KR20110010768A - Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 에터 유도체 - Google Patents

Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 에터 유도체 Download PDF

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KR20110010768A
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필립 자블론스키
겐이치 가와사키
헨너 크누스트
안야 림베르그
마티아스 네테코벤
하산 라트니
클라우스 리에머
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한, 매우 가능성이 있는 NK-3 수용체 길항제인 것이 밝혀졌다:
화학식 I
Figure pct00088

상기 식에서,
R1, R2, R3, R', Ar, o, n 및 m은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

ＮＫ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 에터 유도체{PYRROLIDINE ETHER DERIVATIVES AS NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적인 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐 또는 CN이고, o가 2인 경우는 서로 독립적일 수 있고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
X는 -CH(R4)-, -N(R4')- 또는 -O-이고;
R4는 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알킨일, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
R4'는 수소, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 n이 0인 경우는 0, 1 또는 2이고, n이 1인 경우는 0 또는 1이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이되,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4'는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 이의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한, 매우 가능성이 있는 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
3개의 주요 포유류 타키키닌, 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에서 이의 연관성을 나타냈다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대, 불안, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 질환의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경화학적인 가정이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가정. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 유착에 기인하여 일 당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.
최근에는, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)로부터의 오사네탄트(Osanetant: SR142801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR142801은 상 II 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 대상 용어가 단독으로 사용되는 지 또는 조합되어 사용되는 지에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 알킬 기, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알킨일"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킨일 기, 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, n-부틴일, i-부틴일 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킨일 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 성질상 방향족이고, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인단일을 나타낸다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 성질상 방향족이고, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 퀴녹살린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴 또는 벤조푸란일을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물을 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적인 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체 형태에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 저급 알킬이고;
R2는 할로겐 또는 CN이고, o가 2인 경우는 서로 독립적일 수 있고;
Ar은 헤테로아릴이고;
R'는 할로겐, 사이아노, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 하이드록시이고;
X는 -CH(R4)-, -N(R4')- 또는 -O-이고;
R4는 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킨일, -S(O)2-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R4'는 수소, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 n이 0인 경우는 0, 1 또는 2이고, n이 1인 경우는 0 또는 1이고;
o는 1 또는 2이다.
Ar이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. Ar이 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
X가 -CH(R4)-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 메틸 에스터,
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-에틴일-사이클로헥실)-메탄온,
4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥산온,
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터,
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터, 또는
N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-N-메틸-아세트아미드.
X가 -N(R4')-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-에탄온,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온,
4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-아미노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-옥소-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-사이아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-에탄온,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온,
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 또는
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온.
X가 -O-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 또한 바람직하다: {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 제조 방법에 관한 하기 기재내용에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않는 한 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 I에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변화할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 (a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 A의 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00003
[화학식 A]
Figure pct00004
화학식 I
Figure pct00005
[화학식 VIII]
Figure pct00006
[화학식 B]
R4'-Z
[화학식 Ia]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4', R', X, Ar, o, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
Y는 할로겐 또는 하이드록시이고;
Z는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 추가로 반응식 I 내지 V 및 실시예 1 내지 53에 더욱 상세히 기술된다.
약어:
CH2Cl2: 다이클로로메탄;
DMAP: 다이메틸아미노피리딘;
HOBt: 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트;
EDC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Et3N: 트라이에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
H: 헥산;
RT: 실온;
PPh3: 트라이페닐포스핀;
DBAD: 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트;
[반응식 I]
Figure pct00008
이때, Y는 할로겐 또는 하이드록시이고, R1은 저급 알킬이고, 나머지 정의는 상기한 바와 같다.
3,4-이치환된 피롤리딘 IV는 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드 및 치환된 (E)-4-페닐-부트-3-엔-2-온 유도체 II 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 사이클로첨가를 통해 제조된다. 표준 조건, 예를 들어 LiAlH4를 사용하는 아세틸 잔기의 환원은 컬럼 크로마토그래피에 의해 후속적으로 분리되는 2개의 부분입체 이성질체 V-A 및 V-B를 생성시킨다. 이어서, 각각의 부분입체 이성질체는 동일한 방식으로 최종 유도체 I-A 및 I-B로 개별적으로 전환된다. 예를 들어, V-B는, 예를 들어 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올을 사용하는 표준 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 거쳐 아릴-에터 VI-B를 제공한다. 이어서, 선택적인 N-탈벤질화가 방향족 고리의 치환 패턴과 상용가능한 수개의 공지된 과정에 의해 수행되어 VII-B를 제공한다. Y가 하이드록시 또는 할로겐이고, R1이 메틸 잔기이고, 나머지 정의가 상기한 바와 같은 최종 유도체 I-B는 공지된 방법을 사용하는 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과의 커플링을 통해 제조된다.
[반응식 II]
Figure pct00009
이때, Y는 하이드록시 또는 할로겐이고, Z는 할로겐이고, 나머지 정의는 상기한 바와 같다.
다르게는, 피롤리딘 VII-B는 카복실산 유도체와 커플링되어, 선택적인 Boc 탈보호 후에, 중간체 VIII-B를 생성시킬 수 있다. 최종 유도체 I-B-1은 널리 공지된 반응 및 과정을 사용하는 R4'-Y와의 커플링에 의해 제조된다.
동일한 방식으로, 부분입체 이성질체 VII-A는 최종 유도체 I-A로 전환될 수 있다.
[반응식 III]
Figure pct00010
반응식 I에 제시된 미츠노부 반응과 다르게는, 유도체 V-A 및 V-B는 Ar 잔기가 o-피리딘일 또는 o-피리미딘일인 경우 친핵성 방향족 치환 반응에 사용되어 각각 VI-B 및 VI-A를 생성시킬 수 있다.
[반응식 IV]
Figure pct00011
반응식 IV는 중간체 IV(R1이 Me임)의 제조를 위한 선택적인 방법으로 돋보인다. 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드 및 시판중인 부트-3-인-2-온 IX 사이의 1,3-양극성 사이클로첨가는 다이하이드로피롤 유도체 X를 생성시킨다. 키랄 포스핀 리간드, 예컨대 (R) 또는 (S)-BINAP의 존재하에 Rh(I) 촉매, 예컨대 Rh아세틸아세토네이트비스(에틸렌)에 의해 촉매화된 보론산의 1,4-첨가는 광학적으로 강화된 이치환된 피롤리딘 IV를 제공하였다. 유사한 Rh-촉매화된 비대칭 1,4-아릴화는 종래 보고되었다(문헌[Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265]).
[반응식 V]
Figure pct00012
R1이 H인 유형 I-C의 유도체는 하기 경로에 따라 제조되었다(반응식 V). 3,4-이치환된 피롤리딘 XII는 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드 및 (E)-3-치환된 페닐-아크릴산 에틸 에스터 유도체 XI 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 사이클로첨가를 통해 제조되었다. 표준 조건, 예를 들어 LiAlH4를 사용하는 에스터 잔기의 환원은 1차 알콜 V-C를 생성시켰다. 예를 들어, 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올을 사용하는 표준 미츠노부 반응은 아릴-에터 VI-C를 제공하였다. 이어서, 선택적인 N-탈벤질화가 방향족 고리의 치환 패턴과 상용가능한 수개의 공지된 과정에 의해 수행되어 VII-C를 제공하였다. 최종 유도체 I-C가 공지된 방법을 사용하는 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과의 커플링을 통해 수득되었다.
실시예
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
실험 과정
상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
[ 3 H]SR142801 경쟁 결합 분석
hNK3 수용체 결합 실험을, [3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 특이적 활성도: 74.0Ci/mmol, 영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000Xg로 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 4mM MnCl2, 1μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10개의 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)에서 [3H]SR142801과 함께 실온에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양된 결합 GF/C 필터가 달린 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스)상으로 여과하고, 빙랭 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이적 결합을 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상의 방사활성을 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕한 후 급랭 보정으로 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서 계수하였다(5분). 억제 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 하기 수학식 I의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다:
[수학식 I]
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서,
nH는 기울기 인자이다.
IC50 값을 억제 곡선으로부터 유도하고, 친화도 상수(Ki) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 하기 수학식 II의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
[수학식 II]
Ki = IC5O/(1+[L]/KD)
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고;
KD는 수용체에서의 해리 상수이다.
모든 실험은 2회 수행되었고, 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
양호한 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 바람직한 화합물의 일부 결과가 하기 표 1에 제시되었다.
Figure pct00013
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염이 예를 들면 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 맞추어 질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물은 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure pct00014
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00015
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 충전하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure pct00016
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.
하기 실시예는 비제한적으로 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 ℃로 제공된다.
일반적인 과정 I: 아미드 커플링(피롤리딘 VII 및 카복실산)
EDC(1.3mmol), HOBt(1.3mmol) 및 Et3N(1.3mmol)을 10㎖의 CH2Cl2중 카복실산 유도체(시판중이거나 문헌에 공지됨)(1mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 화학식 VII의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 II: 화학식 VII 또는 VIII의 화합물과 산 클로라이드, 클로로폼에이트 또는 설폰일 클로라이드 사이의 커플링
CH2Cl2(10㎖)중 화학식 VII의 피롤리딘(1mmol)의 용액을 Et3N(1.2mmol), 및 산 클로라이드, 클로로폼에이트 또는 설폰일클로라이드(1.2mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
화학식 VII-B의 피롤리딘 중간체
피롤리딘 VII-B-1
5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
Figure pct00017
a) 1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-1)
CH2Cl2(50㎖)중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.78g, 0.138mol)의 용액을 30분 기간에 걸쳐 0℃인 CH2Cl2(100㎖)중 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온(19.80g, 0.092mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.05㎖, 0.009mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 황색 오일로서 28.3g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 348.2(M+H+).
b) (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-1) 및 (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1)
LiAlH4(2.05g, 0.051mol)를 0℃의 THF(300㎖)중 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-1)(14.90g, 0.043mol)의 용액에 적가하였다. 1시간 동안 계속 교반하면서, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 진공하에 농축하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 정제하여 백색 고체인 (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1) 4.69g(31%)(ES-MS m/e: 350.2(M+H+)) 및 백체 고체인 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-1) 5.30g(35%)(ES-MS m/e: 350.2(M+H+))을 수득하였다.
c) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘
5-클로로-피리딘-2-올(0.832g, 6.42mmol) 및 이어서 DBAD(1.578g, 6.85mmol)를 0℃의 THF(70㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(3.14g, 9.4mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1)(1.50g, 4.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)하여 무색 오일로서 1.71g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 461.2(M+H+).
d) 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1)
0.75㎖(5.57mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트를 CH3CN(50㎖)중 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(1.71g(3.71mmol))의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 AcOH(30㎖)에 용해시킨 후, 총 1.0g의 Zn 더스트를 분할 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 무색 오일로서 0.74g(54%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 373.1(M+H+).
피롤리딘 VII-B-2
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00018
a) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
6-하이드록시-니코티노나이트릴(0.61g, 5.1mmol) 및 이어서 DBAD(1.10g)를 0℃의 THF(300㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(1.97g)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1)(1.20g, 3.4mmol, 상기한 바와 같음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 무색 오일로서 1.02g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 452.0(M+H+).
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2)
0.56㎖(4.14mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트를 CH3CN(50㎖)중 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 0.75g(1.70mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 AcOH(30㎖)에 용해시킨 후, 총 0.45g의 Zn 더스트를 분할 철가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 무색 오일로서 0.36g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 362.3(M+H+).
피롤리딘 VII-B-3
2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
Figure pct00019
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-올(0.28g, 1.75mmol) 및 이어서 DBAD(0.43g)를 0℃의 THF(25㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(0.77g)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1)(0.41g, 1.17mmol, 상기한 바와 같음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 무색 오일로서 0.45g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 495.8(M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(VII-B-3)
0.30㎖(2.7mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.46㎖의 후니히(Hunig) 염기를 톨루엔(5㎖)중 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘 0.45g(0.91mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(5㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 연황색 오일로서 0.32g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 405.9(M+H+).
피롤리딘 VII-B-4
5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
Figure pct00020
a) (E)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-부트-3-엔-2-온
2목 플라스크를 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(4.0g, 28.1mmol) 및 (2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(5.78g, 33.0mmol)로 충전하고, 0℃에서 냉각하였다. H2O(14㎖)중 K2CO3(7.62g, 55.1mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc 1:3)하여 연황색 오일로서 4.0g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-4)
CH2Cl2(40㎖)중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(7.82g, 32.9mmol)의 용액을 30분 기간에 걸쳐 0℃의 CH2Cl2(10㎖)중 (E)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-부트-3-엔-2-온(4.0g, 21.9mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.17㎖, 0.21mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 황색 오일로서 6.2g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 316.1(M+H+).
c) (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-4) 및 (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-4)
LiAlH4(0.19g, 5.21mol)를 0℃의 THF(30㎖)중 1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-4)(1.87g, 5.92mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 진공하에 농축하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 백색 고체인 (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-4) 0.72g(38%)(ES-MS m/e: 318.1(M+H+)) 및 백색 고체인 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-4) 0.374g(19%)(ES-MS m/e: 318.1(M+H+))을 수득하였다.
d) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(VI-B-4)
5-클로로-피리딘-2-올(0.429g, 3.31mmol) 및 이어서 DBAD(0.81g, 3.51mmol)를 0℃의 THF(25㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(1.27g, 4.85mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-4)(0.70g, 2.20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)하여 무색 오일로서 0.69g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 429.2(M+H+).
e) 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-4)
0.43㎖(3.96mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.68㎖(3.96mmol)의 후니히 염기를 톨루엔(12㎖)중 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 570mg(1.32mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 연황색 오일로서 350mg(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 339.1(M+H+).
피롤리딘 VII-B-5
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00021
a) 4-((E)-3-옥소-부트-1-엔일)-벤조나이트릴
2목 플라스크를 4-폼일-벤조나이트릴(20.0g, 0.152mol) 및 (2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(30.4g, 0.18mol)로 충전하고, 0℃에서 냉각하였다. H2O(45㎖)중 K2CO3(42.16g, 0.305mol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc 1:1)하여 연황색 고체로서 18.7g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-((3SR,4RS)-4-아세틸-1-벤질-피롤리딘-3-일)-벤조나이트릴(IV-5)
CH2Cl2(100㎖)중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(22.46g, 94.6mmol)의 용액을 30분 기간에 걸쳐 0℃의 CH2Cl2(40㎖)중 4-((E)-3-옥소-부트-1-엔일)-벤조나이트릴(10.8g, 63.1mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.48㎖, 6.30mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 6.3g(33%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 305.1(M+H+).
c) 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-A-5) 및 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-B-5)
LiBH4(9.49g, 0.43mol)를 실온의 MeOH(300㎖)중 4-((3SR,4RS)-4-아세틸-1-벤질-피롤리딘-3-일)-벤조나이트릴(IV-5)(6.30g, 20.7mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 밤새 계속 교반하고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 진공하에 농축하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 무색 오일인 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-B-5) 1.35g(21%)(ES-MS m/e: 307.2(M+H+)) 및 무색 오일인 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-A-5) 1.30g(20%)(ES-MS m/e: 307.2(M+H+))을 수득하였다.
d) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VI-B-5)
NaH(55% 순도, 0.10g, 4.1mmol)를 실온의 DMF(40㎖)중 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-A-5)(0.65g, 2.12mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 6-클로로-니코티노나이트릴(0.32g, 2.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/포화 수성 NH4Cl로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 무색 오일로서 0.39g(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 409.3(M+H+).
e) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-5)
0.30㎖(2.79mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.47㎖(2.79mmol)의 후니히 염기를 톨루엔(10㎖)중 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VI-B-5) 380mg(0.93mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 연황색 오일로서 105mg(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 319.2(M+H+).
피롤리딘 VII-B-6
4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴
Figure pct00022
a) 4-{(3SR,4RS)-1-벤질-4-[1-((SR)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VI-B-6)
NaH(55% 순도, 0.10g, 4.1mmol)를 실온의 DMF(40㎖)중 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-A-5)(0.65g, 2.12mmol, 상기한 바와 같음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(0.42g, 2.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/포화 수성 NH4Cl로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 무색 오일로서 0.15g(15%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 452.1(M+H+).
b) 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VII-B-6)
0.11㎖(1.00mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.17㎖(1.00mmol)의 후니히 염기를 톨루엔(5㎖)중 4-{(3SR,4RS)-1-벤질-4-[1-((SR)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VI-B-6) 150mg(0.33mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(7.5㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 무색 오일로서 60mg(50%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 362.2(M+H+).
피롤리딘 VII-B-7
4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴
Figure pct00023
a) 4-{(3SR,4RS)-1-벤질-4-[1-((SR)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VI-B-7)
NaH(55% 순도, 0.10g, 4.1mmol)를 실온의 DMF(40㎖)중 4-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3-일]-벤조나이트릴(V-A-5)(0.65g, 2.12mmol, 상기한 바와 같음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 2,5-다이클로로-피리딘(0.34g, 2.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/포화 수성 NH4Cl로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 무색 오일로서 0.75g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 418.3(M+H+).
b) 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VII-B-7)
0.54㎖(5.03mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.85㎖(5.03mmol)의 후니히 염기를 톨루엔(20㎖)중 4-{(3SR,4RS)-1-벤질-4-[1-((SR)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VI-B-7) 700mg(1.65mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(30㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 무색 오일로서 260mg(47%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 328.2(M+H+).
피롤리딘 VII-B-8
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
Figure pct00024
a) 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온
부트-3-인-2-온(2.0g, 0.029mol) 및 이어서 트라이플루오로아세트산(0.22㎖, 0.003mol)을 0℃의 CH2Cl2(40㎖)중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(9.76g, 0.041mol)의 용액에 5분 기간에 걸쳐 적가하였다(고도의 발열 반응). 빙 욕을 30분 후에 제거하고, 용액을 추가로 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 2.90g(49%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 202.2(M+H+).
b) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-8)
2목 플라스크를 아르곤하에 로듐(AcAc)비스(에틸렌)(45mg, 0.05당량), (R)-BINAP(110mg, 0.05당량) 및 4-클로로-페닐보론산(1.20g, 2.2당량)으로 충전하였다. 100㎖의 MeOH 및 10㎖의 H2O, 및 이어서 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(0.70g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 2/1)로 정제하여 연황색 오일로서 0.36g(33%)의 표제 생성물을 수득하였다. ES-MS m/e: 314.0(M+H+).
c) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-8) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-8)
LiAlH4(55mg, 1.45mmol)를 0℃의 THF(20㎖)중 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(0.52g, 1.65mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 진공하에 농축하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 백체 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-8) 0.24g(46%)(ES-MS m/e: 316.1(M+H+)) 및 백색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-8) 0.25g(47%)(ES-MS m/e: 316.1(M+H+))을 수득하였다.
d) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(VI-B-8)
5-클로로-피리딘-2-올(0.15g, 1.15mmol) 및 이어서 DBAD(0.28g, 1.23mmol)를 0℃의 THF(50㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(0.44g, 1.69mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.25g, 0.79mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)하여 무색 오일로서 0.22g(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 427.8(M+H+).
e) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-8)
0.17㎖(1.53mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.27㎖(1.53mmol)의 후니히 염기를 톨루엔(5㎖)중 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 220mg(0.51mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 연황색 오일로서 110mg(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 337.1(M+H+).
피롤리딘 VII-B-9
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
Figure pct00025
a) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IV-9)
2목 플라스크를 아르곤하에 로듐(AcAc)비스(에틸렌)(31mg, 0.05당량), (R)-BINAP(74mg, 0.05당량) 및 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(825mg, 2.5당량)으로 충전하였다. 30㎖의 MeOH 및 3㎖의 H2O, 및 이어서 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(480mg, 상기한 바와 같음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 2/1)로 정제하여 연황색 오일로서 261mg(33%)의 표제 생성물을 수득하였다. ES-MS m/e: 332.1(M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(IV-A-9) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(IV-B-9)
LiAlH4(26mg, 0.68mmol)를 0℃의 THF(10㎖)중 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(260mg, 0.78mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 진공하에 농축하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 백색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(IV-B-9) 101mg(38%)(ES-MS m/e: 334.2(M+H+)) 및 백색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(IV-A-9) 80mg(30%)(ES-MS m/e: 334.2(M+H+))을 수득하였다.
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(VI-B-9)
5-클로로-피리딘-2-올(58mg, 0.45mmol) 및 이어서 DBAD(110mg, 0.48mmol)를 0℃의 THF(10㎖)중 PPh3(PPh3 중합체 결합됨, 3mmol PPh3/g 수지)(216mg, 0.65mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(100mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)하여 무색 오일로서 100mg(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 445.1(M+H+).
d) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-9)
0.072㎖(0.66mmol)의 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 0.11㎖(0.66㎖)의 후니히 염기를 톨루엔(5㎖)중 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 98mg(0.22mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 조질 물질을 MeOH(5㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 휘발 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 연황색 오일로서 75mg(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 355.1(M+H+).
화학식 VIII-B의 피롤리딘 중간체
피롤리딘 VIII-B-1
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00026
a) 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
EDC(0.14g, 0.94mmol), HOBt(0.10g, 0.94mmol) 및 Et3N(0.11㎖, 1.1mmol)을 20㎖의 CH2Cl2중 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.165g, 0.72mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2, 0.26g, 0.72mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 백색 포말로서 0.29g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 574.8(M+H+).
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1)
6㎖의 TFA를 24㎖의 CH2Cl2중 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.28g, 0.50mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 수성 NaOH 1M을 첨가하여(pH가 10이 될 때까지) 반응물을 급랭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로서 0.237g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 473.0(M+H+).
피롤리딘 VIII-B-2
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00027
a) 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
EDC(0.069g, 0.36mmol), HOBt(0.048g, 0.36mmol) 및 Et3N(0.06㎖, 0.42mmol)을 15㎖의 CH2Cl2중 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.072g, 0.36mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2, 0.10g, 0.27mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 백색 고체로서 0.14g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 545.3(M+H+).
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2)
1㎖의 TFA를 4㎖의 CH2Cl2중 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.14g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 수성 NaOH 1M을 첨가하여(pH가 10이 될 때까지) 반응물을 급랭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로서 0.106g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 445.1(M+H+).
실시예 1
1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-에탄온
Figure pct00028
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 524.3(M+H+).
실시예 2
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00029
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 515.0(M+H+).
실시예 3
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure pct00030
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 565.7(M+H+).
실시예 4
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure pct00031
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 1-메틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 496.04(M+H+).
실시예 5
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 메틸 에스터
Figure pct00032
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 4-메톡시카본일아미노-사이클로헥산카복실산,
ES-MS m/e: 555.72(M+H+).
4-메톡시카본일아미노-사이클로헥산카복실산:
Et3N(2당량) 및 메틸-클로로폼에이트(1.05당량)를 CH2Cl2중 트랜스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(시판중)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 수성 HCl 1M로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 2M KOH 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, pH가 6이 될 때까지 수성 HCl을 첨가하고, 이어서 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로서 표제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 6
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-메탄온
Figure pct00033
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 4-메톡시메틸-사이클로헥산카복실산(일본특허 제JP 60258141호에 기술됨),
ES-MS m/e: 526.8(M+H+).
실시예 7
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00034
a) 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
EDC(0.14g, 0.94mmol), HOBt(0.10g, 0.94mmol) 및 Et3N(0.11㎖, 1.1mmol)을 20㎖의 CH2Cl2중 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.165g, 0.72mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2, 0.26g, 0.72mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 백색 포말로서 0.29g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1)
6㎖의 TFA를 24㎖의 CH2Cl2중 4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.28g, 0.50mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 수성 NaOH 1M을 첨가하여(pH가 10이 될 때까지) 반응물을 급랭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로서 0.237g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 473.0(M+H+).
실시예 8
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-((2R,4S,5S)-3,4-다이하이드록시-사이클로헥실)-메탄온
Figure pct00035
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: (1R,3S,4S)-3,4-다이하이드록시-사이클로헥산카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 513.3(M+H+).
실시예 9
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-((2S,4S,5S)-3,4-다이하이드록시-사이클로헥실)-메탄온
Figure pct00036
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: (1S,3S,4S)-3,4-다이하이드록시-사이클로헥산카복실산(국제특허공개 제WO 2006/016167호에 기술됨),
ES-MS m/e: 513.3(M+H+).
실시예 10
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-에틴일-사이클로헥실)-메탄온
Figure pct00037
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 4-에틴일-사이클로헥산카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 506.9(M+H+).
실시예 11
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure pct00038
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 1-이소부틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 540.3(M+H+).
실시예 12
4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥산온
Figure pct00039
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1),
- 카복실산: 4-옥소-사이클로헥산카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 497.0(M+H+).
실시예 13
4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00040
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(시판중),
ES-MS m/e: 572.7(M+H+).
실시예 14
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00041
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 540.9(M+H+).
실시예 15
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온
Figure pct00042
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(VII-B-3),
- 카복실산: 테트라하이드로-피란-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 517.3(M+H+).
실시예 16
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-사이아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00043
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 1-사이아노-사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 566.4(M+H+).
실시예 17
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
Figure pct00044
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 1-메틸-사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 555.2(M+H+).
실시예 18
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
Figure pct00045
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 577.3(M+H+).
실시예 19
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-아미노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00046
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 1-아미노-사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 556.2(M+H+).
실시예 20
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00047
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 사이클로부탄카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 555.2(M+H+).
실시예 21
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-옥소-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
Figure pct00048
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 3-옥소-사이클로부탄카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 569.3(M+H+).
실시예 22
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00049
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 산 클로라이드: 프로피온일 클로라이드(시판중),
ES-MS m/e: 529.2(M+H+).
실시예 23
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-사이아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00050
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 카복실산: 사이아노-아세트산(시판중),
ES-MS m/e: 540.3(M+H+).
실시예 24
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
Figure pct00051
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 산 클로라이드: 메톡시-아세틸 클로라이드(시판중),
ES-MS m/e: 545.2(M+H+).
실시예 25
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00052
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2),
- 산 클로라이드: 아세틸 클로라이드(시판중),
ES-MS m/e: 487.3(M+H+).
실시예 26
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판카본일-아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00053
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2),
- 카복실산: 사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 513.4(M+H+).
실시예 27
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-사이아노-사이클로프로판카본일)-아제티딘-3-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00054
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2),
- 카복실산: 1-사이아노-사이클로프로판카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 538.3(M+H+).
실시예 28
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-사이아노-아세틸)-아제티딘-3-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00055
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2),
- 카복실산: 사이아노-아세트산(시판중),
ES-MS m/e: 512.4(M+H+).
실시예 29
3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00056
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(시판중),
ES-MS m/e: 545.3(M+H+).
실시예 30
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00057
a) 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
EDC(0.069g, 0.36mmol), HOBt(0.048g, 0.36mmol) 및 Et3N(0.06㎖, 0.42mmol)을 15㎖의 CH2Cl2중 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(0.072g, 0.36mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2, 0.10g, 0.27mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 백색 고체로서 0.14g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(아제티딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-2)
1㎖의 TFA를 4㎖의 CH2Cl2중 3-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.14g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 수성 NaOH 1M(pH가 10이 될 때까지)을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 포말로서 0.106g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 445.1(M+H+).
실시예 31
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure pct00058
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(VII-B-3),
- 카복실산: 1-메틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 529.9(M+H+).
실시예 32
3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00059
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: (S)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(시판중),
ES-MS m/e: 558.7(M+H+).
실시예 33
3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00060
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: (R)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(시판중),
ES-MS m/e: 558.7(M+H+).
실시예 34
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이아노메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00061
NaH(2.4mg, 55% 순도, 0.056mmol)를 THF(2㎖)중 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1)(25mg, 0.053mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 2-요오도 아세토나이트릴(13mg, 0.079mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다.
반응물을 H2O로 급랭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9/1)로 정제하여 연갈색 포말로서 20mg(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 512.0(M+H+).
실시예 35
4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00062
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 클로로폼에이트: 메틸 클로로폼에이트(시판중),
ES-MS m/e: 531.6(M+H+).
실시예 36
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00063
TFA(1㎖)를 CH2Cl2(4㎖)중 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(상기한 바와 같음)(80mg, 0.140mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하였다(pH가 8이 될 때까지). 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공하에 농축하여 백색 고체로서 64mg(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 459.1(M+H+).
실시예 37
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00064
TFA(1㎖)를 CH2Cl2(4㎖)중 3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(상기한 바와 같음)(80mg, 0.140mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하였다(pH가 8이 될 때까지). 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공하에 농축하여 백색 고체로서 62mg(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 459.1(M+H+).
실시예 38
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피롤리딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00065
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(상기한 바와 같음),
- 산 클로라이드: 아세틸 클로라이드(시판중),
ES-MS m/e: 500.9(M+H+).
실시예 39
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00066
일반적인 과정 II에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VIII-B-1),
- 설폰일 클로라이드: 메탄설폰일 클로라이드(시판중),
ES-MS m/e: 551.6(M+H+).
실시예 40
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피페리딘-3-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00067
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-3-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 515.2(M+H+).
실시예 41
3-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00068
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 피페리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(시판중),
ES-MS m/e: 573.2(M+H+).
실시예 42
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00069
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 트랜스-4-(tert-부톡시카본일-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산(미국출원공개 제US 20050065210호),
ES-MS m/e: 601.3(M+H+).
실시예 43
{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00070
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 트랜스-4-tert-부톡시카본일아미노-사이클로헥산카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 587.2(M+H+).
실시예 44
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메틸아미노-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00071
TFA(1㎖)를 CH2Cl2(4㎖)중 {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(상기한 바와 같음)(30mg, 0.050mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 수성 NaHCO3을 pH가 8이 될 때까지 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하여 무색 오일로서 표제 생성물(25mg, 98%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 500.9(M+H+).
실시예 45
N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00072
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 4-(아세틸-메틸-아미노)-사이클로헥산 카복실산(일본출원공개 JP 2006298909호에 기술됨),
ES-MS m/e: 542.9(M+H+).
실시예 46
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure pct00073
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(VII-B-3),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 558.1(M+H+).
실시예 47
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
Figure pct00074
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-2),
- 카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(하기한 바와 같음),
ES-MS m/e: 592.0(M+H+).
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산:
a) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
EDC(27.10g, 0.141mol), HOBt(19.10g, 0.141g) 및 Et3N(35.93㎖, 0.259mol)을 200㎖의 CH2Cl2중 1-메틸-사이클로프로판카복실산(14.4g, 0.144mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(18.90g, 0.120mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 연황색 오일로서 26.1g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산
LiOH·H2O(6.86g, 0.163mol)를 THF, EtOH 및 H2O의 혼합물(1/1/1) 500㎖중 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(26.09g, 0.109mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 상을 수성 HCl 1M로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 19.8g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 212.1(M+H+).
실시예 48
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure pct00075
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-4),
- 카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(하기한 바와 같음),
ES-MS m/e: 532.2(M+H+).
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산:
a) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
EDC(27.10g, 0.141mol), HOBt(19.10g, 0.141g) 및 Et3N(35.93㎖, 0.259mol)을 200㎖의 CH2Cl2중 1-메틸-사이클로프로판카복실산(14.4g, 0.144mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(18.90g, 0.120mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 연황색 오일로서 26.1g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산
LiOH·H2O(6.86g, 0.163mol)를 THF, EtOH 및 H2O의 혼합물(1/1/1) 500㎖중 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(26.09g, 0.109mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 상을 수성 HCl 1M로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 19.8g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 212.1(M+H+).
실시예 49
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
Figure pct00076
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-사이아노-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(VII-B-5),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 472.3(M+H+).
실시예 50
4-{(3SR,4RS)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴
Figure pct00077
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VII-B-6),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 515.3(M+H+).
실시예 51
4-{(3SR,4RS)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴
Figure pct00078
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 4-{(3SR,4RS)-4-[1-((SR)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-3-일}-벤조나이트릴(VII-B-7),
- 카복실산: 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(시판중),
ES-MS m/e: 481.2(M+H+).
실시예 52
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure pct00079
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-8),
- 카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(하기한 바와 같음),
ES-MS m/e: 530.1(M+H+).
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산:
a) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
EDC(27.10g, 0.141mol), HOBt(19.10g, 0.141g) 및 Et3N(35.93㎖, 0.259mol)을 200㎖의 CH2Cl2중 1-메틸-사이클로프로판카복실산(14.4g, 0.144mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(18.90g, 0.120mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 연황색 오일로서 26.1g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산
LiOH·H2O(6.86g, 0.163mol)를 THF, EtOH 및 H2O의 혼합물(1/1/1) 500㎖중 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(26.09g, 0.109mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 상을 수성 HCl 1M로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 19.8g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 212.1(M+H+).
실시예 53
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure pct00080
일반적인 과정 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-9),
- 카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(하기한 바와 같음),
ES-MS m/e: 548.2(M+H+).
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산:
a) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
EDC(27.10g, 0.141mol), HOBt(19.10g, 0.141g) 및 Et3N(35.93㎖, 0.259mol)을 200㎖의 CH2Cl2중 1-메틸-사이클로프로판카복실산(14.4g, 0.144mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(18.90g, 0.120mol)를 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 연황색 오일로서 26.1g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산
LiOH·H2O(6.86g, 0.163mol)를 THF, EtOH 및 H2O의 혼합물(1/1/1) 500㎖중 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(26.09g, 0.109mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 상을 수성 HCl 1M로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 19.8g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 212.1(M+H+).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적인 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체 형태:
    화학식 I
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐 또는 CN이고, o가 2인 경우는 서로 독립적일 수 있고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
    X는 -CH(R4)-, -N(R4')- 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알킨일, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
    R4'는 수소, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 n이 0인 경우는 0, 1 또는 2이고, n이 1인 경우는 0 또는 1이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3이되,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4'는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적인 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체 형태:
    화학식 I
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬이고;
    R2는 할로겐 또는 CN이고, o가 2인 경우는 서로 독립적일 수 있고;
    Ar은 헤테로아릴이고;
    R'는 할로겐, 사이아노, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R3은 수소 또는 하이드록시이고;
    X는 -CH(R4)-, -N(R4')- 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킨일, -S(O)2-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
    R4'는 수소, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬이되, 상기 사이클로알킬 기는 사이아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 n이 0인 경우는 0, 1 또는 2이고, n이 1인 경우는 0 또는 1이고;
    o는 1 또는 2이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 피리딘일인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X가 -CH(R4)-인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 메틸 에스터,
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-에틴일-사이클로헥실)-메탄온,
    4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥산온,
    {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터,
    {4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터, 또는
    N-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-사이클로헥실}-N-메틸-아세트아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    X가 -N(R4)-인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1-{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-에탄온,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-일)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온,
    4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(1-아미노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-옥소-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-사이아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
    6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
    1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-에탄온,
    6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
    [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    {(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 또는
    {(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    X가 -O-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온인 화학식 I의 화합물.
  10. (a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 A의 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는 (b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계; 및
    필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure pct00083

    화학식 A
    Figure pct00084

    화학식 I
    Figure pct00085

    화학식 VIII
    Figure pct00086

    화학식 B
    R4'-Z
    화학식 Ia
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4', R', X, Ar, o, n 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 할로겐 또는 하이드록시이고;
    Z는 할로겐이다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 제조 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제.
  14. 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 상기 정의된 바와 같은 발명.
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