CN104619718A - 源自病毒蛋白的肽用作免疫原和配药成分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括HCV，HIV，HPV，CMV和流感感染的病毒感染的治疗、诊断和预后的新肽和方法。本发明还涉及鉴定和提供用于治疗和诊断的肽的方法。

Description

源自病毒蛋白的肽用作免疫原和配药成分
发明领域
本发明涉及用于包括HCV、HIV、HPV、CMV和流感感染在内的病毒感染和不同癌症和炎性疾病的治疗、诊断和预后的新肽和方法。本发明还涉及鉴定和提供用于治疗和诊断的肽的方法。
发明背景
疫苗开发的常规途径已经使用被减毒的完整的有复制能力的病毒(例如萨宾脊髓灰质炎疫苗(Sabin polio vaccine)，麻疹，流行性腮腺炎，风疹(MMR))或无复制能力的灭活病毒体。有时，灭活的病毒疫苗可以包括裂解疫苗，其中病毒颗粒已被破坏。也已经使用分子技术来开发亚单位疫苗(例如乙型肝炎疫苗)，其仅由乙型肝炎病毒的表面糖蛋白组成。灭活病毒疫苗趋于诱导针对所讨论病毒的原发性抗体应答，然而活的减毒疫苗因为所述疫苗诱导瞬时感染而既诱发细胞介导的免疫，也诱发抗体应答。
利用成功的疫苗接种计划已经消除的唯一的疾病是天花(smallpox)。目前的计划是继续根除脊髓灰质炎。可以通过疫苗接种消除的病毒感染的特征是由具有稳定病毒抗原(即非常低的突变频率，较少的亚型)的，在其它动物物种中缺少储存池(reservoir)的病毒引起的感染，一旦感染结束不在体内持续的病毒引起的感染(其中疫苗接种导致长效的免疫)。病毒诸如脊髓灰质炎和麻疹满足这些标准，然而其蛋白序列改变的病毒诸如流感病毒(Flu)，HCV，和HIV不满足这些标准。由于这个原因，需要开发用于这些疾病的疫苗的新的和替代的方法。
疫苗接种目的在于在感染之前刺激针对特定病原体的免疫应答。当个体暴露于该病原体时，引发记忆应答，其阻止感染的建立。因此疫苗刺激适应性免疫应答，其与天然免疫不同，是持久的并具有记忆。对于适应性免疫系统存在两个主要方式。体液免疫，其包括产生结合病毒颗粒的抗体和某些能够中和感染的抗体。细胞介导的免疫，其导致发展细胞毒性T细胞，在I类人白细胞抗原(HLA)的情形中，其杀死暴露病毒表位的感染细胞，以这种方式清除感染的细胞。
提供适于刺激适应性免疫系统的疫苗的挑战在于肽表位需要被抗原呈递细胞摄取。
已经证明一些肽通过似乎是能量不依赖性途径穿过真核细胞的质膜易位。这些肽被定义为细胞穿透肽(CPPs)。与常规技术相比，使用这些细胞穿透肽进行细胞递送提供一些优势。其是非侵入性的、能量不依赖性的，有效用于宽泛范围的细胞类型，并且可以一齐(en masse)用于细胞。
对于体液应答和产生抗体，由于B-细胞的刺激也由胞外肽抗原进行，可以不需要获得细胞穿透性质。肝炎意指肝脏炎症，可由多种因素引起，包括由毒素、某些药物、一些疾病、酗酒和细菌感染与病毒感染引起。肝炎还是影响肝脏的病毒感染家族的名称；发达国家中最常见的类型是甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎。
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染导致的肝病。其严重性范围可以从持续几周的轻微疾病到严重的、终生的疾病。丙型肝炎通过血液传播；最常见的传播形式是通过共用针具或其他用于注射药物的器具。感染可以是“急性的”或“慢性的”。急性HCV感染是在某人暴露于丙型肝炎病毒后前6个月内发生的无临床症状的、短期的疾病。对于大部分人，急性感染引起慢性感染，其可导致长期的并发症，甚至死亡。
HCV是包膜正链核糖核酸(RNA)病毒，直径约50nm，属于黄病毒科(Flaviviridae)肝炎病毒属(Hepacivirus)，其在感染的细胞的胞质中复制。唯一已知的HCV储蓄池是人，尽管该病毒在实验中已经传播给黑猩猩。HCV的天然靶标是肝细胞，和可能的B淋巴细胞。到2008年，已知该病毒六种不同的基因型和超过100种的亚型。复制通过缺乏校正功能的RNA-依赖型RNA聚合酶发生，这导致非常高的突变率。在HCV基因组编码包膜蛋白的高变区中的快速突变允许该病毒逃避宿主的免疫监视。结果，大部分感染HCV的人发展成了慢性感染。
估计全世界有一亿七千万人感染了HCV，等于全球人口的大约3％。每年还大约有3-4百万人感染；估计这些新感染的患者中有80％发展成慢性感染。
HCV的6种基因型具有不同的地理分布。该疾病在早期阶段一般是无临床症状的；大部分患有慢性感染的患者最终发展成并发症，诸如肝纤维化和肝硬化，并且在1-5％的病例中，发展成肝细胞癌。
HCV是世界上非甲型、非乙型肝炎的主要病因。急性HCV感染常常引起慢性肝炎和末期肝硬化。估计多至20％的HCV慢性携带者可在大约20年的时间期间内发展成肝硬化，并且患有肝硬化的那些中有1-4％有发展肝癌的危险。
约9.6kb的HCV病毒单链RNA基因组包含5′-和3′-非编码区(NCRs)，并且，在这些NCRs之间，是编码约3000个氨基酸的HCV聚蛋白的约9kb的单一长开放阅读框。
HCV多肽通过所述开放阅读框的翻译和共翻译蛋白酶解加工产生。结构蛋白来源于氨基端四分之一的编码区，并且包括衣壳或核心蛋白(约21kDa)，E1包膜糖蛋白(约35kDa)和E2包膜糖蛋白(约70kDa，之前称为NS1)和p7(约7kDa)。E2蛋白可能以在C端融合或不融合p7蛋白而存在(Shimotohno等，1995)。已经发现了在核心区中的可变开放阅读框(alternative reading frame)，其编码并且表达称为F(Frameshift)蛋白的约17kDa的蛋白(Xu等，2001；Ou & Xu，美国专利申请公开号US2002/0076415)。在相同区域，发现了关于其他14-17kDa的ARFPs(可变阅读框蛋白(Alternative Reading Frame Proteins))(即，A1至A4)的ORFs，并且在慢性感染的患者的血清中检测到针对至少A1、A2和A3的抗体(Walewski等，2001)。从HCV编码区的其余部分，产生非结构性HCV蛋白，其包括NS2(约23kDa)、NS3(约70kDa)、NS4A(约8kDa)、NS4B(约27kDa)、NS5A(约58kDa)和NS5B(约68kDa)(Grakoui等，1993)。
流感仍然为世界上死亡和发病的主要原因。世界卫生组织(WHO)估计季节性流行病每年影响3-5百万患有严重疾病的人，并且导致250,000-500,000例死亡。流感是由正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的病毒引起的，其为负链RNA病毒。流感病毒以三种类型存在：甲、乙和丙型，其中只有甲型与流感流行相关。发现甲型病毒存在于人和动物中，特别是鸟类中，但也存在于其他哺乳动物如猪中。甲型病毒依据病毒表面蛋白的不同种类和组合进一步分型为亚型。在多个亚型中，在2009年，甲型流感(H1N1)亚型和甲型流感(H3N2)亚型在人中传播。甲和乙型流感包括在季节性疫苗中，而丙型流感很少发生，因此不包括在季节性疫苗中。乙型病毒是人特异性的，丙型病毒引起非常轻微的疾病。正粘病毒科的基因组是分区段的。甲和乙型流感病毒具有8个区段，而丙型具有七个区段。流行病可能是由于当两个不同的甲型病毒感染同一细胞时基因区段的重排而引起。在人群中没有针对这种新型的重排病毒的免疫。在二十世纪发生了三次流感流行：1918年的“西班牙流感”，1957年的“亚洲流感”和1968年的“香港流感”。1918年的流感流行在世界范围内致使估计四千万-五千万人死亡。后续的流感流行要轻得多，1957年估计有两百万例死亡，1968年有一百万例死亡。2009年6月，WHO宣布由流感病毒H1N1(猪流感)引起的流行病，在2010年8月宣布其结束。
人乳头状瘤病毒由乳头状瘤病毒科(Papillomaviridae)的一组DNA病毒构成，其感染皮肤和黏膜。来源于100种不同的已鉴定的亚型的两组是主要的临床关注病因：引起疣的那些(良性的和生殖器疣)，和一组可以导致宫颈癌的12种“高危险性”亚型。后一组已经归因为发生几乎所有类型的宫颈癌的作用因素。在世界范围内，宫颈癌保持为妇女的第二大常见恶性病，并且是发展中国家中女性癌症相关的死亡的主要原因。HPV 16和18已经主要与宫颈癌相关，然而，该病毒也是男性和女性中喉癌的病因。HPV通过接触传播，并且通过擦伤(abraisions)进入皮肤。仅有早期蛋白表达的无效感染(abortive infection)与癌症发生相关。
发明目的
本发明实施方案的一个目的是提供可以用作免疫原在受试者中刺激适应性免疫应答的肽。
本发明实施方案的进一步目的是提供肽(包括多聚体肽，比如二聚体肽)，所述肽可以用作免疫原以刺激受试者中的体液免疫。
尤其，本发明实施方案的目的是提供这样的肽：所述肽可以被抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突细胞)摄取，以使所述肽内的表位被正确地加工并呈递到T淋巴细胞，从而刺激有效的免疫应答。
本发明实施方案的进一步目的是提供肽(包括多聚体肽，比如二聚体肽)，所述肽包含刺激B淋巴细胞系(B-细胞)的细胞分泌针对该抗原的抗体的抗原表位。
由根据本发明的肽提供的B-细胞活化可以是T细胞非依赖性的和T细胞依赖性的。因此，根据本发明的肽或其部分可以与B-细胞受体相互作用以通过T辅助细胞依赖或不依赖的方式活化B-细胞，导致产生特异抗体。此外，所述肽可以被抗原呈递细胞(巨噬细胞和/或树突细胞)摄取，从而肽内的表位被正确加工和呈递于T-淋巴细胞，比如辅助T细胞，其相应帮助活化B细胞从而刺激有效的免疫应答。所述肽还可以由活化的B-细胞摄取，其也可以用作抗原呈递细胞。肽与B-细胞通过B-细胞受体相互作用并随后内化入细胞。肽内的表位将被加工和呈递到T-淋巴细胞比如辅助细胞。
然而，在本发明的一些重要方面中，根据本发明的肽被设计为不有效穿透并被抗原呈递细胞摄取。因此，在本发明的这些方面，根据本发明的肽可以提供通过在细胞表面通过B-细胞受体的相互作用的B-细胞活化。要理解，为了提供持久的B-细胞刺激，优选根据本发明肽被设计为包含辅助表位，所述辅助表位可以被抗原呈递细胞摄取，从而刺激CD4+T-辅助细胞，其可以维持受试者中的有效体液免疫。
此外，本发明实施方案的目的是提供可以用作抗原的肽，提供用于在受试者中诱导针对抗原的免疫应答的免疫原性组合物和方法。
进一步地，本发明实施方案的目的是提供可以用作可以用作诊断测定中的靶标抗原的肽。
发明概述
本发明涉及促进针对在该肽设计内含有的抗原的体液免疫应答的有效活化的肽设计，以及涉及促进抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突细胞)摄取肽表位以使在I和II类HLA的情形中所述表位可以被正确加工和呈递从而刺激CD4+和CD8+T淋巴细胞两者的肽设计。具有细胞毒性能力的CD8+T淋巴细胞将杀死携带目的表位的已感染细胞。CD4+T淋巴细胞提供‘帮助’以保持有效的CD8+T淋巴细胞应答。
本发明人已经发现，肽构建体-具有特定模式或支架设计的氨基酸序列，并且尤其是该设计的多聚体肽，比如二聚体肽-具有响应这些肽的施用有效受试者中引起体液免疫应答的能力。
根据本发明的肽构建体可以被设计为能够附着或结合于细胞表面。所述肽构建体或其部分可以随后被抗原呈递细胞(比如巨噬细胞和树突细胞)摄取并刺激辅助T-细胞从而引起有效和长效T-细胞依赖性B-细胞活化。备选地，B-细胞自身可以提供诱导以帮助活化B-细胞。
因此根据本发明的肽可以穿透细胞并可以用于以可以被巨噬细胞和树突细胞呈递的免疫学有效量的肽或该肽的片段负载细胞。因此，这些肽构建体可以引起细胞毒性T-淋巴细胞免疫(CTL)应答和/或体液免疫应答。
本发明人已经发现，肽构建体-具有特定的模式或支架设计的氨基酸序列-具有有效穿透细胞膜的能力。因此，本发明所述的肽构建体可以用于以能够被巨噬细胞和树突细胞呈递的免疫原性有效量的肽或该肽的片段负载细胞。因此，这些肽构建体可以激发细胞毒性T淋巴细胞免疫(CTL)应答和/或体液免疫应答。
因此，在第一个方面，本发明涉及分离的单体肽，所述单体肽包含以下结构
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12  (式I)
其中Z1，Z4，和任选的Z7和Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列；Z2，Z5，Z8和Z11限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的任选的氨基酸；Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
应该理解，除非另有指示，式I的氨基酸序列是指以标准的N-至C-端方向存在的肽序列，其中提及的第一个氨基酸是可具有氨基(-NH2)基团或备选地-NH3 +基团的N-端氨基酸。提及的最后一个氨基酸是可具有游离的羧基(-COOH)或羧基化基团的C端氨基酸。在一些实施方案中，N-和/或C-端氨基酸被修饰，诸如通过N端乙酰化或C-端酰胺化修饰。式I中所用的符号“-”是指标准的肽键，诸如以“Z1-Z2”表示Z1和Z2之间的标准肽键。
进一步要理解，根据本发明的肽主要意为合成的肽合成，其优选对于短于60个氨基酸的肽。然而，如果肽由重组方法生产，所述肽可以长于60个氨基酸。
在一个进一步的方面，本发明的肽不是由表1或表2任一项中限定的式II的X1-X5组成的分离的肽。
在一个进一步的方面，本发明的肽不是由表8中限定的式III的X1-X6组成的分离的肽。
在一个进一步的方面，本发明的肽不是表8中限定的分离的多聚体肽，比如二聚体肽。
在一个进一步的方面，本发明涉及二聚体肽，所述二聚体肽包含两个肽单体，其中各个肽单体为根据本发明所述的。
在一个进一步的方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含选自根据本发明的单体肽，和根据本发明的分离的多聚体肽的两个以上的化合物。
在一个进一步的方面，本发明涉及分离的核酸或多核苷酸，所述分离的核酸或多核苷酸编码根据本发明的肽。
在一个进一步的方面，本发明涉及载体，所述载体包含编码根据本发明的肽的核酸或多核苷酸。
在一个进一步的方面，本发明涉及宿主细胞，所述宿主细胞包含含有编码根据本发明的肽的核酸或多核苷酸的载体。
在一个进一步的方面，本发明涉及免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含根据本发明的至少一个单体肽，根据本发明分离的多聚体肽，肽组合物，核酸或多核苷酸，或载体；其与药学可接受的稀释剂或赋形剂和任选的免疫佐剂组合。在一些实施方案中，该免疫原性组合物是疫苗组合物形式。
在一个进一步的方面，本发明涉及在受试者中诱导针对抗原的免疫应答的方法，所述方法包括施用本发明的至少一种单体肽，分离的多聚体肽，肽组合物，核酸或多核苷酸，或载体，或组合物。
在一个进一步的方面，本发明涉及降低和/或延迟疾病抗原诸如感染原在感染有所述感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的病理作用的方法，所述方法包括施用有效量的根据本发明的至少一种单体肽，分离的多聚体肽，肽组合物，核酸或多核苷酸，或载体，或组合物。
在一个进一步的方面，本发明涉及根据本发明的肽，所述肽用作药物。
在一个进一步的方面，本发明涉及根据本发明的肽，所述肽用于治疗感染有所述病毒的受试者中的病毒的病理作用。
在一个进一步的方面，本发明涉及选自根据本发明的单体肽，和根据本发明的分离的多聚体肽的肽用于在受试者中诱导体液免疫应答的用途。
在一个进一步的方面，本发明涉及根据本发明的肽，所述肽用作药物，或用于治疗疾病抗原诸如感染原在感染有所述感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的病理作用。
在一个进一步的方面，本发明涉及根据本发明肽，所述肽用于诊断测定。在一个进一步的方面，本发明涉及根据本发明的肽，所述肽用于体外测定。
附图说明
图1.流感支架肽的细胞内摄取。在每个肽的三个浓度来自十个捐献者的血块黄层(buffy coats)的读数的中值(Median)和四分位数(intequartile)范围，对于各个捐献者由N-生物素的值标准化。
图2.流感支架肽的细胞外摄取。在每个肽的三个浓度来自十个捐献者的血块黄层(buffy coats)的读数的中值(Median)和四分位数(intequartile)范围，对于各个捐献者由N-生物素的值标准化。
图3.HCV支架肽的细胞内摄取。在每个肽的四个不同浓度来自五个捐献者的血块黄层(buffy coats)的读数的中值(Median)和四分位数(intequartile)范围，对于各个捐献者由N-生物素的值标准化。
图4.HCV支架肽的细胞外摄取。在每个肽的四个不同浓度来自五个捐献者的血块黄层(buffy coats)的读数的中值(Median)和四分位数(intequartile)范围，对于各个捐献者由N-生物素的值标准化。
图5.治疗组在攻毒之后的重量中值损失。治疗组的中值重量；ISA5：肽和ISA51，Provax：肽和Provax，PR8：灭活的流感A/PR8(H1N1)病毒，首次用于实验的：攻毒前无治疗。对于人道终点损失的动物，使用对重量进行最后观察的方法。
发明详述
定义
除非另外说明，当在本公开内容中使用术语诸如“一种(one)”、“一个(a)”或“一个(an)”时，它们是指“至少一个”，或者“一个或多个”。另外，术语“包含(comprising)”意欲指“包括(including)”并且因此除明确说明的那些外还允许出现其他组分、特征、条件或步骤。
如本文中使用的，“多聚体肽”或“寡聚肽”是指两个以上不同或相同的线性肽序列或亚单位的组装，优选由接头的一个以上化学键相互连接或组装。优选所述肽序列由一个以上的以下各项相互连接：比如一个共价键，比如两个Cys残基之间的分子间二硫(S-S)键，N-ε-甲基化的Lys侧链和Asp或Glu残基的侧链之间的甲基化的肽键，肟键，硫醚键，或非共价键，比如环的π-堆叠(stacking)(其中第一Z1-Z2肽重复的Z2中的W残基连接于第二Z1-Z2肽重复的Z2中的Y残基)。所述术语包括通过两个线性肽序列的化学连接适当形成的二聚化的(或二聚)肽。术语“多聚体肽”进一步包括2，3，4，5，6，7，8，9或10个不同或相同肽序列的组装。在一些实施方案中，所述多聚体肽是二聚体肽。
如本文中使用的“接头”是指适于两个以上不同或相同线性肽序列或亚单位组装为多聚体肽的任何化合物，或指任何其它治疗活性化合物，比如免疫调节化合物。术语包括被发现用于肽化学的任意接头。因为所述多聚体肽可以通过标准肽键以线性方式组装或连接，术语接头还包括“肽间隔区(spacer)”，也被称为“间隔区”。
在一些实施方案中，所述接头不是肽序列。在一些实施方案中，所述接头不是支链肽序列。
在一些实施方案中，所述接头本身不含有源自天然抗原或与天然抗原相同的肽序列。
在一些实施方案中，所述接头具有少于10kDa，比如少于9kDa，比如少于8kDa，比如少于7kDa，比如少于6kDa，比如少于5kDa，比如少于4kDa，比如少于3kDa，比如少于2kDa，比如少于1.5kDa，比如少于1kDa，比如少于0.5kDa，比如少于0.2kDa的分子量。在一些实施方案中，其中所述多聚体肽是二聚体肽，所述接头不从第一肽的一个末端半胱氨酸至第二肽的第二末端半胱氨酸连接两个肽序列。
在一些实施方案中，所述接头不通过任一个肽中的末端半胱氨酸连接两个以上肽序列。
在一些实施方案中，所述接头不从半胱氨酸残基连接。
“HIV”通常指示人免疫缺陷病毒I。
“HIV疾病”由若个阶段组成，包括本身通常表现为流感样感染的急性HIV感染，以及具有若个非特征症状的早期和中期阶段症状疾病，所述非特征症状诸如皮疹、疲劳、盗汗、轻微体重减轻、口腔溃疡、和由真菌引起的皮肤和指甲感染。大多数HIV感染者在发展成更严重的疾病前将经历诸如这些的轻微的症状。通常认为，最早的轻微症状需要五至七年来显现。随着HIV疾病的进展，一些个体会变得相当不健康，即使他们还未被诊断出患有AIDS(见下)，HIV疾病的晚期。典型的问题包括慢性口腔或阴道腐烂(vaginal thrush)(真菌引起的疹或斑)，嘴上的复发性疱疹疱(herpesblisters)(感冒疮(cold sores))或生殖器上的复发性疱疹疱，持续的发烧，持久的腹泻，以及显著的体重减轻。“AIDS”是晚期HIV疾病，并且是一种这样的病症，其逐渐地减弱免疫系统的有效性并且使个体易遭受机会性感染和肿瘤。
术语“细胞穿透肽”用在本文中是指具有似乎是能量不依赖性地穿过质膜易位至真核细胞和/或原核细胞的细胞质和/或核隔室(诸如细胞质、核、溶酶体、内质网、高尔基体、线粒体和/或叶绿体)中的能力的任意肽。本发明所述的“细胞穿透肽”的这种穿过质膜易位的能力可以是非侵入性的、能量不依赖性的、不饱和性的、和/或受体不依赖性的。在一个实施方案中，术语“细胞穿透肽”是指一种肽，其被证明如通过实施例5的测定检测的那样穿过质膜易位。应该理解，本发明所述的细胞穿透肽可以序列完整和无损地穿过膜易位，或者备选地被部分降解，但是以该肽中包含的抗原能够在细胞内呈递从而刺激免疫应答的形式易位。因此，本发明所述的细胞穿透肽是可以被证明如通过实施例5的测定检测的那样穿过质膜易位并且可以被证明刺激有效免疫应答的肽。
根据本发明的单体肽可以以任意药学可接受的盐，比如醋酸或HCl的盐提供。
如在本文中所用，术语“来源于抗原”在指源自资源(诸如病毒等)的肽时，意欲是指已经从该资源获得(例如，分离、纯化等)的肽。优选地，肽可以被遗传改造和/或化学合成以与所述资源的天然肽基本相同。该术语包括已知的天然肽序列的变体的应用，诸如这样的肽序列，其中天然肽序列的1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个氨基酸已被任意其他的氨基酸置换，诸如保守置换。备选地，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个氨基酸已被去除或添加到天然肽序列上。因此，在一些实施方案中，根据本发明的肽包含氨基酸序列Z3，和任选的Z6，Z9和Z12，其定义为源自抗原的8-30个氨基酸的，比如8-20个氨基酸的序列，其中所述抗原的肽序列包含相对于抗原的1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10个置换、添加或缺失，比如Z3，和任选的Z6，Z9和Z12的氨基酸序列的N-或C-末端添加精氨酸。在一些实施方案中，根据本发明的肽包含氨基酸序列Z3，和任选的Z6，Z9和Z12，其定义为与天然抗原序列相同的8-30个氨基酸，比如8-20个氨基酸的序列。在一些实施方案中，根据本发明的肽包含氨基酸序列Z3，和任选的Z6，Z9和Z12，其定义为与天然抗原序列不相同的8-30个氨基酸，比如8-20个氨基酸的序列。
应该理解“来源于抗原”不排除由Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定的氨基酸序列可以源自多于一个抗原肽序列，比如源自相同病毒，任意不同病毒，或任意疾病抗原的相同蛋白或肽内的两个或三个不同蛋白或肽资源或不同序列。然而，在一个实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12源自一个特定的连续肽序列。在一个实施方案中Z3，和任选的Z6，Z9和Z12源自源自相同病毒，任意不同病毒，或任意疾病抗原的相同或不同蛋白的两个不同的特定连续肽序列。
用于本发明所述的氨基酸序列的氨基酸可以是L-和/或D-形式。应该理解，L-和D-形式可以用于同一肽序列中的不同氨基酸。在一些实施方案中，肽序列内的氨基酸是L-形式，诸如天然氨基酸。应该理解，任意已知的抗原可以用在本发明所述的构建体中。
在一些具体的实施方案中，本发明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3个氨基酸是D-形式的。认为通过在本发明所述的肽的N端具有D-形式的氨基酸在某种程度上延迟了所述肽的N-端修剪以及由此引起的降解。备选地，在一些实施方案中，在本发明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3个氨基酸是β或γ形式的氨基酸。β氨基酸的氨基连接在β碳上而不是如20种标准的天然氨基酸那样连接在α碳上。
备选地，本发明所述的氨基酸序列的N端的前1、2或3个氨基酸可以通过结合氟而被修饰，或者备选地，可以使用环形氨基酸或其他适当的非天然氨基酸。
肽的“变体”或“类似物”是指具有与参比肽(典型地是天然的或“亲本”多肽)基本相同的氨基酸序列的肽。肽变体在天然氨基酸序列内的特定位置可以具有一个或多个氨基酸置换、缺失和/或插入。
“保守”氨基酸置换是其中氨基酸残基被带有具有相似理化性质的侧链的氨基酸残基置换的那些置换。具有相似侧链的氨基酸残基家族在本领域中是已知的，并且包括带有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，带有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)，带有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，带有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)，带有β分支侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和带有芳香族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。保守氨基酸置换的特定形式包括用不在由遗传密码编码的正常的20个氨基酸中的氨基酸置换的那些。因为本发明优选的实施方案需要使用合成肽，所以在本文公开的肽中设置这种“非天然存在的”氨基酸残基是没有问题的，并且因此可将氨基酸残基侧链中的天然饱和碳链交换为更短或更长的饱和碳链——例如，赖氨酸可以用具有侧链-(CH2)nNH3的氨基酸置换，其中n不是4，而精氨酸可以用具有侧链-(CH2)nNHC(＝NH2)NH2的氨基酸置换，其中n不是3，等等。相似地，酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸可以用具有侧链-(CH2)nCOOH的氨基酸残基置换，其中n＞2。
在两个氨基酸序列的情形中，术语“基本相同”是指当被最优化比对时，诸如通过程序GAP或BESTFIT使用默认缺口权重(gap weight)比对时，所述序列共有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的序列同一性。在一个实施方案中，不相同的残基位置差别在于保守氨基酸置换。典型地使用序列分析软件测定序列同一性。蛋白质分析软件使用分配给不同置换、缺失和其他修饰(包括保守氨基酸置换)的相似性测量来匹配相似的序列。例如，公共可用的GCG软件包含诸如“Gap”和“BestFit”的程序，可以以默认参数使用所述软件来确定紧密相关的多肽(诸如来自不同生物物种的同源多肽)之间或野生型蛋白质与其突变蛋白质之间的序列同源性或序列同一性。例如，参见GCG版本6.1。也可以使用FASTA或ClustalW，使用默认或推荐参数比较多肽序列。GCG版本6.1.中的程序，FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)给出查询和检索序列之间的最佳重叠区域的比对和百分比序列同一性(Pearson，Methods Enzymol.(酶学方法)1990；183；63-98；Pearson，Methods Mol.Biol.(分子生物学方法)2000；132；185-219)。当将序列与包含大量来自不同生物体的序列的数据库比较时，或者当推断时，另一种优选的算法是使用默认参数的计算机程序BLAST，尤其是blastp。例如，参见Altschul等，J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)1990；215；403-410；Altschul等，Nucleic Acids Res.(核酸研究)1997；25；3389-402(1997)；所述文献各自通过引用结合于本文。在两个基本相同的氨基酸序列中，“相对应的”氨基酸位置是通过本文中提及的蛋白质分析软件中的任一个(典型地使用默认参数)比对的那些。
“分离的”分子是这样的分子，所述分子在其中它被发现的组合物中相对于它所属的分子种类是占优势的种类(即，它在组合物中组成所述类型分子的至少约50％，并且在组合物中典型地将组成所述种类分子(例如肽)的至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或更多)。一般，肽分子的组合物在所述组合物中所有存在的肽种类的背景下，或至少在被提议的用途的背景下相对基本上有活性的肽种类，将显示98％-99％的肽分子同质性。
术语“线性序列”用在本文中是指以标准的N-至C-端方向通过标准肽键连接的特定的氨基酸序列。所述肽可以仅包含肽键。然而，该术语不排除序列内的氨基酸，诸如在Z3内的氨基酸，可以诸如通过侧链与在肽序列内的远端位置的另一个氨基酸(诸如在Z3内的远端位置)连接。
在本发明的情形中，除非与上下文矛盾，“治疗(“treatment”或“treating”)”是指预防、缓和、处理、治愈或减轻疾病或病症的一种或多种症状或临床相关的表现。例如，对其中未鉴定出疾病或病症的症状或临床相关表现的患者的“治疗”是预防的或预防性的疗法，而对其中鉴定出疾病或病症的症状或临床相关表现的患者的“治疗”通常不构成预防的或预防性的疗法。
术语“抗原”指示这样的物质，其被免疫系统的特异性识别成分(抗体、T细胞)识别。
在本文的情形中，术语“免疫原”意欲指示这样的物质，所述物质能够诱导个体中的适应性免疫应答，其中所述适应性免疫应答靶向所述免疫原。涉及本发明，免疫原将诱导体液免疫应答和/或细胞介导的免疫应答。换言之，免疫原是能够诱导免疫的抗原。
术语“表位”、“抗原决定簇”和“抗原位点”在本文中被可互换地使用并且指示抗原或免疫原中这样的区域，所述区域被抗体识别(在抗体结合表位的情况中，也称为“B细胞表位”)或者当表位复合到主要组织相容性复合体(MHC)分子时被T细胞受体识别(在T细胞受体结合表位(即“T细胞表位”)的情况中)。
″B细胞抗原″意为天然被或可以被改造以被B细胞识别的任意抗原，和在B细胞(例如，被B细胞上的B细胞受体特异识别的抗原)中激发免疫应答的抗原。
术语“免疫学有效量”具有其在本领域中的通常含义，即能够诱导免疫应答的免疫原的量，所述免疫应答显著地攻击与所述免疫原共有免疫学特性的病原体。
术语“疫苗”用于这样的组合物，其包含免疫原并且能够诱导能够降低发展病理学病况的风险的免疫应答，或者能够诱导可以帮助治愈病理学病况(或至少减轻病理学病况的症状)的治疗有效的免疫应答。
术语“药学可接受的”具有其在本领域中的通常含义，即它用于这样的物质，当治疗所讨论的疾病时，其可以作为人用药物的一部分被接受，并且因此该术语有效地排除了使用将恶化而不是改善受治疗的受试者病况的高毒性物质。
“T辅助淋巴细胞表位”(TH表位)是这样的肽，其结合II类MHC分子并且可以在与II类MHC分子结合的抗原呈递细胞(APC)的表面上呈递。“免疫学载体”通常是这样的物质，其包含一个或许多个TH表位，并且通过保证T辅助淋巴细胞被活化并且增殖来增加针对与其偶联的抗原的免疫应答。已知的免疫学载体的实例是破伤风和白喉类毒素以及匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)。
在根据本发明的支架设计中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12可以限定源自所述抗原的比如8-30个氨基酸，比如8-20个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸序列源自可以在本文汇总被称为表位的抗原。
根据本发明的肽可以是包含HTL表位的辅助T淋巴细胞(HTL)诱导肽。“HTL诱导肽”是能够诱导HTL反应的II类HLA结合肽。同样，在其它实施方案中，除了是HTL诱导肽之外或作为HTL诱导肽的备选方案，根据本发明的肽可以是包含CTL表位的CTL诱导肽。“CTL诱导肽”是能够诱导CTL反应的I类HLA结合肽。
在一些实施方案中，用于本发明所述的支架中的表位是CTL表位。“CTL诱导肽”是能够诱导CTL应答的I类HLA结合肽。在其他实施方案中，用于本发明所述的支架设计中的表位是HTL诱导肽。“HTL诱导肽”是能够诱导HTL应答的II类HLA结合肽。
在其它备选实施方案中，色氨酸或色氨酸衍生物用于由Z2，Z5，Z8和Z11限定的序列。可以使用任何合适的色氨酸衍生物。如本文中使用的“色氨酸衍生物”意为非天然修饰的色氨酸氨基酸残基，其包括在US7,232,803中公开的那些，比如三叔丁基色氨酸，二叔丁基色氨酸，7-苄氧基色氨酸，高色氨酸，5′-氨乙基色氨酸(可作为侧链Boc和N-α FMOC衍生物从RSP Amino Acids Analogues Inc，Boston，Mass.，USA获得)，N-乙酰基高色氨酸(Toronto Research)，7-苄氧基色氨酸(Toronto Research)，高色氨酸(Toronto Research)，和在吲哚环的1-，2-，5-和/或7-位置，优选位置1-或2-被置换的色氨酸残基，例如5′羟色氨酸。
术语“氨基酸衍生物”，有时用于关于具体氨基酸的“其衍生物”的情形中，意为氨基酸化合物，其中与氨基酸化合物所衍生自的氨基酸相比，一个以上化学基团被修饰、添加或去除，同时仍然具有氨基基团和羧基基团，以及氨基酸侧链并且仍然能够形成肽键。在一些实施方案中，氨基酸衍生物是仅在氨基酸的侧链修饰的标准氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸衍生物是非天然氨基酸比如Dpr。在一些实施方案中，氨基酸是修饰的部分，其被并入化学合成的肽或多肽并且其包含可活化基团，活化后，其可连接于另一个肽，比如Dpr(Ser)，Lys(Ser)，或鸟氨酸(Ser)。
术语“碱性氨基酸”用在本文中是指按照Kice & Marvell“ModernPrinciples of organic Chemsitry(现代有机化学原理)”(Macmillan，1974)或Matthews和van Holde“Biochemistry(生物化学)”Cummings PublishingCompany(Cummings出版公司)，1996检测具有高于6.3(如高于7.4)的等电点的任意氨基酸，包括天然氨基酸和非天然氨基酸。这一定义内包含精氨酸、赖氨酸、高精氨酸(Har)和组氨酸以及它们的衍生物。适当的非天然碱性氨基酸例如在US 6,858,396中所述。适当的带正电荷的氨基酸包括可获自Bachem AG的非天然α氨基酸，并且包括α-氨基-甘氨酸，α，γ-二氨基-丁酸，鸟氨酸，α，β-二氨基-丙酸，α-二氟甲基-鸟氨酸，4-氨基-哌啶-4-羧酸，2，6-二氨基-4-己炔酸，β-(1-哌嗪基)-丙氨酸，4，5-脱氢-赖氨酸，δ-羟基-赖氨酸，ω-羟基-正精氨酸，高精氨酸，ω-氨基-精氨酸，ω-甲基-精氨酸，α-甲基-组氨酸，2，5-二碘-组氨酸，1-甲基-组氨酸，3-甲基-组氨酸，β-(2-吡啶基)-丙氨酸，β-(3-吡啶基)-丙氨酸，β-(2-喹啉基)-丙氨酸，3-氨基-酪氨酸，4-氨基-苯丙氨酸，和菠菜素。此外，任意的单或二羧基氨基酸是合适的带正电荷的氨基酸。
术语“中性氨基酸”用在本文中是指按照Kice & Marvell“ModernPrinciples of organic Chemsitry(现代有机化学原理)”(Macmillan，1974)测量具有4.8-6.3的等电点的氨基酸。术语“酸性氨基酸”用在本文中是指按照Kice & Marvell“Modern Principles of organic Chemsitry(现代有机化学原理)”(Macmillan，1974)测量具有低于4.8的等电点的氨基酸。
除非另外指明，氨基酸以本领域技术人员已知的标准命名缩写和提及，诸如参考国际纯粹与应用化学联合会(international union of pure andapplied chemistry，IUPAC)(www.iupac.org)的“nomenclature and symbolismfor amino acids and peptides(氨基酸和肽的命名和符号体系)”。
术语“抗体应答”是指结合目的抗原的抗体(例如，IgM，IgA，IgG)的产生，该应答例如通过抗原ELISA测定血清而测量。
术语“佐剂”用在本文中是指当与抗原一起或同时递送时非特异性增强针对所述抗原的免疫应答的任意化合物。示例性的佐剂包括但不限于，水包油和油包水佐剂，基于铝的佐剂(例如，AIOH，AIPO4等)和Montanide ISA720。
术语“患者”和“受试者”是指可以使用本发明的方法治疗的哺乳动物。
当用于本文时，术语“免疫应答”是指生物体的免疫系统响应抗原的反应性。在脊椎动物中，这可包括抗体产生、细胞介导的免疫的诱导和/或补体激活(例如，与脊椎动物免疫系统防止和消退微生物感染相关的现象)。在优选的实施方案中，术语免疫应答包括但不限于，“淋巴细胞增殖性应答”、“细胞因子应答”和“抗体应答”中的一种或多种。
涉及肽序列的术语“净电荷”用在本文中是指肽序列的总电荷，表示为该肽序列中每个个体氨基酸的电荷总和，其中每个碱性氨基酸给定为+1的电荷，每个酸性氨基酸给定为-1的电荷，每个中性氨基酸给定为0的电荷。因此，净电荷将取决于带电荷的氨基酸的数目和性质。
表1-不是本发明部分的特定肽
表1和2表示不是本发明的部分的肽，所述肽包含以下结构
X1-X2-X3-X4-X5(式II)，
其中X1和X3独立地限定独立地选自任意碱性氨基酸，瓜氨酸，色氨酸，或其衍生物的任意1，2，3或4个氨基酸的线性序列；X2限定源自抗原的8-30个氨基酸的线性序列；X4限定源自所述抗原的8-30个氨基酸的线性序列，所述序列X4不同于X2；并且其中X5是选自碱性氨基酸，瓜氨酸，色氨酸，或其衍生物的任一个任选的氨基酸。在本文中瓜氨酸用单字符号“B”指示。
表1
如本文中使用的单字母代码‘Nle’是指非天然氨基酸正亮氨酸。
表2-不是本发明部分的特定肽
抗原 X1 X2 X3 X4 X5
HCV R GYIPLVGAPLG RRR VARALAHGVRV R
HCV R GYLPAVGAPIG RRR VIRVIAHGLRL R
HCV RR GYIPLVGAPLG RR VARALAHGVRV
HCV RR GYIPLVGAPLG RRR VARALAHGVRV
HCV RR SRNLGKVIDTLTC RR LMGYIPLVGA
HCV RR GGGQIVGGVYLLP RR GPRLGVRATR
HCV W GYIPLVGAPLG RR VARALAHGVRV
HCV RR IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA RR IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA R
Flu BR TAYERNleCNIL BRGR FQTVVQBA
cmv R NLVPMVATV BRR NLVPMVATV B
如本文中使用的单字母代码Z或‘Nle’是指非天然氨基酸正亮氨酸。
抗原
用于根据本发明的肽构建体的特定天然抗原可以是源自任意B细胞抗原，比如源自任意疾病抗原，比如感染原的蛋白或肽序列。于根据本发明要使用的合适的抗原包括源自以下各项的抗原：细菌，分枝杆菌，病毒，寄生虫诸如原生动物，真菌，癌症抗原，诸如致癌基因，诸如端粒酶，朊病毒，特应性疾病(atopic disease)抗原，成瘾性或滥用的物质或毒素或自身免疫病诸如类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化(multiplesclerosis)等的抗原。
如本文中使用的“疾病抗原”是指被确认或被怀疑包含在特定疾病中的任意抗原。
在一些实施方案中，所述抗原是滥用的或成瘾性物质或其部分，包括但不限于，尼古丁，麻醉药，镇咳剂，镇定药，和镇静剂。在一些实施方案中，所述抗原是毒素，比如来自化学武器或天然来源的毒素，或污染物。
可以提供抗原的细菌的实例包括但不限于，结核杆菌(M.tuberculosis)，分枝杆菌(Mycobacterium)，支原体(mycoplasma)，奈瑟氏菌(neisseria)和军团杆菌(legionella)。寄生虫的实例包括但不限于立克次氏体(rickettsia)和衣原体(chlamydia)。
感染性疾病抗原的实例是TbH9(也称为Mtb 39A)，一种结核抗原。其它结核抗原包括，但不限于DPV(也称为Mtb8.4)，381，Mtb41，Mtb40，Mtb32A，MΛ9.9A，Mtb9.8，Mtbló，Mtb72f，Mtb59f，Mtb88f，Mtb71f，Mtb46f和Mtb31f(“f”表示它是融合体或两个以上蛋白)。
癌症抗原的实例可以是肿瘤相干抗原诸如HER2，HER3或HER4受体或在美国公开号20080171040或美国公开号20080305044中公开的一个以上肿瘤相关抗原或细胞表面受体，并且所述美国公开号20080171040或美国公开号20080305044通过参考以其整体并入。
可以由本发明使用的其它合适的癌症抗原包括CD蛋白诸如CD2，CD3，CD4，CD5，CD6，CD8，CD11，CD14，CD18，CD19，CD20，CD21，CD22，CD25，CD26，CD27，CD28，CD30，CD33，CD36，CD37，CD38，CD40，CD44，CD52，CD55，CD56，CD70，CD79，CD80，CD81，CD103，CD105，CD134，CD137，CD138，和CD152；ErbB受体家族成员诸如EGF受体，HER2，HER3或HER4受体；细胞粘附分子诸如LFA-I，Macl，pi 50.95，VLA-4，ICAM-I，VCAM，EpCAM，α4/β7整联蛋白，和αv/β3整联蛋白(包括其α或β亚单位之一)(例如抗-CD11a，抗-CD18或抗-CD11b抗体)；生长因子比如VEGF；组织因子(TF)；TGF-β.；α干扰素(α-IFN)；白细胞介素，比如IL-8；IgE；血型抗原Apo2，死亡受体；flk2/flt3受体；肥胖(OB)受体；mpl受体；CTLA-4；蛋白C等。在一些实施方案中，所述抗原选自IGF-IR，CanAg，EphA2，MUC1，MUC16，VEGF，TF，CD19，CD20，CD22，CD27，CD33，CD37，CD38，CD40，CD44，CD56，CD138，CA6，Her2/neu，EpCAM，CRIPTO(在大多数人乳腺癌细胞中以升高的水平产生的蛋白)，darpins，αv/β3整联蛋白，αv/β5整联蛋白，αy/β整联蛋白，TGF-β，CD11a，CD18，Apo2和C242。在一些实施方案中，所述抗原选自CD蛋白诸如CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD27，CD34，CD37，CD38，CD46，CD56，CD70和CD138；ErbB受体家族成员比如EGF受体，HER2，HER3或HER4受体；细胞粘附分子比如LFA-I，Mac1，p150.95，VLA-4，ICAM-I，VCAM，EpCAM，α4/β7整联蛋白，和αv/β3整联蛋白(包括其α或β亚单位)(例如抗-CD11a，抗-CD18或抗-CD11b抗体)；生长因子比如VEGF；组织因子(TF)；TGF-β.；α干扰素(α-IFN)；白细胞介素，比如IL-8；IgE；血型抗原Apo2，死亡受体；flk2/flt3受体；肥胖(OB)受体；mpl受体；CTLA-4；蛋白C，等。本文中最优选的靶标是IGF-IR，CanAg，EGF-R，EGF-RvIII，EphA2，MUC1，MUC16，VEGF，TF，CD19，CD20，CD22，CD27，CD33，CD37，CD38，CD40，CD44，CD56，CD70，CD138，CA6，Her2/neu，CRIPTO(在大多数人乳腺癌细胞中以升高的水平产生的蛋白)，αv/β3整联蛋白，αv/β5整联蛋白，TGF-β，CD11a，CD18，Apo2，EpCAM和C242。在一些实施方案中，所述抗原选自细胞致癌基因，比如ras或myc。
用于本发明的病毒抗原的实例包括，但不限于，例如，HIV，HCV，CMV，HPV，流感病毒，腺病毒，反转录病毒，小RNA病毒等。反转录病毒抗原的非限制性的实例诸如来自人免疫缺陷病毒(HIV)抗原的反转录病毒抗原，诸如gag，pol和env基因的基因产物，Nef蛋白，反转录酶，和其他HIV成分；肝炎病毒抗原，诸如乙型肝炎病毒的S，M和L蛋白，乙型肝炎病毒的pre-S抗原，和其他肝炎，例如甲型、乙型和丙型肝炎，病毒成分如丙型肝炎病毒RNA；流感病毒抗原，如血凝素和神经氨酸酶和其他流感病毒成分；麻疹病毒抗原，诸如麻疹病毒融合蛋白和其他麻疹病毒成分；风疹病毒抗原，如蛋白E1和E2和其他风疹病毒成分；轮状病毒抗原诸如VP7sc和其他轮状病毒成分；巨细胞病毒抗原，诸如包膜糖蛋白B和其他巨细胞病毒抗原成分；呼吸道合胞病毒抗原，诸如RSV融合蛋白，M2蛋白和其他呼吸道合胞病毒抗原成分；单纯疱疹病毒抗原，诸如即时早期蛋白，糖蛋白D和其他单纯疱疹病毒抗原成分；水痘带状疱疹病毒抗原诸如gpl，gpll和其他水痘带状疱疹病毒抗原成分；日本脑炎病毒抗原，诸如蛋白E，M-E，M-E-NS1，NS1，NS1-NS2A，80％E，和其他日本脑炎病毒抗原成分；狂犬病病毒抗原，诸如狂犬病糖蛋白，狂犬病核蛋白和其他狂犬病病毒抗原成分。对于病毒抗原的另外的实例参见Fundamental Virology(基础病毒学)，第二版，Fields，B.N.和Knipe，D.M.编(Raven Press，NewYork，1991)。
结合在本发明所述的支架设计中的表位可以来源于腺病毒，反转录病毒，小RNA病毒，疱疹病毒，轮状病毒，汉坦病毒，冠状病毒，披膜病毒，黄病毒，棒状病毒，副黏病毒，正黏病毒，布尼亚病毒，沙粒病毒，呼肠病毒，乳头瘤病毒，细小病毒，痘病毒，嗜肝DNA病毒，登革热病毒或海绵样病毒(spongiform virus)。在某些具体的非限制性实例中，病毒抗原是获自HIV，CMV，甲型、乙型和丙型肝炎病毒，流感病毒，麻疹病毒，脊髓灰质炎病毒，天花病毒，风疹病毒；呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒，埃巴病毒，日本脑炎病毒，狂犬病病毒，流感病毒和/或感冒病毒的至少一种的肽。
HCV；
本发明所述的肽可以包含已知抗原。对于来源于HCV的抗原，这些抗原可以来源于丙型肝炎病毒(HCV)的核心蛋白，E1，E2，P7，NS2，NS3，NS4(NS4A与NS4B)和NS5(NS5A与NS5B)蛋白。表位是在免疫的宿主中激发I类和/或II类HLA限制性T淋巴细胞应答的那些表位。更具体地，本发明的I类HLA限制性肽可以结合下述I类HLA组中的至少一种HLA分子：HLA-A*01，HLA-A*02，HLA-A*03，HLA-A*11，HLA-A*24，HLA-B*07，HLA-B*08，HLA-B*35，HLA-B*40，HLA-B*44，HLA-Cw3，HLA-Cw4，HLA-Cw6或HLA-Cw7。本发明的II类HLA限制性肽可以结合下述II类HLA组中的至少一种HLA分子：HLA-DRB1，-DRB2，-DRB3，-DRB4，-DRB5，-DRB6，-DRB7，-DRB8或-DRB9。
例如，按照本发明可以用作表位的结合MHC的HCV肽公开在WO02/34770(Imperial College Innovations Ltd)，WO01/21189和WO02/20035(Epimmune)，WO04/024182(Intercell)，WO95/25122(TheScripps Research Institute)，WO95/27733(美国政府，Department of Healthand Human Services)，EP 0935662(Chiron)，WO02/26785(ImmusystemsGmbH)，WO95/12677(Innogenetics N.V)，WO97/34621(Cytel Corp)，和EP1652858(Innogenetics N.V.)中。
在其他实施方案中，本发明所述的支架设计包括PADRE肽，诸如WO95/07707(Epimmune)(其内容通过引用包含在本文中)中公开的称为PADRE的通用的T细胞表位。“PanDR结合肽或PADRE肽”是结合多于一种II类HLA DR分子的分子家族的一员。PADRE结合大部分的HLA-DR分子，并且在体外和体内刺激人辅助T淋巴细胞(HTL)应答。备选地，可以使用来自通用疫苗如破伤风类毒素(tetanos toxoid)的T辅助表位。
在另一个实施方案中，在组合物或多表位肽中的肽特征在于其来源于HCV蛋白，或者更具体的来源于选自由下列各项组成的组的下述HCV区域中的至少一种：核心蛋白，E1，E2/NS1，NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B。甚至更优选的是，肽特征在于其存在于基因型1a，1b和/或3a的HCV共有序列中。
按照本发明可以使用的其他I类和II类HLA结合肽可以通过如WO03/105058所述的方法-Algonomics、通过Epimmune在WO01/21189中所述的方法和/或通过三个公共数据库预测服务商(分别为Syfpeithi，BIMAS和nHLAPred)鉴定。每种肽可以与作为多个重复的相同肽或与任意其他的肽或表位组合用在本发明的支架设计中，这也是本发明的一个方面。
表3.根据本发明的完整长度的特定HCV肽：
”-”＝无氨基酸；B＝Cit；Z＝Nle；X＝Har
CMV；
要结合在本发明所述的支架设计中的表位可以来源于巨细胞病毒(CMV)，包括CMV糖蛋白gB和gH。
表4.根据本发明的完整长度的特定CMV肽：
”-”＝无氨基酸；B＝Cit；Z＝Nle；X＝Har
流感：
要结合到本发明所述的支架设计中的表位可以来源于每个亚群(诸如H1N1，H2N2或H3N2)的流感血凝素(HA)或流感神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NEP，PA，PB1，PB1-F2，PB2的片段或部分。
合适的表位可以来源于一种亚型或多于一种亚型(包括H1，H2，H3，H4，H5，H6，H7，H8，H9，H10，H11，H12，H13，H14，H15或H16)的HA蛋白，或其片段或部分。包含所述HA蛋白的亚型的实例包括A/NewCaledonia/20/99(H1N1)A/Indonesia/5/2006(H5N1)，A/chicken/NewYork/1995，A/herring gull/DE/677/88(H2N8)，A/Texas/32/2003，A/mallard/MN/33/00，A/duck/Shanghai/1/2000，A/northernpintail/TX/828189/02，A/Turkey/Ontario/6118/68(H8N4)，A/shoveler/Iran/G54/03，A/chicken/Germany/N/1949(H10N7)，A/duck/England/56(H11N6)，A/duck/Alberta/60/76(H12N5)，A/Gull/Maryland/704/77(H13N6)，A/Mallard/Gurjev/263/82，A/duck/Australia/341/83(H15N8)，A/black-headed gull/Sweden/5/99(H16N3)，B/Lee/40，C/Johannesburg/66，A/PuertoRico/8/34(H1N1)，A/Brisbane/59/2007(H1N1)，A/Solomon Islands 3/2006(H1N1)，A/Brisbane 10/2007(H3N2)，A/Wisconsin/67/2005(H3N2)，B/Malaysia/2506/2004，B/Florida/4/2006，A/Singapore/1/57(H2N2)，A/Anhui/1/2005(H5N1)，A/Vietnam/1194/2004(H5N1)，A/Teal/HongKong/W312/97(H6N1)，A/Equine/Prague/56(H7N7)，A/HongKong/1073/99(H9N2))。
在本发明的一些实施方案中，HA蛋白可以为H1，H2，H3，H5，H6，H7或H9亚型。在另一些实施方案中，H1蛋白可以来自A/New Caledonia/20/99(H1N1)，A/PuertoRico/8/34(H1N1)，A/Brisbane/59/2007(H1N1)或A/Solomon Islands 3/2006(H1N1)毒株。H3蛋白也可以来自A/Brisbane10/2007(H3N2)或A/Wisconsin/67/2005(H3N2)毒株。在另一些实施方案中，H2蛋白可以来自A/Singapore/1/57(H2N2)毒株。H5蛋白可以来自A/Anhui/1/2005(H5N1)，A/Vietnam/1194/2004(H5N1)或A/Indonesia/5/2005毒株。在另一些实施方案中，H6蛋白可以来自A/Teal/HongKong/W312/97(H6N1)毒株。H7蛋白可以来自A/Equine/Prague/56(H7N7)毒株。在另一些实施方案中，H9蛋白可以来自A/HongKong/1073/99(H9N2)毒株。在另一些实施方案中，HA蛋白可以来自流感病毒，可以是乙型病毒，包括B/Malaysia/2506/2004或B/Florida/4/2006。流感病毒HA蛋白可以是H5Indonesia。
表5.根据本发明的完整长度的特定流感肽(Z或Nle表示正亮氨酸，X或Har表示高精氨酸)；
”-”＝无氨基酸；B＝Cit；Z＝Nle；X＝Har
表6根据本发明的完整长度的特定二聚流感肽(Z或Nle表示正亮氨酸，X或Har表示高精氨酸，将连接A和B单体肽位二聚体的残基下划线)；
人免疫缺陷病毒(HIV)：
对于HIV，要结合到本发明所述的支架中的表位可以来源于由来源于HIV(包括不同基因亚型)的成员的gp120，gp160，gp41，p24gag或p55gag组成的组。
人乳头瘤病毒(HPV)：
对于HPV，要结合到本发明所述的支架中的表位可以来源于由E1，E2，E3，E4，E6和E7，L1和L2蛋白组成的组。表位可以来自任意类型，包括8，11，16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58和59型。
表7.根据本发明的完整长度的特定HPV肽；
本发明进一步涉及组合物，所述组合物包含的两种或三种本发明的肽。
表8：该表表示10种三种单体肽的不同适当组合，各个肽包含源自HCV的蛋白或肽序列的特定天然抗原。
表9：该表表示10种三种单体肽和一种二聚体肽的不同适当组合，各个肽包含源自流感的蛋白或肽序列的特定天然抗原。
载体，佐剂和赋形剂-递送
本发明所述的分离的肽可以通过多种方式和在多种组合物(在本文中称为“组合物”、“疫苗组合物”或“药物组合物”)中递送。本发明的肽和本发明的药物组合物和疫苗组合物用于施用给哺乳动物，特别是人，来治疗和/或预防病毒感染。将包含本发明的肽的疫苗组合物施用给已感染讨论的病毒的患者或者施用给易受病毒感染或否则有病毒感染风险的个体，以激发针对所述具体的抗原的免疫应答，并且因此增强患者自身的免疫应答能力。
多种本领域已知的递送系统可以用来将肽递送到适当的细胞中。肽可以在药学可接受的载体中或作为胶状混悬液、或作为粉剂、用或不用稀释剂递送。其可以是“裸露的”或与递送赋形剂缔合，并且使用本领域已知的递送系统递送。
“药学可接受的载体”或“药学可接受的佐剂”是任意适当的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂，其本身不诱导对接受所述组合物的个体有害的抗体产生，其也不激发保护作用。优选地，药学可接受的载体或佐剂增强由抗原激发的免疫应答。适当的载体或佐剂典型地包括下述非穷举性列举中包括的一种或多种化合物：大的缓慢代谢的大分子，诸如蛋白，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，多聚体氨基酸，氨基酸共聚物和无活性的病毒颗粒；氢氧化铝，磷酸铝(参见国际专利申请公布号WO93/24148)，明矾(KAl(SO4)2.12H2O)，或这些中的一种与3-0-脱酰基单磷酰脂A组合(参见国际专利申请公布号WO93/19780)；N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(参见美国专利号4,606,918)，N-乙酰基-正胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺，N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰基-L-丙氨酸2-(1′，2′-二棕榈酰基-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)乙胺；RIBI(ImmunoChemResearch Inc.，Hamilton，MT，USA)，其在2％角鲨烯/吐温80乳液中包含单磷酰脂A(即，去毒的内毒素)，海藻糖-6，6-二霉菌酸酯，和细胞壁支架(MPL+TDM+CWS)。三种成分MPL、TDM或CWS中的任一种也可以单独使用或者两两组合使用；佐剂诸如Stimulon(Cambridge Bioscience，Worcester，MA，USA)，SAF-1(Syntex)；佐剂诸如QS21与3-脱-O-乙酰基单磷酰脂A(3-de-O-acetylated monophosphoryl lipid A)之间的组合(参见国际申请号WO94/00153)，其可以进一步补充水包油乳液(例如，参见国际申请号WO95/17210，WO97/01640和WO9856414)，其中所述水包油乳液包含可代谢的油和皂苷，或可代谢的油，皂苷和固醇，或者其可以进一步补充细胞因子(参见国际申请号WO98/57659)；佐剂诸如MF-59(Chiron)或基于聚[二(羧基苯氧基)磷腈(poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazene])的佐剂(Virus Research Institute)；基于嵌段共聚物的佐剂，诸如Optivax(Vaxcel，Cytrx)或基于菊糖的佐剂，诸如Algammulin和Gammalnulin(Anutech)；完全或不完全弗氏佐剂(分别为CFA或IFA)或Gerbu制剂(GerbuBiotechnik)；皂苷，诸如QuilA，纯化的皂苷，如QS21，QS7或QS17，-七叶素或毛地黄皂苷；免疫刺激性寡核苷酸，包括未甲基化的CpG二核苷酸，诸如[嘌呤-嘌呤-CG-嘧啶-嘧啶]寡核苷酸。这些免疫刺激性寡核苷酸包括A、B和C类CpG分子(Coley Pharmaceuticals)，ISS(Dynavax)，Immunomers(Hybridon)。免疫刺激性寡核苷酸还可以与下述组合：阳离子肽，例如，如Riedl等(2002)所述；包含皂苷例如Quil A的免疫刺激复合物(ISCOMS)；赋形剂和稀释剂，其是固有无毒性和非治疗性的，诸如水、盐水、甘油、乙醇、异丙醇、DMSO、湿润剂或乳化剂、pH缓冲物质、防腐剂等；生物降解和/或生物相容性油，诸如角鲨烷、角鲨烯、二十烷、Tetratetracontane、甘油、花生油、植物油，浓度为例如1-10％或2，5-5％；维生素，诸如维生素C(抗坏血酸或其盐或酯)、维生素E(生育酚)或维生素A；类胡萝卜素，或天然或合成的黄酮类化合物(flavanoids)；痕量元素，如硒；任意Toll-样受体配体，如在Barton和Medzhitov(2002)中综述的。
为了进一步增强疫苗抗原性，可以将公知的佐剂与口服免疫调节剂组合，所述口服免疫调节剂比如IMID或佐剂诸如Cox-2抑制剂或免疫调节化合物。
本发明的进一步方面是与佐剂、与(口服)免疫调节剂和储存池清洗剂组合的疫苗的用途。
其它合适的佐剂包括应答选择性C5a激动剂，比如在Hung CY等人An agonist of human complement fragment C5a enhances vaccine immunityagainst Coccidioides infection.Vaccine(疫苗)(2012)和Kollessery G等人Tumor-specific peptide based vaccines containing the conformationally biased，response-selective C5a agonists EP54 and EP67 protect against aggressivelarge B cell lymphoma in a syngeneic murine model.Vaccine(疫苗)(2011)29；5904-10中描述的EP54和EP67。
其它合适的佐剂包括含有稳定去污剂、胶束形成剂和可生物降解的油的水包油乳液，比如例如US 5,585,103中描述的Provax。
在任意前述包含3-脱-O-乙酰基单磷酰脂A的佐剂中，所述3-脱-O-乙酰基单磷酰脂A可以形成小颗粒(参见国际申请号WO94/21292)。
在任意前述佐剂中，MPL或3-脱-O-乙酰基单磷酰脂A可以被称为RC-529的合成的类似物或被任意其他氨基-烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯替换(Johnson等1999，Persing等2002)。备选地，其可以被其他脂质A类似物如OM-197替换(Byl等2003)。
“药学可接受的赋形剂”包括下述赋形剂，诸如水、盐水、生理盐水溶液、甘油、乙醇等。所述赋形剂中可以包含辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲物质、防腐剂。例如，本领域已知的递送系统为例如脂肽，包封在聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(″PLG″)中的肽组合物，微球体，包含在免疫刺激复合物(ISCOMS)中的肽组合物，多抗原肽系统(MAPs)，病毒递送载体，病毒或合成来源的颗粒，佐剂，脂质体，脂质，微粒或微胶囊剂，金粒，纳米颗粒，聚合物，凝聚剂(condensing agents)，多糖，聚氨基酸，树状聚体，皂苷，QS21，吸附增强物质，脂肪酸，或裸露的cDNA或颗粒吸附的cDNA。
肽可以以油比如EndocineTM和MontanideTM(Eurocine)-MontanideTMISA 51 VG或MontanideTM ISA 720 VG(Seppic)递送。
所述佐剂可以是天然免疫系统的刺激剂，其可以分别从肽诸如白三烯B4(LTB4)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，比如沙格司亭(Sargramostim/Leukine)(糖基化的GM-CSF)和莫拉司亭(Molgramostim)(非糖基化的GM-CSF)产生。
典型地，疫苗或疫苗组合物制备为可注射的，作为液体溶液或混悬液注射。注射可以是皮下、肌内、静脉内、腹膜内、鞘内、真皮内或表皮内注射。其他类型的施用包括电穿孔、植入、栓剂、口服摄入、肠应用、吸附、烟雾化或鼻喷雾或滴剂。还可以制备适于在注射前溶解在或悬浮在液体赋形剂中的固体形式。制剂还可以被乳化或包封在脂质体中以增强辅助作用。
液体制剂可以包含油、聚合物、维生素、碳水化合物、氨基酸、盐、缓冲剂、白蛋白、表面活性剂或填充剂。优选的碳水化合物包括糖或糖醇，如单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖，或水溶性葡聚糖。糖或葡聚糖可以包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、α和β环糊精、可溶淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素、或它们的混合物。蔗糖是最优选的。“糖醇”定义为具有-OH基团的C4至C8烃，并且包括半乳糖醇，肌醇，甘露醇，木糖醇，山梨醇，甘油和阿糖醇。甘露醇是最优选的。上文提及的这些糖或糖醇可以单独或组合使用。对所用的量没有固定的限制，只要所述糖或糖醇在水性制剂中可溶即可。优选地，糖或糖醇的浓度为1，0％(w/v)-7，0％(w/v)，更优选2，0-6，0％(w/v)。优选的氨基酸包括左旋(L)形式的肉碱、精氨酸和甜菜碱；然而，可以添加其他氨基酸。优选的聚合物包括平均分子量为2,000-3,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或平均分子量为3,000-5,000的聚乙二醇(PEG)。还优选在组合物中使用缓冲剂，以使冻干之前或重构之后溶液中的pH变化最小化。可以使用任意的生理缓冲液，但是优选柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐和谷氨酸盐缓冲液或它们的混合物。最优选的是柠檬酸盐缓冲液。优选地，浓度为0，01至0，3摩尔。可以添加到制剂中的表面活性剂显示在欧洲专利申请号EP 0 270 799和EP 0 268 110中。
另外，根据本发明的肽可以进行化学修饰，例如通过共价缀合到聚合物上，从而增加其循环半衰期。优选的聚合物，以及将其连接到肽上的方法显示在美国专利号4,766,106；4,179,337；4,495,285；和4,609,546中。优选的聚合物是聚氧乙基化多元醇和聚乙二醇(PEG)。PEG在室温可溶于水，并且具有通式：
R(O-CH2-CH2)nO-R
其中R可以是氢，或保护基，诸如烷基或链烷醇基。优选地，保护基具有1-8个碳，更优选地，其为甲基。符号n是正整数，优选1-1,000，更优选2-500。PEG具有1000-40,000、更优选2000-20,000、最优选3,000-12,000的平均分子量。优选地，PEG具有至少一个羟基，更优选其为末端羟基。正是该羟基优选被活化。然而，应该理解，反应基团的类型和量可以变化，以获得共价缀合的PEG/本发明的多肽。
水溶性聚氧乙基化多元醇也可以用于本发明。其包括聚氧乙基化山梨醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化甘油(POG)等。优选POG。一个原因是由于聚氧乙基化甘油的甘油骨架与例如在动物和人中的甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯中天然存在的骨架相同。因此，这种分枝(branching)在体内将不必被视为外源试剂。POG具有与PEG相同范围的优选分子量。POG的结构显示在Knauf等，1988中，并且POG/IL-2缀合物的讨论可见于美国专利号4,766,106。
另一种用于增加循环半衰期的药物递送系统是脂质体。本发明的肽和核酸还可以通过脂质体施用，脂质体作用为靶向特定的组织，诸如淋巴组织，或选择性靶向感染的细胞，以及增加肽和核酸组合物的半衰期。脂质体包括乳剂、泡沫剂、微胶粒、不溶性单层、液晶、磷脂分散液、薄片层等。在这些制剂中，要被递送的肽或核酸结合作为脂质体的一部分或者单独或与结合淋巴样细胞中普遍存在的受体结合的分子(如结合CD45抗原的单克隆抗体)、或与其他治疗性或免疫原性组合物联合包埋。因此，填充有或布置有本发明的需要的肽或核酸或脂质体可以被导向淋巴样细胞位点，然后在那里脂质体递送所述肽和核酸组合物。按照本发明使用的脂质体由标准囊泡形成脂质形成，其通常包括中性和带负电荷的磷脂和固醇，诸如胆固醇。脂质的选择通常考虑例如脂质体尺寸、脂质体在血流中的酸不稳定性和稳定性而指导。多种方法可以用来制备脂质体，如在例如Szoka等，1980和美国专利号4,235,871，4,501,728，4,837,028和5,019,369中所述。
为了靶向免疫系统的细胞，要结合到脂质体中的配体可以包括，例如，对所需要的免疫系统细胞的细胞表面决定簇特异性的抗体或其片段。包含肽的脂质体混悬液可以静脉内、局部(locally)、表面(topically)等施用，施用的剂量特别依据施用方式、被递送的肽和被治疗的疾病的阶段而不同。例如，已知携带免疫原性多肽的脂质体在体内激发CTL应答(Reddy等，1992；Collins等，1992；Fries等，1992；Nabel等，1992)。
在制备脂质药物组合物后，优选将其冻干，以防止降解和无菌保存。用于冻干液体组合物的方法对于本领域技术人员是已知的。在使用之前，可以用无菌稀释剂(例如，Ringer′s溶液、蒸馏水、或无菌盐水)重构该组合物。重构后，所述组合物优选使用本领域技术人员已知的那些方法施用个受试者。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的分离的肽或分离的多聚体肽的缀合物。因此，根据本发明的分离的肽或分离的多聚体肽可以是在任意氨基酸侧链或在氨基酸序列内以任意化学部分缀合的氨基酸序列，所述任意化学部分诸如任意治疗剂，比如任意免疫调节化合物。
如本文中使用的术语“治疗剂”，比如“免疫调节剂”或病毒储存池清除剂，包括但不限于细胞因子，比如干扰素，单克隆抗体，比如抗-PD1抗体，环磷酰胺，沙利度胺(Thalidomide)，左旋咪唑(Levamisole)，和来那度胺(Lenalidomide)。
“病毒储存池清除剂”，包括但不限于金诺芬(auranofin)，IL-7，prostratin，苔藓虫素(bryostatin)，HDAC抑制剂，比如伏立诺他(vorinostat)，和双硫仑(Disulfiram)。
肽用于评估免疫应答的应用
本发明所述的肽可以用作诊断剂。例如，本发明的肽可以用来确定特定个体对使用所述肽或相关肽的治疗方案的敏感性，并且因此可有助于修改现行的治疗方案或者确定感染个体的预后。另外，所述肽还可以用来预测那些个体将有发生慢性病毒感染的实质性危险。
因此，本发明涉及确定暴露于病毒的受试者的结果的方法，所述方法包括确定所述受试者是否具有针对一种或多种本发明所述的肽的免疫应答的步骤。
在本发明的优选实施方案中，本文所述的肽可以用作评价免疫应答的试剂。要被评估的免疫应答可以通过使用可导致产生抗原特异性CTLs或HTLs(其识别或结合将被用作所述试剂的肽)的任意药剂作为免疫原而诱导。所述肽试剂不必用作免疫原。可以用于所述分析的测定系统包括相对最近的技术进展，诸如四聚体、细胞内淋巴因子染色和干扰素释放测定、或ELISPOT测定。
例如，本发明的肽可以用于四聚体染色测定来评估外周血单核细胞在暴露于抗原或免疫原后抗原特异性CTLs的存在。HLA-四聚体复合物用来直接显现抗原特异性CTLS(例如，参见Ogg等，1998；和Altman等，1996)，并且确定外周血单核细胞样品中抗原特异性CTL群体的频率。使用本发明的肽的四聚体试剂可以按下述产生：在相应的HLA重链和β2微球蛋白的存在下重折叠结合HLA分子的肽，以产生三分子复合物。所述复合物在重链的羧基端在之前被加工到蛋白中的位点被生物素化。然后，通过加入链霉抗生物素蛋白而诱导四聚体形成。通过荧光标记的链霉抗生物素，所述四聚体可以用来染色抗原特异性细胞。然后可以例如通过流式细胞术鉴定所述细胞。这样的分析可以用于诊断或预后目的。通过该步骤鉴定的细胞还可以用于治疗目的。作为四聚体的备选方案，还可以使用五聚体或二聚体(Current Protocols in Immunology(现代免疫学流程)(2000)单元17.2增补35)。
本发明的肽还可以用作评价免疫回忆应答的试剂(例如，参见Bertoni等，1997和Perma等，1991)。例如，可以使用特定的肽分析来自HCV感染的个体的患者PBMC样品抗原特异性CTLs或HTLs的存在。可以通过培育PBMCs并且用本发明的肽刺激所述细胞而评估包含单核细胞的血液样品。在适当的培育期间后，可以分析扩增的细胞群体，例如，分析细胞毒性活性(CTL)或分析HTL活性。
所述肽还可以用作评价疫苗功效的试剂。
例如，可以使用上述任一种方法分析由接种免疫原的患者获得的PBMCs。所述患者是HLA型的，并且选择识别所述患者中存在的等位基因特异性分子的肽表位试剂进行分析。疫苗的免疫原性通过在PBMC样品中存在表位特异性CTLs和/或HTLs而显示。
本发明的肽还可以用于制备抗体，使用本领域公知的技术制备(例如，参见CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY(现代免疫学流程)，Wiley/Greene，NY；和Antibodies A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)，Harlow和Lane，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。所述抗体包括在HLA分子的情形中识别肽的那些，即，结合肽-MHC复合物的抗体。
在某些实施方案中，第一单体肽和至少一个第二单体肽通过接头关联；所述接头可以包含任意肽接头，或肽间隔区，比如甘氨酸，赖氨酸或精氨酸接头/间隔区，多聚组氨酰标签，蛋白G，和蛋白A，而且还可能使用双马来酰亚胺接头/间隔区，二硫化物接头，或聚乙二醇(PEG)接头。在实践中，发现用于肽化学中的任意接头也用作根据本发明的接头。因此，本发明考虑使用彼此缀合或融合的“简单”线性肽，而且也考虑肽组合，其中源自天然抗原的个体肽通过非肽接头连接。多接头类型的使用也在本发明的范围内，并且例如使用包括链内二硫化物接头的线性肽，也是本发明的部分。
本发明的特别感兴趣的肽列于实施例的导言中。
在某些实施方案中，肽组合中第一和至少一种第二肽的至少个包含N-或C-末端修饰，比如酰胺化，酰化，或乙酰化。
因为所述肽组合被考虑为疫苗剂或诊断剂，在某些实施方案中，它们与载体分子诸如免疫原性载体偶联。肽组合的肽可以因此作为重组融合物(例如通过CLIP技术)或通过定向(例如使用异双功能交叉接头)或不定向的方式的化学连接与其它分子连接。与载体分子诸如例如白喉毒素，乳胶微球(在诊断和预后实施方案中是方便的)，和磁珠(在诊断和预后实施方案中也是方便的)，聚赖氨酸构建体等的连接，根据本发明都是可能的.
免疫原性载体方便地选自载体蛋白比如在本领域中方便使用的那些(例如白喉或破伤风类毒素，KLH等)，而且还可能使用可以在更大的群体比例中诱导T-细胞免疫的短肽(T-辅助表位)。关于此种T-辅助表位的详述可以例如在WO 00/20027(其在此通过引用并入本文)中找到-其中讨论的所有免疫学载体和“混杂的”(即通用)T-辅助表位用作本发明中的免疫原性载体。
在某些实施方案中，所述载体是病毒样颗粒，即与病毒体共享性质而无感染性的颗粒。该病毒样颗粒可以通过化学途径(例如Jennings和Bachmann Ann Rev Pharmacol.Toxicol.2009.49；303-26 Immunodrugs；Therapeutic VLP-based vaccines for chronic diseases)或使用克隆技术产生融合蛋白(例如Peabody等J.Mol.Biol.2008；380；252-63.Immunogenicdisplay of diverse peptides on virus-like particles of RNA phage MS2)提供。另一个实例是“Remune”，一种最初由Immune Response Corporation制备的HIV疫苗，其由福尔马林灭活的HIV构成，所述HIV被辐射以破坏病毒基因组。
在一个实施方案中，核酸编码根据本发明的多聚体肽，比如二聚体肽的一个以上单体肽，其中多聚体肽的编码的第一肽和编码至少一个第二肽通过肽接头(包括肽间隔区)，和/或二硫桥关联。所述肽接头/间隔区典型地选自由以下各项组成的组：甘氨酸，精氨酸，赖氨酸接头/间隔区，或甘氨酸-赖氨酸接头/间隔区，而且可以使用本领域已知的任意肽接头。因此术语肽接头也意在表示第一和第二肽之间通过肽键的偶联。通过标准肽键连接第一和第二肽的肽接头也可以被称为肽间隔区。同样，像当链内二硫键建立的情况下那样，第一和第二肽可以通过肽接头和二硫键连接。
在一个实施方案中，根据本发明的核酸编码所述肽组合，其偶联(通过融合)于载体分子，比免疫原性载体；有用的载体在上文讨论过。
在一些实施方案中，所述接头选自由以下各项组成的组：双马来酰亚胺接头，二硫化物接头，聚乙二醇(PEG)接头，甘氨酸接头/间隔区，赖氨酸接头/间隔区，和精氨酸接头/间隔区。
在一些实施方案中，所述多聚体肽，比如二聚体肽在单体肽N-末端的游离氨基基团中含有接头，其将所述单体肽连接于另一单体肽。
在一些实施方案中，所述多聚体肽，比如二聚体肽在单体肽C-末端的游离羧基基团中含有接头，其将所述单体肽连接于另一单体肽。
对于此种接头的至少两种选择描述在A.R Jacobson等，J.Med.Chem.1989，32，1708-1717和D Giannotti等，Journal of Medicinal Chemistry，2000，第43卷，第22期中，其公开内容在此通过引用并入。
备选地，肽的N末端之间的连接可以通过与Br-(CH2)n-Br反应来建立。
接头的长度可以通过添加甘氨酸残基来改变，例如可以使用Fmoc-NH-CH2CH2-NH-Gly-NH2。
此种合成的实例(其中二聚体肽由通过琥珀酸的缀合制备)可以如下：(H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)E(H-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)F(Arg1E和Arg1F之间的琥珀酸接头)
该二聚体从以下2个单体反应产生：
单体E
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
单体F
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
根据以下概述的反应方案，两个单体反应，产生异二聚体；其中连接在链E上的Arg1的N-末端和链F中Arg1N-末端之间。
在Sieber Amid树脂上分别合成单体E和F。去除N-末端Gly上的Fmoc-基团同时肽仍然在树脂上。从树脂上切下肽。将产生的被保护的肽E与琥珀酸酐反应并之后与被保护的肽F反应。接着以95％TFA去除保护基团。形成的异二聚体可以通过本领域技术人员已知的常规纯化方法从未反应的单体纯化。
合成的实例，其中(二聚体肽由通过二氨基丙烷的缀合制备)可以如下：
(H-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Gly)G(H-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Glu-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly)H三氟乙酸盐(Gly23和Gly23之间的二氨基丙烷接头)
该二聚体从以下2个被保护的单体的反应产生
单体G
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-COOH
单体H
H-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-COOH
根据以下概述的反应方案将两种单体G和H反应产生异二聚体；其中连接在链G上Ser28的C-末端和链H上Trp31的C-末端之间。
在2-氯代三苯甲基树脂上分别合成单体G和H。将Boc-Gly-OH偶联于树脂上的肽，之后从树脂切割下它们。产生的肽随后被Boc-保护，备选地，它们可以被乙酰化，之后从树脂上切下。将产生的被保护的肽G与Fmoc-二氨基丙烷反应，Fmoc脱保护并且通过肽键将G偶联于被保护的肽H的C-末端。随后用95％TFA去除保护基团。可以通过本领域技术人员已知的常规纯化方法从未反应的单体纯化形成的异二聚体。
合成Cys-Lys桥的方法；
以BI-155-3三氟乙酸盐的制备为例
(H-Arg-Gly-Cys(2-氧代-乙基)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)A(H-Arg-Gly-Lys-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)B
三氟乙酸盐(Cys(2-氧代-乙基)3A和Lys3B之间的硫醚键)
从以下2种被保护的单体的反应产生该二聚体
单体A
H-Arg-Gly-Cys-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
单体B
H-Arg-Gly-Lys(溴乙酰基)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
或以BI-155-4三氟乙酸盐的制备为例
(H-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gly-Gly-Cys(2-oxo-ethyl)-Gly-Gly-Ala-Lys-Arg-Arg-Val-Val-Gln-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-Gly-Glu-Arg-Glu-Lys-Arg-Ala-NH2)A(H-Gly-Lys-Gly-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Gly-Gly-Gln-Asp-Arg-Asp-Arg-NH2)B三氟乙酸盐(Cys(2-氧代-乙基)9A和Lys2B之间的硫醚键)
从以下2种被保护的单体的反应产生该二聚体：
单体A
H-Arg-Gly-Cys-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Ala-Arg-Ile-Ser-NH2
单体B
H-Arg-Gly-Lys(溴乙酰基)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
根据以下概述的反应方案，2种单体反应，产生异二聚体；其中连接在链B上的Lys3(溴乙酰基)侧链和链A中的Cys之间建立。
在中性pH和室温，缓冲水溶液中的溴乙酰基部分对含有SH-的部分(比如半胱氨酸的巯基基团)非常有反应性。因此，如果半胱氨酸存在于其它肽序列上，SH将攻击溴乙酰基以形成分子间硫醚桥。当反应用含有钠的缓冲液(比如NaHCO3)缓冲时，仅有的反应副产物是NaBr(无害盐)。
可以通过本领域技术人员已知的常规纯化方法从未反应单体纯化形成的异二聚体。
两个肽序列之间的肟键(分子间键)的合成方法；
以BI-155三氟乙酸盐的制备为例
(H-Arg-Gly-Dpr(Ser)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2)D(H-Arg-Gly-Dpr(Aoa)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2)C
三氟乙酸盐(在Dpr(Ser)3D和Dpr(Aoa)3C之间建立肟)
从以下两个单体的反应产生该二聚体：
单体C
H-Arg-Gly-Dpr(Aoa)-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Asp-Trp-Gly-Asn-Arg-Ala-Asn-Arg-Gly-Thr-Pro-Thr-Arg-Gln-Glu-Trp-Asp-Cys-Arg-Ile-Ser-NH2
单体D
H-Arg-Gly-Dpr(Ser)-Thr-Pro-Thr-Har-Asn-Gly-Trp-Asp-Val-Lys-Leu-Ser-Arg-Gly-Thr-Pro-Ile-Har-Gln-Glu-Trp-Har-Ser-Leu-Nle-Asn-Gln-Glu-Trp-NH2
根据以下概述的反应方案，两种单体反应，产生异二聚体；其中连接在链C上的Dpr(Aoa)3侧链和链D中被氧化的Dpr(Ser)之间建立。
从Lys去除Mtt基团并且同时肽仍然连接于树脂之后，通过将氨基氧乙酸偶联于Lys合成氨基氧乙酰化的(AoA)单体C。随后将肽从固相支持物上切割下并通过常规纯化方法纯化。在从树脂切割下和纯化之后，通过以高碘酸盐氧化丝氨酰基二氨基丙酸残基(Dpr(Ser))至醛功能，产生单体D。将等摩尔量的单体A和B溶解在乙腈和醋酸盐缓冲液(pH 4)中。在室温反应16h之后，通过本领域技术人员已知的常规纯化方法分离产物C-肟-D。
Dpr＝二氨基丙酸
Fmoc-Dpr(Boc-Ser(tBu))-OH Merck 04-12-1186
以PEG-接头合成二聚体的方法；
可以通过但不限于以下方案合成多聚体肽，比如二聚体肽，比如异二聚体肽；
向含有去阻断的Asp或Glu残基肽基树脂(单体1)添加DMF中的HBTU，DIPEA和Trt-氨基PEG胺。让混合物偶联过夜。将树脂从溶液滤出并通过标准方案清洗。将Trt基团从Trt-PEG化的肽上去除。随后使用HBTU和DIPEA将含有去阻断的Asp或Glu残基的单体2偶联于暴露的氨基基团。切割后，使用任意合适的技术纯化需要的产物，产生需要的多聚体肽。
在一些实施方案中，分离的单体肽含有分子内键，比如分子内Cys-Cys键的形式。要理解与“链内键”交替使用的所述“分子内键”是同一肽链内两个不同氨基酸之间的键，然而其不必需在肽序列中彼此相邻。因此，在一些实施方案中，根据本发明的分离的多聚体肽可以含有一个以上单体内的分子内键，以及多聚体肽，比如二聚体的两条链之间的分子间键。该分子内键可以是在同一肽序列内以半胱氨酸残基形成的Cys-Cys键的形式。在一些实施方案中，所述单体含有源自与其它单体肽序列上的氨基酸残基形成键(比如硫醚键或肟键或通过PEG接头)的Lys残基或其它氨基酸残基诸如Ser，Cys，Asp或Glu的分子内键。
与多聚Lys或MAPS合成多聚体肽的方法：
多聚Lys或MAPS(多抗原肽)-在过去的20年已经广泛用作载体蛋白以产生强免疫原性反应。MAP系统利用三种以上辐射分枝的赖氨酸核心的肽基核以形成骨架，对于该骨架，可以使用标准固相化学平行建立研究的表位序列。
MAP系统是商业化产品，可从一些公司活得，比如AnaSpec，Bio-synthesis Inc.等。目录中所提供的产品仅允许将两种(相同)肽序列连接于多聚Lys核。然而还可能通过使用对于两条不同肽序列上的赖氨酸的α-和ε-氨基功能基团的不同保护基团连接两条不同的肽序列。
MAP系统的使用已经在参考文献中描述，包括；Wang，C.Y等.″Long-term high-titer neutralizing activity induced by octameric synthetic HIVantigen″Science 254，285-288(1991).Posnett，D.等.″A novel method forproducing anti-peptide antibodies″J.Biol.Chem.263，1719-1725(1988)，和Tam，J.P.″Synthetic peptide vaccine design；synthesis and properties of ahigh-density multiple antigenic peptide system″PNAS USA 85，5409-5413(1988)。
还可以通过适当功能化的四价或八价多聚赖氨酸构建体与所述肽抗原的化学(硫醚，肟，腙)连接制备MAP系统。通过使用该化学连接，连接在一起的两条肽序列将不必需相同，如它们被分别合成那样。
此外，基于MAP系统的新应用是在固体支持物上合成“探针”，所述探针在MAP的树枝状臂中含有聚(乙二醇)(PEG)链。
MAP系统的使用将增加多聚复合体的尺寸并且可能增加免疫原性反应。
使用PEG合成多聚体肽的方法；
要用于PEG接头的合适的多臂(Multi-Arm)活化的PEG可市购，例如具有以下结构的化合物；
其中X可以是乙硫醇-CH2CH2SH（可以用于与表位或硫醚连接形成S-S桥)或丙胺-CH2CH2CH2NH2等。这些柄状物(handles)优选允许连接两条相同肽序列并且可以被看作多聚单体表位呈递构建体。然而，人们可以将二聚体（连接在一起的两个表位)锚定于上述PEG。
肽-多聚-L-Lys(PLL)-聚乙二醇(PEG)构建体的合成方法；
可以通过但不限于以下方案合成肽-PLL-PEG构建体：
将Fmoc-Poly-L-Lys-树脂(商业产品)用20％哌啶-DMF脱保护。加入CH2Cl2-NMP混合溶剂中的Fmoc-NH-PEG4-COOH，接着加入HBTU和DIPEA并让反应进行24h。清洗产生的peg化的多聚-L-Lys-树脂并重复peg化步骤。通过Kaiser′s茚三酮试验监控反应，直到获得负的读值。将Fmoc基团脱保护之后，直接在分枝的多聚-L-Lys-聚乙二醇核上通过逐步固相过程合成四条相同肽链。让所有用HBTU和DIPEA活化的残基偶联2h。通过Kaiser’s茚三酮试验监控偶联并重复(如果需要)。切割后，使用任意合适的技术纯化需要的产物以产生需要的肽-构建体。
表8不是本发明部分的特定肽。（下划线的氨基酸是指二聚分子中接头的位置；大字体的字母C是指任选的包括在与同一肽序列中另一个半胱氨酸残基的分子内键内的半胱氨酸残基。高精氨酸简写为Har，正亮氨酸简写为Nle或备选地以但字母“Z”表示，N-ε-甲基化的Lys简写为Lys(Me)，瓜氨酸简写为单字母“B”，二氨基丙酸简写为Dpr并且丝氨酰二氨基丙酸简写为Dpr(Ser)。Flu；流感的简写)。
表8表示不是本发明部分的肽。这些肽涉及单体肽以及包含两个以上这些单体肽的多聚体肽，各个单体肽独立地由具有以下结构的不多于60个氨基酸组成
X1-X2-X3-X4-X5-X6(式III)，
其中X1，X3和任选的部分X5独立地限定独立地选自甘氨酸，精氨酸，正亮氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸，赖氨酸，色氨酸，半胱氨酸，或其衍生物的任意1，2，3，4，或5个氨基酸的线性序列；X2，X4，和任选的部分X6各自独立地限定5-17个氨基酸的线性序列，与特定天然抗原各具有多于50％的序列同一性，所述单体肽由一个以上分子间键共价连接。
本发明的具体实施方案
在一些实施方案中，根据本发明的分离的肽具有总共不多于60个氨基酸。
在一些实施方案中，由(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12限定的氨基酸序列未在任何蛋白天然序列中发现。
在一些实施方案中，在如实施例5中描述的基于肽的生物素化的测定中，根据本发明的肽被证明跨质膜易位。
在一些实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定与已知抗原的天然序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定与任意已知抗原的天然序列不相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，所述任意化学部分是任意治疗性化合物，比如免疫调节化合物，比如Cox-2抑制剂。
在一些实施方案中，根据本发明的肽能够诱导T-淋巴细胞应答。
在一些实施方案中，根据本发明的肽能够诱导CD4+和/或CD8+T-淋巴细胞应答。
在一些实施方案中，所述抗原是病毒蛋白，比如衣壳蛋白。
在一些实施方案中，所述病毒蛋白选白丙型肝炎病毒的蛋白，比如核心蛋白；流感病毒的蛋白，比如M2蛋白。
在一些实施方案中，丙型肝炎病毒的病毒蛋白选白基因型1诸如亚型1a和1b，基因型2诸如2a和2b和基因型3诸如3a的HCV共有序列。
在一些实施方案中，在根据本发明的肽中，特定天然抗原是源白疾病抗原，比如感染原诸如细菌，病毒，寄生虫，真菌，或癌症抗原诸如致癌基因(肺癌、胃癌、乳腺癌)或引起自身免疫病诸如糖尿病，多发性硬化(multiple sclerosis)(MS)，乳糜泻(celiac disease)，肌痛性脑脊髓炎(MyalgicEncephalomyelitis)(ME)，银屑病(psoriasis)，和/或克罗恩病(Crohn’sDisease)的抗原的蛋白或肽序列。
因此，相关抗原可能来源的证实的和怀疑的自身免疫病包括：胃酸缺乏自身免疫活性慢性肝炎(Achlorhydra Autoimmune Active ChronicHepatitis)，急性弥散性脑脊髓炎(Acute Disseminated Encephalomyelitis)，急性出血性白质脑炎(Acute hemorrhagic leukoencephalitis)，艾迪生病(Addison′s Disease)，丙球蛋白缺乏血症(Agammaglobulinemia)，簇状秃发(Alopecia areata)，肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)，强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis)，抗-GBM/TBM肾炎，抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome)，抗合成酶综合征(Antisynthetasesyndrome)，关节炎(Arthritis)，特应性过敏(Atopic allergy)，特应性皮炎(Atopic Dermatitis)，自身免疫性再生障碍性贫血(Autoimmune AplasticAnemia)，自身免疫性心肌病(Autoimmune cardiomyopathy)，自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic anemia)，自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis)，自身免疫性内耳病(Autoimmune inner eardisease)，自身免疫性淋巴组织增生综合征(Autoimmunelymphoproliferative syndrome)，自身免疫性周围神经病(Autoimmuneperipheral neuropathy)，自身免疫性胰腺炎(Autoimmune pancreatitis)，自身免疫性I、II和III型多内分泌腺综合征(Autoimmune polyendocrinesyndrome Types I，II，& III)，自身免疫性孕酮皮炎(Autoimmuneprogesterone dermatitis)，自身免疫性血小板减少性紫癜(Autoimmunethrombocytopenic purpura)，自身免疫性葡萄膜炎(Autoimmune uveitis)，巴洛病(Balo disease)/巴洛同心圆性硬化(Balo concentric sclerosis)，Bechets综合征，贝格尔病(Berger′s disease)，比克斯塔夫脑炎(Bickerstaff′sencephalitis)，Blau综合征，大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid)，卡斯尔曼病(Castleman′s disease)，恰加斯病(Chagas disease)，慢性疲劳性免疫机能障碍综合征(Chronic Fatigue Immune Dysfunction Syndrome)，慢性炎性脱髓鞘多神经病(Chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy)，慢性复发性多病灶性脊髓炎(Chronic recurrent multifocalostomyelitis)，慢性莱姆病(Chronic lyme disease)，慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease)，丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)，瘢痕性类天疱疮(Cicatricial Pemphigoid)，腹腔病(CoeliacDisease)，科根综合征(Cogan syndrome)，冷凝集素病(Cold agglutinindisease)，补体成分2缺乏病(Complement component 2 deficiency)，颅动脉炎(Cranial arteritis)，CREST综合征，克罗恩病(Crohns Disease)(两种类型的特发性炎性肠病“IBD”(idiopathic inflammatory bowel disease″IBD″)中的一种)，库欣综合征(Cushing′s Syndrome)，皮肤白细胞破碎性血管炎(Cutaneous leukocytoclastic angiitis)，德戈斯病(Dego′s disease)，德尔肯氏病(Dercum′s disease)，疱疹样皮炎(Dermatitis herpetiformis)，皮肌炎(Dermatomyositis)，1型糖尿病(Diabetes mellitus type 1)，弥散性皮肤系统硬化(Diffuse cutaneous systemic sclerosis)，心肌梗死后综合征(Dressler′s syndrome)，盘状红斑狼疮(Discoid lupus erythematosus)，湿疹(Eczema)，子宫内膜异位症(Endometriosis)，肌腱末端炎相关的关节炎(Enthesitis-related arthritis)，嗜酸细胞性筋膜炎(Eosinophilic fasciitis)，获得性大疱性表皮松懈症(Epidermolysis bullosa acquisita)，结节性红斑(Erythema nodosum)，基本混合性冷球蛋白血症(Essential mixedcryoglobulinemia)，埃文斯综合征(Evan′s syndrome)，进行性骨化性纤维发育不良(Fibrodysplasia ossificans progressiva)，纤维肌痛(Fibromyalgia)，纤维肌炎(Fibromyositis)，纤维性肺泡炎(Fibrosingaveolitis)，胃炎(Gastritis)，胃肠道类天疱疮(Gastrointestinal pemphigoid)，巨细胞性动脉炎(Giant cell arteritis)，肾小球肾炎(Glomerulonephritis)，肺出血肾炎综合征(Goodpasture′s syndrome)，格雷夫斯病(Graves′ disease)，吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome(GBS))，桥本脑炎(Hashimoto′sencephalitis)，桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)，溶血性贫血症(Haemolytic anaemia)，亨诺赫-舍恩莱茵紫癜(Henoch-Schonlein purpura)，妊娠疱疹(Herpes gestationis)，化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa)，休斯综合征(Hughes syndrome)(参见抗磷脂综合征)，低丙球蛋白血症(Hypogammaglobulinemia)，特应性炎性脱髓鞘病(IdiopathicInflammatory Demyelinating Diseases)，特应性肺纤维化(Idiopathicpulmonary fibrosis)，特应性血小板减少性紫癜(Idiopathicthrombocytopenic purpura)(参见自身免疫性血小板减少性紫癜(Autoimmune thrombocytopenic purpura))，IgA肾炎(也是贝格尔病)，包涵体肌炎(Inclusion body myositis)，炎性脱髓鞘多神经病(Inflammatorydemyelinating polyneuopathy)，间质性膀胱炎(Interstitial cystitis)，肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome(IBS))，青少年特发性关节炎(Juvenileidiopathic arthritis)，青少年类风湿性关节炎(Juvenile rheumatoid arthritis)，川崎病(Kawasaki′s Disease)，兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonmyasthenic syndrome)，白细胞破碎脉管炎(Leukocytoclastic vasculitis)，扁平苔藓(Lichen planus)，硬化性苔藓(Lichen sclerosus)，线状IgA病(LinearIgA disease(LAD))，卢·盖里格病(Lou Gehrig′s Disease)(也为肌萎缩性侧索硬化)，类狼疮性肝炎(Lupoid hepatitis)，红斑狼疮(Lupuserythematosus)，Majeed综合征，梅尼埃病(Ménière′s disease)，显微镜下多血管炎(Microscopic polyangiitis)，米勒-费希尔综合征(Miller-Fishersyndrome)，混合性结缔组织病(Mixed Connective Tissue Disease)，硬斑病(Morphea)，急性苔藓样糠疹(Mucha-Habermann disease)，默-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)，多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)，多发性硬化(Multiple Sclerosis)，重症肌无力(Myasthenia gravis)，肌炎(Myositis)，发作性睡病(Narcolepsy)，视神经脊髓炎(Neuromyelitisoptica)(也为德维克病(Devic′s Disease))，神经性肌强直(Neuromyotonia)，眼瘢痕性类天疱疮(Occular cicatricial pemphigoid)，斜视性肌阵挛(Opsoclonus myoclonus syndrome)，奥德甲状腺炎(Ord thyroiditis)，复发性风湿病(Palindromic rheumatism)，PANDAS(与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric DisordersAssociated with Streptococcus))，副肿瘤性小脑变性(Paraneoplasticcerebellar degeneration)，阵发性夜间血红蛋白尿(Paroxysmal nocturnalhemoglobinuria(PNH))，面部偏瘫侧萎缩综合征(Parry Romberg syndrome)，Parsonnage-Turner综合征(Parsonnage-Turner syndrome)，扁平部睫状体炎(Pars planitis)，天疱疮(Pemphigus)，寻常型天疱疮(Pemphigus vulgaris)，恶性贫血(Pernicious anaemia)，静脉周脑脊髓炎(Perivenousencephalomyelitis)，POEMS综合征，结节性多发性动脉炎(Polyarteritisnodosa)，风湿性多肌痛(Polymyalgia rheumatica)，多发性肌炎(Polymyositis)，原发性胆汁性肝硬变(Primary biliary cirrhosis)，原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis)，进展性炎性神经病(Progressive inflammatory neuropathy)，银屑病(Psoriasis)，银屑性关节炎(Psoriatic Arthritis)，坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenosum)，单纯红细胞再生障碍(Pure red cell aplasia)，腊斯墨森脑炎(Rasmussen′sencephalitis)，雷诺现象(Raynaud phenomenon)，复发性多软骨炎(Relapsing polychondritis)，莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)，下肢不宁综合征(Restless leg syndrome)，腹膜后纤维化(Retroperitoneal fibrosis)，类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)，类风湿性发热(Rheumatoid fever)，结节病(Sarcoidosis)，精神分裂症(Schizophrenia)，施密特综合征(Schmidtsyndrome)，Schnitzler综合征，巩膜炎(Scleritis)，硬皮病(Scleroderma)，舍格伦综合征(syndrome)，脊椎关节病(Spondyloarthropathy)，粘滞血综合征(Sticky blood syndrome)，斯蒂尔病(Still′s Disease)，僵人综合征(Stiff person syndrome)，亚急性细菌性心内膜炎(Subacute bacterialendocarditis(SBE))，Susac′s综合征，斯威特综合征(Sweet syndrome)，小舞蹈症(Sydenham Chorea)，交感性眼炎(Sympathetic ophthalmia)，高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)，颞动脉炎(Temporal arteritis)(也称为″巨细胞动脉炎″)，托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)，横贯性脊髓炎(Transverse Myelitis)，溃疡性结肠炎(溃疡性肠炎(Ulcerative Colitis))(两种类型的特发性炎性肠病“IBD”(idiopathic inflammatory bowel disease″IBD″)中的一种)，未分化结缔组织病(Undifferentiated connective tissuedisease)，末分化脊柱关节病(Undifferentiated spondyloarthropathy)，血管炎(Vasculitis)，白癜风(Vitiligo)，韦格纳肉芽肿病(Wegener′sgranulomatosis)，肝豆状核变性(Wilson′s syndrome)和威-奥综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)。
在一些实施方案中，在本发明所述的肽中，所述特定天然抗原是病毒蛋白，诸如结构蛋白，诸如衣壳蛋白，调节蛋白，酶蛋白和蛋白水解蛋白。
在一些实施方案中，在本发明所述的肽中，所述病毒蛋白是选自下列各项的病毒的蛋白，诸如核心蛋白或包膜蛋白：丙型肝炎病毒；流感病毒，诸如M2蛋白；人免疫缺陷病毒(HIV)；巨细胞病毒(CMV)；和人乳头瘤病毒(HPV)。
在一些实施方案中，在本发明所述的肽中，所述病毒蛋白是丙型肝炎病毒的病毒蛋白，其选自特定基因型，如基因型1，如亚型1a和1b，基因型2如2a和2b，基因型3如3a，基因型4，基因型5和基因型6的任意一种HCV共有序列。
在一些实施方案中，根据本发明的肽为19-60个氨基酸的，比如20-60个氨基酸，比如21-60个氨基酸，比如22-60个氨基酸，比如23-60个氨基酸，比如24-60个氨基酸，比如25-60个氨基酸，比如26-60个氨基酸，比如27-60个氨基酸，比如28-60个氨基酸，比如29-60个氨基酸，比如30-60个氨基酸，比如31-60个氨基酸，比如32-60个氨基酸，比如33-60个氨基酸，比如34-60个氨基酸，比如35-60个氨基酸。
在一些实施方案中，根据本发明的肽为18-60个氨基酸，比如18-59个氨基酸，比如18-58个氨基酸，比如18-57个氨基酸，比如18-56个氨基酸，比如18-55个氨基酸，比如18-54个氨基酸，比如18-53个氨基酸，比如18-52个氨基酸，比如18-51个氨基酸，比如18-50个氨基酸，比如18-49个氨基酸，比如18-48个氨基酸，比如18-47个氨基酸，比如18-46个氨基酸，比如18-45个氨基酸，比如18-44个氨基酸，比如18-43个氨基酸，比如18-42个氨基酸，比如18-41个氨基酸，比如18-40个氨基酸，比如18-39个氨基酸，比如18-38个氨基酸，比如18-37个氨基酸，比如18-35个氨基酸，比如18-34个氨基酸，比如18-33个氨基酸，比如18-32个氨基酸，比如18-31个氨基酸，比如18-30个氨基酸，比如18-29个氨基酸，比如18-28个氨基酸，比如18-27个氨基酸，比如18-26个氨基酸，比如18-25个氨基酸，比如18-24个氨基酸，比如18-23个氨基酸，比如18-22个氨基酸，比如18-21个氨基酸，比如18-20个氨基酸，比如18-19个氨基酸。
在一些实施方案中，在本发明所述的肽中，所述单体肽包含一个或多个分子内键，诸如一个或多个Cys-Cys键。
在一些实施方案中，在本发明所述的肽中，所述单体肽具有延迟的N端蛋白水解降解，诸如通过掺入D形式的N端前1、2或3个氨基酸，或通过掺入β或γ形式的N端前1、2或3个氨基酸。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，所述两个或更多的单体肽序列相同。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，所述两个或更多的单体肽序列不同。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，所述多聚体肽如二聚体肽的一个、两个或更多的肽链具有延迟的N端蛋白水解降解，诸如通过掺入D形式的N端前1、2或3个氨基酸，或通过掺入β或γ形式的N端前1、2或3个氨基酸。
在一些实施方案中，在根据本发明的多聚体肽，比如二聚体肽中，接头位于选自Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Z11，和Z12的任意序列内，比如在第一单体肽的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Z11，和Z12至在至少一个第二单体肽上的任意位置，比如在Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Z11，和Z12的序列内。
在一些实施方案中，在根据本发明的多聚体肽，比如二聚体肽中，the接头位于选自第一单体肽的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60的氨基酸位置至选自至少一个第二单体肽的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60位置。
在一些实施方案中，在根据本发明的多聚体肽，比如二聚体肽中，所述多聚体肽，比如二聚体肽含有至少12个氨基酸，比如至少13，14，15或17个氨基酸的辅助表位，所述辅助表位由组合的氨基酸序列组成，其为来自第一特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，和源自相同病毒，任意不同病毒，或任意疾病抗原的相同或不同蛋白的至少一个第二特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，比如在来自第一特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸和来自至少一个第二特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸之间的组合。
在一些实施方案中，在根据本发明的分离的肽中，所述肽含有至少12个氨基酸，比如至少13，14，15或17个氨基酸的辅助表位，所述辅助表位组合的氨基酸序列组成，其为来自第一特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，和源自相同病毒，任意不同病毒，或任意疾病抗原的相同或不同蛋白的至少一个第二特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，比如在来自第一特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸和来自至少一个第二特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸之间的组合。
应该理解，表位可以不仅仅存在于单体肽序列内。表位还可以存在于多聚体肽如二聚体肽序列中的第一和至少一个第二单体肽的氨基酸组合中，其中该氨基酸组合形成跨越第一单体肽序列到至少一个第二单体肽序列的序列。该表位可以是连续的氨基酸序列或其可以是具有在两个单体肽中都存在的氨基酸的三维表位。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是两个Cys残基之间的二硫键(S-S)。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是N-ε-甲基化Lys侧链与Asp或Glu残基的侧链之间的甲基化肽键。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是第一单体肽的Cys残基与至少一个第二单体肽的修饰的Lys残基之间的硫醚键。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是肟键。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是第一单体肽的衍生的Lys残基与至少一个第二单体肽的衍生的Ser残基之间的肟键。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，分子间键是在第一单体肽的衍生的赖氨酸、鸟氨酸或二氨基丙酸残基与在至少一个第二单体肽中衍生的丝氨酸部分(如丝氨酸残基，如丝氨酰二氨基丙酸残基，如丝氨酰赖氨酸残基或如丝氨酰鸟氨酸残基)之间的肟键。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，所述单体肽通过聚乙二醇(PEG)接头连接，诸如通过第一单体肽中的Asp或Glu残基和在至少一个第二单体肽中的Asp或Glu残基连接。
在一些实施方案中，在本发明所述的多聚体肽如二聚体肽中，任意一个单体肽独立地如本文中定义。
在一些实施方案中，本发明所述的肽基本上是非细胞穿透肽。在其他实施方案中，本发明所述的肽是细胞穿透肽。在一些实施方案中，本发明所述的肽能够附着到抗原呈递细胞的细胞膜上。
应该理解，当提及肽附着到或进入细胞(诸如抗原呈递细胞)的能力时，其可以指肽的完整序列及其片段，诸如表示表位的片段。因此，其可以是完整序列基本上是非细胞穿透肽的情形，而肽的片段能够有效地进入细胞，诸如抗原呈递细胞。
在一些实施方案中，本发明所述的肽不是国际专利申请号PCT/DK2011/050460中具体公开的肽或二聚体肽。
在一些实施方案中，本发明所述的肽不是国际专利申请号PCT/EP2010/059513中公开的肽或二聚体肽，诸如选自下述的一种：
CGGAKRRVVGGAKRRVVGQREKRAV(SEQ ID NO：267)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGGERDRDR(SEQ ID NO：268)
CGGAKRRVVGGAKRRVVGGQREKR(SEQ ID NO：269)
CGGGDQQLLGGAEEEIVGGIEEEGG(SEQ ID NO：270)
CGGAEEEVVGGDQQLL(SEQ ID NO：271)
GCGGAKRRVVGGAKRRVV(SEQ ID NO：272)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA(SEQ ID NO：273)
GKGGIEEEGGRDRDRGGEQDRDR(SEQ ID NO：274)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVQREKRAGEREKRA(SEQ ID NO：275)
GKGGIEEEGGERDRDRGGQDRDR(SEQ ID NO：276)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA(SEQ ID NO：277)
GKGGIEEEGGQDRDRGGRDRDR(SEQ ID NO：278)
GAKRRVVGGCGGAKRRVVEREKRAGQREKRA(SEQ ID NO：279)
GKGGIEEEGGEQDRDRGGERDRD(SEQ ID NO：280)
在一些实施方案中，本发明所述的肽不是选自下述的二聚体肽(所述肽通过下划线氨基酸连接)：
在一些实施方案中Z3，和任选的Z6，Z9和Z12由选自以下各项的序列组成：
GYIPLVGAPLG，GYLPAVGAPIG，GYLPAVGAPI，NYVTGNIPG，NYATGNLPG，NYATGNLPG，VTGNIPGSTYS，IRNLGRVIETLTG，SRNLGKVIDTLTC，IRNLGRVIETLT，GGGQIIGGNYLIP，GGGQIVGGVYLLP，LIFLARSALIV，LIFLARSALIL，LIFLARSALIL，SAYERMCNIL，SAYERNleVNIL，TAYERNleCNIL，IAYERMCNIL，IAYERMCNIL，LFFKCIYRLFKHGL，LFFKTITRLFBHGL，GLEPLVIAGILA，GSDPLVVAASIV，NLVPMVATV，NLVPMVATV，NIVPNleVVTA，PEVIPMFSALS，FIIPXFTALSG，ALGPAATL，GPVVHLTL，LECVYCKQQLL，GVYDFAFRDLC，GVFDYAFRDIN，GATPVDLLGA，GVTPAGLIGV，VARALAHGVRV，VIRVIAHGLRL，GITFSIFLIVS，CSFSIFLLAL，GCSFSIFLLAL，GITFSIYLIVS，LNleGYIPLIGA，LMGYIPLVGA，LNleGYIPLIGA，PBIGVRATB，GPRLGVRATR，GPRLGVRAT，RGSVAHKS，SALILRGSVAHK，FQTAAQRAMM，FQTAAQRAVNle，FQTVVQBA，FQTAAQRA，GPSTEGVPESM，LLSTEGVPNSNle，GSLVGLLHIVL，ASIVGILHLIL，NLVPMVATV，NIVPNleVVTA，TPQDLNTMLN，ALLYGATPYAIG，MMTACQGVG，GQAGDDFS，EVYDFAFRDLC，GFAFRDLCIVY，GFAYRDINLAY，GALNLCLPM，和GALQIBLPL，IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA，或其片段或变体。
在一些实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12由源自选自以下各项的氨基酸序列的序列组成：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12，SEQ IDNO：13，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：21，SEQID NO：22，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：30，SEQID NO：31，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：39，SEQID NO：40，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：126，SEQ ID NO：198，SEQ ID NO：198，SEQ ID NO：200，SEQ ID NO：201，SEQ ID NO：202，SEQID NO：203，SEQ ID NO：204，和SEQ ID NO：205，或其片段或变体。
在一些实施方案中，根据本发明的肽不是选自以下各项的肽：
RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV，GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL，RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV，WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV，RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS，WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL，WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS，WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS，RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL，RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS，RRIRNLGRVIETLTGBRLNleGYIPLIGA，RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA，SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA，WWIRNLGRVIETLTRRLNleGYIPLIGA，WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA，RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB，GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR，RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR，WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT，，BRLIFLARSALIVRGSVAHKS，EDLIFLARSALILRGSVAHKS，BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK，SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM，SAYERNleVNILKGKFQTAAQRAVNle，BRTAYERNleCNILBRGRFQTVVQBA，BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA，IAYERMCNILKGKFQTAAQRA，LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM，BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSNle，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL，BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL，，RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB，RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB，RNIVPNleVVTARRNIVPNleVVTAB，，PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN，RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG，KALGPAATLEEMMTACQGVG，，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS，RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR，RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR，RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR，RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR，RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA，RRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGAR，或其片段或变体。
在一些实施方案中，根据本发明的肽不是由选自以下各项的序列构成的肽：
X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERNleCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；和X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA；任选的在肽C-末端具有X5，其中X1，X3和X5是指式II的X1，X3，和X5。
在一些实施方案中，根据本发明的肽不是由选自以下各项的序列组成的肽：RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：47)，
RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：48)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(SEQID NO：49)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：50)，
RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：51)，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：52)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：53)，
RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：54)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQID NO：55)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：56)，
WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：57)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：58)，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(SEQ ID NO：59)，
GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：60)，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：61)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：62)，
WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：63)，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：64)，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：65)，
RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：66)，RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL(SEQ IDNO：67)，RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：68)，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：69)，WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：70)，
GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：71)，RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQ IDNO：72)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：73)，
RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：74)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：75)，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：76)，
BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：77)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：78)，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：79)，
RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：80)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQID NO：81)，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：82)，
WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：83)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：84)，RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQ ID NO：85)，
WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL(SEQ ID NO：86)，WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQ IDNO：87)，WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS(SEQ ID NO：88)，RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL(SEQ ID NO：89)，RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS(SEQ ID NO：90)，
RRIRNLGRVIETLTGBRLNleGYIPLIGA(SEQ ID NO：91)，RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：92)，SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：93)，
WWIRNLGRVIETLTRRLNleGYIPLIGA(SEQ ID NO：94)，WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：95)，RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB(SEQ ID NO：96)，
GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQ ID NO：97)，RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQID NO：98)，WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT(SEQ ID NO：99)，BRLIFLARSALIVRGSVAHKS(SEQ ID NO：100)，EDLIFLARSALILRGSVAHKS(SEQ ID NO：101)，
BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK(SEQ ID NO：102)，SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM(SEQID NO：103)，SAYERNleVNILKGKFQTAAQRAVNle(SEQ ID NO：104)，
BRTAYERNleCNILBRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：105)，BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA(SEQID NO：106)，IAYERMCNILKGKFQTAAQRA(SEQ ID NO：107)，
LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM(SEQ ID NO：108)，
BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSNle(SEQ ID NO：109)，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：110)，BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL(SEQ ID NO：111)，
RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB(SEQ ID NO：112)，RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB(SEQ IDNO：113)，RNIVPNleVVTARRNIVPNleVVTAB(SEQ ID NO：114)，PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN(SEQ ID NO：115)，RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG(SEQ ID NO：116)，
KALGPAATLEEMMTACQGVG(SEQ ID NO：117)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQ IDNO：118)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQ ID NO：119)，RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS(SEQ ID NO：120)，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：121)，
RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：122)，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(SEQ ID NO：123)，RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR(SEQ ID NO：124)，
RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR(SEQ ID NO：125)，RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR(SEQID NO：196)，RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：197)，和RRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGAR(SEQ ID NO：199)，或其片段或变体。
在一些实施方案中，根据本发明的肽不是由选自以下各项的序列组成的肽：X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERNleCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；和X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA；任选的在肽C-末端具有X5，其中X1和X3和X5是指式II的X1，X3，和X5。
在一些实施方案中，所述肽包含一个以上半胱氨酸。
在一些实施方案中，所述肽含有分子内键，比如两个cys残基之间的分子内二硫(S-S)键。
在其它实施方案中，所述肽含有分子内键，比如以缩羰基酯部分(COO-CH2-OOC，COO-CHR-OOC或COO-CR2-OOC)的形式的分子内键。
在一些实施方案中，根据本发明的肽不多于58个氨基酸，比如不多于56，54，52，50，48，46，44，42，40，38，36，34，32，30，28，26，24，22，20，18个氨基酸残基。
在一些实施方案中，根据本发明的分离的肽不是由如表1，表2，或表8中限定的X2或X4的序列组成的肽。
在一些实施方案中，根据本发明的分离的肽包含如表1，表2，表5中限定的X2和/或X4的序列，或其片段。
在一些实施方案中，根据本发明的二聚体肽由两个相同肽单体组成。
在一些实施方案中，根据本发明的免疫原性组合物为疫苗组合物的形式。
在一些实施方案中，本发明的肽包含至多60，至多59，至多58，至多57，至多56，至多55，至多54，至多53，至多52，至多51，至多50，至多49，至多48，至多47，至多46，至多45，至多44，至多43，至多42，至多41，至多40，至多39，至多38，至多37，至多36，至多35，至多34，至多33，至多32，至多31，至多30，至多29，至多28，至多27，至多26，至多25，至多24，至多23，至多22，至多21，至多20，至多19，至多18个氨基酸。
在一些实施方案中，本发明的肽包含至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28，至少29，至少30，至少31，至少32，至少33，至少34，至少35至少36，至少37，至少38，至少39，至少40，至少41，至少42，至少43，至少44，至少45，至少46，至少47，至少48，至少49，至少50，至少51，至少52，至少53，至少54，至少55，至少56，至少57，至少58，至少59，至少60个氨基酸残基。
在一些实施方案中，本发明的肽由18个氨基酸残基或19个氨基酸残基或20个氨基酸残基或21个氨基酸残基或22个氨基酸残基或23个氨基酸残基或24个氨基酸残基或25个氨基酸残基或26个氨基酸残基或27个氨基酸残基或28个氨基酸残基或29个氨基酸残基或30个氨基酸残基或31个氨基酸残基或32个氨基酸残基或33个氨基酸残基或34个氨基酸残基或35个氨基酸残基或36个氨基酸残基或37个氨基酸残基或38个氨基酸残基或39个氨基酸残基或40个氨基酸残基或41个氨基酸残基或42个氨基酸残基或43个氨基酸残基或44个氨基酸残基或45个氨基酸残基或46个氨基酸残基或47个氨基酸残基或48个氨基酸残基或49个氨基酸残基或50个氨基酸残基或51个氨基酸残基或52个氨基酸残基或53个氨基酸残基或54个氨基酸残基或55个氨基酸残基或56个氨基酸残基或57个氨基酸残基或58个氨基酸残基或59个氨基酸残基或60个氨基酸残基组成。
在一些实施方案中本发明的肽不由以下序列组成：RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG，其中Nle表示正亮氨酸。
在一些实施方案中，Z3，和任选的Z6，Z9和Z12不源自HIV。
编号的根据本发明实施方案；
1.一种分离的单体肽，所述单体肽包含以下结构
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
其中Z1，Z4，以及任选的Z7和Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列；Z2，Z5，Z8和Z11限定任选的氨基酸，其选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物；Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
2.根据实施方案1所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12的所述化学部分是8-30个氨基酸的线性氨基酸序列或有或没有免疫调节性质的化合物。
3.根据实施方案1或2所述的分离的单体肽，其中Z2限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
4.根据实施方案1-3任一项所述的分离的单体肽，其中Z5限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
5.根据实施方案1-4所述的分离的单体肽，其中Z8限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
6.根据实施方案1-5所述的分离的单体肽，其中Z11限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
7.根据实施方案1-6任一项所述的分离的单体肽，其中Z7限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列。
8.根据实施方案1-7任一项所述的分离的单体肽，其中Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列。
9.根据实施方案1-8任一项所述的分离的单体肽，其中Z6限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
10.根据实施方案1-9任一项所述的分离的单体肽，其中Z9限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
11.根据实施方案1-10任一项所述的分离的单体肽，其中Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
12.根据实施方案1-11任一项所述的分离的单体肽，其中Z1，Z4，以及任选的Z7和Z10后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)。
13.根据实施方案1-12任一项所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12是8-30个氨基酸的线性氨基酸序列，所述线性氨基酸序列源自与特定天然抗原具有多于40％，比如多于45％，比如多于50％，比如多于55％，比如多于60％，比如多于65％，比如多于70％，比如多于75％，比如多于80％，比如多于85％，比如多于90％，比如多于95％，比如多于96％，比如多于97％，比如多于98％，比如多于99％，比如100％的序列同一性的抗原。
14.根据实施方案1-13任一项所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12限定蛋白或肽序列的特定天然抗原，所述蛋白或肽序列源自疾病抗原诸如感染原，比如细菌，病毒，寄生虫，真菌，或癌症抗原诸如致癌基因(肺癌、胃癌、乳腺癌)或引起自身免疫病诸如糖尿病，多发性硬化(MS)，乳糜泻，肌痛性脑脊髓炎(ME)，银屑病，和/或克罗恩病的抗原。
15.根据实施方案14所述的分离的单体肽，其中所述特定天然抗原是病毒蛋白，比如结构蛋白，诸如衣壳蛋白，调节蛋白，酶蛋白，和蛋白水解蛋白。
16.根据实施方案14-15任一项所述的分离的单体肽，其中所述病毒蛋白选自选自丙型肝炎病毒，流感病毒诸如M2蛋白，人免疫缺陷病毒(HIV)，巨细胞病毒(CMV)，和人乳头瘤病毒(HPV)的病毒的核心蛋白或包膜蛋白。
17.根据实施方案16所述的分离的单体肽，其中所述病毒蛋白是选自特定基因型比如1，比如亚型1a和1b，基因型2，比如2a和2b，基因型3，比如3a，基因型4，基因型5，和基因型6的任一HCV共有序列的丙型肝炎病毒病毒蛋白。
18.根据实施方案1-17任一项所述的分离的单体肽，其中由(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12限定的氨基酸序列在天然抗原的天然序列中未发现。
19.根据实施方案1-18任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽为10-60个氨基酸，比如11-60个氨基酸，比如12-60个氨基酸，比如13-60个氨基酸，比如14-60个氨基酸，比如15-60个氨基酸，比如16-60个氨基酸，比如17-60个氨基酸，比如18-60个氨基酸，比如19-60个氨基酸，比如20-60个氨基酸，比如21-60个氨基酸，比如22-60个氨基酸，比如23-60个氨基酸，比如24-60个氨基酸，比如25-60个氨基酸，比如26-60个氨基酸，比如27-60个氨基酸，比如28-60个氨基酸，比如29-60个氨基酸，比如30-60个氨基酸，比如31-60个氨基酸，比如32-60个氨基酸，比如33-60个氨基酸，比如34-60个氨基酸，比如35-60个氨基酸，比如36-60个氨基酸，比如37-60个氨基酸，比如38-60个氨基酸，比如39-60个氨基酸，比如40-60个氨基酸，比如42-60个氨基酸，比如44-60个氨基酸，比如46-60个氨基酸，比如48-60个氨基酸，比如50-60个氨基酸，比如52-60个氨基酸，比如54-60个氨基酸，比如56-60个氨基酸，比如58-60个氨基酸。
20.根据实施方案1-19任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽是10-60个氨基酸，比如10-58个氨基酸，比如10-56个氨基酸，比如10-54个氨基酸，比如10-52个氨基酸，比如10-50个氨基酸，比如10-48个氨基酸，比如10-46个氨基酸，比如10-44个氨基酸，比如10-42个氨基酸，比如10-40个氨基酸，比如10-39个氨基酸，比如10-38个氨基酸，比如10-37个氨基酸，比如10-36个氨基酸，比如10-35个氨基酸，比如10-34个氨基酸，比如10-33个氨基酸，比如10-32个氨基酸，比如10-31个氨基酸，比如10-30个氨基酸，比如10-29个氨基酸，比如10-28个氨基酸，比如10-27个氨基酸，比如10-26个氨基酸，比如10-25个氨基酸，比如10-24个氨基酸，比如10-23个氨基酸，比如10-22个氨基酸，比如10-21个氨基酸，比如10-20个氨基酸，比如10-19个氨基酸，比如10-18个氨基酸，比如10-17个氨基酸，比如10-16个氨基酸，比如10-15个氨基酸，比如10-14个氨基酸，比如10-13个氨基酸，比如10-12个氨基酸，比如10-11个氨基酸。
21.根据实施方案1-20任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽由不多于约55个氨基酸，比如不多于约50个氨基酸，比如不多于约45个氨基酸，比如不多于约40个氨基酸，比如不多于约38个氨基酸，比如不多于约36个氨基酸，比如不多于约34个氨基酸，比如不多于约32个氨基酸，比如不多于约30个氨基酸，比如不多于约28个氨基酸，比如不多于约26个氨基酸，比如不多于约24个氨基酸，比如不多于约22个氨基酸，比如不多于约20个氨基酸，比如不多于约18个氨基酸，比如不多于约16个氨基酸，比如不多于约14个氨基酸，比如不多于约12个氨基酸，比如不多于约10个氨基酸组成。
22.根据实施方案1-21任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽由至少约10个氨基酸，比如至少约12个氨基酸，比如至少约14个氨基酸，比如至少约16个氨基酸，比如至少约18个氨基酸，比如至少约20个氨基酸，比如至少约22个氨基酸，比如至少约24个氨基酸，比如至少约26个氨基酸，比如至少约28个氨基酸，比如至少约30个氨基酸，比如至少约32个氨基酸，比如至少约34个氨基酸，比如至少约36个氨基酸，比如至少约38个氨基酸，比如至少约40个氨基酸，比如至少约45个氨基酸，比如至少约50个氨基酸，比如至少约55个氨基酸，比如至少约60个氨基酸组成。
23.根据实施方案1-22任一项所述的分离的单体肽，其中(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12的总静电荷等于或大于0，比如大于1，2，3，4，或5。
24.根据实施方案1-23任一项所述的分离的单体肽，其中所述单体肽能够诱导体液免疫应答。
25.根据实施方案1-24任一项所述的分离的单体肽，其中所述单体肽包含至少一个选自Cys，Lys，Asp，和Glu残基的氨基酸，或其衍生物。
26.根据实施方案1-25任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽含有一个以上分子内键，比如一个以上Cys-Cys键。
27.根据实施方案1-26任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽比如通过以D-型将前1，2，或3个氨基酸并入N-末端，或通过以β或γ型将前1，2，或3个氨基酸并入N-末端延迟N-末端蛋白水解降解。
28.根据实施方案1-27任一项所述的分离的肽，其中所述肽被证明在基于实施例5中描述的肽生物素化的测定中跨质膜转移。
29.根据实施方案1-28任一项所述的分离的肽，其中所述肽能够诱导T淋巴细胞应答。
30.根据实施方案1-29任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12的净电荷低于或等于0。
31.根据实施方案1-30任一项所述的分离的肽，其中Z3的净电荷低于或等于0；并且其中Z6和/或任选的Z9和Z12的净电荷大于或等于1。
32.根据实施方案1-31任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12的净电荷大于或等于1。
33.根据实施方案1-32任一项所述的分离的肽，其中Z3的净电荷大于或等于1；并且其中Z6和/或任选的Z9和Z12的净电荷低于或等于0。
34.根据实施方案1-33任一项所述的分离的肽，其中所述肽包含一个以上半胱氨酸。
35.根据实施方案1-34任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12中的N-和/或C-末端氨基酸是亲水或极性氨基酸。
36.根据实施方案1-35任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定8-25个氨基酸，比如8-20个氨基酸，比如8-15个氨基酸的序列。
37.根据实施方案1-36任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定少于25，比如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6个氨基酸的序列。
38.根据实施方案1-37任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定多于8，比如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29个氨基酸的序列。
39.根据实施方案1-38任一项所述的分离的肽，所述肽不由以下序列组成：RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG，其中Nle表示正亮氨酸。
40.根据实施方案1-39任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不源自HIV。
41.根据实施方案1-40任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12是少于12个氨基酸的线性序列。
42.根据实施方案1-41任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12是少于12个氨基酸的线性序列。
43.根据实施方案1-42任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不含有正亮氨酸。
44.根据实施方案1-43任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不含有正亮氨酸。
45.根据实施方案1-44任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
46.根据实施方案1-45任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
47.根据实施方案1-46任一项所述的分离的肽，其中如果源自HIV，Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
48.根据实施方案1-47任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12源自HCV，CMV，HPV，流感，腺病毒，疱疹病毒，或小RNA病毒。
49.根据实施方案1-48任一项所述的分离的肽，其中Z1如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG中的任一个。
50.根据实施方案1-49任一项所述的分离的肽，其中Z2如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)中的任一个。
51.根据实施方案1-50任一项所述的分离的肽，其中Z3如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自GGQLIGGIYLIPG(SEQ ID NO：313)，VITYSIFLIVS(SEQ ID NO：314)，TANWARVIS(SEQ IDNO：315)，GYLPAVGAPI(SEQ ID NO：316)，NIVPZVVTA(SEQ ID NO：317)，VTPADLIGA(SEQ IDNO：318)，PRPEGYTLFF(SEQ ID NO：319)，LPYPRGYTLFV(SEQ ID NO：320)，ETILTPRDV(SEQID NO：321)，SSTSPVYDL(SEQ ID NO：322)，TAYERZCNIL(SEQ ID NO：323)，TVIGASZIPLL(SEQ ID NO：324)，AAFEEZXITS(SEQ ID NO：325)，GLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：326)，TAFLVRNVA(SEQ ID NO：327)，TPI(Har)QDWGNRAN(SEQ ID NO：328)，TPT(Har)NGWDVKLS(SEQ ID NO：329)，LECVYCKQQLL(SEQ ID NO：330)，GVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：331)，GVFDYAFRDIN(SEQ ID NO：332)，和VDIRTLEDLL(SEQ ID NO：333)中的任一个。
52.根据实施方案1-51任一项所述的分离的肽，其中Z4如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG的任一个。
53.根据实施方案1-52任一项所述的分离的肽，其中Z5如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)的任一个。
54.根据实施方案1-53任一项所述的分离的肽，其中Z6如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自EVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：334)，GFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：335)，GFAYRDINLAY(SEQ ID NO：336)，GTLGIVCPIG(SEQ ID NO：337)，GLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：338)，TPIXQDWENRAN(SEQ IDNO：339)，VAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：340)，RFQTVVQBA(SEQ ID NO：341)，GSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：342)，SIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：343)，TPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：344)，TPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：345)，TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：346)，IGDLIVAQV(SEQ ID NO：347)，QYNPVAVZF(SEQ ID NO：348)，GYTLFFTS(SEQ ID NO：349)，GYTLFVSD(SEQ ID NO：350)，NTLZTPRDV(SEQ ID NO：351)，SSTSPVYNL(SEQ ID NO：352)，VITFSIYLIVS(SEQ ID NO：353)，GGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：354)，ANWAKVIL(SEQ IDNO：355)，VIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：356)，和IGDLIVQAV(SEQ ID NO：478).的任一个。
55.根据实施方案1-54任一项所述的分离的肽，其中Z7如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG的任一个。
56.根据实施方案1-55任一项所述的分离的肽，其中Z8如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)的任一个。
57.根据实施方案1-56任一项所述的分离的肽，其中Z9如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如NWAKVI。
58.根据实施方案1-57任一项所述的分离的肽，所述肽由如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定的(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9组成，比如选自以下各项的任一个：RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：357)，RRRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：358)，RRGGQLIGGIYLIPGRRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：359)，RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSR(SEQ ID NO：360)，RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSRR(SEQ ID NO：361)，RRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：362)，RRRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：363)，RRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：364)，RRRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：365)，RRGTANWARVISRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：366)，RGTANWARVISRRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：367)，RGTANWARVISRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：368)，RGTANWARVISRGANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：369)，RRGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：370)，RGTANWARVISRRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：371)，RGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：372)，RGTANWARVISRGANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：373)，RGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：374)，RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：375)，RRGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：376)，RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ IDNO：377)，RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：378)，RGYLPAVGAPIRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：379)，RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：380)，RGNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：381)，RRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ IDNO：382)，RRRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：383)，RRNIVPZVVTARRRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：384)，RGVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：385)，RRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：386)，RRRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ IDNO：387)，RRVTPADLIGARRRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：388)，RRGPRPEGYTLFFRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：389)，RGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：390)，RRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：391)，RRGPRPEGYTLFFRRRGYTLFFTSR(SEQ IDNO：392)，RRRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：393)，RGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：394)，RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：395)，RRGLPYPRGYTLFVRRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：396)，RRRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQID NO：397)，RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：398)，RRGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：399)，RGETILTPRDVRRNTLZTPRDVR(SEQ IDNO：400)，RGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：401)，RGETILTPRDVRGNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：402)，RRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：403)，RRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：404)，RRRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(SEQ IDNO：405)，RRRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：406)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：407)，RRRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(SEQID NO：408)，RRTAYERZCNILRRRGLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：409)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILAR(SEQ ID NO：410)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILARR(SEQ ID NO：411)，RRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：412)，RRRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：413)，RRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：414)，RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：415)，RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRANR(SEQ ID NO：416)，RRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：417)，RRRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：418)，RRRAAFEEZXITSRRGVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：419)，RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：420)，RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFIGR(SEQ ID NO：421)，RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：422)，RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBAR(SEQ IDNO：423)，RTAYERZCNILRGRFQTVVQBAR(SEQ ID NO：424)，RRTAYERZCNILRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：425)，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：426)，RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：427)，RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVLR(SEQ ID NO：428)，RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：429)，RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVLR(SEQ ID NO：430)，RTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：431)，RTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：432)，RRTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：433)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：434)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHR(SEQ ID NO：435)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHRR(SEQ ID NO：436)，RGDpr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：437)，RGDpr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：438)，RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：439)，RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：440)，RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：441)，RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：442)，RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：443)，RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：444)，RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：445)，RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：446)，RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：447)，RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：448)，RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：449)，RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：450)，RGDpr(Ser)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：451)，RGTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：452)，RGKTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：453)，RGCTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：454)，RGLys(Me)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：455)，RGDTPT(HaR)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：456)，RGETPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：457)，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：458)，RRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：459)，RRRLECVYCKQQLLRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：460)，RRRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：461)，RRRGLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：462)，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：463)，RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：464)，RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：465)，RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：466)，RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：467)，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(SEQ ID NO：468)，RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：469)，RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：470)，RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：471)，RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：472)，RRVDIRTLEDLLRRGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：473)，RRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(SEQ ID NO：474)，RRRVDIRTLEDLLRRGGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：475)，RRRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(SEQ ID NO：476)，RRRGVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：477)，RGNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：479)，RRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ IDNO：480)，RRRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：481)，和RRNIVPZVVTARRRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：482)。
59.根据实施方案1-58任一项所述的分离的肽，所述肽未在申请号为WO2000NO00075，WO2011DK050460，或WO2012DK050010的任一个PCT申请中具体公开。
60.根据实施方案1-59任一项所述的分离的肽，所述肽不是选自以下各项的肽：
RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：47)，
RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：48)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(SEQID NO：49)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：50)，
RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：51)，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：52)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：53)，
RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：54)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQID NO：55)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：56)，
WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：57)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：58)，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(SEQ ID NO：59)，
GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：60)，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：61)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：62)，
WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：63)，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：64)，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：65)，
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RRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGAR(SEQ ID NO：199)，X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERNleCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；和X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LNleGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA；任选的在肽的C-末端具有X5；其中X1和X3和X5是指式II的X1，X3，和X5。
61.一种分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽包含两个以上单体肽，各个单体肽独立地包含以下结构
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
其中Z1，Z4，和任选的Z7和Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列；Z2，Z5，Z8和Z11限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)的任选的氨基酸或其衍生物；Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列，所述单体肽通过一个以上分子间键共价连接。
62.根据实施方案61所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中两个以上单体肽序列相同。
63.根据实施方案61所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中两个以上单体肽序列不同。
64.根据实施方案61-63任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽包含至少两个肽单体，各个肽单体独立地如实施方案1-58任一项所限定。
65.根据实施方案61-64任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述多聚体肽，比如二聚体肽的一个以上肽链比如通过以D-型将前1，2，或3个氨基酸并入N-末端，或通过以β或γ型将前1，2，或3个氨基酸并入N-末端延迟N-末端蛋白水解降解。
66.根据实施方案61-65任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽含有至少12个氨基酸，比如至少13，14，15或17个氨基酸的辅助表位，所述辅助表位由组合的氨基酸序列组成，其为来自第一特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，和来自源自相同病毒或任意不同病毒，或任意疾病抗原的相同或不同蛋白的至少一种第二特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，比如在来自第一特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸和来自至少一种第二特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸之间的组合。
67.根据实施方案61-66任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是两个Cys残基之间的二硫(S-S)键。
68.根据实施方案61-67任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中的Cys残基和至少一个第二单体肽中的修饰的Lys残基之间的硫醚键。
69.根据实施方案61-68任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中衍生的Lys残基和至少一个第二单体肽中衍生的Ser残基之间的肟键。
70.根据实施方案61-69任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中的N-甲基化的LVs侧链和至少一个第二单体肽中Asp或Glu残基的侧链之间的肽键。
71.根据实施方案61-70任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是由氧化第一单体肽中的丝氨酸残基产生的醛部分和第二单体肽中修饰的氨基酸(氨氧基酸)诸如衍生的二氨基丙酸、赖氨酸或鸟氨酸的自由氨氧基基团之间的肟键。
72.根据实施方案61-71任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述单体肽由聚乙二醇(PEG)接头，比如通过第一单体肽中的Asp或Glu残基和至少一个第二单体肽中的Asp或Glu残基，或由多聚Lys核心连接。
73.根据实施方案61-72任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的C残基连接于选自第二单体的Z2中的K或C残基的氨基酸。
74.根据实施方案61-73任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的K残基连接于选自第二单体的Z2中的C，D或E残基的氨基酸。
75.根据实施方案61-74任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的D残基连接于选自第二单体的Z2中的N或Q残基的氨基酸。
76.根据实施方案61-75任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的E残基连接于选自第二单体的Z2中的N或Q残基的氨基酸。
77.根据实施方案61-76任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的N残基连接于第二单体的Z2中的D或E残基。
78.根据实施方案61-77任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的Q残基连接于第二单体的Z2中的D或E残基。
79.根据实施方案61-78任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的Dpr(Aao)残基连接于第二单体的Z2中的Dpr(Ser)残基。
80.根据实施方案61-79任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一Z1-Z2肽重复的Z2中的W残基连接于第二Z1-Z2肽重复的Z2中的Y残基。
81.根据实施方案61-80任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一Z1-Z2肽重复的Z2中的Y残基连接于第二Z1-Z2肽重复的Z2中的W残基。
82.组合物，所述组合物包含两种以上选自实施方案1-60任一项中限定的单体肽，和实施方案61-81任一项中限定的分离的多聚体肽，比如二聚体肽的化合物。
83.选白实施方案1-60任一项中限定的单体肽，和实施方案61-81任一项中限定的分离的多聚体肽，比如二聚体肽的肽用于诱导受试者中免疫应答，比如体液或细胞介导的免疫(CMI)反应的用途。
84.一种分离的核酸或多核苷酸，所述分离的核酸或多核苷酸编码根据实施方案1-61任一项所述的肽。
85.一种载体，所述载体包含根据实施方案84所述的核酸或多核苷酸。
86.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据实施方案85所述的载体。
87.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含至少一个根据实施方案1-61任一项所述的单体肽，根据实施方案61-81任一项所述的分离的多聚体肽比如二聚体肽，根据实施方案82所述的肽组合物，根据实施方案84所述的核酸或多核苷酸，或根据实施方案85所述的载体；其与药学可接受的稀释剂或赋形剂和任选的免疫佐剂组合。
88.根据实施方案87所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物为疫苗组合物的形式。
89.一种诱导受试者中针对抗原的免疫应答的方法，所述方法包括施用至少一个根据实施方案1-60任一项所述的单体肽，根据实施方案61-79任一项所述的分离的多聚体肽比如二聚体肽，根据实施方案82所述的肽组合物，根据实施方案84所述的核酸或多核苷酸，或根据实施方案85所述的载体；或根据实施方案87-88任一项所述的组合物。
90.一种减小和/或延迟疾病抗原诸如感染有感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的感染原的病理作用的方法，所述方法包括施用有效量的至少一种根据实施方案1-60任一项所述的单体肽，根据实施方案61-81任一项所述的分离的多聚体肽比如二聚体肽，根据实施方案82所述的肽组合物，根据实施方案84所述的核酸或多核苷酸，或根据实施方案85所述的载体；或根据实施方案87-88任一项所述的组合物。
91.根据实施方案1-81任一项所述的肽，所述肽用作药物。
92.根据实施方案1-81任一项所述的肽，所述肽用于治疗疾病抗原诸如感染有感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的感染原的病理作用。
93.根据实施方案1-81任一项所述的肽，所述肽用于比如诊断目的的体外测定诸如ELISA测定。
94.根据实施方案1-81任一项所述的肽用于比如诊断目的的体外测定诸如ELISA测定的用途。
序列表(粗体显示的氨基酸表示可以用作本发明式I中定义的Z3，和任选的Z6，Z9和Z12的适当的抗原序列)
SEQ ID NO：1：登记号AF009606；丙型肝炎病毒亚型1a聚蛋白基因，完整cds。
MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLGAEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASAYQVRNSSGLYHVTNDCPNSSIVYEAADAILHTPGCVPCVREGNASRCWVAVTPTVATRDGKLPTTQLRRHIDLLVGSATLCSALYVGDLCGSVFLVGQLFTFSPRRHWTTQDCNCSIYPGHITGHRMAWDMMMNWSPTAALVVAQLLRIPQAIMDMIAGAHWGVLAGIAYFSMVGNWAKVLVVLLLFAGVDAETHVTGGSAGRTTAGLVGLLTPGAKQNIQLINTNGSWHINSTALNCNESLNTGWLAGLFYQHKFNSSGCPERLASCRRLTDFAQGWGPISYANGSGLDERPYCWHYPPRPCGIVPAKSVCGPVYCFTPSPVVVGTTDRSGAPTYSWGANDTDVFVLNNTRPPLGNWFGCTWMNSTGFTKVCGAPPCVIGGVGNNTLLCPTDCFRKHPEATYSRCGSGPWITPRCMVDYPYRLWHYPCTINYTIFKVRMYVGGVEHRLEAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTQWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDVQYLYGVGSSIASWAIKWEYVVLLFLLLADARVCSCLWMMLLISQAEAALENLVILNAASLAGTHGLVSFLVFFCFAWYLKGRWVPGAVYAFYGMWPLLLLLLALPQRAYALDTEVAASCGGVVLVGLMALTLSPYYKRYISWCMWWLQYFLTRVEAQLHVWVPPLNVRGGRDAVILLMCVVHPTLVFDITKLLLAIFGPLWILQASLLKVPYFVRVQGLLRICALARKIAGGHYVQMAIIKLGALTGTYVYNHLTPLRDWAHNGLRDLAVAVEPVVFSRMETKLITWGADTAACGDIINGLPVSARRGQEILLGPADGMVSKGWRLLAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTATQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGSRSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGLFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGVDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVSHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVSTDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENFPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLSTGCVVIVGRIVLSGKPAIIPDREVLYQEFDEMEECSQHLPYIEQGMMLAEQFKQKALGLLQTASRQAEVITPAVQTNWQKLEVFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIASLMAFTAAVTSPLTTGQTLLFNILGGWVAAQLAAPGAATAFVGAGLAGAAIGSVGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEVPSTEDLVNLLPAILSPGALVVGVVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPTHYVPESDAAARVTAILSSLTVTQLLRRLHQWISSECTTPCSGSWLRDIWDWICEVLSDFKTWLKAKLMPQLPGIPFVSCQRGYRGVWRGDGIMHTRCHCGAEITGHVKNGTMRIVGPRTCRNMWSGTFPINAYTTGPCTPLPAPNYKFALWRVSAEEYVEIRRVGDFHYVSGMTTDNLKCPCQIPSPEFFTELDGVRLHRFAPPCKPLLREEVSFRVGLHEYPVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAEAAGRRLARGSPPSMASSSASQLSAPSLKATCTANHDSPDAELIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLVAEEDEREVSVPAEILRKSRRFARALPVWARPDYNPPLVETWKKPDYEPPVVHGCPLPPPRSPPVPPPRKKRTVVLTESTLSTALAELATKSFGSSSTSGITGDNTTTSSEPAPSGCPPDSDVESYSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSSGADTEDVVCCSMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVAHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALNCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGRLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR
SEQ ID NO：2：HCV核心蛋白，H77，登记号AF009606
Genbank编号：2316097
＞gi|2316098|gb|AAB66324.1|聚蛋白[丙型肝炎病毒亚型1a]
MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGAPLGGAARALAHGVRVLEDGVNYATGNLPGCSFSIFLLALLSCLTVPASA
SEQ ID NO：3：
丙型肝炎病毒mRNA，完整cds；登记号M96362 M72423，丙型肝炎病毒亚型1b
MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDIKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRAWAQPGYPWPLYGNEGLGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRKCGFADGLEDGVLSCLTTPVSAYEVRNASGMYHVTNDCSNSSIVYEAADMIMHTPGCVPCVREDNSSRCWVALTPTLAARNASVPTTTLRRHVDLLVGVAAFCSAMYVGDLCGSVFLVSQLFTFSPRRHETVQDCNCSIYPGRVSGHRMAWDMMMNWSPTTALVVSQLLRIPQAVVDMVTGSHWGILAGLAYYSMVGNWAKVLIAMLLFAGVDGTTHVTGGAQGRAASSLTSLFSPGPVQHLQLINTNGSWHINRTALSCNDSLNTGFVAALFYKYRFNASGCPERLATCRPIDTFAQGWGPITYTEPHDLDQRPYCWHYAPQPCGIVPTLQVCGPVYCFTPSPVAVGTTDRFGAPTYRWGANETDVLLLNNAGPPQGNWFGCTWMNGTGFTKTCGGPPCNIGGVGNNTLTCPTDCFRKHPGATYTKCGSGPWLTPRCLVDYPYRLWHYPCTVNFTIFKVRMYVGGAEHRLDAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTEWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDIQYLYGIGSAVVSFAIKWEYIVLLFLLLADARVCACLWMMLLVAQAEAALENLVVLNAASVAGAHGILSFIVFFCAAWYIKGRLVPGAAYALYGVWPLLLLLLALPPRAYAMDREMAASCGGAVFVGLVLLTLSPHYKVFLARFIWWLQYLITRTEAHLQVWVPPLNVRGGRDAIILLTCVVHPELIFDITKYLLAIFGPLMVLQAGITRVPYFVRAQGLIRACMLARKVVGGHYVQMVFMKLAALAGTYVYDHLTPLRDWAHTGLRDLAVAVEPVVFSDMETKVITWGADTAACGDIILALPASARRGKEILLGPADSLEGQGWRLLAPITAYSQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQVVSTATQSFLATCINGVCWTVFHGAGSKTLAGPKGPITQMYTNVDQDLVGWPAPPGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDGRGSLLPPRPVSYLKGSSGGPLLCPSGHAVGILPAAVCTRGVAMAVEFIPVESMETTMRSPVFTDNPSPPAVPQTFQVAHLHAPTGSGKSTRVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNLRTGVRTITTGAPITYSTYGKFLADGGGSGGAYDIIMCDECHSTDSTTIYGIGTVLDQAETAGARLVVLSTATPPGSVTVPHLNIEEVALSNTGEIPFYGKAIPIEAIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLSGLGLNAVAYYRGLDVSVIPTSGDVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTVPQDAVSRSQRRGRTGRGRAGIYRFVTPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETSVRLRAYLNTPGLPVCQDHLEFSEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQAGENFPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDEMWRCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKFIMTCMSADLEVVTSTWVLVGGVLAALAAYCLTTGSVVIVGRIILSGKPAIIPDREVLYQEFDEMEECASHLPYFEQGMQLAEQFKQKALGLLQTATKQAEAAAPVVESKWRALETFWAKHMWNFISGIQYLAGLSTLPGNPAIRSPMAFTASITSPLTTQHTLLFNILGGWVAAQLAPPSAASAFVGAGIAGAAVGTIGLGKVLVDILAGYGAGVAGALVAFKIMSGEMPSAEDMVNLLPAILSPGALVVGIVCAAILRRHVGPGEGAVQWMNRLIAFASRGNHVSPRHYVPESEPAARVTQILSSLTITQLLKRLHQWINEDCSTPCSSSWLREIWDWICTVLTDFKTWLQSKLLPRLPGVPFFSCQRGYKGVWRGDGIMHTTCPCGAQITGHVKNGSMRIVGPKTCSNTWYGTFPINAYTTGPCTPSPAPNYSKALWRVAAEEYVEVTRVGDFHYVTGMTTDNVKCPCQVPAPEFFTEVDGVRLHRYAPACRPLLREEVVFQVGLHQYLVGSQLPCEPEPDVAVLTSMLTDPSHITAETAKRRLARGSPPSLASSSASQLSAPSLKATCTTHHDSPDADLIEANLLWRQEMGGNITRVESENKVVILDSFDPLRAEDDEGEISVPAEILRKSRKFPPALPIWAPPDYNPPLLESWKDPDYVPPVVHGCPLPPTKAPPIPPPRRKRTVVLTESTVSSALAELATKTFGSSGSSAIDSGTATAPPDQASGDGDRESDVESFSSMPPLEGEPGDPDLSDGSWSTVSEEASEDVVCCSMSYTWTGALITPCAAEESKLPINPLSNSLLRHHNMVYATTSRSAGLRQKKVTFDRLQVLDDHYRDVLKEMKAKASTVKAKLLSVEEACKLTPPHSAKSKFGYGAKDVRSLSSRAVTHIRSVWKDLLEDTETPISTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSTLPQAVMGSSYGFQYSPKQRVEFLVNTWKSKKCPMGFSYDTRCFDSTVTENDIRVEESIYQCCDLAPEAKLAIKSLTERLYIGGPLTNSKGQNCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYLKATAACRAAKLRDCTMLVNGDDLVVICESAGTQEDAASLRVFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDASGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMYAPTLWARMILMTHFFSILLAQEQLEKTLDCQIYGACYSIEPLDLPQIIERLHGLSAFSLHSYSPGEINRVASCLRKLGVPPLRAWRHRARSVRAKLLSQGGRAATCGKYLFNWAVRTKLKLTPIPAASRLDLSGWFVAGYSGGDIYHSLSRARPRWFMLCLLLLSVGVGIYLLPNR
SEQ ID NO：4，甲型流感病毒的核壳蛋白
SEQ ID NO：5
＞gi|73919153|ref|YP_308840.1|基质蛋白2[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSWILDRKR  70REEYRKEQQNAVDADDSHFVSIELE
SEQ ID NO：6
＞gi|73919147|ref|YP_308843.1|核壳蛋白[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
SEQ ID NO：7
＞gi|56583270|ref|NP_040979.2|基质蛋白2[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNGSWILDRKG REEYRKEQQSAVDADDGHFVSIELE
SEQ ID NO：8
＞gi|8486130|ref|NP_040982.1|核壳蛋白[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVNGKWMRELILYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELVRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRKGKDQVRESRDPGNAEFEDCLPACVYGPAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRVLSFIKGTKVVPRGKLSTRGVQIASNENMETMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPFDRTTVMAAFTGNTEGRTSDMRTEIIRMMESARPEDVSFQGRGVFELSDEKAASPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
SEQ ID NO：9
＞gi|73912687|ref|YP_308853.1|膜蛋白M2[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSWILDRKR REEYRKEQQSAVDADDSHFVSIELE
SEQ ID NO：10
＞gi|73921307|ref|YP_308871.1|核蛋白[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIDGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYKRVDGKWMRELVLYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDTTYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELIRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRKGKDQVRESRNPGNAEIEDCLPACVYGPAIASGYNFEKEGYSLVGIDPFKLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACNSAAFEDLRVLSFIRGTKVSPRGKLSTRGVQIASNENMDTMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISVQPAFSVQRNLPFDKPTIMAAFTGNTEGRTSDMRAEIIRMMEGAKPEEMSFQGRGVFELSDEKATNPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
SEQ ID NO：11
＞gi|330647|gb|AAA45994.1|pp65[人疱疹病毒5]
SEQ ID NO：12
＞gi|33330937|gb|AAQ10712.1|推定的转化蛋白E6[人乳头状瘤病毒16型]
SEQ ID NO：13
＞gi|56583270|ref|NP_040979.2|基质蛋白2[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNGSSDPLAIAANIIGILHLILWILDRLFFKCIYRRFKYGLKGGPSTEGVPKSMREEYRKEQQSAVDADDGHFVSIELE
SEQ ID NO：14
＞gi|8486139|ref|NP_040987.1|PB2蛋白[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPALRMKWMMAMKYPITADKRITEMIPERNEQGQTLWSKMNDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPMTNTVHYPKIYKTYFERVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELQDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVKNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGIRMVDILKQNPTEEQAVGICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKREEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGRRATAILRKATRRLIQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGVEPIDNVMGMIGILPDMTPSIEMSMRGVRISKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRVRDQRGNVLLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWETVKIQWSQNPTMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRGQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTAQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSFTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKATKRLTVLGKDAGTLTEDPDEGTAGVESAVLRGFLILGKEDRRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN
SEQ ID NO：15
＞gi|8486137|ref|NP_040986.1|聚合酶PA[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MEDFVRQCFNPMIVELAEKTMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIIVELGDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSEKTHIHIFSFTGEEMATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMASRGLWDSFRQSERGEETIEERFEITGTMRKLADQSLPPNFSSLENFRAYVDGFEPNGYIEGKLSQMSKEVNARIEPFLKTTPRPLRLPNGPPCSQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCMRTFFGWKEPNVVKPHEKGINPNYLLSWKQVLAELQDIENEEKIPKTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDDCKDVGDLKQYDSDEPELRSLASWIQNEFNKACELTDSSWIELDEIGEDVAPIEHIASMRRNYFTSEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLLRSAIGQVSRPMFLYVRTNGTSKIKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSVKEKDMTKEFFENKSETWPIGESPKGVEESSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLIVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALS
SEQ ID NO：16
＞gi|8486133|ref|NP_040984.1|非结构性蛋白NS1[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MDPNTVSSFQVDCFLWHVRKRVADQELGDAPFLDRLRRDQKSLRGRGSTLGLDIETATRAGKQIVERILKEESDEALKMTMASVPASRYLTDMTLEEMSREWSMLIPKQKVAGPLCIRMDQAIMDKNIILKANFSVIFDRLETLILLRAFTEEGAIVGEISPLPSLPGHTAEDVKNAVGVLIGGLEWNDNTVRVSETLQRFAWRSSNENGRPPLTPKQKREMAGTIRSEV
SEQ ID NO：17
＞gi|8486132|ref|NP_040983.1|非结构性蛋白NS2[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MDPNTVSSFQDILLRMSKMQLESSSEDLNGMITQFESLKLYRDSLGEAVMRMGDLHSLQNRNEKWREQLGQKFEEIRWLIEEVRHKLKVTENSFEQITFMQALHLLLEVEQEIRTFSFQLI
SEQ ID NO：18
＞gi|8486128|ref|NP_040981.1|神经氨酸酶[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MNPNQKIITIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTQGALLNDRHSNGTVKDRSPYRALMSCPVGEAPSPYNSRFESVAWSASACHDGMGWLTIGISGPDNGAVAVLKYNGIITETIKSWRKKILRTQESECACVNGSCFTIMTDGPSDGLASYKIFKIEKGKVTKSIELNAPNSHYEECSCYPDTGKVMCVCRDNWHGSNRPWVSFDQNLDYQIGYICSGVFGDNPRPKDGTGSCGPVYVDGANGVKGFSYRYGNGVWIGRTKSHSSRHGFEMIWDPNGWTETDSKFSVRQDVVAMTDWSGYSGSFVQHPELTGLDCIRPCFWVELIRGRPKEKTIWTSASSISFCGVNSDTVDWSWPDGAELPFTIDK
SEQ ID NO：19
＞gi|8486126|ref|NP_040980.1|血细胞凝集素[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCRLKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTTKGVTAACSHAGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNSYVNKKGKEVLVLWGIHHPSNSKDQQNIYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQAGRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPRYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLGAINSSLPFQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNSVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI
SEQ ID NO：20
＞gi|8486123|ref|NP_040978.1|基质蛋白1[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
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SEQ ID NO：21
＞gi|83031685|ref|YP_418248.1|PB1-F2蛋白[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MGQEQDTPWILSTGHISTQKRQDGQQTPKLEHRNSTRLMGHCQKTMNQVVMPKQIVYWKQWLSLRNPILVFLKTRVLKRWRLFSKHE
SEQ ID NO：22
＞gi|8486135|ref|NP_040985.1|聚合酶1PB1[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MDVNPTLLFLKVPAQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKARWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCIETMEVVQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVMESMKKEEMGITTHFQRKRRVRDNMTKKMITQRTIGKRKQRLNKRSYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVYFVETLARSICEKLEQSGLPVGGNEKYAKLANVVRKMMTNSQDTELSLTITGDNTKWNENQNPRMFLAMITYMTRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFESKSMKLRTQIPAEMLASIDLKYFNDSTRKKIEKIRPLLIEGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKRYTKTTYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVDRFYRTCKLHGINMSKKKSYINRTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGSNESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHRGDTQIQTRRSFEIKKLWEQTRSKAGLLVSDGGPNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDEDYQGRLCNPLNPFVSHKEIESMNNAVMMPAHGPAKNMEYDAVATTHSWIPKRNRSILNTSQRGVLEDEQMYQRCCNLFEKFFPSSSYRRPVGISSMVEAMVSRARIDARIDFESGRIKKEEFTEIMKICSTIEELRRQK
SEQ ID NO：23
＞gi|8486130|ref|NP_040982.1|核壳蛋白[甲型流感病毒(A/PuertoRico/8/34(H1N1))]
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVNGKWMRELILYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELVRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRIAYERMCNILKGKFQTAAQKAMMDQVRESRDPGNAEFEDLTFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGPAVASGYDFEREGYSLVGIDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRVLSFIKGTKVVPRGKLSTRGVQIASNENMETMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPFDRTTVMAAFTGNTEGRTSDMRTEIIRMMESARPEDVSFQGRGVFELSDEKAASPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
SEQ ID NO：24
＞gi|73918826|ref|YP_308855.1|聚合酶2[甲型流感病毒(A/Korea/426/1968(H2N2))]
MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPSLRMKWMMAMKYPITADKRITEMVPERNEQGQTLWSKMSDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPMTSTVHYPKIYKTYFEKVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELQDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSVYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGTRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSIKREEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGKRATAILRKATRRLVQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGIEHIDNVMGMIGVLPDMTPSTEMSMRGIRVSKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRVRDQRGNVLLSPEEVSETQGTEKLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWETVKIQWSQNPTMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRGQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTTQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSLTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKTTKRLTILGKDAGTLTEDPDEGTSGVESAVLRGFLILGKEDRRYGPALSINELSTLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN
SEQ ID NO：25
＞gi|73919145|ref|YP_308850.1|血凝素[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MAIIYLILLFTAVRGDQICIGYHANNSTEKVDTILERNVTVTHAKDILEKTHNGKLCKLNGIPPLELGDCSIAGWLLGNPECDRLLSVPEWSYIMEKENPRYSLCYPGSFNDYEELKHLLSSVKHFEKVKILPKDRWTQHTTTGGSWACAVSGKPSFFRNMVWLTRKGSNYPVAKGSYNNTSGEQMLIIWGVHHPNDEAEQRALYQNVGTYVSVATSTLYKRSIPEIAARPKVNGLGRRMEFSWTLLDMWDTINFESTGNLVAPEYGFKISKRGSSGIMKTEGTLENCETKCQTPLGAINTTLPFHNVHPLTIGECPKYVKSEKLVLATGLRNVPQIESRGLFGAIAGFIEGGWQGMVDGWYGYHHSNDQGSGYAADKESTQKAFNGITNKVNSVIEKMNTQFEAVGKEFSNLEKRLENLNKKMEDGFLDVWTYNAELLVLMENERTLDFHDSNVKNLYDKVRMQLRDNVKELGNGCFEFYHKCDNECMDSVKNGTYDYPKYEEESKLNRNEIKGVKLSSMGVYQILAIYATVAGSLSLAIMMAGISFWMCSNGSLQCRICI
SEQ ID NO：26
＞gi|73912688|ref|YP_308854.1|膜蛋白M1[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MSLLTEVETYVLSIVPSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEALMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNALNGNGDPNNMDRAVKLYRKLKREITFHGAKEVALSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAFAVVCATCEQIADSQHRSHRQMVTTTNPLIRHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMEVASQARQMVQAMRAIGTPPSSSAGLKDDLLENLQAYQKRMGVQMQRFK
SEQ ID NO：27
＞gi|73912687|ref|YP_308853.1|膜蛋白M2[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSDPLVVAASIIGILHFILWILDRLFFKCIYRFFKHGLKRGPSTEGVPESMREEYRKEQQSAVDADDSHFVSIELE
SEQ ID NO：28
＞gi|73912685|ref|YP_308852.1|聚合酶PA[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MEDFVRQCFNPMIVELAEKAMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIMVELDDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSENTHIHIFSFTGEEMATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMANRGLWDSFRQSERGEETIEERFEITGTMRRLADQSLPPNFSCLENFRAYVDGFEPNGYIEGKLSQMSKEVNAKIEPFLKTTPRPIRLPDGPPCFQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCMRTFFGWKEPYIVKPHEKGINPNYLLSWKQVLAELQDIENEEKIPRTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDNCRDISDLKQYDSDEPELRSLSSWIQNEFNKACELTDSIWIELDEIGEDVAPIEHIASMRRNYFTAEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLLRSAIGQMSRPMFLYVRTNGTSKIKMKWGMEMRPCLLQSLQQIESMVEAESSVKEKDMTKEFFENKSETWPIGESPKGVEEGSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLVVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALR
SEQ ID NO：29
＞gi|73921833|ref|YP_308877.1|PB1-F2蛋白[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MGQEQDTPWTQSTEHINIQKRGSGQQTRKLERPNLTQLMDHYLRTMNQVDMHKQTASWKQWLSLRNHTQESLKIRVLKRWKLFNKQEWTN
SEQ ID NO：30
＞gi|73912683|ref|YP_308851.1|PB1聚合酶亚基[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MDVNPTLLFLKVPAQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKGKWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCLETMEVIQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVIESMDKEEMEITTHFQRKRRVRDNMTKKMVTQRTIGKKKQRLNKRSYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVHFVETLARNICEKLEQSGLPVGGNEKKAKLANVVRKMMTNSQDTELSFTITGDNTKWNENQNPRVFLAMITYITRNQPEWFRNVLSIAPIMFSNKMARLGKGYMFESKSMKLRTQIPAEMLASIDLKYFNESTRKKIEKIRPLLIDGTVSLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSILNLGQKKYTKTTYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVNRFYRTCKLVGINMSKKKSYINRTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGINESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHRGDTQIQTRRSFELKKLWEQTRSKAGLLVSDGGSNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDEDYQGRLCNPLNPFVSHKEIESVNNAVVMPAHGPAKSMEYDAVATTHSWTPKRNRSILNTSQRGILEDEQMYQKCCNLFEKFFPSSSYRRPVGISSMVEAMVSRARIDARIDFESGRIKKEEFAEIMKICSTIEELRRQK
SEQ ID NO：31
＞gi|73921567|ref|YP_308869.1|非结构性蛋白NS2[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MDSNTVSSFQDILLRMSKMQLGSSSEDLNGMITQFESLKLYRDSLGEAVMRMGDLHSLQNRNGKWREQLGQKFEEIRWLIEEVRHRLKITENSFEQITFMQALQLLFEVEQEIRTFSFQLI
SEQ ID NO：32
＞gi|73921566|ref|YP_308870.1|非结构性蛋白NS1[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MDSNTVSSFQVDCFLWHVRKQVVDQELGDAPFLDRLRRDQKSLRGRGSTLDLDIEAATRVGKQIVERILKEESDEALKMTMASAPASRYLTDMTIEELSRDWFMLMPKQKVEGPLCIRIDQAIMDKNIMLKANFSVIFDRLETLILLRAFTEEGAIVGEISPLPSLPGHTIEDVKNAIGVLIGGLEWNDNTVRVSKTLQRFAWRSSNENGRPPLTPKQKRKMARTIRSKVRRDKMAD
SEQ ID NO：33
＞gi|73921307|ref|YP_308871.1|核蛋白[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIDGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNSLTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYKRVDGKWMRELVLYDKEEIRRIWRQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDTTYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGVGTMVMELIRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRSAYERMCNILKGKFQTAAQRAMMDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGPAIASGYNFEKEGYSLVGIDPFKLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACNSAAFEDLRVLSFIRGTKVSPRGKLSTRGVQIASNENMDTMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISVQPAFSVQRNLPFDKPTIMAAFTGNTEGRTSDMRAEIIRMMEGAKPEEMSFQGRGVFELSDEKATNPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
SEQ ID NO：34
＞gi|73921304|ref|YP_308872.1|神经氨酸酶[甲型流感病毒(A/Korea/426/68(H2N2))]
MNPNQKIITIGSVSLTIATVCFLMQIAILVTTVTLHFKQHECDSPASNQVMPCEPIIIERNITEIVYLNNTTIEKEICPEVVEYRNWSKPQCQITGFAPFSKDNSIRLSAGGDIWVTREPYVSCDPGKCYQFALGQGTTLDNKHSNDTIHDRIPHRTLLMNELGVPFHLGTRQVCVAWSSSSCHDGKAWLHVCVTGDDKNATASFIYDGRLMDSIGSWSQNILRTQESECVCINGTCTVVMTDGSASGRADTRILFIEEGKIVHISPLSGSAQHVEECSCYPRYPDVRCICRDNWKGSNRPVIDINMEDYSIDSSYVCSGLVGDTPRNDDRSSNSNCRNPNNERGNPGVKGWAFDNGDDVWMGRTISKDLRSGYETFKVIGGWSTPNSKSQINRQVIVDSNNWSGYSGIFSVEGKRCINRCFYVELIRGRQQETRVWWTSNSIVVFCGTSGTYGTGSWPDGANINFMPI
SEQ ID NO：35
＞gi|73919213|ref|YP_308844.1|非结构性蛋白2[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MDSNTVSSFQDILLRMSKMQLGSSSEDLNGMITQFESLKIYRDSLGEAVMRMGDLHLLQNRNGKWREQLGQKFEEIRWLIEEVRHRLKTTENSFEQITFMQALQLLFEVEQEIRTFSFQLI
SEQ ID NO：36
＞gi|73919212|ref|YP_308845.1|非结构性蛋白1[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MDSNTVSSFQVDCFLWHIRKQVVDQELSDAPFLDRLRRDQRSLRGRGNTLGLDIKAATHVGKQIVEKILKEESDEALKMTMVSTPASRYITDMTIEELSRNWFMLMPKQKVEGPLCIRMDQAIMEKNIMLKANFSVIFDRLETIVLLRAFTEEGAIVGEISPLPSFPGHTIEDVKNAIGVLIGGLEWNDNTVRVSKNLQRFAWRSSNENGGPPLTPKQKRKMARTARSKV
SEQ ID NO：37
＞gi|73919207|ref|YP_308839.1|血凝素[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MKTIIALSYILCLVFAQKLPGNDNSTATLCLGHHAVPNGTIVKTITNDQIEVTNATELVQSSSTGGICDSPHQILDGENCTLIDALLGDPQCDGFQNKKWDLFVERSKAYSNCYPYDVPDYASLRSLVASSGTLEFNNESFNWTGVTQNGTSSACKRRSNNSFFSRLNWLTHLKFKYPALNVTMPNNEKFDKLYIWGVHHPGTDNDQISLYAQASGRITVSTKRSQQTVIPSIGSRPRIRDVPSRISIYWTIVKPGDILLINSTGNLIAPRGYFKIRSGKSSIMRSDAPIGKCNSECITPNGSIPNDKPFQNVNRITYGACPRYVKQNTLKLATGMRNVPEKQTRGIFGAIAGFIENGWEGMVDGWYGFRHQNSEGTGQAADLKSTQAAINQINGKLNRLIGKTNEKFHQIEKEFSEVEGRIQDLEKYVEDTKIDLWSYNAELLVALENQHTIDLTDSEMNKLFERTKKQLRENAEDMGNGCFKIYHKCDNACIGSIRNGTYDHDVYRDEALNNRFQIKGVELKSGYKDWILWISFAISCFLLCVALLGFIMWACQKGNIRCNICI
SEQ ID NO：38
＞gi|73919153|ref|YP_308840.1|基质蛋白2[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSDPLVVAASIIGILHLILWILDRLFFKCVYRLFKHGLKRGPSTEGVPESMREEYRKEQQNAVDADDSHFVSIELE
SEQ ID NO：39
＞gi|73919152|ref|YP_308841.1|基质蛋白1[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MSLLTEVETYVLSIVPSGPLKAEIAQRLEDVFAGKNTDLEALMEWLKTRPILSPLTKGILGFVFTLTVPSERGLQRRRFVQNALNGNGDPNNMDKAVKLYRKLKREITFHGAKEIALSYSAGALASCMGLIYNRMGAVTTEVAFGLVCATCEQIADSQHRSHRQMVATTNPLIKHENRMVLASTTAKAMEQMAGSSEQAAEAMEIASQARQMVQAMRAVGTHPSSSTGLRDDLLENLQTYQKRMGVQMQRFK
SEQ ID NO：40
＞gi|73919150|ref|YP_308848.1|PB1一F2蛋白[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MEQEQDTPWTQSTEHTNIQRRGSGRQIQKLGHPNSTQLMDHYLRIMSQVDMHKQTVSWRLWPSLKNPTQVSLRTHALKQWKSFNKQGWTN
SEQ ID NO：41
＞gi|73919149|ref|YP_308847.1|聚合酶PB1[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MDVNPTLLFLKVPAQNAISTTFPYTGDPPYSHGTGTGYTMDTVNRTHQYSEKGKWTTNTETGAPQLNPIDGPLPEDNEPSGYAQTDCVLEAMAFLEESHPGIFENSCLETMEVVQQTRVDKLTQGRQTYDWTLNRNQPAATALANTIEVFRSNGLTANESGRLIDFLKDVMESMDKEEMEITTHFQRKRRVRDNMTKKMVTQRTIGKKKQRVNKRGYLIRALTLNTMTKDAERGKLKRRAIATPGMQIRGFVYFVETLARSICEKLEQSGLPVGGNEKKAKLANVVRKMMTNSQDTELSFTITGDNTKWNENQNPRMFLAMITYITKNQPEWFRNILSIAPIMFSNKMARLGKGYMFESKRMKLRTQIPAEMLASIDLKYFNESTRKKIEKIRPLLIDGTASLSPGMMMGMFNMLSTVLGVSVLNLGQKKYTKTTYWWDGLQSSDDFALIVNAPNHEGIQAGVDRFYRTCKLVGINMSKKKSYINKTGTFEFTSFFYRYGFVANFSMELPSFGVSGINESADMSIGVTVIKNNMINNDLGPATAQMALQLFIKDYRYTYRCHRGDTQIQTRRSFELKKLWDQTQSRAGLLVSDGGPNLYNIRNLHIPEVCLKWELMDENYRGRLCNPLNPFVSHKEIESVNNAVVMPAHGPAKSMEYDAVATTHSWNPKRNRSILNTSQRGILEDEQMYQKCCNLFEKFFPSSSYRRPIGISSMVEAMVSRARIDARIDFESGRIKKEEFSEIMKICSTIEELRRQK
SEQ ID NO：42
＞gi|73919147|ref|YP_308843.1|核壳蛋白[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MASQGTKRSYEQMETDGDRQNATEIRASVGKMIDGIGRFYIQMCTELKLSDHEGRLIQNSLTIEKMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVDGKWMRELVLYDKEEIRRIWRQANNGEDATAGLTHIMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAGAAVKGIGTMVMELIRMVKRGINDRNFWRGENGRKTRSAYERMCNILKGKFQTAAQRAMVDQVRESRNPGNAEIEDLIFLARSALILRGSVAHKSCLPACAYGPAVSSGYDFEKEGYSLVGIDPFKLLQNSQIYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRLLSFIRGTKVSPRGKLSTRGVQIASNENMDNMGSSTLELRSGYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQTSVQPTFSVQRNLPFEKSTIMAAFTGNTEGRTSDMRAEIIRMMEGAKPEEVSFRGRGVFELSDEKATNPIVPSFDMSNEGSYFFGDNAEEYDN
SEQ ID NO：43
＞gi|73919136|ref|YP_308842.1|神经氨酸酶[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MNPNQKIITIGSVSLTISTICFFMQIAILITTVTLHFKQYEFNSPPNNQVMLCEPTIIERNITEIVYLTNTTIEKEMCPKLAEYRNWSKPQCDITGFAPFSKDNSIRLSAGGDIWVTREPYVSCDPDKCYQFALGQGTTLNNVHSNDTVHDRTPYRTLLMNELGVPFHLGTKQVCIAWSSSSCHDGKAWLHVCVTGDDKNATASFIYNGRLVDSIVSWSKKILRTQESECVCINGTCTVVMTDGSASGKADTKILFIEEGKIIHTSTLSGSAQHVEECSCYPRYPGVRCVCRDNWKGSNRPIVDINIKDYSIVSSYVCSGLVGDTPRKNDSSSSSHCLDPNNEEGGHGVKGWAFDDGNDVWMGRTISEKLRSGYETFKVIEGWSKPNSKLQINRQVIVDRGNRSGYSGIFSVEGKSCINRCFYVELIRGRKEETEVLWTSNSIVVFCGTSGTYGTGSWPDGADINLMPI
SEQ ID NO：44
＞gi|73919134|ref|YP_308846.1|聚合酶PA[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MEDFVRQCFNPMIVELAEKAMKEYGEDLKIETNKFAAICTHLEVCFMYSDFHFINEQGESIVVELDDPNALLKHRFEIIEGRDRTMAWTVVNSICNTTGAEKPKFLPDLYDYKENRFIEIGVTRREVHIYYLEKANKIKSENTHIHIFSFTGEEIATKADYTLDEESRARIKTRLFTIRQEMANRGLWDSFRQSERGEETIEEKFEISGTMRRLADQSLPPKFSCLENFRAYVDGFEPNGCIEGKLSQMSKEVNAKIEPFLKTTPRPIKLPNGPPCYQRSKFLLMDALKLSIEDPSHEGEGIPLYDAIKCIKTFFGWKEPYIVKPHEKGINSNYLLSWKQVLSELQDIENEEKIPRTKNMKKTSQLKWALGENMAPEKVDFDNCRDISDLKQYDSDEPELRSLSSWIQNEFNKACELTDSIWIELDEIGEDVAPIEYIASMRRNYFTAEVSHCRATEYIMKGVYINTALLNASCAAMDDFQLIPMISKCRTKEGRRKTNLYGFIIKGRSHLRNDTDVVNFVSMEFSLTDPRLEPHKWEKYCVLEIGDMLLRSAIGQISRPMFLYVRTNGTSKVKMKWGMEMRRCLLQSLQQIESMIEAESSIKEKDMTKEFFENKSEAWPIGESPKGVEEGSIGKVCRTLLAKSVFNSLYASPQLEGFSAESRKLLLVVQALRDNLEPGTFDLGGLYEAIEECLINDPWVLLNASWFNSFLTHALK
SEQ ID NO：45
＞gi|73919060|ref|YP_308849.1|聚合酶PB2[甲型流感病毒(A/NewYork/392/2004(H3N2))]
MERIKELRNLMSQSRTREILTKTTVDHMAIIKKYTSGRQEKNPSLRMKWMMAMKYPITADKRITEMVPERNEQGQTLWSKMSDAGSDRVMVSPLAVTWWNRNGPVASTVHYPKVYKTYFDKVERLKHGTFGPVHFRNQVKIRRRVDINPGHADLSAKEAQDVIMEVVFPNEVGARILTSESQLTITKEKKEELRDCKISPLMVAYMLERELVRKTRFLPVAGGTSSIYIEVLHLTQGTCWEQMYTPGGEVRNDDVDQSLIIAARNIVRRAAVSADPLASLLEMCHSTQIGGTRMVDILRQNPTEEQAVDICKAAMGLRISSSFSFGGFTFKRTSGSSVKKEEEVLTGNLQTLKIRVHEGYEEFTMVGKRATAILRKATRRLVQLIVSGRDEQSIAEAIIVAMVFSQEDCMIKAVRGDLNFVNRANQRLNPMHQLLRHFQKDAKVLFQNWGIEHIDSVMGMVGVLPDMTPSTEMSMRGIRVSKMGVDEYSSTERVVVSIDRFLRVRDQRGNVLLSPEEVSETQGTERLTITYSSSMMWEINGPESVLVNTYQWIIRNWEAVKIQWSQNPAMLYNKMEFEPFQSLVPKAIRSQYSGFVRTLFQQMRDVLGTFDTTQIIKLLPFAAAPPKQSRMQFSSLTVNVRGSGMRILVRGNSPVFNYNKTTKRLTILGKDAGTLIEDPDESTSGVESAVLRGFLIIGKEDRRYGPALSINELSNLAKGEKANVLIGQGDVVLVMKRKRDSSILTDSQTATKRIRMAIN
SEQ ID NO：46：CMV蛋白IE122；
＞gi|39841910|gb|AAR31478.1|UL122[人疱疹病毒5]
MESSAKRKMDPDNPDEGPSSKVPRPETPVTKATTFLQTMLRKEVNSQLSLGDPLFPELAEESLKTFEQVTEDCNENPEKDVLAELGDIIAQAVNHAGIDSSSTGHTLTTHSCSVSSAPLNKPTPTSVAVTNTPLPGASATPELSPRKKPRKTTRPFKVIIKPPVPPAPIMLPLIKQEDIKPEPDFTIQYRNKIIDTAGCIVISDSEEEQGEEVETRGATASSPSTGSGTPRVTSPTHPLSQMNHPPLPDPLARPDEDSSSSSSSSCSSASDSESESEEMKCSSGGGASVTSSHHGRGGFGSAASSSLLSCGHQSSGGASTGPRKKKSKRISELDNEKVRNIMKDKNTPFCTPNVQTRRGRVKIDEVSRMFRNTNRSLEYKNLPFTIPSMHQVLDEAIKACKTMQVNNKGIQIIYTRNHEVKSEVDAVRCRLGTMCNLALSTPFLMEHTMPVTHPPEVAQRTADACNEGVKAAWSLKELHTHQLCPRSSDYRNMIIHAQKFPKQVMVRIFSTNQGGFMLPIYETAAKAYAVGQFEQPTETPPEDLDTLSLAIEAAIQDLRNKSQ
SEQ ID NO：126：
＞gi|4927721|gb|AAD33253.1|AF125673_2 E7[人乳头状瘤病毒16型]
MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHICSQKP
SEQ ID NO：200：流感M2
＞gi|21693176|gb|AAM75162|/人/M2/H1N1/Puerto Rico/1934///基质蛋白M2[甲型流感病毒(A/Puerto Rico/8/34/Mount Sinai(H1N1))]
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNGSSDPLAIAANIIGILHLTLWILDRLFFKCIYRRFKYGLKGGPSTEGVPKSMREEYRKEQQSAVDADDGHFVSIELE
SEQ ID NO：201：＞gi|1906383|gb|AA350256.1|tat蛋白[人免疫缺陷病毒1]
MEPVKPRLEPWKHPGSQPKTACTNCYCKKCCFHCQVCFITKALGISYGRKKRRQRRRAHQNSQTHQASLSKQPTSQPRGDPTGPKE
SEQ ID NO：202：＞B.FR.1983.HXB2-LAI-IIIB-BRU(gp 120)
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFHISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTSVNFTDNAKTIIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKTGNMRQAHCNISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINMWQKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTRDGGNSNNESEIFRPGGGDMRDNWRSELYKYKVVKIEPLGV
SEQ ID NO：203：HIV gp41
＞B.FR.1983.HXB2-LAI-IIIB-BRU(ACC No.K03455)
AVGIGALFLGFLGAAGSTMGAASMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNHTTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKLFIMIVGGLVGLRIVFAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTHLPTPRGP SIRLVNGSLALIWDDLRSLCLFSYHRLRDLLLIVTRIVELLGRRGWEALKYWWNLLQYWSQELKNSAVSLLNATAIAVAEGTDRVIEVVQGACRAIRHIPRRIRQGLERILL
SEQ ID NO：204：＞1b._._.AB016785._(HCV-E1)
YEVRNVSGVYHVTNDGSNSSIVYGAADMIMHTPGCVPCVRENNSSRCWVALTPTLAARNRSIPTTTIRRHVDLLVGAAAFCSAMYVGDLCGSVFLVSQLFTFSPRRYETVQDCNCSLYPGHVSGHRMAWDMMMNWSPTAALVVSQLLRIPQAVVDMVTGAHWMVGNWAKVLIVMLLFAGVDG
SEQ ID NO：205：＞1b._._.AB016785.AB016785
TTHVTGGQTGRTTLGITAMFAFGPHQKLQLININGSWHINRTALNCNDSLNTGFLAALFYARKFNSSGCPERMASCRPIDKFVQGWGPITHAVPDNLDQRPYCWHYAFQPCGIIPASQVCGPVYCFTPSPVVVGTTDRFGAPTYTWGENETDVLLLNNTRPPQGNWFGCTWMNGTGFAKTCGGPPCNIGGVGNNTLTCPTDCFRKHPEATYTKCGSGPWLTPRCMVDYPYRLWHYPCTVNFTIFKVRMYVGGVEHRLTAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTEWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDVQYLYGVGSAVVSIVIKWEYILLLFLCLWMMLLIAQAEA
SEQ ID NO：309：＞gi|52139259|ref|YP_081534.1|主要衣壳蛋白[人疱疹病毒5]
MENWSALELLPKVGIPTDFLTHVKTSAGEEMFEALRIYYGDDPERYNIHFEAIFGTFCNRLEWVYFLTSGLAAAAHAIKFHDLNKLTTGKMLFHVQVPRVASGAGLPTSRQTTIMVTKYSEKSPITIPFELSAACLTYLRETFEGTILDKILNVEAMHTVLRALKNTADAMERGLIKSFLQTLLRKAPPYFVVQTLVENATLARQALNRIQRSNILQSFKAKMLATLFLLNRTRDRDYVLKFLTRLAEAATDSILDNPTTYTTSSGAKISGVMVSTANVMQIIMSLLSSHITKETVSAPATYGNFVLSPENAVTAISTHSULADFNDYKAHLTSGQPHLPNDSLSQAGAHSLTPLSMDVIRLGEKTVIMENLRRVYKNTDTKDPLERNVDLTFFFPVGLYLPEDRGYTTVESKVKLNDTVRNALPTTAYLLNRDRAVQKIDFVDALKTLCHPVLHEPAPCLQTFTERGPPSEPAMQRLLECRFQQEPMGGAARRIPHFYRVRREVPRTVNEMKQDFVVTDFYKVGNITLYTELHPFFDFTHCQENSETVALCTPRIVIGNLPDGLAPGPFHELRTWEIMEHMRLRPPPDYEETLRLFKTTVTSPNYPELCYLVDVLVHGNVDAFLLIRTFVARCIVNMFHTRQLLVFAHSYALVTLIAEHLADGALPPQLLFHYRNLVAVLRLVTRISALPGLNNGQLAEEPLSAYVNALHDHRLWPPFVTHLPRNMEGVQVVADRQPLNPANIEARHHGVSDVPRLGAMDADEPLFVDDYRATDDEWTLQKVFYLCLMPAMTNNRACGLGLNLKTLLVDLFYRPAFLLMPAATAVSTSGTTSKESTSGVTPEDSIAAQRQAVGEMLTELVEDvATDAHTPLLQACRELFLAVQFVGEHVKVLEVRAPLDHAQRQGLPDFISRQHVLYNGCCVVTAPKTLIEYSLPVOFHRFYSNPTICAALSDDIKRYVTEFPHYHRHDGGFPLPTAFAHEYHNWLESPFSRYSATCPNVLHSVMTLAAMLYKISPVSLVLQTKAHIHPGFALTAVRTDTFEVDMLLYSGKSCTSVIINNPIVTKEERDISTTYHVTQNINTVDMGLGYTSNTCVAYVNRVRTDMGVRVQDLFRVFPMNVYRHDEVDRWIRHAAGVERPQLLDTETISMLTFGSMSERNAAATVHGQKAACELILTPVTMDVNYFKIPNNPRGRASCMLAVDPYDTEAATKAIYDHREADAQTFAATHNPWASQAGCLSDVLYNTRHRERLGYNSKFYSPCAQYFNTEEIIAANKTLFKTIDEYLLRAKDCIRGDTDTQYVCVEGTEQLIENPCRLTQEALPILSTTTLALMETKLKGGAGAFATSETHFGNYVVVEIIPLQQSMLFNS
SEQ ID NO：310：＞gi|52139266|ref|YP_081541.1|内膜(tegument)蛋白UL16[人疱疹病毒5]
MAWRSGLCETDSRTLKQFLQEECMWKLVGKSRKHREYRAVACRSTIFSPEDDGSCILCQLLLFYRDGEWILCLCCNGRYQGHYGVGHVHRRRRRICHLPTLYQLSFGGPLGPASIDFLPSFSQVTSSMTCDGITPDVIYEVCMLVPQPEAKRILVKGHGAMDLTCQKAVTLGGAGAWLLPRPEGYTLFFYILCYDLFTSCGNRCDIPSMTRLMAAATACGQAGCSFCTDHEGHVDPTGNYVGCTPDMGRCLCYVPCGPMTQSLIHNEEPATFFCESDDAKYLCAVGSKTAAQVTLGDGLDYHIGVKDSEGRWLPVKTDVWDLVKVEEPVSRMIVCSCPVLKNLVH
SEQ ID NO：311：＞gi|52139212|ref|YP_081485.1|内膜蛋白UL26[人疱疹病毒5]
MTSRRAPDGGLNLDDFMRRQRGRHLDLPYPRGYTLFVCDVEETILTPRDVEYWKLLVVTQGQLRVIGTIGLANLFSWDRSVAGVAADGSVLCYEISRENFVVRAADSLPQLLERGLLHSYFEDVERAAQGRLRHGNRSGLRRDADGQVIRESACYVSRALLRHRVTPGKQEITDAMFEAGNVPSALLP
SEQ ID NO：312：＞gi|52139244|ref|YP_081517.1|多功能表达调节物[人疱疹病毒5]
MELHSRGRHDAPSLSSLSERERRARRARRFCLDYEPVPRKFRRERSPTSPSTRNGAAASEYHLAEDTVGAASHHHRPCVPARRPRYSKDDDTEGDPDHYPPPLPPSSRHALGGTGGHIIMGTAGFRGGHRASSSFKRRVAASASVPLNPHYGKSYDNDDGEPHHHGGDSTHLRRRVPSCPTTFGSSHPSSANNHHGSSAGPQQQQMLALIDDELDAMDEDELQQLSRLIEKKKRARLQRGAASSGTSPSSTSPVYDLQRYTAESLRLAPYPADLKVPTAFPQDHQPRGRILLSHDELMHTDYLLHIRQQFDWLEEPLLRKLVVEKIFAVYNAPNLHTLLAIIDETLSYMKYHHLHGLPVNPHDPYLETVGGMRQLLFNKINNLDLGCILDHQDGWGDHCSTLKRLVKKPGQMSAWLRDDVCDLQKRPPETFSQPMHRAMAYVCSFSRVAVSLRRRALQVTGTPQFFDQFDTNNAMGTYRCGAVSDLILGALQCHECQNEMCELRIQRALAPYRFMIAYCPFDEQSLLDLTVFAGTTTTTASNHATAGGQQRGGDQIHPTDEQCASMESRTDPATLTAYDKKDREGSHRHPSPMIAAAAPPAQPPSQPQQHYSEGELEEDEDSDDASSQDLVRATDRHGDTVVYKTTAVPPSPPAPLAGVRSHRGELNLMTPSPSHGGSPPQVPHKQPIIPVQSANGNHSTTATQQQQPPPPPPVPQEDDSVVMRCQTPDYEDMLCYSDDMDD
实施例1
根据本发明的二聚体肽的制备。
将连接两个单体肽序列的氨基酸下划线。
流感(M2e)：
源自流感蛋白M2(M2e-结构域)上的细胞外结构域的构建体
天然结构域：
MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD
已经制备或正在制备以下序列。将不同部分(Z1-Z7)用括号分开。
BI155二聚体
该构建体将单体肽通过第一肽中的Dpr(Aoa)连接于第二肽中被NaIO4氧化的Dpr(Ser)残基。
Dpr(Aoa)＝N-α-Fmoc-N-β-(N-t.-Boc-氨基-氧乙酰基)-L-二氨基丙酸
解释：
用于序列中的括号意在表示不同部分/盒。对于BI155单体部分，盒将具有以下氨基酸序列(A/B单体)：
Part Z1  RG
Part Z2  Dpr(Aoa)/Dpr(Ser)
Part Z3  TPI(Har)QDWGNRAN/TPT(Har)NGWDVKLS
Part Z4  RG
Part Z5  -，意为在这些肽中不存在
Part Z6  TPTRQEWDCRIS/TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW
Part Z7  不存在(任选的)
可以发现其他序列上部分的盒为类似的方式
BI155-2
二硫化物连接的构建体的实例可以是但不限于以下连接的肽序列：
BI-155-16
上述二硫化物连接的构建体可以例如通过用巯基未被保护的肽滴定含有2-哌啶亚氧硫基(SPyr)-保护的半胱氨酸的肽来合成。这被证明是选择性产生二硫化物连接的肽异二聚体的较好的工序，以阻止同二聚体的形成(Schutz A等，Tetrahedron，第56卷，第24期，2000年6月9日，第3889-3891页)。类似的二聚构建体可以以其它根据本发明单体肽制备。
BI-155-15
硫醚连接的构建体的实例可以是但不限于以下连接的肽序列：
BI-155-3
Cys-Lys接头典型地以一个肽中的半胱氨酸和另一个肽中的溴乙酰基衍生的赖氨酸之间的硫醚键的形式建立。
其它连接的构建体的实例可以是但不限于以下连接的肽序列，N-ε-甲基化的Lys可以通过侧链-侧链之间肽键连接于Asp或Glu，其中N甲基化使得键更稳定(Lys(Me)是指N-ε-甲基化的Lys残基)。
实施例3
免疫学研究
兔免疫
将雌性新西兰白兔(n＝3在第0，2 & 6周用1ml BI400-B疫苗(由50％V/V弗氏佐剂中的500μg BI400-B组成)皮内免疫(即完全弗氏佐剂用于初始免疫(priming)，接着用不完全弗氏佐剂加强)。分离个体血清用于ELISA。
对人或兔血清的直接ELISA
50-100μl的BI400-B(对于各个肽，在包被前在包被缓冲液-0.05MNa2CO3pH9.6；表示为CB-中以16μg/ml低温预孵育1-3天)或只有CB(背景对照)用于在4℃包被微量滴定板孔过夜。随后将微量滴定板用清洗缓冲液(PBS+1％v/v Triton-X100；表示为WB)清洗3x，接着用200μl/孔的封闭缓冲液(PBS+1％w/v BSA)在室温(RT)封闭2h。随后将板用WB清洗3x，接着在37℃用50-70ul/孔的添加的人(或兔)血清(在稀释缓冲液(PBS+1％v/v Triton-X100+1％w/v BSA；表示为DB)中在从1∶1-1∶250的范围系列稀释)中孵育1h。随后将板用WB清洗6x，接着在RT用70μl/孔的碱性磷酸酶缀合的蛋白G(3μg/ml溶于DB；Calbiochem 539305)孵育1h。随后将板用WB清洗6x，接着在室温用100μl/孔的0.3％w/v的酚酞单磷酸酯(Sigma P-5758)孵育10-60min。通过加入100μl/孔的淬灭(Quench)溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01％w/v NaN3；pH14)将板淬灭，接着用ELISA读数器(ASYS UVM 340)在550nm读数。
实施例4
通过ELISPOT测定的病毒特异应答
在第一天，解冻来自献血者的PBMC样品，用温的培养基清洗并在37℃，5％CO2于瓶(250000PBMCs/cm2)中以覆盖量的培养基(具有超纯(ultra)-谷氨酰胺的RPMI 1640，Lonza，BE12-702F701；10％胎牛血清(FBS)，Fisher Scientific货号A15-101；青霉素/链霉素，Fisher Scientific货号P11-010)孵育24小时，以让细胞在解冻后恢复。在第二天，将细胞以200μl总培养基体积中500 000个细胞/孔添加至Falcon微量测定组织培养板(Microtest Tissue Culture plate)(96孔平底)。一式两份向平行孔加入指定的刺激物或留下培养基作为对照在，37℃，5％CO2达6天。孵育六天之后，将100μl的细胞悬浮液转移至包被有1μg/ml天然流感M2e蛋白的ELISPOT(Millipore多重筛选(multiscreen)HTS)板。孵育24小时后，将板用PBS+0，05％Tween20清洗四次，并且第五次用PBS清洗，200μl/孔。将鼠抗-人IgG或IgM生物素(Southern Biotech 9040-08和9020-08)稀释于具有0.5％FBS的PBS并在37℃孵育90分钟。如描述的重复清洗，之后每孔加入80μl链霉亲和素-碱性磷酸酶(Sigma Aldrich，S289)并在暗处于室温孵育60分钟。随后将孔用PBS+0.05％Tween20清洗2次并用PBS清洗4次，200μl/孔，之后加入底物，Vector Blue碱性磷酸酶底物试剂盒III(Vector Blue，SK-5300)并在室温显色7分钟。以流水终止反应，让板干燥并用ELISPOT读数器(S5 UV分析仪)读取斑点。
通过ELISA测定病毒特异反应
100μl指定的抗原(以8μg/ml在包被缓冲液-0.05M Na2CO3pH9.6；表示为CB-中低温预孵育1-3天)或只有CB(背景对照)用于在4℃包被微量滴定板孔。随后将微量滴定板用清洗缓冲液(PBS+1％v/v Triton-X100；表示为WB)清洗3x，接着在室温(RT)用200μl/孔的封闭缓冲液(PBS+1％w/v BSA)封闭2h。随后将板用WB清洗3x，接着在37℃用50-70ul/孔的添加的人(或兔或绵羊)血清(在稀释缓冲液(PBS+1％v/v Triton-X100+1％w/v BSA；表示为DB)中在从1∶5-1∶250的范围系列稀释)孵育1h。随后将板用WB清洗6x，接着在RT用70μl/孔的碱性磷酸酶-缀合的蛋白G(3μg/ml溶于DB；Calbiochem 539305)或山羊抗-小鼠IgG生物素(1μg/ml，Southern Biotech，1030-08)孵育1h。在山羊抗-小鼠IgG生物素的情形下，将板如描述的额外清洗一次，之后加入100μl链霉亲和素-碱性磷酸酶(1μg/ml，Sigma Aldrich，S289)并在RT孵育1小时。随后将板用WB清洗6x，接着在室温用100μl/孔的0.3％w/v的酚酞单磷酸酯(Sigma P-5758)孵育10-60min。最后通过加入100μl/孔的淬灭溶液(0.1M TRIS+0.1M EDTA+0.5M NaOH+0.01％w/v NaN3；pH14)将板淬灭，接着用ELISA读数器(ASYS UVM 340)在550nm测量。随后血清的强度，即体液免疫应答的程度，被报告为导致描述的光密度(OD)值的血清稀释度，或在指定血清稀释度的OD值。
实施例5
本发明的肽利用Sheppard，(1978)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(化学学会和化学通信杂志)，539的Fmoc-策略通过Schafer-N作为C端酰胺而合成。
BI100-190e，BI100-190f，BI100-260b，BI100-260c，BI100-260d，BI100-260e，和BI100-260f通过Schafer-N而合成，在测试C-末端具有和没有生物素：
细胞穿透测定
一组肽在C-末端被生物素化，并且将长度和类型不同的氨基酸组合加入根据本发明的肽(式I)的序列盒Z1，Z4和Z7。在从一名个体献血者生长的细胞上检测所述肽。
本发明所述的肽的氨基酸序列的示意图(这里每个Z限定一段氨基酸序列)：
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7
生物素化肽的细胞内染色
使用96孔U型底聚苯乙烯平板(NUNC，货号：163320)进行人PBMCs染色。简言之，将8ul表1所述的N-或C-端生物素化的肽(即，对于每种肽检测5mM，2.5mM和1.25mM)与40ul来自献血者的PBMC(12.5x106个细胞/ml)一起在37℃温育2小时。然后，细胞用150ul Cellwash(BD，货号：349524)洗涤3次，接着将每种细胞沉淀用100ul胰蛋白酶-EDTA(Sigma，货号：T4424)重悬，然后在37℃温育5分钟。然后，将胰蛋白酶化的细胞用150ul Cellwash(BD，货号：349524)洗涤3次，接着用BDCytofix/CytopermTM plus(BD，货号：554715)重悬，然后按照供应商说明在4℃温育20分钟。然后，将细胞用150ul PermWash(BD，货号：554715)洗涤2次。然后，将细胞用链霉抗生物素蛋白-APC(BD，货号：554067)和抗-hCDllc(eBioscience，货号：12-0116)按照供应商说明在4℃染色30分钟，目的是分别显现生物素化的肽和树突细胞。然后，将细胞用150ulPermWash洗涤3次，接着重悬在染色缓冲液(BD，货号：554656)中，之后进行流式细胞术检测。树突细胞门控(gated)为在淋巴细胞区外的CDllc+事件(即，比淋巴细胞高的FSC & SSC信号)。在具有HTS上样器(loader)的FACSCanto II流式细胞仪上共捕获200 000个细胞，并且对总细胞和树突细胞绘制关于肽-荧光(即GeoMean)的直方图。
生物素化肽的细胞外染色
使用96孔U型底聚苯乙烯平板(NUNC，货号：163320)进行人PBMCs染色。简言之，将8ul表1所述的N-或C-端生物素化的肽(即，对于每种肽检测5mM，2.5mM和1.25mM；所有的肽由Schafer制备)与40ul来自献血者的PBMC(12.5x106个细胞/ml)一起在37℃温育2小时。然后，细胞用150ul Cellwash(BD，货号：349524)洗涤3次，然后将细胞用链霉抗生物素蛋白-APC(BD，货号：554067)和抗-hCDllc(eBioscience，货号：12-0116)按照供应商说明在4℃染色30分钟，目的是分别显现生物素化的肽和树突细胞。然后，将细胞用150ul CellWash(BD，货号：349524)洗涤3次，接着重悬在染色缓冲液(BD，货号：554656)中，之后进行流式细胞术检测。树突细胞门控为在淋巴细胞区外的CDllc+事件(即，比淋巴细胞高的FSC & SSC信号)。在具有HTS上样器(loader)的FACSCanto II流式细胞仪上共捕获200000个细胞，并且对总细胞和树突细胞绘制关于肽-荧光(即GeoMean)的直方图。
实施例6
阳性CTL应答可以备选地通过ELISPOT测定检测。
通过ELISPOT测定检测人IFN-γ细胞毒性T-细胞(CTL)应答
简言之，在第1天，将来自HCV患者的PBMC样品在烧瓶(430 000PBMCs/cm2)中在37℃，5％C02以覆盖量的培养基(RPMI 1640 FisherScientific；货号：PAAEl5-039，补充了L-谷氨酰胺(MedProbe货号.13E17-605E)、10％胎牛血清(FBS)(Fisher Scientific货号A15-101)和青霉素/链霉素(Fisher Acientific货号P11-010))温育2小时，以允许单核细胞贴壁。分离非贴壁细胞，洗涤，并且在进一步使用之前冷冻在FBS中的10％V/V DMSO中。将贴壁细胞小心用培养基洗涤，然后在37℃在含有2μg/ml终浓度的hrGM-CSF(Xiamen amoytop biotech co，货号：3004.9090.90)和1μg/ml hrIL-4(Invitrogen，货号：PHC0043)的培养基中温育至第3天，然后在第6天重复该步骤。在第7天，向用0.5μg/孔抗人γ干扰素包被的ELISPOT(Millipore multiscreen HTS)平板中添加培养的树突细胞(每孔5 000-10 000个)，以及解冻的自体非贴壁细胞(每孔200 000个)，抗原样品(对于肽抗原终浓度为1-8ug/ml；对于伴刀豆球蛋白A(Sigma，货号：C7275)或PHA(Sigma，货号：L2769)终浓度为5ug/ml)和任选的抗-无反应性抗体(anti-Anergy antibodies，对于抗-PD-1(eBioscience，货号：16-9989-82)和抗-PD-L1(eBioscience，货号：16-5983-82)终浓度均为0.03-0.05ug/ml)。将平板温育过夜，并且按照供应商说明显色斑点。在ELISPOT读数仪(S5 UV分析仪)上读取斑点。
实施例7
详细的REVEAL & 快速表位发现系统
对于下述HLA-种类检测列出的九聚体的HLA结合性质：
HLA-A1，HLA-A2，HLA-A3，HLA-A11，HLA-A24，HLA-A29，HLA-B7，HLA-B8，HLA-B14，HLA-B15，HLA-B27，HLA-B35，HLA-B40.
合成所述肽作为Prospector定制肽文库。长度为8-15个氨基酸的肽以高平均纯度的0.5-2mg的量合成。在100％的样品上进行通过MALDI-TOF质谱的质量控制。
REVEALTM结合测定检测每种候选肽结合一种或多种I类MHC等位基因和稳定MHC-肽复合物的能力。通过比较与高亲和力和中等亲和力T细胞表位的结合，可以鉴定蛋白序列中最可能的免疫原性肽。检测是基于存在或不存在MHC-肽复合物的天然构象。
相对于阳性对照肽(其为已知的T细胞表位)，对每种肽给出评分。测试肽的评分定量报告为所述阳性对照肽产生的信号的百分数，并且该肽表示为具有推定的合格(pass)或不合格(fail)结果。通过包含中间对照肽确认测定的性能，已知所述中间对照肽以较弱的亲和力结合所研究的等位基因。
实施例8
细胞内染色；
制备在本文中描述的源自HCV，流感，或CMV的具有Z3和Z6的肽并在上文“细胞穿透测定”中描述的实验中测试细胞内染色。
对于各个捐献者，对N-生物素标准化的来自十个捐献者的血块黄层的结果的平均值在图3和4中说明。
实施例9
表10.用作对照且不是本发明部分，但携带通过甘氨酸和丝氨酸连接的相同表位(Z3，Z6，Z9)的肽，用于比较本发明的肽。(Z＝正亮氨酸，X＝高精氨酸，biotc表示生物素化的赖氨酸残基被添加于C-末端)。
结果
如从图1-2看到的，与对照肽N-生物素(N-bio)相比，测试支架肽的生物素化版本的细胞内和细胞外摄取。所有测试的肽具有更强的细胞内和细胞外摄取。同样，当将根据本发明的肽与替代地携带通过甘氨酸和丝氨酸残基连接的相同表位的肽的摄取相比时(表11)，测试的根据本发明的肽通常具有更高的摄取。很多测试的肽显示非常强的摄取并且对于这些可能我们将看到细胞测定系统达到饱和。
值代表来自十个(五个)贡献者的血块黄层在各自的三个(四个)肽浓度的读数的平均，其由对于支架(非支架)肽各个捐献者的N-生物素值分别标准化。
表11.与含有通过Gly和Ser残基连接的相同表位的肽(非粗斜体)相比，本发明的肽(粗体)的细胞内和细胞外摄取。来自十个(五个)贡献者的血块黄层在各自的三个(四个)肽浓度的中值读数，其由对于支架(非支架)肽各个捐献者的N-生物素值标准化。
实施例10
基于肽的流感疫苗在针对流感病毒攻毒对HLAA2小鼠的保护效果
将C57/B6/Tg HLAA2小鼠(n＝10只小鼠/组)在第0周和第2周通过皮下施用(2x50μl；尾根的各侧)免疫含有50μg各个肽，或用作疫苗对照的0.07μg灭活的流感A/PR8(H1N1)病毒HA溶液。
在第4周，将小鼠感染活流感病毒以测量对病毒感染的免疫应答。攻毒以1x10^5TCID50/只小鼠的剂量的甲型流感的小鼠适应株进行，如通过在相同小鼠株中滴定所确定的，所述剂量足以可信地感染动物而不致死。随后在攻毒开始和从第三天每日通过重量损失监控动物7天，之后将它们处死并收集血清。在开始实验和处死日之前，收集所有组中小鼠的个体血清。
表12.
表13.
结果
与标准灭活的病毒疫苗，PR8，或首次用于实验的小鼠相比，根据攻毒之后的重量损失，对于以ISA51或Provax作为佐剂接受肽疫苗的两组，都观察到明显的保护作用(图5)。

Claims (101)

1.一种分离的单体肽，所述单体肽包含以下结构
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
其中Z1，Z4，以及任选的Z7和Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列；Z2，Z5，Z8和Z11限定任选的氨基酸，其选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物；Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12的所述化学部分是8-30个氨基酸的线性氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的分离的单体肽，其中Z2限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的分离的单体肽，其中Z5限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
5.根据权利要求1-4所述的分离的单体肽，其中Z8限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
6.根据权利要求1-5所述的分离的单体肽，其中Z11限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)或其衍生物的氨基酸。
7.根据权利要求1-6任一项所述的分离的单体肽，其中Z7限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列。
8.根据权利要求1-7任一项所述的分离的单体肽，其中Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列。
9.根据权利要求1-8任一项所述的分离的单体肽，其中Z6限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9任一项所述的分离的单体肽，其中Z9限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
11.根据权利要求1-10任一项所述的分离的单体肽，其中Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列。
12.根据权利要求1-11任一项所述的分离的单体肽，其中Z1，Z4，以及任选的Z7和Z10后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)。
13.根据权利要求1-12任一项所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12是8-30个氨基酸的线性氨基酸序列，所述线性氨基酸序列源自与特定天然抗原具有多于40％，比如多于45％，比如多于50％，比如多于55％，比如多于60％，比如多于65％，比如多于70％，比如多于75％，比如多于80％，比如多于85％，比如多于90％，比如多于95％，比如多于96％，比如多于97％，比如多于98％，比如多于99％，比如100％的序列同一性的抗原。
14.根据权利要求1-13任一项所述的分离的单体肽，其中Z3，以及任选的Z6，Z9和Z12限定源自疾病抗原诸如感染原，比如细菌，病毒，寄生虫，真菌，或癌症抗原诸如致癌基因(肺癌、胃癌、乳腺癌)或引起自身免疫病诸如糖尿病，多发性硬化(MS)，乳糜泻，肌痛性脑脊髓炎(ME)，银屑病，和/或克罗恩病的蛋白或肽序列的特定天然抗原。
15.根据权利要求14所述的分离的单体肽，其中所述特定天然抗原是病毒蛋白，比如结构蛋白，诸如衣壳蛋白，调节蛋白，酶蛋白，和蛋白水解蛋白。
16.根据权利要求14-15任一项所述的分离的单体肽，其中所述病毒蛋白选自病毒的核心蛋白或包膜蛋白，其选自丙型肝炎病毒，流感病毒诸如M2蛋白，人免疫缺陷病毒(HIV)，巨细胞病毒(CMV)，和人乳头瘤病毒(HPV)。
17.根据权利要求16所述的分离的单体肽，其中所述病毒蛋白是选自特定基因型比如1，比如亚型1a和1b，基因型2，比如2a和2b，基因型3，比如3a，基因型4，基因型5，和基因型6的任一HCV共有序列的丙型肝炎病毒的病毒蛋白。
18.根据权利要求1-17任一项所述的分离的单体肽，其中由(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12限定的氨基酸序列在天然抗原的天然序列中未发现。
19.根据权利要求1-18任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽为10-60个氨基酸，比如11-60个氨基酸，比如12-60个氨基酸，比如13-60个氨基酸，比如14-60个氨基酸，比如15-60个氨基酸，比如16-60个氨基酸，比如17-60个氨基酸，比如18-60个氨基酸，比如19-60个氨基酸，比如20-60个氨基酸，比如21-60个氨基酸，比如22-60个氨基酸，比如23-60个氨基酸，比如24-60个氨基酸，比如25-60个氨基酸，比如26-60个氨基酸，比如27-60个氨基酸，比如28-60个氨基酸，比如29-60个氨基酸，比如30-60个氨基酸，比如31-60个氨基酸，比如32-60个氨基酸，比如33-60个氨基酸，比如34-60个氨基酸，比如35-60个氨基酸，比如36-60个氨基酸，比如37-60个氨基酸，比如38-60个氨基酸，比如39-60个氨基酸，比如40-60个氨基酸，比如42-60个氨基酸，比如44-60个氨基酸，比如46-60个氨基酸，比如48-60个氨基酸，比如50-60个氨基酸，比如52-60个氨基酸，比如54-60个氨基酸，比如56-60个氨基酸，比如58-60个氨基酸。
20.根据权利要求1-19任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽是10-60个氨基酸，比如10-58个氨基酸，比如10-56个氨基酸，比如10-54个氨基酸，比如10-52个氨基酸，比如10-50个氨基酸，比如10-48个氨基酸，比如10-46个氨基酸，比如10-44个氨基酸，比如10-42个氨基酸，比如10-40个氨基酸，比如10-39个氨基酸，比如10-38个氨基酸，比如10-37个氨基酸，比如10-36个氨基酸，比如10-35个氨基酸，比如10-34个氨基酸，比如10-33个氨基酸，比如10-32个氨基酸，比如10-31个氨基酸，比如10-30个氨基酸，比如10-29个氨基酸，比如10-28个氨基酸，比如10-27个氨基酸，比如10-26个氨基酸，比如10-25个氨基酸，比如10-24个氨基酸，比如10-23个氨基酸，比如10-22个氨基酸，比如10-21个氨基酸，比如10-20个氨基酸，比如10-19个氨基酸，比如10-18个氨基酸，比如10-17个氨基酸，比如10-16个氨基酸，比如10-15个氨基酸，比如10-14个氨基酸，比如10-13个氨基酸，比如10-12个氨基酸，比如10-11个氨基酸。
21.根据权利要求1-20任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽由不多于约55个氨基酸，比如不多于约50个氨基酸，比如不多于约45个氨基酸，比如不多于约40个氨基酸，比如不多于约38个氨基酸，比如不多于约36个氨基酸，比如不多于约34个氨基酸，比如不多于约32个氨基酸，比如不多于约30个氨基酸，比如不多于约28个氨基酸，比如不多于约26个氨基酸，比如不多于约24个氨基酸，比如不多于约22个氨基酸，比如不多于约20个氨基酸，比如不多于约18个氨基酸，比如不多于约16个氨基酸，比如不多于约14个氨基酸，比如不多于约12个氨基酸，比如不多于约10个氨基酸组成。
22.根据权利要求1-21任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽由至少约10个氨基酸，比如至少约12个氨基酸，比如至少约14个氨基酸，比如至少约16个氨基酸，比如至少约18个氨基酸，比如至少约20个氨基酸，比如至少约22个氨基酸，比如至少约24个氨基酸，比如至少约26个氨基酸，比如至少约28个氨基酸，比如至少约30个氨基酸，比如至少约32个氨基酸，比如至少约34个氨基酸，比如至少约36个氨基酸，比如至少约38个氨基酸，比如至少约40个氨基酸，比如至少约45个氨基酸，比如至少约50个氨基酸，比如至少约55个氨基酸，比如至少约60个氨基酸组成。
23.根据权利要求1-22任一项所述的分离的单体肽，其中(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z6-(Z10-Z11)4-Z12的总静电荷等于或大于0，比如大于1，2，3，4，或5。
24.根据权利要求1-23任一项所述的分离的单体肽，其中所述单体肽能够诱导体液免疫应答。
25.根据权利要求1-24任一项所述的分离的单体肽，其中所述单体肽包含至少一个选自Cys，Lys，Asp，和Glu残基的氨基酸，或其衍生物。
26.根据权利要求1-25任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽含有一个以上分子内键，比如一个以上Cys-Cys键。
27.根据权利要求1-26任一项所述的分离的单体肽，所述单体肽具有N-末端延迟的蛋白水解降解，比如通过以D-型并入N-末端前1，2，或3个氨基酸，或通过以β或γ型并入N-末端前1，2，或3个氨基酸。
28.根据权利要求1-27任一项所述的分离的肽，其中所述肽被证明在基于实施例5中描述的肽生物素化的测定中跨质膜易位。
29.根据权利要求1-28任一项所述的分离的肽，其中所述肽能够诱导T淋巴细胞应答。
30.根据权利要求1-29任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12的净电荷低于或等于0。
31.根据权利要求1-30任一项所述的分离的肽，其中Z3的净电荷低于或等于0；并且其中Z6和/或任选的Z9和Z12的净电荷大于或等于1。
32.根据权利要求1-31任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12的净电荷大于或等于1。
33.根据权利要求1-32任一项所述的分离的肽，其中Z3的净电荷大于或等于1；并且其中Z6和/或任选的Z9和Z12的净电荷低于或等于0。
34.根据权利要求1-33任一项所述的分离的肽，其中所述肽包含一个以上半胱氨酸。
35.根据权利要求1-34任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12中的N-和/或C-末端氨基酸是亲水或极性氨基酸。
36.根据权利要求1-35任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定8-25个氨基酸，比如8-20个氨基酸，比如8-15个氨基酸的序列。
37.根据权利要求1-36任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定少于25，比如少于24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7或6个氨基酸的序列。
38.根据权利要求1-37任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12限定多于8，比如多于9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29个氨基酸的序列。
39.根据权利要求1-38任一项所述的分离的肽，所述肽不由以下序列组成：RFIIP[Nle]FTALSGGRRALLYGATPYAIG，其中Nle表示正亮氨酸。
40.根据权利要求1-39任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不源自HIV。
41.根据权利要求1-40任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12是少于12个氨基酸的线性序列。
42.根据权利要求1-41任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12是少于12个氨基酸的线性序列。
43.根据权利要求1-42任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不含有正亮氨酸。
44.根据权利要求1-43任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12不含有正亮氨酸。
45.根据权利要求1-44任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
46.根据权利要求1-45任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
47.根据权利要求1-46任一项所述的分离的肽，其中如果源自HIV，Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12仅含有天然氨基酸。
48.根据权利要求1-47任一项所述的分离的肽，其中Z3，和/或任选的Z6，Z9和Z12源自HCV，CMV，HPV，流感，腺病毒，疱疹病毒，或小RNA病毒。
49.根据权利要求1-48任一项所述的分离的肽，其中Z1如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG中的任一个。
50.根据权利要求1-49任一项所述的分离的肽，其中Z2如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)中的任一个。
51.根据权利要求1-50任一项所述的分离的肽，其中Z3如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自GGQLIGGIYLIPG(SEQ ID NO：313)，VITYSIFLLVS(SEQ ID NO：314)，TANWARVIS(SEQ IDNO：315)，GYLPAVGAPI(SEQ ID NO：316)，NIVPZVVTA(SEQ ID NO：317)，VTPADLIGA(SEQ IDNO：318)，PRPEGYTLFF(SEQ ID NO：319)，LPYPRGYTLFV(SEQ ID NO：320)，ETILTPRDV(SEQID NO：321)，SSTSPVYDL(SEQ ID NO：322)，TAYERZCNIL(SEQ ID NO：323)，TVIGASZIPLL(SEQ ID NO：324)，AAFEEZXITS(SEQ ID NO：325)，GLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：326)，TAFLVRNVA(SEQ ID NO：327)，TPI(Har)QDWGNRAN(SEQ ID NO：328)，TPT(Har)NGWDVKLS(SEQ ID NO：329)，LECVYCKQQLL(SEQ ID NO：330)，GVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：331)，GVFDYAFRDIN(SEQ ID NO：332)，和VDIRTLEDLL(SEQ ID NO：333)中的任一个。
52.根据权利要求1-51任一项所述的分离的肽，其中Z4如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG的任一个。
53.根据权利要求1-52任一项所述的分离的肽，其中Z5如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)的任一个。
54.根据权利要求1-53任一项所述的分离的肽，其中Z6如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自EVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：334)，GFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：335)，GFAYRDINLAY(SEQ ID NO：336)，GTLGIVCPIG(SEQ ID NO：337)，GLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：338)，TPIXQDWENRAN(SEQ IDNO：339)，VAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：340)，RFQTVVQBA(SEQ ID NO：341)，GSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：342)，SIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：343)，TPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：344)，TPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：345)，TPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：346)，IGDLIVAQV(SEQ ID NO：347)，QYNPVAVZF(SEQ ID NO：348)，GYTLFFTS(SEQ ID NO：349)，GYTLFVSD(SEQ ID NO：350)，NTLZTPRDV(SEQ ID NO：351)，SSTSPVYNL(SEQ ID NO：352)，VITFSIYLIVS(SEQ ID NO：353)，GGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：354)，ANWAKVIL(SEQ IDNO：355)，VIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：356)，和IGDLIVQAV(SEQ ID NO：478)的任一个。
55.根据权利要求1-54任一项所述的分离的肽，其中Z7如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自R，RR，RRR，RG，RRG和RRRG的任一个。
56.根据权利要求1-55任一项所述的分离的肽，其中Z8如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如选自Dpr(Aoa)，C，K，Lys(Me)，D，E，Dpr(Ser)的任一个。
57.根据权利要求1-56任一项所述的分离的肽，其中Z9如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定，比如NWAKVI。
58.根据权利要求1-57任一项所述的分离的肽，所述肽由如表3，表4，表5，或表7中任一项所限定的(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9组成，比如选自以下的任一个：RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：357)，RRRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：358)，RRGGQLIGGIYLIPGRRRVITFSIYLIVS(SEQ ID NO：359)，RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSR(SEQ ID NO：360)，RRGGQLIGGIYLIPGRRVITFSIYLIVSRR(SEQ ID NO：361)，RRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：362)，RRRVITYSIFLIVSRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：363)，RRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：364)，RRRVITYSIFLIVSRRRGGNVIGGIYZIPR(SEQ ID NO：365)，RRGTANWARVISRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：366)，RGTANWARVISRRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：367)，RGTANVVARVISRANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：368)，RGTANWARVISRGANWAKVILRNWAKVI(SEQ ID NO：369)，RRGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：370)，RGTANWARVISRRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：371)，RGTANWARVISRANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：372)，RGTANWARVISRGANWARVILRNWAKVI(SEQ ID NO：373)，RGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：374)，RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：375)，RRGYLPAVGAPIRRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：376)，RRGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ IDNO：377)，RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：378)，RGYLPAVGAPIRVIRVIAHGLRLR(SEQ ID NO：379)，RGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：380)，RGNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：381)，RRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ IDNO：382)，RRRNIVPZVVTARRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：383)，RRNIVPZVVTARRRIGDLIVAQV(SEQ ID NO：384)，RGVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：385)，RRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：386)，RRRVTPADLIGARRQYNPVAVZF(SEQ IDNO：387)，RRVTPADLIGARRRQYNPVAVZF(SEQ ID NO：388)，RRGPRPEGYTLFFRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：389)，RGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：390)，RRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：391)，RRGPRPEGYTLFFRRRGYTLFFTSR(SEQ IDNO：392)，RRRGPRPEGYTLFFRRGYTLFFTSR(SEQ ID NO：393)，RGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：394)，RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：395)，RRGLPYPRGYTLFVRRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：396)，RRRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQID NO：397)，RRGLPYPRGYTLFVRRGYTLFVSDR(SEQ ID NO：398)，RRGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：399)，RGETILTPRDVRRNTLZTPRDVR(SEQ IDNO：400)，RGETILTPRDVRNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：401)，RGETILTPRDVRGNTLZTPRDVR(SEQ ID NO：402)，RRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：403)，RRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：404)，RRRSSTSPVYDLRRSSTSPVYNLR(SEQ IDNO：405)，RRRSSTSPVYDLRRRSSTSPVYNLR(SEQ ID NO：406)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：407)，RRRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILA(SEQID NO：408)，RRTAYERZCNILRRRGLEPLVIAGILA(SEQ ID NO：409)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILAR(SEQ ID NO：410)，RRTAYERZCNILRRGLEPLVIAGILARR(SEQ ID NO：411)，RRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：412)，RRRTVIGASZIPLLRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：413)，RRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：414)，RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRAN(SEQ ID NO：415)，RRRTVIGASZIPLLRRGTPIXQDWENRANR(SEQ ID NO：416)，RRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：417)，RRRAAFEEZXITSRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：418)，RRRAAFEEZXITSRRGVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：419)，RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFI(SEQ ID NO：420)，RRRAAFEEZXITSRRRVAFEDLXZZSFIGR(SEQ ID NO：421)，RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：422)，RRTAYERZCNILRRGRFQTVVQBAR(SEQ IDNO：423)，RTAYERZCNILRGRFQTVVQBAR(SEQ ID NO：424)，RRTAYERZCNILRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：425)，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：426)，RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：427)，RRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVLR(SEQ ID NO：428)，RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：429)，RRGLEPLVIAGILARRRGSLVGLLHIVLR(SEQ ID NO：430)，RTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：431)，RTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：432)，RRTAFLVRNVARSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：433)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVH(SEQ ID NO：434)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHR(SEQ ID NO：435)，RRTAFLVRNVARRSIARSVTIZXASVVHRR(SEQ ID NO：436)，RGDPr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：437)，RGDPr(Aoa)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：438)，RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：439)，RGTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：440)，RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：441)，RGCTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：442)，RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：443)，RGKTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：444)，RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：445)，RGLys(Me)TPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：446)，RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：447)，RGDTPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：448)，RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDCRIS(SEQ ID NO：449)，RGETPI(Har)QDWGNRANRGTPTRQEWDARIS(SEQ ID NO：450)，RGDPr(Ser)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：451)，RGTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：452)，RGKTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：453)，RGCTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：454)，RGLys(Me)TPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：455)，RGDTPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(NIe)NQEW(SEQ ID NO：456)，RGETPT(Har)NGWDVKLSRGTPI(Har)QEW(Har)SL(Nle)NQEW(SEQ ID NO：457)，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：458)，RRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：459)，RRRLECVYCKQQLLRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：460)，RRRLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：461)，RRRGLECVYCKQQLLRRRGEVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：462)，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：463)，RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：464)，RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：465)，RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：466)，RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：467)，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(SEQ ID NO：468)，RRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：469)，RRRGVYDFAFRDLCRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：470)，RRRGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVY(SEQ ID NO：471)，RRRGGVYDFAFRDLCRRRGGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：472)，RRVDIRTLEDLLRRGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：473)，RRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(SEQ ID NO：474)，RRRVDIRTLEDLLRRGGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：475)，RRRVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIG(SEQ ID NO：476)，RRRGVDIRTLEDLLRRRGGTLGIVCPIGR(SEQ ID NO：477)，RGNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：479)，RRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ IDNO：480)，RRRNIVPZVVTARRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：481)，和RRNIVPZVVTARRRIGDLIVQAV(SEQ ID NO：482)。
59.根据权利要求1-58任一项所述的分离的肽，所述肽未在申请号WO2000NO00075，WO2011DK050460，或WO2012DK050010的任一个PCT申请中具体公开。
60.根据权利要求1-59任一项所述的分离的肽，所述肽不是选自以下的肽：RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：47)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：48)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRVR(SEQID NO：49)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：50)，RRGYIPLAGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：51)，BRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：52)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：53)，RGYIPLAGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：54)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQID NO：55)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：56)，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：57)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：58)，EEGYIPLVGAPLGEEVARALAHGVRV(SEQ ID NO：59)，GGGYIPLVGAPLGGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：60)，EEGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：61)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：62)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：63)，WWGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：64)，WWGYIPLVGAPLGRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：65)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：66)，RRGYLPAVGAPIGBRVIRVIAHGLRL(SEQ IDNO：67)，RRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：68)，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：69)，WWGYLPAVGAPIRRVIRVIAHGLRL(SEQ ID NO：70)，GYIPLVGAPLGGVARALAHGVRV(SEQ ID NO：71)，RRGYIPLVGAPLGBGRVARALAHGVRV(SEQ IDNO：72)，RGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：73)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：74)，RRGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQID NO：75)，RRGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：76)，BRGYIPL-VGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：77)，RRRGYIPLVGAPLGBRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：78)，RGYIPLVGAPLGKKKVARALAHGVRV(SEQ ID NO：79)，RGYIPLVGAPLGRRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：80)，KKGYIPLVGAPLGKKVARALAHGVRV(SEQID NO：81)，WGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：82)，WWGYIPLVGAPLGRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：83)，RRGYIPLVGAPLGLRRVARALAHGVRV(SEQ ID NO：84)，RRNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQ ID NO：85)，WWNYATGNLPGRRCSFSIFLLAL(SEQ ID NO：86)，WWNYVTGNIPGBRGITFSIFLIVS(SEQ IDNO：87)，WWNYVTGNIPGRRGITFSIFLIVS(SEQ ID NO：88)，RRNYATGNLPGRRGCSFSIFLLAL(SEQ ID NO：89)，RRVTGNIPGSTYSGBRGITFSIYLIVS(SEQ ID NO：90)，RRIRNLGRVIETLTGBRLNleGYIPLIGA(SEQ ID NO：91)，RRSRNLGKVIDTLTCBRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：92)，SRNLGKVIDTLTCGFADLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：93)，WWIRNLGRVIETLTRRLNleGYIPLIGA(SEQ ID NO：94)，WWSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：95)，RRGGGQIIGGNYLIPRBPBIGVRATB(SEQ ID NO：96)，GGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQ ID NO：97)，RRGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATR(SEQID NO：98)，WWGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRAT(SEQ IDNO：99)，BRLIFLARSALIVRGSVAHKS(SEQ ID NO：100)，EDLIFLARSALILRGSVAHKS(SEQ ID NO：101)，BRLIFLARSALILBGRSALILRGSVAHK(SEQ ID NO：102)，SAYERMCNILKGKFQTAAQRAMM(SEQID NO：103)，SAYERNIeVNILKGKFQTAAQRAVNIe(SEQ ID NO：104)，BRTAYERNleCNILBRGRFQTVVQBA(SEQ ID NO：105)，BRIAYERMCNILLBRGKFQTAAQRA(SEQID NO：106)，IAYERMCNILKGKFQTAAQRA(SEQ ID NO：107)，LFFKCIYRLFKHGLKRGPSTEGVPESM(SEQ ID NO：108)，BRRLFFKTITRLFBHGLRRLLSTEGVPNSNle(SEQ ID NO：109)，BRGLEPLVIAGILARRGSLVGLLHIVL(SEQ ID NO：110)，BRGSDPLVVAASIVRRASIVGILHLIL(SEQ ID NO：111)，RNLVPMVATVRRNLVPMVATVB(SEQ ID NO：112)，RNLVPMVATVBRRNLVPMVATVB(SEQ IDNO：113)，RNIVPNleVVTARRNIVPNleVVTAB(SEQ ID NO：114)，PEVIPMFSALSEGATPQDLNTMLN(SEQ ID NO：115)，RFIIPXFTALSGGRRALLYGATPYAIG(SEQ ID NO：116)，KALGPAATLEEMMTACQGVG(SEQ ID NO：117)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQ IDNO：118)，RRGPVVHLTLRRRGQAGDDFS(SEQ ID NO：119)，RRGPVVHLTLRGRRGQAGDDFS(SEQ ID NO：120)，RRLECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLC(SEQ ID NO：121)，RRGVYDFAFRDLCRRGFAFRDLCIVYR(SEQ ID NO：122)，RRGVFDYAFRDINRRGFAYRDINLAYR(SEQ ID NO：123)，RRGATPVDLLGARRGALNLCLPMR(SEQ ID NO：124)，RRGVTPAGLIGVRRGALQIBLPLR(SEQ ID NO：125)，RGYLPAVGAPIGRRRVIRVIAHGLRLR(SEQID NO：196)，RRSRNLGKVIDTLTCRRLMGYIPLVGA(SEQ ID NO：197)，RRIRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGARRIRNLGRVIETLTLNIeGYIPLIGAR(SEQ ID NO：199)，X1-NYVTGNIPG-X3-GITFSIYLIVS；X1-IRNLGRVIETLT-X3-LNIeGYIPLIGA；X1-GYLPAVGAPI-X3-VIRVIAHGLRL；X1-GGGQIIGGNYLIP-X3-PBIGVRATB；X1-NYATGNLPG-X3-GCSFSIFLLAL；X1-SRNLGKVIDTLTC-X3-LMGYIPLVGA；X1-GYIPLVGAPL-X3-VARALAHGVRV；X1-GGGQIVGGVYLLP-X3-PRLGVRATR；X1-LTFLVRSVLLI-X3-GSVLIVRGSLVH；X1-TAYERNleCNIL-X3-GRFQTVVQBA；X1-SDPLVVAASIV-X3-ASIVGILHLIL；X1-LIFLARSALIL-X3-SALILRGSVAH；X1-IAYERMCNIL-X3-GKFQTAAQRA；和X1-LEPLVIAGILA-X3-GSLVGLLHIVL；X1-NLVPMVATV-X3-NLVPMATV；X1-GYLPAVGAPIG-X3-VIRVIAHGLRL；X1-IRNLGRVIETLTG-X3-LNIeGYIPLIGA；X1-GVYDFAFRDLC-X3-GFAFRDLCIVYR，X1-GVFDYAFRDIN-X3-GFAYRDINLAYR，X1-GATPVDLLGA-X3-GALNLCLPMR，X1-GVTPAGLIGV-X3-GALQIBLPLR，和X1-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA-X3-IRNLGRVIETLTLNleGYIPLIGA；任选的在肽的C-末端具有X5；其中X1和X3和X5是指式II的X1，X3，和X5。
61.一种分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽包含两个以上单体肽，各个单体肽独立地包含以下结构
(Z1-Z2)1-Z3-(Z4-Z5)2-Z6-(Z7-Z8)3-Z9-(Z10-Z11)4-Z12
其中Z1，Z4，和任选的Z7和Z10限定任选的后面是甘氨酸(G)或丙氨酸(A)的一个、两个、或三个精氨酸残基或其衍生物的线性序列；Z2，Z5，Z8和Z11限定选自半胱氨酸(C)，赖氨酸(K)，天冬氨酸(D)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，谷氨酰胺(Q)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，色氨酸(W)，或酪氨酸(Y)的任选的氨基酸或其衍生物；Z3，和任选的Z6，Z9和Z12限定任意化学部分，比如线性氨基酸序列，所述单体肽通过一个以上分子间键共价连接。
62.根据权利要求61所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中两个以上单体肽序列相同。
63.根据权利要求61所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中两个以上单体肽序列不同。
64.根据权利要求61-63任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽包含至少两个肽单体，各个肽单体独立地如权利要求1-58任一项所限定。
65.根据权利要求61-64任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述多聚体肽，比如二聚体肽的一个以上肽链具有N-末端延迟的蛋白水解降解，比如通过以D-型并入N-末端前1，2，或3个氨基酸，或通过以3或γ型并入N-末端前1，2，或3个氨基酸。
66.根据权利要求61-65任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，所述多聚体肽，比如二聚体肽含有至少12个氨基酸，比如至少13，14，15或17个氨基酸的辅助表位，所述辅助表位由组合的氨基酸序列组成，其为来自第一特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，和来自相同或不同蛋白的至少一种第二特定连续抗原肽序列的氨基酸序列，所述相同或不同蛋白源自相同病毒或不同病毒，或任何其它疾病抗原，诸如感染原，比如细菌，病毒，寄生虫，真菌，或癌症抗原诸如致癌基因(肺癌、胃癌、乳腺癌)或引起自身免疫病比如糖尿病，多发性硬化(MS)，乳糜泻，肌痛性脑脊髓炎(ME)，银屑病，和/或克罗恩病的抗原，细菌或其它致病剂，比如在来自第一特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸和来自至少一种第二特定连续抗原肽序列的2-12个氨基酸之间的组合。
67.根据权利要求61-66任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是两个Cys残基之间的二硫(S-S)键。
68.根据权利要求61-67任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中的Cys残基和至少一个第二单体肽中的修饰的Lys残基之间的硫醚键。
69.根据权利要求61-68任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中衍生的Lys残基和至少一个第二单体肽中衍生的Ser残基之间的肟键。
70.根据权利要求61-69任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是第一单体肽中的N-甲基化的Lys侧链和至少一个第二单体肽中Asp或Glu残基的侧链之间的肽键。
71.根据权利要求61-70任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述分子间键是由氧化第一单体肽中的丝氨酸残基产生的醛部分和第二单体肽中修饰的氨基酸(氨氧基酸)诸如衍生的二氨基丙酸、赖氨酸或鸟氨酸的游离氨氧基基团之间的肟键。
72.根据权利要求61-71任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中所述单体肽由聚乙二醇(PEG)接头，比如通过第一单体肽中的Asp或Glu残基和至少一个第二单体肽中的Asp或Glu残基，或由多聚Lys核心连接。
73.根据权利要求61-72任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的C残基连接于选自第二单体的Z2中的K或C残基的氨基酸。
74.根据权利要求61-73任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的K残基连接于选自第二单体的Z2中的C，D或E残基的氨基酸。
75.根据权利要求61-74任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的D残基连接于选自第二单体的Z2中的N或Q残基的氨基酸。
76.根据权利要求61-75任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的E残基连接于选自第二单体的Z2中的N或Q残基的氨基酸。
77.根据权利要求61-76任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的N残基连接于第二单体的Z2中的D或E残基。
78.根据权利要求61-77任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的Q残基连接于第二单体的Z2中的D或E残基。
79.根据权利要求61-78任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一肽单体的Z2中的Dpr(Aao)残基连接于第二单体的Z2中的Dpr(Ser)残基。
80.根据权利要求61-79任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一Z1-Z2肽重复的Z2中的W残基连接于第二Z1-Z2肽重复的Z2中的Y残基。
81.根据权利要求61-80任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，其中第一Z1-Z2肽重复的Z2中的Y残基连接于第二Z1-Z2肽重复的Z2中的W残基。
82.组合物，所述组合物包含两种以上选自权利要求1-60任一项中限定的单体肽，和权利要求61-81任一项中限定的分离的多聚体肽，比如二聚体肽的化合物。
83.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含一种以上选自下述的化合物：SEQ ID NO：357，SEQ ID NO：366，SEQ ID NO：377，SEQID NO：358，SEQ ID NO：367，SEQ ID NO：379，SEQ ID NO：359，SEQ IDNO：368，SEQ ID NO：380，SEQ ID NO：360，SEQ ID NO：369，SEQ ID NO：374，SEQ ID NO：361，SEQ ID NO：370，SEQ ID NO：375，SEQ ID NO：362，SEQ ID NO：371，SEQ ID NO：376，SEQ ID NO：363，SEQ ID NO：378，SEQ ID NO：364，SEQ ID NO：372，SEQ ID NO：365，和SEQ ID NO：373。
84.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含两种以上化合物，其中两种化合物都选自由以下组成的组的任一个：
SEQ ID NO：357，SEQ ID NO：366，和SEQ ID NO：377；
SEQ ID NO：358，SEQ ID NO：367，和SEQ ID NO：379；
SEQ ID NO：359，SEQ ID NO：368，和SEQ ID NO：380；
SEQ ID NO：360，SEQ ID NO：369，和SEQ ID NO：374；
SEQ ID NO：361，SEQ ID NO：370，和SEQ ID NO：375；
SEQ ID NO：362，SEQ ID NO：371，和SEQ ID NO：376；
SEQ ID NO：362，SEQ ID NO：366，和SEQ ID NO：377；
SEQ ID NO：363，SEQ ID NO：367，和SEQ ID NO：378；
SEQ ID NO：364，SEQ ID NO：372，和SEQ ID NO：379；和
SEQ ID NO：365，SEQ ID NO：373，和SEQ ID NO：380。
85.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含由以下组成的组中的任一个中的三种化合物：
SEQ ID NO：357，SEQ ID NO：366，和SEQ ID NO：377；
SEQ ID NO：358，SEQ ID NO：367，和SEQ ID NO：379；
SEQ ID NO：359，SEQ ID NO：368，和SEQ ID NO：380；
SEQ ID NO：360，SEQ ID NO：369，和SEQ ID NO：374；
SEQ ID NO：361，SEQ ID NO：370，和SEQ ID NO：375；
SEQ ID NO：362，SEQ ID NO：371，和SEQ ID NO：376；
SEQ ID NO：362，SEQ ID NO：366，和SEQ ID NO：377；
SEQ ID NO：363，SEQ ID NO：367，和SEQ ID NO：378；
SEQ ID NO：364，SEQ ID NO：372，和SEQ ID NO：379；和
SEQ ID NO：365，SEQ ID NO：373，和SEQ ID NO：380。
86.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含一种以上选自以下的化合物：BI-155-5，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：412，SEQ ID NO：417，BI-155-4，SEQ ID NO：408，SEQ ID NO：413，SEQ ID NO：418，BI-155-3，SEQ ID NO：409，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419，BI-155-2，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：420，BI-155，SEQ IDNO：411，SEQ ID NO：416，和SEQ ID NO：421。
87.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含两种以上化合物，其中两种化合物都选自由以下组成的组中的任一个：
BI-155-5，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：412SEQ ID NO：417；
BI-155-4，SEQ ID NO：408，SEQ ID NO：413，SEQ ID NO：418；
BI-155-3，SEQ ID NO：409，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；
BI-155-2，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：420；
BI-155，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-2，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-3，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；和
BI-155，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：418。
88.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含三种以上化合物，其中三种化合物各选自由以下组成的组中的任一个：
BI-155-5，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：412SEQ ID NO：417；
BI-155-4，SEQ ID NO：408，SEQ ID NO：413，SEQ ID NO：418；
BI-155-3，SEQ ID NO：409，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；
BI-155-2，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：420；
BI-155，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-2，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-3，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；和
BI-155，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：418。
89.根据权利要求82所述的组合物，所述组合物包含由以下组成的组中的任一项中的四种化合物
BI-155-5，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：412SEQ ID NO：417；
BI-155-4，SEQ ID NO：408，SEQ ID NO：413，SEQ ID NO：418；
BI-155-3，SEQ ID NO：409，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；
BI-155-2，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：420；
BI-155，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-2，SEQ ID NO：411，SEQ ID NO：416，SEQ ID NO：421；
BI-155-3，SEQ ID NO：410，SEQ ID NO：414，SEQ ID NO：419；和
BI-155，SEQ ID NO：407，SEQ ID NO：415，SEQ ID NO：418。
90.选自权利要求1-60任一项中限定的单体肽，和权利要求61-81任一项中限定的分离的多聚体肽，比如二聚体肽的肽用于诱导受试者中免疫应答，比如体液或细胞介导的免疫(CMI)应答的用途。
91.一种分离的核酸或多核苷酸，所述分离的核酸或多核苷酸编码根据权利要求1-61任一项所述的肽。
92.一种载体，所述载体包含根据权利要求84所述的核酸或多核苷酸。
93.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求85所述的载体。
94.一种免疫原性组合物，所述组合物包含至少一种根据权利要求1-61任一项所述的单体肽，根据权利要求61-81任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；其任选的与药学可接受的稀释剂或赋形剂和任选的免疫佐剂组合。
95.根据权利要求94所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物为疫苗组合物的形式。
96.一种在受试者中诱导针对抗原的免疫应答的方法，所述方法包括施用至少一种根据权利要求1-60任一项所述的单体肽，根据权利要求61-79任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物。
97.一种减少和/或延迟疾病抗原比如感染原在感染有所述感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的病理作用的方法，所述方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-60任一项所述的单体肽，根据权利要求61-81任一项所述的分离的多聚体肽，比如二聚体肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物。
98.根据权利要求1-81任一项所述的肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物，其用作药物。
99.根据权利要求1-81任一项所述的肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物，其用于治疗疾病抗原比如感染原在感染有所述感染原或患有由所述抗原引起的所述疾病的受试者中的病理作用。
100.根据权利要求1-81任一项所述的肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物，其用于比如用于诊断目的的体外测定，比如ELISA测定。
101.根据权利要求1-81任一项所述的肽，根据权利要求82-89任一项所述的肽组合物，根据权利要求91所述的核酸或多核苷酸，或根据权利要求92所述的载体；或根据权利要求94-95任一项所述的组合物，用于比如用于诊断目的的体外测定，比如ELISA测定的用途。
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CN110548136A (zh) * 2018-05-30 2019-12-10 王美亮 汉坦病毒长肽疫苗

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