KR100425929B1 - 알루미늄포스페이트상에흡착된다당류컨쥬게이트항원을포함하는백신조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 인플루엔자균(Hib) 감염을 예방하기 위한, 항원이 알루미늄 포스페이트상에 흡착된 백신 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다가형 백신, 즉 하나 이상이 질병 상태를 개선시키거나 치료하기 위한 백신에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 이러한 백신의 제조방법 및 용도에 관한다.
Description
본 발명은 담체 단백질에 결합된 컨쥬게이션된 다당류 항원을 포함하는 신규한 백신 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 헤모필루스 인플루엔자 타입 B(Hib) 감염을 예방하기 위한, 항원이 알루미늄 포스페이트상에 흡착된 백신 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다가 백신, 즉 하나 이상의 질병 상태를 개선 또는 치료하기 위한 백신에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 백신을 제조하는 방법 및 의약품으로서의 이러한 백신의 용도에 관한 것이다.
다당류를 이용하는 백신은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 헤모필루스 인플루엔자 b(Hib) 감염을 예방하기 위한 백신은 담체 단백질에 컨쥬게이션된 협막성 다당류(PRP)를 기재로 한다. 다당류는 리보스, 리비톨 및 포스페이트의 중합체이다. 이러한 백신은 일반적으로 플레인(plain)(즉, 보조제가 함유되지 않은) 제형으로서 나타난다. 어떤 경우(Pedvax Hib: 메르크(Merck)사 제조)에는, 수산화알루미늄을 함유하는 희석제가 동결 건조된 컨쥬게이트를 재구성하는 데 사용된다. 일반적으로 담체 단백질은 디프테리아 또는 파상풍 톡소이드 또는 수막염균의 외막단백질이다. 이러한 컨쥬게이트 백신 항원의 예는 미국 특허 제 4 365 170호, 미국 특허 제 4 673 574호, 유럽 특허 제 208 375호, 유럽 특허 제 477 508호 및 유럽특허 제 161 188호에 개시되어 있다.
이러한 컨쥬게이트 백신을 다른 항원 또는 백신과 동시에 투여하는 것이 바람직하며, 이는 다중 주입을 포함할 수 있다. 다중 주입과 관련된 문제로는 보다 복잡한 투여 절차 및 대량의 전체 주사량이 있다. 이는 특히 백신을 유아에게 사용하려 하는 경우에 심각한 문제가 된다.
따라서 복합 백신을 제조하는 것이 제안되었다. 한 가지 널리 공지된 복합 백신은 디프테리아, 파상풍 및 보르데텔라 백일해 감염에 대한 보호를 제공한다. 이 백신은 일반적으로 2 또는 3개의 항원(독소제거된 PT, FHA 및 69kDa(흔하지만 반드시는 아님)으로 구성되는 무세포성 백일해 성분 또는 온전한 세포를 포함하지만, 특정 환경에서는 다른 보르데텔라 백일해 항원, 톡소이드화된 디프테리아 및 파상풍 독소가 또한 존재할 수 있다. 이러한 백신은 흔히 DTPw 또는 DTPa로 언급된다. B형 간염 또는 소아마비와 같은 질병을 예방하기 위해 다른 항원이 이러한 복합 백신에 첨가되는 것이 바람직할 것이다.
다당류 컨쥬게이트 백신을 이러한 복합 백신에 첨가하는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 성분의 단순한 혼합은 다당류 성분에 대한 항체 역가의 감소를 초래함을 알아냈다.
본 발명자들은 이러한 감소가 컨쥬게이트 항원이 알루미늄 포스페이트 상에 흡착되는 경우에 억제될 수 있음을 발견하였다. 대조적으로, 항원이 수산화알루미늄 상에 흡착되는 경우, 다당류 성분에 대한 항체 역가는 완전히 감소한다.
따라서, 본 발명은 알루미늄 포스페이트 상에 흡착된 다당류 컨쥬게이트 항원을 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 항원은 담체 단백질과 컨쥬게이션된 Hib로부터의 협막성 다당류(PRP)인 것이 바람직하다.
담체 단백질은 디프테리아 또는 파상풍 톡소이드, 디프테리아 Crm197단백질 또는 수막염균과 같은 박테리아로부터의 외막 단백질이 바람직하다.
다당류 컨쥬게이트는 공지된 커플링 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다당류는 티오에테르 결합에 의해 커플링될 수 있다. 이러한 컨쥬게이션 방법은 시아네이트 에스테르를 형성하기 위한 1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CDAP)에 의한 다당류의 활성화에 의존한다. 따라서, 활성화된 다당류는 직접 또는 스페이서기를 통해 담체 단백질 상의 아미노기에 커플링될 수 있다. 바람직하게는, 티오에테르 결합의 형성을 수반하는 헤테로연결 화학기법을 사용하여, 시아네이트 에스테르가 헥산 디아민과 커플링되고, 아미노-유도체화된 다당류가 담체 단백질에 컨쥬게이션된다. 이러한 컨쥬게이트는 유니폼드 서비시스 유니버시티(Uniformed Services University)의 PCT 출원 WO93/15760에 기재되어 있다.
컨쥬게이트는 또한 미국 특허 제 4365170호(Jennings) 및 미국 특허 제4673574(Anderson)호에 기재된 직접적인 환원성 아미노화 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 방법이 EP-0-161-188, EP-208375 및 EP-0-477508에 기재되어 있다.
또 다른 방법은 브롬시안 활성화된, 아디프산 히드라지드(ADH)로 유도체화된 다당류를 카르보디이미드 축합반응에 의해 단백질 담체에 커플링시키는 것을 포함한다. 이러한 컨쥬게이션은 추 씨.(Chu C.)등의 문헌(Infec Immunity, 1983, 245 256)에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, PRP 다당류 대 담체 단백질의 비는 일반적인 1:3 에서 1:0.3 내지 1:2로 감소된다. 이러한 저비율의 컨쥬게이트는 보조제가 첨가되지 않은 상태에서도 간섭 문제가 나타나지 않기 때문에 유리하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 제형은 A형 간염 바이러스(HAV), 디프테리아, 파상풍, 백일해, B형 간염 및 소아마비 중 하나 이상의 질병에 대한 보호를 제공할 수 있는 항원으로부터 선택된 하나 이상의 다른 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위에 속하는 특정 복합 백신으로는 DTPa(디프테리아-파상풍-무세포성 백일해)-Hib 복합 백신 제형, Hib-B형 간염 백신 제형, DTPa-Hib-B형 간염 백신 제형 및 IPV(비활성화된 소아마비 백신)-DTPa-Hib-B형 간염 백신 제형이 있다.
상기 복합 백신은 A형 간염에 대해 보호성이 있는 성분을 임의로 포함할 수 있다.
이러한 백신에 사용하기에 적합한 성분은 이미 시판되고 있으며, 상세한 자료는 세계 보건 기구(WHO)로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, IPV 성분은 설크(Salk) 비활성화된 소아마비 백신일 수 있다. 디프테리아, 파상풍 및 백일해 백신은 인판릭스(Infanrix) DTPa(SmithKline Beecham Biologicals)와 같은 무세포성 생성물을 포함할 수 있다. A형 간염에 대한 보호를 제공하는 성분은 HAV의 HM-175 균주로부터 유래된 사멸된 약독화된 백신인 '하브릭스(Havrix)'(SmithKline Beecham Biologicals)로 공지된 생성물이 바람직하다[참조: 'Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A' by F.E. Andre, A Hepburn and E. D'Hondt, Prog Med. Virol. Vol 37, pages 72-95(1990) 및 the product monograph 'Havrix' published by SmithKline Beecham Biologicals(1991)]. B형 간염 성분은 '엔게릭스-B(Engerix-B)'에서와 같은 'S' 항원을 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 헤모필루스 인플루엔자 B 또는 복합 백신은 소아용 백신이다.
백신 제조 방법은 일반적으로 백신 디자인(Vaccine Design-The Subunit and adjuvant approach Ed Powell and Newman; Pellum Press)에 기재되어 있다. 리포좀내 캡슐화는 예를 들어, 플러톤(Fullerton)의 미국 특허 제 4,235,877호에 기재되어 있다. 단백질을 거대분자에 컨쥬게이션시키는 것은 예를 들어, 리크하이트(Likehite)의 미국 특허 제 4,372,945호 및 아모르(Armor) 등의 미국 특허 제4,474,757호에 기재되어 있다.
각각의 백신 투여량 중의 컨쥬게이트 항원의 양은 일반적인 백신을 맞는 사람에게서, 현저한 부작용 없이 면역보호 반응을 유발하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 사용되는 특이적 면역원에 따라 다양할 것이다. 일반적으로 각각의 투여량은 전체 면역원 1 내지 1000ug, 바람직하게는 2 내지 100ug, 매우 바람직하게는 4 내지 40ug을 포함할 것으로 예상된다. 특정 백신에 대한 최적량은 환자의 항체역가 및 다른 반응들을 관찰하는 것을 포함하는 표준 실험에 의해 확인될 수 있다. 최초의 백신접종 후에, 환자는 약 4주 간격으로 1회 또는 2회의 추가 주사를 맞을 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점으로, 알루미늄 포스페이트 상에 컨쥬게이트 항원을 흡착시키는 것을 포함하는 백신 제조 방법이 제공된다. 이러한 흡착은 바람직하게는 pH 5 내지 6, 바람직하게는 약 pH 5.4에서 수행된다. 구체예에서, 백신은 24시간을 초과하여 방치시킨 후에 동결 건조된다. 대안으로, 본 발명의 백신은 액체형태로 다른 항원과 조합될 수 있다.
또한, 본 발명은 이러한 백신의 제 1 의료 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 백신을 비독성이고 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하여 헤모필루스 인플루엔자 B 감염을 예방하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예 1
알루미늄 포스웨이트 상에 흡착된 파상풍 톡소이드에 컨쥬게이션된 HiB 다당류를 포함하는 백신 제형
헤모필루스 인플루엔자 타입 B의 협막성 다당류(PRP) 파상풍 톡소이드(TT) 컨쥬게이트의 합성
1.a 브롬시안 커플링
PRP와 TT의 공유결합을 NIH에서 개발된 커플링 화학법에 의해 수행하였다[참조: Chu C. et al(1983), further studies on the immunogenicity of Haemophilusinfluenzae type b and pneumococcal type 6A polysaccharide protein conjugates. Infec. Immunity, 245-256]. PRP를 조절되는 조건 하에서 브롬시안에 의해 활성화시키고, 아디프산 히드라지드 스페이서에 의해 유도체화시켰다.
유도체화시킨 후, 활성화된 다당류(PRP-AH)를 투석여과에 의해 정제하였다. 두개의 정제된 성분(PRP-AH 및 TT)의 커플링을 카르보이미드 축합반응에 의해 수행하였다. 이후, 컨쥬게이트를 한외여과 및 겔 여과에 의해 정제하여, 시약 및 컨쥬게이션되지 않은 PRP 및 TT를 제거하였다.
PRP-TT 컨쥬게이트의 합성
1.b CDAP 커플링
30mg의 천연 Hib PRP를 6mℓ의 2M NaCl중에 용해시켰다. 225mcl의 CDAP(1-시아노-4-디메틸아미노-피리디늄 테트라플루오로보레이트)를 다당류 용액(아세토니트릴중의 100mg/mℓ원액으로부터의)에 첨가하였다. 90초 후, 450mcl의 0.2M 트리에틸아민을 첨가하였다. 얼음 상에서 1분 및 실온에서 1분 동안 pH 10.0에서 활성화시켰다.
90mg의 파상풍 톡소이드(초기 PS/단백질의 비 1/3)를 활성화된 다당류에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 커플링 반응을 수행하였다. 이후, 반응을 실온에서 30분 동안 및 4℃에서 밤새도록 3mℓ의 1M 글리신 용액(pH 5.0)으로 켄칭(quenching)시켰다.
컨쥬게이트를 0.2M NaCl로 평형된 세파크릴(sephacryl) HR 500 칼럼상에서 겔 여과에 의해 정제하였다. 각각의 분획 중의 탄수화물 및 단백질 함량을 측정하였다. 컨쥬게이트를 푸울링(pooling)시키고, 무균 여과시켰다(막 미니사르트(Minisart) 0.222γ m).
알루미늄 포스폐이트상으로의 흡착
1.c 0.15mg의 알루미늄 포스페이트에 12.5mcg의 실시예 1(a)의 다당류 컨쥬게이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, pH를 5.1로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 하루 방치시킨 후, 흡착된 컨쥬게이트를 2 내지 8℃에서 9일 동안 추가로 방치시켰다. 동결 건조된 생성물을 제조하기 위해, 흡착된 생성물을 락토스(15.75mg) 중에 희석하여 25mcg의 다당류/mℓ와 0.4mg의 Al/mg의 최종 조성물을 수득하고, 생성된 조성물을 0.5mℓ의 바이알에 충전시키고, 동결 건조시켰다.
액체 생성물을 제조하기 위해, 흡착된 컨쥬게이트를 150mM NaCl 및 5mg/mℓ 페녹시 에탄올과 함께 주입하기 위해 물로 회석하여 20mcg의 다당류/mℓ와 0.32mg의 Al/mℓ의 최종 조성물을 수득하였다.
1.d B형 간염과 함께 및 B형 간염 없이 디프테리아, 파상풍 및 백일해(무세포성) 백신을 제형화하는 것을 WO 93/24148(SmithKline Beecham Biologicals)의 방법에 따라 수행하였다.
1.e '저비율(low ratio)'의 PRP-TT 알루미늄 포스페이트 예비 흡착된 컨쥬게이트의 제조
감소된 양의 파상풍(30mcg, 60mcg)을 사용하여 다당류:단백질의 비가 1:1 또는 1:2인 생성물을 수득한다는 것을 제외하고는, 컨쥬게이트를 실시예 1a와 유사한 방법으로 제조하였다. 이후, 컨쥬게이트를 실시예 1c의 방법에 따라 알루미늄 포스페이트 상에서 흡착시켰다. 최종 동결 건조된 제조물은 12.5㎍의 컨쥬게이트, 0.15mg의 AlPO4및 15.75mg의 락토스를 함유한다. 이를 pH 0.1 +/-0.1에서 사용하기 전에 주사를 위해 0.5mℓ의 물에서 재구성시켰다.
실시예 2: 알루미늄 포스페이트 상에 예비 흡착되고 DTPa 또는 DTPa-HB와 조합된 PRP-TT 컨쥬게이트의 면역원성
플레인이거나 AlPO4상에 예비 흡착된(두 백신은 모두 동결 건조됨) 실시예 1a)의 Hib 컨쥬게이트를 주사하기 불과 1시간 전에 DTPa 또는 DTPa HB와 혼합하고, 조합물을 사람 투여량(0.5㎍의 PRP)의 1/20에 해당되는 용량으로 어린 래트(1주령)에게 피하 주사하였다. 이 래트를 2주 및 4주후에 추가 주사하고, 혈청을 각각의 면역화 후에 수집하여 항 PRP 항체를 측정하였다. 대조군은 식염수 중에 재구성된 Hib 백신(AlPO4에 흡착되거나 흡착되지 않음)을 포함하였다.
10 마리의 무작위화된 어린 래트(1주령-OFA 스트레인)로 구성된 군을 사람 투여량의 1/20의 Hib 백신 단독으로, 또는 DTPa 또는 DTPa HB(사람 투여량의 1/20)와 조합된 형태로, 0, 14, 28일째에 3회 피하 면역화시켰다. 식염수 또는 조합물(DTPa 또는 DTPa HB)에 의한 동결 건조된 Hib 백신의 재구성은 면역시키기 1시간 미만 전에 수행하였다.
래트를 14, 28, 42 및 56일째에 마취상태에서 방혈하였다. 항 PRP 항체를 개별적 혈청에서 ELISA에 의해 측정하고, 역가를 보정된 기준치를 사용하여 γ/mℓ로 표현하였다. GMT를 각 그룹에 대해, 그리고 각 시점에 대해 계산하였다. 95% 신뢰한계는 세번째 면역화 후에 수득된 역가에 대해 계산하였다.
표 1에서 기재된 바와 같이, AlPO4상에서의 Hib 컨쥬게이트의 흡착은 이의 면역원성을 변경시키지 않으며; 몇몇 항 PS가 두번째 투여 후에 생성되고, 양호한 추가 주사 효과가 사람 유아에게서 나타나는 바와 같이 세번째 투여 후에 나타났다. Hib 백신과 DTPa 또는 DTPa HB과의 혼합은 항 PRP 반응을 3 내지 8배 감소시키며, DTPa-HB의 경우에 이러한 감소는 현저하였다. 대조적으로, AlPO4상의 Hib 백신의 예비 흡착은 항 PRP 반응을 플레인 백신에 의해 수득된 수준과 적어도 동등한 수준으로 회복시켰다.
결론:
따라서, Hib/알루미늄 포스페이트 제형은 Hib를 기타 소아용 조합물과 혼합하는 경우에 발생되는 양립가능성 문제를 해결할 수 있는 잠재성을 지닌다.
[표 1]
AlPO4상에 예비 흡착되고 DTPa 또는 DPTa-HB와 조합된 PRP-TT 컨쥬게이트의어린 래트 모델에서의 면역원성
Claims (11)
- (i) 담체 단백질에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 B의 협막성 다당류 및 (ii) 헤모필루스 인플루엔자 B 이외의 병원균에 대해 보호를 제공할 수 있는 하나 이상의 다른 항원을 포함하는 복합 백신으로서, 상기 컨쥬게이트가 알루미늄 포스페이트 상에 흡착됨을 특징으로 하는 복합 백신.
- 담체 단백질에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 B의 협막성 다당류를, A형 간염 바이러스, 디프테리아, 파상풍, 백일해, B형 간염 및 소아마비로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 항원과 혼합된 형태로 포함하는 복합 백신으로서, 상기 컨쥬게이트가 알루미늄 포스페이트 상에 흡착됨을 특징으로 하는 복합 백신.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 담체 단백질에 컨쥬게이션된 헤모필루스 인플루엔자 B의 협막성 다당류를 포함하며, 상기 담체 단백질이 디프테리아 톡소이드, 디프테리아 CRM197 단백질, 수막염균 외막 단백질 및 파상풍 톡소이드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 복합 백신.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 B의 협막성 다당류에 컨쥬게이션된 담체 단백질이 파상풍 톡소이드임을 특징으로 하는 복합 백신.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 B 다당류 대 담체 단백질의 중량비가 1:0.3 내지 1:2임을 특징으로 하는 복합 백신.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 흡착된 컨쥬게이트가 동결 건조됨을 특징으로 하는 백신.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 흡착된 컨쥬게이트가 주사용수 중에 현탁됨을 특징으로 하는 백신.
- 제 6항에 따른 동결 건조된 백신의 용기 및 제 2 병원균에 대한 백신을 가지는 제 2용기를 포함하는 키트.
- 헤모필루스 인플루엔자 타입 B 협막성 다당류 항원을 단백질 담체에 컨쥬게이션시키고, 상기 컨쥬게이트를 알루미늄 포스페이트 상에 흡착시키고, 헤모필루스 인플루엔자 B 이외의 병원균에 대해 보호를 제공할 수 있는 하나 이상의 다른 항원과 혼합하는 것을 포함하여 제 1항 또는 제 2항에 따른 백신을 제조하는 방법.
- 의약품으로 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 백신 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자 B 감염에 걸렸거나 걸리기 쉬운 환자의 치료용 조합 백신.
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