NO345422B1 - Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. - Google Patents
Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO345422B1 NO345422B1 NO20076343A NO20076343A NO345422B1 NO 345422 B1 NO345422 B1 NO 345422B1 NO 20076343 A NO20076343 A NO 20076343A NO 20076343 A NO20076343 A NO 20076343A NO 345422 B1 NO345422 B1 NO 345422B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- saccharide
- conjugated
- menc
- protein
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 109
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims description 102
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 29
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 348
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 100
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 100
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 87
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 1-cyano-4-dimethylamino pyridinium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 241000947238 Neisseria meningitidis serogroup C Species 0.000 claims description 5
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000921898 Neisseria meningitidis serogroup A Species 0.000 claims description 4
- 241001573069 Neisseria meningitidis serogroup Y Species 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 106
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 106
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 102
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 102
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 101
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 84
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 83
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 26
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 16
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 15
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 15
- 108700014070 MenACWY Proteins 0.000 description 15
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 14
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 14
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 8
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 8
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 8
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 6
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 description 4
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 4
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 3
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUGUHTGSMPZQIW-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-diazonioiminocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]hydrazinylidene]azanide Chemical group C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 XUGUHTGSMPZQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034055 CRM45 fragment of diphtheria toxin Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 1-iodoaziridine-2,3-dione Chemical compound IN1C(=O)C1=O AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010053406 CRM 107 Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700020122 Hiberix Proteins 0.000 description 1
- 229940124885 Hiberix Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000957351 Homo sapiens Myc-associated zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 102100038750 Myc-associated zinc finger protein Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150025437 PSAH gene Proteins 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229940124858 Streptococcus pneumoniae vaccine Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical group CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 229940029584 haemophilus influenzae type b conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NCCC1=CC=CC=C1 RYRIMPODRHVEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 150000003421 squalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16271—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Foreliggende oppfinnelse angår immunogene preparater omfattende bakterielle kapsulære sakkarider konjugert til et bærerprotein, spesielt sakkarider av N. meningitidis. Den angår i tillegg vaksiner og vaksinesett omfattende slike sakkarid-konjugater, prosesser for fremstilling av de immunogene preparater og vaksiner og anvendelse av vaksinene og de immunogene preparater ifølge oppfinnelsen for terapi. Den angår også anvendelse av sakkarid-konjugatene ved fremstilling av et medikament.
Neisseria meningitidis er et gram-negativt humant patogen som forårsaker bakteriell meningitt. Basert på organismen’s kapsulære polysakkarid er tolv serogrupper av N. meningitidis identifisert (A, B, C, H, I, K, L , 29E, W135, X, Y og Z). Serogruppe A (MenA) er den mest vanlige årsak til epidemisk sykdom i Sub-Sahara Afrika. Serogrupper B og C er ansvarlige for majoriteten av tilfeller i utviklingsland, med de resterende tilfeller forårsaket av W135 og Y.
Immunogene preparater omfattende N. meningitidis sakkarider konjugert til bærerproteiner er kjent på området; hvor bærer-proteinet har den kjente effekt å snu det T-uavhengige polysakkarid-antigen til et T-avhengig antigen som er i stand til å trigge en immun-hukommelse-respons. For eksempel beskriver WO 02/58737 en vaksine omfattende rensede kapsulære polysakkarider fra N. meningitidis serogrupper A, C, W135 og Y konjugert til et bærer-protein. Imidlertid angir denne søknad at alle polysakkarider i det vesentlige bør være konjugert på samme måte (gjennom samme linker til samme protein-bærer).
WO 03007985 A2 beskriver at utfelte bakteriekapselpolysakkarider effektivt kan gjenoppløseliggjøres ved bruk av alkoholer som løsningsmidler.
WO 2005022583 A2 beskriver nn MALDI-plate egnet for MS- eller MS-MS-analyse forsynt med et komposittbelegg som omfatter et hydrofobt belegg og et tynt lagbelegg av en blanding av et MALDI-matriksmateriale og et interkaleringsmiddel så som en polymer.
The Pediatric Infectious Disease Journal, vol.21, nr.10, 2002, side 978-979 beskriver dose-opptrapping, sikkerhet og immunogenisitetsstudie av tetravalent meningokokk polysakkarid Difteri konjugert vaksine hos småbarn
Det er fortsatt et behov for å utvikle forbedrede konjugat-vaksiner mot Neisseria meningitt. Foreliggende oppfinnelse angår tilveiebringelse av en meningokokk polysakkarid konjugat-vaksine hvor konjugering av hvert polysakkarid er tilpasset (heller enn å være jevne) for å oppnå en effektiv kombinasjonsvaksine. Spesielt er det fordelaktig å kombinere visse meningokokk-sakkarider konjugert til deres protein-bærere i et høyt sakkarid:protein-forhold med andre i et lavt forhold.
Følgelig, i ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og (c) proteinbæreren er TT.
Foretrukket er immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
Videre foretrukket erimmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
Videre rforetrukket eri mmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
Forholdet av sakkarid til bærerprotein (vekt/vekt) i et konjugat kan bestemmes ved anvendelse av det steriliserte konjugat. Mengden av protein blir bestemt ved anvendelse av et Lowry-forsøk (for eksempel Lowry et al (1951) J. Biol. Chem.193, 265-275 eller Peterson et al Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) og mengden av sakkarid blir bestemt ved anvendelse av ICP-OES (induktivt koblet plasma-optisk emisjonsspektroskopi) for MenA, DMAP forsøk for MenC og resorcinol-forsøk for MenW og MenY (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem.175, 525-530).
Ofte har sakkarider konjugert gjennom en linker høyere innføring av bærerprotein enn når direkte bundet til bærerprotein. I en MenAC-vaksine ifølge oppfinnelsen kan for eksempel MenA sakkarid være konjugert til et bærerprotein gjennom en linker og MenC direkte. I en MenCY-vaksine kan MenC være konjugert gjennom en linker og MenY direkte. I en MenACWY-vaksine kan MenA være konjugert gjennom en linker og MenCWY direkte eller MenAC kan være konjugert gjennom en linker og MenWY direkte.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av Neisseria meningitidis.
Beskrivelse av figurer
Figur 1 – A – Stolpediagram som viser GMC-responser i en anti-MenY ELISA.
ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
- B – Stolpediagram som viser GMT-responser i et anti-MenY SBA-forsøk. ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
Detaljert beskrivelse
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og (c) proteinbæreren er TT.
Foretrukket er immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
Videre foretrukket erimmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
Videre rforetrukket eri mmunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
Videre foretrukket er immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
Mer spesifikt kan den første gruppe bestå av MenA og MenC og den andre gruppe bestå av MenC, MenY og MenW. Spesielle utførelsesformer er immunogene preparater omfattende: MenA kapsulært sakkarid hvor forholdet av Men A sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerproteinet] og MenC kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerproteinet]; MenC kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerproteinet] og MenY kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenY-sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerproteinet]; MenA og MenC kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men A og C sakkarid til bærerprotein(er) er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er)] og MenY og Men W kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men Y og W sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerprotein(er)]; MenA kapsulært sakkarid hvor forholdet av MenA sakkarid til bærerprotein er mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt) [som eventuelt kan være konjugert gjennom en linker til bærerprotein] og MenC, MenY og Men W kapsulære sakkarider hvor forholdet av Men Y og W og C sakkarid til bærerprotein er mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt) [og som eventuelt kan være direkte konjugert til bærerprotein(er)]. I hvilken som helst av disse utførelsesformer kan et Hib- konjugat være inkludert, som er bundet til et bærerprotein (se liste av bærere ovenfor og nedenfor, for eksempel TT og for sakkarid:protein-forhold) direkte eller gjennom en linker.
Betegnelsen “sakkarid” i hele denne beskrivelsen kan angi polysakkarid eller oligosakkarid og omfatter begge. Polysakkarider blir isolert fra bakterier eller isolert fra bakterier og siktet i noen grad ved kjente metoder (se for eksempel EP497524 og EP497525) og eventuelt ved mikrofluidisering. Polysakkarider kan siktes for å redusere viskositet i polysakkarid-prøver og/eller for å forbedre filtrerbarhet for konjugerte produkter. Oligosakkarider har et lavt antall av repeterte enheter (typisk 5-30 repeterte enheter) og er typisk hydrolyserte polysakkarider.
Hvert N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulært sakkarid kan være konjugert til et bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste over proteinbærere som kan anvendes i konjugatene er presentert nedenfor. Selv om ett eller flere N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulært sakkarid kan være konjugert til forskjellige bærerproteiner fra de andre, er i én utførelsesform alle konjugert til samme bærerprotein. For eksempel kan de alle være konjugert til samme bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker med bare én aminosyre. I en utførelsesform er alle N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
Hvis proteinbæreren er lik i 2 eller flere sakkarider i preparatet, kan sakkaridene være konjugert til samme molekyl av proteinbæreren (bærermolekyler som har 2 til forskjellige sakkarider konjugert til det) [se for eksempel WO 04/083251; for eksempel kan et enkelt bærerprotein være konjugert til MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og MenW; MenC og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY; MenC, MenW og MenY; MenA, MenC, MenW og MenY; Hib og MenA; Hib og MenC; Hib og MenW; eller Hib og MenY].
Alternativt kan sakkaridene hver være separat konjugert til forskjellige molekyler av proteinbæreren (hvert molekyl av proteinbærer har bare én type sakkarid konjugert til det).
Immunogene preparater ved det første aspekt kan også ha hvilke som helst eller alle de ytterligere karakteristika ved det andre aspekt og vice versa.
I et andre aspekt ved oppfinnelsen er det presentert et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarider konjugert separat til samme type bærerprotein, hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet hvor sakkarid:protein-forhold (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5 [et høyt forhold] og ett eller flere forskjellige sakkarider er konjugert til bærerproteinet hvor sakkarid:protein-forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99 [et lavt forhold].
Med “konjugert separat til samme type bærerprotein” menes at sakkaridene er konjugert til samme bærer individuelt (dvs. forskjellige sakkarider er ikke konjugert til samme molekyl av samme proteinbærer).
Det (de) kapsulære sakkarid(er) kan være konjugert til samme type bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste av proteinbærere som kan anvendes i konjugatene er presentert nedenfor. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker med bare én aminosyre. I en utførelsesform er alle de kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
Det høye forhold (1:2-1:5) og lave forhold (5:1-1:1,99) sakkarider kan velges fra en gruppe bestående av: N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW), H. influenzae type b kapsulært sakkarid (Hib), Gruppe B Streptococcus gruppe I kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe II kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe III kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe IV kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe V kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 5 kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 8 kapsulært sakkarid, Vi sakkarid fra Salmonella typhi, N. meningitidis LPS (så som L3 og/eller L2), M. catarrhalis LPS, H. influenzae LPS og fra hvilke som helst av de kapsulære pneumokokk-sakkarider så som fra serotype: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F eller 33F. I én utførelsesform består eller omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen to eller flere forskjellige sakkarider fra samme slekt av bakterier (f.eks. Neisseria, Streptococcus, Staphylococcus eller Haemophilus).
I én utførelsesform er MenA et høy-forhold sakkarid; i en annen er MenW et lavforhold sakkarid; i en annen er MenY et lav-forhold sakkarid; i en annen er MenC et høyforhold sakkarid; i en annen er MenC et lav-forhold sakkarid; i en annen er Hib et høyforhold sakkarid. Vaksiner omfattende MenA/C kan være henholdsvis høy/lav-forhold, vaksiner omfattende MenC/Y kan være henholdsvis høy/lav-forhold, vaksiner omfattende MenA/C/W/Y kan være henholdsvis høy/høy/lav/lav-forhold og vaksiner omfattende MenA/C/W/Y kan være henholdsvis høy/lav/lav/lav-forhold.
Generelle betraktninger av aspekter ved oppfinnelsen
Sakkaridene ifølge oppfinnelsen (spesielt N. meningitidis sakkarider og/eller Hib kapsulært sakkarid) omfattet i farmasøytiske (immunogene) preparater ifølge oppfinnelsen er konjugert til et bærerprotein så som tetanus-toksoid (TT), tetanus-toksoid fragment C, ikke-toksiske mutanter av tetanus-toksin [bemerk at alle slike varianter av TT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse], difteri-toksoid (DT), CRM197, andre ikke-toksiske mutanter av difteri-toksin [så som CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida et al J. Biol. Chem.218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRM102, CRM 103 og CRM107 og andre mutasjoner beskrevet av Nicholls og Youle i Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992; delesjon eller mutasjon av Glu-148 til Asp, Gln eller Ser og/eller Ala 158 til Gly og andre mutasjoner beskrevet i US 4709017 eller US 4950740; mutasjon av minst én eller flere rester Lys 516, Lys 526, Phe 530 og/eller Lys 534 og andre mutasjoner beskrevet i US 5917017 eller US 6455673; eller fragment beskrevet i US 5843711] (bemerk at alle slike varianter av DT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse), pneumokokk-pneumolysin (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13), OMPC (meningokokk ytre membran protein - vanligvis ekstrahert fra N. meningitidis serogruppe B – EP0372501), syntetiske peptider (EP0378881, EP0427347), varmesjokk-proteiner (WO 93/17712, WO 94/03208), pertussis-proteiner (WO 98/58668, EP0471177), cytokiner, lymfokiner, vekstfaktorer eller hormoner (WO 91/01146), kunstige proteiner omfattende multiple humane CD4+ T-celleepitoper fra forskjellige patogen-avledede antigener (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824) så som N19 protein (Baraldoi et al (2004) Infect Immun 72; 4884-7) pneumokokk overflateprotein PspA (WO 02/091998), jernopptak-proteiner (WO 01/72337), toksin A eller B av C. difficile (WO 00/61761) eller Protein D (EP594610 og WO 00/56360).
I en utførelsesform anvender det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen samme type bærerprotein (uavhengig) i minst to, tre, fire eller hvert av sakkaridene (f.eks. N. meningitidis kapsulære sakkarider og/eller Hib) inneholdt deri. I en utførelsesform hvor Hib og N. meningitidis kapsulære sakkarider er til stede, kan Hib være konjugert til samme bærerprotein som minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkaridene. For eksempel er 2, 3 eller 4 av N. meningitidis sakkaridene (MenA,C,Y,W) uavhengig konjugert til tetanus-toksoid for å produsere 2, 3 eller 4 konjugater og eventuelt er Hib også konjugert til TT.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et Hib-sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D.
Det immunogene preparat omfatter eventuelt minst ett meningokokk-sakkarid- (for eksempel MenA; MenC; MenW; MenY; MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og Men W; Men C og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY; MenC, MenW og MenY eller MenA, MenC, MenW og MenY) konjugat som har et forhold av Men- sakkarid til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1, mellom 1:2 og 5:1, mellom 1:0,5 og 1:2,5 eller mellom 1:1,25 og 1:2,5 (vekt/vekt).
Det immunogene preparat omfatter eventuelt et Hib-sakkarid-konjugat som har et forhold av Hib til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1; 1:2 og 2:1; 1:1 og 1:4; 1:2 og 1:3,5; eller rundt eller nøyaktig 1:2,5 eller 1:3 (vekt/vekt).
I en utførelsesform er det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen N. meningitidis sakkarid(er) og/eller Hib-sakkarid konjugert til bærerprotein via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, som for eksempel har en reaktiv aminogruppe og en reaktiv karboksylsyregruppe, 2 reaktive aminogrupper eller to reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH. Andre linkere omfatter B-propionamido (WO 00/10599), nitrofenyl-etylamin (Gever et al (1979) Med. Microbiol. Immunol.165; 171-288), halogenalkylhalogenider (US4057685), glykosidbindinger (US4673574, US4808700), heksan-diamin og 6-aminokapronsyre (US4459286).
Sakkarid-konjugatene til stede i de immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hvilken som helst kjent koblingsteknikk. Konjugeringsmetoden kan være basert på aktivering av sakkaridet med 1-cyano-4-dimetylamino-pyridiniumtetrafluorborat (CDAP) for å danne en cyanatester. Det aktiverte sakkarid kan således være koblet direkte eller via en spacer- (linker) gruppe til en aminogruppe på bærerproteinet. For eksempel kan spaceren være cystamin eller cysteamin for å gi et tiolert polysakkarid som kan kobles til bæreren via en tioeter-binding oppnådd etter omsetning med et maleimid-aktivert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av GMBS) eller et holoacetylert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av jodacetimid eller N-succinimidyl-bromacetatbromacetat). Eventuelt blir cyanatester (eventuelt fremstilt ved CDAP-kjemi) koblet med heksandiamin eller ADH og det amino-derivatiserte sakkarid blir konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av karbodiimid- (f.eks. EDAC eller EDC) kjemi via en karboksylgruppe på proteinbæreren. Slike konjugater er beskrevet i PCT publisert søknad WO 93/15760 Uniformed Services University og WO 95/08348 og WO 96/29094.
Andre egnede teknikker anvender karbiinider, hydrazider, aktive estere, norboran, p-nitrobenzosyre, N-hydroksysuccinimid, S-NHS, EDC, TSTU. Mange er beskrevet i WO 98/42721. Konjugering kan involvere en karbonyl-linker som kan dannes ved omsetning av en fri hydroksylgruppe i sakkaridet med CDI (Bethell et al J. Biol. Chem.1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr.1981.218; 509-18) fulgt av omsetning med et protein for å danne en karbamat-binding. Dette kan involvere reduksjon av den anomere terminus til en primær hydroksylgruppe, eventuell beskyttelse/avbeskyttelse av den primære hydroksylgruppe, omsetning av den primære hydroksylgruppe med CDI for å danne et CDI-karbamat-mellomprodukt og kobling av CDI-karbamat-mellomproduktet med en aminogruppe på et protein.
Konjugatene kan også fremstilles ved direkte reduktive amineringsmetoder som beskrevet i US 4365170 (Jennings) og US 4673574 (Anderson). Andre metoder er beskrevet i EP-0-161-188, EP-208375 og EP-0-477508.
En ytterligere metode involverer kobling av et cyanogen-bromid- (eller CDAP) aktivert sakkarid derivatisert med adipinsyre-dihydrazid (ADH) til proteinbæreren ved karbodiimid-kondensering (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983245256), for eksempel ved anvendelse av EDAC.
I en utførelsesform er en hydroksylgruppe (eventuelt en aktivert hydroksylgruppe, for eksempel en hydroksylgruppe aktivert med en cyanatester) på et sakkarid bundet til en amino- eller karboksylsyregruppe på et protein enten direkte eller indirekte (gjennom en linker). Når en linker er til stede, er en hydroksylgruppe på et sakkarid eventuelt bundet til en aminogruppe på en linker, for eksempel ved anvendelse av CDAP-konjugering. En ytterligere aminogruppe i linkeren for eksempel ADH) kan være konjugert til en karboksylsyregruppe på et protein, for eksempel ved anvendelse av karbodiimid-kjemi, for eksempel ved anvendelse av EDAC. I en utførelsesform er Hib eller N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til linkeren først før linkeren blir konjugert til bærerproteinet. Alternativt kan linkeren konjugeres til bæreren før konjugering til sakkaridet.
Generelt kan de følgende typer av kjemiske grupper på en proteinbærer anvendes for kobling/konjugering:
A) Karboksyl (for eksempel via asparaginsyre eller glutaminsyre). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til aminogrupper på sakkarider direkte eller til en aminogruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi f.eks. ved EDAC.
B) Aminogruppe (for eksempel via lysin). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til karboksylgrupper på sakkarider direkte eller til en karboksylgruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi, f.eks. ved EDAC. I en annen utførelsesform blir denne gruppen bundet til hydroksylgrupper aktivert med CDAP eller CNBr på sakkarider direkte eller til slike grupper på en linker; til sakkarider eller linkere som har en aldehyd gruppe; til sakkarider eller linkere som har en succinimid-estergruppe.
C) Sulfhydryl (for eksempel via cystein). I én utførelsesform blir denne gruppen bundet til et brom- eller klor-acetylert sakkarid eller linker ved maleimid-kjemi. I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
D) Hydroksylgruppe (for eksempel via tyrosin). I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
E) Imidazolylgruppe (for eksempel via histidin). I én utførelsesform blir denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
F) Guanidylgruppe (for eksempel via arginin).
G) Indolylgruppe (for eksempel via tryptofan).
På et sakkarid kan generelt de følgende grupper anvendes for kobling: OH, COOH eller NH2. Aldehydgrupper kan dannes etter forskjellige behandlinger kjent på området så som: perjodat, syrehydrolyse, hydrogenperoksid, etc.
Direkte koblingsmetoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP -----> cyanatester NH2-Prot ----> konjugat Sakkarid-aldehyd NH2-Prot ----> Schiff base NaCNBH3 ----> konjugat
Sakkarid-COOH NH2-Prot EDAC ----> konjugat
Sakkarid-NH2 COOH-Prot EDAC ----> konjugat
Indirekte kobling via spacer (linker) metoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----NH2 ----> sakkarid----NH2 COOH-Prot EDAC -----> konjugat
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ----> cyanatester NH2-----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper i proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----SH -------> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC NH2-----NH2 ---> sakkarid------NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper i proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-aldehyd NH2-----NH2 ----> sakkarid---NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Merk: istedenfor EDAC ovenfor kan hvilket som helst egnet karbodiimid anvendes.
Som oppsummering er typer av proteinbærer kjemisk gruppe som generelt kan anvendes for kobling med et sakkarid, aminogrupper (for eksempel på lysinrester), COOH-grupper (for eksempel på asparaginsyre- og glutaminsyrerester) og SH-grupper (hvis tilgjengelig) (for eksempel på cysteinrester.
I en utførelsesform blir Hib-sakkaridet, hvis til stede, konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av CNBr eller CDAP eller en kombinasjon av CDAP- og karbodiimidkjemi (så som EDAC) eller en kombinasjon av CNBr- og karbodiimid-kjemi (så som EDAC). Eventuelt blir Hib konjugert ved anvendelse av CNBr- og karbodiimid-kjemi, eventuelt EDAC. For eksempel blir CNBr anvendt for å binde sakkarid og linker og deretter blir karbodiimid-kjemi anvendt for å binde linker til proteinbærer.
I en utførelsesform er minst ett av de N. meningitidis kapsulære sakkarider (eller sakkarid generelt) direkte konjugert til et bærerprotein; eventuelt er MenW og/eller MenY og/eller MenC sakkarid(er) direkte konjugert til et bærerprotein. For eksempel er MenW; MenY; MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet. Eventuelt er det minst éne av de N. meningitidis kapsulære sakkarider direkte konjugert ved CDAP. For eksempel er MenW; MenY;
MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet ved CDAP (se WO 95/08348 og WO 96/29094). I en utførelsesform er alle N. meningitidis kapsulære sakkarider konjugert til tetanus-toksoid.
Eventuelt er forholdet av Men W og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt) og/eller forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom1:0,5 og 1:4 eller 1:0,5 og 1:1,5 (vekt/vekt), spesielt hvor disse sakkarider er direkte bundet til proteinet, eventuelt ved anvendelse av CDAP.
I en utførelsesform er minst ett av de N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til bærerproteinet via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, som for eksempel har en reaktiv amingruppe og en reative karboksylsyregruppe, 2 reaktive amingrupper eller 2 reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH.
I en utførelsesform er MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et bærerprotein (for eksempel tetanus-toksoid) via en linker.
I en utførelsesform blir minst ett N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein via en linker ved anvendelse av CDAP og EDAC. For eksempel blir MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et protein via en linker (for eksempel de med to hydrazino-grupper ved dens ender så som ADH) ved anvendelse av CDAP og EDAC som beskrevet ovenfor. For eksempel blir CDAP anvendt for å konjugere sakkaridet til en linker og EDAC blir anvendt for å konjugere linkeren til et protein. Eventuelt resulterer konjugeringen via en linker i et forhold av sakkarid til bærerprotein på mellom 1:0,5 og 1:6; 1:1 og 1:5 eller 1:2 og 1:4, for MenA; MenC; eller MenA og MenC.
En ytterligere betraktning i en kombinasjonsvaksine omfattende forskjellige sakkarider konjugert til samme bærer er problemet med bærer immun-undertrykkelse: for meget bærer kan anvendes og immunresponsen svekkes. Med en jevn tilnærming til konjugering vil bæreren presentere en lignende blanding av B- og T- celle-epitoper for immunsystemet. Hvis imidlertid konjugering finner sted ved forskjellige kjemiske grupper innen bærerproteinet for ett sakkarid versus et annet, er proteinbærere sannsynlige å være forskjellige i noen grad i hvorledes de presenterer seg for immunsystemet.
Følgelig er det for alle aspekter ved oppfinnelsen her også gitt et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarider konjugert separat til samme type av bærerprotein (for eksempel tetanus-toksoid), hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren og ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en andre (forskjellig) type kjemisk gruppe på proteinbæreren.
De første og andre typer av kjemisk gruppe kan være til stede i proteinbæreren på et gjensidig utelukkende første og andre sett av aminosyrer i proteinbæreren (for eksempel visse asparaginsyre/glutaminsyrerester i et sett og visse lysin/argininrester i det andre). Ett sakkarid kan være konjugert til en karboksylgruppe på bæreren og et annet på for eksempel en aminogruppe. Slik konjugering kan involvere konjugering på separate B- og/eller T-celle-epitoper for hvert forskjellige konjugat.
For eksempel kan i en MenAC-vaksine, MenA være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenC bundet til en andre (så som amino). I en MenCY-vaksine kan MenC være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenY bundet til en andre (så som amino). I en MenACWY-vaksine kan MenAC være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenWY bundet til en andre (så som amino) eller MenA kan være bundet til en første type kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenCWY bundet til en andre (så som amino).
I én utførelsesform kan de 2 konjugater involvere samme type av sakkarid bundet til samme type bærer, men ved forskjellig konjugeringskjemi. I en alternativ utførelsesform er 2 forskjellige sakkarider konjugert til forskjellige grupper på proteinbæreren. Med “konjugert separat til samme type bærerprotein” menes det at sakkaridene er konjugert til samme bærer individuelt (dvs. begge første og andre kjemiske grupper på samme molekyl av proteinbærer blir ikke anvendt for å konjugere sakkarid-gruppene, isteden blir den første kjemiske gruppe på en første aliquot av proteinbærer anvendt med hensyn til konjugering av et første sakkarid og en andre kjemisk gruppe på en andre aliquot av proteinbæreren blir anvendt med hensyn til konjugering av et andre sakkarid).
I én utførelsesform er den første og andre type av kjemisk gruppe på proteinbærer til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på bærerproteinet. Dvs. de er til stede på et forskjellig sett av B- og/eller T-celle-epitoper. For å forutsi B-celle-epitoper for en bærer kan kjente metoder anvendes så som en av eller begge de følgende to metoder: 2D-struktur prediksjon og/eller antigen indeks prediksjon.2D-struktur prediksjon kan utføres ved anvendelse av PSIPRED-programmet (fra David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB83PH, UK). Antigenindeks kan beregnes på basis av metoden beskrevet av Jameson og Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]). Parameteren anvendt i dette program er antigen-indeks og minimal lengde for et antigen-peptid. En antigen-indeks på 0,9 for et minimum av 5 påfølgende aminosyrer kan anvendes som terskel i programmet. T-hjelper-celle-epitoper er peptider bundet til HLA klasse II molekyler og gjenkjent av T-hjelper-celler. Prediksjon av anvendelige T-hjelper-celle-epitoper kan være basert på kjente teknikker, så som TEPITOPE-metoden beskrevet av Sturniolo at al. (Nature Biotech.17: 555-561 [1999]).
De første og andre kjemiske grupper til stede på proteinbæreren er eventuelt forskjellige fra hverandre og er ideelt naturlige kjemiske grupper som lett kan anvendes for konjugeringsformål. De kan velges uavhengig fra gruppen bestående av: karboksylgrupper, aminogrupper, sulfhydrylgrupper, hydroksylgrupper, imidazolylgrupper, guanidylgrupper og indolylgrupper. I én utførelsesform er den første kjemiske gruppe karboksyl og den andre er amino eller vice versa. Disse grupper er forklart mer detaljert ovenfor.
I en spesifikk utførelsesform omfatter det immunogene preparat minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor ett eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA og MenC som er konjugert til bærerproteinet via den første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel karboksyl) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenC, MenY og MenW som er konjugert til bærerproteinet via den andre type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel amino).
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC, MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA og MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I hvilken som helst av utførelsesformene ovenfor kan Hib også være til stede, også konjugert til samme type av proteinbærer. Hib kan være konjugert til bæreren av den første eller andre type av kjemisk gruppe. I én utførelsesform er den konjugert via en karboksylgruppe.
I en utførelsesform er det MenA kapsulære sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjons-enheter er O-acetylert i minst én stilling. O-acetylering er for eksempel til stede minst i O-3 stilling av minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenC kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av (�2 →9)-bundet NeuNAc repetisjons-enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede ved O-7 og/eller O-8 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenW kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede i O-7 og/eller O-9 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
I en utførelsesform er MenY kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er til stede ved 7 og/eller 9 stilling av minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av de repeterte enheter.
Prosentdelen av O-acetylering angir prosentdelen av repeterte enheter inneholdende O-acetylering. Dette kan måles i sakkaridet før konjugering og/eller etter konjugering.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er det immunogene preparat slik at hvert sakkarid til stede eller hver type av N. meningitidis kapsulært sakkarid til stede, er konjugert til TT. I en ytterligere utførelsesform er hver type av N. meningitidis kapsulært sakkarid separat konjugert til en separat type av bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform har hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid-konjugat et sakkarid:bærer forhold på 1:5-5:1 eller 1:1-1:4 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulært sakkarid-konjugat(er) direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er MenW og/eller MenY, MenW og/eller MenC, MenY og/eller MenC eller MenW og MenC og MenY direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis sakkaridkonjugat(er) direkte konjugert ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er forholdet av Men W og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulært sakkarid(er) konjugert til bærerproteinet via en linker (som kan være bifunksjonell så som å ha to reaktive aminogrupper (så som ADH) eller to reaktive karboksylgrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylgruppe ved den andre). Linkeren kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) konjugert via en linker, konjugert til linkeren ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er bærerproteinet konjugert til linkeren ved anvendelse av karbodiimidkjemi, eventuelt ved anvendelse av EDAC. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid konjugert til linkeren før bærerproteinet er konjugert til linkeren. I en ytterligere utførelsesform er MenA konjugert til et bærerprotein via en linker (forholdet av MenA sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)). I en ytterligere utførelsesform er MenC konjugert til et bærer-protein via en linker (forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)).
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt ett eller flere sakkarid-konjugater hvor den gjennomsnittlige størrelse av hvert sakkarid før konjugering er over 50kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa. I én utførelsesform må konjugatet etter konjugering være lett filtrerbart gjennom et 0,2 mikron filter slik at et utbytte på mer enn 50, 60, 70, 80, 90 eller 95% blir oppnådd etter filtrering sammenlignet med prøven før filtrering.
Spesielt omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor den gjennomsnittlige størrelse (vekt-gjennomsnittlig molekylvekt; Mv) av minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er over 50kDa, 60kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa.
Det immunogene preparat kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er enten et nativt sakkarid eller er siktet med en faktor opptil x1,5, x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10 i forhold til vekt gjennomsnittlig molekylvekt av det native polysakkarid.
For formålene ved oppfinnelsen angir “nativt polysakkarid” et sakkarid som ikke er underkastet en prosess, hvor formålet er å redusere størrelsen av sakkaridet. Et polysakkarid kan bli litt redusert i størrelse under normale rensingsprosedyrer. Et slikt sakkarid er fortsatt nativt. Bare hvis polysakkaridet er underkastet siktings-teknikker vil polysakkaridet ikke være betraktet nativt.
For formålene ved oppfinnelsen betyr “siktet med en faktor opptil x2” at sakkaridet er underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av sakkaridet, men å beholde en størrelse mer enn halve størrelsen av det native polysakkarid. X3, x4 etc. skal tolkes på samme måte dvs. sakkarid blir underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av polysakkaridet men å beholde en størrelse mer enn en tredjedel, en fjerdedel etc. av størrelsen av det native polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er nativt polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er siktet med en faktor opptil x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10.
Immunogene preparater ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt konjugater av: N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), serogruppe W135 kapsulært sakkarid (MenW), serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), serogruppe C og Y kapsulære sakkarider (MenCY), serogruppe C og A kapsulære sakkarider (MenAC), serogruppe C og W kapsulære sakkarider (MenCW), serogruppe A og Y kapsulære sakkarider (MenAY), serogruppe A og W kapsulære sakkarider (MenAW), serogruppe W og Y kapsulære sakkarider (Men WY), serogruppe A, C og W kapsulære sakkarider (MenACW), serogruppe A, C og Y kapsulære sakkarider (MenACY); serogruppe A, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenAWY), serogruppe C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenCWY); eller serogruppe A, C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenACWY). Dette er definisjonen av “én , to, tre eller fire” eller “minst én av” serogrupper A, C, W og Y eller av hvert N. meningitidis sakkarid hvor nevnt her.
I en utførelsesform er gjennomsnittlig størrelse av minst ett, to, tre, fire eller hvert N. meningitidis sakkarid mellom 50KDa og 1500kDa, 50kDa og 500kDa, 50 kDa og 300 KDa, 101kDa og 1500kDa, 101kDa og 500kDa, 101kDa og 300kDa som bestemt ved MALLS.
I en utførelsesform har MenA sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 50-500kDa, 50-100kDa, 100-500kDa, 55-90KDa, 60-70kDa eller 70-80kDa eller 60-80kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenC sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 100-200kDa, 50-100kDa, 100-150kDa, 101-130kDa, 150-210kDa eller 180-210kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenY sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa eller 110-140kDa, 50-100kDa, 100-140kDa, 140-170kDa eller 150-160kDa ved MALLS.
I en utførelsesform har MenW sakkaridet, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa, 110-140kDa, 50-100kDa eller 120-140kDa ved MALLS.
Molekylvekten eller gjennomsnittlig molekylvekt av et sakkarid her angir vektgjennomsnittlig molekylvekt (Mv) av sakkaridet målt før konjugering og blir målt ved MALLS.
MALLS-teknikk er velkjent på området og blir typisk utført som beskrevet i eksempel 2. For MALLS-analyse av meningokokk-sakkarider, kan to kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl TOSOH Bioscience) anvendes i kombinasjon og sakkaridene elueres i vann. Sakkarider blir detektert ved anvendelse av en lyssprednings-detektor (for eksempel Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argonlaser ved 488nm) og et inferometrisk refraktometer (for eksempel Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100 celle og et rødt filter ved 498nm).
I en utførelsesform er N. meningitidis sakkarider native polysakkarider eller native polysakkarider som er blitt redusert i størrelse under en normal ekstraksjonsprosess.
I en utførelsesform blir N. meningitidis sakkarider siktet ved mekanisk spaltning, for eksempel ved mikrofluidisering eller ultralydbehandling. Mikrofluidisering og ultralydbehandling har fordelen av å redusere størrelsen av de større native polysakkarider tilstrekkelig til å gi et filtrerbart konjugat. Sikting skjer med en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3 eller x2.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparatet N. meningitidis konjugater som er fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x20. For eksempel er sakkarider fra MenC og/eller MenA native. For eksempel blir sakkarider fra MenY og/eller MenW siktet med en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3 eller x2. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra MenY og/eller MenW og/eller MenC og/eller MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenA og/eller MenC og/eller MenW og/eller MenY. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenY som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert.
I en utførelsesform er polydispersitet av sakkaridet 1-1,5, 1-1,3, 1-1,2, 1-1,1 eller 1-1,05 og etter konjugering til et bærerprotein, er polydispersitet av konjugatet 1,0-2,5, 1,0-2,0.1,0-1,5, 1,0-1,2, 1,5-2,5, 1,7-2,2 eller 1,5-2,0. Alle polydispersitet-målinger er ved MALLS.
Sakkarider er eventuelt siktet opptil 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 eller 20 ganger fra størrelsen av polysakkaridet isolert fra bakterier.
I én utførelsesform er hvert N. meningitidis sakkarid enten et nativt polysakkarid eller er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid et nativt polysakkarid. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to, tre eller fire N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) siktet ved mikrofluidisering. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid siktet ved en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform blir N. meningitidis konjugater fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er det kapsulære sakkarid fra serogruppe Y siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er kapsulære sakkarider fra serogrupper A og C native polysakkarider og sakkarider fra serogrupper W135 og Y er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er den gjennomsnittlige størrelse av hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid mellom 50 kDa og 300 KDa eller 50kDa og 200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenA kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller en gjennomsnittlig størrelse på mellom 50-100kDa eller 55-90KDa eller 60-80kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenC kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 100-200kDa, 100-150kDa, 80-120kDa , 90-110kDa, 150-200kDa, 120-240kDa, 140-220kDa, 160-200kDa eller 190-200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenY kapsulært sakkarid, som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa , 110-145kDa eller 120-140kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenW kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa, 140-180kDa, 150-170kDa eller 110-140kDa.
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte et H. influenzae b kapsulært sakkarid (Hib) konjugert til et bærerprotein. Dette kan være konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D, for eksempel TT. Hib-sakkaridet kan være konjugert til samme bærerprotein som minst ett, to, tre eller alle N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater, for eksempel TT. Forholdet av Hib til bærerprotein i det Hib kapsulære sakkarid-konjugat kan være mellom 1:5 og 5:1 (vekt/vekt), for eksempel mellom 1:1 og 1:4, 1:2 og 1:3,5 eller rundt 1:3 (vekt/vekt). Det Hib kapsulære sakkarid kan være konjugert til bærerproteinet via en linker (se ovenfor). Linkeren kan være bifunksjonell (med to reaktive aminogrupper, så som ADH eller to reaktive karboksylsyregrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylsyregruppe ved den andre ende). Den kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. Hib-sakkarid kan være konjugert til bærerproteinet eller linker ved anvendelse av CNBr eller CDAP. Bærerproteinet kan konjugeres til Hibsakkaridet via linkeren ved anvendelse av en metode omfattende karbodiimid-kjemi, eventuelt EDAC-kjemi (således ved anvendelse av karboksyl kjemisk gruppe på bæreren). Dosen av Hib sakkarid-konjugat kan være mellom 0,1 og 9 μg, 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg av sakkarid.
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et Hib sakkarid-konjugat og minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater hvor Hib-konjugatet er til stede i en lavere sakkarid-dose enn den gjennomsnittlige sakkarid-dose av de minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater. Alternativt er Hibkonjugatet til stede i en lavere sakkarid-dose enn sakkarid-dosen av hver av de minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater. For eksempel kan dosen av Hib-konjugatet være minst 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% eller 80% lavere enn gjennomsnittet eller laveste sakkarid-dose av de minst to ytterligere N. meningitidis sakkarid-konjugater.
Gjennomsnittlig dose blir bestemt ved addisjon av dosene av alle de ytterligere sakkarider og divisjon med antallet ytterligere sakkarider. Ytterligere sakkarider er alle sakkaridene i det immunogene preparat bortsett fra Hib og kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider. “Dosen” er den mengde av immunogent preparat eller vaksine som blir administrert til et menneske.
Et Hib-sakkarid er det polyribosylfosfat (PRP) kapsulære polysakkarid av Haemophilus influenzae type b eller et oligosakkarid avledet derfra.
“Minst to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater” skal bety to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater i tillegg til et Hib-konjugat. De to ytterligere bakterielle konjugater kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte ytterligere sakkaridkonjugater avledet fra én eller flere av Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Gruppe A Streptokokker, Gruppe B Streptokokker, S. typhi, Staphylococcus aureus eller Staphylococcus epidermidis. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat kapsulære sakkarider avledet fra én eller flere av serogrupper A, C, W135 og Y av Neisseria meningitidis. En ytterligere utførelsesform omfatter kapsulære sakkarider avledet fra Streptococcus pneumoniae. Pneumokokk kapsulære sakkarid-antigener er eventuelt valgt fra serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F (eventuelt fra serotyper 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F). En ytterligere utførelsesform omfatter type 5, type 8 eller 336 kapsulære sakkarider av Staphylococcus aureus. En ytterligere utførelsesform omfatter Type I, Type II eller Type III kapsulære sakkarider av Staphylococcus epidermidis. En ytterligere utførelsesform omfatter Vi-sakkaridet fra S. typhi. En ytterligere utførelsesform omfatter Type Ia, Type Ic, Type II, Type III eller Type V kapsulære sakkarider av Gruppe B streptokokker. En ytterligere utførelsesform omfatter de kapsulære sakkarider av Gruppe A streptokokker, eventuelt ytterligere omfattende minst ett M-protein og eventuelt multiple typer av M-protein.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en DTPa eller DTPw vaksine (for eksempel én inneholdende DT, TT og enten en helcelle pertussis-(Pw) vaksine eller en acellulær pertussis- (Pa) vaksine (omfattende for eksempel pertussis-toksoid, FHA, pertactin og, eventuelt agglutinoginer 2 og 3). Slike kombinasjoner kan også omfatte en vaksine mot hepatitt B (for eksempel kan de omfatte hepatitt B overflate-antigen [HepB], eventuelt adsorbert på aluminiumfosfat). I én utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en DTPwHepBHibMenAC-vaksine hvor MenAC-komponenten er som beskrevet her.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen videre et antigen fra N. meningitidis serogruppe B. Antigenet er eventuelt et kapsulært polysakkarid fra N. meningitidis serogruppe B (MenB) eller et spaltet polysakkarid eller oligosakkarid avledet derfra, som kan være konjugert til en proteinbærer. Antigenet er eventuelt et ytre membran vesikkel preparat fra N. meningitidis serogruppe B som beskrevet i EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 og WO 04/14419.
Generelt kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatte en dose av hvert sakkarid-konjugat mellom 2 og 20 μg, 3 og 10 μg eller 4 og 7 μg av sakkarid.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid i en dose på mellom 0,1-20 μg; 1-10 μg; 2-10 μg, 2,5-5 μg, rundt eller nøyaktig 5 μg; eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen for eksempel Hib-sakkarid-konjugat i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg. I en ytterligere utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen for eksempel Hib sakkarid-konjugatet i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg og hvert av N. meningitidis polysakkarid-konjugatene i en sakkarid-dose på mellom 2 og 20 μg, 3 og 10 μg eller mellom 4 og 7 μg eller rundt eller nøyaktig 5 μg.
“Rundt” eller “omtrent” er definert som innen 10% mer eller mindre av det gitte tall for formålene ifølge oppfinnelsen.
I en utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen inneholde en sakkariddose av Hib sakkarid-konjugat som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av gjennomsnittlig sakkarid-dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hib-sakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av gjennomsnittet av sakkarid dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugater.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en sakkarid-dose av Hib sakkarid-konjugat som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av den laveste sakkarid dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hibsakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av den laveste sakkarid-dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er sakkarid-dosen av hvert av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene eventuelt like eller omtrent like.
Eksempler på immunogene preparater ifølge oppfinnelsen er preparater bestående av eller omfattende:
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenC-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenC.
Hib-konjugat og MenC-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib-konjugat og MenC-konjugat og MenW-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenW-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib-konjugat og MenA-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib-konjugat og MenW-konjugat og MenY-konjugat, eventuelt i sakkarid-dose-forhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenY større enn sakkarid-dosen av MenW. MenA, MenC, MenW og MenY i sakkarid-dose-forhold på 1:1:1:1 eller 1:2:1:1 eller 2:1:1:1 eller 2:2:1:1 eller 1:3:1:1 eller 1:4:1:1 (vekt/vekt).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en vaksine omfattende det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
I en utførelsesform er det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen bufret ved eller regulert til, mellom pH 7,0 og 8,0, pH 7,2 og 7,6 eller rundt eller nøyaktig pH 7,4.
De immunogene preparater eller vaksiner ifølge oppfinnelsen er eventuelt lyofilisert i nærvær av et stabiliseringsmiddel for eksempel en polyol så som sukrose eller trehalose.
Eventuelt inneholder det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen en mengde av et adjuvans tilstrekkelig til å forbedre immunresponsen på immunogenet. Egnede adjuvantia omfatter, men er ikke begrenset til, aluminiumsalter (aluminiumfosfat eller aluminiumhydroksid), squalen-blandinger (SAF-1), muramyl-peptid, saponinderivater, mykobakterie-cellevegg-preparater, monofosforyl lipid A, mykolsyrederivater, ikke-ioniske blokk-kopolymer overflateaktive midler, Quil A, kolera- toksin B subenhet, polyfosfazen og derivater og immunostimulerende komplekser (ISCOM) så som de beskrevet av Takahashi et al. (1990) Nature 344:873-875.
For N. meningitidis eller HibMen kombinasjonene beskrevet ovenfor, kan det være fordelaktig ikke å anvende noe aluminiumsalt-adjuvans eller noe adjuvans i det hele tatt.
Som med alle immunogene preparater eller vaksiner, må de immunologisk effektive mengder av immunogenene bestemmes empirisk. Faktorer som må tas i betraktning omfatter immunogenisiteten, hvorvidt eller ikke immunogenet vil være kompleksert med eller kovalent bundet til et adjuvans eller bærerprotein eller annen bærer, administreringsvei og antallet immuniseringsdoser som skal administreres.
Det aktive midlet kan være til stede i varierende konsentrasjoner i det farmasøytiske preparatet eller vaksinen ifølge oppfinnelsen. Typisk er minimum konsentrasjon av substansen en mengde nødvendig for å oppnå den tilsiktede anvendelse, mens maksimal konsentrasjon er maksimal mengde som vil forbli i løsning eller homogent suspendert i den innledende blanding. For eksempel er minimumsmengden av et terapeutisk middel eventuelt én som vil gi en enkel terapeutisk effektiv dose. For bioaktive substanser er minimum konsentrasjon en mengde nødvendig for bioaktivitet ved rekonstituering, og maksimal konsentrasjon er på punktet ved hvilket en homogen suspensjon ikke kan holdes. I tilfellet av enkel-doserte enheter, er mengden den for en enkel terapeutisk anvendelse. Generelt er det forventet at hver dose vil omfatte 1-100 μg av protein-antigen, eventuelt 5-50 μg eller 5-25 μg. Eksempler på doser av bakterielle sakkarider er 10-20 μg, 5-10 μg, 2,5-5 μg eller 1-2,5 μg av sakkarid i konjugatet.
Vaksinepreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å beskytte eller behandle et pattedyr (for eksempel en human pasient) mottagelig for infeksjon, ved hjelp av administrering av nevnte vaksine via systemisk eller mukosal rute. En human pasient er eventuelt et spedbarn (under 12 måneder), lite barn (12-24, 12-16 eller 12-14 måneder), et barn (2-12, 3-8 eller 3-5 år) en ungdom (12-20, 14-20 eller 15-19 år) eller en voksen. Disse administreringer kan omfatte injeksjon via intramuskulær, intraperitoneal, intradermal eller subkutan rute; eller via mukosal administrering til oral/fordøyelse, respiratorisk, genitourinær kanal. Intranasal administrering av vaksiner for behandling av lungebetennelse eller otitis media er foretrukket (ettersom nasofaryngeal bæring av pneumokokker kan være mer effektivt forhindret, og således svekke infeksjon i dens tidligste stadium). Selv om vaksinen ifølge oppfinnelsen kan administreres som en enkel dose, kan komponenter derav også være samadministrert sammen samtidig eller på forskjellige tider (for eksempel hvis sakkarider er til stede i en vaksine kan disse administreres separat samtidig eller 1-2 uker etter administrering av en bakteriell proteinvaksine for optimal koordinering av immunresponsene med hensyn til hverandre). I tillegg til en enkel administreringsvei kan 2 forskjellige administreringsmetoder anvendes. For eksempel kan virale antigener administreres ID (intradermalt), mens bakterielle proteiner kan administreres IM (intramuskulært) eller IN (intranasalt). Hvis sakkarider er til stede kan de administreres IM (eller ID) og bakterielle proteiner kan administreres IN (eller ID). I tillegg kan vaksinene ifølge oppfinnelsen administreres IM for primingsdoser og IN for booster-doser.
Vaksine-fremstilling er generelt beskrevet i Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York). Innkapsling i liposomer er beskrevet av Fullerton, US Patent 4,235,877.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et vaksine-sett for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse til en vert mot sykdom forårsaket av Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae and Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av:
tetanus toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et vaksine-sett for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse til en vert mot sykdom forårsaket av Streptococcus pneumoniae og Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende:
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F].
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Eksempler på Hib-konjugat og N. meningitidis polysakkarid-konjugater er som beskrevet ovenfor.
Typisk vil Streptococcus pneumoniae vaksine i vaksinesettet ifølge foreliggende oppfinnelse (eller i hvilke som helst immunogene preparater ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor) omfatte sakkarid-antigener (eventuelt konjugert), hvor sakkaridene er avledet fra minst fire serotyper av pneumokokker valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F.
Eventuelt omfatter de fire serotypet 6B, 14, 19F og 23F. Eventuelt er minst 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel de avledet fra serotyper 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F. Eventuelt er mer enn 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel minst 10, 11, 12, 13 eller 14 serotyper. For eksempel omfatter preparatet i én utførelsesform 10 eller 11 kapsulære sakkarider avledet fra serotyper 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F og eventuelt 3 (alle eventuelt konjugert). I en utførelsesform av oppfinnelsen er minst 13 sakkarid-antigener (eventuelt konjugert) inkludert, selv om ytterligere sakkarid-antigener, for eksempel 23 valent (så som serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F), også er omfattet av oppfinnelsen.
Pneumokokk-sakkarider er uavhengig konjugert til hvilket som helst kjent bærerprotein, for eksempel CRM197, tetanus-toksoid, difteri-toksoid, protein D eller hvilke som helst andre bærerproteiner som nevnt ovenfor.
Eventuelt omfatter vaksine-settet ifølge oppfinnelsen en tredje komponent. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av: tetanus-toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende :
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F].
og en tredje beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av det immunogene preparat eller vaksine ifølge oppfinnelsen, som omfatter trinnet med blanding av sakkaridene ifølge oppfinnelsen, for eksempel blanding av N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller alle fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
Et ytterligere uavhengig aspekt ved oppfinnelsen er et immunogent preparat omfattende MenA, MenC, MenW og/eller MenY konjugater som kan fremkalle en immunrespons etter en enkel dose slik at over 50%, 60%, 70%, 80%, 90% eller 95% av mennesker (barn, tenåringer eller voksne) inokulert blir klassifisert som respondere i et SBA-forsøk på blod tatt en måned etter inokulering (eventuelt ved anvendelse av kriteriene beskrevet i eksempel 9).
Et slikt immunogent preparat har eventuelt de ytterligere strukturelle karakteristika beskrevet her.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av N. meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae infeksjon.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av det immunogene preparat eller vaksine eller sett ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av N. meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae infeksjon.
Betegnelsene “omfattende”, “omfatte” og “omfatter” her er ment av oppfinnerene eventuelt å kunne erstattes med betegnelsene henholdsvis “bestående av”, “bestå av” og “består av” i hvert tilfelle.
Alle referanser eller patentsøknader sitert i denne patentspesifikasjon er inntatt her ved referanse.
Oppfinnelsen er illustrert i de ledsagende eksempler. Eksemplene nedenfor blir utført ved anvendelse av standard teknikker, som er velkjente og rutinemessige for fagfolk på området, bortsett fra hvor ellers beskrevet i detalj. Eksemplene er illustrative
Eksempler
Eksempel 1 – fremstilling av polysakkarid konjugater
Kovalent binding av Haemophilus influenzae (Hib) PRP-polysakkarid til TT ble utført ved en koblingskjemi utviklet av Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256). Hib PRP-polysakkarid ble aktivert ved tilsetning av CNBr og inkubering ved pH10,5 i 6 minutter. pH ble senket til pH 8,75 og adipinsyre-dihydrazid (ADH) ble tilsatt og inkubering fortsatt i ytterligere 90 minutter. Det aktiverte PRP ble koblet til renset tetanustoksoid via karbodiimid-kondensering ved anvendelse av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDAC). EDAC ble satt til det aktiverte PRP for å nå et endelig forhold på 0,6 mg EDAC/mg aktivert PRP. pH ble regulert til 5,0 og renset tetanustoksoid ble tilsatt for å nå 2 mg TT/mg aktivert PRP. Den resulterende løsningen fikk stå i tre dager med svak omrøring. Etter filtrering gjennom en 0,45 μm membran ble konjugatet renset på en sephacryl S500HR (Pharmacia, Sverige) kolonne ekvilibrert i 0,2M NaCl.
MenC –TT konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av enten nativt polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metoden i eksempel 2. MenW og MenY-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av spaltede polysakkarider på rundt 100-200kDa som målt ved MALLS (se eksempel 2). Spaltning ble utført ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat.
Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
Aktivering og kobling ble utført som beskrevet i WO96/29094 og WO 00/56360. Kort angitt ble polysakkaridet i en konsentrasjon på 10-20 mg/ml i 2M NaCl pH 5,5-6,0 blandet med CDAP-løsning (100 mg/ml nyfremstilt i acetonitril/WFI, 50/50) til et endelig CDAP/polysakkarid-forhold på 0,75/1 eller 1,5/1. Etter 1,5 minutter ble pH hevet med natriumhydroksid til pH 10,0. Etter tre minutter ble tetanus-toksoid tilsatt for å nå et protein/polysakkarid-forhold på 1,5/1 for MenW, 1,2/1 for MenY, 1,5/1 for MenA eller 1,5/1 for MenC. Reaksjonen fortsatte i én til to timer.
Etter koblingstrinnet ble glycin tilsatt til et endelig forhold av glycin/PS (vekt/vekt) på 7,5/1 og pH ble regulert til pH 9,0. Blandingen fikk stå i 30 minutter. Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm Kleenpak filter og ble deretter fylt på en Sephacryl S400HR kolonne ved anvendelse av en elueringsbuffer av 150mM NaCl, 10mM eller 5mM Tris pH7,5. Kliniske partier ble filtrert på en Opticap 4 steriliseringsmembran. De resulterende konjugater hadde et gjennomsnittlig polysakkarid:protein-forhold på 1:1-1:5 (vekt/vekt).
Eksempel 1a - Fremstilling av MenA og MenC polysakkarid-konjugater ifølge oppfinnelsen
MenC –TT-konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT-konjugater ble produsert ved anvendelse av enten nativt polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metode i henhold til eksempel 2.
Sikting skjedde ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat. Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
For å konjugere MenA kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer, ble den følgende metode anvendt. Den kovalente binding av polysakkarid og spacer (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylamino-pyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazino-grupper, for å danne en stabil isourea-link mellom spacer og polysakkarid.
En 10 mg/ml løsning av MenA (pH 6,0) [3,5 g] ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenA-forhold på 0,75 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenA-forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer med opprettholdelse av denne pH (med temperatur holdt ved 25°C).
PSAAH-løsningen ble konsentrert til en fjerdedel av dens innledende volum og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med en avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugerings- (karbodiimid-kondensering) reaksjonen, ble den rensede TT-løsning og PSAAH-løsning fortynnet for å nå en konsentrasjon på 10 mg/ml for PSAAH og 10 mg/ml for TT.
EDAC (1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid) ble satt til PSAH-løsningen (2 g sakkarid) for å nå et endelig forhold på 0,9 mg EDAC/mg PSAAH. pH ble regulert til 5,0. Det rensede tetanus-toksoid ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 60 minutter) for å nå 2 mg TT/mg PSAAH. Den resulterende løsningen fikk stå 60 min ved 25°C under omrøring for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 7,5 (1/10 av det endelige volum) og fikk deretter stå 30 minutter ved 25°C, deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.660 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Eluerings-poolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbans øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,30. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:protein-forhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
For å konjugere MenC kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer, ble den følgende metode anvendt. Kovalent binding av polysakkarid og spacer (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylamino-pyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazino-grupper, for å danne en stabil isourea-link mellom spacer og polysakkarid.
En 20 mg/ml løsning av MenC (pH6,0) (3,5 g) ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenC-forhold på 1,5 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Ved aktiverende pH ble 5M NaCl tilsatt for å oppnå en endelig konsentrasjon på 2M NaCl. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenC-forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer (holdt ved 25°C).
PSCAH-løsningen ble konsentrert til et minimum på 150 ml og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med en avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugeringsreaksjonen ble renset TT-løsning og PSCAH-løsning (2 g skala) fortynnet i 0,2M NaCl for å nå en konsentrasjon på 15 mg/ml for PSCAH og 20 mg/ml for TT.
Det rensede tetanus-toksoid ble satt til PSCAH-løsningen for å nå 2 mg TT/mg PSCAH. pH ble regulert til 5,0. EDAC (16,7 mg/ml i Tris 0,1M pH 7,5) ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 10 minutter) for å nå et endelig forhold på 0,5 mg EDAC/mg PSCAH. Den resulterende løsningen fikk stå 110 min ved 25°C under omrøring og pH-regulering for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 9,0 (1/10 av endelig volum) og fikk stå 30 minutter ved 25°C deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.460 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Eluerings-poolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbans øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,20. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:protein-forhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
Eksempel 2 – Bestemmelse av molekylvekt ved anvendelse av MALLS
Detektorer ble koblet til en HPLC størrelse-eksklusjonskolonne fra hvilken prøvene ble eluert. På den ene side målte laser-lyssprednings-detektor lys-intensiteter spredt ved 16 vinkler av den makromolekylære løsning og på den annen side tillot et interferometrisk refraktometer plassert on-line, bestemmelse av mengden av prøve eluert. Fra disse intensiteter, kan størrelsen og formen av makromolekylene i løsning bestemmes.
Gjennomsnittlig molekylvekt i vekt (Mv) er definert som summen av vekten av alle artene multiplisert med deres respektive molekylvekt og dividert med summen av vekten av alle artene.
a) Vekt-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mw
b) Nummer-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mn-
c) Kvadratisk middelverdi radius: -Rw- og R<2>w er kvadrat radius definert ved:
(-mi- er massen til et spredningssenter i og -ri- er distansen mellom spredningssenter i og senter av gravitet på makromolekylet).
d) Polydispersitet er definert som forholdet -Mw / Mn-.
Meningokokk-polysakkarider ble analysert ved MALLS ved lasting på to HPLC-kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl) anvendt i kombinasjon. 25 μl av polysakkaridet ble lastet på kolonnen og ble eluert med 0,75 ml filtrert vann. Polysakkaridene blir detektert ved anvendelse av en lyssprednings-detektor (Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argon-laser ved 488nm) og et inferometrisk refraktometer (Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100 celle og et rødt filter ved 498nm).
Molekylvekt-polydispersiteter og gjenvinning av alle prøver ble beregnet ved Debye-metoden ved anvendelse av en polynomial tilpasningsorden på 1 i Astra 4.72 programvare.
Eksempel 3 - Klinisk forsøk sammenligning av immunisering med Meningitec eller et større MenC-TT-konjugat
En fase II, åpen, kontrollert studie ble utført for å sammenligne GSK Biologicals meningokokk serogruppe C konjugat-vaksine (MenC) med GSK Biological’s Haemophilus influenzae b-meningokokk serogruppe C konjugat-vaksine (Hib-MenC) eller Meningitec ®.
Hver dose av Meningitec ® inneholder 10 μg av meningokokk serogruppe C oligosakkarid konjugert til 15 μg av CRM197 og er produsert av Wyeth. GSK MenC-konjugater inneholdt native polysakkarider på ca.200kDa konjugert til tetanus-toksoid (TT).
Undersøkelsen besto av fem grupper, hver planlagt å omfatte 100 individer, allokert til to parallelle grener som følger:
I denne studien mottok alle individer i begge grener én-femtedel (1/5) av en dose av Mencevax™ ACWY og en ledsagende dose av Infanrix™ hexa ved 12-15 måneders alder (Studie måned 0). To blodprøver ble oppsamlet fra alle individer (Studie måned 0 og Studie måned 1). Gren 1 besto av fire grupper fra en primær vaksinasjonsstudie som ble primet en alder på 3, 4 og 5 måneder med de følgende vaksiner:
• Gruppe K: MenC (10 μg), ikke-adsorbert til aluminiumsalter (ikke-ad), tetanustoksoid (TT) konjugat og Infanrix™ hexa (MenC10-TT Infanrix™ hexa)
• Gruppe L: Hib (10 μg)-MenC (10 μg), ikke-ad TT-konjugat og Infanrix™ penta (Hib10-MenC10-TT Infanrix™ penta)
• Gruppe M: Hib (5 μg)-MenC (5 μg), ikke-ad, TT-konjugat og Infanrix™ penta (Hib5-MenC5-TT Infanrix™ penta)
• Gruppe N: Meningitec™ og Infanrix™ hexa (Meningitec™ Infanrix™ hexa)
De to Hib-MenC-TT vaksinegrupper (Grupper L og M) ble holdt blindet i boosterstudien når det gjaldt den nøyaktige formulering av kandidat-vaksinen.
Gren 2-(Gruppe O) besto av individer med tilsvarende alder ikke tidligere vaksinert med en meningokokk serogruppe C vaksine (naïve) men som hadde mottatt rutinemessige pediatriske vaksiner i henhold til German Permanent Commission on Immunization.
Kriterier for evaluering:
Immunogenisitet: Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot meningokokk C (SBA-MenC) ved en baktericid test (avkutting: fortynning på 1:8) og ELISA-måling av antistoffer mot meningokokk serogruppe C (forsøksavkutting: 0,3 μg/ml), Hib polysakkarid PRP (forsøksavkutting: 0,15 μg/ml) og tetanus-toksoid (forsøksavkutting: 0,1 IU/ml) i blodprøver oppnådd før vaksinasjon og omtrent én måned etter vaksinasjon hos alle individer.
Statistiske metoder:
Demografi: Bestemmelse av gjennomsnittlig alder i måneder (med median, område og standard avvik [SD]) og rase- og kjønn-sammensetning av ATP og totale vaksinerte grupper.
Immunogenisitet:
To analyser av immunogenisitet ble utført basert på ATP-gruppen for immunogenisitet (for analyser av immun-hukommelse og booster-respons) eller ATP-gruppen for sikkerhet (for analyse av persistens). Disse omfattet:
Evaluering av immun-hukommelse for MenC and booster-respons for Hib og Tetanus (før og én måned etter administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid-vaksine):
• Bestemmelse av geometrisk gjennomsnitt titere og konsentrasjoner (GMT og GMC) med 95% konfidensintervaller (95% CI)
• Bestemmelse av prosentdelen av individer med antistoff titer/konsentrasjon over den foreslåtte avkutting med nøyaktig 95% CI (seropositivitet/serobeskyttelse grad)
• Undersøkelse av antistoff titer/konsentrasjon etter vaksinasjon ved anvendelse av reverse kumulative kurver
• Beregning av standardisert asymptotisk 95% CI for forskjellen i seropositivitet/serobeskyttelse-grad
• mellom primet gruppe (Grupper K, L, M og N) og uprimet gruppe (Gruppe O) • Bestemmelse av geometrisk gjennomsnitt av individuelle forhold av SBA-MenC titer over anti-PSC konsentrasjon, med 95% CI
• Bestemmelse av 95% CI for post-vaksinasjon GMT/C forhold mellom gruppene K, L, M og kontrollgruppen N for anti-PRP og anti-tetanus og mellom hver primet gruppe (Grupper K, L, M og N) og uprimet gruppe (Gruppe O) for SBA-MenC og anti-PSC ved anvendelse av en ANOVA-modell
Resultater
Tabell 1. SBA-MenC titere og anti-PSC antistoff-konsentrasjon etter booster-vaksinasjon
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix.hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix.penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix.penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec. Infanrix.hexa; Gruppe O: kontroll-individer (dvs. individer ikke primet med MenC konjugat-vaksine)
N: antall individer med tilgjengelige resultater
Høyere titere av antistoffer mot MenC og høyere SBA titere ble oppnådd ved priming med MenC polysakkarid-konjugatvaksiner med større størrelse (grupper K, L og M) sammenlignet med Meningitec oligosakkarid konjugat-vaksine.
Tabell 2: Geometrisk gjennomsnittsforhold for SBA_MenC titer/anti-PSC konsentrasjon
I alle fire primede grupper (Grupper K, L, M og N) øket GMR betydelig fra pre- til postbooster vaksinasjon hvilket indikerer tilstedeværelse av antistoff-modning og funksjonalitet. GMR i gruppen M (primet med Hib5-MenC5-TT) var høyere enn i gruppen N (primet med Meningitec™).
Tabell 3: Persistens ved 12-15 måneders alder like før administrering av booster-vaksiner
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix™hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix™penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix™penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec™ Infanrix™hexa; N: antall individer med tilgjengelige resultater
Høyere SBA-titere mot MenC ble oppnådd ved priming med den større størrelse MenC (grupper K, L og M) sammenlignet med priming med MenC-oligosakkarid-konjugat Meningitec.
Immun-hukommelse (ATP-gruppe for immunogenisitet)
Administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid ACWY-vaksine fremkalte meget høy SBA-MenC titer i alle fire primede grupper med 98,7-100% og 97,5-100% av individer primet med et kandidat vaksine-regime som har henholdsvis titere ≥1:8 og ≥1:128. For gruppen primet med Meningitec™ regimet, var det en trend med en lavere prosentdel av individer med titere ≥1:128 (91,8%). Til sammenligning hadde 17,6% av uprimede individer SBA MenC titere ≥ 1:8 og ≥1:128.
Eksempel 4 Fase II klinisk forsøk med HibMenAC –TT konjugat-vaksine blandet med DTPw-HepB
Studieutforming: Åpen, randomisert (1:1:1:1:1), enkelt senter studie med fem grupper. De fem grupper mottok henholdsvis de følgende vaksinasjonsregimer, 6, 10 og 14 uker gamle.
• Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/2,5/2,5: heretter referert til som 2,5/2,5/2,5 • Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5: heretter referert til som 2,5/5/5
• Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: heretter referert til som 5/5/5
• Tritanrix™-HepB Hiberix™: heretter referert til som Hiberix
• Tritanrix.-HepB/Hiberix™ Meningitec™: heretter referert til som Meningitec Blodprøver ble tatt på tidspunktet for den første vaksinedose (Pre) og én måned etter den tredje vaksinedose (Post-dose 3).
Tritanrix er en DTPw vaksine markedsført av GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 individer ble anvendt i hver av de fem grupper hvilket gir totalt 525 individer i undersøkelsen.
Tabell 4 Innhold av GSK vaksineformuleringer
* 2,5/2,5/2,5 vaksine var en dose-fortynning av GSK Biologicals Hib-MenAC 5/5/5 vaksine inneholdende 2,5 μg av hver av PRP-TT, MenA-TT og MenC-TT.
Hib-MenAC vaksine-formuleringer ble blandet ekstemporant med Tritanirix-HepB. GSK Biologicals kombinerte difteri-tetanus helcelle Bordetella pertussis – hepatitt B (DTPw-HB) vaksine (Tritanrix-HepB) inneholder ikke mindre enn 30 Internasjonale enheter (IU) av difteri-toksoid, ikke mindre enn 60 IU av tetanus-toksoid, ikke mindre enn 4IU av drept Bordetella pertussis og 10 μg av rekombinant hepatitt B overflate-antigen.
Referanse-terapi, dose, administreringsmetode, parti nr.:
Vaksinasjonsskjema/sted: én gruppe mottok Tritanrix™-HepB-vaksine intramuskulært i venstre lår og Hiberix™ intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle. En annen gruppe mottok Tritanrix™-HepB/Hiberix™ vaksine intramuskulært i venstre lår og Meningitec-vaksine intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle.
Vaccine/sammensetning/dose/partinummer: Tritanrix™-HepB-vaksine anvendt var som beskrevet ovenfor.
En dose (0,5 ml) av GSK Biologicals Haemophilus influenzae type b konjugat-vaksine: Hiberix™ inneholdt 10 µg av PRP konjugert til tetanus-toksoid. I Hiberix™ gruppen ble den blandet med sterilt fortynningsmiddel og i Meningitec™ gruppen ble den blandet med Tritanrix™-HepB.
Én dose (0,5 ml) av Wyeth Lederle’s MENINGITEC™ vaksine inneholdt: 10 µg av kapsulært oligosakkarid av meningokokk gruppe C konjugert til 15 µg av Corynebacterium diphtheria CRM197 protein og aluminium som salter.
Resultater – immunresponser dannet mot Hib, MenA og MenC
Tabell 5a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 5b SBA –MenC
Tabell 5c SBA MenA
Tabell 5d Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 5e Anti – PSA ( μg/ml)
Konklusjon
En sammenligning av immunogenisitetsresultater oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid MenC-CRM197 konjugat-vaksine og de tre GSK-formuleringer som inneholder polysakkarid MenA-TT og MenC –TT konjugater viste at polysakkarid Menkonjugater var i stand til å fremkalle en god immunogen respons lignende den oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid konjugat-vaksine Meningitec. Alle formuleringer testet ga en respons på MenC hos 100% av pasientene.
Eksempel 5 – Fase II klinisk forsøk administrering av Hib MenCY samtidig med Infanrix™ penta i henhold til et 2, 3 og 4 måneders skjema
Studieutforming: En Fase II, åpen (delvis dobbel-blind*) randomisert kontrollert multisenter studie med 5 grupper som mottar et tre-dose primært skjema med vaksiner som følger:
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5 ) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™penta
Gruppe Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) Infanrix™penta
Gruppe Menjugat: Menjugat™** Infanrix™hexa (kontroll).
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 og Hib-MenC ble administrert på en dobbelblind måte mens Hib-MenCY 5/5/5 gruppen og Menjugat™ gruppen var åpen.2,5/5/5, 5/10/10 og 5/5/5 formuleringer av Hib-MenCY inneholder MenC native polysakkarider og MenY polysakkarider som er mikrofluidisert.
**Menjugat™ inneholder 10 μg av MenC oligosakkarider konjugert til 12,5-25 μg av CRM197 pr. dose og er produsert av Chiron.
Vaksinasjon ved /- 2, 3, 4 måneders alder (Studie måned 0, måned 1 og måned 2) og blodprøver (3,5 ml) fra alle individer før og én måned etter primær vaksinasjon (Studie måned 0 og måned 3).
Studie-vaksine, dose, administreringsmetode, parti nummer: Tre doser injisert intramuskulært med én måned intervaller, ved omtrent 2, 3 og 4 måneders alder som følger:
Tabell 6: Vaksiner administrert (studie og kontroll), gruppe, skjema/sted og dose
Immunogenisitet: Måling av antistoff-titere/konsentrasjoner mot hvert vaksine-antigen: Før den første dosen (måned 0) og omtrent én måned etter den tredje dosen (måned 3) hos alle individer for: SBA-MenC og SBA-MenY, anti-PSC og anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN og anti-PT. Ved anvendelse av serum baktericid aktivitet mot N. meningitidis serogrupper C og Y (SBA-MenC og SBA-MenY avkutting: 1:8 og 1:128); ELISA-forsøk med avkutting: ≥0,3 μg/ml og ≥2 μg/ml for anti- N. meningitidis serogrupper C og Y polysakkarider (anti-PSC IgG og anti-PSY IgG); ≥0,15 μg/ml og ≥1,0 μg/ml for Hib polysakkarid polyribosil-ribitol-fosfat (anti-PRP IgG); 5EL.U/ml for anti-FHA,
anti-PRN, anti-PT; ≥0,1 IU/ml anti-tetanus-toksoid (anti-TT). Bare ved én måned etter den tredje dose (måned 3) hos alle individer for: anti-D, anti-HBs og anti-polio 1, 2 og 3. Ved anvendelse av ELISA-forsøk med avkutting: 0,1 IU/ml for anti-difteri (anti-D); ≥10 mIU/ml for antihepatitt B (anti-HBs); og mikronøytraliseringstest avkutting: 1:8 for anti-polio type 1, 2 og 3 (anti-polio 1, 2 og 3).
Statistiske metoder:
Serobeskyttelse/seropositivitet-grad og geometrisk gjennomsnittlige konsentrasjoner/titere (GMC/GMT) med 95% konfidensintervaller (95% CI) ble beregnet pr. gruppe, for SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, anti-Tetanus, anti-PT, anti-FHA og anti-PRN før og én måned etter vaksinasjon; for anti-difteri, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2 og anti-Polio 3 én måned etter vaksinasjon. Vaksine-respons (fremkomst av antistoffer hos individer initielt seronegative eller i det minste opprettholdelse av antistoffkonsentrasjoner hos individer initielt seropositive) med 95% CI for anti-PT, anti-PRN og anti-FHA ble også beregnet én måned etter vaksinasjon. Reverse kumulative kurver for hvert antistoff etter måned 3 er også presentert. Forskjellene mellom Hib-MenCY og Hib-MenC grupper, sammenlignet med Menjugat™ kontrollgruppe ble evaluert på en utforskende måte for hvert antistoff, bortsett fra for SBA-MenY og anti-PSY, når det gjelder (1) forskjellen mellom Menjugat™ gruppe (minus) Hib-MenCY- og Hib-MenC-grupper for prosentdel av individer over de spesifiserte avkuttingsverdier eller med en vaksine-respons med deres standardiserte asymptotiske 95% CI, (2) GMC- eller GMT-forhold av Menjugat™ gruppen over Hib-MenCY og Hib-MenC grupper med deres 95% CI. Samme sammenligninger ble utført for å bedømme forskjellen mellom hvert par av Hib-MenCY-formuleringer for anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY og anti-TT antistoffer.
De totale tilfeller av lokale og generelle fremkalte symptomer ble beregnet pr. gruppe i henhold til typen symptom, deres intensitet og relasjon til vaksinasjon (som prosentdeler av individer som rapporterte generelle, lokale og hvilke som helst fremkalte symptomer innen 8 dager etter vaksinasjon og deres nøyaktige 95% CI). Tilfeller med ikke-fremkalte symptomer ble beregnet pr. gruppe. For Grad 3 symptomer ble begynnelse ≤48 timer, medisinsk tilsyn, varighet, relasjon til vaksinasjon og resultater gitt. Alvorlige ugunstige hendelser var fullstendig beskrevet.
Serobeskyttelse/seropositivitetsgrad &GMC/Ts (ATP gruppe for immunogenisitet)
Tabell 7a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 7b SBA –MenC (Titer)
Tabell 7c Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 7d SBA-MenY (Titer)
Tabell 7e Anti – PSY ( μg/ml)
Tabell 7f Anti-tetanus (IU/ml)
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenC: Hib-Men (5/5)+ Infanrix™hexa
Gruppe Menjugat: Menjugat™ Infanrix™penta
N = antall individer med tilgjengelige resultater. % = prosentdel av individer med konsentrasjon/titer innen det spesifiserte område
GMC/T: geometrisk gjennomsnittlig konsentrasjon/titer 95% CI = 95% konfidensintervall; LL = Nedre grense; UL = Øvre grense
Konklusjon
MenC og Y polysakkarid-konjugater produserte en god immunrespons hos alle individer med 100% av individene som produserte over 0,3 μg/ml responser mot MenC og MenY.
Eksempel 6 – Fase II klinisk forsøk som sammenliger tre formuleringer av MenACWY-TT med Meningitec MenC-CRM197 oligosakkarid-konjugat-vaksine.
Dette eksemplet rapporterer en fase II, åpen (delvis-blind), randomisert, kontrollert doseområde studie for å bedømme immunogenisiteten av tre forskjellige formuleringer av GlaxoSmithKline Biologicals meningokokk serogrupper A, C, W-135, Y tetanus-toksoid konjugat (MenACWY-TT) vaksine sammenlignet med en MenC oligosakkarid-CRM197 konjugat-vaksine (Meningitec™) når gitt som én dose til barn med alder 12-14 måneder.
Det kliniske forsøk var en åpen (delvis dobbel-blind*), kontrollert, multisenter studie hvor valgbare individer på 12-14 måneder ble randomisert (1:1:1:1) til én av fire parallelle grupper på 50 individer for å motta en enkel primær dose ved Visitt 1 som følger:
Form 1T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til tetanustoksoid (TT), 2,5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 2T: MenACWY-TT i en dose på 5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 3T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 10 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Ktrl T: 10 μg MenC oligosakkarid konjugert til 12,5-25 μg CRM197 (Meningitec).
*De tre forskjellige MenACWY-TT formuleringer ble administrert på en dobbel-blind måte.
Vaksinasjonsskjema /sted: En enkel vaksinedose ble administrert intramuskulært i venstre deltoid ved Visitt 1 (Studiemåned 0) i henhold til randomisert fordeling. Alle kandidat-vaksiner ble levert som lyofilisert pellet i monodose medisinglass (0,5 ml etter rekonstituering med det leverte saltløsning-fortynningsmiddel).
Immunogenisitet: Måling av titere/konsentrasjoner av antistoffer mot meningokokkvaksine antigen-komponenter i blodprøver oppnådd før studie-vaksinedosen (måned 0) og omtrent én måned etter studie-vaksinedosen (måned 1) for alle individer.
Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY) ved en baktericid test (forsøksavkutting: fortynning på 1:8 og 1:128) og ELISA-måling av antistoffer mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (anti-PSA, anti-PSC, anti-PSW og anti-PSY, forsøksavkutting ≥0,3µg/ml og ≥2µg/ml) og tetanus-toksoid (anti-tetanus, forsøks-avkutting 0,1 IU/ml).
Resultater
Antistoff-respons når det gjelder prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinasjon (det primære endepunkt) er vist i Tabell 8. En respons er definert som større enn eller lik en 4-ganger økning for seropositive individer eller serokonversjon for seronegative individer før vaksinasjon.
Tabell 8: Vaksine-responser for SBA antistoff én måned etter vaksinasjon
Tabell 9 viser antall individer som oppnår SBA-titere over avkuttingspunkter på 1:8 og 1:128 så vel som GMT.
Tabell 9: Seropositivitets-grader og GMT for SBA antistoffer én måned etter vaksinasjon
Vaksinasjon med alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugat førte til gode SBA-responser mot MenA, MenC, MenW og MenY med 95-100% av individer med titere større enn 1:8. Spesielt produserte 5/5/5/5 og 2,5/10/2,5/2,5 formuleringer av polysakkarid-konjugater en høyere respons mot MenC enn oligosakkarid Meningitec™ vaksinen som sett ved en høyere andel av individer som har en titer større enn 1:128 og GMT-avlesninger.
Tabell 10 Seropositivitetsgrader og GMC for anti-polysakkarid-antistoffer én måned etter vaksinasjon
Alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugatvaksine produserte god immunresponser mot MenA, MenC, MenW og MenY med mellom 93% og 100% av individer som oppnådde titere større enn 0,3 μg/ml. Høyere GMC-avlesninger ble oppnådd ved anvendelse av 5/5/5/5 og 2/5/10/2,5/2,5 formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugatvaksine sammenlignet med Meningitec.
Eksempel 7 – Sammenligning av immunogenisitet av native og siktede MenY polysakkarid- konjugater
Mus (hunn DBA/2 på 6-8 uker) mottok to injeksjoner, 2 uker fra hverandre, av PSY-TT via subkutan rute. Blodprøver ble tatt 14 dager etter den andre injeksjon for å utføre anti-PSY ELISA og SBA ved anvendelse av S1975 menY stamme. Pr. injeksjon mottok mus 1 µg av PSY-TT( lyo non-ad formulering).
Konjugatene beskrevet i tabell 11 ble anvendt.
Tabell 11
Resultater
Resultatene (Figur 1) viser en trend mot høyere immunogenisitet for konjugater fremstilt ved anvendelse av siktet PSY. Figur 1A viser GMC-resultater oppnådd i en ELISA for antisera fremkalt mot konjugater fremstilt fra nativ MenY (ENYTT012), mikrofluidisert MenY – 40 cykler (ENYTT014) og mikrofluidisert MenY – 20 cykler (ENYTT015 bis). Høyere GMC ble oppnådd når MenY-TT ble fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Lignende resultater ble oppnådd når antisera ble bedømt ved SBA-forsøk (Figur 1B). Igjen ble høyere GMT-verdier oppnådd ved anvendelse av konjugater fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Eksempel 8 – Klinisk forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper av 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk.
Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 2,5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetansus-toksoid uten noen spacer i hvilket som helst konjugat – 5/5/5/5 μg
Kontroll gruppe – Mencevax ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksine-respons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en post-vaksinasjon antistoff-titer ≥1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer på ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Som vist i Tabell 13 førte anvendelse av en spacer i MenA konjugatet til en øket immunrespons mot MenA. Prosentdelen av respondere steg fra 66% til 90-95% når AH-spacer ble tilsatt. Dette ble reflektert i en økning i SBA GMT fra 4335 til 10000 og en økning i GMC fra 5 til 20-40. Overraskende førte anvendelse av en AH-spacer også til en øket immunrespons mot MenC som sett ved en økning i prosentdelen av respondere og en økning i SBA GMT. En økning kunne også sees i SBA-GMT mot MenY (6742-7122) og mot MenW (4621-5418) når en spacer ble innført.
Tabell 12
Eksempel 9 – Klinisk forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA og MenC konjugater i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper av 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk. Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 2,5/2,5/2,5/2,5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetansus-toksoid med MenA konjugat inneholdende en AH spacer– 5/5/5/5 μg
Kontroll-gruppe – Mencevax ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksine-respons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en post-vaksinasjon antistoff-titer ≥1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer på ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Innføring av en AH-spacer i MenC-konjugatet førte til en økning i immunresponsen mot MenC som vist i Tabell 14. Dette er demonstrert ved en økning i SBA GMT fra 1943 til 4329 og en økning i anti-PSC GMC fra 7,65 til 13,13. Gode immunresponser mot MenA, MenW og MenY ble opprettholdt.
Tabell 13
Claims (10)
1. Immunogent preparat omfattende N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY) og N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW) konjugert separat til samme type proteinbærer, hvor:
(a) MenA eller MenA og MenC er konjugert til proteinbærer via en karboksylgruppe på proteinbæreren og en adipinsyre dihydrazid (ADH) linker, hvor det eller hvert kapsulære sakkarid konjugert via ADH linker er konjugert til linkeren med 1-cyano-4-dimetylamino pyridinium tetrafluorborat (CDAP) kjemi og proteinbæreren er konjugert til ADH linkeren med 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDAC) kjemi, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 1:2-1:5;
(b) N. meningitidis sakkaridene fra MenC, MenY og MenW forskjellig fra (a), er konjugert til protein bæreren via en aminogruppe på proteinetbæreren, hvor sakkarid:protein forholdet (vekt/vekt) er mellom 5:1-1:1,99; og
(c) proteinbæreren er TT.
2. Immunogent preparat ifølge krav 1, hvor den første og andre type kjemiske gruppe på proteinbæreren er til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på proteinbærerern.
3. Immunogenet preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forholdet mellom Men W sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1:1-1:1,7, 1:1,2-1:1,6 eller 1:1,4-1:1,5 (vekt/vekt).
4. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-3, hvor forholdet mellom Men Y sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,9, 1:1-1:1,8, 1:1,1-1:1,6 eller 1:1,3-1:1,4 (vekt/vekt).
5. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor forholdet mellom Men A sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,4-1:4, 1:2,7-1:3,5 eller 1:2,9-1:3,1 (vekt/vekt).
6. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 5:1-1:1,99, 2:1-1:1,99, 1,5:1-1:1,8, 1,3:1-1:1,6, 1,2:1-1:1,4 eller 1,1:1-1:1,2 (vekt/vekt).
7. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor forholdet mellom Men C sakkarid til proteinbærer er på mellom 1:2-1:5, 1:2,5-1:4,5, 1:2,7-1:4,3, 1:3-1:4 eller 1:3,3-1:3,5 (vekt/vekt).
8. Vaksine omfattende immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen ifølge krav 8 omfattende trinnet med blanding av immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
10. Immunogenet preparat ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 for anvendelse i behandlingen eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO2021022C NO2021022I1 (no) | 2005-06-27 | 2021-05-25 | Neisseria meningitidis group A polysaccharide conjugated to a tetanus toxoid carrier protein |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0513069.5A GB0513069D0 (en) | 2005-06-27 | 2005-06-27 | Immunogenic composition |
| GBGB0513071.1A GB0513071D0 (en) | 2005-06-27 | 2005-06-27 | Immunogenic composition |
| GB0515556A GB0515556D0 (en) | 2005-07-28 | 2005-07-28 | Immunogenic composition |
| GB0524204A GB0524204D0 (en) | 2005-11-28 | 2005-11-28 | Immunogenic composition |
| GB0526040A GB0526040D0 (en) | 2005-12-21 | 2005-12-21 | Immunogenic composition |
| GB0526041A GB0526041D0 (en) | 2005-12-21 | 2005-12-21 | Immunogenic composition |
| PCT/EP2006/006268 WO2007000341A2 (en) | 2005-06-27 | 2006-06-23 | Immunogenic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20076343L NO20076343L (no) | 2008-03-25 |
| NO345422B1 true NO345422B1 (no) | 2021-01-25 |
Family
ID=36716943
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20076343A NO345422B1 (no) | 2005-06-27 | 2006-06-23 | Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom. |
| NO20076302A NO344452B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-07 | Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen. |
| NO20076350A NO342815B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-11 | Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine. |
| NO20076363A NO345305B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-12 | Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20076302A NO344452B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-07 | Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen. |
| NO20076350A NO342815B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-11 | Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine. |
| NO20076363A NO345305B1 (no) | 2005-06-27 | 2007-12-12 | Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US8431136B2 (no) |
| EP (11) | EP1896063B2 (no) |
| JP (9) | JP2008543907A (no) |
| KR (7) | KR101532068B1 (no) |
| CN (3) | CN103083657B (no) |
| AP (1) | AP2436A (no) |
| AR (3) | AR056396A1 (no) |
| AT (3) | ATE516816T1 (no) |
| AU (7) | AU2006263963B2 (no) |
| BE (1) | BE2012C042I2 (no) |
| BR (5) | BRPI0612669B8 (no) |
| CA (5) | CA2611964C (no) |
| CY (5) | CY1109996T1 (no) |
| DE (1) | DE602006013313D1 (no) |
| DK (7) | DK1896063T3 (no) |
| EA (4) | EA012506B1 (no) |
| ES (9) | ES2621780T3 (no) |
| FR (1) | FR22C1008I2 (no) |
| HK (4) | HK1114011A1 (no) |
| HR (4) | HRP20100211T1 (no) |
| HU (7) | HUE045482T2 (no) |
| IL (8) | IL187924A (no) |
| LT (1) | LT2351578T (no) |
| LU (1) | LU92085I2 (no) |
| MA (4) | MA29603B1 (no) |
| MX (5) | MX2007016402A (no) |
| MY (3) | MY147783A (no) |
| NL (1) | NL300549I2 (no) |
| NO (4) | NO345422B1 (no) |
| NZ (6) | NZ564605A (no) |
| PE (6) | PE20142165A1 (no) |
| PL (8) | PL2351578T3 (no) |
| PT (8) | PT2283857T (no) |
| SI (8) | SI1896065T2 (no) |
| TW (5) | TWI422386B (no) |
| UA (2) | UA95238C2 (no) |
| WO (6) | WO2007000322A1 (no) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2375704T5 (es) * | 2000-06-29 | 2016-03-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composición de vacuna multivalente |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| ATE552844T1 (de) | 2003-01-30 | 2012-04-15 | Novartis Ag | Injizierbarer impfstoff gegen multiple meningokokken-serogruppen |
| GB0408977D0 (en) * | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| US7955605B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| SI1896065T2 (sl) † | 2005-06-27 | 2014-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Postopek za pripravo cepiv |
| AU2012261764B2 (en) * | 2005-09-01 | 2016-09-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg | Multiple vaccination including serogroup C meningococcus |
| US8007807B2 (en) * | 2005-09-01 | 2011-08-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh | Multiple vaccination including serogroup C meningococcus |
| MY148141A (en) | 2005-12-22 | 2013-03-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| ES2383209T3 (es) * | 2006-03-22 | 2012-06-19 | Novartis Ag | Regímenes para la inmunización con conjugados meningococicos |
| US10828361B2 (en) * | 2006-03-22 | 2020-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
| GB0612854D0 (en) | 2006-06-28 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Saccharide analysis |
| CA2662051A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
| GB0700135D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP2167120A2 (en) | 2007-06-26 | 2010-03-31 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CN101951949B (zh) | 2007-10-19 | 2013-10-02 | 诺华股份有限公司 | 脑膜炎球菌疫苗制剂 |
| WO2010023216A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| PT2349520T (pt) | 2008-10-27 | 2016-08-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Método de purificação para hidrato de carbono de estreptococos grupo a |
| GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
| GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| NZ593674A (en) | 2008-12-17 | 2013-03-28 | Novartis Ag | Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor |
| JP5668049B2 (ja) | 2009-03-24 | 2015-02-12 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌ｈ因子結合タンパク質および肺炎球菌糖結合体の組み合わせ |
| CA2756522C (en) | 2009-03-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Adjuvanting meningococcal factor h binding protein |
| JP5593626B2 (ja) * | 2009-03-31 | 2014-09-24 | 凸版印刷株式会社 | 計量スプーン |
| EP2419129A2 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Novartis AG | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| CA2757620C (en) * | 2009-04-30 | 2016-04-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pneumococcal vaccine and uses thereof |
| GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| TW201544119A (zh) * | 2009-06-22 | 2015-12-01 | Wyeth Llc | 組合物及製備金黃色葡萄球菌血清型５及８莢膜多醣結合物之免疫原性組合物之方法 |
| PE20110023A1 (es) | 2009-06-22 | 2011-01-31 | Wyeth Llc | Composiciones inmunogenicas de antigenos de staphylococcus aureus |
| JP5988492B2 (ja) | 2009-09-02 | 2016-09-07 | ノバルティス アーゲー | Ｔｌｒ活性モジュレーターを含む免疫原性組成物 |
| BR112012008338A2 (pt) | 2009-09-10 | 2019-09-24 | Novartis Ag | combinação de vacinas contra doenças do trato respiratório. |
| PT2493498T (pt) | 2009-10-30 | 2017-05-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Purificação de sacáridos capsulares de staphylococcus aureus tipo 5 e tipo 8 |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| JP5781542B2 (ja) | 2009-12-30 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | Ｅ．ｃｏｌｉキャリアタンパク質に結合体化した多糖免疫原 |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| GB201003922D0 (en) * | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| GB201003924D0 (en) * | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| WO2011161653A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
| CN103189071A (zh) | 2010-08-23 | 2013-07-03 | 惠氏有限责任公司 | 脑膜炎萘瑟氏菌rLP2086抗原的稳定制剂 |
| CA2810011A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts |
| WO2012032489A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
| EP2613805B1 (en) | 2010-09-10 | 2019-10-23 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Meningococcus overexpressing nada and/or nhba and outer membrane vesicles derived therefrom |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| TR201811280T4 (tr) | 2011-03-02 | 2018-08-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Düşük antijen ve/ veya adjuvan dozları olan karma aşılar. |
| GB201114923D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| AU2012335208B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| JP2013112653A (ja) * | 2011-11-30 | 2013-06-10 | Jnc Corp | 新規重合体およびその製造方法 |
| GB201121301D0 (en) | 2011-12-12 | 2012-01-25 | Novartis Ag | Method |
| WO2013098589A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins |
| SG11201404447WA (en) * | 2012-01-30 | 2014-08-28 | Serum Inst India Ltd | Immunogenic composition |
| JP5957541B2 (ja) | 2012-02-02 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌における増加したタンパク質発現のためのプロモータ |
| CN102569723A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-11 | 华为技术有限公司 | 锂离子电池正极材料及其制备方法、正极及锂离子电池 |
| CN104519910B (zh) | 2012-03-07 | 2017-05-03 | 诺华股份有限公司 | 肺炎链球菌抗原的含佐剂制剂 |
| WO2013132043A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Combination vaccines with tlr4 agonists |
| US9375471B2 (en) | 2012-03-08 | 2016-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| AU2013229063B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-10-06 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| KR102057217B1 (ko) | 2012-06-20 | 2020-01-22 | 에스케이바이오사이언스 주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| JP6324961B2 (ja) | 2012-09-06 | 2018-05-16 | ノバルティス アーゲー | 血清群ｂ髄膜炎菌とｄ／ｔ／ｐとの組み合わせワクチン |
| ITMI20121597A1 (it) * | 2012-09-25 | 2014-03-26 | Beta Pharma S A | Coniugato tra frammento di parete cellulare batterica ed un veicolo mucopolisaccaridico e suoi usi in ambito medico |
| EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
| AU2013351182C1 (en) | 2012-11-30 | 2018-11-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
| KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| JP2016502994A (ja) | 2012-12-18 | 2016-02-01 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ジフテリア及び／又は破傷風から防御するためのコンジュゲート |
| ES2670863T3 (es) | 2013-02-01 | 2018-06-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Administración intradérmica de composiciones inmunológicas que comprenden agonistas del receptor de tipo Toll |
| CA2903716C (en) | 2013-03-08 | 2019-04-09 | Pfizer Inc. | Immunogenic fusion polypeptides |
| PL2976101T3 (pl) | 2013-03-18 | 2021-03-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sposób leczenia |
| KR102199096B1 (ko) | 2013-09-08 | 2021-01-06 | 화이자 인코포레이티드 | 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법 |
| IN2014DE02450A (no) | 2013-09-25 | 2015-06-26 | Suzuki Motor Corp | |
| RU2535122C1 (ru) * | 2013-11-06 | 2014-12-10 | Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека ("РосНИПЧИ "Микроб") | Способ получения холерогена-анатоксина |
| BR112016015525A2 (pt) * | 2014-01-21 | 2017-10-24 | Pfizer | composições imunogênicas compreendendo antígenos sacarídeos capsulares conjugados e uso |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| EP2921856B1 (en) | 2014-03-18 | 2016-09-14 | Serum Institute Of India Private Limited | A quantitative assay for 4-pyrrolidinopyridine (4-ppy) in polysaccharide-protein conjugate vaccines |
| EP3131576B1 (en) | 2014-04-17 | 2021-06-30 | Medizinische Hochschule Hannover | Means and methods for producing neisseria meningitidis capsular polysaccharides of low dispersity |
| RU2723045C2 (ru) | 2015-02-19 | 2020-06-08 | Пфайзер Инк. | Композиции neisseria meningitidis и способы их получения |
| IL303998A (en) * | 2015-07-21 | 2023-08-01 | Pfizer | Immunogenic preparations containing conjugated capsular sugar antigens, kits containing them and their uses |
| US20170333546A1 (en) * | 2015-12-08 | 2017-11-23 | Jl Medical Corporation | Method for Producing and Vaccine Composition of Neisseria Meningitidis Serogroups A, C, Y, and W-135 Oligosaccharides Conjugated to Glycan-Free Carrier Protein |
| RU2758090C2 (ru) * | 2016-03-15 | 2021-10-26 | Мсд Уэлком Траст Хиллеман Лабораторис Пвт. Лтд. | Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения |
| EP4309670A2 (en) * | 2016-09-02 | 2024-01-24 | Sanofi Pasteur, Inc. | Neisseria meningitidis vaccine |
| CA3035320A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccines for neisseria gonorrhoeae |
| EP3436054B2 (en) | 2016-09-13 | 2022-07-27 | Allergan, Inc. | Stabilized non-protein clostridial toxin compositions |
| US11027005B2 (en) * | 2016-10-20 | 2021-06-08 | Km Biologics Co., Ltd. | Method for producing Hib conjugate vaccine using PRP with lowered molecular weight |
| US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
| US10183070B2 (en) | 2017-01-31 | 2019-01-22 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| AU2018328038B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-03-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates |
| US11524076B2 (en) | 2017-09-07 | 2022-12-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates |
| WO2019145981A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. | Novel meningococcal vaccine composition and process thereof |
| WO2019198096A1 (en) * | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. | Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof |
| JOP20200214A1 (ar) | 2019-09-03 | 2021-03-03 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | تركيبات مولدة للمناعة ضد الأمراض المعوية وطرق لتحضيرها |
| MX2022006054A (es) | 2019-11-22 | 2022-06-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dosificacion y administracion de una vacuna de glucoconjugados de sacaridos bacterianos. |
| BR112023009109A2 (pt) | 2020-11-13 | 2024-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Carreadores de proteína bacteriana e métodos de conjugação |
| RU2770877C1 (ru) * | 2021-04-08 | 2022-04-22 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" | Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003007985A2 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-30 | Chiron Srl. | Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| WO2005022583A2 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Applera Corporation | Reduction of matrix interference for maldi mass spectrometry analysis |
Family Cites Families (182)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB513069A (en) | 1937-04-24 | 1939-10-03 | Linde Air Prod Co | Improvements in method of and apparatus for the treatment of metallic bodies by oxidising gas |
| GB505518A (en) † | 1938-02-03 | 1939-05-12 | Daniel Morgan Skeins | Improvements in or relating to envelopes |
| US4057685A (en) | 1972-02-02 | 1977-11-08 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
| US4123520A (en) * | 1977-08-01 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine |
| DE2748132A1 (de) * | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Behringwerke Ag | Stabilisator fuer polysaccharid |
| US4235994A (en) * | 1978-06-26 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | High molecular weight meningococcal group C vaccine and method for preparation thereof |
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| EP0027888B1 (en) | 1979-09-21 | 1986-04-16 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor switch |
| DE3040825A1 (de) * | 1980-10-30 | 1982-09-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung |
| US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| US4459286A (en) | 1983-01-31 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Coupled H. influenzae type B vaccine |
| NL8500370A (nl) * | 1984-02-22 | 1985-09-16 | Sandoz Ag | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
| US4808700A (en) | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| IT1187753B (it) | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
| DE3526940A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-12 | Siegfried Fricker | Anker zum einbetonieren in schwere lasten |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US4727136A (en) * | 1985-10-01 | 1988-02-23 | Canadian Patents And Development Ltd. | Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine |
| US4950740A (en) | 1987-03-17 | 1990-08-21 | Cetus Corporation | Recombinant diphtheria vaccines |
| JPH01125328A (ja) | 1987-07-30 | 1989-05-17 | Centro Natl De Biopreparados | 髄膜炎菌ワクチン |
| US5180815A (en) * | 1988-04-13 | 1993-01-19 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Modified protein for carrying hapten |
| WO1989011813A1 (en) | 1988-05-31 | 1989-12-14 | KÖNIG-HAUG, Beatrice | Shelving system |
| DE3841091A1 (de) | 1988-12-07 | 1990-06-13 | Behringwerke Ag | Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE68907045T2 (de) | 1989-01-17 | 1993-12-02 | Eniricerche Spa | Synthetische Peptide und deren Verwendung als allgemeine Träger für die Herstellung von immunogenischen Konjugaten, die für die Entwicklung von synthetischen Impfstoffen geeignet sind. |
| JPH04506662A (ja) | 1989-07-14 | 1992-11-19 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 接合体ワクチンのためのサイトカイニンおよびホルモンのキヤリヤー |
| IT1237764B (it) | 1989-11-10 | 1993-06-17 | Eniricerche Spa | Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici. |
| ES2071288T3 (es) | 1989-12-14 | 1995-06-16 | Ca Nat Research Council | Vacuna mejorada de conjugado de polisacarido de meningococos. |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| EP0471177B1 (en) | 1990-08-13 | 1995-10-04 | American Cyanamid Company | Filamentous hemagglutinin of bordetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines |
| US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
| CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| GB2264352A (en) | 1992-01-31 | 1993-08-25 | Richards Eng Ltd | Incineration apparatus |
| ATE245446T1 (de) | 1992-02-11 | 2003-08-15 | Jackson H M Found Military Med | Dualer träger für immunogene konstrukte |
| IT1262896B (it) | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
| ES2130265T3 (es) | 1992-05-06 | 1999-07-01 | Harvard College | Region de union al receptor de la toxina difterica. |
| EP0835663B1 (en) | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
| IL102687A (en) | 1992-07-30 | 1997-06-10 | Yeda Res & Dev | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them |
| ES2126616T3 (es) | 1992-10-27 | 1999-04-01 | American Cyanamid Co | Vacuna pediatrica combinada, con una inmunogenecidad aumentada de cada componente de la vacuna. |
| AU5951894A (en) | 1992-12-14 | 1994-07-04 | Western Atlas International, Inc. | Removable piston bore liner for hydraulically actuated seismic vibrator |
| US5849301A (en) | 1993-09-22 | 1998-12-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents |
| KR100376361B1 (ko) | 1993-09-22 | 2003-07-18 | 헨리 엠. 잭슨 파운데이션 포 더 어드벤스먼트 오브 밀리터리 메디신 | 면역원성구조체의제조를위하여신규한시아닐레이팅시약을사용하여용해성탄수화물을활성화하는방법 |
| DE4416166C2 (de) * | 1994-05-06 | 1997-11-20 | Immuno Ag | Stabiles Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen |
| US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| US6455673B1 (en) * | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
| GB9422096D0 (en) | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
| WO1996029094A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-26 | Andrew Lees | Producing immunogenic constructs using soluble carbohydrates activated via organic cyanylating reagents |
| DK1090642T3 (da) | 1995-06-07 | 2008-09-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacciner omfattende et polysaccharidantigen-bæreprotein-konjugat og frit bæreprotein |
| PT1082965E (pt) | 1995-06-23 | 2009-07-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Uma vacina com composição que inclui como antigénio um polissacárido conjugado, adsorvido em fosfato de alumínio |
| SE9601158D0 (sv) | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Stefan Svenson | Method of producing immunogenic products and vaccines |
| CN1174381C (zh) | 1996-10-23 | 2004-11-03 | 松下电器产业株式会社 | 光盘 |
| DE69739981D1 (de) | 1996-10-31 | 2010-10-14 | Human Genome Sciences Inc | Streptococcus pneumoniae-Antigene und Impfstoffe |
| WO1998026799A1 (en) | 1996-12-18 | 1998-06-25 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for salmonella paratyphi a |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| FR2763244B1 (fr) | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| GB9713156D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Microbiological Res Authority | Vaccines |
| GB9717953D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| AU4707097A (en) | 1997-09-15 | 1999-04-05 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Multivalent vaccines |
| WO1999013905A1 (en) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Receptor-binding pocket mutants of influenza a virus hemagglutinin for use in targeted gene delivery |
| US5965714A (en) * | 1997-10-02 | 1999-10-12 | Connaught Laboratories, Inc. | Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules |
| US7018637B2 (en) | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
| CA2264970A1 (en) | 1998-03-10 | 1999-09-10 | American Cyanamid Company | Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria |
| GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9808932D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Chiron Spa | Polyepitope carrier protein |
| JP2002513028A (ja) * | 1998-04-28 | 2002-05-08 | ガレニカ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ポリサッカリド抗原結合体 |
| DE69941574D1 (de) * | 1998-08-19 | 2009-12-03 | Baxter Healthcare Sa | Immunogenes beta-propionamido-gebundenes polysaccharid-protein konjugat geeignet als impfstoff und hergestellt bei verwendung von n-acryloyliertem polysaccharid |
| WO2000033882A1 (en) † | 1998-12-04 | 2000-06-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi |
| ES2322306T3 (es) | 1998-12-21 | 2009-06-18 | Medimmune, Inc. | Proteinas de streptpcpccus pneumoniae y fragmentos inmunogenicos para vacunas. |
| US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
| CA2689696C (en) | 1999-02-26 | 2013-08-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles |
| JP2002540074A (ja) | 1999-03-19 | 2002-11-26 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| WO2000061761A2 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Techlab, Inc. | Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines |
| JP4660043B2 (ja) | 1999-06-25 | 2011-03-30 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | グラム陰性細菌のペプチドグリカン結合リポタンパク質の脂質化された形態の製造 |
| GB9918319D0 (en) | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9925559D0 (en) | 1999-10-28 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Biolog | Novel method |
| JP4948731B2 (ja) | 1999-12-02 | 2012-06-06 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 凍結乾燥の際に生物学的分子を安定化するための組成物および方法 |
| FR2806304B1 (fr) * | 2000-03-17 | 2002-05-10 | Aventis Pasteur | Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie |
| GB0007432D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Microbiological Res Authority | Proteins for use as carriers in conjugate vaccines |
| GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| ES2375704T5 (es) * | 2000-06-29 | 2016-03-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composición de vacuna multivalente |
| AU2001280883A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-13 | The Children's Hospital & Research Center At Oakland | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
| GB0103170D0 (en) * | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| IL154853A0 (en) | 2000-10-27 | 2003-10-31 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
| KR100947751B1 (ko) | 2001-01-23 | 2010-03-18 | 아벤티스 파스퇴르 | 다가 수막구균 폴리사카라이드-단백질 접합체 백신 |
| GB0107658D0 (en) * | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
| GB0107661D0 (en) * | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
| US20030035806A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-20 | D'ambra Anello J. | Novel meningitis conjugate vaccine |
| US6615062B2 (en) | 2001-05-31 | 2003-09-02 | Infraredx, Inc. | Referencing optical catheters |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| AR045702A1 (es) * | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| KR100981471B1 (ko) | 2002-03-15 | 2010-09-10 | 더 큐레이터스 오브 더 유니버시티 오브 미주리 | 효소 활성이 감소된 형별불능 헤모필러스 인플루엔자의ｐ4 변형 단백질 |
| PT1490409E (pt) * | 2002-03-26 | 2009-04-03 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Sacáridos modificados possuindo uma estabilidade melhorada em água |
| GB0210128D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B |
| CN1816350B (zh) | 2002-05-14 | 2010-11-10 | 莱顿大学 | 带有几丁聚糖佐剂和/或脑膜炎抗原的粘膜疫苗 |
| MXPA04011249A (es) | 2002-05-14 | 2005-06-06 | Chiron Srl | Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos. |
| GB0302218D0 (en) | 2003-01-30 | 2003-03-05 | Chiron Sri | Vaccine formulation & Mucosal delivery |
| GB0211118D0 (en) * | 2002-05-15 | 2002-06-26 | Polonelli Luciano | Vaccines |
| WO2004011027A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Baxter International Inc. | Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines |
| GB0220199D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Univ Utrecht | Mutant protein and refolding method |
| NZ574530A (en) | 2002-08-02 | 2010-12-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine compositions comprising L2 and/or L3 immunotype lipooligosaccharides from lgtB-neisseria minigitidis |
| GB0220194D0 (en) * | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| EP2351579B1 (en) * | 2002-10-11 | 2016-09-21 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Polypeptide vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| CN1401328A (zh) | 2002-10-18 | 2003-03-12 | 北京绿竹生物技术有限责任公司 | 流行性脑脊髓膜炎多糖－蛋白结合疫苗 |
| SI1556477T1 (sl) * | 2002-11-01 | 2017-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sušilni postopek |
| GB0227346D0 (en) * | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| CN1168501C (zh) | 2002-12-27 | 2004-09-29 | 北京绿竹生物技术有限责任公司 | 一种多糖-蛋白结合疫苗 |
| ATE552844T1 (de) * | 2003-01-30 | 2012-04-15 | Novartis Ag | Injizierbarer impfstoff gegen multiple meningokokken-serogruppen |
| DE602004010376T2 (de) * | 2003-03-13 | 2008-10-23 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Verfahren zur reinigung von bakteriellem cytolysin |
| EP1603950A2 (en) | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Wyeth Holdings Corporation | Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein |
| US20050002957A1 (en) * | 2003-05-07 | 2005-01-06 | Ryall Robert P. | Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine |
| ES2596553T3 (es) | 2003-06-02 | 2017-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido |
| GB0313916D0 (en) * | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| MXPA05014171A (es) | 2003-06-23 | 2007-02-21 | Sanofi Pasteur Inc | Metodo de inmunizacion contra neisseria meningitidis serogrupos a y c. |
| KR101034055B1 (ko) | 2003-07-18 | 2011-05-12 | 엘지이노텍 주식회사 | 발광 다이오드 및 그 제조방법 |
| EP2366404B1 (en) * | 2003-08-06 | 2014-11-19 | The Government of The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Polysaccharide-protein conjugate vaccines |
| US8048432B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-11-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-protein conjugate vaccines |
| BR122017002991B1 (pt) * | 2003-10-02 | 2023-01-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Composições imunogênicas aquosas para múltiplos sorogrupos meningocócicos |
| AU2004277342B2 (en) * | 2003-10-02 | 2010-12-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| EP1706481A2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-10-04 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
| GB0405787D0 (en) | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| KR20110132416A (ko) | 2004-04-05 | 2011-12-07 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물 |
| WO2005105140A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Chiron Srl | Meningococcal conjugate vaccination |
| GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0413868D0 (en) * | 2004-06-21 | 2004-07-21 | Chiron Srl | Dimensional anlaysis of saccharide conjugates |
| JP2008513409A (ja) * | 2004-09-22 | 2008-05-01 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物 |
| US20060121055A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Becton, Dickinson And Company, Inc. | Compositions with enhanced immunogenicity |
| GB0428394D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Chiron Srl | Saccharide conjugate vaccines |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| DK1858920T3 (en) * | 2005-02-18 | 2016-02-29 | Glaxosmithkline Biolog Sa | PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS FROM MENINGITIS / SEPSIS-ASSOCIATED ESCHERICHIA COLI |
| GB0505518D0 (en) | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| US20070184072A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| EP2425855A1 (en) | 2005-04-08 | 2012-03-07 | Wyeth LLC | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN101282984B (zh) | 2005-05-06 | 2013-05-08 | 诺华疫苗与诊断股份有限公司 | A型脑膜炎疫苗的免疫原 |
| SI1896065T2 (sl) * | 2005-06-27 | 2014-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Postopek za pripravo cepiv |
| CN1709505B (zh) | 2005-07-13 | 2010-06-16 | 北京绿竹生物制药有限公司 | 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗 |
| US8007807B2 (en) | 2005-09-01 | 2011-08-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh | Multiple vaccination including serogroup C meningococcus |
| EP2208999B1 (en) * | 2005-09-05 | 2014-08-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Serum bactericidal assay for N. meningitidis specific antisera |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| MY148141A (en) * | 2005-12-22 | 2013-03-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| BRPI0620418A2 (pt) * | 2005-12-23 | 2011-11-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | método para imunizar um paciente humano contra uma doença, usos de pelo menos dois e de pelo menos sete, dez, onze, treze ou quatorze conjugados e das vacinas, e, kit |
| KR101947794B1 (ko) * | 2006-03-17 | 2019-02-13 | 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 | 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법 |
| AR060187A1 (es) * | 2006-03-30 | 2008-05-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica |
| EP3141261A1 (en) * | 2006-03-30 | 2017-03-15 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| MX2008016280A (es) * | 2006-06-29 | 2009-03-26 | Novartis Ag | Polipeptidos a partir de neisseria meningitidis. |
| US7491517B2 (en) | 2006-07-19 | 2009-02-17 | Jeeri R Reddy | Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135 |
| SG173997A1 (en) | 2006-07-21 | 2011-09-29 | Univ California | Human endogenous retrovirus polypeptide compositions and methods of use thereof |
| CA2662051A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| GB0700135D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
| JP4858611B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2012-01-18 | コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 | 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置 |
| UY31064A1 (es) * | 2007-05-02 | 2009-01-05 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna |
| IN2009KN04098A (no) * | 2007-06-04 | 2015-08-28 | Novartis Ag | |
| EP2167120A2 (en) | 2007-06-26 | 2010-03-31 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| WO2010023216A1 (en) | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| GB0816447D0 (en) * | 2008-09-08 | 2008-10-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| US8259461B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-09-04 | Micron Technology, Inc. | Apparatus for bypassing faulty connections |
| ES2812523T3 (es) * | 2009-09-30 | 2021-03-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugación de polisacáridos capsulares de Staphylococcus aureus de tipo 5 y de tipo 8 |
| TW201136603A (en) | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| GB201003922D0 (en) * | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| CA2792691A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition or vaccine against gram-negative bacterial, for example, neisserial, infection or disease |
| WO2011155196A1 (ja) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | パナソニック株式会社 | 語音聴取の評価システム、その方法およびそのプログラム |
| AU2012335208B2 (en) * | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
| SG11201404447WA (en) * | 2012-01-30 | 2014-08-28 | Serum Inst India Ltd | Immunogenic composition |
| CA2874210A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup x conjugate |
| WO2014001328A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Nadiro A/S | A lifeboat deployment unit |
| CA2893435A1 (en) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| GB201310008D0 (en) * | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| EP3177324A1 (en) * | 2014-08-05 | 2017-06-14 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Carrier molecule for antigens |
| TWI715617B (zh) * | 2015-08-24 | 2021-01-11 | 比利時商葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | 對抗腸道外病原性大腸桿菌之免疫保護之方法及組合物 |
| GB201518684D0 (en) * | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP4309670A2 (en) * | 2016-09-02 | 2024-01-24 | Sanofi Pasteur, Inc. | Neisseria meningitidis vaccine |
| US11951165B2 (en) * | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
| US10183070B2 (en) * | 2017-01-31 | 2019-01-22 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| CN111032078A (zh) * | 2017-07-18 | 2020-04-17 | 血清研究所印度私人有限公司 | 具有改善的稳定性、增强的免疫原性和降低的反应原性的免疫原性组合物及其制备方法 |
-
2006
- 2006-06-23 SI SI200631109T patent/SI1896065T2/sl unknown
- 2006-06-23 US US11/917,569 patent/US8431136B2/en active Active
- 2006-06-23 EP EP06754599.6A patent/EP1896063B2/en active Active
- 2006-06-23 SI SI200632346T patent/SI1896061T1/sl unknown
- 2006-06-23 SI SI200632159A patent/SI2351578T1/sl unknown
- 2006-06-23 NZ NZ564605A patent/NZ564605A/en unknown
- 2006-06-23 PL PL10179820T patent/PL2351578T3/pl unknown
- 2006-06-23 ES ES10179820.5T patent/ES2621780T3/es active Active
- 2006-06-23 BR BRPI0612669A patent/BRPI0612669B8/pt active IP Right Grant
- 2006-06-23 BR BRPI0612670A patent/BRPI0612670B8/pt active IP Right Grant
- 2006-06-23 ES ES06762248T patent/ES2901378T3/es active Active
- 2006-06-23 EP EP06762248.0A patent/EP1896066B8/en active Active
- 2006-06-23 US US11/917,580 patent/US8329184B2/en active Active
- 2006-06-23 PE PE2014001334A patent/PE20142165A1/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 US US11/917,610 patent/US9789179B2/en active Active
- 2006-06-23 PL PL06754599T patent/PL1896063T3/pl unknown
- 2006-06-23 EP EP10158046.2A patent/EP2201961B1/en active Active
- 2006-06-23 PT PT101778322T patent/PT2283857T/pt unknown
- 2006-06-23 AU AU2006263963A patent/AU2006263963B2/en active Active
- 2006-06-23 EP EP06754611.9A patent/EP1896065B2/en active Active
- 2006-06-23 ES ES06754599.6T patent/ES2377075T5/es active Active
- 2006-06-23 US US11/917,709 patent/US9931397B2/en active Active
- 2006-06-23 EP EP10177832.2A patent/EP2283857B1/en active Active
- 2006-06-23 KR KR1020137018446A patent/KR101532068B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-23 LT LTEP10179820.5T patent/LT2351578T/lt unknown
- 2006-06-23 KR KR1020087002312A patent/KR101408113B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-23 AU AU2006263936A patent/AU2006263936B2/en active Active
- 2006-06-23 PE PE2006000720A patent/PE20070499A1/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 PE PE2010000450A patent/PE20110072A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 NZ NZ564607A patent/NZ564607A/en unknown
- 2006-06-23 UA UAA200714086A patent/UA95238C2/uk unknown
- 2006-06-23 EA EA200702576A patent/EA012506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 PE PE2006000718A patent/PE20070123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 SI SI200630681T patent/SI1896062T1/sl unknown
- 2006-06-23 CA CA2611964A patent/CA2611964C/en active Active
- 2006-06-23 HU HUE06754582A patent/HUE045482T2/hu unknown
- 2006-06-23 KR KR1020137028209A patent/KR20130122810A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 DK DK06754599.6T patent/DK1896063T3/da active
- 2006-06-23 EP EP06754610A patent/EP1896064A2/en not_active Ceased
- 2006-06-23 HU HUE10179820A patent/HUE031380T2/en unknown
- 2006-06-23 PL PL06754582T patent/PL1896061T3/pl unknown
- 2006-06-23 DK DK06754596.2T patent/DK1896062T3/da active
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006210 patent/WO2007000322A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 AU AU2006263965A patent/AU2006263965B2/en active Active
- 2006-06-23 SI SI200631247T patent/SI1896063T1/sl unknown
- 2006-06-23 EA EA200702577A patent/EA013374B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 DK DK14198052.4T patent/DK2878307T3/da active
- 2006-06-23 PT PT101798205T patent/PT2351578T/pt unknown
- 2006-06-23 PL PL10177832T patent/PL2283857T3/pl unknown
- 2006-06-23 AP AP2007004274A patent/AP2436A/xx active
- 2006-06-23 NZ NZ590204A patent/NZ590204A/en unknown
- 2006-06-23 US US11/917,702 patent/US9486515B2/en active Active
- 2006-06-23 DK DK06754582.2T patent/DK1896061T3/da active
- 2006-06-23 SI SI200632352T patent/SI2878307T1/sl unknown
- 2006-06-23 EP EP06754596A patent/EP1896062B1/en not_active Revoked
- 2006-06-23 CN CN201310023297.9A patent/CN103083657B/zh active Active
- 2006-06-23 PT PT151893971T patent/PT3009146T/pt unknown
- 2006-06-23 PL PL06754596T patent/PL1896062T3/pl unknown
- 2006-06-23 ES ES06754596T patent/ES2340711T3/es active Active
- 2006-06-23 CA CA2612957A patent/CA2612957C/en active Active
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006220 patent/WO2007000327A1/en active Application Filing
- 2006-06-23 AR ARP060102723A patent/AR056396A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 BR BRPI0612656-1A patent/BRPI0612656B1/pt active IP Right Grant
- 2006-06-23 NZ NZ564371A patent/NZ564371A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 BR BRPI0612654A patent/BRPI0612654B8/pt active IP Right Grant
- 2006-06-23 ES ES14198052T patent/ES2747025T3/es active Active
- 2006-06-23 PT PT06754596T patent/PT1896062E/pt unknown
- 2006-06-23 PT PT06754599T patent/PT1896063E/pt unknown
- 2006-06-23 PL PL06754611T patent/PL1896065T5/pl unknown
- 2006-06-23 AT AT06754611T patent/ATE516816T1/de active
- 2006-06-23 AR ARP060102724A patent/AR056397A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006188 patent/WO2007000314A2/en active Application Filing
- 2006-06-23 PL PL14198052T patent/PL2878307T3/pl unknown
- 2006-06-23 PL PL15189397T patent/PL3009146T3/pl unknown
- 2006-06-23 EP EP10179820.5A patent/EP2351578B1/en active Active
- 2006-06-23 DE DE602006013313T patent/DE602006013313D1/de active Active
- 2006-06-23 CN CN2011101438611A patent/CN102218138A/zh active Pending
- 2006-06-23 CN CN201210028358.6A patent/CN102526723B/zh active Active
- 2006-06-23 MX MX2007016402A patent/MX2007016402A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 JP JP2008517440A patent/JP2008543907A/ja active Pending
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006269 patent/WO2007000342A2/en active Application Filing
- 2006-06-23 PE PE2006000719A patent/PE20070163A1/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 PE PE2010000444A patent/PE20110096A1/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 KR KR1020087002217A patent/KR101351870B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-23 CA CA2612963A patent/CA2612963C/en active Active
- 2006-06-23 EP EP15189397.1A patent/EP3009146B1/en active Active
- 2006-06-23 JP JP2008517442A patent/JP5731737B2/ja active Active
- 2006-06-23 HU HUE14198052A patent/HUE046905T2/hu unknown
- 2006-06-23 MX MX2007016405A patent/MX2007016405A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 CA CA2611960A patent/CA2611960C/en active Active
- 2006-06-23 JP JP2008517441A patent/JP5297800B2/ja active Active
- 2006-06-23 NZ NZ564606A patent/NZ564606A/en unknown
- 2006-06-23 AU AU2006263964A patent/AU2006263964B2/en active Active
- 2006-06-23 BR BRPI0612655-3A patent/BRPI0612655B1/pt active IP Right Grant
- 2006-06-23 AR ARP060102725A patent/AR053935A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-23 PT PT141980524T patent/PT2878307T/pt unknown
- 2006-06-23 AT AT06754596T patent/ATE462444T1/de active
- 2006-06-23 MX MX2007016237A patent/MX2007016237A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 MX MX2007016403A patent/MX2007016403A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 EP EP06754582.2A patent/EP1896061B1/en active Active
- 2006-06-23 EA EA200702574A patent/EA012214B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 US US11/917,726 patent/US8398983B2/en active Active
- 2006-06-23 DK DK10179820.5T patent/DK2351578T3/en active
- 2006-06-23 ES ES10177832T patent/ES2750243T3/es active Active
- 2006-06-23 DK DK06754611.9T patent/DK1896065T4/da active
- 2006-06-23 KR KR1020077030683A patent/KR101359953B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-23 ES ES15189397T patent/ES2898451T3/es active Active
- 2006-06-23 PT PT06754611T patent/PT1896065E/pt unknown
- 2006-06-23 KR KR1020077031058A patent/KR101351873B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 AU AU2006263944A patent/AU2006263944B2/en active Active
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006270 patent/WO2007000343A2/en active Application Filing
- 2006-06-23 DK DK10177832T patent/DK2283857T3/da active
- 2006-06-23 HU HUE15189397A patent/HUE056842T2/hu unknown
- 2006-06-23 SI SI200632356T patent/SI2283857T1/sl unknown
- 2006-06-23 EA EA200702575A patent/EA012528B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-23 PT PT06754582T patent/PT1896061T/pt unknown
- 2006-06-23 WO PCT/EP2006/006268 patent/WO2007000341A2/en active Application Filing
- 2006-06-23 UA UAA200714084A patent/UA95237C2/uk unknown
- 2006-06-23 AT AT06754599T patent/ATE536884T1/de active
- 2006-06-23 EP EP14198052.4A patent/EP2878307B1/en active Active
- 2006-06-23 JP JP2008517436A patent/JP5280199B2/ja active Active
- 2006-06-23 SI SI200632415T patent/SI3009146T1/sl unknown
- 2006-06-23 KR KR1020077030681A patent/KR101321056B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-23 HU HUE10177832A patent/HUE047211T2/hu unknown
- 2006-06-23 MX MX2007016236A patent/MX2007016236A/es active IP Right Grant
- 2006-06-23 NZ NZ564370A patent/NZ564370A/en unknown
- 2006-06-23 JP JP2008517437A patent/JP5037503B2/ja active Active
- 2006-06-23 ES ES10158046.2T patent/ES2662651T3/es active Active
- 2006-06-23 ES ES06754582T patent/ES2741529T3/es active Active
- 2006-06-23 NO NO20076343A patent/NO345422B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-06-23 CA CA2612980A patent/CA2612980C/en active Active
- 2006-06-26 TW TW095122969A patent/TWI422386B/zh active
- 2006-06-26 TW TW095122993A patent/TWI477283B/zh active
- 2006-06-26 TW TW102148542A patent/TWI537001B/zh active
- 2006-06-26 MY MYPI20063024A patent/MY147783A/en unknown
- 2006-06-26 MY MYPI20063025A patent/MY147490A/en unknown
- 2006-06-26 TW TW102118476A patent/TW201336507A/zh unknown
- 2006-06-26 MY MYPI20063023A patent/MY148110A/en unknown
- 2006-06-26 TW TW095122979A patent/TWI407970B/zh active
-
2007
- 2007-12-06 IL IL187924A patent/IL187924A/en active IP Right Grant
- 2007-12-07 NO NO20076302A patent/NO344452B1/no unknown
- 2007-12-11 IL IL188045A patent/IL188045A0/en active IP Right Grant
- 2007-12-11 NO NO20076350A patent/NO342815B1/no unknown
- 2007-12-11 IL IL188046A patent/IL188046A/en active IP Right Grant
- 2007-12-12 IL IL188072A patent/IL188072A/en active IP Right Grant
- 2007-12-12 NO NO20076363A patent/NO345305B1/no unknown
- 2007-12-26 MA MA30512A patent/MA29603B1/fr unknown
- 2007-12-26 MA MA30511A patent/MA29602B1/fr unknown
- 2007-12-27 MA MA30521A patent/MA29569B1/fr unknown
- 2007-12-27 MA MA30522A patent/MA29993B1/fr unknown
-
2008
- 2008-04-10 HK HK08104083.2A patent/HK1114011A1/xx active IP Right Maintenance
- 2008-06-12 HK HK15105322.1A patent/HK1206587A1/xx unknown
- 2008-06-17 HK HK08106654.6A patent/HK1116414A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-06-17 HK HK08106653.7A patent/HK1116413A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-14 HR HR20100211T patent/HRP20100211T1/hr unknown
- 2010-04-30 CY CY20101100387T patent/CY1109996T1/el unknown
- 2010-07-21 AU AU2010203115A patent/AU2010203115C1/en active Active
- 2010-08-18 AU AU2010212417A patent/AU2010212417A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-22 IL IL213718A patent/IL213718A/en active IP Right Grant
- 2011-06-28 IL IL213795A patent/IL213795A/en active IP Right Grant
- 2011-07-29 HR HRP20110567TT patent/HRP20110567T4/hr unknown
- 2011-08-15 IL IL214657A patent/IL214657A0/en unknown
- 2011-09-15 CY CY20111100883T patent/CY1111827T1/el unknown
-
2012
- 2012-02-01 HR HR20120102T patent/HRP20120102T1/hr unknown
- 2012-02-21 CY CY20121100175T patent/CY1112698T1/el unknown
- 2012-04-27 US US13/457,891 patent/US8846049B2/en active Active
- 2012-10-11 IL IL222346A patent/IL222346A/en active IP Right Grant
- 2012-10-16 CY CY2012027C patent/CY2012027I2/el unknown
- 2012-10-18 BE BE2012C042C patent/BE2012C042I2/fr unknown
- 2012-10-19 NL NL300549C patent/NL300549I2/nl unknown
- 2012-10-19 HU HUS1200023C patent/HUS1200023I1/hu unknown
- 2012-10-19 LU LU92085C patent/LU92085I2/fr unknown
- 2012-11-01 JP JP2012241817A patent/JP5769688B2/ja active Active
-
2013
- 2013-02-27 US US13/778,633 patent/US8883163B2/en active Active
- 2013-03-13 JP JP2013050333A patent/JP5718960B2/ja active Active
- 2013-05-14 JP JP2013102249A patent/JP2013209395A/ja active Pending
-
2014
- 2014-10-28 US US14/525,883 patent/US9358279B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-28 JP JP2015091394A patent/JP5965512B2/ja active Active
-
2016
- 2016-09-14 US US15/265,597 patent/US10245317B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-21 CY CY20171100234T patent/CY1118646T1/el unknown
- 2017-03-20 HR HRP20170457TT patent/HRP20170457T1/hr unknown
- 2017-08-30 US US15/691,440 patent/US10166287B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-02 US US16/179,476 patent/US11241495B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-05 US US16/268,287 patent/US20200000911A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-13 HU HUS2200002C patent/HUS2200002I1/hu unknown
- 2022-02-21 FR FR22C1008C patent/FR22C1008I2/fr active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003007985A2 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-30 | Chiron Srl. | Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| WO2005022583A2 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Applera Corporation | Reduction of matrix interference for maldi mass spectrometry analysis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Dose escalation, safety and immunogenicity study of a tetravalent meningococcal polysaccharide Diphteria conjugate vaccine in toddlers", The Pediatric Infectious Disease Journal, vol. 21, nr. 10, 2002, side 978-979, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10245317B2 (en) | Immunogenic composition | |
| AU2012203419B2 (en) | Immunogenic composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: NEISSERIA MENINGITIDIS GROUP A POLYSACCHARIDE CONJUGATED TO A TETANUS TOXOID CARRIER PROTEIN; REG. NO/DATE: EU/1/12/767/001-007 20120512 Spc suppl protection certif: 2021022 Filing date: 20210525 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: NEISSERIA MENINGITIDIS GROUP A POLYSACCHARIDE CONJUGATED TO A TETANUS TOXOID CARRIER PROTEIN; REG. NO/DATE: EU/1/12/767/001-007 20120515 Spc suppl protection certif: 2021022 Filing date: 20210525 Extension date: 20270425 |