및 B형 간염 표면 항원에 대해 5/5/5의 용량보다 높은 면역 반응을 발생시키는 것을 입증한다. 표 2a-e는 낮은 용량의 HibMenA 및 MenC가 Hib, MenA 및 MenC에 대해 우수한 면역 반응을 달성하고, 환자의 95-100%가 선택된 역가를 초과하는 면역 반응을 달성함을 입증한다.
실시예 4: HibMenAC 임상 시험 - HibMenAC 컨쥬게이트로 프라이밍.
트리탄릭스™-HepB/Hib-MenAC로 프라이밍된 15 내지 18개월 연령의 피검체에서 트리탄릭스™-HepB/HibMenAC 백신의 1차 예방접종 과정에 의해 유도된 면역기억을 평가하고, GSK 바이오로지칼스 Hib-MenAC 컨쥬게이트 백신 또는 GSK 바이오로지 칼스 Hib2.5 백신과 혼합된 GSK 바이오로지칼스 트리탄릭스™-HepB 백신의 부스터 용량의 면역원성 및 반응성을 평가하기 위해, 단계 II의 공개 무작위화 연구를 수행하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이 5개의 그룹에 6, 10 및 14주의 연령에서 1차 예방접종 요법을 적용시켰다.
표 3
Figure 112007095166143-pct00012
플레인 (plain) 다당류 (PS) 부스터 (즉, Pre-PS - 개월 10) 및 플레인 다당류 부스터 1개월 후 (즉, Post-PS - 개월 11)의 시점에서 군 1, 3, 5, 7 및 9로부터 혈액 샘플을 수득하였다.
주: 플레인 다당류 부스터를 투여한 5개 군 (즉, 군 1, 3, 5, 7 및 9)에서 수득된 면역원성 결과를 제시하였다.
피검체의 수: 계획된 수: 450 (군당 45명의 피검체)
등록: 플레인 다당류를 투여한 군 1, 3, 5, 7 및 9의 전체 193명 (군 1의 42명, 군 3의 39명, 군 5의 37명, 군 7의 36명 및 군 9의 39명)의 피검체를 등록하였다. 컴플리티드(completed): 해당사항 없음
면역원성: 전체 등록된 코호트 = 193명의 피검체
주: 본 연구에서, 전체 등록된 코호트는 전체 예방접종된 코호트이다.
진단 및 포함 기준: 명백한 건강상 문제가 없는 실시예 1에 기술된 3회의 1차 예방접종 과정이 완료되고, 1차 연구의 연구 종결 방문 이후로 디프테리아, 파상풍, 백일해, B형 간염, 수막구균 혈청군 A 또는 C 및/또는 Hib 질병에 대해 이전에 부스터 예방접종이 투여되지 않은 10개월의 연령의 남성 또는 여성 피검체. 연구 시작전에 피검체의 부모/보호자로부터 서면상의 사전 동의서를 얻었다.
연구 백신, 용량, 투여 방법, 로트 (lot) 번호: 본 연구에 사용된 모든 백신은 GSK 바이오로지칼스사에 의해 개발되고 시판된다.
예방접종 스케줄/부위: 군 1, 3, 5, 7 및 9의 피검체에 10개월의 연령에서 좌측 및 우측 앞가쪽 대퇴부에 근내 주사로 각각 멘세백스TM AC의 1/5 용량의 조합된 다당류 A 및 다당류 C 백신 및 10 μg의 플레인 PRP를 투여하였다.
처리 기간: 전체 연구 기간은 15 내지 18개월의 연령에서 투여된 부스터 예방접종을 포함하여 피검체당 약 6 내지 9개월이었다. 11개월 (즉, 10개월에서 플레인 다당류 부스터의 투여 1개월 후)에서 중간 분석을 수행하였다.
평가 기준: 플레인 다당류 부스터의 투여 전 및 투여 1개월 후에 군 1, 3, 5, 7 및 9에 대한 평가 기준은 다음과 같다:
- SBA-MenA 항체 역가 ≥ 1:8
- SBA-MenC 항체 역가 ≥ 1:8
- 항-PSA 항체 농도 ≥ 0.3 μg/ml
- 항-PSC 항체 농도 ≥ 0.3 μg/ml
- 항-PRP 항체 농도 ≥ 0.15 μg/ml.
통계적 방법: 이러한 중간 분석은 전체 등록된 코호트를 기초로 하였다. 모든 분석은 순전히 기술적이었고, 임의의 종점에서 통계적 추정은 계산되지 않았다. 10개월의 연령에서 플레인 다당류 부스터를 투여한 5개의 군 (즉, 군 1, 3, 5, 7 및 9)에 대해서만 분석을 수행하였다. 상기 5개의 군은 1차 연구에서의 주요군의 하위군이지만, 결과를 1차 연구 군 할당과 같이 제시하였다.
면역원성의 분석: 1차 예방접종 연구에서의 세번째 백신 투여 1개월 후 (실시예 1), 1차 예방접종후 면역 반응의 지속성의 평가를 위한 다당류 부스터의 투여전 (즉, 10개월의 연령) 및 1차 예방접종에 의해 유도된 면역 기억의 평가를 위한 다당류 부스터의 투여 1개월 후 (즉, 11개월의 연령)의 3개 시점에서 수득된 결과를 본 실시예에서 제시하였다. 95%의 신뢰 구간 (CI)를 지니는 기하 평균 항체 농도 또는 역가 (GMC 또는 GMT)를 혈청 살균 분석 (SBA)-MenC, SBA-MenA, 항-PSC, 항-PSA 및 항-PRP에 대해 표로 만들었다. 정확한 95% CI를 지니는 혈청양성반응 또는 혈청보호율을 각각의 항체에 대해 계산하였다. 다당류 부스터 전 및 다당류 부스터 1개월 후의 항체 농도 또는 역가를 각각의 항원 및 혈청형에 대해 역 누적 곡선 (RCC)을 이용하여 연구하였다.
결과
인구통계학 결과: 전체 등록된 코호트의 평균 연령은 43.2주였고, 표준 편차 는 6.5주였다. 남성 대 여성의 비는 1.3 (110/83)이었다. 모든 피검체는 극동 아시아 또는 동남 아시아인이었다.
면역원성 결과: 전체 등록된 코호트에 대한 면역원성 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4a
Figure 112007095166143-pct00013
표 4b
Figure 112007095166143-pct00014
결론
보다 낮은 양의 Hib를 함유하는 HibMenAC 2.5/5/5 컨쥬게이트 백신 제형은 동등한 양의 세개 모두의 컨쥬게이트를 함유하는 백신 제형보다 SBA 분석에서 MenA 및 MenC에 대해 보다 나은 면역 기억 반응을 발생시키는 경향이 있었다. 이는 POST-PS 판독의 비교로부터 관찰될 수 있다. 따라서, 프라이밍에서의 2.5/5/5 제형의 사용은 우수한 면역 기억 반응을 야기시킨다.
PIII(M3) 데이터를 보면, Hib (22.5 v 17) 및 MenC (SBA에 의해 76 v 48 또는 56 및 5339 v 3342 또는 3863)에 대한 2.5/5/5 제형에서 보다 높은 판독이 관찰되었다.
실시예 5a: 2, 4 및 6개월의 유아에서의 인펀릭스 펜타 및 프레베나르 (Prevenar)와 함께 동시 투여되는 HibMenCY를 이용한 임상 시험
실험 계획: 2, 4 및 6개월의 연령에서 하기와 같은 백신을 이용하여 3회 투여의 1차 예방 접종 과정으로 동시 투여하는 5개의 병행 군을 이용한 단계 II의 공개 (부분적으로 이중 맹검*)된 무작위화 (1:1:1:1:1) 대조 다중심 연구:
- 군 Hib-MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5) + 인펀릭스® 펜타 + 프레베나르®
- 군 Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + 인펀릭스® 펜타 + 프레베나르®
- 군 Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + 인펀릭스? 펜타 + 프레베나르?
- 군 멘주게이트: 멘주게이트® + Act HIB® + 인펀릭스® 펜타**
- 군 ActHIB : ActHIB® + 인펀릭스® 펜타 + 프레베나르?
*Hib-MenCY (2.5/5/5) 및 Hib-MenCY (5/10/10)를 이중 맹검 방식으로 투여하였다. Hib-MenCY (2.5/5/5) 및 Hib-MenCY (5/10/10) 제형은 0.5 ml의 희석액으로 재구성한 후에 투여된 반면, Hib-MenCY (5/5/5) 제형은 1.0 ml의 희석액을 이용하여 Hib-MenCY (10/10/10) 제형을 재구성시켜 제조되었으므로 이중 맹검으로 투여할 수 없었다 (용액의 반을 폐기하고, 잔류하는 0.5 ml를 투여함).
**이러한 군으로부터의 피검체는 규정된 정보에 따라 부스터 연구 792014/002의 종점에서 허가된 폐렴구균 컨쥬게이트 백신의 2회 투여가 제공될 것 이다.
1차 예방접종 과정 전 및 1차 예방접종 과정의 완료 1개월 후 (연구 개월 0 및 연구 개월 5)에 모든 피검체로부터 혈액 샘플 (4.0 ml)을 수득하였다.
본 연구는 각각의 5개 그룹의 80명의 피검체로 모두 400명의 피검체가 되도록 계획하였다. 전체 398명의 피검체로 연구를 완료하였다 (군 Hib-MenCY 2.5/5/5:80명; 군 Hib-MenCY 5/10/10:81명; 군 Hib-MenCY 5/5/5:78명; 군 멘주게이트:81명; 군 ActHIB:78명).
예방접종 스케줄/부위: 하기와 같이 약 2, 4 및 6개월의 연령에서 2개월의 간격으로 3회 근내 주사함:
표 5: 투여 백신 및 부위
Figure 112007095166143-pct00015
표 6: 후보 백신 제형 및 로트 번호
Figure 112007095166143-pct00016
* Hib-MenCY 5/5/5는 Hib-MenCY 10/10/10 제형을 1.0 ml 희석액에 용해시켜 제조하고; 0.5 ml를 투여하고, 나머지 0.5 ml는 폐기함.
평가 기준:
면역원성: 모든 피검체에서 첫번째 투여 전 (개월 0) 및 세번째 투여 약 1개월 후 (개월 5)에 각각의 백신 항원에 대한 항체의 역가/농도를 측정함. 살균 시험 (분석 컷오프: 1:8 및 1:128의 희석)에 의해 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 C 및 Y (SBA-MenC 및 SBA-MenY)에 대한 살균 항체 역가, 및 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 C 및 Y (항-PSC 및 항-PSY, 분석 컷오프 ≥0.3μg/ml 및 ≥2μg/ml), Hib 다당류 PRP (항-PRP, 분석 컷오프 ≥0.15μg/ml 및 ≥1.0μg/ml), 3개의 백일해 항원 (항-PT, 항-FHA, 항-PRN, 분석 컷오프 ≥5 EL.U/ml), B형 간염 표면 항원에 대한 항체 (항-HBs, 분석 컷오프 ≥10 mlU/mL), 디프테리아 및 파상풍 독소 (항-디프테리아 및 항-파상풍, 분석 컷오프 0.1 IU/ml); 항-폴리오바이러스 유형 1, 2 및 3 (분석 컷오프 1:8); 7개의 폐렴구균 혈청형 항-4, 항-6B, 항-9V, 항-14, 항-18C, 항-19F, 항-23F (분석 컷오프 0.05μg/ml)에 대한 항체의 ELISA 측정의 결정. 백일해 항원에 대한 일차 백신 반응을 기존에 검출가능하지 않은 항체를 지닌 피검체에서 3회 투여 후의 혈청양성반응 (검출가능한 항체) 또는 최초에 혈청양성반응이었던 피검체에서 최소한 예방접종 전의 항체 농도의 유지로 정의하였다.
안전성 (평가 기준): 전체 연구 기간 동안 각각의 백신 용량의 투여후 지속적인 8일 동안 (0일 내지 7일) 원하는 국소 (동통, 발적, 종창) 및 전신 (기면, 열, 과민성 및 식욕부진) 증상; 각각의 백신 용량의 투여후 지속적인 31일 동안 (0일 내지 30일) 원치않는 심각하지 않은 부작용; 및 심각한 부작용 (SAE)이 피검체의 부모(들)/보호자(들)에 의해 일지 카드에 기록됨.
통계적 방법:
면역원성
95%의 신뢰구간 (CI)를 지니는 기하 평균 항체 농도 또는 역가 (GMC/Ts)를 각각의 항원에 대해 표로 만들었다. log10 농도 또는 역가 변환의 평균의 10의 밑변의 역로그함수 (역-log10)를 취함으로써 GMC/Ts의 계산을 수행하였다. 분석 컷오프 미만의 항체 농도 또는 역가를 GMC/T 계산을 위해 컷오프의 반의 임의의 값을 제공하였다. 특정 분석 컷오프를 초과하는 항체 농도/역가를 지니거나 정확한 95% CI를 지니는 피검체의 백분율을 계산하였다. 항체 농도/역가를 예방접종 후에 각각의 항원에 대한 역 누적 항체 곡선을 이용하여 연구하였다. 7개의 폐렴구균 항원에 대한 항체 농도의 분포를 표로 만들었다. 대조군에 비한 Hib-MenCY 군 사이 의 차이점을, (1) 상기 특정된 컷오프를 초과하거나, 표준화된 점근 95% CI를 지닌 백신 반응을 지닌 피검체의 백분율에 대한 대조군 (마이너스)과 Hib-MenCY 군 사이의 차이, (2) 95% CI를 지니는 Hib-MenCY 군 대조군에 비한 GMC 또는 GMT 비에 의해, SBA-MenY 및 항-PSY를 제외하고는 각각의 항체에 대한 진단 방식으로 평가하였다. SBA-MenC 및 항-PSC에 대해 대조군은 멘주게이트였고; 모든 기타 항원에 대해 대조군은 군 ActHIB였다. 항-PRP, SBA-MenC, 항-PSC, SBA-MenY, 항-PSY 및 항-파상풍 항체에 대해 각각의 쌍의 Hib-MenCY 제형 사이의 차이를 평가하기 위해 동일한 비교를 수행하였다.
혈청보호/혈청양성반응률 & GMC/Ts (면역원성에 대한 ATP 코호트)
표 7a - 항-PRP (μg/ml)
Figure 112007095166143-pct00017
표 7b - SBA-MenC (1/Dil)
Figure 112007095166143-pct00018
표 7c - 항-PSC (μg/ml)
Figure 112007095166143-pct00019
표 7d - SBA-MenY (1/Dil)
Figure 112007095166143-pct00020
표 7e - 항-PSY (μg/ml)
Figure 112007095166143-pct00021
결론
2.5/5/5 및 5/10/10 제형은 면역원성 및 SBA 결과에 의해 Hib, MenC 및 MenY에 대해 보다 높은 역가를 발생시켰다. 따라서, 조합 컨쥬게이트 내의 보다 낮은 용량의 Hib 컨쥬게이트의 포함은 우수한 결과를 발생시켰다.
Hib-MenCY와 인펀릭스 펜타 및 프레베나르™의 공동 투여는 만족스러운 결과를 발생시켰다.
실시예 5b: 폐렴구균 다당류에 대한 반응에서의 HibMenCY와 프레베나르™의 공동 투여의 효과
실시예 3의 연구의 추가 양태는 폐렴구균 다당류에 대해 상승된 항체 역가에서의 HibMenCY의 공동 투여의 효과를 측정하기 위해, 프레베나르™ 백신에 존재하는 7개의 폐렴구균 다당류에 대해 상승된 항체의 수준을 연구하는 것이었다.
0.05μg/ml 이상 및 0.2μg/ml 이상의 7개의 폐렴구균 혈청형에 대한 항체를 지닌 피검체의 GMC 및 백분율을 표 8에 나타내었다. 6B 혈청형을 제외하고는, 군에 걸쳐서 7vPn 성분에 대한 혈청양성반응률은 95.5-100% (0.05 μg/ml 이상의 항체 농도) 및 93.9-100% (0.2 μg/ml 이상의 항체 농도)의 범위였다. 6B 혈청형에 대해서는, 군 (ActHIB 군: 92.3% ≥ 0.05 μg/ml; 86.2% ≥ 0.2 μg/ml)에 걸쳐서 혈청양성반응률은 88.4-98.6% (0.05 μg/ml 이상의 항체 농도) 및 81.2-91.4% (0.2 μg/ml 이상의 항체 농도)의 범위였다.
표 8a - 항-4
Figure 112007095166143-pct00022
표 8b - 항-6B
Figure 112007095166143-pct00023
표 8c - 항-9V
Figure 112007095166143-pct00024
표 8d - 항-14
Figure 112007095166143-pct00025
표 8e - 항-18C
Figure 112007095166143-pct00026
표 8f - 항-19F
Figure 112007095166143-pct00027
표 8g - 항-23F
Figure 112007095166143-pct00028
결론
HibMenCY의 3개 모두의 제형과 프레베나르의 공동 투여는 7개의 폐렴구균 혈청형에 대해 만족스러운 면역 반응을 발생시켰다. 혈청형 6B는 면역 반응을 상승시키기에 어려운 면역원이다. 6B의 경우, 두개의 역가 수준을 달성하는 피검체의 보다 높은 GMC 및 백분율은 HibMenC의 보다 낮은 Hib 용량 제형을 이용하여 달성되었다. 따라서, 폐렴구균 다당류 컨쥬게이트와 공동 투여하기 위한 보다 낮은 용량의 Hib 컨쥬게이트 백신의 이용은 6B 항원에 대해 보다 나은 반응을 발생시켰다.
실시예 6 - 2, 3 및 4개월의 스케줄에 따른 Hib MenCY와 동시에 인펀릭스 펜타를 투여하는 단계 Ⅱ 임상 시험
연구 계획: 하기와 같은 백신을 이용하여 3회 투여의 일차 스케줄로 투여하는 5개 군을 이용한 단계 Ⅱ의 공개 (부분적으로 이중-맹검*) 무작위화 대조 다중심 연구:
군 Hib-MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5 ) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + 인펀릭스TM 펜타
군 멘주게이트: 멘주게이트TM** + 인펀릭스TM 헥사 (대조군).
*Hib-MenCY 2.5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 및 Hib-MenC는 이중 맹검 방식으로 투여한데 반해, Hib-MenCY 5/5/5 군 및 멘주게이트 군은 공개 방식으로 투여하였다.
**멘주게이트TM은 군 내의 모든 피검체에 투여된 백신이다.
+/- 2, 3, 4개월의 연령(연구 개월 0, 개월 1 및 개월 2)에서 예방접종하고, 일차 예방접종 전 및 1개월 후 (연구 개월 0 및 개월 3)에 모든 피검체로부터 혈액 샘플 (3.5 ml)을 수득하였다.
연구 백신, 용량, 투여 방법, 로트 수: 하기와 같이 약 2, 3 및 4개월의 연령에서 1개월 간격으로 3회 근내 주사하였다:
표 8: 투여된 백신 (연구 및 대조군), 군, 스케줄/부위 및 용량
Figure 112007095166143-pct00029
면역원성: 각각의 백신 항원에 대한 항체 역가/농도의 측정:
모든 피검체에서의 첫번째 투여 전 (개월 0) 및 세번째 투여 약 1개월 후 (개월 3)에 SBA-MenC 및 SBA-MenY, 항-PSC 및 항-PSY, 항-PRP, 항-T, 항-FHA, 항-PRN 및 항-PT에 대해 측정함. 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 C 및 Y (SBA-MenC 및 SBA-MenY 컷오프: 1:8 및 1:128)에 대한 혈청 살균 활성을 이용함; ELISA 분석은 다음과 같은 컷오프를 지님: 항-나이세리아 메닌지티디스 혈청군 C 및 Y 다당류 (항-PSC IgG 및 항-PSY IgG)에 대해 ≥0.3 ㎍/ml 및 ≥2㎍/ml; Hib 다당류 폴리리보실-리비톨-포스페이트 (항-PRP IgG)에 대해 ≥0.15㎍/ml 및 ≥1.0㎍/ml; 항-FHA, 항-PRN, 항-PT에 대해 5EL.U/ml; 항-파상풍 독소 (항-TT)에 대해 ≥0.1 IU/ml. 모든 피검체에서 세번째 투여 1개월 후 (개월 3)에 항-D, 항-HB 및 항-폴리오 1, 2 및 3에 대해 측정함. ELISA 분석은 다음과 같은 컷오프: 항-디프테리아 (항-D)에 대해 0.1 IU/ml; 항 B형 간염 (항-HB)에 대해 ≥10 mIU/ml; 및 다음과 같은 미세중성화 (microneutralization) 시험 컷오프를 이용함: 항-폴리오 타입 1, 2 및 3 (항-폴리오 1, 2 및 3)에 대해 1:8.
통계적 방법:
SBA-MenC, 항-PSC, SBA-MenY, 항-PSY, 항-PRP, 항-파상풍, 항-PT, 항-FHA 및 항-PRN에 대해서는 예방접종전 및 예방접종 1개월 후에, 항-디프테리아, 항-HB, 항-폴리오 1, 항-폴리오 2 및 항-폴리오 3에 대해서는 예방접종 1개월 후에, 군마다 95%의 신뢰 구간 (95% CI)을 지니는 혈청보호/혈청양성반응률 및 기하 평균 농도/역가 (GMC/GMT)를 측정하였다. 항-PT, 항-PRN 및 항-FHA에 대해 95% CI를 지니는 백신 반응 (최초에 혈청음성반응이었던 환자에서의 항체의 출현 또는 최초에 혈청양성반응이었던 환자에서의 최소한 항체 농도의 유지)을 또한 예방접종 1개월 후에 측정하였다. 개월 3에서의 각각의 항체에 대한 역 누적 곡선을 또한 제시하였다. 멘주게이트TM 대조군에 비한 Hib-MenCY와 Hib-MenC 군 사이의 차이점을, (1) 상기 특정된 컷오프를 초과하거나, 표준화된 점근 95% CI를 지닌 백신 반응을 지닌 피검체의 백분율에 대한 멘주게이트TM군 (마이너스) Hib-MenCY와 Hib-MenC 군 사이의 차이, (2) 95% CI를 지니는 Hib-MenCY 및 Hib-MenC 군을 초과하는 멘주게이트TM 군의 GMC 또는 GMT 비에 의해, SBA-MenY 및 항-PSY를 제외하고는 각각의 항체에 대한 진단 방식으로 평가하였다. 항-PRP, SBA-MenC, 항-PSC, SBA-MenY, 항-PSY 및 항-TT 항체에 대한 각각의 쌍의 Hib-MenCY 제형 사이의 차이점을 평가하기 위해 동일한 비교를 수행하였다.
국소적 및 일반적인 원하는 증상의 전체 발생을 증상의 유형, 강도 및 예방접종과의 관계에 따른 군에 의해 측정하였다 (예방접종 8일 이내에 일반적, 국소적 및 임의의 원하는 증상 및 정확한 95% CI를 보고하는 피검체의 백분율에 따름). 원하지 않는 증상의 발생을 군마다 측정하였다. 등급 3의 증상, 48시간 이하의 발병, 임상적 유의, 지속기간, 예방접종과의 관계 및 결과를 제공하였다. 심각한 부작용은 충분히 기술하였다.
혈청보호/혈청양성반응률 & GMC/Ts (면역원성에 대한 ATP 코호트)
표 9a - 항-PRP (㎍/ml)
Figure 112007095166143-pct00030
표 9b - SBA-MenC (역가)
Figure 112007095166143-pct00031
표 9c - 항-PSC (㎍/ml)
Figure 112007095166143-pct00032
표 9d - SBA-MenY (역가)
Figure 112007095166143-pct00033
표 9e - 항-PSY (㎍/ml)
Figure 112007095166143-pct00034
표 9f - 항-파상풍 (IU/ml)
Figure 112007095166143-pct00035
군 Hib - MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + 인펀릭스TM 펜타
군 Hib-MenC: Hib-Men (5/5)+ 인펀릭스TM 헥사
군 멘주게이트: 멘주게이트TM + 인펀릭스TM 펜타
N = 이용가능한 결과를 지니는 피검체의 수; % = 특정 범위 내의 농도/역가를 지니는 피검체의 백분율
GMC/T: 기하 평균 농도/역가; 95% CI = 95% 신뢰 구간; LL = 하한; UL = 상한
결론
Hib의 감소된 용량을 지니는 두개의 제형을 이용한 Hib 및 MenC에 대한 면역 반응은 우수하였다. MenY에 대해서는, 5/5/5 제형에 비해 2.5/5/5 및 5/10/10 제형을 이용하여 개선된 SBA 반응이 관찰되었다.

Claims (69)

  1. 인플루엔자 타입 b(Hib) 당류 컨쥬게이트, 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 당류 혈청군 C를 포함하는 1 내지 4개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들), 및 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 포함하는 면역원성 조성물로서, Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 5μg 미만이고, 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 당류의 당류 용량이 5μg 미만이고, B형 간염 표면 항원이 존재하는 경우 그 용량은 5-25μg이고,
    상기 면역원성 조성물로 달성된 전체세포 백일해 또는 B형 간염에 대한 기하 평균 농도(Geometric Mean Concentration, GMC)는 Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 5μg이고 나이세리아 메닌지티디스 캡슐 당류의 당류 용량이 5μg를 함유하는 면역원성 조성물로 면역화 후에 달성된 GMC 보다 높은 것인, 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스, 당류 컨쥬게이트(들)의 당류 용량이 각각 2-3μg임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 A 캡슐 당류 (MenA)를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 Y 캡슐 당류 (MenY)를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 W135 캡슐 당류 (MenW)를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 디프테리아 독소(DT), 파상풍 독소(TT), 전체세포 백일해(Pw) 및 B형 간염 표면 항원(HepB)를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 나이세리아 메닌지티디스 혈청군 B 외막 소포 제조물을 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F로 구성된 군으로부터 선택된 균주로부터 유래된 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 당류를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 살모넬라 티피 Vi 캡슐 당류를 포함함을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 동일한 담체 단백질이 상기 Hib 컨쥬게이트 및 상기 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들) 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트에 사용됨을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  11. 제1항에 있어서, Hib 당류가 TT, DT, CRM197, TT의 단편 C, 단백질 D, 수막구균 외막 단백질(OMPC) 및 뉴몰리신으로 구성된 군으로부터 선택된 담체 단백질에 컨쥬게이션된 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 나이세리아 메닌지티디스 당류(들) 또는 각각의 나이세리아 메닌지티디스 당류가 TT, DT, CRM197, TT의 단편 C, 단백질 D, OMPC 및 뉴몰리신으로 구성된 군으로부터 선택된 담체 단백질에 컨쥬게이션된 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  13. 제1항에 있어서, Hib 당류 컨쥬게이트 내의 Hib 대 담체 단백질의 비가 1:5 내지 5:1, 1:1 내지 1:4, 1:2 내지 1:3.5 또는 1:3 (w/w)임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 존재하는 경우 MenA 당류가 50 내지 100kDa, 55 내지 90KDa 또는 60 내지 80kDa의 평균 크기를 지님을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 존재하는 경우 MenC 당류가 100 내지 200kDa, 100 내지 150kDa 또는 150 내지 200kDa의 평균 크기를 지님을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 존재하는 경우 MenC가 부분적으로 O-아세틸화되어 30-98%의 반복 단위가 O-아세틸화된 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 존재하는 경우 MenA가 부분적으로 O-아세틸화되어 50-98%의 반복 단위가 O-아세틸화된 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  18. 제1항에 있어서, Hib 당류 컨쥬게이트 및 나이세리아 메닌지티디스 당류 컨쥬게이트(들)이 알루미늄염에 흡착되지 않은 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 애쥬번팅되지 않은 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 백신.
  21. 파상풍 독소 (TT),
    디프테리아 독소 (DT), 및
    전체세포 백일해 성분, 또는 B형 간염 표면 항원, 또는 전체세포 백일해 성분 및 B형 간염 표면 항원을 포함하는 제 1 용기; 및 당류 용량이 5μg 미만인 Hib 당류 컨쥬게이트 및 나이세리아 메닌지티디스 MenC 캡슐 당류를 포함하는 당류 당류 용량이 5 μg 미만인 1 내지 4개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트를 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 제 2 용기를 포함하는, 보르데텔라 퍼투시스 (bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae) 및 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 에 의해 야기되는 질병에 대해 숙주에 보호를 제공하기 위한 두개의 다가 면역원성 조성물을 포함하는 동시 또는 연속 투여용 백신 키트.
  22. 제 21항에 있어서, 제 1 용기가 알루미늄 포스페이트 상에 흡착된 B형 간염 표면 항원을 추가로 포함함을 특징으로 하는 백신 키트.
  23. 제 21항 또는 제22항에 있어서, 제 1 또는 제 2 용기가 비활성화된 폴리오 바이러스 (IPV)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 백신 키트.
  24. a) Hib 당류 컨쥬게이트와 MenC를 포함하는 1 내지 4개의 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들)을 혼합시키는 단계; 및
    b) 전체세포 백일해 및 B형 간염 표면 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 추가 항원을 혼합시키는 단계를 포함함으로써, Hib 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 5μg 미만이고, 추가 세균 당류 컨쥬게이트(들) 또는 각각의 추가 세균 당류 컨쥬게이트의 당류 용량이 5μg 미만이고, 그리고 B형 간염 표면 항원이 존재하는 경우 그 용량이 5-25μg인 것인, 제 1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 수막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 면역원성 조성물.
  27. 수막염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물.
  28. 헤모필루스 인플루엔자에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물.
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