NO345422B1 - Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. - Google Patents

Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO345422B1
NO345422B1 NO20076343A NO20076343A NO345422B1 NO 345422 B1 NO345422 B1 NO 345422B1 NO 20076343 A NO20076343 A NO 20076343A NO 20076343 A NO20076343 A NO 20076343A NO 345422 B1 NO345422 B1 NO 345422B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
saccharide
conjugated
menc
protein
group
Prior art date
Application number
NO20076343A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20076343L (no
Inventor
Carine Capiau
Jan Poolman
Philippe Denoel
Dominique Boutriau
Pierre Duvivier
Ralph Leon Biemans
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36716943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO345422(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0513071.1A external-priority patent/GB0513071D0/en
Priority claimed from GBGB0513069.5A external-priority patent/GB0513069D0/en
Priority claimed from GB0515556A external-priority patent/GB0515556D0/en
Priority claimed from GB0524204A external-priority patent/GB0524204D0/en
Priority claimed from GB0526040A external-priority patent/GB0526040D0/en
Priority claimed from GB0526041A external-priority patent/GB0526041D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals Sa filed Critical Glaxosmithkline Biologicals Sa
Publication of NO20076343L publication Critical patent/NO20076343L/no
Publication of NO345422B1 publication Critical patent/NO345422B1/no
Priority to NO2021022C priority Critical patent/NO2021022I1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16271—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår immunogene preparater omfattende bakterielle kapsulære sakkarider konjugert til et bærerprotein, spesielt sakkarider av N. meningitidis. Den angår i tillegg vaksiner og vaksinesett omfattende slike sakkarid-konjugater, prosesser for fremstilling av de immunogene preparater og vaksiner og anvendelse av vaksinene og de immunogene preparater ifølge oppfinnelsen for terapi. Den angår også anvendelse av sakkarid-konjugatene ved fremstilling av et medikament.
Neisseria meningitidis er et gram-negativt humant patogen som forårsaker bakteriell meningitt. Basert på organismen’s kapsulære polysakkarid er tolv serogrupper av N. meningitidis identifisert (A, B, C, H, I, K, L , 29E, W135, X, Y og Z). Serogruppe A (MenA) er den mest vanlige årsak til epidemisk sykdom i Sub-Sahara Afrika. Serogrupper B og C er ansvarlige for majoriteten av tilfeller i utviklingsland, med de resterende tilfeller forårsaket av W135 og Y.
Immunogene preparater omfattende N. meningitidis sakkarider konjugert til bærerproteiner er kjent på området; hvor bærer-proteinet har den kjente effekt å snu det T-uavhengige polysakkarid-antigen til et T-avhengig antigen som er i stand til å trigge en immun-hukommelse-respons. For eksempel beskriver WO 02/58737 en vaksine omfattende rensede kapsulære polysakkarider fra N. meningitidis serogrupper A, C, W135 og Y konjugert til et bærer-protein. Imidlertid angir denne søknad at alle polysakkarider i det vesentlige bør være konjugert på samme måte (gjennom samme linker til samme protein-bærer).
WO 03007985 A2 beskriver at utfelte bakteriekapselpolysakkarider effektivt kan gjenoppløseliggjøres ved bruk av alkoholer som løsningsmidler.
WO 2005022583 A2 beskriver nn MALDI-plate egnet for MS- eller MS-MS-analyse forsynt med et komposittbelegg som omfatter et hydrofobt belegg og et tynt lagbelegg av en blanding av et MALDI-matriksmateriale og et interkaleringsmiddel så som en polymer.
The Pediatric Infectious Disease Journal, vol.21, nr.10, 2002, side 978-979 beskriver dose-opptrapping, sikkerhet og immunogenisitetsstudie av tetravalent meningokokk polysakkarid Difteri konjugert vaksine hos småbarn
Det er fortsatt et behov for å utvikle forbedrede konjugat-vaksiner mot Neisseria meningitt. Foreliggende oppfinnelse angår tilveiebringelse av en meningokokk polysakkarid konjugat-vaksine hvor konjugering av hvert polysakkarid er tilpasset (heller enn å være jevne) for å oppnå en effektiv kombinasjonsvaksine. Spesielt er det fordelaktig å kombinere visse meningokokk-sakkarider konjugert til deres protein-bærere i et høyt sakkarid:protein-forhold med andre i et lavt forhold.
Følgelig, i ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og (c) proteinbæreren er TT.
Foretrukket er immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
Videre foretrukket erimmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
Videre rforetrukket eri mmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
Forholdet av sakkarid til bærerprotein (vekt/vekt) i et konjugat kan bestemmes ved anvendelse av det steriliserte konjugat. Mengden av protein blir bestemt ved anvendelse av et Lowry-forsøk (for eksempel Lowry et al (1951) J. Biol. Chem.193, 265-275 eller Peterson et al Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) og mengden av sakkarid blir bestemt ved anvendelse av ICP-OES (induktivt koblet plasma-optisk emisjonsspektroskopi) for MenA, DMAP forsøk for MenC og resorcinol-forsøk for MenW og MenY (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem.175, 525-530).
Ofte har sakkarider konjugert gjennom en linker høyere innføring av bærerprotein enn når direkte bundet til bærerprotein. I en MenAC-vaksine ifølge oppfinnelsen kan for eksempel MenA sakkarid være konjugert til et bærerprotein gjennom en linker og MenC direkte. I en MenCY-vaksine kan MenC være konjugert gjennom en linker og MenY direkte. I en MenACWY-vaksine kan MenA være konjugert gjennom en linker og MenCWY direkte eller MenAC kan være konjugert gjennom en linker og MenWY direkte.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av Neisseria meningitidis.
Beskrivelse av figurer
Figur 1 – A – Stolpediagram som viser GMC-responser i en anti-MenY ELISA.
ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
- B – Stolpediagram som viser GMT-responser i et anti-MenY SBA-forsøk. ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
Detaljert beskrivelse
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og (c) proteinbæreren er TT.
Foretrukket er immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
Videre foretrukket erimmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
Videre rforetrukket eri mmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
Mer spesifikt kan den første gruppe bestå av MenA og MenC og den andre gruppe bestå av MenC, MenY og MenW. Spesielle utførelsesformer er immunogene preparater omfattende: MenA kapsulært sakkarid hvor forholdet av Men A sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerproteinet] og MenC kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerproteinet]; MenC kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerproteinet] og MenY kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenY-sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerproteinet]; MenA og MenC kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men A og C sakkarid til bærerprotein(er) er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er)] og MenY og Men W kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men Y og W sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerprotein(er)]; MenA kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenA sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerprotein] og MenC, MenY og Men W kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men Y og W og C sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerprotein(er)]. I hvilken som helst av disse utførelsesformer kan et Hib- konjugat være inkludert, som er bundet til et bærerprotein (se liste av bærere ovenfor og nedenfor, for eksempel TT og for sakkarid:protein-forhold) direkte eller gjennom en linker.
Betegnelsen “sakkarid” i hele denne beskrivelsen kan angi polysakkarid eller oligosakkarid og omfatter begge. Polysakkarider blir isolert fra bakterier eller isolert fra bakterier og siktet i noen grad ved kjente metoder (se for eksempel EP497524 og EP497525) og eventuelt ved mikrofluidisering. Polysakkarider kan siktes for å redusere viskositet i polysakkarid-prøver og/eller for å forbedre filtrerbarhet for konjugerte produkter. Oligosakkarider har et lavt antall av repeterte enheter (typisk 5-30 repeterte enheter) og er typisk hydrolyserte polysakkarider.
Hvert N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulært sakkarid kan være konjugert til et bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste over proteinbærere som kan anvendes i konjugatene er presentert nedenfor. Selv om ett eller flere N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulært sakkarid kan være konjugert til forskjellige bærerproteiner fra de andre, er i én utførelsesform alle konjugert til samme bærerprotein. For eksempel kan de alle være konjugert til samme bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker med bare én aminosyre. I en utførelsesform er alle N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
Hvis proteinbæreren er lik i 2 eller flere sakkarider i preparatet, kan sakkaridene være konjugert til samme molekyl av proteinbæreren (bærermolekyler som har 2 til forskjellige sakkarider konjugert til det) [se for eksempel WO 04/083251; for eksempel kan et enkelt bærerprotein være konjugert til MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og MenW; MenC og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY; MenC, MenW og MenY; MenA, MenC, MenW og MenY; Hib og MenA; Hib og MenC; Hib og MenW; eller Hib og MenY].
Alternativt kan sakkaridene hver være separat konjugert til forskjellige molekyler av proteinbæreren (hvert molekyl av proteinbærer har bare én type sakkarid konjugert til det).
Immunogene preparater ved det første aspekt kan også ha hvilke som helst eller alle de ytterligere karakteristika ved det andre aspekt og vice versa.
I et andre aspekt ved oppfinnelsen er det presentert et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarider konjugert separat til samme type bærerprotein, hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet hvor sakkarid:protein-forhold (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5 [et høyt forhold] og ett eller flere forskjellige sakkarider er konjugert til bærerproteinet hvor sakkarid:protein-forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99 [et lavt forhold].
Med “konjugert separat til samme type bærerprotein” menes at sakkaridene er konjugert til samme bærer individuelt (dvs. forskjellige sakkarider er ikke konjugert til samme molekyl av samme proteinbærer).
Det (de) kapsulære sakkarid(er) kan være konjugert til samme type bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste av proteinbærere som kan anvendes i konjugatene er presentert nedenfor. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker med bare én aminosyre. I en utførelsesform er alle de kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
Det høye forhold (1:2-1:5) og lave forhold (5:1-1:1,99) sakkarider kan velges fra en gruppe bestående av: N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW), H. influenzae type b kapsulært sakkarid (Hib), Gruppe B Streptococcus gruppe I kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe II kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe III kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe IV kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe V kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 5 kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 8 kapsulært sakkarid, Vi sakkarid fra Salmonella typhi, N. meningitidis LPS (så som L3 og/eller L2), M. catarrhalis LPS, H. influenzae LPS og fra hvilke som helst av de kapsulære pneumokokk-sakkarider så som fra serotype: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F eller 33F. I én utførelsesform består eller omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen to eller flere forskjellige sakkarider fra samme slekt av bakterier (f.eks. Neisseria, Streptococcus, Staphylococcus eller Haemophilus).
I én utførelsesform er MenA et høy-forhold sakkarid; i en annen er MenW et lavforhold sakkarid; i en annen er MenY et lav-forhold sakkarid; i en annen er MenC et høyforhold sakkarid; i en annen er MenC et lav-forhold sakkarid; i en annen er Hib et høyforhold sakkarid. Vaksiner omfattende MenA/C kan være henholdsvis høy/lav-forhold, vaksiner omfattende MenC/Y kan være henholdsvis høy/lav-forhold, vaksiner omfattende MenA/C/W/Y kan være henholdsvis høy/høy/lav/lav-forhold og vaksiner omfattende MenA/C/W/Y kan være henholdsvis høy/lav/lav/lav-forhold.
Generelle betraktninger av aspekter ved oppfinnelsen
Sakkaridene ifølge oppfinnelsen (spesielt N. meningitidis sakkarider og/eller Hib kapsulært sakkarid) omfattet i farmasøytiske (immunogene) preparater ifølge oppfinnelsen er konjugert til et bærerprotein så som tetanus-toksoid (TT), tetanus-toksoid fragment C, ikke-toksiske mutanter av tetanus-toksin [bemerk at alle slike varianter av TT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse], difteri-toksoid (DT), CRM197, andre ikke-toksiske mutanter av difteri-toksin [så som CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida et al J. Biol. Chem.218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRM102, CRM 103 og CRM107 og andre mutasjoner beskrevet av Nicholls og Youle i Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992; delesjon eller mutasjon av Glu-148 til Asp, Gln eller Ser og/eller Ala 158 til Gly og andre mutasjoner beskrevet i US 4709017 eller US 4950740; mutasjon av minst én eller flere rester Lys 516, Lys 526, Phe 530 og/eller Lys 534 og andre mutasjoner beskrevet i US 5917017 eller US 6455673; eller fragment beskrevet i US 5843711] (bemerk at alle slike varianter av DT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse), pneumokokk-pneumolysin (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13), OMPC (meningokokk ytre membran protein - vanligvis ekstrahert fra N. meningitidis serogruppe B – EP0372501), syntetiske peptider (EP0378881, EP0427347), varmesjokk-proteiner (WO 93/17712, WO 94/03208), pertussis-proteiner (WO 98/58668, EP0471177), cytokiner, lymfokiner, vekstfaktorer eller hormoner (WO 91/01146), kunstige proteiner omfattende multiple humane CD4+ T-celleepitoper fra forskjellige patogen-avledede antigener (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824) så som N19 protein (Baraldoi et al (2004) Infect Immun 72; 4884-7) pneumokokk overflateprotein PspA (WO 02/091998), jernopptak-proteiner (WO 01/72337), toksin A eller B av C. difficile (WO 00/61761) eller Protein D (EP594610 og WO 00/56360).
I en utførelsesform anvender det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen samme type bærerprotein (uavhengig) i minst to, tre, fire eller hvert av sakkaridene (f.eks. N. meningitidis kapsulære sakkarider og/eller Hib) inneholdt deri. I en utførelsesform hvor Hib og N. meningitidis kapsulære sakkarider er til stede, kan Hib være konjugert til samme bærerprotein som minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkaridene. For eksempel er 2, 3 eller 4 av N. meningitidis sakkaridene (MenA,C,Y,W) uavhengig konjugert til tetanus-toksoid for å produsere 2, 3 eller 4 konjugater og eventuelt er Hib også konjugert til TT.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et Hib-sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D.
Det immunogene preparat omfatter eventuelt minst ett meningokokk-sakkarid- (for eksempel MenA; MenC; MenW; MenY; MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og Men W; Men C og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY; MenC, MenW og MenY eller MenA, MenC, MenW og MenY) konjugat som har et forhold av Men- sakkarid til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1, mellom 1:2 og 5:1, mellom 1:0,5 og 1:2,5 eller mellom 1:1,25 og 1:2,5 (vekt/vekt).
Det immunogene preparat omfatter eventuelt et Hib-sakkarid-konjugat som har et forhold av Hib til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1; 1:2 og 2:1; 1:1 og 1:4; 1:2 og 1:3,5; eller rundt eller nøyaktig 1:2,5 eller 1:3 (vekt/vekt).
I en utførelsesform er det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen N. meningitidis sakkarid(er) og/eller Hib-sakkarid konjugert til bærerprotein via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, som for eksempel har en reaktiv aminogruppe og en reaktiv karboksylsyregruppe, 2 reaktive aminogrupper eller to reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH. Andre linkere omfatter B-propionamido (WO 00/10599), nitrofenyl-etylamin (Gever et al (1979) Med. Microbiol. Immunol.165; 171-288), halogenalkylhalogenider (US4057685), glykosidbindinger (US4673574, US4808700), heksan-diamin og 6-aminokapronsyre (US4459286).
Sakkarid-konjugatene til stede i de immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hvilken som helst kjent koblingsteknikk. Konjugeringsmetoden kan være basert på aktivering av sakkaridet med 1-cyano-4-dimetylamino-pyridiniumtetrafluorborat (CDAP) for å danne en cyanatester. Det aktiverte sakkarid kan således være koblet direkte eller via en spacer- (linker) gruppe til en aminogruppe på bærerproteinet. For eksempel kan spaceren være cystamin eller cysteamin for å gi et tiolert polysakkarid som kan kobles til bæreren via en tioeter-binding oppnådd etter omsetning med et maleimid-aktivert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av GMBS) eller et holoacetylert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av jodacetimid eller N-succinimidyl-bromacetatbromacetat). Eventuelt blir cyanatester (eventuelt fremstilt ved CDAP-kjemi) koblet med heksandiamin eller ADH og det amino-derivatiserte sakkarid blir konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av karbodiimid- (f.eks. EDAC eller EDC) kjemi via en karboksylgruppe på proteinbæreren. Slike konjugater er beskrevet i PCT publisert søknad WO 93/15760 Uniformed Services University og WO 95/08348 og WO 96/29094.
Andre egnede teknikker anvender karbiinider, hydrazider, aktive estere, norboran, p-nitrobenzosyre, N-hydroksysuccinimid, S-NHS, EDC, TSTU. Mange er beskrevet i WO 98/42721. Konjugering kan involvere en karbonyl-linker som kan dannes ved omsetning av en fri hydroksylgruppe i sakkaridet med CDI (Bethell et al J. Biol. Chem.1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr.1981.218; 509-18) fulgt av omsetning med et protein for å danne en karbamat-binding. Dette kan involvere reduksjon av den anomere terminus til en primær hydroksylgruppe, eventuell beskyttelse/avbeskyttelse av den primære hydroksylgruppe, omsetning av den primære hydroksylgruppe med CDI for å danne et CDI-karbamat-mellomprodukt og kobling av CDI-karbamat-mellomproduktet med en aminogruppe på et protein.
Konjugatene kan også fremstilles ved direkte reduktive amineringsmetoder som beskrevet i US 4365170 (Jennings) og US 4673574 (Anderson). Andre metoder er beskrevet i EP-0-161-188, EP-208375 og EP-0-477508.
En ytterligere metode involverer kobling av et cyanogen-bromid- (eller CDAP) aktivert sakkarid derivatisert med adipinsyre-dihydrazid (ADH) til proteinbæreren ved karbodiimid-kondensering (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983245256), for eksempel ved anvendelse av EDAC.
I en utførelsesform er en hydroksylgruppe (eventuelt en aktivert hydroksylgruppe, for eksempel en hydroksylgruppe aktivert med en cyanatester) på et sakkarid bundet til en amino- eller karboksylsyregruppe på et protein enten direkte eller indirekte (gjennom en linker). Når en linker er til stede, er en hydroksylgruppe på et sakkarid eventuelt bundet til en aminogruppe på en linker, for eksempel ved anvendelse av CDAP-konjugering. En ytterligere aminogruppe i linkeren for eksempel ADH) kan være konjugert til en karboksylsyregruppe på et protein, for eksempel ved anvendelse av karbodiimid-kjemi, for eksempel ved anvendelse av EDAC. I en utførelsesform er Hib eller N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til linkeren først før linkeren blir konjugert til bærerproteinet. Alternativt kan linkeren konjugeres til bæreren før konjugering til sakkaridet.
Generelt kan de følgende typer av kjemiske grupper på en proteinbærer anvendes for kobling/konjugering:
A) Karboksyl (for eksempel via asparaginsyre eller glutaminsyre). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til aminogrupper på sakkarider direkte eller til en aminogruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi f.eks. ved EDAC.
B) Aminogruppe (for eksempel via lysin). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til karboksylgrupper på sakkarider direkte eller til en karboksylgruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi, f.eks. ved EDAC. I en annen utførelsesform blir denne gruppen bundet til hydroksylgrupper aktivert med CDAP eller CNBr på sakkarider direkte eller til slike grupper på en linker; til sakkarider eller linkere som har en aldehyd gruppe; til sakkarider eller linkere som har en succinimid-estergruppe.
C) Sulfhydryl (for eksempel via cystein). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til et brom- eller klor-acetylert sakkarid eller linker ved maleimid-kjemi. I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
D) Hydroksylgruppe (for eksempel via tyrosin). I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
E) Imidazolylgruppe (for eksempel via histidin). I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
F) Guanidylgruppe (for eksempel via arginin).
G) Indolylgruppe (for eksempel via tryptofan).
På et sakkarid kan generelt de følgende grupper anvendes for kobling: OH, COOH eller NH2. Aldehydgrupper kan dannes etter forskjellige behandlinger kjent på området så som: perjodat, syrehydrolyse, hydrogenperoksid, etc.
Direkte koblingsmetoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP -----> cyanatester NH2-Prot ----> konjugat Sakkarid-aldehyd NH2-Prot ----> Schiff base NaCNBH3 ----> konjugat
Sakkarid-COOH NH2-Prot EDAC ----> konjugat
Sakkarid-NH2 COOH-Prot EDAC ----> konjugat
Indirekte kobling via spacer (linker) metoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----NH2 ----> sakkarid----NH2 COOH-Prot EDAC -----> konjugat
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ----> cyanatester NH2-----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper i proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----SH -------> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC NH2-----NH2 ---> sakkarid------NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper i proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-aldehyd NH2-----NH2 ----> sakkarid---NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Merk: istedenfor EDAC ovenfor kan hvilket som helst egnet karbodiimid anvendes.
Som oppsummering er typer av proteinbærer kjemisk gruppe som generelt kan anvendes for kobling med et sakkarid, aminogrupper (for eksempel på lysinrester), COOH-grupper (for eksempel på asparaginsyre- og glutaminsyrerester) og SH-grupper (hvis tilgjengelig) (for eksempel på cysteinrester.
I en utførelsesform blir Hib-sakkaridet, hvis til stede, konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av CNBr eller CDAP eller en kombinasjon av CDAP- og karbodiimidkjemi (så som EDAC) eller en kombinasjon av CNBr- og karbodiimid-kjemi (så som EDAC). Eventuelt blir Hib konjugert ved anvendelse av CNBr- og karbodiimid-kjemi, eventuelt EDAC. For eksempel blir CNBr anvendt for å binde sakkarid og linker og deretter blir karbodiimid-kjemi anvendt for å binde linker til proteinbærer.
I en utførelsesform er minst ett av de N. meningitidis kapsulære sakkarider (eller sakkarid generelt) direkte konjugert til et bærerprotein; eventuelt er MenW og/eller MenY og/eller MenC sakkarid(er) direkte konjugert til et bærerprotein. For eksempel er MenW; MenY; MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet. Eventuelt er det minst éne av de N. meningitidis kapsulære sakkarider direkte konjugert ved CDAP. For eksempel er MenW; MenY;
MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet ved CDAP (se WO 95/08348 og WO 96/29094). I en utførelsesform er alle N. meningitidis kapsulære sakkarider konjugert til tetanus-toksoid.
Eventuelt er forholdet av Men W og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt) og/eller forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom1:0,5 og 1:4 eller 1:0,5 og 1:1,5 (vekt/vekt), spesielt hvor disse sakkarider er direkte bundet til proteinet, eventuelt ved anvendelse av CDAP.
I en utførelsesform er minst ett av de N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til bærerproteinet via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, som for eksempel har en reaktiv amingruppe og en reative karboksylsyregruppe, 2 reaktive amingrupper eller 2 reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH.
I en utførelsesform er MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et bærerprotein (for eksempel tetanus-toksoid) via en linker.
I en utførelsesform blir minst ett N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein via en linker ved anvendelse av CDAP og EDAC. For eksempel blir MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et protein via en linker (for eksempel de med to hydrazino-grupper ved dens ender så som ADH) ved anvendelse av CDAP og EDAC som beskrevet ovenfor. For eksempel blir CDAP anvendt for å konjugere sakkaridet til en linker og EDAC blir anvendt for å konjugere linkeren til et protein. Eventuelt resulterer konjugeringen via en linker i et forhold av sakkarid til bærerprotein på mellom 1:0,5 og 1:6; 1:1 og 1:5 eller 1:2 og 1:4, for MenA; MenC; eller MenA og MenC.
En ytterligere betraktning i en kombinasjonsvaksine omfattende forskjellige sakkarider konjugert til samme bærer er problemet med bærer immun-undertrykkelse: for meget bærer kan anvendes og immunresponsen svekkes. Med en jevn tilnærming til konjugering vil bæreren presentere en lignende blanding av B- og T- celle-epitoper for immunsystemet. Hvis imidlertid konjugering finner sted ved forskjellige kjemiske grupper innen bærerproteinet for ett sakkarid versus et annet, er proteinbærere sannsynlige å være forskjellige i noen grad i hvorledes de presenterer seg for immunsystemet.
Følgelig er det for alle aspekter ved oppfinnelsen her også gitt et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarider konjugert separat til samme type av bærerprotein (for eksempel tetanus-toksoid), hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren og ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en andre (forskjellig) type kjemisk gruppe på proteinbæreren.
De første og andre typer av kjemisk gruppe kan være til stede i proteinbæreren på et gjensidig utelukkende første og andre sett av aminosyrer i proteinbæreren (for eksempel visse asparaginsyre/glutaminsyrerester i et sett og visse lysin/argininrester i det andre). Ett sakkarid kan være konjugert til en karboksylgruppe på bæreren og et annet på for eksempel en aminogruppe. Slik konjugering kan involvere konjugering på separate B- og/eller T-celle-epitoper for hvert forskjellige konjugat.
For eksempel kan i en MenAC-vaksine, MenA være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenC bundet til en andre (så som amino). I en MenCY-vaksine kan MenC være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenY bundet til en andre (så som amino). I en MenACWY-vaksine kan MenAC være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenWY bundet til en andre (så som amino) eller MenA kan være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenCWY bundet til en andre (så som amino).
I én utførelsesform kan de 2 konjugater involvere samme type av sakkarid bundet til samme type bærer, men ved forskjellig konjugeringskjemi. I en alternativ utførelsesform er 2 forskjellige sakkarider konjugert til forskjellige grupper på proteinbæreren. Med “konjugert separat til samme type bærerprotein” menes det at sakkaridene er konjugert til samme bærer individuelt (dvs. begge første og andre kjemiske grupper på samme molekyl av proteinbærer blir ikke anvendt for å konjugere sakkarid-gruppene, isteden blir den første kjemiske gruppe på en første aliquot av proteinbærer anvendt med hensyn til konjugering av et første sakkarid og en andre kjemisk gruppe på en andre aliquot av proteinbæreren blir anvendt med hensyn til konjugering av et andre sakkarid).
I én utførelsesform er den første og andre type av kjemisk gruppe på proteinbærer til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på bærerproteinet. Dvs. de er til stede på et forskjellig sett av B- og/eller T-celle-epitoper. For å forutsi B-celle-epitoper for en bærer kan kjente metoder anvendes så som en av eller begge de følgende to metoder: 2D-struktur prediksjon og/eller antigen indeks prediksjon.2D-struktur prediksjon kan utføres ved anvendelse av PSIPRED-programmet (fra David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB83PH, UK). Antigenindeks kan beregnes på basis av metoden beskrevet av Jameson og Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]). Parameteren anvendt i dette program er antigen-indeks og minimal lengde for et antigen-peptid. En antigen-indeks på 0,9 for et minimum av 5 påfølgende aminosyrer kan anvendes som terskel i programmet. T-hjelper-celle-epitoper er peptider bundet til HLA klasse II molekyler og gjenkjent av T-hjelper-celler. Prediksjon av anvendelige T-hjelper-celle-epitoper kan være basert på kjente teknikker, så som TEPITOPE-metoden beskrevet av Sturniolo at al. (Nature Biotech.17: 555-561 [1999]).
De første og andre kjemiske grupper til stede på proteinbæreren er eventuelt forskjellige fra hverandre og er ideelt naturlige kjemiske grupper som lett kan anvendes for konjugeringsformål. De kan velges uavhengig fra gruppen bestående av: karboksylgrupper, aminogrupper, sulfhydrylgrupper, hydroksylgrupper, imidazolylgrupper, guanidylgrupper og indolylgrupper. I én utførelsesform er den første kjemiske gruppe karboksyl og den andre er amino eller vice versa. Disse grupper er forklart mer detaljert ovenfor.
I en spesifikk utførelsesform omfatter det immunogene preparat minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor ett eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA og MenC som er konjugert til bærerproteinet via den første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel karboksyl) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenC, MenY og MenW som er konjugert til bærerproteinet via den andre type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel amino).
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC, MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA og MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I hvilken som helst av utførelsesformene ovenfor kan Hib også være til stede, også konjugert til samme type av proteinbærer. Hib kan være konjugert til bæreren av den første eller andre type av kjemisk gruppe. I én utførelsesform er den konjugert via en karboksylgruppe.
I en utførelsesform er det MenA kapsulære sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjons-enheter er O-acetylert i minst én stilling. O-acetylering er for eksempel til stede minst i O-3 stilling av minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenC kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av (�2 →9)-bundet NeuNAc repetisjons-enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede ved O-7 og/eller O-8 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenW kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede i O-7 og/eller O-9 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenY kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er til stede ved 7 og/eller 9 stilling av minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
Prosentdelen av O-acetylering angir prosentdelen av repeterte enheter inneholdende O-acetylering. Dette kan måles i sakkaridet før konjugering og/eller etter konjugering.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er det immunogene preparat slik at hvert sakkarid til stede eller hver type av N. meningitidis kapsulært sakkarid til stede, er konjugert til TT. I en ytterligere utførelsesform er hver type av N. meningitidis kapsulært sakkarid separat konjugert til en separat type av bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform har hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid-konjugat et sakkarid:bærer forhold på 1:5-5:1 eller 1:1-1:4 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulært sakkarid-konjugat(er) direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er MenW og/eller MenY, MenW og/eller MenC, MenY og/eller MenC eller MenW og MenC og MenY direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis sakkaridkonjugat(er) direkte konjugert ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er forholdet av Men W og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulært sakkarid(er) konjugert til bærerproteinet via en linker (som kan være bifunksjonell så som å ha to reaktive aminogrupper (så som ADH) eller to reaktive karboksylgrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylgruppe ved den andre). Linkeren kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) konjugert via en linker, konjugert til linkeren ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er bærerproteinet konjugert til linkeren ved anvendelse av karbodiimidkjemi, eventuelt ved anvendelse av EDAC. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid konjugert til linkeren før bærerproteinet er konjugert til linkeren. I en ytterligere utførelsesform er MenA konjugert til et bærerprotein via en linker (forholdet av MenA sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)). I en ytterligere utførelsesform er MenC konjugert til et bærer-protein via en linker (forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)).
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt ett eller flere sakkarid-konjugater hvor den gjennomsnittlige størrelse av hvert sakkarid før konjugering er over 50kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa. I én utførelsesform må konjugatet etter konjugering være lett filtrerbart gjennom et 0,2 mikron filter slik at et utbytte på mer enn 50, 60, 70, 80, 90 eller 95% blir oppnådd etter filtrering sammenlignet med prøven før filtrering.
Spesielt omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor den gjennomsnittlige størrelse (vekt-gjennomsnittlig molekylvekt; Mv) av minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er over 50kDa, 60kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa.
Det immunogene preparat kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er enten et nativt sakkarid eller er siktet med en faktor opptil x1,5, x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10 i forhold til vekt gjennomsnittlig molekylvekt av det native polysakkarid.
For formålene ved oppfinnelsen angir “nativt polysakkarid” et sakkarid som ikke er underkastet en prosess, hvor formålet er å redusere størrelsen av sakkaridet. Et polysakkarid kan bli litt redusert i størrelse under normale rensingsprosedyrer. Et slikt sakkarid er fortsatt nativt. Bare hvis polysakkaridet er underkastet siktings-teknikker vil polysakkaridet ikke være betraktet nativt.
For formålene ved oppfinnelsen betyr “siktet med en faktor opptil x2” at sakkaridet er underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av sakkaridet, men å beholde en størrelse mer enn halve størrelsen av det native polysakkarid. X3, x4 etc. skal tolkes på samme måte dvs. sakkarid blir underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av polysakkaridet men å beholde en størrelse mer enn en tredjedel, en fjerdedel etc. av størrelsen av det native polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er nativt polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er siktet med en faktor opptil x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10.
Immunogene preparater ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt konjugater av: N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), serogruppe W135 kapsulært sakkarid (MenW), serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), serogruppe C og Y kapsulære sakkarider (MenCY), serogruppe C og A kapsulære sakkarider (MenAC), serogruppe C og W kapsulære sakkarider (MenCW), serogruppe A og Y kapsulære sakkarider (MenAY), serogruppe A og W kapsulære sakkarider (MenAW), serogruppe W og Y kapsulære sakkarider (Men WY), serogruppe A, C og W kapsulære sakkarider (MenACW), serogruppe A, C og Y kapsulære sakkarider (MenACY); serogruppe A, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenAWY), serogruppe C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenCWY); eller serogruppe A, C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenACWY). Dette er definisjonen av “én , to, tre eller fire” eller “minst én av” serogrupper A, C, W og Y eller av hvert N. meningitidis sakkarid hvor nevnt her.
I en utførelsesform er gjennomsnittlig størrelse av minst ett, to, tre, fire eller hvert N. meningitidis sakkarid mellom 50KDa og 1500kDa, 50kDa og 500kDa, 50 kDa og 300 KDa, 101kDa og 1500kDa, 101kDa og 500kDa, 101kDa og 300kDa som bestemt ved MALLS.
I en utførelsesform har MenA sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 50-500kDa, 50-100kDa, 100-500kDa, 55-90KDa, 60-70kDa eller 70-80kDa eller 60-80kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenC sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 100-200kDa, 50-100kDa, 100-150kDa, 101-130kDa, 150-210kDa eller 180-210kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenY sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa eller 110-140kDa, 50-100kDa, 100-140kDa, 140-170kDa eller 150-160kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenW sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa, 110-140kDa, 50-100kDa eller 120-140kDa ved MALLS.
Molekylvekten eller gjennomsnittlig molekylvekt av et sakkarid her angir vektgjennomsnittlig molekylvekt (Mv) av sakkaridet målt før konjugering og blir målt ved MALLS.
MALLS-teknikk er velkjent på området og blir typisk utført som beskrevet i eksempel 2. For MALLS-analyse av meningokokk-sakkarider, kan to kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl TOSOH Bioscience) anvendes i kombinasjon og sakkaridene elueres i vann. Sakkarider blir detektert ved anvendelse av en lyssprednings-detektor (for eksempel Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argonlaser ved 488nm) og et inferometrisk refraktometer (for eksempel Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100 celle og et rødt filter ved 498nm).
I en utførelsesform er N. meningitidis sakkarider native polysakkarider eller native polysakkarider som er blitt redusert i størrelse under en normal ekstraksjonsprosess.
I en utførelsesform blir N. meningitidis sakkarider siktet ved mekanisk spaltning, for eksempel ved mikrofluidisering eller ultralydbehandling. Mikrofluidisering og ultralydbehandling har fordelen av å redusere størrelsen av de større native polysakkarider tilstrekkelig til å gi et filtrerbart konjugat. Sikting skjer med en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3 eller x2.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparatet N. meningitidis konjugater som er fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x20. For eksempel er sakkarider fra MenC og/eller MenA native. For eksempel blir sakkarider fra MenY og/eller MenW siktet med en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3 eller x2. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra MenY og/eller MenW og/eller MenC og/eller MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenA og/eller MenC og/eller MenW og/eller MenY. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenY som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert.
I en utførelsesform er polydispersitet av sakkaridet 1-1,5, 1-1,3, 1-1,2, 1-1,1 eller 1-1,05 og etter konjugering til et bærerprotein, er polydispersitet av konjugatet 1,0-2,5, 1,0-2,0.1,0-1,5, 1,0-1,2, 1,5-2,5, 1,7-2,2 eller 1,5-2,0. Alle polydispersitet-målinger er ved MALLS.
Sakkarider er eventuelt siktet opptil 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 eller 20 ganger fra størrelsen av polysakkaridet isolert fra bakterier.
I én utførelsesform er hvert N. meningitidis sakkarid enten et nativt polysakkarid eller er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid et nativt polysakkarid. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to, tre eller fire N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) siktet ved mikrofluidisering. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid siktet ved en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform blir N. meningitidis konjugater fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er det kapsulære sakkarid fra serogruppe Y siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er kapsulære sakkarider fra serogrupper A og C native polysakkarider og sakkarider fra serogrupper W135 og Y er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er den gjennomsnittlige størrelse av hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid mellom 50 kDa og 300 KDa eller 50kDa og 200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenA kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller en gjennomsnittlig størrelse på mellom 50-100kDa eller 55-90KDa eller 60-80kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenC kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 100-200kDa, 100-150kDa, 80-120kDa , 90-110kDa, 150-200kDa, 120-240kDa, 140-220kDa, 160-200kDa eller 190-200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenY kapsulært sakkarid, som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa , 110-145kDa eller 120-140kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenW kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa, 140-180kDa, 150-170kDa eller 110-140kDa.
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte et H. influenzae b kapsulært sakkarid (Hib) konjugert til et bærerprotein. Dette kan være konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D, for eksempel TT. Hib-sakkaridet kan være konjugert til samme bærerprotein som minst ett, to, tre eller alle N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater, for eksempel TT. Forholdet av Hib til bærerprotein i det Hib kapsulære sakkarid-konjugat kan være mellom 1:5 og 5:1 (vekt/vekt), for eksempel mellom 1:1 og 1:4, 1:2 og 1:3,5 eller rundt 1:3 (vekt/vekt). Det Hib kapsulære sakkarid kan være konjugert til bærerproteinet via en linker (se ovenfor). Linkeren kan være bifunksjonell (med to reaktive aminogrupper, så som ADH eller to reaktive karboksylsyregrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylsyregruppe ved den andre ende). Den kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. Hib-sakkarid kan være konjugert til bærerproteinet eller linker ved anvendelse av CNBr eller CDAP. Bærerproteinet kan konjugeres til Hibsakkaridet via linkeren ved anvendelse av en metode omfattende karbodiimid-kjemi, eventuelt EDAC-kjemi (således ved anvendelse av karboksyl kjemisk gruppe på bæreren). Dosen av Hib sakkarid-konjugat kan være mellom 0,1 og 9 μg, 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg av sakkarid.
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et Hib sakkarid-konjugat og minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater hvor Hib-konjugatet er til stede i en lavere sakkarid-dose enn den gjennomsnittlige sakkarid-dose av de minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater. Alternativt er Hibkonjugatet til stede i en lavere sakkarid-dose enn sakkarid-dosen av hver av de minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater. For eksempel kan dosen av Hib-konjugatet være minst 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% eller 80% lavere enn gjennomsnittet eller laveste sakkarid-dose av de minst to ytterligere N. meningitidis sakkarid-konjugater.
Gjennomsnittlig dose blir bestemt ved addisjon av dosene av alle de ytterligere sakkarider og divisjon med antallet ytterligere sakkarider. Ytterligere sakkarider er alle sakkaridene i det immunogene preparat bortsett fra Hib og kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider. “Dosen” er den mengde av immunogent preparat eller vaksine som blir administrert til et menneske.
Et Hib-sakkarid er det polyribosylfosfat (PRP) kapsulære polysakkarid av Haemophilus influenzae type b eller et oligosakkarid avledet derfra.
“Minst to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater” skal bety to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater i tillegg til et Hib-konjugat. De to ytterligere bakterielle konjugater kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte ytterligere sakkaridkonjugater avledet fra én eller flere av Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Gruppe A Streptokokker, Gruppe B Streptokokker, S. typhi, Staphylococcus aureus eller Staphylococcus epidermidis. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat kapsulære sakkarider avledet fra én eller flere av serogrupper A, C, W135 og Y av Neisseria meningitidis. En ytterligere utførelsesform omfatter kapsulære sakkarider avledet fra Streptococcus pneumoniae. Pneumokokk kapsulære sakkarid-antigener er eventuelt valgt fra serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F (eventuelt fra serotyper 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F). En ytterligere utførelsesform omfatter type 5, type 8 eller 336 kapsulære sakkarider av Staphylococcus aureus. En ytterligere utførelsesform omfatter Type I, Type II eller Type III kapsulære sakkarider av Staphylococcus epidermidis. En ytterligere utførelsesform omfatter Vi-sakkaridet fra S. typhi. En ytterligere utførelsesform omfatter Type Ia, Type Ic, Type II, Type III eller Type V kapsulære sakkarider av Gruppe B streptokokker. En ytterligere utførelsesform omfatter de kapsulære sakkarider av Gruppe A streptokokker, eventuelt ytterligere omfattende minst ett M-protein og eventuelt multiple typer av M-protein.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en DTPa eller DTPw vaksine (for eksempel én inneholdende DT, TT og enten en helcelle pertussis-(Pw) vaksine eller en acellulær pertussis- (Pa) vaksine (omfattende for eksempel pertussis-toksoid, FHA, pertactin og, eventuelt agglutinoginer 2 og 3). Slike kombinasjoner kan også omfatte en vaksine mot hepatitt B (for eksempel kan de omfatte hepatitt B overflate-antigen [HepB], eventuelt adsorbert på aluminiumfosfat). I én utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en DTPwHepBHibMenAC-vaksine hvor MenAC-komponenten er som beskrevet her.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen videre et antigen fra N. meningitidis serogruppe B. Antigenet er eventuelt et kapsulært polysakkarid fra N. meningitidis serogruppe B (MenB) eller et spaltet polysakkarid eller oligosakkarid avledet derfra, som kan være konjugert til en proteinbærer. Antigenet er eventuelt et ytre membran vesikkel preparat fra N. meningitidis serogruppe B som beskrevet i EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 og WO 04/14419.
Generelt kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatte en dose av hvert sakkarid-konjugat mellom 2 og 20 μg, 3 og 10 μg eller 4 og 7 μg av sakkarid.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid i en dose på mellom 0,1-20 μg; 1-10 μg; 2-10 μg, 2,5-5 μg, rundt eller nøyaktig 5 μg; eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen for eksempel Hib-sakkarid-konjugat i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg. I en ytterligere utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen for eksempel Hib sakkarid-konjugatet i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg og hvert av N. meningitidis polysakkarid-konjugatene i en sakkarid-dose på mellom 2 og 20 μg, 3 og 10 μg eller mellom 4 og 7 μg eller rundt eller nøyaktig 5 μg.
“Rundt” eller “omtrent” er definert som innen 10% mer eller mindre av det gitte tall for formålene ifølge oppfinnelsen.
I en utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen inneholde en sakkariddose av Hib sakkarid-konjugat som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av gjennomsnittlig sakkarid-dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hib-sakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av gjennomsnittet av sakkarid dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugater.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en sakkarid-dose av Hib sakkarid-konjugat som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av den laveste sakkarid dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hibsakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av den laveste sakkarid-dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er sakkarid-dosen av hvert av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene eventuelt like eller omtrent like.
Eksempler på immunogene preparater ifølge oppfinnelsen er preparater bestående av eller omfattende:
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenC-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenC.
Hib-konjugat og MenC-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib-konjugat og MenC-konjugat og MenW-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenW-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib-konjugat og MenW-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenY større enn sakkarid-dosen av MenW. MenA, MenC, MenW og MenY i sakkarid-dose-forhold på 1:1:1:1 eller 1:2:1:1 eller 2:1:1:1 eller 2:2:1:1 eller 1:3:1:1 eller 1:4:1:1 (vekt/vekt).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en vaksine omfattende det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
I en utførelsesform er det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen bufret ved eller regulert til, mellom pH 7,0 og 8,0, pH 7,2 og 7,6 eller rundt eller nøyaktig pH 7,4.
De immunogene preparater eller vaksiner ifølge oppfinnelsen er eventuelt lyofilisert i nærvær av et stabiliseringsmiddel for eksempel en polyol så som sukrose eller trehalose.
Eventuelt inneholder det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen en mengde av et adjuvans tilstrekkelig til å forbedre immunresponsen på immunogenet. Egnede adjuvantia omfatter, men er ikke begrenset til, aluminiumsalter (aluminiumfosfat eller aluminiumhydroksid), squalen-blandinger (SAF-1), muramyl-peptid, saponinderivater, mykobakterie-cellevegg-preparater, monofosforyl lipid A, mykolsyrederivater, ikke-ioniske blokk-kopolymer overflateaktive midler, Quil A, kolera- toksin B subenhet, polyfosfazen og derivater og immunostimulerende komplekser (ISCOM) så som de beskrevet av Takahashi et al. (1990) Nature 344:873-875.
For N. meningitidis eller HibMen kombinasjonene beskrevet ovenfor, kan det være fordelaktig ikke å anvende noe aluminiumsalt-adjuvans eller noe adjuvans i det hele tatt.
Som med alle immunogene preparater eller vaksiner, må de immunologisk effektive mengder av immunogenene bestemmes empirisk. Faktorer som må tas i betraktning omfatter immunogenisiteten, hvorvidt eller ikke immunogenet vil være kompleksert med eller kovalent bundet til et adjuvans eller bærerprotein eller annen bærer, administreringsvei og antallet immuniseringsdoser som skal administreres.
Det aktive midlet kan være til stede i varierende konsentrasjoner i det farmasøytiske preparatet eller vaksinen ifølge oppfinnelsen. Typisk er minimum konsentrasjon av substansen en mengde nødvendig for å oppnå den tilsiktede anvendelse, mens maksimal konsentrasjon er maksimal mengde som vil forbli i løsning eller homogent suspendert i den innledende blanding. For eksempel er minimumsmengden av et terapeutisk middel eventuelt én som vil gi en enkel terapeutisk effektiv dose. For bioaktive substanser er minimum konsentrasjon en mengde nødvendig for bioaktivitet ved rekonstituering, og maksimal konsentrasjon er på punktet ved hvilket en homogen suspensjon ikke kan holdes. I tilfellet av enkel-doserte enheter, er mengden den for en enkel terapeutisk anvendelse. Generelt er det forventet at hver dose vil omfatte 1-100 μg av protein-antigen, eventuelt 5-50 μg eller 5-25 μg. Eksempler på doser av bakterielle sakkarider er 10-20 μg, 5-10 μg, 2,5-5 μg eller 1-2,5 μg av sakkarid i konjugatet.
Vaksinepreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å beskytte eller behandle et pattedyr (for eksempel en human pasient) mottagelig for infeksjon, ved hjelp av administrering av nevnte vaksine via systemisk eller mukosal rute. En human pasient er eventuelt et spedbarn (under 12 måneder), lite barn (12-24, 12-16 eller 12-14 måneder), et barn (2-12, 3-8 eller 3-5 år) en ungdom (12-20, 14-20 eller 15-19 år) eller en voksen. Disse administreringer kan omfatte injeksjon via intramuskulær, intraperitoneal, intradermal eller subkutan rute; eller via mukosal administrering til oral/fordøyelse, respiratorisk, genitourinær kanal. Intranasal administrering av vaksiner for behandling av lungebetennelse eller otitis media er foretrukket (ettersom nasofaryngeal bæring av pneumokokker kan være mer effektivt forhindret, og således svekke infeksjon i dens tidligste stadium). Selv om vaksinen ifølge oppfinnelsen kan administreres som en enkel dose, kan komponenter derav også være samadministrert sammen samtidig eller på forskjellige tider (for eksempel hvis sakkarider er til stede i en vaksine kan disse administreres separat samtidig eller 1-2 uker etter administrering av en bakteriell proteinvaksine for optimal koordinering av immunresponsene med hensyn til hverandre). I tillegg til en enkel administreringsvei kan 2 forskjellige administreringsmetoder anvendes. For eksempel kan virale antigener administreres ID (intradermalt), mens bakterielle proteiner kan administreres IM (intramuskulært) eller IN (intranasalt). Hvis sakkarider er til stede kan de administreres IM (eller ID) og bakterielle proteiner kan administreres IN (eller ID). I tillegg kan vaksinene ifølge oppfinnelsen administreres IM for primingsdoser og IN for booster-doser.
Vaksine-fremstilling er generelt beskrevet i Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York). Innkapsling i liposomer er beskrevet av Fullerton, US Patent 4,235,877.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et vaksine-sett for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse til en vert mot sykdom forårsaket av Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae and Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av:
tetanus toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et vaksine-sett for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse til en vert mot sykdom forårsaket av Streptococcus pneumoniae og Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende:
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F].
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Eksempler på Hib-konjugat og N. meningitidis polysakkarid-konjugater er som beskrevet ovenfor.
Typisk vil Streptococcus pneumoniae vaksine i vaksinesettet ifølge foreliggende oppfinnelse (eller i hvilke som helst immunogene preparater ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor) omfatte sakkarid-antigener (eventuelt konjugert), hvor sakkaridene er avledet fra minst fire serotyper av pneumokokker valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F.
Eventuelt omfatter de fire serotypet 6B, 14, 19F og 23F. Eventuelt er minst 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel de avledet fra serotyper 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F. Eventuelt er mer enn 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel minst 10, 11, 12, 13 eller 14 serotyper. For eksempel omfatter preparatet i én utførelsesform 10 eller 11 kapsulære sakkarider avledet fra serotyper 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F og eventuelt 3 (alle eventuelt konjugert). I en utførelsesform av oppfinnelsen er minst 13 sakkarid-antigener (eventuelt konjugert) inkludert, selv om ytterligere sakkarid-antigener, for eksempel 23 valent (så som serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F), også er omfattet av oppfinnelsen.
Pneumokokk-sakkarider er uavhengig konjugert til hvilket som helst kjent bærerprotein, for eksempel CRM197, tetanus-toksoid, difteri-toksoid, protein D eller hvilke som helst andre bærerproteiner som nevnt ovenfor.
Eventuelt omfatter vaksine-settet ifølge oppfinnelsen en tredje komponent. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av: tetanus-toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende :
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F].
og en tredje beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen, som omfatter trinnet med blanding av sakkaridene ifølge oppfinnelsen, for eksempel blanding av N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller alle fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
Et ytterligere uavhengig aspekt ved oppfinnelsen er et immunogent preparat omfattende MenA, MenC, MenW og/eller MenY konjugater som kan fremkalle en immunrespons etter en enkel dose slik at over 50%, 60%, 70%, 80%, 90% eller 95% av mennesker (barn, tenåringer eller voksne) inokulert blir klassifisert som respondere i et SBA-forsøk på blod tatt en måned etter inokulering (eventuelt ved anvendelse av kriteriene beskrevet i eksempel 9).
Et slikt immunogent preparat har eventuelt de ytterligere strukturelle karakteristika beskrevet her.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av N. meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae infeksjon.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av det immunogene preparat eller vaksine eller sett ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av N. meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae infeksjon.
Betegnelsene “omfattende”, “omfatte” og “omfatter” her er ment av oppfinnerene eventuelt å kunne erstattes med betegnelsene henholdsvis “bestående av”, “bestå av” og “består av” i hvert tilfelle.
Alle referanser eller patentsøknader sitert i denne patentspesifikasjon er inntatt her ved referanse.
Oppfinnelsen er illustrert i de ledsagende eksempler. Eksemplene nedenfor blir utført ved anvendelse av standard teknikker, som er velkjente og rutinemessige for fagfolk på området, bortsett fra hvor ellers beskrevet i detalj. Eksemplene er illustrative
Eksempler
Eksempel 1 – fremstilling av polysakkarid konjugater
Kovalent binding av Haemophilus influenzae (Hib) PRP-polysakkarid til TT ble utført ved en koblingskjemi utviklet av Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256). Hib PRP-polysakkarid ble aktivert ved tilsetning av CNBr og inkubering ved pH10,5 i 6 minutter. pH ble senket til pH 8,75 og adipinsyre-dihydrazid (ADH) ble tilsatt og inkubering fortsatt i ytterligere 90 minutter. Det aktiverte PRP ble koblet til renset tetanustoksoid via karbodiimid-kondensering ved anvendelse av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDAC). EDAC ble satt til det aktiverte PRP for å nå et endelig forhold på 0,6 mg EDAC/mg aktivert PRP. pH ble regulert til 5,0 og renset tetanustoksoid ble tilsatt for å nå 2 mg TT/mg aktivert PRP. Den resulterende løsningen fikk stå i tre dager med svak omrøring. Etter filtrering gjennom en 0,45 μm membran ble konjugatet renset på en sephacryl S500HR (Pharmacia, Sverige) kolonne ekvilibrert i 0,2M NaCl.
MenC –TT konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av enten nativt polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metoden i eksempel 2. MenW og MenY-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av spaltede polysakkarider på rundt 100-200kDa som målt ved MALLS (se eksempel 2). Spaltning ble utført ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat.
Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
Aktivering og kobling ble utført som beskrevet i WO96/29094 og WO 00/56360. Kort angitt ble polysakkaridet i en konsentrasjon på 10-20 mg/ml i 2M NaCl pH 5,5-6,0 blandet med CDAP-løsning (100 mg/ml nyfremstilt i acetonitril/WFI, 50/50) til et endelig CDAP/polysakkarid-forhold på 0,75/1 eller 1,5/1. Etter 1,5 minutter ble pH hevet med natriumhydroksid til pH 10,0. Etter tre minutter ble tetanus-toksoid tilsatt for å nå et protein/polysakkarid-forhold på 1,5/1 for MenW, 1,2/1 for MenY, 1,5/1 for MenA eller 1,5/1 for MenC. Reaksjonen fortsatte i én til to timer.
Etter koblingstrinnet ble glycin tilsatt til et endelig forhold av glycin/PS (vekt/vekt) på 7,5/1 og pH ble regulert til pH 9,0. Blandingen fikk stå i 30 minutter. Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm Kleenpak filter og ble deretter fylt på en Sephacryl S400HR kolonne ved anvendelse av en elueringsbuffer av 150mM NaCl, 10mM eller 5mM Tris pH7,5. Kliniske partier ble filtrert på en Opticap 4 steriliseringsmembran. De resulterende konjugater hadde et gjennomsnittlig polysakkarid:protein-forhold på 1:1-1:5 (vekt/vekt).
Eksempel 1a - Fremstilling av MenA og MenC polysakkarid-konjugater ifølge oppfinnelsen
MenC –TT-konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT-konjugater ble produsert ved anvendelse av enten nativt polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metode i henhold til eksempel 2.
Sikting skjedde ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat. Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
For å konjugere MenA kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer, ble den følgende metode anvendt. Den kovalente binding av polysakkarid og spacer (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylamino-pyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazino-grupper, for å danne en stabil isourea-link mellom spacer og polysakkarid.
En 10 mg/ml løsning av MenA (pH 6,0) [3,5 g] ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenA-forhold på 0,75 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenA-forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer med opprettholdelse av denne pH (med temperatur holdt ved 25°C).
PSAAH-løsningen ble konsentrert til en fjerdedel av dens innledende volum og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med en avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugerings- (karbodiimid-kondensering) reaksjonen, ble den rensede TT-løsning og PSAAH-løsning fortynnet for å nå en konsentrasjon på 10 mg/ml for PSAAH og 10 mg/ml for TT.
EDAC (1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid) ble satt til PSAH-løsningen (2 g sakkarid) for å nå et endelig forhold på 0,9 mg EDAC/mg PSAAH. pH ble regulert til 5,0. Det rensede tetanus-toksoid ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 60 minutter) for å nå 2 mg TT/mg PSAAH. Den resulterende løsningen fikk stå 60 min ved 25°C under omrøring for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 7,5 (1/10 av det endelige volum) og fikk deretter stå 30 minutter ved 25°C, deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.660 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Eluerings-poolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbans øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,30. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:protein-forhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
For å konjugere MenC kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer, ble den følgende metode anvendt. Kovalent binding av polysakkarid og spacer (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylamino-pyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazino-grupper, for å danne en stabil isourea-link mellom spacer og polysakkarid.
En 20 mg/ml løsning av MenC (pH6,0) (3,5 g) ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenC-forhold på 1,5 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Ved aktiverende pH ble 5M NaCl tilsatt for å oppnå en endelig konsentrasjon på 2M NaCl. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenC-forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer (holdt ved 25°C).
PSCAH-løsningen ble konsentrert til et minimum på 150 ml og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med en avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugeringsreaksjonen ble renset TT-løsning og PSCAH-løsning (2 g skala) fortynnet i 0,2M NaCl for å nå en konsentrasjon på 15 mg/ml for PSCAH og 20 mg/ml for TT.
Det rensede tetanus-toksoid ble satt til PSCAH-løsningen for å nå 2 mg TT/mg PSCAH. pH ble regulert til 5,0. EDAC (16,7 mg/ml i Tris 0,1M pH 7,5) ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 10 minutter) for å nå et endelig forhold på 0,5 mg EDAC/mg PSCAH. Den resulterende løsningen fikk stå 110 min ved 25°C under omrøring og pH-regulering for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 9,0 (1/10 av endelig volum) og fikk stå 30 minutter ved 25°C deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.460 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Eluerings-poolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbans øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,20. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:protein-forhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
Eksempel 2 – Bestemmelse av molekylvekt ved anvendelse av MALLS
Detektorer ble koblet til en HPLC størrelse-eksklusjonskolonne fra hvilken prøvene ble eluert. På den ene side målte laser-lyssprednings-detektor lys-intensiteter spredt ved 16 vinkler av den makromolekylære løsning og på den annen side tillot et interferometrisk refraktometer plassert on-line, bestemmelse av mengden av prøve eluert. Fra disse intensiteter, kan størrelsen og formen av makromolekylene i løsning bestemmes.
Gjennomsnittlig molekylvekt i vekt (Mv) er definert som summen av vekten av alle artene multiplisert med deres respektive molekylvekt og dividert med summen av vekten av alle artene.
a) Vekt-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mw
b) Nummer-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mn-
c) Kvadratisk middelverdi radius: -Rw- og R<2>w er kvadrat radius definert ved:
(-mi- er massen til et spredningssenter i og -ri- er distansen mellom spredningssenter i og senter av gravitet på makromolekylet).
d) Polydispersitet er definert som forholdet -Mw / Mn-.
Meningokokk-polysakkarider ble analysert ved MALLS ved lasting på to HPLC-kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl) anvendt i kombinasjon. 25 μl av polysakkaridet ble lastet på kolonnen og ble eluert med 0,75 ml filtrert vann. Polysakkaridene blir detektert ved anvendelse av en lyssprednings-detektor (Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argon-laser ved 488nm) og et inferometrisk refraktometer (Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100 celle og et rødt filter ved 498nm).
Molekylvekt-polydispersiteter og gjenvinning av alle prøver ble beregnet ved Debye-metoden ved anvendelse av en polynomial tilpasningsorden på 1 i Astra 4.72 programvare.
Eksempel 3 - Klinisk forsøk sammenligning av immunisering med Meningitec eller et større MenC-TT-konjugat
En fase II, åpen, kontrollert studie ble utført for å sammenligne GSK Biologicals meningokokk serogruppe C konjugat-vaksine (MenC) med GSK Biological’s Haemophilus influenzae b-meningokokk serogruppe C konjugat-vaksine (Hib-MenC) eller Meningitec ®.
Hver dose av Meningitec ® inneholder 10 μg av meningokokk serogruppe C oligosakkarid konjugert til 15 μg av CRM197 og er produsert av Wyeth. GSK MenC-konjugater inneholdt native polysakkarider på ca.200kDa konjugert til tetanus-toksoid (TT).
Undersøkelsen besto av fem grupper, hver planlagt å omfatte 100 individer, allokert til to parallelle grener som følger:
I denne studien mottok alle individer i begge grener én-femtedel (1/5) av en dose av Mencevax™ ACWY og en ledsagende dose av Infanrix™ hexa ved 12-15 måneders alder (Studie måned 0). To blodprøver ble oppsamlet fra alle individer (Studie måned 0 og Studie måned 1). Gren 1 besto av fire grupper fra en primær vaksinasjonsstudie som ble primet en alder på 3, 4 og 5 måneder med de følgende vaksiner:
• Gruppe K: MenC (10 μg), ikke-adsorbert til aluminiumsalter (ikke-ad), tetanustoksoid (TT) konjugat og Infanrix™ hexa (MenC10-TT Infanrix™ hexa)
• Gruppe L: Hib (10 μg)-MenC (10 μg), ikke-ad TT-konjugat og Infanrix™ penta (Hib10-MenC10-TT Infanrix™ penta)
• Gruppe M: Hib (5 μg)-MenC (5 μg), ikke-ad, TT-konjugat og Infanrix™ penta (Hib5-MenC5-TT Infanrix™ penta)
• Gruppe N: Meningitec™ og Infanrix™ hexa (Meningitec™ Infanrix™ hexa)
De to Hib-MenC-TT vaksinegrupper (Grupper L og M) ble holdt blindet i boosterstudien når det gjaldt den nøyaktige formulering av kandidat-vaksinen.
Gren 2-(Gruppe O) besto av individer med tilsvarende alder ikke tidligere vaksinert med en meningokokk serogruppe C vaksine (naïve) men som hadde mottatt rutinemessige pediatriske vaksiner i henhold til German Permanent Commission on Immunization.
Kriterier for evaluering:
Immunogenisitet: Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot meningokokk C (SBA-MenC) ved en baktericid test (avkutting: fortynning på 1:8) og ELISA-måling av antistoffer mot meningokokk serogruppe C (forsøksavkutting: 0,3 μg/ml), Hib polysakkarid PRP (forsøksavkutting: 0,15 μg/ml) og tetanus-toksoid (forsøksavkutting: 0,1 IU/ml) i blodprøver oppnådd før vaksinasjon og omtrent én måned etter vaksinasjon hos alle individer.
Statistiske metoder:
Demografi: Bestemmelse av gjennomsnittlig alder i måneder (med median, område og standard avvik [SD]) og rase- og kjønn-sammensetning av ATP og totale vaksinerte grupper.
Immunogenisitet:
To analyser av immunogenisitet ble utført basert på ATP-gruppen for immunogenisitet (for analyser av immun-hukommelse og booster-respons) eller ATP-gruppen for sikkerhet (for analyse av persistens). Disse omfattet:
Evaluering av immun-hukommelse for MenC and booster-respons for Hib og Tetanus (før og én måned etter administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid-vaksine):
• Bestemmelse av geometrisk gjennomsnitt titere og konsentrasjoner (GMT og GMC) med 95% konfidensintervaller (95% CI)
• Bestemmelse av prosentdelen av individer med antistoff titer/konsentrasjon over den foreslåtte avkutting med nøyaktig 95% CI (seropositivitet/serobeskyttelse grad)
• Undersøkelse av antistoff titer/konsentrasjon etter vaksinasjon ved anvendelse av reverse kumulative kurver
• Beregning av standardisert asymptotisk 95% CI for forskjellen i seropositivitet/serobeskyttelse-grad
• mellom primet gruppe (Grupper K, L, M og N) og uprimet gruppe (Gruppe O) • Bestemmelse av geometrisk gjennomsnitt av individuelle forhold av SBA-MenC titer over anti-PSC konsentrasjon, med 95% CI
• Bestemmelse av 95% CI for post-vaksinasjon GMT/C forhold mellom gruppene K, L, M og kontrollgruppen N for anti-PRP og anti-tetanus og mellom hver primet gruppe (Grupper K, L, M og N) og uprimet gruppe (Gruppe O) for SBA-MenC og anti-PSC ved anvendelse av en ANOVA-modell
Resultater
Tabell 1. SBA-MenC titere og anti-PSC antistoff-konsentrasjon etter booster-vaksinasjon
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix.hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix.penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix.penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec. Infanrix.hexa; Gruppe O: kontroll-individer (dvs. individer ikke primet med MenC konjugat-vaksine)
N: antall individer med tilgjengelige resultater
Høyere titere av antistoffer mot MenC og høyere SBA titere ble oppnådd ved priming med MenC polysakkarid-konjugatvaksiner med større størrelse (grupper K, L og M) sammenlignet med Meningitec oligosakkarid konjugat-vaksine.
Tabell 2: Geometrisk gjennomsnittsforhold for SBA_MenC titer/anti-PSC konsentrasjon
I alle fire primede grupper (Grupper K, L, M og N) øket GMR betydelig fra pre- til postbooster vaksinasjon hvilket indikerer tilstedeværelse av antistoff-modning og funksjonalitet. GMR i gruppen M (primet med Hib5-MenC5-TT) var høyere enn i gruppen N (primet med Meningitec™).
Tabell 3: Persistens ved 12-15 måneders alder like før administrering av booster-vaksiner
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix™hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix™penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix™penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec™ Infanrix™hexa; N: antall individer med tilgjengelige resultater
Høyere SBA-titere mot MenC ble oppnådd ved priming med den større størrelse MenC (grupper K, L og M) sammenlignet med priming med MenC-oligosakkarid-konjugat Meningitec.
Immun-hukommelse (ATP-gruppe for immunogenisitet)
Administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid ACWY-vaksine fremkalte meget høy SBA-MenC titer i alle fire primede grupper med 98,7-100% og 97,5-100% av individer primet med et kandidat vaksine-regime som har henholdsvis titere ≥1:8 og ≥1:128. For gruppen primet med Meningitec™ regimet, var det en trend med en lavere prosentdel av individer med titere ≥1:128 (91,8%). Til sammenligning hadde 17,6% av uprimede individer SBA MenC titere ≥ 1:8 og ≥1:128.
Eksempel 4 Fase II klinisk forsøk med HibMenAC –TT konjugat-vaksine blandet med DTPw-HepB
Studieutforming: Åpen, randomisert (1:1:1:1:1), enkelt senter studie med fem grupper. De fem grupper mottok henholdsvis de følgende vaksinasjonsregimer, 6, 10 og 14 uker gamle.
• Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/2,5/2,5: heretter referert til som 2,5/2,5/2,5 • Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5: heretter referert til som 2,5/5/5
• Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: heretter referert til som 5/5/5
• Tritanrix™-HepB Hiberix™: heretter referert til som Hiberix
• Tritanrix.-HepB/Hiberix™ Meningitec™: heretter referert til som Meningitec Blodprøver ble tatt på tidspunktet for den første vaksinedose (Pre) og én måned etter den tredje vaksinedose (Post-dose 3).
Tritanrix er en DTPw vaksine markedsført av GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 individer ble anvendt i hver av de fem grupper hvilket gir totalt 525 individer i undersøkelsen.
Tabell 4 Innhold av GSK vaksineformuleringer
* 2,5/2,5/2,5 vaksine var en dose-fortynning av GSK Biologicals Hib-MenAC 5/5/5 vaksine inneholdende 2,5 μg av hver av PRP-TT, MenA-TT og MenC-TT.
Hib-MenAC vaksine-formuleringer ble blandet ekstemporant med Tritanirix-HepB. GSK Biologicals kombinerte difteri-tetanus helcelle Bordetella pertussis – hepatitt B (DTPw-HB) vaksine (Tritanrix-HepB) inneholder ikke mindre enn 30 Internasjonale enheter (IU) av difteri-toksoid, ikke mindre enn 60 IU av tetanus-toksoid, ikke mindre enn 4IU av drept Bordetella pertussis og 10 μg av rekombinant hepatitt B overflate-antigen.
Referanse-terapi, dose, administreringsmetode, parti nr.:
Vaksinasjonsskjema/sted: én gruppe mottok Tritanrix™-HepB-vaksine intramuskulært i venstre lår og Hiberix™ intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle. En annen gruppe mottok Tritanrix™-HepB/Hiberix™ vaksine intramuskulært i venstre lår og Meningitec-vaksine intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle.
Vaccine/sammensetning/dose/partinummer: Tritanrix™-HepB-vaksine anvendt var som beskrevet ovenfor.
En dose (0,5 ml) av GSK Biologicals Haemophilus influenzae type b konjugat-vaksine: Hiberix™ inneholdt 10 µg av PRP konjugert til tetanus-toksoid. I Hiberix™ gruppen ble den blandet med sterilt fortynningsmiddel og i Meningitec™ gruppen ble den blandet med Tritanrix™-HepB.
Én dose (0,5 ml) av Wyeth Lederle’s MENINGITEC™ vaksine inneholdt: 10 µg av kapsulært oligosakkarid av meningokokk gruppe C konjugert til 15 µg av Corynebacterium diphtheria CRM197 protein og aluminium som salter.
Resultater – immunresponser dannet mot Hib, MenA og MenC
Tabell 5a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 5b SBA –MenC
Tabell 5c SBA MenA
Tabell 5d Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 5e Anti – PSA ( μg/ml)
Konklusjon
En sammenligning av immunogenisitetsresultater oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid MenC-CRM197 konjugat-vaksine og de tre GSK-formuleringer som inneholder polysakkarid MenA-TT og MenC –TT konjugater viste at polysakkarid Menkonjugater var i stand til å fremkalle en god immunogen respons lignende den oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid konjugat-vaksine Meningitec. Alle formuleringer testet ga en respons på MenC hos 100% av pasientene.
Eksempel 5 – Fase II klinisk forsøk administrering av Hib MenCY samtidig med Infanrix™ penta i henhold til et 2, 3 og 4 måneders skjema
Studieutforming: En Fase II, åpen (delvis dobbel-blind*) randomisert kontrollert multisenter studie med 5 grupper som mottar et tre-dose primært skjema med vaksiner som følger:
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5 ) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) Infanrix™penta
Gruppe Menjugat: Menjugat™** Infanrix™hexa (kontroll).
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 og Hib-MenC ble administrert på en dobbelblind måte mens Hib-MenCY 5/5/5 gruppen og Menjugat™ gruppen var åpen.2,5/5/5, 5/10/10 og 5/5/5 formuleringer av Hib-MenCY inneholder MenC native polysakkarider og MenY polysakkarider som er mikrofluidisert.
**Menjugat™ inneholder 10 μg av MenC oligosakkarider konjugert til 12,5-25 μg av CRM197 pr. dose og er produsert av Chiron.
Vaksinasjon ved /- 2, 3, 4 måneders alder (Studie måned 0, måned 1 og måned 2) og blodprøver (3,5 ml) fra alle individer før og én måned etter primær vaksinasjon (Studie måned 0 og måned 3).
Studie-vaksine, dose, administreringsmetode, parti nummer: Tre doser injisert intramuskulært med én måned intervaller, ved omtrent 2, 3 og 4 måneders alder som følger:
Tabell 6: Vaksiner administrert (studie og kontroll), gruppe, skjema/sted og dose
Immunogenisitet: Måling av antistoff-titere/konsentrasjoner mot hvert vaksine-antigen: Før den første dosen (måned 0) og omtrent én måned etter den tredje dosen (måned 3) hos alle individer for: SBA-MenC og SBA-MenY, anti-PSC og anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN og anti-PT. Ved anvendelse av serum baktericid aktivitet mot N. meningitidis serogrupper C og Y (SBA-MenC og SBA-MenY avkutting: 1:8 og 1:128); ELISA-forsøk med avkutting: ≥0,3 μg/ml og ≥2 μg/ml for anti- N. meningitidis serogrupper C og Y polysakkarider (anti-PSC IgG og anti-PSY IgG); ≥0,15 μg/ml og ≥1,0 μg/ml for Hib polysakkarid polyribosil-ribitol-fosfat (anti-PRP IgG); 5EL.U/ml for anti-FHA,
anti-PRN, anti-PT; ≥0,1 IU/ml anti-tetanus-toksoid (anti-TT). Bare ved én måned etter den tredje dose (måned 3) hos alle individer for: anti-D, anti-HBs og anti-polio 1, 2 og 3. Ved anvendelse av ELISA-forsøk med avkutting: 0,1 IU/ml for anti-difteri (anti-D); ≥10 mIU/ml for antihepatitt B (anti-HBs); og mikronøytraliseringstest avkutting: 1:8 for anti-polio type 1, 2 og 3 (anti-polio 1, 2 og 3).
Statistiske metoder:
Serobeskyttelse/seropositivitet-grad og geometrisk gjennomsnittlige konsentrasjoner/titere (GMC/GMT) med 95% konfidensintervaller (95% CI) ble beregnet pr. gruppe, for SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, anti-Tetanus, anti-PT, anti-FHA og anti-PRN før og én måned etter vaksinasjon; for anti-difteri, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2 og anti-Polio 3 én måned etter vaksinasjon. Vaksine-respons (fremkomst av antistoffer hos individer initielt seronegative eller i det minste opprettholdelse av antistoffkonsentrasjoner hos individer initielt seropositive) med 95% CI for anti-PT, anti-PRN og anti-FHA ble også beregnet én måned etter vaksinasjon. Reverse kumulative kurver for hvert antistoff etter måned 3 er også presentert. Forskjellene mellom Hib-MenCY og Hib-MenC grupper, sammenlignet med Menjugat™ kontrollgruppe ble evaluert på en utforskende måte for hvert antistoff, bortsett fra for SBA-MenY og anti-PSY, når det gjelder (1) forskjellen mellom Menjugat™ gruppe (minus) Hib-MenCY- og Hib-MenC-grupper for prosentdel av individer over de spesifiserte avkuttingsverdier eller med en vaksine-respons med deres standardiserte asymptotiske 95% CI, (2) GMC- eller GMT-forhold av Menjugat™ gruppen over Hib-MenCY og Hib-MenC grupper med deres 95% CI. Samme sammenligninger ble utført for å bedømme forskjellen mellom hvert par av Hib-MenCY-formuleringer for anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY og anti-TT antistoffer.
De totale tilfeller av lokale og generelle fremkalte symptomer ble beregnet pr. gruppe i henhold til typen symptom, deres intensitet og relasjon til vaksinasjon (som prosentdeler av individer som rapporterte generelle, lokale og hvilke som helst fremkalte symptomer innen 8 dager etter vaksinasjon og deres nøyaktige 95% CI). Tilfeller med ikke-fremkalte symptomer ble beregnet pr. gruppe. For Grad 3 symptomer ble begynnelse ≤48 timer, medisinsk tilsyn, varighet, relasjon til vaksinasjon og resultater gitt. Alvorlige ugunstige hendelser var fullstendig beskrevet.
Serobeskyttelse/seropositivitetsgrad &GMC/Ts (ATP gruppe for immunogenisitet)
Tabell 7a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 7b SBA –MenC (Titer)
Tabell 7c Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 7d SBA-MenY (Titer)
Tabell 7e Anti – PSY ( μg/ml)
Tabell 7f Anti-tetanus (IU/ml)
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenC: Hib-Men (5/5)+ Infanrix™hexa
Gruppe Menjugat: Menjugat™ Infanrix™penta
N = antall individer med tilgjengelige resultater. % = prosentdel av individer med konsentrasjon/titer innen det spesifiserte område
GMC/T: geometrisk gjennomsnittlig konsentrasjon/titer 95% CI = 95% konfidensintervall; LL = Nedre grense; UL = Øvre grense
Konklusjon
MenC og Y polysakkarid-konjugater produserte en god immunrespons hos alle individer med 100% av individene som produserte over 0,3 μg/ml responser mot MenC og MenY.
Eksempel 6 – Fase II klinisk forsøk som sammenliger tre formuleringer av MenACWY-TT med Meningitec MenC-CRM197 oligosakkarid-konjugat-vaksine.
Dette eksemplet rapporterer en fase II, åpen (delvis-blind), randomisert, kontrollert doseområde studie for å bedømme immunogenisiteten av tre forskjellige formuleringer av GlaxoSmithKline Biologicals meningokokk serogrupper A, C, W-135, Y tetanus-toksoid konjugat (MenACWY-TT) vaksine sammenlignet med en MenC oligosakkarid-CRM197 konjugat-vaksine (Meningitec™) når gitt som én dose til barn med alder 12-14 måneder.
Det kliniske forsøk var en åpen (delvis dobbel-blind*), kontrollert, multisenter studie hvor valgbare individer på 12-14 måneder ble randomisert (1:1:1:1) til én av fire parallelle grupper på 50 individer for å motta en enkel primær dose ved Visitt 1 som følger:
Form 1T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til tetanustoksoid (TT), 2,5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 2T: MenACWY-TT i en dose på 5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 3T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 10 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Ktrl T: 10 μg MenC oligosakkarid konjugert til 12,5-25 μg CRM197 (Meningitec).
*De tre forskjellige MenACWY-TT formuleringer ble administrert på en dobbel-blind måte.
Vaksinasjonsskjema /sted: En enkel vaksinedose ble administrert intramuskulært i venstre deltoid ved Visitt 1 (Studiemåned 0) i henhold til randomisert fordeling. Alle kandidat-vaksiner ble levert som lyofilisert pellet i monodose medisinglass (0,5 ml etter rekonstituering med det leverte saltløsning-fortynningsmiddel).
Immunogenisitet: Måling av titere/konsentrasjoner av antistoffer mot meningokokkvaksine antigen-komponenter i blodprøver oppnådd før studie-vaksinedosen (måned 0) og omtrent én måned etter studie-vaksinedosen (måned 1) for alle individer.
Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY) ved en baktericid test (forsøksavkutting: fortynning på 1:8 og 1:128) og ELISA-måling av antistoffer mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (anti-PSA, anti-PSC, anti-PSW og anti-PSY, forsøksavkutting ≥0,3µg/ml og ≥2µg/ml) og tetanus-toksoid (anti-tetanus, forsøks-avkutting 0,1 IU/ml).
Resultater
Antistoff-respons når det gjelder prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinasjon (det primære endepunkt) er vist i Tabell 8. En respons er definert som større enn eller lik en 4-ganger økning for seropositive individer eller serokonversjon for seronegative individer før vaksinasjon.
Tabell 8: Vaksine-responser for SBA antistoff én måned etter vaksinasjon
Tabell 9 viser antall individer som oppnår SBA-titere over avkuttingspunkter på 1:8 og 1:128 så vel som GMT.
Tabell 9: Seropositivitets-grader og GMT for SBA antistoffer én måned etter vaksinasjon
Vaksinasjon med alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugat førte til gode SBA-responser mot MenA, MenC, MenW og MenY med 95-100% av individer med titere større enn 1:8. Spesielt produserte 5/5/5/5 og 2,5/10/2,5/2,5 formuleringer av polysakkarid-konjugater en høyere respons mot MenC enn oligosakkarid Meningitec™ vaksinen som sett ved en høyere andel av individer som har en titer større enn 1:128 og GMT-avlesninger.
Tabell 10 Seropositivitetsgrader og GMC for anti-polysakkarid-antistoffer én måned etter vaksinasjon
Alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugatvaksine produserte god immunresponser mot MenA, MenC, MenW og MenY med mellom 93% og 100% av individer som oppnådde titere større enn 0,3 μg/ml. Høyere GMC-avlesninger ble oppnådd ved anvendelse av 5/5/5/5 og 2/5/10/2,5/2,5 formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugatvaksine sammenlignet med Meningitec.
Eksempel 7 – Sammenligning av immunogenisitet av native og siktede MenY polysakkarid- konjugater
Mus (hunn DBA/2 på 6-8 uker) mottok to injeksjoner, 2 uker fra hverandre, av PSY-TT via subkutan rute. Blodprøver ble tatt 14 dager etter den andre injeksjon for å utføre anti-PSY ELISA og SBA ved anvendelse av S1975 menY stamme. Pr. injeksjon mottok mus 1 µg av PSY-TT( lyo non-ad formulering).
Konjugatene beskrevet i tabell 11 ble anvendt.
Tabell 11
Resultater
Resultatene (Figur 1) viser en trend mot høyere immunogenisitet for konjugater fremstilt ved anvendelse av siktet PSY. Figur 1A viser GMC-resultater oppnådd i en ELISA for antisera fremkalt mot konjugater fremstilt fra nativ MenY (ENYTT012), mikrofluidisert MenY – 40 cykler (ENYTT014) og mikrofluidisert MenY – 20 cykler (ENYTT015 bis). Høyere GMC ble oppnådd når MenY-TT ble fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Lignende resultater ble oppnådd når antisera ble bedømt ved SBA-forsøk (Figur 1B). Igjen ble høyere GMT-verdier oppnådd ved anvendelse av konjugater fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Eksempel 8 – Klinisk forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper av 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk.
Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 2,5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetansus-toksoid uten noen spacer i hvilket som helst konjugat – 5/5/5/5 μg
Kontroll gruppe – Mencevax ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksine-respons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en post-vaksinasjon antistoff-titer ≥1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer på ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Som vist i Tabell 13 førte anvendelse av en spacer i MenA konjugatet til en øket immunrespons mot MenA. Prosentdelen av respondere steg fra 66% til 90-95% når AH-spacer ble tilsatt. Dette ble reflektert i en økning i SBA GMT fra 4335 til 10000 og en økning i GMC fra 5 til 20-40. Overraskende førte anvendelse av en AH-spacer også til en øket immunrespons mot MenC som sett ved en økning i prosentdelen av respondere og en økning i SBA GMT. En økning kunne også sees i SBA-GMT mot MenY (6742-7122) og mot MenW (4621-5418) når en spacer ble innført.
Tabell 12
Eksempel 9 – Klinisk forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA og MenC konjugater i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper av 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk. Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 2,5/2,5/2,5/2,5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetansus-toksoid med MenA konjugat inneholdende en AH spacer– 5/5/5/5 μg
Kontroll-gruppe – Mencevax ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksine-respons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en post-vaksinasjon antistoff-titer ≥1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer på ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Innføring av en AH-spacer i MenC-konjugatet førte til en økning i immunresponsen mot MenC som vist i Tabell 14. Dette er demonstrert ved en økning i SBA GMT fra 1943 til 4329 og en økning i anti-PSC GMC fra 7,65 til 13,13. Gode immunresponser mot MenA, MenW og MenY ble opprettholdt.
Tabell 13

Claims (10)

PATENTKRAV
1. Immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og
(c) proteinbæreren er TT.
2. Immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
3. Immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
4. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
5. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
6. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
7. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
8. Vaksine omfattende immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen ifølge krav 8 omfattende trinnet med blanding av immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
10. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 for anvendelse i behandlingen eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis
NO20076343A 2005-06-27 2006-06-23 Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. NO345422B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO2021022C NO2021022I1 (no) 2005-06-27 2021-05-25 Neisseria meningitidis group A polysaccharide conjugated to a tetanus toxoid carrier protein

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0513071.1A GB0513071D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GBGB0513069.5A GB0513069D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GB0515556A GB0515556D0 (en) 2005-07-28 2005-07-28 Immunogenic composition
GB0524204A GB0524204D0 (en) 2005-11-28 2005-11-28 Immunogenic composition
GB0526040A GB0526040D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
GB0526041A GB0526041D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
PCT/EP2006/006268 WO2007000341A2 (en) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogenic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20076343L NO20076343L (no) 2008-03-25
NO345422B1 true NO345422B1 (no) 2021-01-25

Family

ID=36716943

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076343A NO345422B1 (no) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom.
NO20076302A NO344452B1 (no) 2005-06-27 2007-12-07 Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen.
NO20076350A NO342815B1 (no) 2005-06-27 2007-12-11 Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine.
NO20076363A NO345305B1 (no) 2005-06-27 2007-12-12 Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076302A NO344452B1 (no) 2005-06-27 2007-12-07 Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen.
NO20076350A NO342815B1 (no) 2005-06-27 2007-12-11 Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine.
NO20076363A NO345305B1 (no) 2005-06-27 2007-12-12 Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat

Country Status (37)

Country Link
US (13) US9931397B2 (no)
EP (11) EP1896061B1 (no)
JP (9) JP5037503B2 (no)
KR (7) KR101408113B1 (no)
CN (3) CN103083657B (no)
AP (1) AP2436A (no)
AR (3) AR053935A1 (no)
AT (3) ATE516816T1 (no)
AU (7) AU2006263944B2 (no)
BE (1) BE2012C042I2 (no)
BR (5) BRPI0612656B1 (no)
CA (5) CA2611960C (no)
CY (5) CY1109996T1 (no)
DE (1) DE602006013313D1 (no)
DK (7) DK1896063T3 (no)
EA (4) EA013374B1 (no)
ES (9) ES2662651T3 (no)
FR (1) FR22C1008I2 (no)
HK (4) HK1114011A1 (no)
HR (4) HRP20100211T1 (no)
HU (7) HUE047211T2 (no)
IL (8) IL187924A (no)
LT (1) LT2351578T (no)
LU (2) LU92085I2 (no)
MA (4) MA29602B1 (no)
MX (5) MX2007016236A (no)
MY (3) MY147783A (no)
NL (1) NL300549I2 (no)
NO (4) NO345422B1 (no)
NZ (6) NZ564371A (no)
PE (6) PE20070123A1 (no)
PL (8) PL2351578T3 (no)
PT (8) PT2351578T (no)
SI (8) SI2878307T1 (no)
TW (5) TWI407970B (no)
UA (2) UA95237C2 (no)
WO (6) WO2007000322A1 (no)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1695A (en) * 2000-06-29 2006-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Multivalent vaccine composition.
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
ES2411080T3 (es) 2003-01-30 2013-07-04 Novartis Ag Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos
GB0408977D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) * 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
PT2351578T (pt) † 2005-06-27 2017-04-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processo para o fabrico de vacinas
AU2012261764B2 (en) * 2005-09-01 2016-09-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg Multiple vaccination including serogroup C meningococcus
EP2308505A3 (en) * 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
LT3017827T (lt) 2005-12-22 2019-01-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina
SI2004225T1 (sl) * 2006-03-22 2012-08-31 Novartis Ag Reĺ˝imi za imunizacijo z meningokoknimi konjugati
US10828361B2 (en) * 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0612854D0 (en) 2006-06-28 2006-08-09 Novartis Ag Saccharide analysis
MX2009002560A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
KR20100045445A (ko) * 2007-06-26 2010-05-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
US20160228500A9 (en) * 2007-07-23 2016-08-11 Martina Ochs Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CA2702871A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Novartis Ag Meningococcal vaccine formulations
EP2328613A1 (en) * 2008-08-28 2011-06-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
HUE029265T2 (en) 2008-10-27 2017-02-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Method of purifying carbohydrates from the group streptococci
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
CN102300585A (zh) 2008-12-17 2011-12-28 诺华有限公司 包含血红蛋白受体的脑膜炎球菌疫苗
WO2010109323A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Novartis Ag Adjuvanting meningococcal factor h binding protein
WO2010109324A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Novartis Ag Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates
JP5593626B2 (ja) * 2009-03-31 2014-09-24 凸版印刷株式会社 計量スプーン
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
BRPI1014494A2 (pt) * 2009-04-30 2016-08-02 Coley Pharm Group Inc vacina pneumocócica e usos da mesma
GB0910046D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
RU2531234C2 (ru) * 2009-06-22 2014-10-20 ВАЙЕТ ЭлЭлСи КОНЪЮГАТ ПОЛИСАХАРИД-БЕЛОК ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ЗАЩИТЫ ПРОТИВ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТА (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОНЪЮГАТ И СПОСОБЫ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФЕКЦИИ Staphylococcus aureus
TWI469789B (zh) 2009-06-22 2015-01-21 Wyeth Llc 金黃色葡萄球菌抗原之免疫原性組合物
CN102844047B (zh) 2009-09-02 2017-04-05 诺华股份有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
US20120237536A1 (en) 2009-09-10 2012-09-20 Novartis Combination vaccines against respiratory tract diseases
PT2493498T (pt) * 2009-10-30 2017-05-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Purificação de sacáridos capsulares de staphylococcus aureus tipo 5 e tipo 8
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
GB201003924D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
EP2585106A1 (en) 2010-06-25 2013-05-01 Novartis AG Combinations of meningococcal factor h binding proteins
SI3246044T2 (sl) 2010-08-23 2024-06-28 Wyeth Llc Stabilne formulacije antigenov neisseria meningitidis RLP2086
ES2458355T3 (es) 2010-09-01 2014-05-05 Novartis Ag Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles
CA2810971C (en) 2010-09-10 2020-11-03 Novartis Ag Developments in meningococcal outer membrane vesicles
ES2585328T5 (es) 2010-09-10 2022-12-14 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
US20140112950A1 (en) 2011-03-02 2014-04-24 Manmohan Singh Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
GB201114923D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
JP2013112653A (ja) * 2011-11-30 2013-06-10 Jnc Corp 新規重合体およびその製造方法
GB201121301D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Novartis Ag Method
JP2015505309A (ja) 2011-12-29 2015-02-19 ノバルティス アーゲー 髄膜炎菌ｈ因子結合タンパク質のアジュバントされた組み合わせ
MX354103B (es) * 2012-01-30 2018-02-13 Serum Inst India Ltd Composicion inmunogenica.
ES2654613T3 (es) 2012-02-02 2018-02-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Promotores para una expresión aumentada de proteínas en meningococos
CN102569723A (zh) * 2012-02-13 2012-07-11 华为技术有限公司 锂离子电池正极材料及其制备方法、正极及锂离子电池
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
AU2013229432A1 (en) 2012-03-08 2014-10-16 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
JP2015509963A (ja) 2012-03-08 2015-04-02 ノバルティス アーゲー Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
RU2665841C2 (ru) 2012-03-09 2018-09-04 Пфайзер Инк. Композиции neisseria meningitidis и способы их применения
KR102057217B1 (ko) * 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
JP6324961B2 (ja) 2012-09-06 2018-05-16 ノバルティス アーゲー 血清群ｂ髄膜炎菌とｄ／ｔ／ｐとの組み合わせワクチン
ITMI20121597A1 (it) * 2012-09-25 2014-03-26 Beta Pharma S A Coniugato tra frammento di parete cellulare batterica ed un veicolo mucopolisaccaridico e suoi usi in ambito medico
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
WO2014095771A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Novartis Ag Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus
EP2950819B1 (en) 2013-02-01 2018-03-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
JP6446377B2 (ja) 2013-03-08 2018-12-26 ファイザー・インク 免疫原性融合ポリペプチド
HUE051592T2 (hu) 2013-03-18 2021-03-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Kezelési módszer
EP3041502A2 (en) 2013-09-08 2016-07-13 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
IN2014DE02450A (no) 2013-09-25 2015-06-26 Suzuki Motor Corp
RU2535122C1 (ru) * 2013-11-06 2014-12-10 Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека ("РосНИПЧИ "Микроб") Способ получения холерогена-анатоксина
EP3096785B1 (en) * 2014-01-21 2020-09-09 Pfizer Inc Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP2921856B1 (en) 2014-03-18 2016-09-14 Serum Institute Of India Private Limited A quantitative assay for 4-pyrrolidinopyridine (4-ppy) in polysaccharide-protein conjugate vaccines
WO2015158898A2 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for producing neisseria meningitidis capsular polysaccharides of low dispersity
RU2723045C2 (ru) 2015-02-19 2020-06-08 Пфайзер Инк. Композиции neisseria meningitidis и способы их получения
PE20180657A1 (es) * 2015-07-21 2018-04-17 Pfizer Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados, kits que las comprenden y sus usos
US20170333546A1 (en) * 2015-12-08 2017-11-23 Jl Medical Corporation Method for Producing and Vaccine Composition of Neisseria Meningitidis Serogroups A, C, Y, and W-135 Oligosaccharides Conjugated to Glycan-Free Carrier Protein
JP2019508468A (ja) * 2016-03-15 2019-03-28 エムエスディー ウェルカム トラスト ヒルマン ラボラトリーズ プライベート リミテッドＭｓｄ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｈｉｌｌｅｍａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ． 新規の多糖体−タンパク質コンジュゲート及びそれを得る方法
US12109259B2 (en) 2016-09-02 2024-10-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for Neisseria gonorrhoeae
SI3506935T1 (sl) * 2016-09-02 2024-06-28 Sanofi Pasteur, Inc. Cepivo proti neisseriji meningitidis
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
EP3530285B1 (en) * 2016-10-20 2023-08-09 KM Biologics Co., Ltd. METHOD FOR PRODUCING HIB CONJUGATE VACCINE USING PRP WITH&#xA;LOWERED MOLECULAR WEIGHT
CN118662649A (zh) 2016-12-30 2024-09-20 Vaxcyte公司 具有非天然氨基酸的多肽-抗原缀合物
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
IL267733B2 (en) 2017-01-31 2023-10-01 Pfizer NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor
US11524076B2 (en) 2017-09-07 2022-12-13 Merck Sharp & Dohme Llc Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates
JP7218358B2 (ja) 2017-09-07 2023-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体－キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用
US20200353064A1 (en) * 2018-01-29 2020-11-12 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel meningococcal vaccine composition and process thereof
WO2019198096A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof
JOP20200214A1 (ar) 2019-09-03 2021-03-03 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبات مولدة للمناعة ضد الأمراض المعوية وطرق لتحضيرها
CN114728051A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 葛兰素史克生物有限公司 细菌糖糖缀合物疫苗的剂量和施用
WO2022101434A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Bacterial protein carriers and conjugation methods
RU2770877C1 (ru) * 2021-04-08 2022-04-22 Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов
GB202215414D0 (en) 2022-10-18 2022-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007985A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-30 Chiron Srl. Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
WO2005022583A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Applera Corporation Reduction of matrix interference for maldi mass spectrometry analysis

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB513069A (en) 1937-04-24 1939-10-03 Linde Air Prod Co Improvements in method of and apparatus for the treatment of metallic bodies by oxidising gas
GB505518A (en) † 1938-02-03 1939-05-12 Daniel Morgan Skeins Improvements in or relating to envelopes
US4057685A (en) 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4123520A (en) * 1977-08-01 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine
DE2748132A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4235994A (en) * 1978-06-26 1980-11-25 Merck & Co., Inc. High molecular weight meningococcal group C vaccine and method for preparation thereof
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
DE3071552D1 (en) 1979-09-21 1986-05-22 Hitachi Ltd Semiconductor switch
DE3040825A1 (de) * 1980-10-30 1982-09-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
NL8500370A (nl) * 1984-02-22 1985-09-16 Sandoz Ag Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
US4808700A (en) 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
DE3526940A1 (de) 1985-07-27 1987-02-12 Siegfried Fricker Anker zum einbetonieren in schwere lasten
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US4727136A (en) 1985-10-01 1988-02-23 Canadian Patents And Development Ltd. Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine
US4950740A (en) * 1987-03-17 1990-08-21 Cetus Corporation Recombinant diphtheria vaccines
RU2023448C1 (ru) 1987-07-30 1994-11-30 Сентро Насьональ Де Биопрепарадос Способ получения вакцины против различных патогенных серотипов менингита нейссера группы в
US5180815A (en) * 1988-04-13 1993-01-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Modified protein for carrying hapten
JPH03504564A (ja) 1988-05-31 1991-10-09 ベアトリーセ　ケーニッヒ‐ハウク 棚装置
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2055785T3 (es) 1989-01-17 1994-09-01 Eniricerche Spa Peptidos sinteticos y su uso como vehiculos universales para la preparacion de conjugados inmunogenos aptos para el desarrollo de vacunas sinteticas.
JPH04506662A (ja) 1989-07-14 1992-11-19 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 接合体ワクチンのためのサイトカイニンおよびホルモンのキヤリヤー
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
KR0158436B1 (ko) 1989-12-14 1998-12-01 피에르 오. 페론 개선된 수막염균성 폴리사카라이드 결합체 백신
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
EP0471177B1 (en) 1990-08-13 1995-10-04 American Cyanamid Company Filamentous hemagglutinin of bordetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
CA2059692C (en) 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
GB2264352A (en) 1992-01-31 1993-08-25 Richards Eng Ltd Incineration apparatus
NZ249704A (en) 1992-02-11 1996-11-26 Jackson H M Found Military Med A two carrier immunogenic construct comprising a 70+ kd molecule conjugated to at least 1 t-dependent antigen, preparation, compositions containing the construct
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
CA2135052A1 (en) * 1992-05-06 1993-11-11 R. John Collier Diphtheria toxin receptor-binding region
PT835663E (pt) 1992-05-23 2010-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacinas combinadas compreendendo o antigénio de superfície da hepatite b e outros antigénios
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
ATE176157T1 (de) 1992-10-27 1999-02-15 American Cyanamid Co Pädiatrische kombinationsvakzine mit verbesserter immunogenizität jeder vakzine komponente
EP0636252B1 (en) 1992-12-14 1998-03-18 I/O EXPLORATION PRODUCTS (U.S.A.), Inc. Hydraulic seismic actuator
JP3828145B2 (ja) 1993-09-22 2006-10-04 ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
DE4416166C2 (de) * 1994-05-06 1997-11-20 Immuno Ag Stabiles Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
GB9422096D0 (en) 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
NZ304715A (en) 1995-03-22 1999-07-29 Jackson H M Found Military Med Production of immunogenic constructs using organic cyanylating reagents to activate carbohydrates and then coupling the carbohydrate to a protein, peptide or hapten
CZ390297A3 (cs) 1995-06-07 1998-05-13 Smithkline Beecham Biologicals S. A. Kombinovaná vakcína
SK176197A3 (en) 1995-06-23 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
SE9601158D0 (sv) 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
EP1006514B1 (en) 1996-10-23 2003-01-02 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical disk
US6420135B1 (en) 1996-10-31 2002-07-16 Human Genome Sciences, Inc. Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences
AU1420897A (en) 1996-12-18 1998-07-15 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Conjugate vaccine for (salmonella paratyphi) a
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
FR2763244B1 (fr) 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
GB9717953D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
ATE316797T1 (de) 1997-09-15 2006-02-15 Sanofi Pasteur Msd Verfahren zur herstellung multivalenter impfstoffe
WO1999013905A1 (en) 1997-09-18 1999-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Receptor-binding pocket mutants of influenza a virus hemagglutinin for use in targeted gene delivery
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
CA2264970A1 (en) 1998-03-10 1999-09-10 American Cyanamid Company Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9808932D0 (en) * 1998-04-27 1998-06-24 Chiron Spa Polyepitope carrier protein
EP1073667A2 (en) * 1998-04-28 2001-02-07 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide-antigen conjugates
EP1109576B1 (en) 1998-08-19 2009-10-21 Baxter Healthcare SA Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide protein conjugate useful as a vaccine produced using an n-acryloylated polysaccharide
WO2000033882A1 (en) † 1998-12-04 2000-06-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi
EP1140157B1 (en) 1998-12-21 2009-02-18 MedImmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines
US6146902A (en) 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
US8206749B1 (en) 1999-02-26 2012-06-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
HU228499B1 (en) * 1999-03-19 2013-03-28 Smithkline Beecham Biolog Streptococcus vaccine
CA2365914A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
CN1192101C (zh) 1999-06-25 2005-03-09 惠氏控股有限公司 革兰阴性菌的肽聚糖结合脂蛋白的脂化形式的制备
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
WO2001041800A2 (en) 1999-12-02 2001-06-14 Chiron Corporation Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
FR2806304B1 (fr) 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AP1695A (en) * 2000-06-29 2006-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Multivalent vaccine composition.
MXPA03000822A (es) * 2000-07-27 2004-11-01 Childrens Hosp & Res Ct Oak Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis.
GB0103170D0 (en) * 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
EP1328543B1 (en) * 2000-10-27 2009-08-12 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
RO122761B1 (ro) * 2001-01-23 2010-01-29 Aventis Pasteur Vaccin multivalent antimeningococic conţinând polizaharid-proteină
GB0107658D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
GB0107661D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
US20030035806A1 (en) 2001-05-11 2003-02-20 D'ambra Anello J. Novel meningitis conjugate vaccine
US6615062B2 (en) 2001-05-31 2003-09-02 Infraredx, Inc. Referencing optical catheters
GB0118249D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
MX339524B (es) * 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
MXPA04008890A (es) 2002-03-15 2005-10-18 Wyeth Corp Mutantes de la proteina p4 de haemophilus influenzae no tipicable con actividad enzimatica reducida.
PT1490409E (pt) * 2002-03-26 2009-04-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Sacáridos modificados possuindo uma estabilidade melhorada em água
GB0210128D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
US20060147466A1 (en) 2002-05-14 2006-07-06 Chiron Srl Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
MXPA04011249A (es) * 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
GB0211118D0 (en) * 2002-05-15 2002-06-26 Polonelli Luciano Vaccines
WO2004011027A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Baxter International Inc. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0220199D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Univ Utrecht Mutant protein and refolding method
WO2004015099A2 (en) 2002-08-02 2004-02-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
CA2501812C (en) 2002-10-11 2012-07-10 Mariagrazia Pizza Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
CN1401328A (zh) 2002-10-18 2003-03-12 北京绿竹生物技术有限责任公司 流行性脑脊髓膜炎多糖－蛋白结合疫苗
DK2395073T3 (en) * 2002-11-01 2017-10-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Process for drying.
GB0227346D0 (en) * 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN1168501C (zh) 2002-12-27 2004-09-29 北京绿竹生物技术有限责任公司 一种多糖-蛋白结合疫苗
ES2411080T3 (es) * 2003-01-30 2013-07-04 Novartis Ag Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos
DE602004010376T2 (de) * 2003-03-13 2008-10-23 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Verfahren zur reinigung von bakteriellem cytolysin
EP1603950A2 (en) 2003-03-17 2005-12-14 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
CA2524860C (en) 2003-05-07 2016-09-13 Aventis Pasteur, Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
ES2596553T3 (es) 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
CA2530434A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Aventis Pasteur, Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
KR101034055B1 (ko) 2003-07-18 2011-05-12 엘지이노텍 주식회사 발광 다이오드 및 그 제조방법
US8048432B2 (en) * 2003-08-06 2011-11-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugate vaccines
AU2004281630A1 (en) * 2003-08-06 2005-04-28 Bio-Manguinhos/Fiocruz Process for preparing polysaccharide-protein conjugate vaccines
RU2378010C2 (ru) * 2003-10-02 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс С.Р.Л. Жидкие вакцины для множественных серогрупп менингококков
WO2005032584A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-14 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pertussis antigens and use thereof in vaccination
JP5173194B2 (ja) * 2003-12-23 2013-03-27 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
KR20090051129A (ko) * 2004-04-05 2009-05-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
BRPI0510315A (pt) 2004-04-30 2007-10-16 Chiron Srl integração de vacinação com conjugado meningocócico
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
EP2305294B1 (en) * 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
US20060121055A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Becton, Dickinson And Company, Inc. Compositions with enhanced immunogenicity
GB0428394D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
HUE027400T2 (en) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US20070184072A1 (en) 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
EP2425855A1 (en) * 2005-04-08 2012-03-07 Wyeth LLC Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
EP1885734B1 (en) * 2005-05-06 2015-01-14 Novartis AG Immunogens for meningitidis-a vaccines
PT2351578T (pt) 2005-06-27 2017-04-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processo para o fabrico de vacinas
CN1709505B (zh) 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
EP2308505A3 (en) 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
CA2621578C (en) * 2005-09-05 2014-07-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Serum bactericidal assay for n. meningitidis specific antisera
GB0522765D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
LT3017827T (lt) * 2005-12-22 2019-01-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1940462A2 (en) * 2005-12-23 2008-07-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Conjugate vaccines
KR101711903B1 (ko) * 2006-03-17 2017-03-03 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
KR101541383B1 (ko) * 2006-03-30 2015-08-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
AR060188A1 (es) * 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
CN101479293A (zh) * 2006-06-29 2009-07-08 诺华有限公司 脑膜炎奈瑟球菌多肽
US7491517B2 (en) * 2006-07-19 2009-02-17 Jeeri R Reddy Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135
MX2009000659A (es) 2006-07-21 2009-06-08 Univ California Composiciones de polipeptidos de retrovirus endogeno humano y metodo para su uso.
MX2009002560A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
GB0700135D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
US8885224B2 (en) 2007-03-14 2014-11-11 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Information embedding method, its program and information embedding device
EA201490303A1 (ru) 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
US20100203137A1 (en) 2007-06-04 2010-08-12 Mario Contorni Formulation of meningitis vaccines
KR20100045445A (ko) 2007-06-26 2010-05-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
GB0714963D0 (en) * 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
EP2328613A1 (en) * 2008-08-28 2011-06-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
GB0816447D0 (en) * 2008-09-08 2008-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8259461B2 (en) * 2008-11-25 2012-09-04 Micron Technology, Inc. Apparatus for bypassing faulty connections
JP2013506651A (ja) * 2009-09-30 2013-02-28 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ．ａｕｒｅｕｓ５型および８型莢膜多糖の結合体
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
US9365624B2 (en) * 2010-03-11 2016-06-14 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
CN102781322B (zh) 2010-06-11 2015-02-25 松下电器产业株式会社 语音听取的评价系统、及方法
CA2854934A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
GB2495341B (en) * 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
MX354103B (es) * 2012-01-30 2018-02-13 Serum Inst India Ltd Composicion inmunogenica.
SG11201407440WA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Novartis Ag Meningococcus serogroup x conjugate
WO2014001328A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Nadiro A/S A lifeboat deployment unit
EP3513806B1 (en) * 2012-12-05 2023-01-25 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition
GB201310008D0 (en) * 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
CN108064174A (zh) * 2014-08-05 2018-05-22 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 抗原的载体分子
TWI715617B (zh) * 2015-08-24 2021-01-11 比利時商葛蘭素史密斯克藍生物品公司 對抗腸道外病原性大腸桿菌之免疫保護之方法及組合物
GB201518684D0 (en) * 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
SI3506935T1 (sl) * 2016-09-02 2024-06-28 Sanofi Pasteur, Inc. Cepivo proti neisseriji meningitidis
US11951165B2 (en) * 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
IL267733B2 (en) * 2017-01-31 2023-10-01 Pfizer NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor
AU2018302767A1 (en) * 2017-07-18 2020-03-05 Serum Institute Of India Pvt Ltd. An immunogenic composition having improved stability, enhanced immunogenicity and reduced reactogenicity and process for preparation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007985A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-30 Chiron Srl. Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
WO2005022583A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Applera Corporation Reduction of matrix interference for maldi mass spectrometry analysis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Dose escalation, safety and immunogenicity study of a tetravalent meningococcal polysaccharide Diphteria conjugate vaccine in toddlers", The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 21, nr. 10, 2002, side 978-979, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20110096A1 (es) 2011-03-07
DK1896065T3 (da) 2011-08-29
US20090136541A1 (en) 2009-05-28
TW200738259A (en) 2007-10-16
CA2611964A1 (en) 2007-01-04
HRP20170457T1 (hr) 2017-05-19
AU2006263963A1 (en) 2007-01-04
JP2015134829A (ja) 2015-07-27
MX2007016237A (es) 2008-03-07
SI2283857T1 (sl) 2019-11-29
US20100215686A1 (en) 2010-08-26
AU2010203115B2 (en) 2012-03-15
CY1112698T1 (el) 2016-02-10
WO2007000343A2 (en) 2007-01-04
TWI477283B (zh) 2015-03-21
IL188072A0 (en) 2008-03-20
PL2351578T3 (pl) 2017-07-31
CN102526723A (zh) 2012-07-04
CA2612963C (en) 2016-10-18
AU2010203115C1 (en) 2013-05-02
US20090041802A1 (en) 2009-02-12
JP5280199B2 (ja) 2013-09-04
KR20130122810A (ko) 2013-11-08
DK1896061T3 (da) 2019-08-26
ES2747025T3 (es) 2020-03-09
AU2006263944A1 (en) 2007-01-04
ATE536884T1 (de) 2011-12-15
PT2283857T (pt) 2019-10-24
AU2006263936A1 (en) 2007-01-04
HK1114011A1 (en) 2008-10-24
EP2351578A1 (en) 2011-08-03
ES2741529T3 (es) 2020-02-11
US10166287B2 (en) 2019-01-01
MX2007016405A (es) 2008-03-07
EP2878307B1 (en) 2019-07-24
EP1896066A2 (en) 2008-03-12
WO2007000327A1 (en) 2007-01-04
BE2012C042I2 (no) 2021-07-19
US20130171188A1 (en) 2013-07-04
IL187924A0 (en) 2008-03-20
AU2006263965A1 (en) 2007-01-04
CN103083657A (zh) 2013-05-08
CA2612957C (en) 2016-07-19
TWI407970B (zh) 2013-09-11
CY2012027I2 (el) 2015-10-07
IL213718A0 (en) 2011-07-31
IL222346A (en) 2015-07-30
US20080199490A1 (en) 2008-08-21
EP1896065B2 (en) 2014-09-03
HUE047211T2 (hu) 2020-04-28
SI1896062T1 (sl) 2010-07-30
WO2007000342A2 (en) 2007-01-04
HRP20120102T1 (hr) 2012-02-29
NO345305B1 (no) 2020-12-07
PE20142165A1 (es) 2015-01-09
US20170065714A1 (en) 2017-03-09
EP1896064A2 (en) 2008-03-12
US9358279B2 (en) 2016-06-07
PL1896062T3 (pl) 2010-08-31
KR101408113B1 (ko) 2014-06-16
KR20080018216A (ko) 2008-02-27
PT2351578T (pt) 2017-04-07
HUE031380T2 (en) 2017-07-28
HUE056842T2 (hu) 2022-03-28
EP1896065B1 (en) 2011-07-20
KR20080018226A (ko) 2008-02-27
IL188072A (en) 2017-07-31
EP1896066B8 (en) 2022-01-19
US8329184B2 (en) 2012-12-11
CY1111827T1 (el) 2015-10-07
US8431136B2 (en) 2013-04-30
AU2006263964B2 (en) 2010-05-20
PT1896063E (pt) 2012-02-13
NO342815B1 (no) 2018-08-13
EA012528B1 (ru) 2009-10-30
MY148110A (en) 2013-02-28
ES2377075T5 (es) 2016-04-29
EP1896062B1 (en) 2010-03-31
PL1896063T3 (pl) 2012-04-30
IL213718A (en) 2013-07-31
IL188046A0 (en) 2008-03-20
BRPI0612654A2 (pt) 2012-10-02
US20180064806A1 (en) 2018-03-08
TWI537001B (zh) 2016-06-11
US8398983B2 (en) 2013-03-19
SI3009146T1 (sl) 2022-02-28
HUE045482T2 (hu) 2019-12-30
WO2007000341A2 (en) 2007-01-04
KR101532068B1 (ko) 2015-06-29
PL1896065T3 (pl) 2011-12-30
JP2013018798A (ja) 2013-01-31
AR053935A1 (es) 2007-05-23
JP5297800B2 (ja) 2013-09-25
WO2007000322A1 (en) 2007-01-04
CA2611960A1 (en) 2007-01-04
AU2006263936B2 (en) 2010-05-20
EA200702575A1 (ru) 2008-06-30
JP5037503B2 (ja) 2012-09-26
US20080193476A1 (en) 2008-08-14
US20190298822A1 (en) 2019-10-03
JP2008543904A (ja) 2008-12-04
AU2006263963B2 (en) 2010-05-13
JP2008543908A (ja) 2008-12-04
BRPI0612669B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0612655A2 (pt) 2010-11-30
CY1118646T1 (el) 2017-07-12
SI1896065T1 (sl) 2011-10-28
EP3009146B1 (en) 2021-10-20
WO2007000314A3 (en) 2007-05-31
DK2351578T3 (en) 2017-04-24
JP5769688B2 (ja) 2015-08-26
BRPI0612670B1 (pt) 2020-04-28
PE20070123A1 (es) 2007-02-08
EA200702574A1 (ru) 2008-06-30
US8846049B2 (en) 2014-09-30
NZ564371A (en) 2010-05-28
CA2612963A1 (en) 2007-01-04
AU2006263965B2 (en) 2012-09-13
BRPI0612655B1 (pt) 2021-06-15
CY1109996T1 (el) 2014-09-10
DK1896063T3 (da) 2012-03-19
DE602006013313D1 (de) 2010-05-12
LT2351578T (lt) 2017-04-10
JP5965512B2 (ja) 2016-08-03
EP2201961B1 (en) 2018-01-24
DK1896065T4 (da) 2014-10-20
CA2612980C (en) 2019-01-15
NO20076363L (no) 2008-03-26
MY147490A (en) 2012-12-14
AU2006263944B2 (en) 2012-03-01
PL2283857T3 (pl) 2020-02-28
SI1896063T1 (sl) 2012-03-30
US9931397B2 (en) 2018-04-03
IL188046A (en) 2012-03-29
AU2006263964A1 (en) 2007-01-04
BRPI0612656A8 (pt) 2018-01-23
BRPI0612655A8 (pt) 2018-01-30
FR22C1008I2 (fr) 2024-01-19
CA2612980A1 (en) 2007-01-04
PT2878307T (pt) 2019-10-24
HUS1200023I1 (hu) 2021-03-29
HUE046905T2 (hu) 2020-03-30
ES2750243T3 (es) 2020-03-25
EP2283857A1 (en) 2011-02-16
TWI422386B (zh) 2014-01-11
EP3009146A1 (en) 2016-04-20
JP5731737B2 (ja) 2015-06-10
FR22C1008I1 (fr) 2022-04-29
EP1896066B1 (en) 2021-10-27
HRP20110567T1 (en) 2011-09-30
PT1896062E (pt) 2010-05-17
EP2351578B1 (en) 2017-01-18
EP2283857B1 (en) 2019-07-24
CA2611960C (en) 2015-05-05
KR20130086087A (ko) 2013-07-30
KR20080025184A (ko) 2008-03-19
NZ590204A (en) 2012-02-24
WO2007000314A2 (en) 2007-01-04
NZ564370A (en) 2011-10-28
AR056396A1 (es) 2007-10-10
MX2007016236A (es) 2008-03-07
ATE462444T1 (de) 2010-04-15
BRPI0612654B8 (pt) 2021-05-25
PT1896065E (pt) 2011-08-31
BRPI0612670B8 (pt) 2021-05-25
EP2878307A1 (en) 2015-06-03
WO2007000342A8 (en) 2008-07-10
US20130004532A1 (en) 2013-01-03
US10245317B2 (en) 2019-04-02
AU2010212417A1 (en) 2010-09-09
CN102526723B (zh) 2017-07-07
NZ564607A (en) 2011-06-30
BRPI0612669B1 (pt) 2019-08-13
EA200702577A1 (ru) 2008-06-30
KR20080030577A (ko) 2008-04-04
EA013374B1 (ru) 2010-04-30
PL1896065T5 (pl) 2014-12-31
MA29993B1 (fr) 2008-12-01
PL1896061T3 (pl) 2020-02-28
HK1206587A1 (en) 2016-01-15
EP2201961A1 (en) 2010-06-30
ES2898451T3 (es) 2022-03-07
EP1896061A2 (en) 2008-03-12
CA2612957A1 (en) 2007-01-04
TW200730187A (en) 2007-08-16
KR101351870B1 (ko) 2014-02-17
SI2351578T1 (sl) 2017-05-31
ES2377075T3 (es) 2012-03-22
US20200000911A1 (en) 2020-01-02
PT3009146T (pt) 2021-11-30
LU92085I2 (fr) 2012-12-19
SI2878307T1 (sl) 2019-11-29
UA95238C2 (uk) 2011-07-25
NO20076343L (no) 2008-03-25
EA012214B1 (ru) 2009-08-28
JP5718960B2 (ja) 2015-05-13
KR101321056B1 (ko) 2013-10-30
EP1896063A1 (en) 2008-03-12
NO344452B1 (no) 2019-12-09
HK1116413A1 (en) 2008-12-24
JP2008543905A (ja) 2008-12-04
IL214657A0 (en) 2011-09-27
WO2007000341A3 (en) 2007-05-31
WO2007000343A3 (en) 2007-05-31
US9789179B2 (en) 2017-10-17
MX2007016402A (es) 2008-03-07
HUS2200002I1 (hu) 2022-12-28
HK1116414A1 (en) 2008-12-24
US8883163B2 (en) 2014-11-11
DK2283857T3 (da) 2019-10-28
HRP20110567T4 (en) 2015-01-16
MX2007016403A (es) 2008-03-07
KR101351873B1 (ko) 2014-02-17
EP1896061B1 (en) 2019-06-12
NO20076302L (no) 2008-03-26
PL2878307T3 (pl) 2020-01-31
US11241495B2 (en) 2022-02-08
PE20070163A1 (es) 2007-03-01
CA2611964C (en) 2016-11-08
JP2008543909A (ja) 2008-12-04
TW201336507A (zh) 2013-09-16
IL187924A (en) 2011-11-30
IL213795A0 (en) 2011-07-31
ES2340711T3 (es) 2010-06-08
NZ564605A (en) 2011-01-28
EA012506B1 (ru) 2009-10-30
MA29569B1 (fr) 2008-06-02
EP1896063B2 (en) 2016-03-02
LU92085I9 (no) 2019-01-04
AU2010203115A1 (en) 2010-08-12
SI1896065T2 (sl) 2014-12-31
CN103083657B (zh) 2016-06-08
EP1896063B1 (en) 2011-12-14
BRPI0612656B1 (pt) 2021-09-08
UA95237C2 (uk) 2011-07-25
CY2012027I1 (el) 2015-10-07
US20090252759A1 (en) 2009-10-08
BRPI0612656A2 (pt) 2010-11-30
JP2013107913A (ja) 2013-06-06
BRPI0612669A2 (pt) 2010-11-30
US20150044253A1 (en) 2015-02-12
EP1896065A2 (en) 2008-03-12
HRP20100211T1 (hr) 2010-05-31
SI1896061T1 (sl) 2019-10-30
NZ564606A (en) 2010-10-29
PL3009146T3 (pl) 2022-02-07
ES2901378T3 (es) 2022-03-22
ATE516816T1 (de) 2011-08-15
JP2008543907A (ja) 2008-12-04
NL300549I2 (no) 2017-01-03
MY147783A (en) 2013-01-31
NO20076350L (no) 2008-03-26
KR101359953B1 (ko) 2014-02-21
PE20110072A1 (es) 2011-02-04
BRPI0612670A2 (pt) 2010-11-30
IL188045A0 (en) 2008-03-20
US9486515B2 (en) 2016-11-08
EA200702576A1 (ru) 2008-06-30
ES2662651T3 (es) 2018-04-09
HUS000497I2 (hu) 2021-03-29
EP1896062A1 (en) 2008-03-12
IL213795A (en) 2013-05-30
AR056397A1 (es) 2007-10-10
DK1896062T3 (da) 2010-06-28
AP2007004274A0 (en) 2007-12-31
CN102218138A (zh) 2011-10-19
LUC00247I2 (no) 2024-10-04
BRPI0612654B1 (pt) 2021-05-04
ES2621780T3 (es) 2017-07-05
AP2436A (en) 2012-08-31
PT1896061T (pt) 2019-08-01
JP2013209395A (ja) 2013-10-10
MA29603B1 (fr) 2008-07-01
DK2878307T3 (da) 2019-10-07
PE20070499A1 (es) 2007-05-21
WO2007000342A3 (en) 2007-05-31
KR20080024222A (ko) 2008-03-17
TW201414490A (zh) 2014-04-16
MA29602B1 (fr) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10245317B2 (en) Immunogenic composition
AU2012203419B2 (en) Immunogenic composition

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEISSERIA MENINGITIDIS GROUP A POLYSACCHARIDE CONJUGATED TO A TETANUS TOXOID CARRIER PROTEIN; REG. NO/DATE: EU/1/12/767/001-007 20120512

Spc suppl protection certif: 2021022

Filing date: 20210525

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEISSERIA MENINGITIDIS GROUP A POLYSACCHARIDE CONJUGATED TO A TETANUS TOXOID CARRIER PROTEIN; REG. NO/DATE: EU/1/12/767/001-007 20120515

Spc suppl protection certif: 2021022

Filing date: 20210525

Extension date: 20270425