CZ283910B6 - Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku - Google Patents

Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku Download PDF

Info

Publication number
CZ283910B6
CZ283910B6 CZ942892A CZ289294A CZ283910B6 CZ 283910 B6 CZ283910 B6 CZ 283910B6 CZ 942892 A CZ942892 A CZ 942892A CZ 289294 A CZ289294 A CZ 289294A CZ 283910 B6 CZ283910 B6 CZ 283910B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vaccine
hbsag
hepatitis
antigens
diphtheria
Prior art date
Application number
CZ942892A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289294A3 (en
Inventor
Jean Petre
Pierre Hauser
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals (S.A.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26300928&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ283910(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929211081A external-priority patent/GB9211081D0/en
Priority claimed from GB929213308A external-priority patent/GB9213308D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) filed Critical Smithkline Beecham Biologicals (S.A.)
Publication of CZ289294A3 publication Critical patent/CZ289294A3/cs
Publication of CZ283910B6 publication Critical patent/CZ283910B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Vynález popisuje stálý a účinný multivalentvní očkovací prostředek s obsahem povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), v němž je vložka HBsAg stálá po 1 týden při 37.sup. o.n.C a je vysoce imunogenní, například při podávání vakcíny dětem. Přostředek typicky obsahuje HBsAg, adsorbovaný na fosforečnan hlinitý, a další antigeny, zejména takové, které jsou vhodné pro použití v pediatrických vakcínách, adsorbované na fosforečnan hlinitý nebo hydroxid hlinitý. Popsán je také způsob výroby vakcín a použití fosforečnanu hlinitého ke stabilisaci HBsAg v multivalentním očkovacím prostředku.ŕ

Description

Kombinovaný očkovací prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nového očkovacího prostředku, způsobu jeho výroby a terapeutického využití. Zvláště se pak týká nového kombinovaného očkovacího prostředku, obsahujícího složku očkovací látky (vakcíny) vůči hepatitidě B k léčbě infekcí hepatitidy B.
Dosavadní stav techniky
Infekce, vyvolané virem hepatitidy B (HB), jsou rozšířeným problémem, ovšem nyní jsou dostupné vakcíny, které byly používané k hromadné imunisaci, například výrobek Engerix B (SmithKline Beecham plc.). Engerix B obsahuje jako antigenní složku hepatitidy B povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), který se získává metodami genetického inženýrství.
Často je ovšem nezbytné nebo žádoucí podávat vakcínu proti hepatitidě B ve stejnou dobu jako další vakcíny a to může mít za následek vícenásobné podání injekcí. Problémy, spojené s vícenásobnou injikací, zahrnují složitější aplikační postup a větší celkový injikovaný objem.
Existuje tedy potřeba kombinované vakcíny, obsahující antigen hepatitidy B v kombinaci s dalšími antigeny. Dalšími antigeny jsou především takové, které jsou v očkovacím prostředku schopné předcházet hepatitidě A (HA), záškrtu (difterii, D), tetanu (T), černému kašli (pertussi, Pw), dávivému kašli (parapertussi, Pa), působení Haemophilus influenzae b (Hib) a obrně (poliomyelitidě, P).
Hydroxid hlinitý (AH) je v očkovacích přípravcích široce užíván jako adjuvans. Například Engerix B využívá povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), adsorbovaný na hydroxid hlinitý. Hydroxid hlinitý (AH) byl rovněž úspěšně použit ve vakcinovém prostředku proti hepatitidě A a v kombinovaných vakcínách vůči DT, DTPw a DTPa. Ovšem pokud je na AH adsorbovaný HBsAg použit v kombinaci s jinými vakcínami v kombinovaném prostředku, dochází k podstatnému snížení imunitní odpovědi vůči HBsAg, způsobené nižší nebo nedostatečnou sérovou ochranou po očkování. Kromě toho je nízká i stabilita antigenu HBsAg v kombinované vakcíně.
HBsAg, adsorbovaný na fosforečnan hlinitý (AP), byl využit v komerčně dostupné monovalentní vakcíně (HEPPACINE), vyráběné firmou Korean Ceil Sugar Co. Ltd. Autoři předkládaného vynálezu prokázali, že neexistuje významný rozdíl v imunologických vlastnostech monovalentní vakcíny s HBsAg, adsorbovaným na AH (Engerix B) a mezi monovalentní vakcínou s HBsAg, adsorbovaným na AP.
Evropská patentová přihláška, zveřejněná pod číslem 0 339 667, předkládá bivalentní vakcínu, obsahující HBsAg a antigen hepatitidy A, v níž je jako adjuvantní činidlo použit buď hydroxid, nebo fosforečnan hlinitý. Zdá se však, že neexistuje žádné ocenění potřeby vyvarovat se hydroxidu hlinitého jako adjuvantního činidla v multivalentních vakcínách s obsahem HBsAg. Dále se zdá, že v uvedeném dokumentu ani jinde není popsána bivalentní nebo multivalentní vakcína vůči hepatitidě B, ve které by byl nejméně jeden antigen, odlišný od HBsAg, adsorbován na hydroxid hlinitý a HBsAg adsorbováno na fosforečnan hlinitý.
Skutečně se zdá, že neexistuje vůbec žádný předem opravňující objev stálé a účinné multivalentní vakcíny s obsahem HBsAg.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem tohoto vynálezu je předložení kombinovaného očkovacího prostředku s obsahem povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a množství (n) dalších antigenů v kombinaci s adjuvantním činidlem, které obsahuje jednu nebo více hlinitých solí, jehož
- 1 CZ 283910 B6 hodnota n je rovna 1 nebo většímu číslu ave kterém adjuvantním činidlem, použitým k adsorbci HBsAg, není hydroxid hlinitý, a to s podmínkou, že pokud n je 1, druhým antigenem není antigen vůči hepatitidě A.
S výhodou je n rovno 2, 3, 4, 5 nebo 6.
Výhodou vynálezu je to, že v kombinovaném očkovacím prostředku nedochází k podstatnému snížení imunogenity HBsAG. Nepoužití hydroxidu hlinitého k adsorbci složky HBsAg v očkovacím prostředku umožňuje rovněž vznik produktu o výrazně zvýšené stabilitě. Další výhodou vynálezu je, že překonává nebo alespoň zmírňuje dříve uvedené problémy, spojené s vícenásobnou injikací a poskytuje stabilní, vysoce imunogenní kombinovaný prostředek. Prostředky podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro podávání dětem.
HBsAg je přednostně adsorbován na fosforečnan hlinitý, AP. Konkrétně bylo v lidských klinických studiích nalezeno, že pokud je HBsAg, adsorbovaný na AP, kombinován s jedním či více antigeny, adsorbovanými na AH nebo na AP v kombinované vakcíně, nedochází k podstatnému snížení imunogennity. Také stabilita HBsAg adsorbovaného na AP je v prostředku větší než stabilita HBsAg adsorbovaného na AH.
Proto je v dalším hledisku předkládán očkovací prostředek podle vynálezu, ve kterém je alespoň jeden z antigenů, odlišných od HBsAg, adsorbován na fosforečnan hlinitý.
Dalším aspektem, jemuž se dává přednost, je adsorpce alespoň jednoho z antigenů, odlišných od HBsAg, na AH.
V dalším hledisku vynález předkládá kombinovanou vakcínu s obsahem povrchového antigenů hepatitidy B (HBsAg), adsorbovaného na AP, a antigenů adsorbovaného na AP nebo AH, zvoleného z antigenů, poskytujících imunitu vůči jednomu nebo více z následujících virů: záškrtu (D), tetanu (T), černého kašle (P), inaktivované poliomyelitidy (IPV), Haemophilus influenzae b (Hib) a hepatitidy A (HA).
V pediatrické vakcíně mohou být použity také jiné kompatibilní (slučitelné) antigeny, např. antigeny, známé svým účinkem vůči meningitidě (zánětu mozkových plen) typu A, B a C a vůči zánětu středního ucha.
Tak jak je zde užíván, vztahuje se výraz bivalentní k vakcíně, obsahující kombinaci celkem dvou antigenů (včetně HBsAg). Výraz multivalentní je používán pro očkovací prostředek, obsahující více než dva antigeny, například 3, 4, 5 nebo 6 antigenů.
Význam zde používaných výrazů fosforečnan hlinitý a hydroxid hlinitý zahrnuje všechny formy hydroxidu hlinitého nebo fosforečnanu hlinitého, které se hodí k zajištění adjuvantnosti vakcín.
Fosforečnan hlinitý může být například sraženinou (precipitátem) nerozpustného fosforečnanu hlinitého (amorfního, polokrystalického nebo krystalického), který může být podle volby, ne však výhradně, připraven smísením rozpustných hlinitých solí se solemi kyseliny fosforečné. Hydroxid hlinitý může být sraženinou (precipitátem) nerozpustného (amorfního, polokrystalického nebo krystalického) hydroxidu hlinitého, který může být podle volby, ne však výhradně, připraven neutralisací roztoku hlinitých solí.
Zvláště vhodné jsou různé formy gelů hydroxidu hlinitého a fosforečnanu hlinitého, dostupné z komerčních zdrojů, například Alhydrogel (hydroxid hlinitý, 3% suspense ve vodě) a Adju-fos (fosforečnan hlinitý, 2% suspense v solném roztoku), dodávané firmou Superfos (Vedbaek, 2950, Dánsko).
Je zřejmé, že poprvé existuje možnost poskytnutí stálého a účinného multivalentního očkovacího prostředku s obsahem HBsAg.
Proto je dalším aspektem vynálezu poskytnutí stálého a účinného kombinovaného očkovacího prostředku, určeného k prevenci více než dvou chorob, obsahujícího HBsAg a nejméně dva další antigeny.
- 2 CZ 283910 B6
Pokud se týká výběru adjuvantní látky, výborné výsledky jsou získány, pokud je HBsAg adsorbován na AP a alespoň jeden z antigenů, odlišných od HBsAg, je adsorbován na AH. Avšak použít lze i další vhodná adjuvans. Jeden nebo všechny antigeny, odlišné od HBsAg, mohou být například adsorbovány na AP.
Stálé kombinované vakcíny podle vynálezu, jimž se dává přednost, jsou vakcíny proti:
Záškrtu-tetanu-čemému kašli-hepatitidě B (DTP-HB)
Záškrtu-tetanu-hepatitidě B (DT-HB)
DTP-IPV (vakcína proti inaktivované poliomyelitidě).
Je zřejmé, že ve vakcíně, obsahující složku Hib, může být použit Hib antigen předem nepřipravený, který se doplňuje do vakcíny těsně před použitím. Tímto způsobem mohou byl například připraveny následující kombinované očkovací prostředky, zahrnuté v rámci vynálezu, působící proti:
Hib-hepatitidě B
DTP-Hib-hepatitidě B IPV-DTP-Hib-hepatitidě B.
Přesněji jsou konkrétními vakcínami v rámci vynálezu vakcíny proti:
Záškrtu - tetanu - černému kašli (DTP adsorbován na AH nebo AP) - hepatitidě B (HBsAg adsorbovaný na AP)
Záškrtu - tetanu (DT adsorbován na AP nebo na AH) - hepatitidě B (HBsAg adsorbovaný na AP).
Výrazem stálá, zde používaným k popisu vakcíny podle vynálezu, se míní vakcína, která může být při 37 °C uchovávána 1 týden bez jakékoli zásadní ztráty imunogenity složky HBsAg.
Zde používaným výrazem účinný je míněn očkovací prostředek, charakterizovaný tím, že imunogenita HBsAg v kombinované vakcíně je taková, že je u dětí jeden měsíc po třetí dávce vakcíny naměřena geometrická střední hodnota titru ve výši nejméně 200 mlU/ml a lépe 300 mlU/ml nebo větší, přičemž vakcína se podává v jednoměsíčním intervalu podle vhodného očkovacího schématu.
Adjuvantní prostředek je zvolen tak, že vakcína může být uchovávána 1 týden při 37 °C bez jakékoli zásadní ztráty imunogennosti složky HBsAg. Multivalentní očkovací prostředek se dále s výhodou vyznačuje tím, že u dětí vyvolává vznik geometrické střední hodnoty titru nejméně 200 mlU/ml (jeden měsíc po třetí dávce) a lépe 300 mlU/ml či větší při podávání vakcíny v jednoměsíčním intervalu podle vhodného očkovacího schématu.
Zde užívaný výraz vhodné očkovací schéma označuje schéma, známé lidem se zkušeností s podáváním série dávek vakcíny, zejména pak pediatrických dávek. Použito může být například 3, 4 a 5 měsíční schéma. To je zvláště vhodné například u vakcín podle vynálezu, obsahujících antigeny vůči DTP - HBsAg.
Jedním aspektem je možnost adsorpce HBsAg na hlinitou sůl, odlišnou od hydroxidu hlinitého. S výhodou je adsorbován na AP. Další antigeny v multivalentním očkovacím prostředku mohou být adsorbovány na AP nebo AH (nebo na obě sloučeniny) a s výhodou jsou adsorbovány na AH, jakje ukázáno v příkladech, uvedených dále.
Očkovací prostředek podle vynálezu s výhodou obsahuje vakcínu proti černému kašli.
Složka, působící proti černému kašli, je vhodně tvořena vakcínou proti černému kašli nebo vakcínou proti dávivému kašli, obsahující částečně nebo vysoce vyčištěné antigeny.
Výše zmíněné kombinace mohou volitelně zahrnovat složku, chránící vůči hepatitidě A, tj. HA V antigen.
Kombinovaná vakcína vůči hepatitidě B je s výhodou pediatrickou vakcínou.
-3 CZ 283910 B6
Příprava antigenů a adsorpční postup za účasti adjuvantní látky jsou v oboru dobře známé, jak je například uvedeno níže.
Příprava povrchového antigenů hepatitidy B (HBsAg) je dobře doložena. Viz například Harford se spoluautory, Develop. Biol. Standard 54, 125, 1983, Gregg se spoluautory, Biotechnology 5, 479, 1987, EP A-0 226 846, EP A-0 299 108 a v nich uvedené odkazy.
Výraz povrchový antigen hepatitidy B nebo HBsAg zahrnuje kterýkoli antigen HBsAg nebo jeho fragment, vykazující antigenitu povrchového antigenů HBV. Bude platit, že kromě sekvence 226 aminokyselin antigenů HBsAg S (viz práce Tiollaise se spoluautory, Nátuře 317, 489, 1985 a v ní uvedené odkazy), může HBsAg, tak jak je zde popsán a pokud je to žádoucí, obsahovat celou sekvenci pre-S anebo její část, jak je popsáno ve výše uvedených odkazech avEP-A0 278 940. HBsAg může zvláště obsahovat polypeptid obsahující sekvenci aminokyselin, obsahující zbytky 12-52, následované zbytky 133-145 a zbytky 175-400 bílkoviny L antigenů HBsAg, odpovídající otevřenému čtecímu rámci viru hepatitidy B o sérotypu ad (tento polypeptid je označován jako L*; viz EP 0 414 374). HBsAg může v rozsahu vynálezu rovněž zahrnovat preSl-preS2-S polypeptid, popsaný v EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy, jako ty, popsané v EP 0 304 578 (Mc Cormick a Jones). HBsAg, jak je zde popsán, také může odpovídat mutantům, například únikovému mutantu, popsanému ve WO 91/14703 nebo v Evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod číslem 0 51 1 855 Al, zvláště HBsAg, u něhož byl substitucí aminokyselin v poloze 145 nahražen glycin argininem.
HBsAg je obvykle ve formě částic. Tyto částice mohou obsahovat například bílkovinu S samotnou, anebo mohou být složenými částicemi, například (L*,S), kde L* odpovídá výše uvedené definici a S označuje bílkovinu S antigenů HBsAg. Uvedená částice je s výhodou ve formě, ve které dochází k expresi u kvasinek.
Antigeny, vhodné pro použití ve vakcínách podle tohoto vynálezu, jsou již komerčně dostupné a podrobnosti lze získat u Světové zdravotní organizace, World Health Organisation. IPV složkou může například být Salkova inaktivovaná vakcína poliomyelitidy. Vakcína proti černému kašli může obsahovat celkový buněčný produkt, bezbuněčný produkt nebo produkt, vytvářený rekombinantně. Složkou vakcíny proti černému kašli musí být zvláště PT (toxin černého kašle) nebo jeho podsložky (subfrakce), FHA (antigen vláknitého hemaglutininu, filamentous haemagglutinin antigen). aglutinogeny (řásnité) a bílkoviny vnější membrány, včetně bílkoviny 69 kDa (pertactin, neřásnitý agglutinogen). Odkazy: A. Robinson, L. I. Irons a A. E. Ashworth, Vaccines 3, 11-22, 1985 a H. J. Brennan, S. M. Li, J. L. Cowell, Μ. E. Bishen, A. C. Steven, P. Novotný a C. R. Manclarck, Infection and Immunity 56, 3189-3195, 1988.
Sloučeninou, poskytující ochranu vůči hepatitidě A, je především výrobek, známý pod názvem Havrix (SmithKline Beecham Biologicals), který je tvořen usmrcenou, oslabenou vakcínou, odvozenou od HAV typu HM - 175 (viz práce Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A autorů F. E. Andreho, A. Hepbuma a E. D'Hondta v Prog. Med. Virol. 37, 72-95, 1980 a monografie výrobku Havrix, vydaná SmithKline Beecham Biologicals 1991).
Flehmig se spoluautory (citováno tamtéž str. 56-71) shrnul klinická hlediska, virologii, imunologii a epidemiologii hepatitidy A a diskutoval přístupy k vývoji vakcín proti běžným virovým infekcím.
Výraz HAV antigen, jak je zde užíván, odpovídá jakémukoli antigenů, schopnému stimulovat protilátky, neutralisující HAV u lidí. HAV antigen s výhodou obsahuje inaktivované, oslabené virové částice, anebo může být například kapsidem HAV nebo virovou bílkovinou HAV, kterou lze výhodně získat technikou rekombinantní DNA.
Příprava vakcíny je obecně popsána v knize New Trends and Developments in Vaccines, ed. Voliér se spolupracovníky, vydané University Park Press, Baltimore, Maryland, USA.
Množství antigenů je v každé dávce vakcíny zvoleno jako množství, indukující imunoprotektivní odpověď bez přítomnosti významných, nepříznivých vedlejších účinků u typických očkovaných
-4 CZ 283910 B6 subjektů. Takové množství bude kolísat v závislosti na typu použitého specifického imunogenu. Obecně se očekává, že bude každá dávka obsahovat 1 až 1000 pg celkového imunogenu, lépe 2 až 100 pg, ještě lépe 1 až 40 pg a nejlépe 1 až 5 pg. Optimální množství může být pro určitou vakcínu zjištěno standardními studiemi, které zahrnují stanovením titrů protilátek a pozorováním dalších odpovědí subjektů. První cyklus očkování může zahrnovat 2 nebo 3 dávky vakcíny, podané s prodlevou jednoho či dvou měsíců, jak doporučuje WHO pro imunisaci vůči DTP.
Vynález je určen pro předcházení (prevence) hepatitidě B a dalších lidským infekcím, zvláště dětským, který zahrnuje léčbu lidského subjektu, pokud je to potřebné, imunologicky účinnou dávkou vakcíny podle kterékoliv stránky vynálezu, tak, jak byly popsány výše.
V dalším aspektu vynález umožňuje použití HBsAg k výrobě kombinované vakcíny podle vynálezu k profylaxi virových infekcí hepatitidy B.
V ještě dalším aspektu vynález umožňuje použití AP jako stabilisačního činidla účinku HBsAg a/nebo látky, udržující jeho účinnost, v multivalentní vakcíně podle vynálezu.
Vynález zvláště umožňuje použití fosforečnanu hlinitého k přípravě stálé kombinované vakcíny, obsahující HBsAg a alespoň jeden další antigen (s výhodou alespoň dva další antigeny), čímž se zvětší stabilita a/nebo imunogennost složky HBsAg ve srovnání s odpovídající kombinovanou vakcínou, v níž je složka HBsAg adsorbována na AH.
Přesněji vynález umožňuje použití, při němž lze vakcínu uchovávat při teplotě 37 °C 1 týden (tj. 7 dní) bez zásadní ztráty imunogennosti HBsAg.
Navrženo je také použití, při němž je geometrická střední hodnota titru (GMT), stanovená jeden měsíc po třetí dávce očkovacího cyklu, používaného s jednoměsíčním intervalem podle vhodného očkovacího schématu u dětí, větší než 200 a lépe větší než 300 mlU/ml.
Kombinované (tj. bivalentní nebo multivalentní) vakcíny, účinné v prevenci infekce hepatitidy B, je možno vyrobit následujícím způsobem.
V přístupu kterému se dává přednost, jsou všechny antigeny lišící se od HBsAg, adsorbovány na AH. Tímto způsobem může být například vytvářena velmi účinná vakcína proti DTPa-hepatitidě B.
Obecně mohou být kombinované očkovací látky podle kteréhokoli aspektu vynálezu připravovány následujícím způsobem. Požadované složky DT, DTPw, DTPa, HA nebo jiné složky jsou adsorbovány na vhodnou adjuvantní látku, zejména na AH nebo AP; HBsAg se adsorbuje na vhodnou stabilisační adjuvantní látku, zvolenou jak bylo shora zmíněno, zvláště na hlinitou sůl, odlišnou od AH. S výhodou se adsorbuje na AP. Po uplynutí doby, nutné k úplné a stálé adsorpci jednotlivých složek, jsou za vhodných podmínek odlišné složky kombinovány (spojovány).
Je zřejmé že určité složky, například DT, DTPw, a DTPa složky, mohou být spojovány odděleně před přidáním složky adsorbovaného HBsAg. Multivalentní vakcíny s obsahem HBsAg a jiných nebo přídavných antigenů kromě těch, které byly výše uvedeny, mohou být připraveny obdobným způsobem.
S výhodou se použije způsobu výroby kombinovaného očkovacího prostředku podle vynálezu, který' zahrnuje smísení HBsAg, adsorbovaného na fosforečnan hlinitý, sjedním či svíce antigeny, adsorbovanými na hydroxid hlinitý nebo fosforečnan hlinitý.
Následující příklady dokreslují vynález.
- 5 CZ 283910 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 5: Přípravky
Jednotlivé přípravky podle předkládaného vynálezu byly připraveny tak jak je popsáno dále.
Příklad 1
Adsorpce HBsAg na A1PO4 jako koncentrát pro přípravu kombinovaných vakcín
Suspense fosforečnanu hlinitého v isotonickém solném roztoku, obsahující 0,03 až 0,3 g hliníku (ve formě fosforečnanu hlinitého), se smíchá ve výsledném objemu 10 až 100 ml s koncentrátem HBsAg, obsahujícím 1 mg bílkoviny HBsAg. Po úpravě pH na hodnotu 5 až 6,5 se směs ponechá 10 až 24 hodin za míchání při laboratorní teplotě. Volitelně se přidá antiseptické činidlo (tj. merthiolát v poměru 1:20 000 až 1:10 000 nebo 2-fenoxyethanol v množství 3 až 6 mg/ml) a objem se doplní isotonickým solným roztokem na 50 ml.
Příklad 2
Příprava kombinované vakcíny proti záškrtu-tetanu-hepatitidě B
Koncentrát, obsahující 25 000 Lf záškrtového toxoidu a 10 000 Lf tetanového toxoidu, adsorbovaných na 0,35 g AI (ve formě hydroxidu nebo fosforečnanu hlinitého), se připraví v konečném objemu 0,15 1 isotonického solného roztoku apH se upraví na hodnotu 6 až 7, udávanou WHO pro vakcíny DT a DTP. Tento koncentrát se spojí s 0,05 1 koncentrátu antigenu vůči hepatitidě B z Příkladu 1.
Konečný objem této směsi se upraví isotonickým solným roztokem na 0,5 1. Volitelně lze přidat antiseptická média (merthiolát v poměru 1:20 000 až 1:10 000 nebo 2-fenoxyethanol v množství 3 až 6 mg/ml). Hodnota konečného pH se pohybuje mezi 6 a 7, jak stanoví WHO pro vakcíny DT a DTP.
Jedna 0,5 ml dávka této vakcíny ve hmotě obsahuje jako aktivní složky:
D toxoid: 25 Lf
T toxoid: 10 Lf
HBsAg: 10 pg bílkoviny.
Postup může být volitelně pozměněn použitím vyššího nebo nižšího množství aktivních složek.
Příklad 3
Příprava kombinované vakcíny proti záškrtu-tetanu-čemému kašli (vakcína z celých buněkýhepatitidě B
Koncentrát z Behringwerke, obsahující 7500 Lf záškrtového toxoidu, 3250 Lf tetanového toxoidu a 15 000 objemových jednotek antigenu B. pertussis, adsorbovaných na 0,45 mg AI (v podobě hydroxidu a fosforečnanu hlinitého), se připraví v konečném objemu 0,41 isotonického solného roztoku a pH se upraví na hodnotu 6 až 7, stanovenou WHO pro DTP vakcíny. Tento koncentrát se spojí s 0,05 1 koncentrátu k přípravě vakcíny proti hepatitidě B z Příkladu 1.
Výsledná směs se doplní na konečný objem 0,5 1 isotonickým solným roztokem. Volitelně lze přidat antiseptická média (merthiolát v poměru 1:20 000 až 1:10 000 nebo 2-fenoxyethanol v množství 3 až 6 mg/ml). Hodnota konečného pH se pohybuje mezi 6 a 7, jak stanoví WHO pro vakcíny DT a DTP.
Jedna 0,5 ml dávka této vakcíny ve hmotě obsahuje jako aktivní složky:
-6CZ 283910 B6
D toxoid: 7,5 Lf
T toxoid: 3,25 Lf
Pwantigen: 15OU
HBsAg: 10 pg bílkoviny.
Postup může být volitelně pozměněn použitím vyššího nebo nižšího množství aktivních složek.
Příklad 4
Příprava vakcíny proti záškrtu-tetanu-čemému kašli (bezbuněčná složka)
Koncentrát, obsahující 25 000 Lf záškrtového toxoidu a 10 000 Lf tetanového toxoidu, adsorbovaný na 0,35 g AI (ve formě hydroxidu nebo fosforečnanu hlinitého), se připraví v konečném objemu 0,15 1 isotonického solného roztoku apH se upraví na hodnotu 6 až 7, udávanou WHO pro vakcíny DT a DTP. Přidá se 25 mg inaktivovaného toxinu černého kašle (DTPa), 25 mg vláknitého hemaglutininu (FHA) a volitelně 8 mg proteinu vnější membrány o velikosti 69 kDa (pertactinu), každý spojený s 0,05 g AI (ve formě hydroxidu nebo fosforečnanu hlinitého). Antigeny B. pertussis PT, FHA a pertactin mohou být připraveny tak, jak je popsáno v metodách, známých v oboru, například v Evropské patentové přihlášce 427 462, v PCT přihlášce WO 91/12020, nebo jinými postupy, poskytujícími fysiologicky přijatelné a účinné antigeny B. pertussis.
Výsledná směs se doplní na konečný objem 0,5 1 isotonickým solným roztokem. Volitelně lze přidat antiseptická média (merthiolát v poměru 1:20 000 až 1:10 000 nebo 2-fenoxyethanol v množství 3 až 6 mg/ml). Hodnota konečného pH leží mezi 6 a 7, jak stanoví WHO pro vakcíny DT a DTP.
Jedna 0,5 ml dávka této vakcíny ve hmotě obsahuje jako aktivní složky:
D toxoid: 25 Lf
T toxoid: 10 Lf
DTd toxoid: 25 pg
FHA toxoid: 25 pg kDa OMP: 8 pg (volitelně).
Postup může být volitelně pozměněn použitím vyššího nebo nižšího množství aktivních složek.
Příklad 5
Příprava kombinované vakcíny proti záškrtu-tetanu-čemému kašli (bezbuněčná složka)hepatitidě B
Používá se postupu podle Příkladu 4 s tím rozdílem, že se ke konečné směsi přidá dalších 50 ml koncentrátu adsorbovaného HBsAg, připraveného jako v Příkladu 1.
Výsledná směs se doplní na konečný objem 0,5 1 isotonickým solným roztokem. Volitelné lze přidat antiseptická média (merthiolát v poměru 1:20 000 až 1:10 000 nebo 2-fenoxyethanol v množství 3 až 6 mg/ml). Hodnota konečného pH se pohybuje mezi 6 a 7, jak stanoví WHO pro vakcíny DT a DTP.
Jedna 0,5 ml dávka této vakcíny ve hmotě obsahuje jako aktivní složky:
D toxoid: 25 Lf
T toxoid: 10 Lf
PTd toxoid: 25 pg
FHA toxoid: 25 pg kDa OMP: 8 pg (volitelně).
Postup může být volitelně pozměněn použitím vyššího nebo nižšího množství aktivních složek.
-7CZ 283910 B6
Příklady 6 až 10 : Studie na zvířatech a u lidí
Příklad 6
Příprava kombinovaných vakcín proti hepatitidě A-hepatitidě B
Koncentrát inaktivovaného viru hepatitidy A (460 000 jednotek Elisa), adsorbovaný na 0.02 až 0,2 a lépe na 0,04 až 0,1 g hliníku (ve formě hydroxidu hlinitého) v konečném objemu asi 125 ml byl spojen s 50 ml koncentrátu, obsahujícího 10 mg HBsAg, adsorbovaného na fosforečnan hlinitý, jak je popsáno v Příkladu 1.
Výsledná směs byla doplněna isotonickým solným roztokem a koncentrátem aminokyselin (Travasol, Baxter-Travenol lne.) k zisku konečného objemu 0,5 I s obsahem 1,5 g aminokyselin. Výsledná hodnota pH byla mezi 6 a 7.
Jedna dávka o objemu 1 ml této vakcíny ve hmotě obsahuje jako aktivní složky:
antigen viru hepatitidy A: 800 jednotek Elisa
HBsAg: 20 pg bílkoviny.
Postup může být volitelně pozměněn použitím vyššího nebo nižšího množství aktivních složek.
Výsledky:
Klinické studie, srovnávající HBsAg (monovalentní vakcína), adsorbovaný na hydroxid hlinitý (AH) a fosforečnan hlinitý (AP)
Počátečně seronegativní zdraví dospělí dobrovolníci byli imunisováni 3 dávkami po 20 pg bílkoviny HBsAg, podávanými s intervalem 1 měsíc. Hladina protilátek byla stanovena v séru, získaném jeden měsíc po druhé a třetí dávce za použití testu Ausab (Abbott). Reagující jedinci byli definováni jako subjekty s titrem významně zvýšeným nad základní hladinu. Titry byly vyjádřeny v mlU/ml.
Výsledky jsou vyjádřeny jako geometrická střední hodnota titrů (GMT) v mlU/ml.
Podíl HBsAg adjuvans počet subjektů po 2. dávce, 2. měsíc po 3. dávce, 3. měsíc
GMT % reag. GMT % reag.
100 AH 43 32 86 141 100
101 AH 45 26 93 198 98
102 AH 46 30 84 147 93
105/P AP 7 43 83 380 100
podíl HBsAg adjuvans počet subjektů po 2. dávce, 2. měsíc po 3. dávce, 3. měsíc
GMT % reag. GMT % reag.
102 AH 51 14 82 126 98
103 AH 50 15 83 110 98
102 AH 54 17 83 133 96
104/P AP 54 18 96 270 98
105/P AP 51 14 90 156 96
- 8 CZ 283910 B6
Příklad 7
Test myší imunogenity a výsledky testů urychlené stability kombinovaných vakcín, obsahujících HBsAg s hydroxidem hlinitým (AH) nebo fosforečnanem hlinitým (AP) jako adjuvantní látkou
Skupiny 10 OF1 myší byly ve dnech 0 a 14 podkožně imunisovány 2 dávkami po 2,5 pg HBsAg (samotného nebo v kombinaci). Krev byla odebrána v den 21 atitrována pro stanovení antiHBsAg v testu Ausab (Abbott). Titry protilátek byly počítány v mlU/ml. Počet reagujících zvířat byl definován jako počet jedinců s hladinou protilátek významně převyšující základní hodnoty. Počítány byly rovněž geometrické střední hodnoty titrů (GMT).
Výsledky podání DT-HB, DTPw-HB a DTPa-HB ukázaly, že HBsAg, adsorbovaný na AP, ío účinkuje lépe než HBsAg adsorbovaný na AH; výsledky obou uspořádání jsou vyjádřeny počtem reagujících zvířat a GMT. Odpověď na HBsAg adsorbovaný na AP v kombinaci byla srovnatelná s odpovědí na podání monovalentního HBsAg.
vakcína 4 °C 7 dní, 37 °C 7 dní, 45 °C
počet reag. GMT počet reag. GMT počet reag. GMT
Engerix Β (HB+AH) 7/10 30 9/10 17 6/10 2,7
Engerix B (HB+AH) 9/10 54 8/10 13 5/10 6
HB (AH) 9/10 45 10/10 55 9/10 32
HB (AP) 9/10 54 10/10 50 7/10 6,9
DTPw (AH) HB (AH) 4/10 1,4 neurčo váno neurčov áno
DTPw (AH) HB (AP) 9/10 52 8/10 16 8/10 26
DT (AH) HB (AH) 6/10 1,7 neurčováno neurčováno
DT (AH) HB (AP) 8/10 44 9/10 21 10/10 36
DTPa (AH) HB (AH) 5/10 17 neurčováno neurčováno
DTPa (AH) HB (AP) 10/10 18 8/10 8 9/10 24
Příklad 8
Výsledky, získané s antigenem, adsorbovaným na hydroxid hlinitý (AH) a fosforečnan hlinitý 15 (AP)
Opicím druhu Cercopithenus aethiops byly aplikovány dvě injekce po 10 pg HBsAg (samotného nebo v kombinaci) ve dny 0 a 30. Séra byla odebrána ve dnech 30 a 57 a byla titrována (test Ausab, Abbott) pro zjištění protilátek anti-HBsAg. Zvířata s hladinou protilátek významně převyšující základní hodnotu (v séru před očkováním) byla označena jako reagující zvířata. 20 Počítány byly rovněž geometrické střední hodnoty titrů (GMT).
Výsledky prokázaly, že HBsAg, adsorbovaný na AP, účinkuje lépe než HBsAg, adsorbovaný na AH. Odpověď byla srovnatelná s odpovědí na podání monovalentního HBsAg.
-9CZ 283910 B6
vakcína po 1. apl., den 30 po 2. apl., den 57
počet reag. GMT počet reag. GMT
Engerix Β (HB) (AH) 4/5 10 5/5 666
DTPw (AH) HB (AH) 4/5 20 5/5 31
DTPw (AH) HB (AP) 5/5 12 5/5 414
Příklad 9
Klinické studie kombinovaných vakcín vůči DTPw za použití HBsAg, adsorbovaného na hydroxid hlinitý (AH) nebo fosforečnan hlinitý (AP)
Subjekty byly imunisovány 3 dávkami po 0,5 ml které obsahovaly DTPw a 10 pg bílkoviny HBsAg, podanými ve věku 3, 4 a 5 měsíců. Odběr krve byl proveden v 6 měsících a séra byla titrována pomocí testu Ausab. Procento reagujících (serokonverse) se týká subjektů s hladinou protilátek významně převyšující základní úroveň. Procento ochrany se týká subjektů stitrem rovnajícím se 10 mlU/ml nebo vyšším. GMT je v mlU/ml.
Výsledky, získané s DTPw-ΗΒ ukazují, že HBsAg adsorbovaný na AP vytváří, oproti HBsAg adsorbovanému na AH, uspokojivou odpověď. Poměry serokonverse a GMT byly srovnatelné s údaji typickými pro monovalentní HBsAg vakcíny (Engerix B).
vakcína počet subjektů doba odběru % reag. % ochr. GMT
DTPw(AH). HB(AH) 32 po 2.dávce neurčováno
po 3.dávce 94 84 38,5
DTPW(AH). HB(AP) 29 po 2.dávce 97 97 63
17 po 3 .dávce 100 100 469
Příklad 10
Imunogenita a stabilita HBsAg, adsorbovaného na hydroxid hlinitý (AH) nebo fosforečnan hlinitý (AP) v kombinované vakcíně proti hepatitidě A-hepatitídě B
Skupiny 10 OF1 myší byly podkožně imunisovány 2 dávkami po 2,5 pg HBsAg (samotného nebo v kombinaci) ve dnech 0 a 14. Krev byla odebrána v den 21 a titrována pro stanovení antiHBsAg jako v Příkladu 7.
Výsledky, týkající se imunogenity a stability kombinovaného produktu HA-HB prokázaly, že HBsAg, adsorbovaný na AP, vytváří vyšší hladiny protilátek a stabilnější formy.
- 10 CZ 283910 B6
vakcína podm. uchovávání počet reagujících GMT
HA(AH) . HB(AH) 4 °C 9/10 41
1 měsíc, 37 °C 6/10 5,6
1 měsíc, 45 °C 5/10 6,4
HA(AH) . HB(AP) 4 °C 10/10 80
1 měsíc, 37 °C 9/10 45
1 měsíc, 45 °C 8/10 18
Engerix B HB(AH) 4 °C 8/10 58
Příklad 11
Další klinické výsledky u lidí
1. Imunogenita vakcín proti DTPw-hepatitidě B u dětí
Pokus A
Studia na Slovensku: schéma: 3-4-5 měsíců. 10 pg HBsAg; DTPw z Behringwerke (DT na AH; PW na směsi AH a AP).
titry protilátek anti-HBs:
adjuvans HBsAg doba počet GMT SP (%)
hydroxid po II (5 měsíců) 44 45 79,5
hydroxid po III (6 měsíců) 13 34 69,2
fosforečnan po II (5 měsíců) 32 80 97,0
fosforečnan po III (6 měsíců) 32 396 100
V tomto a v dalších příkladech po II znamená po 2. dávce, po III znamená po 3. dávce. GMT 10 se měří vždy jeden měsíc po době injikace, uvedené ve schématu. SP je poměr sérové ochrany.
titry protilátek proti záškrtu tetanu a černému kašli B:
výsledky po III počet GMT %>0,l IU/ml GMT po/před
anti-difterie (záškrt) 38 2,302 100 37,4
anti-tetanus 38 3,281 100 38,4
anti-B pertuse (černý kašel) 38 61 - 7,7
Pokus B
Studia v Řecku: Schéma 2-4-6 měsíců (stejné vakcíny jako v pokusu A).
titry protilátek anti-HBs (prozatímní výsledky):
-11 CZ 283910 B6
adjuvans HBsAg doba počet GMT SP (%)
hydroxid 7. měsíc 22 284 90,5
hydroxid 7. měsíc 17 193 94,4
fosforečnan 7. měsíc 23 1794 92,0
Pokus C
Studia na Slovensku: Schéma 3-4-5 (HBsAg = 5 gg na fosforečnanu hlinitém; DTP z Behringwerke jako v Příkladu A).
titry protilátek anti-HBs:
doba počet GMT SP (%)
po II 21 94 90,5
po III 18 311 100,0
Pokus D
Studia na Slovensku: Schéma 3-4-5 měsíců věku (HBsAg = 10 gg na fosforečnanu hlinitém; DTP z Behringwerke jako v Příkladu A).
titry protilátek anti-HBs:
doba počet GMT SP (%)
před aplikací 24 0 0
po II (5. měs.) 13 259 92,3
po III (6.měs.) 10 592 100,0
protilátky proti záškrtu:
doba počet GMT SP (%) GMT (před/po)
před aplikací 32 0,054 6,3 1,0
po II 16 1,094 93,8 20,4
po III 11 2,314 100,0 43,1
protilátky proti tetanu:
doba počet GMT SP (%) GMT (před/po)
před aplikací 32 0,083 34,4 1,0
po II 16 3,146 100,0 37,9
po III 11 7,989 100,0 96,4
protilátky proti černému kašli:
- 12 CZ 283910 B6
doba počet GMT GMT (před/po)
před aplikací 32 8 1,0
po II 16 20 2,7
po III 11 50 6,6
Imunogenita vakcín proti DTPa-hepatitidě B u dětí
Pokus A
Studie v Turecku. HBsAg 10 pg na AP; DTP (bezbuněčná) na AH. Předběžné výsledky.
Skupina 1 (kombinace DTPa - Engerix B):
doba počet S+ % GMT
před apl. 19 0 0 0
po I 19 4 21,1 24
po II 19 18 94,7 146
po III 19 19 100,0 345
Skupina 2 (DTPa a Engerix B; oddělené současné injekce):
doba počet S+ % GMT
před apl. 8 0 0 0
po I 8 2 25,0 37
po II 8 5 62,5 33
po III 7 6 83,7 385
Používané zkratky:
počet = počet testovaných subjektů, S+ = počet seropositivních subjektů v době odběru krve, % = poměr serokonverse a GMT = geometrická střední hodnota titru u subjektů se serokonversí.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinovaný očkovací prostředek, určený k prevenci proti onemocněním ze skupiny záškrt, tetanus, dávivý kašel, černý kašel, hepatitida A a B, infekce poliovirem a infekce bakterií Haemophilus influenzae, vyznačující se tím, že obsahuje povrchový' antigen hepatitidy B a alespoň jeden antigen ze skupiny antigenů proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, 15 černému kašli, hepatitidě A, inaktivovanému polioviru a bakterii Haemophilus influenzae v kombinaci s adjuvantní látkou, která obsahuje jednu či více hlinitých solí, přičemž adjuvantní látka, použitá k adsorpci povrchového antigenů hepatitidy B je odlišná od hydroxidu hlinitého a s tou podmínkou, že pokud prostředek obsahuje dva antigeny, druhý antigen je odlišný od antigenů, působícího vůči hepatitidě A.
    - 13 CZ 283910 B6
  2. 2. Kombinovaný očkovací prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, povrchový antigen hepatitidy B je adsorbovaný na fosforečnan hlinitý.
    že
  3. 3. Kombinovaný očkovací prostředek podle nároku 2, vyznačující alespoň jeden z ostatních antigenů je adsorbován na fosforečnan hlinitý.
  4. 4. Kombinovaný očkovací prostředek podle nároku 2, vyznačující alespoň jeden z ostatních antigenů je adsorbován na hydroxid hlinitý.
    se tím, že se tím, že
  5. 5. Kombinovaný očkovací prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 7 antigenů.
  6. 6. Kombinovaný očkovací prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že antigen, adsorbovaný na hydroxid hlinitý nebo na fosforečnan hlinitý, je zvolen z antigenů, poskytujících imunitu vůči záškrtu, tetanu, černému kašli, inaktivovanému polioviru, Haemophilus influenzae b a hepatitidě A.
  7. 7. Kombinovaný očkovací prostředek podle kteréhokoli z nároků laž6, vyznačující se t í m , že obsahuje kombinaci antigenů vůči:
    záškrtu-tetanu-čemému kašli-hepatitidě B; nebo záškrtu-tetanu-hepatitidě B; nebo záškrtu-tetanu-čemému kašli-inaktivovanému polioviru-hepatitidě B.
  8. 8. Kombinovaný očkovací prostředek podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že složka záškrtu je vakcína vůči záškrtu z celých buněk nebo bezbuněčná vakcína vůči záškrtu, obsahující vyčištěné antigeny.
  9. 9. Kombinovaný očkovací prostředek proti záškrtu-tetanu-čemému kašli podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že je tvořen antigeny proti záškrtu-tetanučemému kašli ve formě bezbuněčné vakcíny-HBsAg.
  10. 10. Kombinovaný očkovací prostředek proti záškrtu-tetanu-čemému kašli podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že je tvořen antigeny proti záškrtu-tetanučemému kašli ve formě vakcíny z celých buněk-HBsAg.
CZ942892A 1992-05-23 1993-05-15 Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku CZ283910B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211081A GB9211081D0 (en) 1992-05-23 1992-05-23 Vaccines
GB929213308A GB9213308D0 (en) 1992-06-23 1992-06-23 Vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ289294A3 CZ289294A3 (en) 1995-09-13
CZ283910B6 true CZ283910B6 (cs) 1998-07-15

Family

ID=26300928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942892A CZ283910B6 (cs) 1992-05-23 1993-05-15 Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6013264A (cs)
EP (4) EP0642355B1 (cs)
JP (1) JP3626996B2 (cs)
KR (1) KR100287083B1 (cs)
CN (2) CN1136918C (cs)
AP (1) AP567A (cs)
AT (2) ATE168271T1 (cs)
AU (5) AU4315693A (cs)
CA (1) CA2136429C (cs)
CY (1) CY2614B2 (cs)
CZ (1) CZ283910B6 (cs)
DE (4) DE122010000016I1 (cs)
DK (2) DK0835663T3 (cs)
ES (2) ES2334181T3 (cs)
FI (1) FI945483A7 (cs)
HU (1) HU220236B (cs)
IL (1) IL105770A (cs)
LU (2) LU91659I2 (cs)
MA (1) MA22894A1 (cs)
MX (1) MX9302982A (cs)
MY (1) MY110665A (cs)
NO (1) NO309675B1 (cs)
NZ (1) NZ253065A (cs)
PT (1) PT835663E (cs)
RU (1) RU2160120C2 (cs)
SG (1) SG48365A1 (cs)
SI (1) SI9300271A (cs)
SK (1) SK280702B6 (cs)
UA (1) UA40596C2 (cs)
WO (1) WO1993024148A1 (cs)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
US6696065B1 (en) 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
FR2734484B1 (fr) 1995-05-24 1997-06-27 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
US20030157129A1 (en) * 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
ATE199831T1 (de) 1995-06-23 2001-04-15 Smithkline Beecham Biolog Eine impfstoffzusammensetzung,bestehend aus einem polysaccharid antigen-konjugatadsorbiert an aluminiumphosphat
DE69736709T2 (de) * 1996-07-02 2007-10-04 Sanofi Pasteur Ltd., Toronto Vielwertige dtp-polio-impfstoffe
US20010014331A1 (en) 1996-11-07 2001-08-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids
GB9623233D0 (en) * 1996-11-07 1997-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
CU22629A1 (es) * 1997-03-06 2000-12-22 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones inmunopotenciadoras para uso vacunal
CA2288129A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Chiron Corporation Use of virus-like particles as adjuvants
AU4707097A (en) * 1997-09-15 1999-04-05 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Multivalent vaccines
ATE339223T1 (de) * 1998-03-09 2006-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US20030049268A1 (en) 1998-05-01 2003-03-13 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Novel composition
GB9809507D0 (en) * 1998-05-01 1998-07-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
RU2130779C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа Научно-производственная компания "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка и дифтерии
RU2130778C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
AT408615B (de) * 1998-09-15 2002-01-25 Immuno Ag Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung
EP1797896A1 (en) 1998-10-16 2007-06-20 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adjuvant systems and vaccines
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
CU22871A1 (es) * 1998-12-02 2003-10-21 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal
US6974581B1 (en) * 1998-12-15 2005-12-13 Aventis Pasteur Limited Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease
US7098309B2 (en) * 1998-12-23 2006-08-29 Merck & Co., Inc. Recombinant hepatitis B surface antigen
US7172762B1 (en) * 1999-01-29 2007-02-06 Pfizer Inc. Erysipelothrix rhusiopathiae antigens and vaccine compositions
GB9923060D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Chiron Spa Vaccine
GB9928196D0 (en) * 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
KR100374813B1 (ko) * 2000-04-07 2003-03-03 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드, 정제백일해 및비형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조 방법
SI1296715T2 (sl) 2000-06-29 2016-03-31 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Multivalentni sestavek cepiva
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
KR100385711B1 (ko) * 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) * 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법
ES2388848T3 (es) 2001-01-23 2012-10-19 Sanofi Pasteur Inc. Vacuna meningocócica polivalente preparada con un conjugado de polisacárido y proteína
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AU2002330681C1 (en) * 2001-07-26 2015-04-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
EP1490100B1 (en) * 2002-03-28 2011-12-28 Brenntag Biosector A/S Combined dna/protein vaccine compositions
GB0223355D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Chiron Spa Vaccine
AR041880A1 (es) 2002-11-01 2005-06-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogena
EP2172213B1 (en) 2003-01-30 2013-04-03 Novartis AG Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
RU2238105C1 (ru) * 2003-03-14 2004-10-20 Закрытое акционерное общество научно-производственная компания "Комбиотех" Рекомбинантная вакцина для профилактики вирусного гепатита в (варианты)
RU2233673C1 (ru) * 2003-03-31 2004-08-10 Закрытое акционерное общество научно-производственная компания "Комбиотех" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики коклюша, дифтерии, столбняка и вирусного гепатита в и д
RU2233672C1 (ru) * 2003-03-31 2004-08-10 Закрытое акционерное общество научно-производственная компания "Комбиотех" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в и д, столбняка и дифтерии
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
PT1670506E (pt) 2003-10-02 2013-01-28 Novartis Ag Vacinas líquidas para serogrupos meningocócicos múltiplos
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
EP1765394B1 (en) 2004-06-04 2009-08-05 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH & HUMAN SERVICES Methods for preparing immunogenic conjugates
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
GB0505996D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
JP2008536515A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド ワクチンの調製のためのｂ型肝炎ウイルス表面抗原の発現
WO2007000342A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0517719D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Chiron Srl Vaccines containing pili
EP2308504A3 (en) 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
GB0522765D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
EP1862176A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
EP1862177A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
GB0616226D0 (en) * 2006-08-15 2006-09-27 Novartis Ag Processes
GB0616306D0 (en) * 2006-08-16 2006-09-27 Novartis Ag Vaccines
EA016417B1 (ru) 2006-09-07 2012-04-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способ получения вакцины
GB0617602D0 (en) * 2006-09-07 2006-10-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
SG178761A1 (en) * 2007-02-07 2012-03-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Recombinant antigens of human cytomegalovirus (hcmv)
EA201490303A1 (ru) 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
CU23679A1 (es) * 2007-10-30 2011-07-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Variantes de pertactinas para uso vacunal
PE20100366A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion
PE20100365A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
IT1398927B1 (it) 2009-06-25 2013-03-28 Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati.
GB0917647D0 (en) 2009-10-08 2009-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Expression system
MX2012010609A (es) 2010-03-18 2012-10-03 Novartis Ag Vacunas adyuvadas para meningococos serogrupo b.
FR2966044B1 (fr) * 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
NZ611176A (en) 2010-12-02 2015-07-31 Bionor Immuno As Peptide scaffold design
WO2012093406A2 (en) 2011-01-05 2012-07-12 Bharat Biotech International Limited A combination heptavalent vaccine
US9493514B2 (en) 2011-01-06 2016-11-15 Bionor Immuno As Dimeric scaffold proteins comprising HIV-1 GP120 and GP41 epitopes
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
SG194886A1 (en) * 2011-05-11 2013-12-30 Riesbeck Healthcare Sweden Ab Protein f - a novel haemophilus influenzae adhesin with laminin and vitronectin binding properties
WO2013049535A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Influenza vaccine
RU2465316C1 (ru) * 2011-10-05 2012-10-27 Общество с ограниченной ответственностью "ГРИТВАК" Штамм бактерий haemophilus influenzae в №326, стабильный продуцент капсульного полисахарида
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
FR2985663B1 (fr) * 2012-01-17 2015-03-27 Sanofi Pasteur Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium
PL2809343T3 (pl) 2012-02-01 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sposób fermentacji
US20150125486A1 (en) * 2012-03-08 2015-05-07 Novartis Ag Adjuvanted formulations of pediatric antigens
CN104619718A (zh) 2012-06-06 2015-05-13 比奥诺尔免疫有限公司 源自病毒蛋白的肽用作免疫原和配药成分
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
JP2015525794A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 乳児においてｒｓｖ及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法
CA2886938A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
AU2014224556B2 (en) 2013-03-08 2016-10-06 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Acellular pertussis vaccine
US9993534B2 (en) 2013-03-12 2018-06-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of treating fungal infection
WO2015018806A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
WO2016012385A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Sanofi Pasteur Vaccine composition comprising ipv and cyclodextrins
BR112018005291A2 (pt) * 2015-09-16 2018-10-09 Lg Chemical Ltd composição para vacina combinada para dosagem múltipla
WO2018067582A2 (en) 2016-10-03 2018-04-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 env fusion peptide immunogens and their use
US11202824B2 (en) 2016-10-31 2021-12-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide fragments from filoviruses and their uses
EP3600405B1 (en) 2017-03-24 2025-08-20 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Glycan-masked engineered outer domains of hiv-1 gp120 and their use
UA128204C2 (uk) 2017-07-18 2024-05-08 Сірем Інстітьют Оф Індіа Пвт Лтд. Імуногенна композиція з покращеною стабільністю, підвищеною імуногенністю та зниженою реактогенністю і спосіб її виготовлення
WO2019079337A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services RECOMBINANT HIV-1 ENVELOPE PROTEINS AND THEIR USE
WO2020043874A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugated haemophilus influenzae vaccine using bordetella outer membrane vesicle
WO2020061564A1 (en) 2018-09-23 2020-03-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 env fusion peptide nanoparticle carrier conjugates and their use
JOP20190242A1 (ar) 2018-10-12 2020-04-12 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها
EP3870703A1 (en) 2018-10-22 2021-09-01 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Recombinant gp120 protein with v1-loop deletion
US11433129B2 (en) 2019-05-20 2022-09-06 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
US12210017B2 (en) 2020-01-08 2025-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptides representing epitopes from filoviruses
EP4103587A1 (en) 2020-02-14 2022-12-21 Immunor AS Corona virus vaccine
WO2021176409A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Sanofi Healthcare India Private Limited Preservative combination for vaccine composition
US12268738B2 (en) 2021-04-20 2025-04-08 Km Biologics Co., Ltd. Liquid six combined vaccine composition
EP4380613A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
WO2023192835A1 (en) 2022-03-27 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Base-covered hiv-1 envelope ectodomains and their use
WO2024249626A1 (en) 2023-05-30 2024-12-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 envelope triple tandem trimers and their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013718A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｂ型肝炎ワクチン
JPS60193925A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 凍結乾燥製剤化ワクチン
US4624918A (en) * 1984-07-09 1986-11-25 Genentech, Inc. Purification process for hepatitis surface antigen and product thereof
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
EP0278940A3 (en) 1987-01-30 1988-12-07 Smithkline Biologicals S.A. Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
EP0304578B1 (en) 1987-06-22 2001-10-24 Medeva Holdings Bv Peptide comprising hepatitis B surface antigen
ATE105858T1 (de) 1987-07-17 1994-06-15 Rhein Biotech Ges Fuer Biotech Dna-moleküle, die für fmdh-kontrollabschnitte und strukturgene für ein protein mit fmdh-aktivität kodieren, sowie deren anwendung.
JPH085804B2 (ja) * 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
DE69031556T2 (de) 1989-07-25 1998-05-14 Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart Antigene sowie Verfahren zu deren Herstellung
DK0427462T3 (da) 1989-11-06 1996-03-11 Smithkline Beecham Biolog Fremgangsmåde
CY1935A (en) 1990-02-12 1991-02-07 Smithkline Beecham Biolog Novel vaccine and method therefor
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
JPH06503821A (ja) * 1990-12-20 1994-04-28 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） Ｂ型肝炎表面抗原に基づくワクチン
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
FI932248L (fi) * 1991-09-18 1993-07-02 Amgen Inc Hepatit b-vaccinkomposition innehaollande ett gallsyrasalt
BR9405957A (pt) * 1993-03-23 1995-12-12 Smithkline Beecham Biolog Composições de vacina contendo lipidio A deacilatado 3-0 monofosforil
ATE199831T1 (de) 1995-06-23 2001-04-15 Smithkline Beecham Biolog Eine impfstoffzusammensetzung,bestehend aus einem polysaccharid antigen-konjugatadsorbiert an aluminiumphosphat
RU2130778C1 (ru) 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
KR100385711B1 (ko) 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
DK0835663T3 (da) 2010-02-01
NO309675B1 (no) 2001-03-12
ES2118963T3 (es) 1998-10-01
ATE168271T1 (de) 1998-08-15
DE122010000015I1 (de) 2010-07-08
EP2156845A1 (en) 2010-02-24
AU5062902A (en) 2002-08-08
CA2136429C (en) 2001-12-11
EP0835663A3 (en) 1999-03-03
EP2289548A2 (en) 2011-03-02
CN1085450A (zh) 1994-04-20
DE69319728D1 (de) 1998-08-20
FI945483A0 (fi) 1994-11-22
HK1021142A1 (en) 2000-06-02
ATE444079T1 (de) 2009-10-15
US6013264A (en) 2000-01-11
SI9300271A (en) 1993-12-31
AU4315693A (en) 1993-12-30
NO944475L (no) 1995-01-18
SG48365A1 (en) 1998-04-17
KR950701822A (ko) 1995-05-17
AU709406C (en) 2004-04-08
CZ289294A3 (en) 1995-09-13
MY110665A (en) 1999-01-30
MX9302982A (es) 1993-12-01
FI945483L (fi) 1995-01-20
CN1136918C (zh) 2004-02-04
AU2010200249B2 (en) 2012-01-12
RU2160120C2 (ru) 2000-12-10
HK1011290A1 (en) 1999-07-09
AU1648097A (en) 1997-05-29
DE69334297D1 (de) 2009-11-12
CN1623602A (zh) 2005-06-08
IL105770A (en) 1998-08-16
IL105770A0 (en) 1993-09-22
AU2010200249A1 (en) 2010-02-11
WO1993024148A1 (en) 1993-12-09
LU91659I2 (fr) 2010-05-03
HU9403366D0 (en) 1995-02-28
FI945483A7 (fi) 1995-01-20
UA40596C2 (uk) 2001-08-15
AU2007201162A1 (en) 2007-04-19
AU785433B2 (en) 2007-05-31
RU94046145A (ru) 1997-03-27
LU91658I2 (fr) 2010-05-03
EP0835663B1 (en) 2009-09-30
HUT71791A (en) 1996-02-28
EP2289548A3 (en) 2012-08-08
SK142194A3 (en) 1995-08-09
NO944475D0 (no) 1994-11-22
CA2136429A1 (en) 1993-12-09
JPH07508267A (ja) 1995-09-14
PT835663E (pt) 2010-01-04
KR100287083B1 (ko) 2001-04-16
CN1313152C (zh) 2007-05-02
EP0835663A2 (en) 1998-04-15
ES2334181T3 (es) 2010-03-05
CY2614B2 (en) 2012-01-25
HU220236B (hu) 2001-11-28
AP567A (en) 1996-11-25
NZ253065A (en) 1996-10-28
DE69319728T2 (de) 1999-02-04
EP0642355A1 (en) 1995-03-15
JP3626996B2 (ja) 2005-03-09
DE122010000016I1 (de) 2010-07-08
EP0642355B1 (en) 1998-07-15
AU709406B2 (en) 1999-08-26
SK280702B6 (sk) 2000-06-12
MA22894A1 (fr) 1993-12-31
DK0642355T3 (da) 1998-11-30
AP9300530A0 (en) 1993-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283910B6 (cs) Kombinovaný očkovací prostředek, způsob jeho výroby a použití fosforečnanu hlinitého jako pomocného prostředku
EP2066344B2 (en) Inactivated Poliovirus combination vaccine
JP4233113B2 (ja) 多糖類抗原−キャリア蛋白接合体および遊離キャリア蛋白を有してなるワクチン
AP766A (en) A vaccine based on hepatitis B antigen.
US7144703B2 (en) Composition
RU2287344C2 (ru) Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека
AU2012202099A1 (en) Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens
HK1011290B (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
HK1021142B (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
HK1147950A (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
HK1137937A (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130515