CN103282357A - 作为nk3拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中，R1是(A)，或是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：氰基、低级烷基、卤素-取代的苯基、低级烷基-取代的[1，2，4]
Figure DDA00003462601000011
二唑-3-基或被2-氧代-哌啶-1-基取代；X是NR或O；R是C(O)-低级烷基、被低级烷基取代的-C(O)-环烷基、环烷基，或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：低级烷基、低级烷氧基、氰基、-C(O)-低级烷基、卤素或被卤素取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；R5是低级烷基；R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；或其药用酸加成盐。已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

Description

作为NK3拮抗剂的吡咯烷衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure BDA00003462600900011
其中
R1是或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：氰基、低级烷基、卤素取代的苯基、低级烷基取代的[1，2，4]
Figure BDA00003462600900013
二唑-3-基或2-氧代-哌啶-1-基；
X是NR或O；
R是-C(O)-低级烷基、被低级烷基取代的-C(O)-环烷基、环烷基，或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：低级烷基、低级烷氧基、氰基、-C(O)-低级烷基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或涉及其药用酸加成盐。
本发明包括所有的外消旋混合物，所有它们的相应的对映体和/或旋光异构体。此外，式I的化合物的所有互变异构形式也由本发明包括。
已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽，P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，其共享Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的共同COOH-末端五肽序列。作为神经递质，这些肽经由三种不同的神经激肽(NK)受体发挥它们的生物活性，所述三种不同的神经激肽受体称作NK-1，NK-2和NK-3。SP优先结合到NK-1受体上，NKA优先结合到NK-2并且NKB优先结合到NK-3受体。
NK-3受体特征在于在CNS中的优势表达，并且已经表明其参与在中枢单胺能系统的调节中。这些性质使NK-3受体成为用于中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁，双相性精神障碍，帕金森病，精神分裂症和疼痛的潜在靶(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要神经精神病之一，特征在于严重和慢性的精神损害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁，快感缺乏，言语缺乏，记忆和注意缺陷以及社交病理性退隐(阴性症状)。
几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特异的病灶性特征，并且在所有患者中没有一致性地存在单一症状。因而，精神分裂症作为单一疾病或作为各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神经化学假说：多巴胺，5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量，从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。
近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献中，表明用于治疗呕吐，抑郁，焦虑，疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱导的呕吐，恶心和抑郁中和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘中。相反，直到2000年，文献中都没有出现对于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(Osanetant)(SR142，801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个找出的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报告于文献(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，June2003，DecisionRecources，Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR142，801已经于II期试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化，妄想，幻觉，极端情绪，兴奋性运动活性和语无伦次的言语有活性，但是在治疗阴性症状中是非活性的，所述阴性症状是抑郁，快感缺乏，社交隔离或记忆和注意缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及用于精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和PsychiatricDisorders Study4，Schizophrenia，June2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目的是新型式I化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁，疼痛，双相性精神障碍，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是抑郁，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
如本文所用的，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语″低级烷氧基″是指其中烷基残基如上所定义并且其经由氧原子连接的基团。
如本文所用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”是含有3至6个碳环原子的亚烷基环。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是其中R3和R6是卤素的化合物。
本发明的另外的实施方案是其中R4是甲基并且R2是氢的化合物，例如以下化合物：
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
本发明的另外的实施方案是其中R4是氢并且R2是甲基的化合物，例如以下化合物：
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
本发明的一个另外的实施方案是式Ia的化合物，
Figure BDA00003462600900071
其中
X是NR或O；
R是-C(O)-低级烷基、被低级烷基取代的-C(O)-环烷基、环烷基，或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：低级烷基、低级烷氧基、氰基、-C(O)-低级烷基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或其药用酸加成盐。
该组化合物的一个实施方案是其中X是NR的那些，例如以下化合物：
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
式Ia的化合物的另外的实施方案是其中X是O的那些，例如以下化合物：
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
本发明的另外的实施方案是式Ib的化合物，
Figure BDA00003462600900091
其中
R1是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：氰基、低级烷基、卤素取代的苯基、低级烷基取代的[1，2，4]
Figure BDA00003462600900101
二唑-3-基或2-氧代-哌啶-1-基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或其药用酸加成盐。
来自式Ib的化合物的组是例如以下化合物：
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00003462600900102
二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下面描述的方法，所述方法包括：
将式IV的化合物
Figure BDA00003462600900111
以通常方式脱保护，并且与式
Figure BDA00003462600900112
的化合物偶联为式I的化合物
Figure BDA00003462600900113
其中定义R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所述，并且，如果需要，
将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案1和具体化合物1-36的制备的说明中示出了本发明化合物的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非另外相反指示。
一般实验部分
方案1
其中R1-R6与上面定义的相同，并且R”是Me、Et等(任何合适的酯官能团)。
以下方案1更详细地描述用于制备式I的化合物的方法。式II的原材料是已知的化合物，或者可以根据本领域已知的方法制备。
根据方案1，3，4-二取代的吡咯烷III经由不饱和酯衍生物II与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲胺在催化量的酸如TFA的存在下原位产生的甲亚胺叶利德之间的立体选择性1，3-二偶极环加成制备。所释放的酸的库尔提斯重排使用获得相应的Boc保护的胺的标准条件例如叔丁醇中的二苯基磷酰基叠氮化物进行。这在碱如NEt3或NaH的存在下用烷基卤化物在自由NH位置方便地烷基化。随后将Boc-保护基团在酸性条件下用酸如TFA或HCl解离。将氨基部分用异氰酸酯或者分别用光气等价物和相应的醇或胺向相应的吡咯烷衍生物IV转化。之后使用与芳族环的取代方案相容的数种已知程序进行选择性N-脱苄基化以给出游离吡咯烷。最终，经由与合适的酰氯或羧酸偶联制备衍生物I。
式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明化合物对NK-3受体具有良好的亲和性。
根据以下给出的试验研究所述化合物。
[3H]SR142801竞争结合分析
使用[3H]SR142801(目录编号TRK1035，比活：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和从瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行hNK3受体结合实验。在解冻后，在4℃，将膜匀浆于48,000X g离心10min，将粒状沉淀重新悬浮于pH7.4的50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，0.1％BSA的结合缓冲液中，至最终分析浓度为5μg蛋白/孔。对于抑制实验，将膜用[3H]SR142801以等于放射性配体KD值的浓度和10个抑制化合物浓度(0.0003-10μM)(在500μl的总反应体积中)于室温(RT)温育75min。在温育结束时，用Filtermate196收获器(Packard BioScience)，将膜过滤到单元过滤器(unitfilter)(96孔白色微量培养板，其与GF/C过滤器结合，在0.3％PEI+0.3％BSA中预温育1h，Packard BioScience，Meriden，CT)上，并且用冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.4缓冲液洗涤4次。对于两种放射性配体，在10μM SB222200存在下测量非特异性结合。在加入45μl的microscint40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)和摇动1h之后，在猝灭校正的情况下，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上，计数过滤器上的放射性(5min)。使用Excel-fit4软件(Microsoft)，根据希尔(Hill)方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，并且使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲合常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，并且KD是由饱和等温线得到的，其在受体处的解离常数。所有实验一式两份地进行，并且计算单独Ki值的平均±标准误差(SEM)。
下表1中示出了具有良好hNK-3受体亲合性的化合物的结果。
表1
Figure BDA00003462600900131
Figure BDA00003462600900141
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药还可以例如以栓剂形式直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
可以将式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐与药学上惰性的、无机或有机赋形剂一起加工，用于制备片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的所述赋形剂。
用于软明胶胶囊的适当的赋形剂为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的适当的赋形剂为例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
用于注射液的适当的赋形剂为，例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓剂的适当的赋形剂为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将适合个体需要。通常，在口服给药的情况下，通式I化合物的约10至1000mg/人的日剂量应当是适宜的，尽管需要时也可以超过上述上限。
实施例A
以通常的方式制造下列组成的片剂：
Figure BDA00003462600900151
实施例B
制造下列组成的胶囊：
首先将活性物质，乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并且充分混合。将混合物由机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制造下列组成的栓剂：
Figure BDA00003462600900161
将栓剂材料在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。然后，将细粉化的活性物质加入其中并且搅拌，直到其完全分散。将混合物倾倒到适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中移出并且单独地包装于蜡纸或金属箔中。
下列实施例1-36举例说明本发明而不限制它。所有温度以摄氏度给出。
实施例1
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900162
a)外消旋-(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA00003462600900163
将8.8g(41.8mmol)(E)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯(新蒸馏的)0.476g(4.18mmol)TFA和12.4g(52.2mmol)N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺在100mL DCM中的混合物在0-5℃搅拌1h并且在室温搅拌。加入NEt3并且将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱在二氧化硅上用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱而提纯，在含产物级分蒸发之后产生7.55g(53％)的标题化合物，为无色油。MS m/e：344.1[M+H]+。
b)外消旋-(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸
将7.7g(22.4mmol)外消旋-(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯和1.41g(22.4mmol)LiOH·H2O在80mL THF、80mL水和8mL甲醇中的混合物加热至回流过夜。将有机溶剂在真空下移除，并且通过HCl水溶液(1N)的加入将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯/THF(2∶1)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤出，并且蒸发至干燥。将残余物干燥以产生7.2g(97％)的标题化合物，为浅棕色泡沫。MS m/e：328.3[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA00003462600900172
将5.6g(17mmol)外消旋-(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸、2.4g(18.7mmol)DIPEA和5.14g(18.7mmol)二苯基磷酰基叠氮在120mL叔丁醇中的混合物加热至回流过夜。将混合物在真空下浓缩并且通过柱色谱在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱而提纯，以在含有产物的级分蒸发之后产生4.63g(68％)的标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：401.3[M+H]+。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900181
2.49g(6.21mmol)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯、0.836g(7.45mmol)叔丁醇钾和0.98g(7.76mmol)硫酸二甲酯在80mL DMSO中的混合物在室温搅拌1h。将混合物倒在冰水上并且用TBME萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥。将残余物溶解在40mL DCM中并且加入7.68g(67.3mmol)TFA。将混合物在室温搅拌过夜并且加入冰水。将pH调节至12并且将有机层用盐水洗涤。将水层用DCM萃取并且将合并的有机层用Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥。将残余物溶解在40mL DCM中，并且加入1.04g(8.08mmol)DIPEA，并且在-15℃加入1.29g(7.41mmol)氯甲酸4-氟苯酯。将混合物在2h的过程中搅拌至0℃，并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱而提纯，以在含产物的级分蒸发之后产生1.68g(59％)的标题化合物，为浅棕色粘性油。MS m/e：453.1[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟 -苯酯
将1.65g(3.64mmol)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯、0.75g(5.83mmol)DIPEA和0.78g(5.46mmol)氯甲酸1-氯乙酯在40mL甲苯中的混合物在室温搅拌并且蒸发至干燥。将残余物置于40mL甲醇中并且在室温搅拌2h并蒸发至干燥，以产生粗标题化合物，将其在不进一步提纯的情况下在相继的步骤中使用。
f)外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯 烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将34mg(0.093mmol)外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯、14.9mg(0.075)mmol1-异丁酰基哌啶-4-甲酸、34.2(0.09mmol)HATU和58mg(0.45mmol)DIPEA在2mL DMF中的混合物在室温摇动3h。通过制备型HPLC用由乙腈、水和NEt3形成的梯度反相洗脱对混合物进行提纯，以在含产物的级分蒸发之后产生26.8(66％)的标题化合物，为浅黄色粘性油。MS m/e：544.2[M+H]+。
实施例2
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900191
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-环己基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：556.3[M+H]+。
实施例3
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900192
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和4-氰基苯甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MSm/e：492.2[M+H]+。
实施例4
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900201
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-乙酰基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：516.2[M+H]+。
实施例5
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900202
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：475.2[M+H]+。
实施例6
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和6-甲基哒嗪-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：483.4[M+H]+。
实施例7
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：556.3[M+H]+。
实施例8
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900221
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：565.3[M+H]+。
实施例9
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900222
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例10
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900223
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：575.4[M+H]+。
实施例11
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900231
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-乙酰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：593.5[M+H]+。
实施例12
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：569.3[M+H]+。
实施例13
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900241
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：585.2[M+H]+。
实施例14
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900242
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和6-氰基烟酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：493.2[M+H]+。
实施例15
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：619.3[M+H]+。
实施例16
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900251
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和4′-氟联苯-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：561.3[M+H]+。
实施例17
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900253
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA00003462600900254
二唑-3-基)苯甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：549.3[M+H]+。
实施例18
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例19
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900262
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：582.2[M+H]+。
实施例20
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900263
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-(3R，4S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：564.3[M+H]+。
实施例21
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900271
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA00003462600900272
将11.7g(55.5mmol)(E)-3-(4-氯苯基)丁-2-烯酸甲酯(Organic Letters2008，2131-2134)、16.5g(69.4mmol)N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺和0.63g(5.5mmol)TFA在30mL DCM中的混合物在0-5℃搅拌1h并且之后在室温过夜。将混合物用NEt3中和并蒸发。将残余物置于isolute上并且通过柱色谱在二氧化硅上用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱提纯。在含有产物的级分蒸发之后，分离9.6g(50％)的标题化合物，为无色油。MS m/e：344.1[M+H]+。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸
将9.56g(27.8mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯和3.5g(83.4mmol)LiOH·H2O在50mL THF/50mL水和5mL甲醇中的混合物加热至回流并且搅拌过夜。将有机溶剂在真空下移除并且将水相用1N HCl水溶液调节至pH＝4-5。将水倾析出残余物，并且加入THF。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯/THF(1∶1)反萃取并且将有机层蒸发以产生8.9g(97％)的标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：328.3[M-H]。
c)外消旋-[(3SAR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA00003462600900281
将4.9g(14.9mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸、4.5g(16.3mmol)二苯基磷酰基叠氮和2.1g(16.3mmol)DIPEA在80mL叔丁醇中的混合物加热至回流过夜。将混合物浓缩，置于isolute上并且通过色谱在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱进行提纯，以在含有产物的级分蒸发之后产生3.8g(64％)的标题化合物，为浅黄色粘性油。MS m/e：401.4[M+H]+。
d)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
将2g(4.99mmol)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、0.67g(5.99mmol)叔丁醇钾和0.786(6.24mmol)硫酸二甲酯在40mL DMSO中的混合物在室温搅拌1h。将混合物倒在含有NaOH(1N)的冰水上并且用TBME萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物溶解在30mL DCM中，加入5.69g(49.9mmol)TFA，并且将混合物在室温搅拌15h。加入冰水并且用NaOH水溶液将pH调节至12并且搅拌15分钟。将有机层分离并且用盐水洗涤，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物置于isolute上并且通过色谱在二氧化硅上用由DCM、甲醇和NEt3形成的梯度洗脱对其进行提纯，以在产物的蒸发之后产生含有馏分0.83g(53％)的标题化合物，为浅黄色油。MS m/e：315.1[M+H]+。
e)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900291
与对于外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤d)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-胺和氯氨基甲酸4-氟苯酯制备标题化合物，为无色粘性油。MS m/e：452.3[M+H]+。
f)外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟- 苯酯
Figure BDA00003462600900292
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤e)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯通过保护基团用氯甲酸1-氯乙酯/甲醇的脱去而制备标题化合物，并且在不进一步提纯的情况下在后续的步骤中使用。
g)外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶 -4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和4-(1-甲基环丙烷羰基)环己烷甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：556.2[M+H]+。
实施例22
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900301
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：575.3[M+H]+。
实施例23
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：569.2[M+H]+。
实施例24
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-异丁酰基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：544.2[M+H]+。
实施例25
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-环己基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为浅黄色粘性油。MS m/e：556.3[M+H]+。
实施例26
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900321
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和4-氰基苯甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：492.2[M+H]+。
实施例27
外消旋-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900322
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-乙酰基哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：516.2[M+H]+。
实施例28
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900331
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：475.2[M+H]+。
实施例29
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900332
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：565.5[M+H]+。
实施例30
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900341
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例31
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900342
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-乙酰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：593.4[M+H]+。
实施例32
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900343
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：585.3[M+H]+。
实施例33
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900351
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为黄色粘性油。MS m/e：619.5[M+H]+。
实施例34
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900352
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：576.4[M+H]+。
实施例35
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900361
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：582.3[M+H]+。
实施例36
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00003462600900362
与对于外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯的合成(实施例1，步骤f)描述的程序类似地，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸制备标题化合物，为米黄色固体。MS m/e：564.4[M+H]+。

Claims (21)

1.式I的化合物
其中
R1是
Figure FDA00003462600800012
或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：氰基、低级烷基、卤素取代的苯基、低级烷基取代的[1，2，4]
Figure FDA00003462600800013
二唑-3-基或2-氧代-哌啶-1-基；
X是NR或O；
R是-C(O)-低级烷基、被低级烷基取代的-C(O)-环烷基、环烷基，或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：低级烷基、低级烷氧基、氰基、-C(O)-低级烷基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或其药物活性盐，立体异构体形式，包括式I的化合物的单独的非对映异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R4是甲基并且R2是氢。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物，所述化合物是
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003462600800031
二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R4是氢并且R2是甲基。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，所述化合物是
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
6.由权利要求1中的式I所包括的式Ia的化合物，
Figure FDA00003462600800041
其中
R1是
Figure FDA00003462600800042
X是NR或O；
R是-C(O)-低级烷基、被低级烷基取代的-C(O)-环烷基、环烷基，或者是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：低级烷基、低级烷氧基、氰基、-C(O)-低级烷基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或其药物活性盐，立体异构体形式，包括式Ia的化合物的单独的非对映异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物。
7.根据权利要求6所述的式Ia的化合物，其中X是NR。
8.根据权利要求7所述的式Ia的化合物，所述化合物是
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-异丁酰基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-哌啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-甲基-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
9.根据权利要求6所述的式Ia的化合物，其中X是O。
10.根据权利要求9所述的式Ia的化合物，所述化合物是
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
11.由权利要求1中的式I所包括的式Ib的化合物，
Figure FDA00003462600800071
其中
R1是苯基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基、吡啶基和哒嗪基可以任选地被以下各项取代：氰基、低级烷基、卤素取代的苯基、低级烷基取代的[1，2，4]二唑-3-基或2-氧代-哌啶-1-基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R4是氢或低级烷基；其中R2和R4不同时是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、S(O)2-低级烷基或氰基；
或其药物活性盐，立体异构体形式，包括式Ib的化合物的单独的非对映异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物。
12.根据权利要求11所述的式Ib的化合物，所述化合物是
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氟-联苯-4-羰基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA00003462600800081
二唑-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，
外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
外消旋-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
13.一种用于制备根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
将式IV的化合物
Figure FDA00003462600800082
以通常方式脱保护，并且与式
Figure FDA00003462600800083
的化合物偶联为式I的化合物
其中定义R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
14.通过如权利要求13所述的方法制备的根据权利要求1-12中任何一项的化合物。
15.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任何一项的化合物和治疗活性载体。
17.根据权利要求1-12中任何一项的化合物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)的用途。
18.根据权利要求1-12中任何一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)。
19.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)。
20.一种用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-12中任何一项所定义的化合物。
21.如上所述的本发明。
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