BG62720B1 - Състав на ваксина,съдържащ конюгиран с полизахарид антиген,адсорбиран върху алуминиев фосфат - Google Patents

Състав на ваксина,съдържащ конюгиран с полизахарид антиген,адсорбиран върху алуминиев фосфат Download PDF

Info

Publication number
BG62720B1
BG62720B1 BG102146A BG10214697A BG62720B1 BG 62720 B1 BG62720 B1 BG 62720B1 BG 102146 A BG102146 A BG 102146A BG 10214697 A BG10214697 A BG 10214697A BG 62720 B1 BG62720 B1 BG 62720B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
vaccine
polysaccharide
adsorbed
carrier protein
hib
Prior art date
Application number
BG102146A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102146A (bg
Inventor
Julien Peetermans
Pierre Hauser
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27451299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62720(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9512827.8A external-priority patent/GB9512827D0/en
Priority claimed from GBGB9513443.3A external-priority patent/GB9513443D0/en
Priority claimed from GBGB9525657.4A external-priority patent/GB9525657D0/en
Priority claimed from GBGB9606032.2A external-priority patent/GB9606032D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S.A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S.A.
Publication of BG102146A publication Critical patent/BG102146A/bg
Publication of BG62720B1 publication Critical patent/BG62720B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав на ваксина за предпазване от инфекции с Haemophilus influenzae Тип В (Hib), в който антигенът е адсорбиран върху алуминиев фосфат. Изобретението се отнася също и до поливалентна ваксина за подобряване или лечение наповече от едно болестни състояния, както и до производство и използване на такива ваксини в медицината.

Description

(54) СЪСТАВ НА ВАКСИНА, СЪДЪРЖАЩ КОНЮГИРАН С ПОЛИЗАХАРИД АНТИГЕН, АДСОРБИРАН ВЪРХУ АЛУМИНИЕВ ФОСФАТ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови състави на ваксини, които съдържат конюгиран с полизахарид антиген, свързан с носител протеин. По-специално изобретението се отнася до състав на ваксина за предпазване от инфекции с Haemophilus Influenzae Тип В (Hib), в който антигенът е адсорбиран върху алуминиев фосфат. Изобретението се отнася също до поливалентна ваксина, която е за подобряване или за лечение на болестни състояния. Изобретението се отнася също до производство и използване на такива ваксини в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Ваксини, при които се използват полизахариди, са известни на специалистите. НаприДчр ваксина за предпазване от инфекции с Haemophilus influenzae b (Hib) се базира на капсулен полизахарид (PRP), конюгиран с носител протеин. Полизахаридът е полимер на рибоза, рибитол и фосфат. Обикновено ваксините се представят като обикновени (т.е. без помощно средство) готови форми. Макар че в един от случаите(Pedvax Hib, поризвеждана от Merck) се използва разредител, съдържащ алуминиев хидроксид, за възстановяване на лиофили^зрайня конюгаат. Обичайно носителят протеин е Diphtheria или Tetanus енатоксин или външен мембранен протеин от N. meningitidis. Примери за такива конюгирани ваксинни антигени са описани в US 4 365 170, US 4 673 574, ЕР 208 375, ЕР 477 508 и ЕР 161 188.
Желателно е такива конюгирани ваксини да се прилагат заедно с други антигени или ваксини по едно и също време, което води до многократни инжекции. Проблемите, свързани с многократни инжектрания, са свързани с по-усложнена процедура на прилагане и голям общ обем на инжекциите. Това е особено остър проблем, когато ваксината е предназначена за деца.
По тази причина е предложено ад се произвеждат комбинирани ваксини. Една добре известна комбинирана ваксина осигурява защита срещу инфекции с Diphtheria, Tetanus и В. pertussis. Тази ваксина съдържа цяла клетка или неклетъчна съставка на Pertussis, която обикновено се състои от три антигена - (детоксифициран PT, FHA и често, но не изключително 69 kDa) въпреки, че при известни обстоятелства, могат да се съдържат 5 също друга антигени от B.pertussis и атенюирани Diphtheria и Tetanus токсини. Такива ваксини че-сто се означават като DTPw или DTPa. Желателно е да се прибавят и други антигени към такива комбинирани ваксини за предпазване от 10 заболявания като Hepatitis В или Polio.
Би било желателно към такива комбинации да се прибавят конюгирани с полизахарид ваксини, Сега е установено, че простото смесване на компонентите намалява титъра на антителата 15 спрямо полизахаридния компонент.
Съгласно изобретението е намерено, че това намаляване може да бъде потиснато, ако конюгараният антиген се адсорбира върху алуминиев фосфат. Обратно, ако антигенът се адсорбира 20 върху атуминиев хидроксид, има пълно намаляване на титрите на антителата спрямо полизахаридната съставка.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до състав на ваксина. съдържащ конюгиран с полизахарид антиген. адсорибран върху алуминиев фосфат. За предпочитане антигенът е капсулен полизаха30 рид (PRP) от Hib, конюгиран с носител протеин.
За предпочитане носителят протеин е или Diphtheria или Tetanus енатоксин, Diphteria Crm197 протеин inn външен мембранен протеин от бактерии като N. meningitidis.
Полизахаридният конюгт може да се приготви по всяка известна техника на свързване. Например полизахаридът може да бъде свързан посредством тиоетерна връзка. Този метод на конюгация почива върху активирането на потизахарида с 1 -циано-4-диметиламино пиридиниев тетрафлуороборат (CDAP), за да се образува цианатен естер. Активираният полизахарид по такъв начин може да бъде свързан директно [ни посредством междинна група с аминогрупата 45 на протеина. За предпочитане цианатният естер се свързва с хександиамин и полученото аминопроизводно на полизахарида се конюгира с протеина носител, като се използва хетеросвързване. включващо тиоетерното свързване.
Такива конюгати са описани във WO 93/15760 Uniformed Services University.
Конюгатите могат да се получат също чрез методите на директно редуктивно аминиране, както е описано в US 4365170 и US 4673574. Други методи са описани в ЕР-0-161-188, ЕР208375 и ЕЗ-0-477508.
Друг метод е свързване чрез карбодиимидна кондензация на активиран с цианогенен бромид полизахарид, на който е получено производно с хидразид на адипиновата киселина (ADH), с протеина носител. Такава конюгация е описана в Chu С. et al., Infec.Immunity, 1983, 245 256.
В предпочитано изпълнение на изобретението съотношението на PRP полизахарида към протеина носител е намалено от обичайното 1:3 до 1:0,3 до 1:2. Такова ниско съотношение на конюгати е изгодно, тъй като дори в неадювантно състояние те не са свързани с проблемите на интерференция.
В предпочитано изпълнение на изобретението готовата форма за предпочитане съдържа поне една друга съставка от антигени, които осигуряват защита срещу едно или повече от следните заболявания: Hepatitis А вирус (HAV), Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatitis В и Polio.
Специфични комбинирани ваксини съгласно изобретението включват DTPa (diphtheriatetanus-accellular pertussis)-Нib комбинирана форма на ваксина, Hib-Hepatitis В ваксина и 2PV (инактивирана Polio ваксина)-DTPa-HibHepatitis В ваксина.
Посочените комбинации могат по избор да включват съставка, която защитава срещу Hepatitis А.
Подходящите съставки за използване в такива ваксини са вече търговски достъпни и подробности могат да бъдат получени от Световната здравна организация. Например 2PV съставката може да бъде Salk инактивирана Polio ваксина. Diphtheria, Tetanus и Pertussis ваксината може да съдържа неклетъчен продукт като infanrix DTPa (Smith Kline Beecham Biologicals). Съставката, позволяваща защита срещу Hepatitis А, е за предпочитане продукт, известен като “Havrix” (Smith Kline Beecham Biologicals), която е ваксина, получена от убит атенюиран НМ -175 щам HAV [виж “Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A”, F.E.Andre, A.Hepbum and E.D’Hondt, Prog. Med. Virol. Vol. 37, стр. 72-75 (1990) и монография за продукта “Havrix”, публикувана от Smith Kline Beecham Biologicals (1991)]. Съставката срещу Hepatitis В може да съдържа антиген “S”, както е в “Engerix-B”.
Haemophilus Influenzae В или комбини раната ваксина съгласно изобретението е ваксина за педиатрията.
Приготвянето на ваксина е описано найобшо във Vaccine Design - The Subunit and Adju5 vani Approach, Ed. Powell and Newman; Pellum Press. Микрокапсулиране в липозоми е описано например от Fullerton, US Patent 4, 235, 877.
Конюгиране на протеини към макромолекули е описано например от Likhite, US Patent 4, 372,945 10 и от Armor et al., US Patent 4, 474,757.
Количеството на конюгат антиген във всяка доза ваксина се избира като количество, което предизвиква имунозащитен отговор без значителни нежелани странични ефекти в типич15 ните ваксини. Това количество може да варира в зависимост от това кой специфичен имуноген е използван. Най-общо очаквано е всяка доза да съдържа 1 -100 ug от общото количество имуноген, за предпочитане 2-100 ug, особено за предпочи20 тане 4-40 ug. Оптималното количество за специфична ваксина може да бъде определено чрез стандартни изследвания, включващи наблюдение на титрите на антителата и други отговори в субектите. След началното ваксиниране субектите 25 могат да получат една или две повторни инжекции на интервали от около 4 седмици.
В друг аспект на изобретението е създаден метод за производството на ваксината, състоящ се в адсорбиране на конюгирания антиген върху 30 алуминиев фосфат. Адсорбирането се извършва за предпочитане при pH между 5 и 6, за предпочитане при pH около 5,4. В едно изпълнение ваксината се лиофилизира след престояване повече от 24 часа. Алтернативно ваксината съгласно 35 изобретението може да бъде комбинирана с други антигени в течна форма.
Съгласно изобретението е предоставено първото медицинско използване на такава ваксина.
В друго изпълнение изобретението осигуря40 ва метод за предпазване от или намаляване интензивността на инфекции с Haemophilus Influenzae В, като методът се състои в прилагане на нетоксично ефективно количество от ваксината съгласно изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението
Пример 1
Ваксина, съдържаща HiB полизахарид, конюгиран с Tetanus енатоксин, адсорбиран върху алуминиев фосфат.
Синтез на конюгат на Haemophilus influenzae тип В капсулен полизахарид (PRP) с Tetanus енатоксин (ТТ).
1.а. Свързване с цианогенен бромид
Ковалентното свързване на PRP и ТТ се извършва чрез свързване, описано в NIH (Chu С. etal., (1983) Further studies on the immunogenicity of Haemophilus influenzae type b and pneumococcal type 6A polysaccharide protein conjugates, infec.Immunity, 245-256). PRP се активира при контролирани условия с цианогенен бромид и се получава производно с адипинов хидразид.
След получаване на производството активираният полизахарид (RPR-AH) се пречиства чрез диафилтриране. Свързването на двата пречистени компонента (PRP-AH и ТТ) се извършва чрез карбодиимидна кондензация. След това конюгатьт се пречиства чрез ултрафилтрация и гелно филтриране, за да се отстранят реактивът и неконюгиралите PRP и ТТ.
Синтез на PRP-ТТ конюгати
l.b. CDAP свързване mg нативен Hib PRP се разтваря в 6 ml 2М NaCL.
Към полизахариден разтвор (от 100 mg/ ml изходен разтвор в ацетонитрил) се прибавя 225 μΐ CDAP (1 -циано-4-диметиламино-пиридинтетрафлуороборат). 90 секунди по-късно се прибавя 450 μΐ 0,2 М триетиламин. Активирането се извършва при pH 10,0 в продължение на 1 min върху лед и 1 min при стайна температура.
mg Tetanus енатоксин (първоначално съотношение полизахарид/протеин 1 /3) се прибавя към активирания полизахарид и реакцията на свързване се извършва при стайна температура в продължение на 1 час. След това реакцията се спира с 3 ml 1М разтвор на глицин, pH 5,0 в продължение на 30 min при стайна температура и една нощ при 4°С.
Конюгатьт се пречиства чрез гелна филтрация на колона със сефакрил HR 500, уравновесена с 0,2 М NaCl. Съдържанието на въглехидрат и протеин се определя във всяка фракция. Конюгатът се обединява и филтрира стерилно (мембрана Minisart® 0,222 ym).
Адсорбция върху алуминиев фосфат
1,с. Към 0,15 mg алуминиев фосфат се прибавя 12,5 pg от полизахаридния конюгат от пример 1(a). Сместа се разбърква два часа, pH се довежда до 5,1. Сместа се оставя да стои един ден при стайна температура и адсорбираният конюгат след това се оставя за още 9 дни при 2 до 8’С. За да се получи лиофилизиран продукт, адсорбираният продукт се разрежда в лактоза (15.75 mg), като се получава краен състав от 5 25 ug полизахарид /ml и 0,4 mg Al/ml и така подученият състав се напълва в амуплки от 0.5 ml и се лиофилизира.
За да се приготви течен продукт, адсорбираният конюгат се разрежда във вода за инжек10 ции с 150 mM NaCl и 5 mg/ml феноксиетанол, като се получава краен състав от 20 pg полизахарид/ml и 0.32 mg Al/ml.
l.d. Приготвянето на Diphtheria, Tetanus и Pertussis (неклетъчна) ваксини, със и без Нера15 tins В, се извършва съгласно методите, описани въз WO 93/24148 (Smith Kline Beecham Biologicals).
.е. Приготвяне на предварително адсорбиран върху алуминиев фосфат конюгат с “ниско 20 съотношение” на PRP - ТТ.
Конюгатьт се приготвя по аналогичен начин на пример 1а, но с намалено количество на използвания Tetanus (30 pg, 60 pg), като се получава продукт със съотношение на полизаха25 рид: протеин от 1:1 или 1:2. След това конюгатьт се адсорбира върху алуминиев фосфат съгласно метода от пример 1с. Крайният лиофилизиарн препарат съдържа 12,5 pg конюгат, 0.15 mg А1РО4, 15.75 mg лактоза. Той се възстановява в 30 0.5 ml вода за инжекции преди употреба, при pH 0,1 ± 0.1.
Пример 2.
Имуногенност на конюгата PRP-ТТ, предварително адсорбиран върху алуминиев фосфат 35 и комбиниран с DTPa или DTPa-HB.
Hib конюгат от пример 1а), или обикновен или предварително адсорбиран върху А1РСЦ (двете ваксини се лиофилизират) се смесва с DTPa или DTPa НВ не повече от 1 час преди 40 инжектирането и комбинацията се инжектира на малки плъхчета (на възраст 1 седмица) подкожно в доза, отговаряща на 1/20 част от дозата за човек (0.5 pg от PRP). Плъховете се инжектират повторно 2 седмици и 4 седмици по-късно, и се 45 взима серум след всяко имунизиране, за да се измерят анти-PRP антителата. Контролите включват Hib ваксините (адсорбирани или не върху AlPOp, възстановени във физиологичен разтвор).
Групи от по 10 произволно избрани малки 50 плъхчета (на 1 седмица, от адо-OFA щам) се имунизират 3 пъти подкожно, в дните 0-14-28, с 1/20-та от дозата за човек от Hib ваксината, самостоятелно или комбинирана с DTPa или DTPa НВ (1/20-та от дозата за човек). Възстановяването на лиофилизираната Hib ваксина във физиологичен разтвор или на комбинациите (DTPa или DTPa НВ) се извършва по-малко от 1 час преди имунизирането.
Плъховете се обезкървяват под анестезия на 14-28-42 и 56 ден. Анти-PRP антителата се измерват посредством ELISA в индивидуалните серуми и титрите се изразяват в γ/ml, като се използва калибриран стандарт. Изчислява се GMT за всяка група и за всеки пункт от времето. 95%-ните граници на доверие се изчисляват за титрите, получени след третото имунизиране.
Както е показно на таблица 1, адсорбцията на Hib конюгата върху алуминиев фосфат
Таблица 1.
Имуногенност при модел на малки плъхчета на PRP-TT конюгат, предварително адсорбиран върху
А1РО4 и комбиниран с DTPa
Ваксина Анти- PRP титър на ден ( γ/ml)
14 (след I) 28 (след II) 42(след III) 56 (след III 30)
Без (NaCl 0,9%) < 0,05 <0.05 < 0,05 < 0,05
Hib-001 <0,05 0,06 12,9 (4-37) 10,9 (4-31)
Hib/AIPO4 (Dhib-024) <0,05 1.3 11,8 (5-29) 15,4 (7-35)
Hib-001+DTPa (119) < 0,05 0,16 3,4(0-28) 1,4(0,1-17)
Hib/AIPO.+DTPa (119) <0,05 1.9 20,9 (7-59) 19,7 (9,42)
Hib-001+DTPa HB (16705) <0,05 0,14 2,8(1-6) 3,9(2-9)
Hib/AIPO4+ DTPa HB (16705) < 0,05 0,47 11,4 (5-27) 18,1 (9-38)
Hib/AI(OH)3 < 0,05 < 0,05 <0,05 <0,14
Патентни претенции

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Комбинирана ваксина, съдържаща капсулен полизахарид на Haemophilus influenzae В, конюгиран с носител протеин и най-малко един друг антиген, характеризираща се с това, че конюгатът е адсорбиран върху алуминиев фосфат.
  2. 2. Комбинирана ваксина, съдържаща капсулен полизахарид на Haemophilus influenzae В, конюгиран с носител протеин, смесена с един или повече други антигени, избрани от групата: Hepatitis А вирус, Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatit В и Polio, характеризираща се с това, че конюгатът е адсорбиран върху алуминиев фосфат.
  3. 3. Комбинирана ваксина съгласно претенция 1 или 2 характеризираща се с това, че съдържа капсулен полизахарид на Haemophilus influenzae В, конюгиран с носител протеин, където носителят протеин е избран от Diphtheria енаток- не променя неговата имуногенност: някои антиPS се продуцират след втората доза и добър ефект от повторното имунизиране е показан след третата доза, както се наблюдава при бебета на 5 хора. Смесването на Hib ваксината с DTPa или
    DTPa НВ намалява 3 до 8 кратно анти-PRP отговора и в случая на DTPa-HB това намаление е значително. Обратно, предварителна адсорбция на Hib ваксината върху А1РО4 възстановява анти10 PRP отговора до ниво най-малко еквивалентно на това, получено с обикновена ваксина.
    Заключение:
    Ваксината Hib/алуминиев фосфат има потенциала да реши проблема, срещан при 15 смесване на Hib с други комбинации за педиатрията.
    син, Diphteria CMR 197 протеин, Meningococcal 35 от външна мембрана и Tetanus енантоксин.
  4. 4. Комбинирана ваксина съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че носителят протеин, конюгиран с капсулния полизахарид на Haemophilus influenzae В, е Tetanus
    40 енатоксин.
  5. 5. Комбинирана ваксина съгласно претенции 1 до 4, характеризираща се с това, че съотношението на полизахарида на Haemophilus influenzae В към носителя протеин е от 1:0,3 до
    45 1;2 (т/т).
  6. 6. Ваксина съгласно някоя от претенции 1 до 5, характеризираща се с това, че адсорбираният конюгат е лиофилизиран.
  7. 7. Ваксина съгласно коя да е от претенции50 те 1 до 6, характеризираща се с това, че адсорбираният конюгат е суспендиран във вода за инжекции.
  8. 8. Набор, съдържащ контейнер с лиофилизирана ваксина, съгласно претенция 6 и втори контейнер с ваксина срещу втори патоген.
  9. 9. Метод за приготвяне на ваксина съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че 5 се конюгира полизахариден антиген, с протеин носител, смесва се с един или повече други антигени избрани от групата: Hepatitis А вирус. Diphtheria, Tetanus, Pertussis, Hepatit В и Polio и антигените се адсорбират върху алуминиев фосфат. 10
  10. 10. Състав на ваксина както е дефинирана з коя да е от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че се използва в медицината.
  11. 11. Метод за лечение на пациент, страдащ от податливост към инфекция с Haemophilus influenzae В, характеризиращ се с това че се прилага безопасно и ефикасно количество от състав на ваксина съгласно коя да е от претенциите от 1 до 7.
BG102146A 1995-06-23 1997-12-23 Състав на ваксина,съдържащ конюгиран с полизахарид антиген,адсорбиран върху алуминиев фосфат BG62720B1 (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512827.8A GB9512827D0 (en) 1995-06-23 1995-06-23 Vaccines
GBGB9513443.3A GB9513443D0 (en) 1995-07-01 1995-07-01 Vaccines
GBGB9525657.4A GB9525657D0 (en) 1995-12-15 1995-12-15 Vaccines
GBGB9606032.2A GB9606032D0 (en) 1996-03-22 1996-03-22 Vaccines
PCT/EP1996/002690 WO1997000697A1 (en) 1995-06-23 1996-06-19 A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102146A BG102146A (bg) 1998-10-30
BG62720B1 true BG62720B1 (bg) 2000-06-30

Family

ID=27451299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102146A BG62720B1 (bg) 1995-06-23 1997-12-23 Състав на ваксина,съдържащ конюгиран с полизахарид антиген,адсорбиран върху алуминиев фосфат

Country Status (36)

Country Link
EP (2) EP0833662B2 (bg)
JP (2) JP4850987B2 (bg)
KR (1) KR100425929B1 (bg)
CN (1) CN1146444C (bg)
AP (1) AP812A (bg)
AR (1) AR003006A1 (bg)
AT (2) ATE199831T1 (bg)
AU (1) AU696338B2 (bg)
BG (1) BG62720B1 (bg)
BR (1) BRPI9609414B8 (bg)
CA (1) CA2222455C (bg)
CY (1) CY2297B1 (bg)
CZ (1) CZ288908B6 (bg)
DE (2) DE69637950D1 (bg)
DK (2) DK0833662T4 (bg)
DZ (1) DZ2055A1 (bg)
EA (1) EA199700413A1 (bg)
EG (1) EG25924A (bg)
ES (2) ES2325301T3 (bg)
GR (1) GR3036088T3 (bg)
HK (2) HK1009764A1 (bg)
HU (1) HU224514B1 (bg)
IL (1) IL122588A (bg)
MA (1) MA23918A1 (bg)
MY (1) MY114786A (bg)
NO (1) NO325169B1 (bg)
NZ (1) NZ312132A (bg)
OA (1) OA10646A (bg)
PE (1) PE11298A1 (bg)
PL (1) PL184872B1 (bg)
PT (2) PT1082965E (bg)
SI (2) SI0833662T2 (bg)
SK (1) SK176197A3 (bg)
TR (1) TR199701682T1 (bg)
TW (1) TW467746B (bg)
WO (1) WO1997000697A1 (bg)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283910B6 (cs) 1992-05-23 1998-07-15 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku
US6355450B1 (en) 1995-04-21 2002-03-12 Human Genome Sciences, Inc. Computer readable genomic sequence of Haemophilus influenzae Rd, fragments thereof, and uses thereof
US6468765B1 (en) 1995-04-21 2002-10-22 Human Genome Sciences, Inc. Selected Haemophilus influenzae Rd polynucleotides and polypeptides
US6696065B1 (en) 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
EP0833662B2 (en) * 1995-06-23 2011-01-26 SmithKline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprsing a Haemophilus influenzae B polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
BRPI9710460B8 (pt) * 1996-07-02 2021-05-25 Aventis Pasteur composição imunogênica multi-valente e composição de vacina
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
EP1126876B1 (en) 1998-10-16 2007-03-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant systems and vaccines
US6585973B1 (en) 1998-10-29 2003-07-01 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method for preparing solid phase conjugated vaccine
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
JP4870895B2 (ja) * 2000-06-29 2012-02-08 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン組成物
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
JP2005504718A (ja) 2001-01-23 2005-02-17 アヴェンティス パストゥール 多価髄膜炎菌多糖−タンパク質複合ワクチン
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AU2003274511B2 (en) 2002-10-11 2009-06-04 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
US8409587B2 (en) 2002-11-01 2013-04-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN102302776B (zh) 2003-01-30 2014-06-18 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EP1667712B1 (en) * 2003-10-02 2010-07-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. B. pertussis antigens and use thereof in vaccination
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
BRPI0415025A (pt) 2003-10-02 2006-12-12 Chiron Srl vacinas lìquidas para sorogrupos meningocócicos múltiplos
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
RU2379052C2 (ru) 2004-04-30 2010-01-20 Чирон С.Р.Л. Вакцинация менингококковыми конъюгатами
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
GB0505996D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
SG175456A1 (en) 2005-04-18 2011-11-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
US8329184B2 (en) 2005-06-27 2012-12-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Process for manufacturing vaccines
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
WO2007111940A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Novartis Ag Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
US10828361B2 (en) 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
EA016417B1 (ru) 2006-09-07 2012-04-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способ получения вакцины
AR066376A1 (es) 2007-05-02 2009-08-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna
AU2008259423A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Novartis Ag Formulation of meningitis vaccines
FR2918671B1 (fr) * 2007-07-10 2010-10-15 Sanofi Pasteur Milieu de culture d'haemophilus influenzae type b.
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
TW201043267A (en) * 2009-03-19 2010-12-16 Intervet Int Bv In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals
PL2411048T3 (pl) * 2009-03-24 2020-11-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuwantowe meningokokowe białko wiążące czynnik h
IT1398927B1 (it) 2009-06-25 2013-03-28 Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati.
GB0917647D0 (en) 2009-10-08 2009-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Expression system
RU2013136397A (ru) 2011-01-05 2015-02-10 Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед Комбинированная семивалентная вакцина
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
TW201302779A (zh) 2011-04-13 2013-01-16 Glaxosmithkline Biolog Sa 融合蛋白質及組合疫苗
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
PT2809343T (pt) 2012-02-01 2017-12-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processo de fermentação
WO2014009971A2 (en) * 2012-07-07 2014-01-16 Bharat Biotech International Limited Non-alcoholic vaccine compositions free from animal- origin and process for preparation thereof
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2886938A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
SG11201600709TA (en) 2013-08-05 2016-02-26 Glaxosmithkline Biolog Sa Combination immunogenic compositions
WO2018156465A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Polysaccharide-protein conjugates utilizing diphtheria toxin fragment b as a carrier
EA202090316A1 (ru) 2017-07-18 2020-12-08 Серум Инститьют Оф Индия Пвт Лтд. Иммуногенная композиция с повышенной стабильностью, усиленной иммуногенностью и уменьшенной реактогенностью и способ ее получения
JOP20190242A1 (ar) 2018-10-12 2020-04-12 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها
US11433129B2 (en) 2019-05-20 2022-09-06 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
CN111658617A (zh) * 2019-10-14 2020-09-15 四川大学 一种含铝佐剂疫苗的冻干制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
IL98715A0 (en) * 1990-08-13 1992-07-15 American Cyanamid Co Filamentous hemaglutinin of bodetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
DE69333107T2 (de) 1992-02-11 2004-01-29 Jackson H M Found Military Med Dualer träger für immunogene konstrukte
CZ283910B6 (cs) 1992-05-23 1998-07-15 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku
SG47725A1 (en) 1992-10-27 1998-04-17 American Cyanamid Co Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
EP0833662B2 (en) * 1995-06-23 2011-01-26 SmithKline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprsing a Haemophilus influenzae B polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate

Also Published As

Publication number Publication date
PT1082965E (pt) 2009-07-01
EP0833662B2 (en) 2011-01-26
EP1082965A1 (en) 2001-03-14
HK1009764A1 (en) 1999-06-11
IL122588A0 (en) 1998-06-15
ES2325301T3 (es) 2009-09-01
PT833662E (pt) 2001-09-28
PL324242A1 (en) 1998-05-11
HUP9900061A1 (hu) 1999-04-28
DE69612198T2 (de) 2001-11-08
ATE199831T1 (de) 2001-04-15
JPH11507935A (ja) 1999-07-13
OA10646A (en) 2002-09-18
DK0833662T3 (da) 2001-07-09
AP812A (en) 2000-02-24
SI0833662T2 (sl) 2011-06-30
EA199700413A1 (ru) 1998-08-27
ES2157447T5 (es) 2011-04-29
IL122588A (en) 2001-12-23
PE11298A1 (es) 1998-03-20
CN1188418A (zh) 1998-07-22
NO976035L (no) 1998-02-16
HU224514B1 (hu) 2005-10-28
DK0833662T4 (da) 2011-02-28
CA2222455A1 (en) 1997-01-09
HK1037516A1 (en) 2002-02-15
HUP9900061A3 (en) 2000-03-28
BRPI9609414B8 (pt) 2021-05-25
BR9609414A (pt) 1999-05-18
DE69637950D1 (de) 2009-07-23
KR19990028336A (ko) 1999-04-15
MA23918A1 (fr) 1996-12-31
SI0833662T1 (en) 2001-12-31
BG102146A (bg) 1998-10-30
CZ288908B6 (cs) 2001-09-12
DE69612198T3 (de) 2011-08-18
CY2297B1 (en) 2003-07-04
ES2157447T3 (es) 2001-08-16
AR003006A1 (es) 1998-05-27
MX9710521A (es) 1998-08-30
EP0833662B1 (en) 2001-03-21
JP4850987B2 (ja) 2012-01-11
GR3036088T3 (en) 2001-09-28
CA2222455C (en) 2013-05-28
CN1146444C (zh) 2004-04-21
EP0833662A1 (en) 1998-04-08
KR100425929B1 (ko) 2004-05-31
JP2008120833A (ja) 2008-05-29
AU696338B2 (en) 1998-09-10
MY114786A (en) 2003-01-31
AP9701159A0 (en) 1998-01-31
TR199701682T1 (xx) 1998-06-22
CZ418997A3 (cs) 1998-06-17
EG25924A (en) 2012-10-22
TW467746B (en) 2001-12-11
DE69612198D1 (de) 2001-04-26
DZ2055A1 (fr) 2002-10-20
NO976035D0 (no) 1997-12-22
AU6359196A (en) 1997-01-22
SI1082965T1 (sl) 2009-08-31
DK1082965T3 (da) 2009-07-27
ATE433329T1 (de) 2009-06-15
SK176197A3 (en) 1998-07-08
EP1082965B1 (en) 2009-06-10
BR9609414B1 (pt) 2013-11-19
PL184872B1 (pl) 2003-01-31
NO325169B1 (no) 2008-02-11
WO1997000697A1 (en) 1997-01-09
NZ312132A (en) 1999-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62720B1 (bg) Състав на ваксина,съдържащ конюгиран с полизахарид антиген,адсорбиран върху алуминиев фосфат
JP4653131B2 (ja) 多糖類抗原−キャリア蛋白接合体および遊離キャリア蛋白を有してなるワクチン
AU3417299A (en) Vaccine composition
US6756040B2 (en) Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminum phosphate
ES2224252T3 (es) Composicion de vacuna que comprende fragmentos de la proteina de membrana externa de bordetella pertussis.
US20030022304A1 (en) Vaccine composition
MXPA97010521A (en) A composition of vaccines including an antigen conjugated of polysaccharid adsorbided in alumi phosphate
SA96170157B1 (ar) تركيب لقاح composition vaccine يشتمل على مولد مضاد متعدد سكريد مقترن antigen conjugated polsaccharide يتم امتزازه على فوسفات الألومنيوم aluminum phosphate
MXPA00009378A (en) Vaccine composition
MXPA97009732A (en) Vaccine comprising a conjugate of antigen depolisacarido protein carrier and protein carrier li