ES2157447T5 - Una composición de vacuna que comprende un antígeno conjugado de polisacárido de haemofilus influenzae tipo b adsorbido en fosfato de aluminio. - Google Patents
Una composición de vacuna que comprende un antígeno conjugado de polisacárido de haemofilus influenzae tipo b adsorbido en fosfato de aluminio. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2157447T5 ES2157447T5 ES96922871T ES96922871T ES2157447T5 ES 2157447 T5 ES2157447 T5 ES 2157447T5 ES 96922871 T ES96922871 T ES 96922871T ES 96922871 T ES96922871 T ES 96922871T ES 2157447 T5 ES2157447 T5 ES 2157447T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vaccine
- antigens
- haemophilus influenzae
- conjugate
- adsorbed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 15
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims abstract description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 34
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 34
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 34
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 14
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 13
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 13
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 10
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 6
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 3
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 1-cyano-4-dimethylamino pyridinium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 229940124909 PedvaxHIB Drugs 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC=C3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA FORMULACION DE UNA VACUNA PARA LA PREVENCION DE LAS INFECCIONES POR HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B (HIB) Y EN LA QUE EL ANTIGENO SE ADSORBE EN FOSFATO DE ALUMINIO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNA VACUNA MULTIVALENTE, QUE ES UNA VACUNA PARA LA MEJORIA O EL TRATAMIENTO DE MAS DE UNA SITUACION PATOLOGICA. LA INVENCION ACTUAL TAMBIEN SE REFIERE A LA PRODUCCION Y EL USO DE TALES VACUNAS EN MEDICINA.
Description
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de vacuna que comprenden un antígeno conjugado de polisacárido unido a una proteína transportadora. En particular, la invención se refiere a una formulación de vacuna para 5 la prevención de las infecciones producidas por Haemophilus influenzae de Tipo B (Hib) y en la que el antígeno se adsorbe en fosfato de aluminio. La invención también se refiere a una vacuna multivalente, es decir, una vacuna para conseguir la mejoría o tratamiento de más de un estado de enfermedad. La presente invención también se refiere a la producción y al uso de tales vacunas en medicina.
Las vacunas que utilizan polisacáridos son conocidas en la técnica. Por ejemplo, una vacuna para la prevención de 10 infecciones producidas por Haemophilus influenzae b (Hib) se basa en el polisacárido capsular (PRP) conjugado con una proteína transportadora. El polisacárido es un polímero de ribosa, ribitol y fosfato. Estas vacunas típicamente se presentan como formulaciones sencillas (es decir, sin adyuvantes). Aunque en un caso (Pedvax Hib producido por Merck) se utiliza un diluyente que contiene hidróxido de aluminio para reconstituir el conjugado liofilizado. Típicamente, la proteína de soporte es un toxoide diftérico o tetánico o una proteína de la membrana externa de N. meningitidis. En los 15 documentos US 4 365 170, US 4 673 574, EP 208 375, EP 477 508 y EP 161 188 se describen ejemplos de tales antígenos de vacunas conjugadas. Bixler y col. [Adv. Exp. Med. Biol. (1991) 303: 185-190] desvelan una composición que comprende un conjugado CRM197 de polisacárido de Hib adsorbido en fosfato de aluminio, pero sin otros antígenos procedentes de patógenos.
Es deseable administrar tales vacunas conjugadas con otros antígenos o vacunas al mismo tiempo, y esto puede 20 implicar inyecciones múltiples. Los problemas asociados con las inyecciones múltiples incluyen un procedimiento de administración más complicado y un gran volumen de inyección total. Esto supone un problema particularmente agudo cuando la vacuna está destinada para los niños.
Por lo tanto, se ha propuesto producir vacunas de combinación. El documento EP 594950 desvela vacunas de combinación que incluyen conjugados de polisacárido de Hib no adsorbidos. Una vacuna de combinación bien conocida 25 proporciona protección contra la difteria, el tétanos einfecciones producidas por B. pertussis ( reabsorbi). Esta vacuna comprende una célula entera o un componente acelular de pertussis que típicamente consta de dos o tres antígenos – (PT dextoxificado, FHA y a menudo, pero no exclusivamente, 69 kDa), aunque en ciertas circunstancias también pueden estar presentes otros antígenos de B. pertussis, toxoides diftéricos y toxinas tetánicas. Tales vacunas a menudo se denominan DTPw o DTPa. Sería deseable añadir otros antígenos a tal vacuna de combinación para la prevención de 30 enfermedades tales como la hepatitis B o la polio.
Sería deseable añadir vacunas conjugadas de polisacárido de Hib a tal combinación. Sin embargo, se ha descubierto que la simple mezcla de los componentes produce una reducción de titulaciones de anticuerpos contra el componente de polisacárido.
Los presentes inventores han descubierto que esta reducción puede inhibirse si el antígeno conjugado de polisacárido de 35 Hib se adsorbe en fosfato de aluminio. Por el contrario, si el antígeno se adsorbe en hidróxido de aluminio, hay una reducción completa de las titulaciones de anticuerpos contra el componente de polisacárido de Hib.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una combinación según lo reivindicado en la reivindicación 1.
Preferiblemente, la proteína transportadora es el toxoide diftérico o tetánico, la proteína Crm197 de difteria o una proteína de la membrana externa de una bacteria tal como N. meningitidis. 40
El conjugado de polisacárido puede prepararse por cualquier técnica de acoplamiento conocida. Por ejemplo, el polisacárido puede acoplarse por medio de un enlace de tioéter. Este procedimiento de conjugación se basa en la activación del polisacárido con tetrafluoroborato de 1-ciano-4-dimetilamino piridinio (CDAP) para formar un éster de cianato. De esta manera, el polisacárido activado puede acoplarse directamente o por medio de un grupo espaciador a un grupo amino de la proteína transportadora. Preferiblemente, el éster de cianato se acopla con hexanodiamina y el 45 polisacárido derivatizado con amino se conjuga con la proteína transportadora usando la química de hetero-unión que implica la formación del enlace tioéter. Tales conjugados se describen en la solicitud PCT publicada WO93/15760 Uniformed Services University.
Los conjugados también pueden prepararse por procedimientos directos de reabsorb reductora, tales como los descritos en los documentos US 4365170 (Jennings) y US 4673574 (Anderson). En los documentos EP-0-161-188, EP-50 208375 y EP-0-477508 se describen otros procedimientos.
Un procedimiento adicional implica el acoplamiento de un polisacárido activado con bromuro de cianógeno derivatizado con hidrazida de ácido reabso (ADH) a la proteína transportadora por condensación con carbodiimida. Tal conjugación se describe en Chu C. y col., Infec Immunity, 1983, 245-256.
En una realización preferida de la invención, la relación entre polisacárido PRP y proteína transportadora se reduce 55
desde una relación típica de 1:3 a 1:0,3 y a 1:2. Tales conjugados con bajas relaciones son ventajosos, ya que incluso en un estado sin adyuvantes, no sufren problemas de interferencia.
Preferiblemente, los demás antígenos de la vacuna de combinación comprenden al menos un antígeno que produce protección contra uno o más de las siguientes infecciones: infección producida por el virus de la hepatitis A (HAV), difteria, tétanos, tosterina, Hepatitis B y polio. 5
Vacunas de combinación particulares dentro del alcance de la invención incluyen una formulación de vacuna de combinación DTPa (difteria-tétanos-pertussis acelular)-Hib, una formulación de vacuna DTPa-Hib-Hepatitis B y una formulación de vacuna IPV (vacuna de la polio inactivada)-DTPa-Hib-Hepatitis B.
Las combinaciones anteriores pueden incluir opcionalmente un componente que es protector contra la Hepatitis A.
Los componentes adecuados para uso en tales vacunas ya están disponibles en el mercado y pueden obtenerse detalles 10 en la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada de Salk. La vacuna de Difteria, Tétanos y Pertussis comprende un producto acelular tal como Infanrix DTPa (SmithKline Beecham Biologicals). El componente que produce protección contra la Hepatitis A preferiblemente es el producto conocido como ‘Havrix’ (SmithKline Beecham Biologicals), que es una vacuna atenuada inactiva derivada de la cepa HM-175 de HAV [véase ‘Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A’ de F.E. Andre, A. Hepburn y E.D’Hondt, Prog Med. 15 Virol. Vol. 37, páginas 72-95 (1990) y la monografía del producto ‘Havrix’ publicada por SmithKline Beecham Biologicals (1991)]. El componente de Hepatitis B puede comprender el antígeno ‘S’, como en ‘Engerix-B’.
Ventajosamente, la vacuna de combinación de acuerdo con la invención es una vacuna pediátrica.
La preparación de la vacuna se describe en términos generales en Vaccine Design – The Subunit and adjuvant approach, Ed Powell y Newmann; Plenum Press. La encapsulación dentro de liposomas se describe, por ejemplo, por 20 Fullerton, en la Patente de Estados Unidos 4.235.877. La conjugación de proteínas con macromoléculas se describe, por ejemplo, por Likhite, en la Patente de Estados Unidos 4.372.945 y por Armor y col., en la Patente de Estados Unidos 4.474.757.
La cantidad de antígeno conjugado en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin los efectos secundarios adversos significativos observados en las vacunas típicas. Dicha cantidad 25 variará dependiendo de qué inmunógenos específicos se empleen. Generalmente, es de esperar que cada dosis comprenda de 1 a 1000 ng de inmunógeno total, preferiblemente de 2 a 100 ng, más preferiblemente de 4 a 40 ng. Una cantidad óptima para una vacuna particular puede averiguarse por estudios convencionales que implican la observación de titulaciones de anticuerpos y de otras respuestas en los sujetos. Después de la vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o dos inyecciones de refuerzo a intervalos de aproximadamente 4 semanas. 30
En otro aspecto de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para producir la vacuna que comprende adsorber el antígeno conjugado de polisacárido de Hib en fosfato de aluminio. La adsorción preferiblemente se realiza a un pH comprendido entre 5 y 6, preferiblemente de aproximadamente 5,4. En una realización, la vacuna Hib adsorbida se liofiliza después de un periodo de reposo durante más de 24 horas. La vacuna Hib adsorbida de la invención puede combinarse con los demás antígenos en forma líquida. 35
La invención proporciona además el primer uso médico de tal vacuna.
En otra realización, la invención proporciona el uso de una cantidad no tóxica y eficaz de la vacuna de combinación de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre o que es susceptible de sufrir la infección por Haemophilus influenzae b.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. 40
Ejemplo 1
Formulación de vacuna que comprende polisacárido de HiB conjugado con el toxoide tetánico adsorbido en fosfato de aluminio.
Síntesis de conjugado de polisacárido capsular de Haemophilus influenzae de tipo B (PRP) y toxoide tetánico (TT). 45
1.a Acoplamiento con Bromuro de Cianógeno
La unión covalente de PRP y TT se realiza por una química de acoplamiento desarrollada en el NIH (Chu C. y col. (1983), estudios adicionales sobre la inmunogenicidad de conjugados de proteína y polisacárido de Haemophilus influenzae de tipo b y de neumococo de tipo 6ª. Infec. Immunity, 245-256). El PRP se activa en condiciones controladas por bromuro de cianógeno y se reabsorbi con un espaciador de hidrazida de ácido reabso. 50
Después de la derivatización, el polisacárido activado (PRP-AH) se purifica por diafiltración. El acoplamiento de los dos componentes purificados (PRP-AH y TT) se realiza por condensación con carbodiimida. El conjugado después se
purifica por ultrafiltración y exclusión molecular para retirar el reactivo y el PRP y TT no conjugados.
Síntesis de Conjugados de PRP-TT
1.b Acoplamiento con CDAP
Se disolvieron 30 mg de PRP de Hib nativo en 6 ml de NaCl 2 M. A la solución de polisacárido se añadieron 225 l (mcl) de CDAP (tetrafluoroborato de 1 ciano-4-dimetilamino-piridinio) (desde una solución madre de 100 mg/ml en acetonitrilo) 5 y, 90 segundos después, 450 l (mcl) de trietilamina 0,2 M. La activación se realizó a pH 10,0 durante 1 minuto en hielo y durante otro minuto a temperatura ambiente.
Se añadieron 90 mg de toxoide tetánico (relación de PS inicial/proteína de 1/3) al polisacárido activado y la reacción de acoplamiento se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se inactivó con 3 ml de solución de glicina 1 M, pH 5,0, durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante una noche a 4ºC. 10
El conjugado se purificó por exclusión molecular en una columna de sephacryl HR 500 equilibrada con NaCl 0,2 M. En cada fracción se determinó el contenido de carbohidratos y de proteína. El conjugado se recogió y se filtró de forma estéril (membrana Minisart 0,222 m).
Adsorción en fosfato de aluminio
1.c Se añadieron 12,5 g (mcg) del conjugado de polisacárido del ejemplo 1(a) a 0,15 mg de fosfato de aluminio. Esta 15 mezcla se agitó durante dos horas y el pH se ajustó a 5,1. La mezcla se dejó en reposo durante un día a temperatura ambiente y el conjugado adsorbido después se dejó durante 9 días más a una temperatura de 2 a 8ºC. Para preparar un producto liofilizado, el producto adsorbido se diluyó en lactosa (15,75 mg) dando una composición final de 25 g (mcg) de polisacárido/ml y 0,4 mg/ de Al/ml, y la composición resultante se introdujo en viales de 0,5 ml y se liofilizó.
Para preparar un producto líquido, el conjugado adsorbido se diluye en agua para inyección con NaCl 150 mM y 5 mg/ml 20 de fenoxietanol dando una composición final de 20 g (mcg) de polisacárido/ml y 0,32 mg de Al/ml.
1.d Se realizó una formulación de una vacuna de Difteria, Tétanos y Pertussis (acelular) con y sin hepatitis B, de acuerdo con los procedimientos del documento WO 93/24148 (SmithKline Beecham Biologicals).
1.e Preparación de un conjugado PRP-TT de ‘baja relación’ pre-adsorbido en fosfato de aluminio.
El conjugado se preparó de una forma análoga a del ejemplo 1ª, pero usando una cantidad reducida de toxoide tetánico 25 [30 g (mcg), 60 g (mcg)], para dar un producto con una relación de Polisacárido:Proteína de 1:1 a 1:2. El conjugado después se adsorbe en fosfato de aluminio de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1c. La preparación liofilizada final contiene 12,5 g de conjugado, 0,15 mg de AlPO4 y 15,75 mg de lactosa. Se reconstituyó en 0,5 ml de agua para inyección antes del uso a un pH de 0,1 +/- 0,1.
Ejemplo 2 30
Inmunogenicidad de conjugado PRP-TT preabsorbido en fosfato de aluminio y combinado con DTPa o DTPa-HB.
El conjugado de Hib del ejemplo 1ª), solo o preabsorbido en AlPO4 (las dos vacunas se liofilizaron) se mezcló con DTPa o DTPa HB no más de una hora antes de la inyección y la combinación se inyectó en crías de rata (de 1 semana de edad) por vía subcutánea a una dosis correspondiente a 1/20 de la dosis humana (0,5 g de PRP). Las ratas se reforzaron 2 y 4 semanas después y se recogió suero después de cada inmunización para medir los anticuerpos anti-35 PRP. Los controles incluyeron las vacunas Hib (adsorbidas o no en AlPO4) reconstituidas en solución salina.
Se inmunizaron grupos de 10 crías de rata (de 1 semana de edad-cepa OFA) distribuidas aleatoriamente, 3 veces, por vía subcutánea, en los días 0-14-28, con 1/20 de la dosis humana de vacuna de Hib, sola o combinada con DTPa o DTPa HB (1/20 de la dosis humana). La reconstitución de la vacuna de Hib liofilizada con solución salina o combinaciones (DTPa o DTPa HB) se realizó en un periodo menor de una hora antes de la inmunización. 40
Se extrajo sangre de las ratas bajo anestesia en los días 14-28-42 y 56. En los sueros individuales se midieron los anticuerpos contra PRP por ELISA y las titulaciones se expresaron en g/ml (/ml) usando una referencia calibrada. Se calculó el valor de GMT para cada grupo y para cada punto de tiempo. Se calcularon los límites de confianza del 95% para las titulaciones obtenidas después de la tercera inmunización.
Como se muestra en la tabla 1, la adsorción del conjugado de Hib en AlPO4 no modifica su inmunogenicidad: se 45 produjeron algunos anti-PS después de la segunda dosis y se muestra un buen efecto de refuerzo después de la tercera dosis, como ocurre en los bebés humanos. La mezcla de vacuna Hib con DTPa o DTPa HB reduce de 3 a 8 veces la respuesta anti-PRP y, en el caso de DTPa-HB, esta reducción es significativa. Por el contrario, la preadsorción de la vacuna de Hib en AlPO4 restaura la respuesta anti-PRP a un nivel al menos equivalente al obtenido con la vacuna sencilla. 50
Conclusión
De esta forma, la formulación de Hib/fosfato de aluminio tiene la capacidad de solucionar el problema de compatibilidad encontrado cuando se mezcla Hib con otras combinaciones pediátricas.
Tabla 1
Inmunogenicidad en un modelo de cría de rata de conjugado de PRP-TT preabsorbido en AlPO4 y combinado con DTPa 5 o DTPa-HB
- Vacuna
- Titulación Anti-PRP (g/ml [/ml]) al día
- 14 (Post I)
- 28 (Post II) 42 (Post III) 56 (Post III 30)
- Ninguna (NaCl 0,9%)
- < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05
- Hib-001 Hib/AlPO4 (Dhib-024)
- < 0,05 < 0,05 0,06 1,3 12,9 (4-37) 11,8 (5-29) 10,9 (4-31) 15,4 (7-35)
- Hib-001 + DTPa (119) Hib/AlPO4 + DTPa (119)
- < 0,05 < 0,05 0,16 1,9 3,4 (0-28) 20,9 (7-59) 1,4 (0,1-17) 19,7 (9-42)
- Hib-001 + DTPa HB (16705) Hib/AlPO4+DTPa HB (16705)
- < 0,05 < 0,05 (CONT) 0,14 0,47 2,8 (1-6) 11,4 (5-27) 3,9 (2-9) 18,1 (9-38)
- Hib/Al(OH3)
- < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,14
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Una vacuna de combinación que comprende:i) un polisacárido capsular de Haemophilus influenzae B conjugado con una proteína transportadora, que se caracteriza porque el conjugado se adsorbe en fosfato de aluminio; yii) otros antígenos que pueden ofrecer protección contra difteria, tétanos y tos ferina.
- 2. Una vacuna de combinación según la reivindicación 1, en la que el conjugado está mezclado con uno o más antígenos 5 distintos que ofrecen protección contra una enfermedad seleccionada entre el grupo de: Hepatitis A, Hepatitis B y Polio.
- 3. Una vacuna de combinación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proteína transportadora se selecciona entre el grupo que comprende: toxoide diftérico, proteína CRM197 de difteria y proteína de la membrana externa de meningococo.
- 4. Una vacuna de combinación según la reivindicación 1 o 2, en la que la proteína transportadora conjugada con el 10 polisacárido capsular de Haemophilus influenzae B es el toxoide tetánico.
- 5. Una vacuna de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la relación entre el polisacárido de Haemophilus influenzae B y la proteína transportadora es de 1:0,3 a 1:2 (p:p).
- 6. Una vacuna de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el conjugado adsorbido se ha liofilizado antes de su combinación con los demás antígenos. 15
- 7. Un kit para fabricar una vacuna de combinación, que comprende un recipiente con una vacuna liofilizada que comprende un polisacárido capsular de Haemophilus influenzae B conjugado con una proteína transportadora y adsorbido en fosfato de aluminio, y un segundo recipiente con una vacuna que produce protencción contra difteria, tétanos y tos ferina.
- 8. Un procedimiento para producir una vacuna de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, que comprende conjugar un 20 antígeno de polisacárido capsular de Haemophilus influenzae de tipo B con una proteína transportadora, adsorber dicho conjugado en fosfato de aluminio, y mezclarlo con dichos otros antígenos.
- 9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dichos otros antígenos ofrecen protección contra una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en: Hepatitis A, difteria, tétanos, tos ferina, Hepatitis B y Polio.
- 10. Una composición de vacuna según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en medicina. 25
- 11. El uso de una cantidad segura y eficaz de una composición de vacuna según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de, o que es susceptible a la, infección por Haemophilus influenzae B.
- 12. La vacuna de combinación de la reivindicación 2, en la que el polisacárido capsular de Haemophilus influenzae B está conjugado con el toxoide tetánico, y comprendiendo la vacuna los siguientes antígenos: toxoide diftérico, toxoide 30 tetánico, antígenos acelulares de pertussis, antígeno superficial de Hepatitis B y Vacuna de Polio Inactivada.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9512827.8A GB9512827D0 (en) | 1995-06-23 | 1995-06-23 | Vaccines |
| GB9512827 | 1995-06-23 | ||
| GBGB9513443.3A GB9513443D0 (en) | 1995-07-01 | 1995-07-01 | Vaccines |
| GB9513443 | 1995-07-01 | ||
| GB9525657 | 1995-12-15 | ||
| GBGB9525657.4A GB9525657D0 (en) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Vaccines |
| GB9606032 | 1996-03-22 | ||
| GBGB9606032.2A GB9606032D0 (en) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Vaccines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2157447T3 ES2157447T3 (es) | 2001-08-16 |
| ES2157447T5 true ES2157447T5 (es) | 2011-04-29 |
Family
ID=27451299
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00203874T Expired - Lifetime ES2325301T3 (es) | 1995-06-23 | 1996-06-19 | Composicion de vacuna que comprende un antigeno polisacarido conjugado, adsorbido sobre fosfato de aluminio. |
| ES96922871T Expired - Lifetime ES2157447T5 (es) | 1995-06-23 | 1996-06-19 | Una composición de vacuna que comprende un antígeno conjugado de polisacárido de haemofilus influenzae tipo b adsorbido en fosfato de aluminio. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00203874T Expired - Lifetime ES2325301T3 (es) | 1995-06-23 | 1996-06-19 | Composicion de vacuna que comprende un antigeno polisacarido conjugado, adsorbido sobre fosfato de aluminio. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0833662B2 (es) |
| JP (2) | JP4850987B2 (es) |
| KR (1) | KR100425929B1 (es) |
| CN (1) | CN1146444C (es) |
| AP (1) | AP812A (es) |
| AR (1) | AR003006A1 (es) |
| AT (2) | ATE199831T1 (es) |
| AU (1) | AU696338B2 (es) |
| BG (1) | BG62720B1 (es) |
| BR (1) | BRPI9609414B8 (es) |
| CA (1) | CA2222455C (es) |
| CY (1) | CY2297B1 (es) |
| CZ (1) | CZ288908B6 (es) |
| DE (2) | DE69637950D1 (es) |
| DK (2) | DK0833662T4 (es) |
| DZ (1) | DZ2055A1 (es) |
| EA (1) | EA199700413A1 (es) |
| EG (1) | EG25924A (es) |
| ES (2) | ES2325301T3 (es) |
| GR (1) | GR3036088T3 (es) |
| HK (2) | HK1009764A1 (es) |
| HU (1) | HU224514B1 (es) |
| IL (1) | IL122588A (es) |
| MA (1) | MA23918A1 (es) |
| MY (1) | MY114786A (es) |
| NO (1) | NO325169B1 (es) |
| NZ (1) | NZ312132A (es) |
| OA (1) | OA10646A (es) |
| PE (1) | PE11298A1 (es) |
| PL (1) | PL184872B1 (es) |
| PT (2) | PT1082965E (es) |
| SI (2) | SI0833662T2 (es) |
| SK (1) | SK176197A3 (es) |
| TR (1) | TR199701682T1 (es) |
| TW (1) | TW467746B (es) |
| WO (1) | WO1997000697A1 (es) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283910B6 (cs) | 1992-05-23 | 1998-07-15 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku |
| US6355450B1 (en) | 1995-04-21 | 2002-03-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Computer readable genomic sequence of Haemophilus influenzae Rd, fragments thereof, and uses thereof |
| US6468765B1 (en) | 1995-04-21 | 2002-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Selected Haemophilus influenzae Rd polynucleotides and polypeptides |
| US6696065B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
| EP0833662B2 (en) * | 1995-06-23 | 2011-01-26 | SmithKline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprsing a Haemophilus influenzae B polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| BRPI9710460B8 (pt) * | 1996-07-02 | 2021-05-25 | Aventis Pasteur | composição imunogênica multi-valente e composição de vacina |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| EP1126876B1 (en) | 1998-10-16 | 2007-03-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant systems and vaccines |
| US6585973B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-07-01 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method for preparing solid phase conjugated vaccine |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| JP4870895B2 (ja) * | 2000-06-29 | 2012-02-08 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン組成物 |
| GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| JP2005504718A (ja) | 2001-01-23 | 2005-02-17 | アヴェンティス パストゥール | 多価髄膜炎菌多糖−タンパク質複合ワクチン |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| AU2003274511B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-06-04 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| US8409587B2 (en) | 2002-11-01 | 2013-04-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| CN102302776B (zh) | 2003-01-30 | 2014-06-18 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗 |
| GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| EP1667712B1 (en) * | 2003-10-02 | 2010-07-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | B. pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| BRPI0415025A (pt) | 2003-10-02 | 2006-12-12 | Chiron Srl | vacinas lìquidas para sorogrupos meningocócicos múltiplos |
| GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| RU2379052C2 (ru) | 2004-04-30 | 2010-01-20 | Чирон С.Р.Л. | Вакцинация менингококковыми конъюгатами |
| GB0505518D0 (en) | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| GB0505996D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Fermentation process |
| SG175456A1 (en) | 2005-04-18 | 2011-11-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation |
| US8329184B2 (en) | 2005-06-27 | 2012-12-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Process for manufacturing vaccines |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| WO2007111940A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Novartis Ag | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
| US10828361B2 (en) | 2006-03-22 | 2020-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
| EA016417B1 (ru) | 2006-09-07 | 2012-04-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Способ получения вакцины |
| AR066376A1 (es) | 2007-05-02 | 2009-08-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna |
| AU2008259423A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Formulation of meningitis vaccines |
| FR2918671B1 (fr) * | 2007-07-10 | 2010-10-15 | Sanofi Pasteur | Milieu de culture d'haemophilus influenzae type b. |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| TW201043267A (en) * | 2009-03-19 | 2010-12-16 | Intervet Int Bv | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals |
| PL2411048T3 (pl) * | 2009-03-24 | 2020-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuwantowe meningokokowe białko wiążące czynnik h |
| IT1398927B1 (it) | 2009-06-25 | 2013-03-28 | Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi | Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati. |
| GB0917647D0 (en) | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Expression system |
| RU2013136397A (ru) | 2011-01-05 | 2015-02-10 | Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед | Комбинированная семивалентная вакцина |
| GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
| TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
| EP2592137A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Novartis AG | Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use |
| GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
| DE102011122891B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen |
| DE102011118371B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-02-13 | Novartis Ag | Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| PT2809343T (pt) | 2012-02-01 | 2017-12-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processo de fermentação |
| WO2014009971A2 (en) * | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Bharat Biotech International Limited | Non-alcoholic vaccine compositions free from animal- origin and process for preparation thereof |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| CA2886938A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines |
| SG11201600709TA (en) | 2013-08-05 | 2016-02-26 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Combination immunogenic compositions |
| WO2018156465A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polysaccharide-protein conjugates utilizing diphtheria toxin fragment b as a carrier |
| EA202090316A1 (ru) | 2017-07-18 | 2020-12-08 | Серум Инститьют Оф Индия Пвт Лтд. | Иммуногенная композиция с повышенной стабильностью, усиленной иммуногенностью и уменьшенной реактогенностью и способ ее получения |
| JOP20190242A1 (ar) | 2018-10-12 | 2020-04-12 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها |
| US11433129B2 (en) | 2019-05-20 | 2022-09-06 | Soligenix, Inc. | Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines |
| CN111658617A (zh) * | 2019-10-14 | 2020-09-15 | 四川大学 | 一种含铝佐剂疫苗的冻干制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
| IL98715A0 (en) * | 1990-08-13 | 1992-07-15 | American Cyanamid Co | Filamentous hemaglutinin of bodetella pertussis as a carrier molecule for conjugate vaccines |
| US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
| DE69333107T2 (de) | 1992-02-11 | 2004-01-29 | Jackson H M Found Military Med | Dualer träger für immunogene konstrukte |
| CZ283910B6 (cs) | 1992-05-23 | 1998-07-15 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku |
| SG47725A1 (en) | 1992-10-27 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component |
| EP0833662B2 (en) * | 1995-06-23 | 2011-01-26 | SmithKline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprsing a Haemophilus influenzae B polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
-
1996
- 1996-06-19 EP EP96922871A patent/EP0833662B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 SI SI9630310T patent/SI0833662T2/sl unknown
- 1996-06-19 EP EP00203874A patent/EP1082965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 DK DK96922871.7T patent/DK0833662T4/da active
- 1996-06-19 PT PT00203874T patent/PT1082965E/pt unknown
- 1996-06-19 CZ CZ19974189A patent/CZ288908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 DK DK00203874T patent/DK1082965T3/da active
- 1996-06-19 AP APAP/P/1997/001159A patent/AP812A/en active
- 1996-06-19 HU HU9900061A patent/HU224514B1/hu active IP Right Grant
- 1996-06-19 PL PL96324242A patent/PL184872B1/pl unknown
- 1996-06-19 SK SK1761-97A patent/SK176197A3/sk unknown
- 1996-06-19 SI SI9630768T patent/SI1082965T1/sl unknown
- 1996-06-19 BR BRPI9609414A patent/BRPI9609414B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 AU AU63591/96A patent/AU696338B2/en not_active Expired
- 1996-06-19 CA CA2222455A patent/CA2222455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 PT PT96922871T patent/PT833662E/pt unknown
- 1996-06-19 CN CNB961949732A patent/CN1146444C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 KR KR1019970709651A patent/KR100425929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 TR TR97/01682T patent/TR199701682T1/xx unknown
- 1996-06-19 DE DE69637950T patent/DE69637950D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 AT AT96922871T patent/ATE199831T1/de active
- 1996-06-19 NZ NZ312132A patent/NZ312132A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 EA EA199700413A patent/EA199700413A1/ru unknown
- 1996-06-19 DE DE69612198T patent/DE69612198T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 IL IL12258896A patent/IL122588A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 AT AT00203874T patent/ATE433329T1/de active
- 1996-06-19 ES ES00203874T patent/ES2325301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 WO PCT/EP1996/002690 patent/WO1997000697A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-19 ES ES96922871T patent/ES2157447T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-19 JP JP50358197A patent/JP4850987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 AR ARP960103253A patent/AR003006A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-21 MA MA24292A patent/MA23918A1/fr unknown
- 1996-06-21 MY MYPI96002531A patent/MY114786A/en unknown
- 1996-06-21 PE PE1996000474A patent/PE11298A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-06-22 DZ DZ960099A patent/DZ2055A1/fr active
- 1996-06-22 EG EG57496A patent/EG25924A/xx active
- 1996-06-25 TW TW085107646A patent/TW467746B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-19 OA OA70169A patent/OA10646A/en unknown
- 1997-12-22 NO NO19976035A patent/NO325169B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BG BG102146A patent/BG62720B1/bg unknown
-
1998
- 1998-09-23 HK HK98110884A patent/HK1009764A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 HK HK01106309.2A patent/HK1037516A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 GR GR20010400933T patent/GR3036088T3/el unknown
-
2002
- 2002-09-23 CY CY0200056A patent/CY2297B1/xx unknown
-
2008
- 2008-02-14 JP JP2008033301A patent/JP2008120833A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2157447T5 (es) | Una composición de vacuna que comprende un antígeno conjugado de polisacárido de haemofilus influenzae tipo b adsorbido en fosfato de aluminio. | |
| ES2164251T5 (es) | Vacuna que comprende un conjugado antigeno polisacarido-proteina transportadora y proteina transportadora libre. | |
| ES2384041T3 (es) | Composición de vacuna | |
| US6756040B2 (en) | Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminum phosphate | |
| US20070116714A1 (en) | Vaccine Comprising a Polysaccharide Antigen-Carrier Protein Conjugate and Free Carrier Protein | |
| ES2224252T3 (es) | Composicion de vacuna que comprende fragmentos de la proteina de membrana externa de bordetella pertussis. | |
| MXPA97010521A (es) | Una composicion de vacuna comprendiendo un antigeno conjugado de polisacarido adsorbido en fosfato de aluminio | |
| KR19990022680A (ko) | 폴리사카라이드 항원-담체 단백질 콘쥬게이트 및유리 담체단백질을 포함하는 백신 | |
| MXPA97009732A (es) | Vacuna que comprende un conjugado de antigeno depolisacarido proteina portadora y proteina portadora libre |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 833662 Country of ref document: ES |