MXPA06011994A - Vacunacion con conjugado de meningococos. - Google Patents

Vacunacion con conjugado de meningococos.

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Abstract

La invencion proporciona un metodo para inmunizar a un paciente, que comprende el administrar sacaridos capsulares meningococidos de conjugados multiples, en donde cada conjugado comprende una proteina portadora del toxoide de la difteria (o derivado del mismo), y el sacarido capsular, y en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con un toxoide de la difteria (o derivado del mismo).

Description

una débil respuesta inmune que no puede ser reforzada. Los polisacáridos en esta vacuna no están conjugados [4] . Las vacunas conjugadas contra el serogrupo C han sido aprobadas para el uso en humanos, e incluyen MenjugateMR [5] , MeningitecMR y NeisVac-CMR. Las mezclas de los conjugados de los serogrupos A+C son conocidas [6-8] y han sido reportadas las mezclas de conjugados de los serogrupos A+C+W135+Y [9-13] . Mientras que son bien conocidos los conjugados meningocócicos , éstos no han sido todavía ajustados en los esquemas existentes de inmunización pediátrica, los cuales para países desarrollados típicamente involucran: vacuna contra la hepatitis B al nacer; y, comenzando a los 2 meses, todas de difteria/tétanos/pertussis (D-T-P) , conjugado de H. Influenzae tipo b (Hib) , conjugados de poliovirus inactivados y neumococos, a los 2 meses. Cuando se agregan vacunas conjugadas a los esquemas de inmunización existentes, no obstante, el problema de la supresión epitópica inducida por el portador (o "supresión del portador" , como es en general conocido) debe ser enfrentada, particularmente la supresión que surge del aprestamiento del portador. "Supresión del portador'^ es el fenómeno mediante el cual la pre-inmunización de un animal con una proteína portadora previene que ésta posteriormente promueva una respuesta, inmune contra un nuevo epitopo antigénico que es presentado sobre ese portador [14] . Como se reporta en la referencia 15, donde varios antigenos de vacuna contienen el mismo componente proteico (que es utilizado como un inmunógeno y/o como una proteína portadora en un conjugado) entonces existe el potencial para la interferencia entre esos antígenos. En la referencia 15, la respuesta inmune contra un antígeno que fue conjugado a un portador del toxoide tetánico (Tt) fue suprimida por la inmunidad preexistente contra Tt . La referencia 16 reporta cómo una combinación de vacunas D-T-P con una vacuna conjugada de Hib fue afectada de manera adversa donde el portador para el conjugado Hib era el mismo que el antígeno tetánico proveniente de la vacuna D-T-P. Los autores concluyen que este fenómeno de "supresión del portador" , que surge de la interferencia por un portador proteico común, debe ser tomada en consideración cuando se introducen vacunas que incluyen conjugados múltiples. En contraste a las referencias 15 y 16, la referencia 17 reportó que el aprestamiento o cebadura con toxoide tetánico no tuvo impacto negativo sobre la respuesta inmune contra un conjugado de Hib-Tt subsecuentemente administrado, pero fue observada supresión en pacientes con anticuerpos anti-Tt maternalmente adquiridos. En la referencia 18, no obstante, fue reportado un efecto "de supresión epitópica" para un conjugado del péptido basado en Tt en pacientes que tienen anticuerpos anti-Tt existentes, resultantes de la vacunación contra el tétanos. En la referencia 19, se sugirió que un conjugado que tiene CRM197 (un mutante destoxificado de la toxina de la difteria) como el portador, puede ser no efectivo en niños que no habían recibido previamente la toxina de la difteria como parte de una vacuna (por ejemplo, como parte de una vacuna D-T-P o D-T) . Este trabajo fue además desarrollado en la referencia 20, donde un efecto de aprestamiento del portador por inmunización con D-T se observó que persistía para la inmunización subsecuente con conjugados de Hib. En la referencia 21, los autores encontraron que la pre-inmunización con una proteína portadora del toxoide de la difteria o del tétanos redujo el incremento en los niveles del anticuerpo anti-Hib después de una inmunización subsecuente con el sacarido capsular de Hib, conjugado a esos portadores, con IgGl e IgG2 que son igualmente afectadas. Las respuestas a las porciones portadoras de los conjugados fueron también suprimidas. Además, se observó una supresión no específica del epitopo, más general, ya que se observaba que la preinmunización con un conjugado afectaba las respuestas inmunes contra el portador y las porciones sacáridas de un segundo conjugado que fue administrado cuatro semanas después . El uso de diferentes proteínas portadoras en una vacuna multivalente simple de conjugado neumocócico se reporta en la referencia 22, con múltiples portadores que son utilizados con el fin de evitar la supresión del portador. Los autores predicen que existe una carga máxima de una proteina portadora que puede ser tolerada en una vacuna conjugada multivalente, sin dar origen 'a la interferencia negativa. En la referencia 23, se reportó que las vacunas del conjugado neumocócico que incluyen porciones portadoras mixtas promovieron, en paralelo a la respuesta antineumococo, respuestas reforzadoras inintencionales , hacia los portadores . En la referencia 24, una investigación respecto a si reforzadores de la difteria y del tétanos pudieran ser administrados con conjugados monovalentes de meningococos del serogrupo C, se encontró que los títulos contra el conjugado meningocócico eran reducidos donde el portador era el portador del toxoide tetánico y el paciente había recibido inmunización previa con la vacuna que contiene ' tétanos . Finalmente, la referencia 25 reporta que la "exposición previa a la proteína portadora puede además aumentar o suprimir la respuesta del anticuerpo a los polisacáridos administrados en conjugados de sacárido-proteína" . Los conjugados utilizados en la referencia 25 utilizaron el toxoide tetánico o el mutante C M197 como proteina · portadora .
La situación concerniente al aprestamiento con el portador y/o la supresión es de este modo confundida, y sigue siendo no claro si algún conjugado particular sufrirá supresión del portador o se beneficiará de un aumento del aprestamiento del portador. Las vacunas del conjugado meningocócico no estarán en una posición de ser integradas dentro o agregadas a los esquemas existentes de inmunización pediátrica, hasta que este problema sea solucionado. Además, ya que los conjugados meningococicos van a ser administrados como mezclas tetravalentes (por ejemplo, cuatro diferentes conjugados), entonces el potencial de supresión del portador se vuelve de mayor riesgo. Además del problema del aprestamiento con un portador que tiene un impacto negativo sobre las respuestas inmunes contra conjugados de sacáridos, lo inverso puede también ocurrir, por ejemplo la inmunización con un conjugado puede tener un impacto negativo sobre las respuestas inmunes contra el portador [26] .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La referencia 27 sugiere que la supresión del portador en las vacunas de conjugados meningococicos debe ser enfrentada mediante el uso de más de un tipo de proteina portadora. En particular, la referencia 27 sugiere que la proteína De H. Influenzae debe ser utilizada como la proteína portadora para conjugados meningocócicos , con el toxoide tetánico (Tt) que es también una posibilidad. Para evitar la supresión del epitopo, la proteina D es también el portador de elección en la referencia 28. Similarmente, la referencia 29 sugiere que las fimbrias de Bordetella pertussis deben ser utilizadas como el portador, con el fin de evitar la supresión del portador en vacunas conjugadas multivalentes . En contraste, se ha encontrado que el toxoide de la difteria (Dt) y sus derivados pueden ser utilizados de manera segura como el portador para conjugados de sacáridos meningocócicos, incluso donde los conjugados meningocócicos múltiples son administrados al mismo tiempo. Ninguno de los conjugados meningocócicos monovalentes del serogrupo C estudiados en la referencia 24 utilizaron un portador de Dt . Además, la referencia 27 también sugiere que las vacunas conjugadas meningocócicas deben ser administradas al mismo tiempo que las vacunas de D-T-P-Hib (por ejemplo ver Ejemplo 3) , tal que no existe exposición previa a la proteína portadora a partir de los conjugados meningocócicos. En contraste, se ha encontrado ahora que los conjugados meningocócicos pueden ser administrados a pacientes incluso donde éstos han recibido ya la proteína portadora, ya sea en la forma de un inmunógeno previo (por ejemplo en una inmunización D-T-P o D-T) o como una proteina portadora previa (por ejemplo, en un conjugado de Hib o vacuna conjugada neumocócica) . El estudio previo de la supresión epitópica inducida por el portador, en las vacunas de conjugados de serogrupo C monovalentes [24] no se pareció al efecto de cualquier administración previa de los conjugados. Al igual que contrasta con la referencia 27, la habilidad de un paciente para producir una respuesta inmune contra un conjugado meningocócico, incluso donde éstos han recibido ya un conjugado diferente, contrasta con la referencia 21. De este modo, la invención proporciona un método para inmunizar a un paciente contra una enfermedad provocada por la Neisseria meningitidis, que comprende el paso de administrarle al paciente una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis, y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis, y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo, en donde el paciente ha sido preinmunizado con (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo. La invención también proporciona el uso de al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacarido capsular del serogrupo A de j\T. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis, y (ii) un toxoide de la difteria o derivado i del mismo; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis, y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo, en la fabricación de un medicamento para inmunizar a un paciente contra una enfermedad provocada por N. meningitidis, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo . La enfermedad meningocócica es preferentemente meningitis, más preferentemente meningitis bacteriana, y lo más preferentemente meningitis meningocócica. De este modo, la invención puede ser utilizada para proteger contra infecciones por meningococos que provocan meningitis.
Donde el antígeno de pre-inmunización es un derivado de un toxoide de la difteria, entonces ese derivado preferentemente permanece inmunológicamente cruzadamente reactivo con Dt, y es preferentemente CRM197.
El paciente pre-izuaunizado El paciente que va ser inmunizado ha sido pre- inmunizado con: (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de Neisseria meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo. La pre-inmunización típica habrá incluido: un antigeno del toxoide de la difteria; un conjugado del sacárido capsular de Hib utilizando- el toxoide de la difteria o el portador CRM197; y/o un conjugado del sacárido capsular neumocócico utilizando un toxoide de la difteria o un portador CRM197. El paciente habrá recibido al menos una (por ejemplo 1, 2, 3, o más) dosis del o de los antígenos de pre-inmunización, y esa dosis (o la primera de las múltiples dosis) habrá sido administrada al paciente al menos seis (por ejemplo 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36, 48, 60, 120, 180, 240, 300 o más) meses antes de la inmunización con los conjugados meningocócicos de acuerdo a la invención. En un grupo preferido de pacientes, la pre-inmunización tuvo lugar dentro de 3 años de nacimiento, por ejemplo dentro de 2 años de nacimiento, dentro de 1 año de nacimiento, dentro de 6 meses de nacimiento, o incluso dentro de 3 meses, 2 meses o 1 mes de nacimiento. El paciente que va a ser inmunizado de acuerdo a la invención será típicamente un humano. El humano será en general de al menos 1 mes de edad, por ejemplo de al menos 2 meses de edad, al menos 3 meses de edad, al menos 4 meses de edad, al menos 6 meses de edad, al menos 2 años de edad, al menos 5 años de edad, al menos 11 años de edad, al menos 17 años de edad, al menos 40 años de edad, al menos 55 años de edad, etc. Un grupo preferido de pacientes es al menos de 6 meses de edad. Otro grupo preferido de pacientes está en el grupo de edad de 2 a 55 años de edad, y otro grupo preferido de pacientes está en el grupo de edad de 11 a 55 años de edad. Un grupo preferido adicional de pacientes es menor de 11 años de edad, por ejemplo de 2 a 11 años de edad. En todos los casos, no obstante, a pesar de la edad, el paciente habrá sido preinmunizado como se define en la presente. Donde el antígeno de pre-inmunización es un toxoide de la difteria entonces el paciente típicamente habrá recibido el toxoide como el antígeno "D" en una pre-inmunización de D-T-P o D-T. Tales inmunizaciones son dadas típicamente a niños neonatos de edades de 2 , 3 y 4 meses . Donde la inmunización incluye una vacuna de pertussis, esa vacuna puede ser una vacuna de pertussis de células completas o células ('Pw'), pero es preferentemente una vacuna de pertussis acelular (xPa'). Las vacunas Pa pre-inmunización incluirán en general uno, dos o tres de los siguientes antígenos bien conocidos y bien caracterizados: (1) toxoide de pertussis ( ??'), destoxificado ya sea por medios químicos o mediante mutagénesis dirigida al sitio, por ejemplo el mutante x9K/l29G' [30] ; (2) hemaglutinina filamentosa (*FH2V); (3) pertactina (también conocida como proteína de la membrana externa de '69 kiloDaltones ' ) . Las vacunas de pertussis acelulares pueden también incluir el aglutinogeno 2 y/o el aglutinogeno 3. El antígeno ??' en una pre-inmunización de D-T-P es típicamente un toxoide tetánico. Donde el antígeno de pre-inmunización es un toxoide de la difteria entonces el paciente puede - también o alternativamente haber recibido el toxoide como la proteína portadora de un conjugado de proteína-sacarido . Tales conjugados incluyen el conjugado Hib 'PRP-D' [ver Tabla 14-7 de la ref. 32] por ejemplo el producto ProHIBIT" . Donde el antígeno de pre-inmunización es CRM197, entonces el paciente habrá sido típicamente pre-inmunizado con un conjugado de Hib y/o un conjugado neumocócico multivalente . Tales inmunizaciones son típicamente dadas a niños neonatos de edades de 2, 3 y 4 meses. Los conjugados de Hib que utilizan un portador CRM197 incluyen los conjugados de 'HbOC [Tabla 14-7 de la ref. 32] por ejemplo el producto HibTITER . Los conjugados neumocócicos que utilizan un portador C M197 incluyen las mezclas heptavalentes PCV7 , por ejemplo la vacuna PrevNarMR [31]. El paciente puede también haber sido pre-inmunizado con un conjugado de meningococo en el serogrupo C ('Menc'). Los conjugados de MenC que utilizan el portador CRM197 incluyen MeninvactMR/ en ugateMR [5] y MeningitecMR. Preferentemente, no obstante, el paciente ha sido pre-inmunizado con Hib y/o el conjugado neumocócico, pero no con un conjugado MenC. Si el paciente ha sido pre-inmunizado con un conjugado de MenC, entonces la vacuna inmunizada de acuerdo a la invención puede o no incluir un conjugado del serogrupo C. Donde la pre-inmunización fue con un antigeno conjugado, entonces el paciente casi inevitablemente habrá recibido también una pequeña cantidad de toxoide de la difteria libre (o derivado) como resultado de la contaminación de bajo nivel del conjugado (por ejemplo provocada por la hidrólisis del conjugado durante el almacenamiento) , pero esta pequeña cantidad típicamente no habrá sido adecuada para proporcionar una respuesta inmune significativa . El toxoide de la difteria es una proteína bien conocida y bien caracterizada [por ejemplo ver capítulo 13 de la ref. 32] que puede ser obtenido mediante tratamiento de la exotoxina de ribosilación de ADP de Corynebacterium diphtheriae con un producto químico de inactivación, tal como formalina o formalde ído . CRM197 es también conocido y bien caracterizado [33-36] , y ha sido ampliamente utilizado como un portador en vacunas de sacáridos conjugados. CRM197 y Dt comparten muchos epitopos del portador. El resultado de la pre-inmunización es que el sistema inmune del paciente ha sido expuesto a los antígenos pre-inmunización. Para la pre-inmunización con el toxoide de la difteria (Dt, por sus siglas en inglés) , esto significa en general que el paciente habrá producido una respuesta de anticuerpo anti-Dt (típicamente para dar un título anti-Dt >0.01 Ul/ml) y poseerá linfocitos B y/o T de memoria específicos para Dt por ejemplo, la pre-inmunización con Dt es típicamente adecuada para promover una respuesta inmune anti-Dt, anamnéstica, en el paciente. Para la pre-inmunización donde Dt (o el derivado) es un portador para un sacárido dentro de un conjugado, entonces la pre-inmunización habrá producido una respuesta anti-sacárido y el paciente poseerá linfocitos B y/o T de memoria específicos para el sacárido, por ejemplo la pre-inmunización es típicamente adecuada para promover una respuesta inmune anti-sacárido anamnéstica en el paciente. La pre-inmunización fue preferentemente adecuada para promover inmunidad protectora en el paciente, por ejemplo contra la enfermedad de la difteria. De este modo, los pacientes que van a ser inmunizados de acuerdo a la invención son distintos de los pacientes en general, ya que éstos son miembros de un subgrupo de una población general cuyos sistemas inmunes han montado ya una respuesta inmune hacia los antígenos de pre-inmunización, tal que la inmunización de acuerdo a la invención con un conjugado meningocócico que incluye un portador del toxoide de la difteria (o derivado del mismo) promueve una respuesta inmune diferente en el subgrupo que en pacientes quienes no han montado previamente una respuesta inmune hacia los antígenos pre-inmunización. Los pacientes quienes han sido pre-inmunizados con Dt (o el derivado) como el portador de un conjugado (particularmente de un conjugado de Hib) son preferidos. Los pacientes particularmente preferidos han sido pre-inmunizados con Dt (o el derivado) como el portador del conjugado y también con Dt como un inmunógeno no conjugado . Al igual que han sido pre-inmunizados con un toxoide de la difteria (o derivado) , en la forma conjugada o no conjugada, el paciente puede haber sido pre-inmunizado con otros antigenos. Tales antígenos incluyen, pero no están limitados a: uno o varios antígenos de pertussis -ver arriba; toxoide tetánico -ver arriba; Haemophilus influenzae tipo B -ver arriba; antígeno superficial de la hepatitis B (HBsAg) , poliovirus, tal como una vacuna de poliovirus inactivada (IPV) ; Streptococcus pneumoníae -ver arriba; virus de la influenza; BCG; antígeno del virus de la hepatitis A; virus del sarampión; virus de las paperas; virus de la rubéola; virus de la varicela; etc. El paciente puede o no haber sido pre-inmunizado con uno o más conjugados meningocócicos . En algunas modalidades preferidas, al tiempo cuando un paciente recibe un conjugado de neumococo, éstos han sido ya pre-inmunizados con Dt (o derivado) . En otras modalidades, un conjugado de meningococo es administrado a un paciente quien ha sido ya pre-inmunizado con (i) Dt o un derivado y (ii) un conjugado meningocócico .
Los conjugados La invención inmuniza a pacientes con sacáridos conjugados. La conjugación es utilizada para aumentar la inmunogenicidad de los sacáridos, ya que esto los convierte de antigenos independientes de T a antigenos dependientes de T, permitiendo de este modo el aprestamiento o la cebadura para la memoria inmunológica . La conjugación es particularmente útil para las vacunas pediátricas [por ejemplo ref . 37] y es una técnica bien conocida [por ejemplo revisado en las referencias 38 a 46] . La composición utilizada de acuerdo a la invención comprende al menos dos conjugados meningocócicos, en donde cada conjugado comprende una proteína portadora del toxoide de la difteria (o derivado del mismo) , y el sacárido capsular. Los sacáridos capsulares son elegidos de los serogrupos meningocócicos A, C, W135 e Y, tal que las composiciones incluyen los sacáridos de 2, 3 ó los 4 de estos cuatro serogrupos. Las composiciones específicas comprenden sacáridos de: los serogrupos A y C; los serogrupos A y W135; los serogrupos A e Y; los serogrupos C y 135; los serogrupos C e Y; los serogrupos W135 e Y; los serogrupos A y C y W135; los serogrupos A y C e Y; los serogrupos A y W135 e Y; los serogrupos C y W135 e Y; los serogrupos A y C y W135 e Y. Las composiciones que incluyen los sacáridos de los cuatro serogrupos son las más preferidas. Los sacáridos capsulares de cada uno de estos cuatro serogrupos están bien caracterizados. El sacárido capsular de meningococos del serogrupo A es un homopolímero de N-acetil-D-manosamina-l-fosfato (al->6) -enlazado, con la O-acetilación parcial en las posiciones C3 y C4. Los grupos acetilo pueden ser remplazados con grupos bloqueadores para prevenir la hidrólisis [47] , y tales sacáridos modificados son todavía sacáridos del serogrupo A dentro del significado de la presente invención. El sacárido capsular del serogrupo C es un homopolímero del ácido siálico (a-2- 9) -enlazado (ácido N-acetilneuramínico, o ¾NeuMac') . La mayoría de las cepas del serogrupo C tienen grupos O-acetilo en C-7 y/o C-8 de los residuos de ácido siálico, pero aproximadamente 15% de los aislados clínicos carecen de estos grupos O-acetilo [48, 49] . La estructura del sacárido es escrita como -^9) -Neup Nac 7/8 OAc-(oc->2. El sacárido del serogrupo ¡ 135 es un polímero de unidades disacáridas de ácido siálico-galactosa . Como el sacárido del serogrupo C, éste tiene O-acetilación variable, pero en las posiciones 7 y 9 del ácido siálico [50] . La estructura es escrita como: - 4) -D- Neup5Ac (7/90Ac) -a- (2- 6) -D-Gal-a- (1" . El sacárido del serogrupo Y es similar al sacárido del serogrupo W135, excepto que la unidad repetida del disacárido incluye glucosa en vez de galactosa. Como el serogrupo W135, éste tiene O-acetilación variable en las posiciones 7 y 9 del ácido siálico [50] . La estructura del serogrupo Y es escrita como: - 4) -D-Neup5Ac (7/90Ac) -a- (2~>6) -D-Glc-a (l-> . Los sacáridos utilizados de acuerdo a la invención pueden ser O-acetilados como se describe anteriormente (por ejemplo, con el mismo patrón de O-acetilación que se observa en los acáridos capsulares nativos) , o éstos pueden ser parcial o totalmente des-O-acetilados en una o más posiciones de los anillos sacáridos, o éstos pueden ser hiper-O-acetilados con relación a los sacáridos capsulares nativos. Los sacáridos utilizados de acuerdo a la invención son preferentemente más cortos que los sacáridos capsulares nativos observados en bacterias. De este modo, los sacaridos son preferentemente despolimerizados , con la despolimerización que ocurre después de la purificación pero antes de la conjugación. La despolimerización reduce la longitud de cadena de los sacaridos . Un método de despolimerización preferido involucra el uso de peróxido de hidrógeno [9] . El peróxido de hidrógeno es agregado a un sacárido (por ejemplo para dar una concentración final de H202 de 1%) , y la mezcla es luego incubada (por ejemplo aproximadamente a 55 °C) hasta que ha sido alcanzada una reducción deseada en la longitud de cadena. Otro método de despolimerización involucra la hidrólisis ácida [10] . Otros métodos de despolimerización son conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. Los sacáridos utilizados para preparar los conjugados para el uso de acuerdo a la invención pueden ser obtenibles mediante cualquiera de estos métodos de despolimerización. La despolimerización puede ser utilizada con el fin de proporcionar una longitud de cadena óptima para la inmunogenicidad y/o para reducir la longitud de cadena para la manejabilidad física de los sacáridos. Las proteínas portadoras típicas para el uso en los conjugados son toxinas o toxoides bacterianos, tales como toxina de la difteria (o su mutante CRM1S7) y toxina del tétanos. Otras proteínas portadoras conocidas incluyen la proteína membranal externa de N. menincfitidis, péptidos sintéticos, proteínas de choque térmico, proteínas de pertussis, citocinas, linfocinas, hormonas, factores del crecimiento, proteínas artificiales que comprenden múltiples epitopos de células T CD4+ humanas provenientes de diversos antígenos derivados de patógenos, proteína D de H. Influenzae, proteína superficial neumocócica PspA, proteínas de captación de hierro, toxina A o B de C. difficile, etc. De acuerdo a la invención, no obstante, los conjugados meningocócicos incluyen un toxoide de la difteria (o derivado del mismo, tal como CRM197) como proteína portadora. Es preferida la conjugación covalente. Es posible utilizar más de una proteína portadora en las composiciones. De este modo, pueden ser utilizadas diferentes proteínas portadoras para diferentes serogrupos, por ejemplo, sacáridos del serogrupo A pueden ^ser conjugados a CRM197 mientras que los sacáridos del serogrupo C pueden ser conjugados al toxoide de la difteria. Es también posible utilizar más de una proteína portadora para un antígeno sacárido particular, por ejemplo, los sacáridos del serogrupo A puede estar en dos grupos con algunos conjugados a CRM197 y otros conjugados al toxoide de la difteria. En general, no obstante, se prefiere utilizar la misma proteína portadora para todos los sacáridos meningocócicos en la composición, y más preferentemente para todos los sacáridos (por ejemplo incluyendo cualesquiera conjugados no meningocócicos que puedan estar presentes) . Se prefiere que las composiciones de la invención no incluyan ninguna proteína portadora del toxoide tetánico. Donde la composición incluye una proteina portadora de toxoide de la difteria entonces se prefiere que ésta no incluya ninguna proteína portadora de CRM197. Una proteína portadora simple puede llevar más de un antígeno sacárido [51] . Por ejemplo, una proteína portadora simple puede haber conjugado a ésta los sacáridos de los serogrupos A y C. Para lograr esta meta, los sacáridos pueden ser mezclados antes de la reacción de conjugación. En general, no obstante, se prefiere tener conjugados separados para cada serogrupo. Los conjugados son preferentemente mezclados para dar una proporción sustancialmente de 1:1:1:1 (medida como masa de sacárido) por ejemplo la masa del sacárido de cada serogrupo está dentro de ±10% una de la otra. Una cantidad típica del antígeno meningocócico por serogrupo en una composición está entre 1 µg y 20 µg, por ejemplo entre 2 y 10 µg por serogrupo, o aproximadamente 4 µg. Como una alternativa a una. proporción 1:1:1:1, una dosis doble del serogrupo A puede ser utilizada (2:1:1:1) . Los conjugados con una proporción de sacárido :proteína (p/p) de entre 1:15 (por ejemplo exceso de proteína) y 15:1 (por ejemplo, exceso de sacárido), preferentemente entre 1:10 y 10:1, más preferentemente entre 1:5 y 5:1, son preferidos. Es preferida la proteína portadora en exceso. Los conjugados con la proporción de sacárído :proteína de aproximadamente 1:12 o aproximadamente 1:6 o aproximadamente 1:3 son preferidas, particularmente donde el portador es Dt . Una proporción 1:3 es la más preferida . Los conjugados pueden ser utilizados en conjunto con la proteína portadora libre [52] . Cuando una proteína portadora dada está presente en la forma libre y conjugada en una composición de la invención, no obstante, la forma no conjugada es preferentemente no mayor de 5% de la cantidad total de la proteína portadora en la composición, como un todo, y más preferentemente presente a menos de 2% en peso. Similarmente, el sacárido no conjugado es preferentemente no mayor de 15% en peso de la cantidad total del sacárido. Puede ser utilizada cualquier reacción de conjugación adecuada, con cualquier ligador adecuado, donde sea necesario. El sacárido será típicamente activado o funcionalizado antes de la conjugación. La activación puede involucrar, por ejemplo, reactivos de cianilación tales como CDAP (por ejemplo tetrafluoroborato de l-ciano-4~ dimetilaminopiridinio [53, 54, etc.]). Otras técnicas adecuadas utilizan carbodiimidas, hidrazidas, esteres activos, norborano, ácido p-nitrobenzoico, N- hidroxisuccinimida, S-NHS, EDC, TSTU; ver también la introducción a la referencia 44) . Los enlaces vía un grupo ligador pueden ser elaborados utilizando cualquier procedimiento conocido, por ejemplo, los procedimientos descritos en las referencias 55 y 56, Un tipo de enlace involucra la aminación reductiva del polisacárido, el acoplamiento del grupo amino resultante con un extremo de un grupo ligador de ácido adípico, y luego el acoplamiento de una proteína al otro extremo del grupo ligador de ácido adípico [42, 57, 58]. Otros ligadores incluyen B-propionamido [59] , nitrofenil-etilamina [60] , haluros de haloacilo [61] , enlaces glucosídicos [62] , ácido 6-aminocaproico [63] , ADH [64] , porciones de 4 a 12 átomos de carbono [65] , etc. Como una alternativa al uso de un ligador, puede ser utilizado el enlace directo. Los enlaces directos a la proteína pueden comprender la oxidación del polisacárido, seguido por la aminación reductiva con la proteína, como se describe en, por ejemplo, las referencias 66 y 67. Se prefiere un proceso que involucra la introducción de grupos amino en el sacárido (por ejemplo, mediante el reemplazo de los grupos terminales =0 con -NH2) seguido por la derivatización con un diéster adípico (por ejemplo diéster de N-hidrosuccinimido del ácido adípico) y la reacción con la proteína portadora. En un método de conjugación preferido, un sacárido se hace reaccionar con la hidrazida del ácido adípico. Para el serogrupo A, puede ser agregada en esta etapa la carbodiimida. Después de un periodo de reacción, se agrega el cianoborohidruro de sodio. El sacárido derivatizado puede ser luego preparado mediante ultrafiltración. El sacárido derivatizado es luego mezclado con la proteína portadora (por ejemplo, con un toxoide de la difteria) , y se agrega la carbodiimida. Después de un periodo de reacción, el conjugado puede ser recuperado. Detalles adicionales de este método de conjugación pueden ser encontrados en la referencia 10. Los conjugados obtenibles mediante este método son conjugados preferidos para el uso de acuerdo a la invención por ejemplo, los conjugados que comprenden un portador de toxoide de la difteria y un enlazador de ácido adípico. Los conjugados son preferentemente preparados separadamente y luego mezclados. Después del mezclado, la concentración de los conjugados mixtos puede ser ajustada, por ejemplo, con solución salina amortiguada con fosfato, libre de pirógenos, estéril. Cada conjugado, antes del mezclado, contiene preferentemente no más de 15 µg del portador . El resultado de administrar los conjugados meningocócicos de acuerdo a la invención, es preferentemente que, para cada serogrupo administrado, el paciente monta una respuesta de anticuerpo bactericida en suero (SBA) , con el incremento en el título de SBA (en comparación al paciente pre-inmunizado antes de recibir los conjugados meningocócicos mixtos) que es al menos de 4 veces, y preferentemente al menos de 8 vece . La prueba de SBA es una correlación estándar para la protección meningocócica . Detalles adicionales de las correlaciones serologicas para las vacunas meningocócicas, se dan en la referencia 68.
Componentes antigénicos adicionales de las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención Además de los conjugados meningocócicos, las composiciones- utilizadas de acuerdo a la invención pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 de los siguientes antigenos adicionales : 1. Un sacárido capsular conjugado de S pneumoniae [por ejemplo Capítulo 23 de la ref . 32; refs . 69-71] . Se prefiere incluir sacáridos de más de un serotipo de S. pneumoniae. Por ejemplo, las mezclas de polisacaridos de 23 diferentes serotipos son ampliamente utilizadas, como lo son las vacunas conjugadas con los polisacáridos de entre 5 y 11 diferentes serotipos [72] . Por ejemplo, PrevNarMR [31] contiene los antígenos de siete serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) con cada sacarido individualmente conjugado a CRM197 mediante aminación reductiva, con 2 µg de cada sacarido por dosis de 0.5 mi (4 µ9 del serotipo 6B) , y con los conjugados adsorbidos sobre un adyuvante de fosfato de aluminio. Donde son incluidos los conjugados neumocócicos en las composiciones para el uso con la invención, la composición incluye preferentemente al menos los serotipos 6B, 14, 19F y 23F.
Un sacárido capsular conjugado de H. Influenzae -B [por ejemplo Capítulo 14 de la ref . 32] . La proteína portadora para el conjugado puede ser CRM197, Dt, un toxoide tetánico o un complejo de la membrana externa de N> meningitidis. La porción sacárida del conjugado puede ser un polisacárido (por ejemplo fosfato de polirribosilrribitol de longitud completa (PRP) ) , pero se prefiere despolimerizar los polisacáridos capsulares para formar los oligosacáridos (por ej emplo peso molecular de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 kDa) . Un conjugado de Hib preferido comprende un oligosacárido covalen emente enlazado a CRM197 vía un ligador de ácido adípico [73, 74] . La administración del antígeno Hib da como resultado preferentemente una concentración de anticuerpo anti-PRP mayor de 0.15 µ9/G?1, y más preferentemente >1 µ9/t?1. Donde una composición incluye un antigeno sacárido de Hib, éste preferentemente tampoco incluye un adyuvante de hidróxido de aluminio. Si la composición incluye un adyuvante de fosfato de aluminio entonces el antígeno Hib puede ser adsorbido al adyuvante [75] o éste pude ser no adsorbido [27] . La prevención de la adsorción puede ser lograda mediante la selección del pH correcto durante el mezclado del antígeno/adyuvante, un adyuvante con un punto apropiado de carga cero, y un orden de mezclado apropiado para los diversos antígenos diferentes, en una composición [76] . 3. Un antigeno proteico de Neisseria. meningitidis serogrupo B [por ejemplo ref . 77] .
La composición puede comprender uno o más de estos antígenos adicionales. Tales antígenos pueden o no ser adsorbidos a una sal de aluminio . Si los conjugados meningocócicos están siendo administrados en una serie de dosis, entonces ninguna, algunas o todas las dosis pueden incluir estos antígenos extra . Las composiciones que contienen los conjugados meningocócicos preferentemente no incluyen el toxoide tetánico. Éstas preferentemente no incluyen antígenos de pertussis. Éstas preferentemente no incluyen el antígeno superficial del virus de la hepatitis B. Éstas preferentemente no incluyen poliovirus . Una composición preferentemente no contiene más de 50 µ9 de toxoide de la difteria por conjugado meningocócico, y más preferentemente no más de 50 g de toxoide de la difteria para todos los conjugados meningocócicos conjugados.
La composición de vacuna La composición utilizada de acuerdo a la invención típicamente incluirá un portador farmacéuticamente aceptable. Tales portadores incluyen cualquier portador que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición. Los portadores adecuados son típicamente macromoléculas grandes, lentamente metabolizadas tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poligicólicos , aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácido, sucrosa, trehalosa, lactosa y agregados lipidíeos (tales como gotitas de aceite o liposomas) . Tales portadores son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las vacunas pueden también contener diluyentes, tales como agua, solución salina, glicerol, etc. Además, las sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsificantes, sustancias amortiguadoras del pH y similares, pueden estar presentes. La solución salina fisiológica, amortiguada con fosfato, libre de pirógenos, estéril es un portador típico. Una discusión completa de los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables está disponible en la referencia 78. Las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención pueden incluir un antimicrobiano, particularmente si son envasadas en un formato de dosis múltiples. Las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención pueden comprender un detergente, por ejemplo un Tween (polisorbato) , tal como Tween 80. Los detergentes están en general presentes a bajos niveles por ejemplo <0.01%. Las composiciones utilizadas de acuerdo a la-invención pueden incluir sales de sodio (por ejemplo cloruro de sodio y/o fosfato de sodio) . Éstas pueden ser utilizadas para la tonicidad. Una concentración de 10+2 mg/ml de cloruro de sodio es típica, por ejemplo de aproximadamente 8.8 mg/ml. Una concentración de 1.2 mg/ml de fosfato de sodio es típica. Las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención incluirán en general un amortiguador, por ejemplo un amortiguador de fosfato. Las composiciones utilizadas . de acuerdo a la invención pueden comprender un alcohol de azúcar (por ejemplo manitol) o un disacár do (por ejemplo sucrosa o trehalosa) por ejemplo aproximadamente a 15-30 mg/ml (por ejemplo 25 mg/ml) , particularmente si éstas van a ser liofilizadas o si éstas incluyen material que ha sido reconstituido a partir de material liofilizado. Las composiciones preferidas, no obstante, no son liofilizadas, por ejemplo todos los conjugados meningocócicos están presentes en forma acuosa, a partir de la etapa de envasado hasta la etapa de administración. Las composiciones serán en general administradas directamente a un paciente. La distribución directa puede ser lograda mediante inyección parenteral (por ejemplo subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramusculármente, o al espacio intersticial de un tejido), o mediante la administración rectal, oral, vaginal, tópica, transdérmica, intranasal, ocular aural , pulmonar u otra administración mucosal . La administración intramuscular (por ejemplo al muslo o al brazo superior) es preferida. La inyección puede ser por medio de una aguja (por ejemplo una aguja hipodérmica) , pero la inyección libre de aguja puede ser alternativamente utilizada. Una dosis intramuscular típica es de 0.5 mi.
Los conjugados meningocócicos provenientes de múltiples serogrupos son administrados en mezcla dentro de una composición simple. La composición puede ser administrada como una dosis simple, o puede ser administrada más de una vez en un esquema de dosis múltiple. Pueden ser utilizadas dosis múltiples en un esquema de inmunización primaria y/o en un esquema de inmunización de refuerzo. Un esquema de dosis primaria puede ser seguido por un esquema de dosis de refuerzo de los conjugados meningocócicos. La sincronización adecuada entre las dosis de aprestamiento o cebadura (por ejemplo entre 4-16 semanas) , y entre el aprestamiento y el refuerzo, pueden ser rutinariamente determinadas. Los conjugados pueden ser administrados convenientemente al mismo tiempo que otras vacunas, por ejemplo al mismo tiempo que una vacuna D-T-P, o al mismo tiempo que una vacuna de conjugado neumocócico, o al mismo tiempo que una vacuna de influenza, o al mismo tiempo que una vacuna de MMR o MMRV. Estas vacunas en general serán administradas separadamente pero durante la misma visita al doctor. Las infecciones bacterianas pueden afectar diversas áreas del cuerpo y así pues las composiciones pueden ser preparadas en diversas formas. Por ejemplo, las composiciones pueden ser preparadas como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas. Las formas sólidas adecuadas para la solución en, o suspensión, en vehículos líquidos antes de la invención, pueden ser también preparadas (por ejemplo una composición liofilizada) . La composición puede ser preparada para la administración tópica, por ejemplo como un ungüento, crema o polvo. La composición es preparada para la administración oral por ejemplo como una tableta o cápsula o como un jarabe (opcionalmente saborizado) . La composición puede ser preparada para la administración pulmonar, por ejemplo como un inhalador, utilizando un polvo fino o un rocío. La composición puede ser preparada como un supositorio o pesario. La composición puede ser preparada para la administración nasal, aural u ocular, por ejemplo como rocío, gotas, gel o polvo [por ejemplo refs . 79 y 80J . En general, no obstante, los conjugados meningocócicos son formulados para la inyección intramuscular . Las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención pueden o no incluir un adyuvante de vacuna. Los adyuvantes que pueden ser utilizados en composiciones de la invención incluye, pero no están limitados a: A. Composiciones que contienen minerales Las composiciones que contienen minerales, adecuadas para el uso como adyuvantes en la invención incluyen sales minerales, tales como sales de aluminio y sales de calcio. La invención incluye sales minerales tales como hidróxidos (por ejemplo, oxihidróxidos) , fosfatos (por ejemplo idroxifosfatos , ortofosfatos) , sulfatos, etc. [por ejemplo ver Capítulos 8 y 9 de la ref . 81] , o mezclas de diferentes compuestos minerales, con los compuestos que toman cualquier forma adecuada (por ejemplo gel, cristalino, amorfos, etc.), y con la adsorción que es la preferida. Las composiciones que contienen minerales pueden ser también formuladas como una partícula de sal metálica [82] . Los fosfatos de aluminio son particularmente preferidos, y un adyuvante típico es el hidroxifosfato de aluminio amorfo con una proporción molar de P0/Al de entre 0.84 y 0.92, incluido aproximadamente a 0.6 mg Al3+/ml . La adsorción con una baja dosis de fosfato de aluminio puede ser utilizada, por ejemplo, entre 50 y 100 µg de Al3+ por conjugado por dosis. Donde una composición incluye los conjugados de múltiples especies bacterianas, entonces no todos los conjugados necesitan ser adsorbidos.
JB. Emulsiones en Aceite Las composiciones de emulsión en aceite adecuadas para el uso como adyuvantes en la invención, incluyen emulsiones de escualeno-agua, tales como MF59 [Capitulo 10 de la ref. 81; ver también ref. 83] (5% de Escualeno, 0.5% de Tween 80 y 0.5% de Span 85, formulados en partículas submicrónicas utilizando un microfluidizador) . Puede ser también utilizado adyuvante completo de Freund (CFA) y adyuvante incompleto de Freund (IFA) .
C. Formulaciones de saponina [Capítulo 22 de la ref. 81] Las formulaciones de saponina pueden ser también utilizadas como adyuvantes en la invención. Las saponinas son un grupo heterólogo de glucósidos de esterol y glucósidos de triterpenoide que son encontrados en la corteza, tallos, raices e incluso en las flores de una amplia gama de especies vegetales . La saponina de la corteza del árbol de Quillaia saponaria Molina ha sido ampliamente estudiada como adyuvante. La saponina puede ser también comercialmente obtenida de Smilax ornata (zarzaparrilla) , Gypsophilla paniculata (velo de novia) , y Saponaria officianalis (raíz de jabón) . Las formulaciones de adyuvante de saponina incluyen formulaciones purificadas, tales como QS21, así como formulaciones lipídicas, tales como ISCOMs. QS21 es comercializada como StimulonMR. Las composiciones de saponina han sido purificadas utilizando HPLC y RP-HPLC. Las fracciones purificadas específicas utilizando estas técnicas han sido identificadas, incluyendo QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B y QH-C. Preferentemente, la saponina es QS21. Un método de producción de QS21 se describe en la referencia 84. Las formulaciones de saponina pueden también comprender un esterol, tal como colesterol [85] . Las combinaciones de saponinas y colesteroles pueden ser utilizadas para formar partículas únicas llamadas complejos de inmunoestimulación (ISCOMs) [Capítulo 23 de la ref. 81]. Las ISCOMs' típicamente también incluyen un fosfolípido tal como fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina. Cualquier saponina conocida puede ser utilizada en ISCOMs. Preferentemente, el ISCOM incluye uno o más de QuilA, QHA y QHC. Los ISCOMs son además descritos en las referencias 85-87. Opcionalmente, los ISCOMs pueden estar desprovistos de detergente adicional [88] . Una revisión del desarrollo de los adyuvantes basados en saponina puede ser encontrada en las referencias 89 y 90.
D. Virosomas y partículas similares a virus Los virosomas y las partículas similares a virus (VLP, por sus siglas en inglés) pueden ser también utilizadas como adyuvantes en la invención. Estas estructuras contienen en general una o más proteínas provenientes de un virus, opcionalmente combinadas o formuladas como un fosfolípido. Éstas son en general no patógenas, no se replican y en general no contienen nada del genoma viral nativo. Las proteínas virales pueden ser recombinantemente producidas o aisladas a partir de virus completos. Estas proteínas virales adecuadas para el uso en virosomas o VLP, incluyen proteínas derivadas del virus de la influenza (tales como HA o NA) , virus de la hepatitis B (tales como las proteínas de núcleo o de cápside) , el virus de la hepatitis E, virus del sarampión, virus Sindbis, rotavirus, virus de las enfermedades de pie y boca, retrovirus, virus Norwalk, virus del papiloma humano, HIV, fagos de RNA, QP-fago (tales como proteínas de recubrimiento) , GA-fago, fr-fago, el fago AP205 y Ty (tal como la proteína pl del retrotransposón Ty) . Las VLP son discutidas adicionalmente en las referencias 91 a 96. Los virosomas son discutidos además en, por ejemplo, la referencia 97.
E. Derivados bacterianos o microbianos Los adyuvantes adecuados para el uso en la invención incluyen derivados bacterianos o microbianos tales como los derivados no tóxicos del lipopolisacárido enterobacteriano (LPS) , derivados del lípido A, oligonucleótidos inmunoestimuladores y toxinas de ribosilación del ADP y derivados destoxificados de las mismas . Los derivados no tóxicos de LPS incluyen monofosforil-lípido A (MPL) y MPL 3 -O-desacilado ( 3dMPL) . 3dMPL es una mezcla del monofoforil-lípido A 3-des-O-acilado, con 4, 5 ó 6 cadenas aciladas. Una forma de "partícula pequeña" preferida del monofosforil-lípido A 3-des-O-acilado se describe en la referencia 98. Tales "partículas pequeñas" de 3dMPL son lo suficientemente pequeñas para ser esterilizadas por filtración a través de una membrana de 0.22 µ?? [98] . Otros derivados de LPS no tóxicos incluyen los miméticos de monofosforil-lípido ?, tales como los derivados de fosfato de aminoalquil-glucosaminida por ejemplo RC-529 [99, 100] . Los derivados de lípido A incluyen derivados del lípido a de Escherichia coli tales como OM-174. OM-174 es descrito por ejemplo en las referencias 101 y 102. Los oligonucleotidos inmunoestimuladores adecuados para el uso como adyuvantes de la invención incluyen secuencias nucleotídicas que contienen una porción CpG (una secuencia dinucleotídica que contiene una citosina no metilada enlazada por un enlace fosfato a una guanosina) . Los ARNs de doble hebra y los oligonucleotidos que contienen secuencias palindrómicas o poli (dG) han mostrado también que son inmunoestimuladores. Los CpG pueden incluir modificaciones/análogos de nucleótidos tales como modificaciones de fosforotioato y pueden ser de doble hebra o de una sola hebra. Las referencias 103, 104 y 105 describen las posibles sustituciones de análogos, por ejemplo el reemplazo de la guanosiría con 2 ' -desoxi~7-desazaguanosina . El efecto adyuvante de los oligonucleotidos CpG es además discutido en las referencias 106-111. La secuencia CpG puede ser dirigida a TLR9, tal como la porción GTCGTT o TTCGTT [112] . La secuencia CpG puede ser específica para inducir una respuesta inmune Thl, tal como una ODN de CpG-A, o ésta puede ser más especifica para inducir una respuesta de células B tal como ODN de CpG-B. Las" ODNs de CpG-A y CpG-B son discutidas en las referencias 113-115. Preferentemente, la CpG es una ODN de CpG-A. Preferentemente, ' el oligonucleótido CpG es construido de modo que el extremo 5' es accesible para el reconocimiento del receptor. Opcionalmente, dos secuencias oligonucleotídicas de CpG pueden ser enlazadas en sus extremos 3' para formar "inmunómeros" . Ver, por ejemplo, referencias 112 y 116-118. Las toxinas bacterianas de ribosilación del ADP y los derivados destoxificados de las mismas pueden ser utilizados como adyuvantes en la invención. Preferentemente, la proteína es derivada de E. colí (enterotoxina lábil al calor de E. coli "LT") , cólera ("CT") o pertussis ("PT"). El uso de las toxinas de ribosilación de ADP, destoxificadas, como adyuvantes mucosales, se describe en la referencia 119 y como adyuvantes parenterales en la referencia 120. La toxina o el toxoide está preferentemente en la forma de una holotoxina, que comprende las subunidades A y B. Preferentemente la subunidad A contiene una mutación de destoxificación; preferentemente, la subunidad B no es mutada. Preferentemente, el adyuvante es un mutante LT destoxificado tal como LT-K63, LT-R72 y LT-G192. El uso de las toxinas de ribosilación del ADP y los derivados destoxificados de las mismas, particularmente LT-K63 y LT-R72 como adyuvantes, puede ser encontrado en las referencias 121-128. La referencia numérica para las sustituciones de aminoácidos está preferentemente basada en los alineamientos de las subunidades A y B de las toxinas de ribosilación del ADP descritas en la referencia 129, específicamente incorporada por referencia en la presente, en su totalidad.
F. Inmuno oduladores humanos Los inmunomoduladores humanos para el uso como adyuvantes en la invención, incluyen citocinas, tales como interleucinas (por ejemplo IL-1, 11-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 [130], etc.) [131], interferones (por ejemplo interferón ?) , el factor estimulador de colonias de macrófagos, y el factor de necrosis tumoral .
G. Bíoadhesivos y Mucoadhesivos Los bioadhesxvos y mucoadhesivos pueden ser también utilizados como adyuvantes en la invención. Los bioadhesivos adecuados incluyen microesferas de ácido hialurónico esterificado [132] o los mucoadhesivos tales como los derivados reticulados del poli (ácido acrílico) , alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polisacáridos y carboximetilcelulosa . El quitosano y los derivados del mismo pueden ser también utilizados como adyuvantes en la invención [133] .
H. ¦ Micropartículas Las micropartículas pueden también ser utilizadas como adyuvantes en la invención. Las micropartículas (por ejemplo una partícula de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 150 µt? de diámetro, más preferentemente aproximadamente 200 nm a aproximadamente 30 µ?? de diámetro, y lo más preferentemente aproximadamente 500 nm a aproximadamente 10 µta de diámetro) formadas a partir de materiales que son biodegradables y no tóxicos (por ejemplo un poli (ct-hidroxiácido) , un ácido polihidroxibutírico, un poliortoéster, un polianhídrido, una policaprolactona, etc.), con el poli (láctido-co-glicólido) son preferidas, opcionalmente tratadas para tener una superficie negativamente cargada (por ejemplo con SDS) o una superficie positivamente cargada (por ejemplo con un detergente catiónico, tal como CTAB) .
J. Liposomas (Capítulos 13 y 14 de la referencia 81) Los ejemplos de formulaciones de liposomas adecuados para el uso como adyuvantes se describen en las referencias 134-136.
J. Formulaciones de éter de polioxietileno y áster de polioxietileno Los adyuvantes adecuados para el uso en la invención incluyen éteres de polioxietileno y ésteres de polioxietileno [137] . Tales formulaciones incluyen además surfactantes de éster de sorbitan de polioxietileno, en combinación con un octoxinol [138] , así como surfactantes de éteres o ésteres de alquilo de polioxietileno, en combinación con al menos un surfactante no iónico adicional tal como un octoxinol [139] . Los éteres de polioxietileno preferidos son seleccionados del siguiente grupo: éter polioxietilen-9-laurilico (laureth 9) , éter polioxietilen-9-esteorílico, éter polioxietilen-8-esteorílico, éter polioxietilen-4-laurílico, éter polioxietilen-35-laurílico y éter polioxietilen-23 -laurilico .
L. Péptidos de muramilo Los ejemplos de péptidos de muramilo adecuados para el uso como adyuvantes en la invención incluyen N-acetil- muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP) , N-acetil- normuramil-L-alanil-D-isoglutamina (nor-MDP) , y N- acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil~L-alanina-2~ (1 ' -2 ' - dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi) -etilamina MTP- PE) .
K. Polifosfazeno (PCPP) Las formulaciones de PCPP son descritas, por ejemplo, en las referencias 140 y 141.
M. Compuestos de Imidazoquinolona Los ejemplos de compuestos de imidazoquinolona adecuados para el uso como adyuvantes en la invención, incluyen Imiquamod y sus homólogos (por ejemplo "Resiquimod 3M" ) , descritos adicionalmente en las referencias 142 y 143.
N. Compuestos de tiosemicarbazona Los ejemplos de compuestos de tiosemicarbazona, asi como los métodos de formulación, fabricación y selección para compuestos, todos adecuados para el uso como adyuvantes en la invención, que incluyen aquellos descritos en la referencia 144. Las tiosemicarbazonas son particularmente efectivas en la estimulación de células mononucleares de sangre periférica humanas, para la producción de citocinas, tales como TNF-a.
O. Compuestos de Triptantrina Los ejemplos de compuestos de triptantrina, asi como los métodos para la formulación, fabricación y selección de los compuestos, todos adecuados para el uso como adyuvantes en la invención, incluyen aquellos descritos en la referencia 145. Los compuestos de triptantrina son particularmente efectivos en la estimulación de células mononucleares de sangre periférica humana para la producción de citocinas, tales como TNF- . La invención puede también comprender combinaciones de los aspectos de uno o más de los adyuvantes identificados anteriormente. Por ejemplo, las siguientes composiciones de adyuvantes pueden ser utilizadas en la invención: (1) una saponina y una emulsión aceite en agua [146] ; (2) una saponina (por ejemplo QS21) + un derivado de LPS no tóxico (por ejemplo 3dMPL) [147] ; (3) una saponina (por ejemplo QS21) + un derivado de LPS no tóxico (por ejemplo 3dMPL) + un colesterol; (4) una saponina (por ejemplo QS21) + 3dMPL + IL-12 (opcionalmente sustituido + un esterol) [148] ; (5) combinaciones de 3 dMPL por ejemplo con QS21 y/o emulsiones aceite en agua [149] ; (6) SAP, que contiene 10% de escualeno, 0.4% de Tween 80MR, 5% de polímero en bloque de pluronic L121, y thr-MDP, ya sea microfluidizado en una emulsión submicrónica o agitado en torbellino para generar una emulsión de tamaño de partícula más grande. (7) sistema de adyuvante Ribi (RAS) , (Ribi Immunochem) que contiene 2% de escualeno, 0.2% de Tween 80 y uno o más componentes de la pared celular bacteriana del grupo que consiste de monofosforil-lípido a (MPL) , dimicolato de trehalosa (TDM) , y esqueleto de la pared celular (CWS) , preferentemente MPL + CWS (DetoxMR) (8) una o más sales minerales (tal como una sal de aluminio) + un derivado no tóxico de LPS (tal como 3dMPL) ; y (9) una o más sales minerales (tales como una sal de aluminio) + un oligonucleótido inmunoestimulador (tal como una secuencia nucleotidica que incluye una porción Cpg) . Otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimuladores se describen en el Capítulo 7 de la referencia 81. El uso de un adyuvante de hidróxido de aluminio o de fosfato de aluminio es particularmente preferido, y los conjugados son en general adsorbidos a estas sales [por ejemplo Ejemplos 7 y 8 de la referencia 9; Ejemplo J de la referencia 10] . El mezclado con sales de aluminio sin adsorción es también posible [27, 76] . El fosfato de calcio es otro adyuvante preferido. Los conjugados pueden ser mezclados con (y opcionalmente adsorbidos a) los adyuvantes separadamente y luego los conjugados pueden ser .mezclados entre sí, o los conjugados pueden ser mezclados entre sí y luego mezclados con el adyuvante . El pH de las composiciones utilizadas de acuerdo a la invención es preferentemente entre 6 y 8, preferentemente aproximadamente 7. El pH estable puede ser mantenido mediante el uso de un amortiguador. Donde una composición comprende una sal de hidróxido de aluminio, se prefiere utilizar un amortiguador de histidina [150] . La composición puede también ser estéril y/o libre de pirógeno. Las composiciones pueden ser isotónicas con respecto a los humanos . Las composiciones pueden incluir un conservador (por ejemplo tiomersal, 2-fenoxietanol) , o pueden ser libres de conservadores . Las composiciones preferidas de la invención no incluyen ningún material mercurial, por ejemplo éstas están libres de tiomersal. Para prevenir la interferencia entre antígenos, particularmente antigenos conjugados, es posible incluir un polímero polianiónico, tal como el ácido poli-L-glutámico [151] . Las composiciones pueden ser presentadas en frascos, o éstas pueden ser presentadas en jeringas llenas listas para utilizarse. Las jeringas pueden ser suministradas con o sin agujas. Una jeringa incluirá una dosis simple de la composición, mientras que un frasco puede incluir una dosis simple o dosis múltiples. Las composiciones inyectables usualmente serán soluciones o suspensiones líquidas. Alternativamente, éstas pueden ser presentadas en forma sólida (por ejemplo liofilizadas) para solución o suspensión en vehículos líquidos antes de la inyección. Las composiciones pueden ser envasadas en forma de dosis unitaria o en forma de dosis múltiples. Para las formas de dosis múltiples, los frascos son preferidos a las jeringas pre-llenadas . Los volúmenes de dosis efectiva pueden ser rutinariamente establecidos, pero una dosis humana típica de la composición para inyección tiene un volumen de 0.5 mi. Donde una composición va a ser preparada extemporáneamente antes del uso (por ejemplo donde un componente está presente en forma liofilizada) y se presenta como un equipo, el equipo puede comprender dos frascos, o puede comprender una jeringa llena lista, y un frasco, con los contenidos de la jeringa que son utilizados para reactivar los contenidos del frasco antes de la inyección. Para composiciones que incluyen un sacárido capsular del serogrupo A, entonces el sacárido del serogrupo A puede ser liofilizado, mientras que el o los sacáridos de otros serogrupos pueden estar presentes en forma líquida. Las composiciones comprenderán una cantidad inmunológicamenté efectiva de los conjugados meningocócicos, así como cualesquiera otros componentes, como sea necesario. Por "cantidad inmunológicamente efectiva" se entiende que la administración de esa cantidad a un individuo, ya sea en una dosis simple o como parte de una serie, promueve una respuesta inmune anti-meningocócica, protectora, en pacientes. Esta cantidad varía dependiendo de las salud y de la condición física del individuo que va a ser tratado, de la edad,' del grupo taxonómico del individuo que va a ser tratado (por ejemplo primate no humano, primate, etc.), de la capacidad del sistema inmune del individuo para sintetizar anticuerpos, el grado de . protección deseado, de la formulación de la vacuna, de la evaluación del médico que trata, de la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caerá en un intervalo relativamente amplio que puede ser determinado a través de pruebas rutinarias, y una cantidad típica de cada antígeno meningocócico por dosis está entre 1 µg y 20 g por serogrupo (medido en términos del sacárido) por ejemplo entre 2 y 10 µ por serogrupo. Una dosis de aproximadamente 4 µg por serogrupo es preferida (por ejemplo un total de 16 µg en una mezcla tetravalente) . La cantidad total de la proteína portadora en una composición preferentemente no excede 100 µg/dosis por ejemplo ésta es de <90 g/dosis, <80 µg/dosis, <70 µg/dosis, <60 µg/dosis, <50 g/dosis, etc. La cantidad total de la proteína portadora en una composición en general será de al menos 10 µg/dosis.
General El término "que comprende" abarca "que incluye" así como "que consiste" por ejemplo una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente de X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X + Y. El término "aproximadamente" en relación a un valor numérico x significa, por ejemplo x±10%. La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Donde sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede ser omitida de la definición de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Falta de supresión del portador utilizando la mezcla conjugada tetravalente A/C/W135/Y Mezclas de conjugados meningocócicos para los serogrupos A+C, C+W+Y o A+C+W+Y pueden ser preparadas como se describe en las referencias 9 y 10. Si se desea, éstas pueden ser mezcladas con adyuvantes de hidróxido de aluminio o de fosfato de aluminio, también como se describe en las referencias 9 y 10. Estas vacunas tienen ya sea CRM197 o toxoide de la difteria (Dt> como la proteína portadora, covalentemente enlazados a los sacáridos . Los pacientes quienes recibieron vacunación D-T-P pediátrica ya sea D-T-Pa o D-T-Pw) , incluyendo aquellos quienes recibieron vacunas que contenían D-T-P y otros antígenos (por ejemplo D-T-P-Hib tetravalente, D-T-P-HBsAg tetravalente, D-T-P-Hib-HBsAg pentavalente, D-T-P-Hib-HBsAg- IPV hexavalente, etc.) se seleccionan para recibir la mezcla de conjugados que tiene un portador Dt . Esta mezcla tetravalente de conjugados es inmunogénica en humanos [9, 11, 13] . Los pacientes quienes recibieron vacunación pediátrica de Hib (ya sea como un Hib monovalente, con o sin D-T-Pa o D-T-Pw; o como parte de una vacuna en combinación tal como D-T-P-Hib tetravalente, D-T-P-Hib-HBsAg pentavalente, D-T-P-Hib-HBsAg-IPV hexavalente, etc.) se seleccionan para recibir la mezcla de conjugados que tiene un portador CRM197. Un grupo control de pacientes es seleccionado para recibir una de las dos mezclas conjugadas. Los pacientes control no han recibido previamente el toxoide de la difteria o CRM197, ya sea como antígenos separados o como proteínas portadoras en conjugados. La habilidad de los conjugados tetravalentes para promover una respuesta inmune en pacientes es evaluada. La supresión del portador es indicada si los grupos de prueba muestran respuestas inmunes anti-meningocócicas significativamente menores que los pacientes control, y en particular si los conjugados fallan en promover una respuesta SBA útil en los pacientes. En la prueba clínica V59P2, conducida en Finlandia y Alemania con 620 sujetos de edades de 12 a 16 meses, fueron probadas cinco formulaciones. Las vacunas utilizaron el portador CRM197 y un adyuvante de fosfato de aluminio [10] . Las dosis de cada sacárido de serogrupo, expresadas como µg de masa de sacárido por dosis de 0.5 mi, fueron como sigue: Los sujetos recibieron una inyección al tiempo cero, y 25% de los sujetos recibieron luego una segunda dosis de la vacuna, 4 semanas después. Los sueros de pacientes fueron recolectados 1 mes después de la administración de la vacuna y fueron probados en un ensayo SBA contra N. meningitidis de cada serogrupo, utilizando complemento humano. El incremento del título de SBA con relación a los sueros en el tiempo cero, fue también evaluado, con los criterios que son >1:4 y >1 : 8. Los títulos anti-cápsula (GMT) fueron también medidos para cada serogrupo. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente. De este modo, las vacunas trivalentes y tetravalentes fueron ambas inmunogénicas en niños que empiezan a caminar. Los conjugados son inmunogenicos a dosis de sacárido tan bajas como de 2.5 µg por conjugado. La respuesta inmune es reforzable, con los incrementos del título de SBA grandes, después de la segunda dosis. No se observó evidencia de supresión del portador en esta prueba.
Falta de supresión de las respuestas anti-Dt Un estudio en Bélgica de 1999 [26] demostró la inmunidad deteriorada hacia el tétanos en infantes, persistiendo en la infancia temprana, después de la recepción de un curso primario de vacuna de Hib conjugada al toxoide tetánico. .La proteína portadora del conjugado estaba teniendo por lo tanto un impacto inmunológico negativo. En contraste, el efecto opuesto fue observado en un estudio de vacunas del conjugado neumocócico [152] . La posibilidad de que un conjugado meningocócico pueda interferir con la inmunidad de la difteria [153] fue estudiada utilizando un conjugado del sacárido meningocócico del serogrupo C, a un portador CRM197 (Menj ugateMR) . Los niños fueron divididos en cinco grupos, quienes fueron inmunizados en el primer año de vida como sigue: (1) cuatro dosis de Menj ugateMR ; (2) tres dosis de MenjugateMR, más una dosis de una mezcla bivalente no conjugada de A/C; (3) tres dosis de la vacuna HBsAg, luego una dosis de MenjugateMR; (4) tres dosis de la vacuna HBsAg, luego una dosis de una mezcla A/C no conjugada, bivalente; (5) los controles que no reciben vacunas meningocócicas . Todos los niños recibieron también tres dosis de la vacuna de la difteria durante los primeros cuatro meses de vida, pero no hablan recibido un refuerzo de difteria pre-escolar. Los pacientes recibieron una dosis simple de MenjugateMR a los 4 años de edad, y la sangre fue muestreada pre- y post- (aproximadamente 30 días) de esta inyección de Menj ugateMR . Los anticuerpos para la difteria fueron medidos mediante ELISA y se evaluaron las concentraciones de la media geométrica. El ' porcentaj e de sujetos con un nivel de anticuerpo >0.1 Ul/ml fue también evaluado. Los resultados fueron como sigue: Pre-vacunación Post-vacunación Grupo GMC %=0.1 GMC %>0.1 1 0.35 94% 9.00 100% 2 0.18 87% 8.55 100% 3 0.20 81% 2.82 100% 4 0.10 51% 4.55 99% Los títulos anti-Dt de línea base fueron más altos en pacientes quienes habían recibido previamente Menjugate que en aquellos quienes no la habían recibido (por ejemplo compárense los grupos 1 y 4) . El análisis de regresión simple reveló relaciones lineales significativas entre el número de dosis previas de MenjugateMR (4, 3, 1 y 0 para los grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente) y (a) los títulos anti-Dt pre-vacunación y (b) títulos anti-Dt post-vacunación . De este modo, existe persistencia aumentada de inmunidad a la difteria a los 4 años de edad en niños quienes recibieron cuatro dosis de MenjugateMR en la infancia. Además, existe una tendencia hacia respuestas de anticuerpo anti-Dt más altas, después de una dosis de refuerzo de MenjugateMR, en pacientes quienes habían recibido al menos tres dosis de MenjugateMR como infantes. No se encontró ninguna evidencia de interferencia inmunológica entre los conjugados meningococicos y la inmunidad a la difteria.
La mezcla conjugada de A/C bivalente no muestra interferencia con DTP Una mezcla de sacáridos capsulares de los serogrupos A y C [8] ha sido administrada a infantes (de 5 a 11 semanas de edad) en Niger [154] quienes no habían recibido previamente la vacuna DTP. Los niños recibieron ya sea los sacáridos no conjugados (50 µg de cada serogrupo) o los sacáridos conjugados a Dt, sin adyuvante (4 g cada uno) , con seis diferentes esquemas : (1) Cuatro dosis del conjugado: 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas, 9 meses. (2) Tres dosis del conjugado: 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas . (3) Dos dosis del conjugado: 14 semanas, 9 meses. (4) Una dosis del conjugado: 14 semanas. (5) Una dosis del conjugado: 9 meses. (6) Una dosis del no conjugado: 9 meses. Los niños recibieron DTP y vacunas orales para la polio a las 6, 10 y 14 semanas, con un refuerzo a los 9 meses, y las vacunas meningocócicas fueron administradas al mismo tiempo que estas vacunas existentes. Para evaluar las respuestas anamnésticas a los niños se les administró también una vacuna no conjugada a los 24 meses. Las respuestas del anticuerpo bactericida en suero fueron medidas a las 18 semanas (por ejemplo 4 semanas después de la tercera vacunación de DTP/polio) r a los 10 meses (por ejemplo 1 mes después del refuerzo DTP/polio de los 9 meses) y 1 semana después de la administración del material no conjugado a los 24 meses. Los porcentajes de los pacientes que muestran un incremento >128 en los títulos de SBA fueron como sigue: No existió diferencia en las respuestas de anticuerpo contra el toxoide de la difteria entre los seis grupos [8] . De este modo no existe evidencia de interferencia que resulte del uso del toxoide de la difteria, como un antígeno protector y como un portador para los conjugados. Por ejemplo, los pacientes en el grupo 5 habían recibido toxoide de la difteria en vacunas DTP a las 6, 10 ' y 14 semanas antes de recibir la primera dosis del conjugado meningocócico, pero mostraron una respuesta SBA anti-meningococo >99% a los 24 meses.
Ningún impacto negativo sobre las respuestas anti-difteria Como se mencionó anteriormente, los pacientes que reciben las vacunas conjugadas meningocócicas al mismo tiempo que las vacunas DTP no mostraron reducción en las respuestas inmunes contra el toxoide de la difteria. En otro estudio más, los conjugados meningocócicos y DTP habían sido administrados a diferentes tiempos. Un esquema de DTP de tres dosis a los 2, 3 y 4 meses de edad había sido seguido por una dosis simple de una vacuna bivalente de A/C ya sea con los sacáridos conjugados a Dt o con los sacáridos no conjugados. Las respuestas inmunes contra el toxoide de la difteria fueron medidos por ELISA, y los títulos de GM fueron como sigue : Los sacáridos no conjugados no promovieron ninguna respuesta anti-Dt (no sorprendentemente) , pero los sacáridos conjugados dieron como resultado una fuerte respuesta anti-Dt . La administración de estos conjugados puede proporcionar de este modo inmunidad anti-difteria en pacientes intactos, o pueden tomar el lugar de un refuerzo Dt . Se entenderá que la invención es descrita anteriormente a manera de ejemplo únicamente, y pueden ser realizadas modificaciones mientras que se permanezca dentro del alcance y espíritu de la invención.
TABLA 1 - Resultados de la prueba V59P2 Grupo A C W135 Y GMT (1 mes después de 1 dosis) 1 3.9 6.4 7.1 8.9 2 2 6.1 8.3 8.5 3 5.7 5.2 6.9 12 4 3.8 4.5 7.0 9.6 5 3.9 5.3 7.0 12 GMT (1 mes después de 2 dosis) 1 27 89 22 37 2 2 80 20 57 3 29 76 28 58 4 14 47 20 35 5 17 71 23 52 % de pacientes con SBA >1 : 4 (1 mes después de 1 dosis) 33 56 57 58 0 57 60 61 55 49 53 70 37 42 54 64 40 51 57 67 % de pacientes con SBA >1 : 4 (1 mes después de 2 dosis) 100 100 96 96 0 100 73 92 91 96 95 95 84 96 88 96 80 100 80 92 % de pacientes con SBA >1 : 8 (1 mes después de 1 dosis) 25 ¦ 44 46 48 0 40 50 49 39 34 45 64 23 30 44 51 26 35 40 60 % de pacientes con SBA >1 : 8 (1 mes después de 2 dosis) 92 100 85 93 0 100 64 92 87 96 95 82 60 92 77 92 72 92 72 .88 Referencias (Los contenidos de las cuales se incorporan referencia en la presente) [I] Armand et al. (1982) J. Biol . Stand. 10:335-339. [2] Cadoz et al. (1985) Vaccine 3:340-342. [3] MMWR (1997) 46(RR-5) 1-10. [4] Baklaic et al (1983) Infect. 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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al paciente humano una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacarido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo. 2. Un método para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad, provocada por Neisseria meningitidis, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al paciente humano una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria, , en donde el paciente ha sido preinmunizado con (a) y toxoide de la difteria y lo (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente a N meningitidis y (ii) un toxoide de difteria o CRM197. 3. Un método para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al paciente humano una composición que comprende al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) CRM197; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) CRM197; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) CKM197; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) CRM197, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) CR 197 o un toxoide de difteria. 4. El uso de al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo, en la fabricación de un medicamento para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad provocada por Ne sseria meningitidis, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente .de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o derivado del mismo . 5. El uso de al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria, en la fabricación de un medicamento para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con (a) un toxoide de la difteria o derivado del mismo y/o (b) un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) un toxoide de la difteria o CRM1 7. 6. El uso de al menos dos de: (a) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo A de N. meningitidis y (ii) CRM197 (b) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo C de N. meningitidis y (ii) CRM1 7; (c) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo W135 de N. meningitidis y (ii) CRM197; y (d) un conjugado de (i) el sacárido capsular del serogrupo Y de N. meningitidis y (ii) CRM197, en la fabricación de un medicamento para inmunizar un paciente humano contra una enfermedad provocada por Neisseria meningitidis, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con un conjugado de (i) un sacárido capsular de un organismo diferente de N. meningitidis y (ii) CRM197 o un toxoide de la difteria. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la composición comprende los cuatro de (a) , (b) , (c) y (d) . 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6en donde el uso es de los cuatro de (a) , (b) , (c) y (d) . 9. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, el paciente ha sido pre-inmunizado con una vacuna que comprende un toxoide de la difteria. 10. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con una vacuna que comprende un conjugado de Hib. 11. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado con una vacuna que comprende al menos un conjugado neumocócico . 12. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el paciente ha sido pre-inmunizado al menos seis meses antes del método o el uso. 13. El método o uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el paciente fue pre-inmunizado al menos 8 años antes del método o uso. 1 . El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la pre-inmunización tuvo lugar dentro de 1 año del nacimiento del paciente. 15. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde los sacáridos en los conjugados neumocócicos (a) al (d) son más cortos que los sacáridos capsulares nativos observados en meningococos . 16. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde los conjugados meningocócicos comprenden un portador toxoide de la difteria y un ligador de ácido adípico. 17. El método o uso de conformidad con la reivindicación 16, que comprende no más de 60 g del portador del toxoide de la difteria. 18. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición o medicamento comprende además un sacárido capsular conjugado de Streptococcus pneumoniae. 19. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición o medicamento comprende además un sacárido capsular conjugado de Haemophilus influenzae tipo B. 20. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en dónde la composición o medicamento comprende además un antígeno proteico del serogrupo B de Neissería meningitidis. 21. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición o medicamento incluye un adyuvante de hidróxido de aluminio y/o un adyuvante de fosfato de aluminio. 22. El método o uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la enfermedad provocada por Neisseria meningitidis es la meningitis meningococica. 23. El método de conformidad con la reivindicación 7, o el uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde: el paciente ha sido pre-inmunizado, al menos cinco años antes del método o uso, con una vacuna que comprende un toxoide de la difteria; - los conjugados meningococicos comprenden un portador del toxoide de la difteria y, opcionalmente, un ligador de ácido adípico; los conjugados meningococicos están presentes aproximadamente a 8 g/ml (medidos como el sacárido meningocócico) por serogrupo; la proporción en peso del sacárido ¡portador para cada conjugado es de aproximadamente 1:3; el medicamento incluye aproximadamente 96 g/ml del toxoide de la difteria; el medicamento incluye aproximadamente 1.2 mg/ml de fosfato de sodio; y el medicamento incluye aproximadamente 8.8 mg/ml de cloruro de sodio .
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