JP5718960B2 - 免疫原性組成物 - Google Patents
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Description
本発明の一態様においては、少なくとも2つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、1以上がリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenWからなる第1の群より選択され、かつ1以上の異なる糖類が直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenWからなる第2の群より選択されることを特徴とする前記免疫原性組成物を提供する。
本発明の医薬(免疫原性)組成物に含まれる本発明の糖類(特に髄膜炎菌糖類および/またはHib莢膜糖類)は担体タンパク質とコンジュゲートしていて、かかる担体タンパク質としては、破傷風トキソイド(TT)、破傷風トキソイド断片C、無毒の破傷風毒素突然変異体[かかるTTの変異体は、本発明の目的にとって同じ型の担体タンパク質であるとみなされることに注意]、ジフテリアトキソイド(DT)、CRM197、他の無毒のジフテリア毒素突然変異体[例えば、CRM176、CRM197、CRM228、CRM45(Uchidaら, J. Biol. Chem. 218; 3838-3844、1973);NichollsおよびYoule, Genetically Engineered Toxins, Frankel編, Maecel Dekker Inc、1992に記載のCRM9、CRM45、CRM102、CRM103およびCRM107ならびに他の突然変異;米国特許第4709017号または米国特許第4950740号に開示のGlu-148の欠失またはGlu-148のAsp、GlnまたはSerへのおよび/またはAla-158のGlyへの突然変異ならびに他の突然変異;米国特許第5917017号または米国特許第6455673号に開示の少なくとも1以上の残基Lys516、Lys526、Phe530および/またはLys534の突然変異ならびに他の突然変異;または米国特許第5843711号に開示の断片](全てのかかるDTの変異体は、本発明の目的にとって同じ型の担体タンパク質であるとみなされることに注意)、肺炎球菌ニューモリシン(Kuoら, (1995) Infect Immun 63; 2706-13)、OMPC(通常、髄膜炎菌血清群Bから抽出される髄膜炎菌外膜タンパク質-EP0372501)、合成ペプチド(EP0378881、EP0427347)、熱ショックタンパク質(WO 93/17712、WO 94/03208)、百日咳タンパク質(WO 98/58668、EP0471177)、サイトカイン、リンホカイン、成長因子またはホルモン(WO 91/01146)、様々な病原体由来の抗原からの複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質(Falugiら, (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824)例えば、N19タンパク質(Baraldoiら, (2004) Infect Immun 72; 4884-7)、肺炎球菌表面タンパク質PspA(WO 02/091998)、鉄摂取タンパク質(WO 01/72337)、C. difficile菌の毒素AまたはB(WO 00/61761)またはプロテインD(EP594610およびWO 00/56360)などが挙げられる。
A)カルボキシル(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸を介して):一実施形態においては、この基を糖類上のアミノ基と直接、またはリンカー上のアミノ基とカルボジイミド化学を用いて、例えばEDACを用いて連結する。
糖類-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2-Prot→コンジュゲート
糖類-アルデヒド+NH2-Prot→Schiff塩基+NaCNBH3→コンジュゲート
糖類-COOH+NH2-Prot+EDAC→コンジュゲート
糖類-NH2+COOH-Prot+EDAC→コンジュゲート
スペーサー(リンカー)手法を介する間接カップリング:
糖類-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2-NH2→糖類-NH2+COOH-Prot+EDAC-→コンジュゲート
糖類-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2-SH→糖類-SH+SH-Prot(曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得た)-→糖類-S-S-Prot
糖類-OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2-SH→糖類-SH+マレイミド-Prot(アミノ基の修飾)→コンジュゲート
糖類-COOH+EDAC+NH2-NH2→糖類-NH2+EDAC+COOH-Prot→コンジュゲート
糖類-COOH+EDAC+NH2-SH→糖類-SH+SH-Prot(曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得た)→糖類-S-S-Prot
糖類-COOH+EDAC+NH2-SH→糖類-SH+マレイミド-Prot(アミノ基の修飾)→コンジュゲート
糖類-アルデヒド+NH2-NH2→糖類-NH2+EDAC+COOH-Prot→コンジュゲート
注意:上記EDACの代わりに、いずれのカルボジイミドを用いてもよい。
破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、および全細胞または無細胞性百日咳成分の1つ以上を含む第1の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物(例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの)を含む第2の容器を含んでなる。
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類[ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび 33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である]の1以上のコンジュゲートを含む第1の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物(例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの)を含む第2の容器を含んでなる。
破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、および全細胞または無細胞性百日咳成分の1つ以上を含む第1の容器、ならびに
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類[ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である]の1以上のコンジュゲートを含む第2の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物(例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの)を含む第3の容器を含んでなる。
実施例1 多糖類コンジュゲートの調製
ヘモフィルス・インフルエンザ菌(Hib)PRP多糖類のTTとの共有結合は、Chuら(Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256)が開発したカップリング化学により行った。Hib PRP多糖類を、CNBrを加えることにより活性化し、6分間、pH 10.5にてインキュベートした。pHをpH 8.75に低下し、アジピン酸ジヒドラジド(ADH)を加えてインキュベーションをさらに90分間続けた。活性化PRPを精製破傷風トキソイドと、1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)を用いて、カルボジイミド縮合を介してカップリングした。EDACを活性化PRPに加えて0.6mg EDAC/mg 活性化PRPの最終比に到達させた。pHを5.0に調節し、精製破傷風トキソイドを加えて、2mg TT/mg活性化PRPに到達させた。得られる溶液を3日間穏やかに攪拌しながら放置した。0.45μm膜を通して濾過した後に、そのコンジュゲートを0.2M NaClで平衡化したセファクリルS500HR(Pharmacia、Sweden)カラム上で精製した。
MenC-TTコンジュゲートは、天然の多糖類(MALLSにより測定して150kDa超)を用いて作るかまたは僅かにミクロ流動化した。MenA-TTコンジュゲートは、実施例2のMALLS方法により測定して60kDaを超える天然の 多糖類または僅かにミクロ流動化した多糖類を用いて作った。サイジングはミクロ流動化によりホモジナイザーEmulsiflex C-50装置を用いて行った。多糖類を次いで0.2μmフィルターで濾過した。
検出器を、サンプルを溶出するHPLCサイズ排除カラムに結合した。一方で、レーザー光散乱検出器は巨大分子溶液により16角度に散乱された光強度を測定し、他方で、ライン上に配置された干渉型屈折計が溶出したサンプルの量の測定を可能にした。これらの強度から溶液中の巨大分子のサイズと形状を決定することができる。
d)多分散度は比-Mw/Mn-として定義される。
フェーズII、オープン、制御された研究を実施して、GSK Biologicals髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン(MenC)を、GSK Biologicalsヘモフィルス・インフルエンザ菌b-髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン(Hib-MenC)またはMeningitec(登録商標)と比較した。Meningitec(登録商標)の各用量は15μgのCRM197とコンジュゲートした10μgの髄膜炎菌血清群Cオリゴ糖類を含有し、Wyethにより製造されたものである。GSK MenCコンジュゲートは、破傷風トキソイド(TT)とコンジュゲートした約200kDaの天然の多糖類を含有した。
本研究において、両アームの全ての被験者は、5分の1(1/5)用量のMencevaxTM ACWYおよび併用用量のInfanrixTM hexaを12〜15月齢(研究第0月)に受給した。2つの血液サンプルを全被験者から採集した(研究第0月および研究第1月)。アーム1は、3、4および5月齢に次のワクチンで初回刺激された一次ワクチン接種研究の4グループから構成された:
・グループK:MenC(10μg)、吸着されてない(non-ads)、破傷風トキソイド(TT)コンジュゲートおよびInfanrixTMhexa(MenC10-TT+InfanrixTMhexa)
・グループL:Hib(10μg)-MenC(10μg)、non-adsTTコンジュゲートおよびInfanrixTMpenta(Hib10-MenC10-TT+InfanrixTMpenta)
・グループM:Hib(5μg)-MenC(5μg)、non-ads、TTコンジュゲートおよびInfanrixTMpenta(Hib5-MenC5-TT+InfanrixTMpenta)
・グループN:MeningitecTMおよびInfanrixTMhexa(MeningitecTM+InfanrixTMhexa)。
免疫原性: 全被験者のワクチン接種前、およびワクチン接種後ほぼ1ヶ月に得た血液サンプル中の、殺菌試験(カットオフ:1:8の希釈)による髄膜炎菌Cに対する殺菌抗体力価(SBA-MenC)の決定および髄膜炎菌血清群C(アッセイカットオフ:0.3μg/ml)、Hib多糖類PRP(アッセイカットオフ:0.15μg/ml)および破傷風トキソイド(アッセイカットオフ:0.1 IU/ml)に対する抗体のELISA測定。
個体群統計学:平均月齢(メジアン、範囲および標準偏差[SD]とともに)の決定、ならびにATPおよび全ワクチン接種コホートの人種および性別組成。
免疫原性の2つの分析を、免疫原性(免疫記憶およびブースター応答の分析)に対するATPコホートまたは安全(持続性の分析)に対するATPコホートに基づいて実施した。これらには次が含まれた:
MenCに対する免疫記憶ならびにHibおよび破傷風に対するブースター応答(単味多糖類ワクチンの1/5用量の投与前および投与後1ヶ月)の評価:
・95%信頼区間(95%CI)による幾何平均力価および濃度(GMTおよびGMC)の決定
・正確な95%CIによる提起カットオフを超える抗体力価/濃度(血清陽性/血清保護率)をもつ被験者の百分率の決定
・逆累積曲線を用いるワクチン接種後の抗体力価/濃度の研究
・血清陽性/血清保護率の相違に対する標準化漸近95%CIの計算
・初回刺激グループ(グループK、L、MおよびN)と初回刺激無しのグループ(グループO)の間
・95%CIによる、SBA-MenC力価-対-抗PSC濃度の個々の比の幾何平均の決定
・ANOVAモデルを用いる、ワクチン接種後のGMT/C比に対する95%CIの決定:抗-PRPおよび抗-破傷風に対するグループK、L、Mと対照グループNの間、ならびにSBA-MenCおよび抗-PSCに対するそれぞれの初回刺激したグループ(グループK、L、MおよびN)と初回刺激してないグループ(グループO)の間。
単味多糖類ACWYワクチンの1/5用量の投与は全4つの初回刺激したグループにおいて非常に高いSBA-MenC力価を誘発し、候補ワクチン体制により初回刺激した被験者の98.7〜100%および97.5〜100%がそれぞれ力価≧1:8および≧1:128を示した。MeningitecTM体制を用いて初回刺激したグループにおいて、力価≧1:128の被験者の百分率は低い傾向があった(91.8%)。対照的に、初回刺激しなかった被験者の17.6%がSBAMenC力価≧1:8および≧1:128を有した。
研究設計:5グループによる、オープン、ランダム化(1:1:1:1:1)単一センター研究。
TritanrixTM-HepB/Hib-MenAC 2.5μg/5μg/5μg(以後、2.5/5/5と呼ぶ)
TritanrixTM-HepB/Hib-MenAC 5μg/5μg/5μg(以後、5/5/5と呼ぶ)
TritanrixTM-HepB+HiberixTM(以後、Hiberixと呼ぶ)
TritanrixTM-HepB/HiberixTM+MeningitecTM(以後、Meningitecと呼ぶ)
血液サンプルは、最初のワクチン投与時(プレ)および第3のワクチン投与後1ヶ月(ポスト投与3)に採取した。
ワクチン接種スケジュール/部位:1グループはTritanrix-HepBワクチンを左大腿の筋肉内におよびHiberixを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。他のグループはTritanrix-HepB/HiberixTMワクチンを左大腿の筋肉内におよびMeningitecTMを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。
オリゴ糖類MenC-CRM197コンジュゲートワクチンおよび多糖類MenA-TTおよびMenC-TTコンジュゲートを含有する3つのGSK製剤を用いて達成した免疫原性結果の比較は、多糖類Menコンジュゲートがオリゴ糖類コンジュゲートワクチンMeningitecを用いて達成したのと類似した優れた免疫原性応答を誘発できることを示した。試験した全ての製剤は患者の100%においてMenCに対する応答を与えた。
研究設計:フェーズII、オープン(部分的に二重盲検*)、ランダム化した制御されたマルチセンターであって、5グループが3用量の一次スケジュールのワクチンを次の通り受給する:
Hib-MenCY 2.5/5/5グループ:Hib-MenCY(2.5/5/5)+InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/10/10グループ:Hib-MenCY(5/10/10)+InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/5/5グループ:Hib-MenCY(5/5/5)+InfanrixTM penta
Hib-MenCグループ:Hib-MenC(5/5)+InfanrixTM penta
Menjugateグループ:MenjugateTM**+InfanrixTM hexa(対照)。
第1用量の前(第0月)および第3用量後ほぼ1ヶ月(第3月)に全被験者において、SBA-MenCおよびSBA-MenY、抗-PSCおよび抗-PSY、抗-PRP、抗-T、抗-FHA、抗-PRNおよび抗-PTについて測定。髄膜炎菌血清群CおよびYに対しては血清殺菌活性(SBA-MenCおよびSBA-MenYカットオフ:1:8および1:128)を用い;ELISAアッセイのカットオフは:抗-髄膜炎菌血清群CおよびY多糖類(抗-PSC IgGおよび抗-PSY IgG)に対して≧0.3μg/mlおよび≧2μg/ml;Hib多糖類ポリリボシル-リビトール-リン酸(抗-PRP IgG)に対して≧0.15μg/mlおよび≧1.0μg/ml;抗-FHA、抗-PRN、抗-PTに対して5EL.U/ml;抗-破傷風トキソイド(抗-TT)に対して≧0.1 IU/mlを用いた。全被験者において、第3用量の1ヶ月後(第3月)にだけ:抗-D、抗-HBおよび抗-ポリオ1、2および3について測定。ELISAのカットオフは:抗-ジフテリア(抗-D)に対して0.1 IU/ml;抗-肝炎B(抗-HB)に対して≧10mIU/ml;およびミクロ中和試験カットオフ:抗-ポリオ1、2および3型(抗-ポリオ1、2および3)に対して1:8を用いた。
95%信頼区間(95%CI)の血清保護/血清陽性率および幾何平均濃度/力価(GMC/GMT)を、グループ当たり、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSY、抗-PRP、抗-破傷風、抗-PT、抗-FHAおよび抗-PRNに対してワクチン接種前および後1ヶ月に;抗-ジフテリア、抗-HBs、抗-ポリオ1、抗-ポリオ2および抗-ポリオ3に対してワクチン接種後1ヶ月に計算した。95% CIでの抗-PT、抗-PRNおよび抗-FHAに対するワクチン応答(最初血清陰性の被験者における抗体の出現または最初血清陽性の被験者における少なくとも抗体濃度の維持)もワクチン接種後1ヶ月に計算した。第3月における各抗体に対する逆累積曲線も提示した。SBA-MenYおよび抗-PSYを除く各抗体に対して、Hib-MenCYおよびHib-MenCグループ間の差をMenjugateTM対照グループと比較して、探索的な方法で次の項目について評価した:(1)規定したカットオフを超えるかまたはそれらの標準化された漸近95%CIのワクチン応答をもつ被験者の百分率について、MenjugateTMグループ(マイナス)Hib-MenCYおよびHib-MenCグループの間の差、(2)95%CIでHib-MenCYおよびHib-MenCグループ-対-MenjugateTMグループのGMCまたはGMT比。同じ比較を行って、抗-PRP、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSYおよび抗-TT抗体に対してHib-MenCY製剤のそれぞれの対との間の差を評価した。
グループHib-MenCY 5/10/10:Hib-MenCY(5/10/10)+InfanrixTMpenta
グループHib-MenCY 5/5/5:Hib-MenCY(5/5/5)+InfanrixTMpenta
グループHib-MenC:Hib-Men(5/5)+InfanrixTMhexa
グループMenjugate:MenjugateTM+InfanrixTMpenta
N=結果を利用しうる被験者数。%=規定した範囲内の濃度/力価をもつ被験者の百分率
GMC/T:幾何平均濃度/力価;95% CI=95%信頼区間;LL=下限、UL=上限
結論
MenCおよびY多糖類コンジュゲートは全患者に優れた免疫応答を産生し、患者の100%についてMenCおよびMenYに対して0.3μg/mlを超える応答を産生した。
本実施例は、12〜14月齢の小児への1用量として与える場合に、GlaxoSmithKline Biologicalの髄膜炎菌血清群A、C、W-135、Y-破傷風トキソイドコンジュゲート(MenACWY-TT)ワクチンの3つの異なる製剤の免疫原性を、MenCオリゴ糖類-CRM197コンジュゲートワクチン(Meningitec)と比較して評価するための、フェーズII、オープン(部分的にブラインド)、ランダム化、制御された用量範囲研究を報じる。
Form 1T(MenACWY-TT):破傷風トキソイド(TT)とコンジュゲートしたMenA多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の2.5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の2.5μgの用量にて。
ワクチン接種後1ヶ月(一次終点)のSBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenWおよびSBA-MenY応答者の百分率の項目で抗体応答を表8に示した。応答は、血清陽性被験者については4倍増加以上、またはワクチン接種前の血清陰性被験者については血清陽転として定義した。
マウス(6〜8週齢の雌性DBA/2)は、PSY-TTの2回注射を、2週離れて、皮下経路により受給した。血液サンプルを2回目の注射後14日に採取して、抗-PSY ELISAおよびS1975 menY菌株を用いるSBAを実施した。1注射当たり、マウスは1μgのPSY-TT(lyo non-ads製剤)を受給した。
結果(図1)は、サイジングしたPSYを用いて調製したコンジュゲートは高い免疫原性を有する傾向を示す。図1Aは、天然のMenY(ENYTT012)、ミクロ流動化したMenY-40サイクル(ENYTT014)およびミクロ流動化したMenY-20サイクル(ENYTT015 bis)から調製したコンジュゲートに対して産生した抗血清について、ELISAで得たGMC結果を示す。MenY-TTをミクロ流動化MenYから調製した場合、より高いGMCが得られた。
MenACWYワクチンの色々な製剤の単一用量を、25被験者の5グループの15〜19才のティーンエージャーに1:1:1:1:1ランダム化試験で投与した。試験した製剤は次の通りであった:
F1 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
F2 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-2.5/5/2.5/2.5μg
F3 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/2.5/2.5μg
F4 無スペーサーの破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
対照グループ MencevaxTMACWY
接種後30日に、血液サンプルを患者から採取した。
表12に示すように、MenAコンジュゲートにおけるスペーサーの使用はMenAに対する免疫応答を増加させる。AHスペーサーを加えると、応答者の百分率は66%から90-95%に上がる。これは、SBA GMTにおける4335から10000への増加およびGMCにおける5から20〜40への増加に反映される。意外なことに、AHスペーサーの使用はまた、応答者の百分率の増加およびSBA GMTの増加に見られるように、MenCに対する免疫応答も増加させる。スペーサーを導入すると、MenYに対する(6742→7122)およびMenWに対する(4621→5418)SBA-GMTの増加を見ることができる。
MenACWYワクチンの色々な製剤の単一用量を、25被験者の5グループの15〜19才のティーンエージャーに1:1:1:1:1ランダム化試験で投与した。試験した製剤は次の通りであった:
F1 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-2.5/2.5/2.5/2.5μg
F2 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/2.5/2.5μg
F3 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
F4 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
対照グループ MencevaxTMACWY
接種後の第30日に、血液サンプルを患者から採取した。
AHスペーサーのMenCコンジュゲート中への導入は、表13に示すようにMenCに対する免疫応答を増加した。これは、SBA GMTにおける1943から4329への増加および抗-PSC GMCにおける7.65から13.13への増加に実証される。MenA、MenWおよびMenYに対する優れた免疫応答も維持された。
[2] 少なくとも2つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、1以上がリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenAおよびMenCからなる第1の群より選択され、かつ1以上の異なる糖類が直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenWからなる第2の群より選択される、 1に記載の免疫原性組成物。
[3] リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA莢膜糖類、および直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC莢膜糖類を含んでなる、 2に記載の免疫原性組成物。
[4] リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC莢膜糖類、および直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenY莢膜糖類を含んでなる、 2に記載の免疫原性組成物。
[5] リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenAおよびMenC莢膜糖類、ならびに直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenYおよびMenW莢膜糖類を含んでなる、 2に記載の免疫原性組成物。
[6] リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA莢膜糖類、ならびに直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW莢膜糖類を含んでなる、 2に記載の免疫原性組成物。
[7] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より独立して選択される担体タンパク質とコンジュゲートしている、 1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[8] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される同じ担体タンパク質とコンジュゲートしている、 1〜7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[9] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTTとコンジュゲートしている、 1〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[10] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類が別々に別々の担体タンパク質とコンジュゲートしている、 1〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[11] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートが1:5〜5:1または1:1〜1:4(w/w)の糖類:担体比を有する、 1〜10のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[12] 少なくとも1、2または3つの髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートが直接担体タンパク質とコンジュゲートしている、 1〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[13] MenWおよび/またはMenY、MenWおよび/またはMenC、MenYおよび/またはMenC、またはMenWおよびMenCおよびMenYが直接、ある担体タンパク質とコンジュゲートしている、 12に記載の免疫原性組成物。
[14] 少なくとも1、2または3つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートがCDAP化学により直接コンジュゲートしている、 12または13に記載の免疫原性組成物。
[15] MenWおよび/またはY糖類の担体タンパク質に対する比が1:0.5〜1:2(w/w)である、 12〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[16] MenC糖類の担体タンパク質に対する比が1:0.5〜1:2(w/w)である、 12〜15のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[17] 少なくとも1、2または3つの髄膜炎菌莢膜糖類が担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、 1〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[18] リンカーが二官能性である、 17に記載の免疫原性組成物。
[19] リンカーが2つの反応性アミノ基を有する、 17または18に記載の免疫原性組成物。
[20] リンカーが2つの反応性カルボン酸基を有する、 17または18に記載の免疫原性組成物。
[21] リンカーが1つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有する、 17または18に記載の免疫原性組成物。
[22] リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、 17〜21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[23] リンカーがADHである、 17または18に記載の免疫原性組成物。
[24] リンカーを介してコンジュゲートした髄膜炎菌莢膜糖類がリンカーとCDAP化学によりコンジュゲートしている、 17〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[25] 担体タンパク質がリンカーとカルボジイミド化学を用いて、任意にEDACを用いて、コンジュゲートしている、 17〜24のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[26] 髄膜炎菌莢膜糖類がリンカーとコンジュゲートした後に担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートする、 17〜25のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[27] MenAが担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、 17〜26のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[28] MenA糖類の担体タンパク質に対する比が1:2〜1:5(w/w)である、 27に記載の免疫原性組成物。
[29] MenCが担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、 17〜28のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[30] MenC糖類の担体タンパク質に対する比が1:2〜1:5(w/w)である、 34に記載の免疫原性組成物。
[31] 担体タンパク質とコンジュゲートして髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートを作る血清群A、C、W135およびYの少なくとも2つに由来する髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、それぞれの髄膜炎菌糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とする、 1〜30のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[32] それぞれの髄膜炎菌糖類が天然の多糖類であるかまたはx10以下のファクタでサイジングされている、 31に記載の免疫原性組成物。
[33] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類が天然の多糖類である、 31または32に記載の免疫原性組成物。
[34] 少なくとも1、2、3または4つの髄膜炎菌莢膜糖類がミクロ流動化によりサイジングされている、 31または32に記載の免疫原性組成物。
[35] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がx10以下のファクタでサイジングされる、 31または32に記載の免疫原性組成物。
。
[36] 髄膜炎菌コンジュゲートが天然の多糖類とx10以下のファクタでサイジングされた糖類の混合物から作られている、 31または32に記載の免疫原性組成物。
[37] 血清群Y由来の莢膜糖類がx10以下のファクタでサイジングされている、 36に記載の免疫原性組成物。
[38] 血清群AおよびC由来の莢膜糖類が天然の多糖類でありかつ血清群W135およびY由来の糖類がx10以下のファクタでサイジングされている、 36または37に記載の免疫原性組成物。
[39] それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類の平均サイズが50kDa〜300KDaまたは50kDa〜200kDaである、 31〜38のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[40] 50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは50〜100kDaまたは55〜90KDaまたは60〜80kDaの平均サイズを有するMenA莢膜糖類を含んでなる、 31〜39のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[41] 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは100〜200kDa、100〜150kDa、80〜120kDa、90〜110kDa、150〜200kDa、120〜240kDa、140〜220kDa、160〜200kDaまたは190〜200kDaの平均サイズを有するMenC莢膜糖類を含んでなる、 31〜40のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[42] 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、110〜145kDaまたは120〜140kDaの平均サイズを有するMenY莢膜糖類を含んでなる、 31〜41のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[43] 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、140〜180kDa、150〜170kDaまたは110〜140kDaの平均サイズを有するMenW莢膜糖類を含んでなる、 31〜42のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[44] それぞれの糖類コンジュゲートの用量が2〜20μg、3〜10μgまたは4〜7μgの糖類である、 1〜43のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[45] 担体タンパク質とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類(Hib)をさらに含む、 1〜44のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[46] ヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートしている、 45に記載の免疫原性組成物。
[47] Hib糖類が、髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートの少なくとも1、2、3または全てが同じ担体タンパク質とコンジュゲートしている、 45または46に記載の免疫原性組成物。
[48] Hib 糖類がTTとコンジュゲートしている、 45〜47のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[49] Hib莢膜糖類コンジュゲート中のHibの担体タンパク質に対する比が1:5〜5:1(w/w)である、 45〜48のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[50] Hib莢膜糖類コンジュゲート中のHibの担体タンパク質に対する比が1:1〜1:4、1:2〜1:3.5またはほぼ1:3(w/w)である、 49に記載の免疫原性組成物。
[51] Hib莢膜糖類が担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、 45〜50のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[52] リンカーが二官能性である、 51に記載の免疫原性組成物。
[53] リンカーが2つの反応性アミノ基を有する、 51または52に記載の免疫原性組成物。
[54] リンカーが2つの反応性カルボン酸基を有する、 51または52に記載の免疫原性組成物。
[55] リンカーが1つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有する、 51または52に記載の免疫原性組成物。
[56] リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、 51〜55のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[57] リンカーがADHである、 51または52に記載の免疫原性組成物。
[58] Hib糖類がCNBrまたはCDAPを用いて担体タンパク質またはリンカーとコンジュゲートしている、 45〜57のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[59] 担体タンパク質がHib 糖類とリンカーを介してカルボジイミド化学、任意にEDAC化学、を含む方法を用いてコンジュゲートしている、 51〜58のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[60] Hib糖類コンジュゲートおよび少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートを含んでなり、Hibコンジュゲートが少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートの平均用量より低い用量で存在することを特徴とする、 45〜59のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[61] Hibコンジュゲートが少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートのそれぞれの用量より低い用量で存在することを特徴とする、 60に記載の免疫原性組成物。
[62] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群C莢膜糖類(MenC)コンジュゲートを含む、 60または61に記載の免疫原性組成物。
[63] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類(MenY)コンジュゲートを含む、 60〜62のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[64] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群A莢膜糖類(MenA)コンジュゲートを含む、 60〜63のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[65] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群W135莢膜糖類(MenW)コンジュゲートを含む、 60〜64のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[66] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される菌株由来の肺炎連鎖球菌莢膜糖類を含む、 60〜65のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[67] 少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートがチフス菌Vi莢膜糖類を含む、 60〜66のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[68] Hib糖類コンジュゲートの用量が0.1〜9μg、1〜5μgまたは2〜3μgの糖類である、 60〜67のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[69] 少なくとも2つのさらなる糖類コンジュゲートのそれぞれの用量が2〜20μg、3〜10μgまたは4〜7μgの糖類である、 60〜68のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[70] Hib糖類コンジュゲートの糖類用量が少なくとも2つのさらなる糖類コンジュゲートの平均糖類用量の90%、75%または60%より低いかまたは20〜60%であるかまたはほぼ50%である、 60〜69のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[71] Hib糖類コンジュゲートの糖類用量が少なくとも2つのさらなる糖類コンジュゲートのそれぞれの糖類用量の90%、75%または60%より低いかまたは20〜60%であるかまたはほぼ50%である、 60〜70のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[72] 同じ担体タンパク質がHibコンジュゲートおよび少なくとも2つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートの2以上に用いられる、 60〜71のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[73] 髄膜炎菌血清群B外膜小胞調製物または莢膜糖類を含む、 1〜72のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[74] 1〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含んでなるワクチン。
[75] 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌および髄膜炎菌が原因である疾患に対して宿主を保護するための2つの多価免疫原性組成物を含んでなる、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、破傷風トキソイド(TT)、ジフテリアトキソイド(DT)、および全細胞または無細胞性百日咳成分を含む第1の容器、ならびに 1〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を含む第2の容器を含んでなる前記ワクチンキット。
[76] 1〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる、 74に記載のワクチンを作る方法。
[77] 髄膜炎菌感染が原因である疾患に対してヒト宿主を免疫感作する方法であって、 1〜75のいずれか1項に記載の免疫原性組成物またはワクチンの免疫保護用量を宿主に投与するステップを含んでなる前記方法。
[78] 髄膜炎菌感染が原因である疾患の治療または予防に使用する、 1〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[79] 髄膜炎菌感染が原因である疾患の治療または予防用医薬品の製造における、 1〜73のいずれか1項に記載の免疫原性組成物の使用。
[80] 同じ型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている少なくとも2つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、1以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上の第1の型の化学基を介してコンジュゲートしかつ1以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上の第2の型の化学基を介してコンジュゲートしていることを特徴とする前記免疫原性組成物。
[81] 担体タンパク質とタンパク質担体上の第1の型の化学基を介してコンジュゲートしている1以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上の第2の型の化学基を介してコンジュゲートしている1以上の糖類と異なる、 80に記載の免疫原性組成物。
[82] 同じ担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている少なくとも2つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、1以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上のカルボキシル基を介してコンジュゲートしていてかつ1以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上のアミノ基を介してコンジュゲートしていることを特徴とする、 80または81に記載の前記免疫原性組成物。
[83] タンパク質担体上の第1と第2の化学基が担体タンパク質上の別々のB-および/またはT-細胞エピトープ上に存在する、 80〜82のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[84] 糖類が髄膜炎菌血清群A莢膜糖類(MenA)、髄膜炎菌血清群C莢膜糖類(MenC)、髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類(MenY)、髄膜炎菌血清群W莢膜糖類(MenW)、B群連鎖球菌I群莢膜糖類、B群連鎖球菌II群莢膜糖類、B群連鎖球菌III群莢膜糖類、B群連鎖球菌IV群莢膜糖類、B群連鎖球菌V群莢膜糖類、黄色ブドウ球菌5型莢膜糖類、黄色ブドウ球菌8型莢膜糖類、チフス菌由来のVi糖類、髄膜炎菌LPS(L3および/またはL2など)、カタル球菌LPS、ヘモフィルス・インフルエンザ菌LPSからなる群より、および1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fまたは33F血清型由来のいずれかの莢膜性肺炎球菌糖類より選択される、 80〜83のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[85] 担体タンパク質がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される、 80〜84のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[86] 担体タンパク質がTTである、 80〜84のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[87] 1以上の糖類は担体タンパク質とタンパク質担体上の第1の型の化学基を介してコンジュゲートしているMenAおよびMenCからなる第1の群より選択され、そして1以上の異なる糖類は担体タンパク質とタンパク質担体上の第2の型の化学基を介してコンジュゲートしているMenC、MenYおよびMenWからなる第2の群より選択されることを特徴とする、少なくとも2つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる、 80〜86のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[88] 第1の型の化学基がタンパク質担体上のカルボキシル基であり、そして第2の型の化学基がタンパク質担体上のアミノ基である、 87に記載の免疫原性組成物。
[89] 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenCを含んでなる、 87または88に記載の免疫原性組成物。
[90] 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYを含んでなる、 87または88に記載の免疫原性組成物。
[91] 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、ならびに第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW、 87または88に記載の免疫原性組成物。
[92] 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenAおよびMenC、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYおよびMenWを含んでなる、 87または88に記載の免疫原性組成物。
[93] 担体タンパク質とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌(Hib)由来の莢膜糖類をさらに含んでなる、 87〜92のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[94] Hibが髄膜炎菌糖類と同じ型の担体タンパク質とコンジュゲートしている、 93に記載の免疫原性組成物。
[95] Hibが第1または第2の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートしている、 94に記載の免疫原性組成物。
[96] 第1の型の化学基を介してコンジュゲートした糖類はリンカーを介しかつ第2の型の化学基を介してコンジュゲートした糖類は直接コンジュゲートしているか、または第2の型の化学基を介してコンジュゲートした糖類はリンカーを介しかつ第1の型の化学基を介してコンジュゲートした糖類は直接コンジュゲートしている、 80〜95のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[97] リンカーが二官能性である、 96に記載の免疫原性組成物。
[98] リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、 96または97に記載の免疫原性組成物。
[99] リンカーが2つの反応性アミノ基を有する、 96〜98のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[100] リンカーが2つの反応性カルボン酸基を有する、 96〜98のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[101] リンカーが1つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有する、 96〜98のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[102] リンカーがADHである、 96〜98のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[103] リンカーを介してコンジュゲートした莢膜糖類がリンカーとCDAP化学によりコンジュゲートしている、 96〜102のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[104] 担体タンパク質がリンカーとカルボジイミド化学を用いて、任意にEDACを用いて、コンジュゲートしている、 96〜103のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[105] 莢膜糖類をリンカーとコンジュゲートした後に担体タンパク質をリンカーとコンジュゲートしたか、またはリンカーを糖類とコンジュゲートした後に、それを担体タンパク質とコンジュゲートした、 96〜104のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
[106] 1〜74のいずれか1項に記載の免疫原性組成物である、 96〜105のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
Claims (19)
- 同じ型の担体タンパク質に別々にコンジュゲートされている少なくとも2つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、1以上の糖類がタンパク質担体上のカルボキシル基である第1の型の化学基を介して担体タンパク質にコンジュゲートされており、かつ1以上の糖類がタンパク質担体上のアミノ基である第2の型の化学基を介して担体タンパク質にコンジュゲートされていることを特徴とする、前記免疫原性組成物。
- タンパク質担体上の第1と第2の型の化学基が担体タンパク質上の別々のB-および/またはT-細胞エピトープ上に存在する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 糖類が髄膜炎菌血清群A莢膜糖類(MenA)、髄膜炎菌血清群C莢膜糖類(MenC)、髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類(MenY)、髄膜炎菌血清群W莢膜糖類(MenW)、B群連鎖球菌I群莢膜糖類、B群連鎖球菌II群莢膜糖類、B群連鎖球菌III群莢膜糖類、B群連鎖球菌IV群莢膜糖類、B群連鎖球菌V群莢膜糖類、黄色ブドウ球菌5型莢膜糖類、黄色ブドウ球菌8型莢膜糖類、チフス菌由来のVi糖類、髄膜炎菌LPS(L3および/またはL2など)、カタル球菌LPS、ヘモフィルス・インフルエンザ菌LPSからなる群より、および1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fまたは33F血清型由来のいずれかの莢膜性肺炎球菌糖類より選択される、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がTTである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物であって、少なくとも2つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、ここで1以上の糖類がタンパク質担体上の第1の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA、およびMenCからなる第1の群より選択され、かつ1以上の異なる糖類がタンパク質担体上の第2の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenWからなる第2の群より選択されるものである、前記免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基がタンパク質担体上のカルボキシル基であり、第2の方の化学基がタンパク質担体上のアミノ基である、請求項6に記載の前記免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenCを含んでなる、請求項6または7に記載の免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYを含んでなる、請求項6〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、ならびに第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenWを含む、請求項6〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenAおよびMenC、および第2の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYおよびMenWを含んでなる、請求項6〜10のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質にコンジュゲートされたヘモフィルス・インフルエンザb型菌(Hib)由来の莢膜糖類をさらに含んでなる、請求項6〜11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- Hibが髄膜炎菌糖類と同じ型の担体タンパク質にコンジュゲートされている、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- Hibが第1または第2の型の化学基を介して担体タンパク質にコンジュゲートされている、請求項13に記載の免疫原性組成物。
- 第1の型の化学基を介してコンジュゲートされた糖類がリンカーを介してコンジュゲートされておりかつ第2の型の化学基を介してコンジュゲートされた糖類が直接コンジュゲートしているか、または第2の型の化学基を介してコンジュゲートされた糖類がリンカーを介してコンジュゲートされておりかつ第1の型の化学基を介してコンジュゲートされた糖類が直接コンジュゲートされている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが二官能性である、請求項15に記載の免疫原性組成物。
- リンカーを介してコンジュゲートされている前記莢膜糖類または各々の莢膜糖類がCDAP化学によりリンカーにコンジュゲートされている、請求項15〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質がカルボジイミド化学を用いて、リンカーにコンジュゲートされている、請求項15〜17のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 担体タンパク質をリンカーとコンジュゲートする前に前記莢膜糖類または各々の莢膜糖類がリンカーにコンジュゲートされたか、またはリンカーを担体タンパク質とコンジュゲートする前にリンカーが糖類とコンジュゲートされた、請求項15〜18のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
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