ES2325301T3 - Composicion de vacuna que comprende un antigeno polisacarido conjugado, adsorbido sobre fosfato de aluminio. - Google Patents
Composicion de vacuna que comprende un antigeno polisacarido conjugado, adsorbido sobre fosfato de aluminio. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para producir una vacuna de combinación que comprende las etapas de: conjugar un polisacárido capsular de Haemophilus influenzae tipo B con una proteína de soporte, adsorber dicho antígeno conjugado sobre fosfato de aluminio a pH 5-6, y combinar dicho antígeno conjugado con otro antígeno en forma líquida que pueda proporcionar protección contra enfermedades de difteria, tétano y tos ferina.
Description
Composición de vacuna que comprende un antígeno
polisacárido conjugado, adsorbido sobre fosfato de aluminio.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de vacuna que comprenden un antígeno de polisacárido
conjugado unido a una proteína de soporte. La invención se refiere a
una formulación de vacuna para la prevención de las infecciones
producidas por Haemophilus influenzae de Tipo B (Hib) y en la
que el antígeno se adsorbe sobre fosfato de aluminio. La invención
también se refiere a una vacuna multivalente, es decir, una vacuna
para conseguir la mejoría o tratamiento de más de un estado de
enfermedad. La presente invención también se refiere a la
producción y al uso de tales vacunas en medicina.
Las vacunas que utilizan polisacáridos son
conocidas en la técnica. Por ejemplo, una vacuna para la prevención
de infecciones producidas por Haemophilus influenzae b (Hib)
se basa en el polisacárido capsular (PRP) conjugado con una
proteína de soporte. El polisacárido es un polímero de ribosa,
ribitol y fosfato. Estas vacunas típicamente se presentan como
formulaciones sencillas (es decir, sin adyuvantes). Aunque en un
caso (Pedvax Hib producido por Merck) se utiliza un diluyente que
contiene hidróxido de aluminio para reconstituir el conjugado
liofilizado. Típicamente, la proteína de soporte es un toxoide
diftérico o tetánico o una proteína de la membrana externa de N.
meningitidis. En los documentos US 4 365 170, US 4 673 574, EP
208 375, EP 477 508 y EP 161 188 se desvelan ejemplos de tales
antígenos de vacunas conjugadas. Bixler y col. [Adv. Exp. Med.
Biol. (1991) 303: 185-190] desvelan una composición
que comprende un conjugado CRM197 de polisacárido de Hib adsorbido
en fosfato de aluminio, pero sin otros antígenos procedentes de
patógenos. Siber y col. [Vaccine (1995) 13:
525-531] describen el desarrollo de un modelo de una
cobaya para evaluar la inmunogenicidad de vacunas conjugadas de
polisacárido capsular de Haemophilus influenzae tipo b.
Es deseable administrar tales vacunas conjugadas
con otros antígenos o vacunas al mismo tiempo, y esto puede
implicar inyecciones múltiples. Los problemas asociados con las
inyecciones múltiples incluyen un procedimiento de administración
más complicado y un gran volumen de inyección total. Esto supone un
problema particularmente agudo cuando la vacuna esta destinada para
los niños.
Por lo tanto, se ha propuesto producir vacunas
de combinación. El documento EP 594950 desvela vacunas de
combinación que incluyen conjugados de polisacárido de Hib no
adsorbidos. Una vacuna de combinación bien conocida proporciona
protección contra la difteria, el tétanos y la infección producida
por B. tos ferina. Esta vacuna comprende una célula entera o un
componente de tos ferina acelular que típicamente consta de dos o
tres antígenos - (PT dextoxificado, FHA y a menudo, pero no
exclusivamente, 69 kDa), aunque en ciertas circunstancias también
pueden estar presentes otros antígenos de B. tos ferina, toxoides
diftéricos y toxinas tetánicas. Tales vacunas a menudo se denominan
DTPw o DTPa. Seria deseable añadir otros antígenos a tal vacuna de
combinación para la prevención de enfermedades tales como la
hepatitis B o la polio.
Sería deseable añadir vacunas conjugadas de
polisacárido de Hib a tal combinación. Sin embargo, se ha
descubierto que la simple mezcla de los componentes produce una
reducción de titulaciones de anticuerpos contra el componente de
polisacárido.
Los presentes inventores han descubierto que
esta reducción puede inhibirse si el antígeno del conjugado de
polisacárido de Hib se adsorbe en fosfato de aluminio. Por el
contrario, si el antígeno se adsorbe en hidróxido de aluminio, hay
una reducción completa de las titulaciones de anticuerpos contra el
componente de polisacárido de Hib.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una vacuna de combinación que comprende un polisacárido
de Haemophilus influenzae B conjugada con una proteína de
soporte caracterizada porque el antígeno conjugado se
adsorbe en fosfato de aluminio; y otro componente seleccionado del
grupo de antígenos que pueden proporcionar protección contra una
enfermedad de difteria, tétano y tos ferina.
Preferiblemente, la proteína de soporte es el
toxoide diftérico o tetánico, la proteína Crm_{197} de difteria
o una proteína de la membrana externa de una bacteria tal como N.
meningitidis.
El conjugado de polisacárido se puede preparar
por cualquier técnica de acoplamiento conocida. Por ejemplo, el
polisacárido se puede acoplar por medio de un enlace de tioéter.
Este procedimiento de conjugación se basa en la activación del
polisacárido con tetrafluoroborato de
1-ciano-4-dimetilamino
piridinio (CDAP) para formar un éster de cianato. De esta manera,
el polisacárido activado se puede acoplar directamente o por medio
de un grupo espaciador a un grupo amino de la proteína de soporte.
Preferiblemente, el éster de cianato se acopla con hexanodiamina y
el polisacárido derivado de amino se conjuga con la proteína de
soporte usando la química de hetero-unión que
implica la formación del enlace tioéter. Tales conjugados se
describen en la solicitud PCT publicada WO93/15760 Uniformed
Services University.
Los conjugados también se pueden preparar por
procedimientos directos de aminación reductora, tales como los
descritos en los documentos US 4365170 (Jennings) y US 4673574
(Anderson). En los documentos
EP-0-161-188,
EP-208375 y
EP-0-477508 se describen otros
procedimientos.
\newpage
Otro procedimiento implica el acoplamiento de un
polisacárido activado con bromuro de cianógeno derivado de
hidrazida del ácido adípico (ADH) a la proteína de soporte por
condensación con carbodiimida. Tal conjugación se describe en Chu
C. y col., Infec Immunity, 1983, 245-256.
En una realización preferida de la invención, la
relación entre polisacárido PRP y proteína de soporte se reduce
desde una relación típica de 1:3 a 1:0,3 y a 1:2. Tales conjugados
con bajas relaciones son ventajosos, ya que incluso en un estado
sin adyuvantes, no sufren problemas de interferencia.
Las vacunas de combinación particulares dentro
del alcance de la invención incluyen una formulación de vacuna de
combinación DTPa
(difteria-tétanos-tos ferina
acelular)-Hib, una formulación de vacuna
Hib-Hepatitis B, una formulación de vacuna
DTPa-Hib-Hepatitis B y una
formulación de vacuna IPV (vacuna de la polio
inactivada)-DTPa-Hib-Hepatitis
B.
Las combinaciones anteriores pueden incluir
opcionalmente un componente que es protector contra la Hepatitis
A.
Los componentes adecuados para uso en tales
vacunas ya están disponibles en el mercado y se pueden obtener
detalles en la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el
componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada por Salk.
La vacuna de Difteria, Tétanos y Tos ferina puede comprender un
producto acelular tal como Infanrix DTPa (SmithKline Beecham
Biologicals). El componente que proporciona protección contra la
Hepatitis A preferiblemente es el producto conocido como
"Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals), que es una vacuna
atenuada inactiva derivada de la cepa HM-175 de HAV
[véase "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" de
F.E. Andre, A. Hepburn y E. D'Hondt, Prog Med. Virol. Vol. 37,
páginas 72-95 (1990) y la monografía del producto
"Havrix" publicada por SmithKline Beecham Biologicals (1991)].
El componente de Hepatitis B puede comprender el antígeno "S",
como en "Engerix-B".
Ventajosamente, la vacuna de Haemophilus
influenzae B o combinación de acuerdo con la invención es una
vacuna pediátrica.
La preparación de la vacuna se describe en
términos generales en Vaccine Design - The Subunit and adjuvant
approach, Ed Powell y Newman; Pellum Press. La encapsulación dentro
de liposomas se describe, por ejemplo, por Fullerton, en la Patente
de Estados Unidos 4.235.877. La conjugación de proteínas con
macromoléculas se describe, por ejemplo, por Likhite, en la Patente
de Estados Unidos 4.372.945 y por Armor y col., en la Patente de
Estados Unidos 4.474.757.
La cantidad de antígeno conjugado en cada dosis
de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunosupresora sin los efectos secundarios adversos significativos
observados en las vacunas típicas. Dicha cantidad variará
dependiendo de los imnunógenos que se empleen. Generalmente, es de
esperar que cada dosis comprenda de 1 a 1000 \mug (ug) de
inmunógeno total, preferiblemente de 2 a 100 \mug ug, más
preferiblemente de 4 a 40 \mug ug. Una cantidad óptima para una
vacuna particular se puede averiguar por medio de estudios
convencionales que implican la observación de titulaciones de
anticuerpos y de otras respuestas en los sujetos. Después de la
vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o dos inyecciones
de refuerzo a intervalos de aproximadamente 4 semanas.
En otro aspecto de acuerdo con la invención, se
proporciona un procedimiento para producir una vacuna de combinación
que comprende las etapas de: conjugar un polisacárido capsular de
Haemophilus influenzae tipo b con una proteína de soporte,
adsorber dicho antígeno conjugado en fosfato de aluminio a pH
5-6, y combinar dicho antígeno conjugado con otro
antígeno en forma líquida que pueda proporcionar protección contra
enfermedades de difteria, tétano y tos ferina. Preferiblemente, la
adsorción de dicho antígeno conjugado en fosfato de aluminio se
realiza a pH 5,4. La invención proporciona adicionalmente el primer
uso médico de una vacuna como tal.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplo
1
La unión covalente de PRP y TT se realiza por
medio de una química de acoplamiento desarrollada en el NIH (Chu C.
y col. (1983), estudios adicionales sobre la inmunogenicidad de
conjugados de proteína y polisacárido de Haemophilus influenzae de
tipo b y de neumococo de tipo 6A. Infec. Immunity,
245-256). El PRP se activa en condiciones
controladas por bromuro de cianógeno y se derivatiza con un
espaciador de hidrazida de ácido adípico.
Después de la derivatización, el polisacárido
activado (PRP-AH) se purifica por diafiltración. El
acoplamiento de los dos componentes purificados
(PRP-AH y TT) se realiza por condensación con
carbodiimida. El conjugado después se purifica por ultrafiltración
y exclusión molecular para retirar el reactivo y el PRP y TT no
conjugados.
Se disolvieron 30 mg de PRP de Hib nativo en 6
ml de NaCl 2M. A la solución de polisacárido se añadieron
225 \mul (mcl) de CDAP (tetrafluoroborato de 1 ciano-4-dimetilamino-piridinio) (desde una solución madre de
100 mg/ml en acetonitrilo). 90 segundos después, se añadió 450 \mul (mcl) de trietilamina 0,2 M. La activación se realizó a pH 10,0 durante 1 minuto en hielo y durante otro minuto a temperatura ambiente.
225 \mul (mcl) de CDAP (tetrafluoroborato de 1 ciano-4-dimetilamino-piridinio) (desde una solución madre de
100 mg/ml en acetonitrilo). 90 segundos después, se añadió 450 \mul (mcl) de trietilamina 0,2 M. La activación se realizó a pH 10,0 durante 1 minuto en hielo y durante otro minuto a temperatura ambiente.
Se añadieron 90 mg de toxoide tetánico (relación
de PS inicial/proteína de 1/3) al polisacárido activado y la
reacción de acoplamiento se realizó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después, la reacción se inactivó con
3 ml de solución de glicina 1 M, pH 5,0, durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante una noche a 4ºC.
3 ml de solución de glicina 1 M, pH 5,0, durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante una noche a 4ºC.
El conjugado se purificó por exclusión molecular
en una columna de sephacryl HR 500 equilibrada en NaCl 0,2 M. En
cada fracción se determinó el contenido de carbohidratos y de
proteína. El conjugado se recogió y se filtró de forma estéril
(membrana Minisart \oplus 0,222 \mum).
1.c Se añadieron 12,5 \mug (mcg) del conjugado
de polisacárido del ejemplo 1(a) a 0,15 mg de fosfato de
aluminio. Esto se agitó durante dos horas y el pH se ajustó a 5,1.
La mezcla se dejó en reposo durante un día a temperatura ambiente y
el conjugado adsorbido después se dejó durante 9 días más a una
temperatura de 2ºC a 8ºC. Para preparar un producto liofilizado, el
producto adsorbido se diluye en lactosa (15,75 mg) dando una
composición final de 25 \mug (mcg) de polisacárido/ml y 0,4 mg/ de
Al/ml, y la composición resultante se introdujo en viales de 0,5 ml
y se liofilizó.
Para preparar un producto líquido, el conjugado
adsorbido se diluye en agua para inyección con NaCl 150 mM y
5 mg/ml de fenoxietanol dando una composición final de 20 \mug (mcg) de polisacárido/ml y 0,32 mg de Al/ml.
5 mg/ml de fenoxietanol dando una composición final de 20 \mug (mcg) de polisacárido/ml y 0,32 mg de Al/ml.
1.d Se realizó una formulación de una vacuna de
Difteria, Tétanos y Tos ferina (acelular) con y sin hepatitis B, de
acuerdo con los procedimientos del documento WO 93/24148 (SmithKline
Beecham Biologicals).
1.e Preparación de un conjugado
PRP-TT pre-adsorbido en fosfato de
aluminio de "baja relación".
El conjugado se preparó de una forma análoga al
ejemplo 1a, pero usando una cantidad reducida de Tétanos
(30 \mug (mcg), 60 \mug (mcg)), para dar un producto con una relación de Polisacárido : Proteína de 1:1 ó 1:2. El conjugado después se adsorbió en fosfato de aluminio de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1c. La preparación liofilizada final contenía 12,5 \mug de conjugado, 0,15 mg de AlPO_{4} y 15,75 mg de lactosa. Se reconstituyó en 0,5 ml de agua para inyección antes del uso a un pH de 0,1 +/- 0,1.
(30 \mug (mcg), 60 \mug (mcg)), para dar un producto con una relación de Polisacárido : Proteína de 1:1 ó 1:2. El conjugado después se adsorbió en fosfato de aluminio de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1c. La preparación liofilizada final contenía 12,5 \mug de conjugado, 0,15 mg de AlPO_{4} y 15,75 mg de lactosa. Se reconstituyó en 0,5 ml de agua para inyección antes del uso a un pH de 0,1 +/- 0,1.
Ejemplo
2
El conjugado de Hib del ejemplo 1a), sencillo o
preadsorbido en Al PO_{4} (las dos vacunas se liofilizaron) se
mezcló con DTPa o DTPa HB no más de una hora antes de la inyección y
la combinación se inyectó en crías de rata (de 1 semana de edad)
por vía subcutánea a una dosis correspondiente a 1/20 de la dosis
humana (0,5 \mug de PRP). Las ratas se reforzaron 2 semanas y 4
semanas después y se recogió suero después de cada inmunización
para medir los anticuerpos anti-PRP. Los controles
incluyeron las vacunas Hib (adsorbidas o no en AlPO_{4})
reconstituidas en solución salina.
Se inmunizaron grupos de 10 crías de rata (de 1
semana de edad - cepa OFA) distribuidas aleatoriamente, 3 veces,
por vía subcutánea, en los días
0-14-28, con 1/20 de la dosis humana
de vacuna de Hib, sola o combinada con DTPa o DTPa HB (1/20 de la
dosis humana). La reconstitución de la vacuna de Hib liofilizada con
solución salina o combinaciones (DTPa o DTPa HB) se realizó en un
periodo menor de una hora antes de la inmunización.
Se extrajo sangre de las ratas bajo anestesia en
los días 14-28-42 y 56. En los
sueros individuales se midieron los anticuerpos contra PRP por
ELISA y las titulaciones se expresaron en \mug/ml (\gamma/ml)
usando una referencia calibrada. Se calculó el valor de GMT para
cada grupo y para cada punto de tiempo. Se calcularon los límites
de confianza del 95% para las titulaciones obtenidas después de la
tercera inmunización.
Como se muestra en la tabla 1, la adsorción del
conjugado de Hib en AlPO_{4} no modifica su inmunogenicidad: se
produjeron algunos anti-PS después de la segunda
dosis y se muestra un buen efecto de refuerzo después de la tercera
dosis, como ocurre en los bebés humanos. La mezcla de vacuna Hib con
DTPa o DTPa HB reduce de 3 a 8 veces la respuesta
anti-PRP y, en el caso de DTPa-HB,
esta reducción es significativa. Por el contrario, la preadsorción
de la vacuna de Hib en AlPO_{4} restaura la respuesta
anti-PRP a un nivel al menos equivalente al
obtenido con la vacuna sencilla.
De esta forma, la formulación de Hib/fosfato de
aluminio tiene la capacidad de solucionar el problema de
compatibilidad encontrado cuando se mezcla Hib con otras
combinaciones pediátricas.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (16)
1. Un procedimiento para producir una vacuna de
combinación que comprende las etapas de: conjugar un polisacárido
capsular de Haemophilus influenzae tipo B con una proteína de
soporte, adsorber dicho antígeno conjugado sobre fosfato de
aluminio a pH 5-6, y combinar dicho antígeno
conjugado con otro antígeno en forma líquida que pueda proporcionar
protección contra enfermedades de difteria, tétano y tos ferina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el antígeno conjugado se adsorbe sobre fosfato de aluminio a
aproximadamente pH 5,4.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
en el que después de adsorber el antígeno conjugado sobre fosfato
de aluminio, el antígeno conjugado se deja reposar durante más de 24
horas y después se liofiliza.
4. El procedimiento de las reivindicaciones
1-3, en el que la proteína de soporte se selecciona
entre el grupo compuesto por: toxoide diftérico, proteína CRM197 de
difteria, proteína de la membrana externa de meningococo, y toxoide
tetánico.
5. El procedimiento de las reivindicaciones
1-4, en el que la relación entre el polisacárido
capsular de Haemophilus influenzae B y la proteína de soporte en el
antígeno conjugado es de 1:0,3 a 1:2 (p:p).
6. El procedimiento de las reivindicaciones
1-5, en el que el polisacárido capsular de
Haemophilus influenzae de tipo B se conjuga con la proteína
de soporte por medio de una química de enlace de tioéter o por medio
de una química de aminación reductora directa.
7. El procedimiento de las reivindicaciones
1-5, en el que la vacuna de combinación es una
vacuna de combinación contra DTPa-Hib,
DTPa-Hib-Hepatitis B, o
IPV-DTPa-Hib-Hepatitis
B.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que la vacuna de combinación comprende antígenos que están
constituidos por el antígeno del polisacárido capsular de
Haemophilus influenzae de tipo B conjugado con una proteína
de soporte, toxoide diftérico, toxoide tetánico, antígenos de
pertussis acelular, antígeno superficial de la Hepatitis B y vacuna
de la polio inactivada
9. Una vacuna de combinación que comprende:
i) un polisacárido capsular de Haemophilus
influenzae B conjugado con una proteína de soporte,
caracterizado porque el antígeno conjugado se adsorbe sobre
fosfato de aluminio; y
ii) otro componente seleccionado del grupo de
antígenos que pueden proporcionar protección contra enfermedades de
difteria, tétano y tos ferina
10. La vacuna de combinación de la
reivindicación 9 que es una vacuna de combinación contra
DTPa-Hib,
DTPa-Hib-Hepatitis B, o
IPV-DTPa-Hib-Hepatitis
B.
11. Una vacuna de combinación como se reivindica
en la reivindicación 9 ó 10 en la que la proteína de soporte se
selecciona del grupo que está constituido por: toxoide diftérico,
proteína CRM197 de difteria y proteína de la membrana externa de
meningococo.
12. Una vacuna de combinación como se reivindica
en la reivindicación 9 ó 10 en la que la proteína de soporte
conjugada con un polisacárido capsular de Haemophilus
influenzae B es toxoide tetánico.
13. Una vacuna de combinación como se reivindica
en una cualquiera de las reivindicaciones 9-12 en la
que la relación del polisacárido capsular de Haemophilus
influenzae B a la proteína de soporte es de 1:0,3 a 1:2
(p/p).
14. Un kit para fabricar realizar una vacuna de
combinación que comprende un recipiente de vacuna liofilizada que
comprende un polisacárido capsular de Haemophilus influenzae
B conjugado con una proteína de soporte, en la que el antígeno
conjugado se absorbe sobre fosfato de aluminio, y un segundo
recipiente con una vacuna que comprende otro antígeno que puede
proporcionar protección contra enfermedades de difteria, tétanos o
tos ferina.
15. Una vacuna de combinación como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
9-14 para su uso en medicina.
16. El uso de una cantidad segura y eficaz de
una de combinación como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 9-14 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que padece, o es
susceptible de infección por Haemophilus influenzae B.
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