TW200951123A - Pyrrolidine ether derivatives as NK3 receptor antagonists - Google Patents

Description

200951123 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I化合物：

其中： R1 為氫或低碳烷基； R2 為低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或為鹵素或 CN，且若〇為2，則可彼此獨立；

Ar 為芳基或雜芳基； R' 為氫、低碳烷基、i素、氰基或經素取代之低碳 烧基； R3 為氫、低碳烷基或羥基； X 為-CH(R4)-、-N(R4')-或-0-; R4 為氫、羥基、=〇、低碳烷基、低碳炔基、-S(0)2- 低碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-c(o)ch2o-低碳烷 基、-CH2CN、-C(〇)CH2CN、-c(o)-環烷基，其中 該環烷基視情況經氰基、低碳烷基、一或兩個鹵素 原子、=0或經胺基取代，或R4為-C(0)0-低碳烷 基、-NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷基、 -NRC(O)-低碳烷基或-CH20-低碳烷基；且 R4' 為氫、低碳烷基、-S(0)2-低碳烷基、-C(O)-低碳烷 140547.doc -4· 200951123 基、-C(0)CH2-0-低碳烷基、_CH2CN、-CC0)CN、 -C(0)CH2CN、-c(o)-環烷基’其中該環烷基視情 況經氰基、低碳烧基、一或兩個鹵素原子、=〇或 經胺基取代’或R4為-C(〇)〇-低碳烧基或_ch2〇-低 碳烷基； R 為氫或低碳烧基；或 R及R可與其所連接之礙原子一起形成5員或6員非芳環或 R及R可與其所連接之氮原子及碳原子一起形成5員或6員 非芳環； 當η 為0時，m為0、1或2;或 當η 為1時，m為0或1 ; η 為0或1 ; ° 為 0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上具活性之鹽、外消旋混合物、對映異構體、 光學異構體或互變異構形式。 本發明包括所有立體異構形式，包括式〗化合物之個別 非對映異構體及對映異構體以及其外消旋混合物及非外消 旋混合物。 已發現本發明化合物為用於治療抑鬱、疼痛、精神病、 帕金森氏病（Parkinson's disease)、精神分裂症、焦慮及注 意力不足過動症（ADHD)之高潛力NK-3受體拮抗劑。 【先前技術】 二種主要哺乳動物速激肽_物質p(sp)、神經激肽a(nka) 及神經激肽B(NKB)屬於共享共同c〇〇H末端五肽序列phe_ 140547.doc 200951123 X-Gly-Leu-Met-NH2之神經肽家族。作為神經傳遞素，此 等肽經由稱為NK-1、NK-2及NK-3之三種相異神經激肽 (NK)受體來發揮其生物活性。SP優先結合NK-1受體， NKA優先結合NK-2且NKB優先結合NK-3受體。 NK-3受體之特徵在於其主要在CNS中表現且已顯示其涉 及於中樞單胺激導性系統之調節中。此等特性使得NK-3受 體成為中樞神經系統病症（諸如焦慮、抑鬱、雙極性病 症、帕金森氏病、精神分裂症及疼痛）之潛在標靶 (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188 \ Exp. Op in. Ther. Patents 2000, 10, 939-960 i Neuroscience, 1996, 74, 403-414 ’，Neuropeptides, 1998，32，481-488、。 精神分裂症為主要神經精神異常病症之一，其特徵在於 嚴重及慢性心智損傷。此毀滅性疾病影響全世界人口之約 1 %。症狀始於青年時期且繼之以人際及社會功能障礙之 時期。精神分裂症表現為幻聽及幻視、偏狂、妄想（陽性 症狀）、感情遲鈍、抑鬱、快感缺乏、言語貧乏、記憶力 及注意力不足以及社交退縮（陰性症狀）。 數十年來，科學家及臨床醫師已為發現一種用於藥理學 治療精神分裂症之理想藥劑而作出努力。然而，由於一系 列廣泛症狀，因此該等病症之複雜性已使彼等努力受阻。 對精神分裂症之診斷而言不存在特定病灶特徵，且並無單 一症狀始終存在於所有患者中。因此，已討論將精神分裂 症診斷為單一病症或診斷為多種不同病症，但尚未得到解 決。精神分裂症之新藥開發方面的主要困難在於缺乏關於 140547.doc 200951123 此疾病之病因及性質的認知。已基於藥理學研究提出一些 神經化學假說以使相應療法之發展合理化：多巴胺假說、 血清素假說及糙胺酸假說。但考慮到精神分裂症之複雜 性，對針對陽性及陰性徵象及症狀之功效而言可能需要適 當多受體親和力概況。此外，由於精神分裂症患者之堅持 性較差，因此針對精神分裂症之理想藥物較佳將具有允許 每天一次給藥之低劑量。 近年來，使用選擇性NK1及NK2受體拮抗劑之臨床研究 出現在文獻中，該文獻展示治療嘔吐、抑鬱、焦慮、疼痛 及偏頭痛（NK1)及哮喘（NK2及NK1)之結果。最令人振奮之 資料係在用NK1受體拮抗劑治療化學療法誘發之嘔吐、噁 心及抑鬱及用NK2受體拮抗劑治療哮喘中產生。相比之 下，直至2000年，關於NK3受體拮抗劑之臨床資料方出現 在文獻中。來自Sanofi-Synthelabo之奥沙奈坦（osanetant) (SR 142,801)為用於潛在治療精神分裂症之對於NK3速激 肽受體所述之首先鑑別的有效及選擇性非肽拮抗劑，其報 導於艾獻 iCurrent Opinion in Investigational Drugs， 2001, 2(7), 950-956 及 Psychiatric Disorders Study 4,

Schizophrenia, 2003 年 6 月，Decision Recources, Inc., fTa/i/zam, Mawac/zwseib)中。已顯示所提出之藥物SR 142,801在II期試驗中對精神分裂症之陽性症狀（諸如行為 改變、妄想、幻覺、極端情緒、運動活動興奮及語無倫 次）具活性，但對陰性症狀（其為抑鬱、快感缺乏、社會隔 離或記憶力及注意力不足）之治療無活性。 140547.doc 200951123 已描述神經激肽-3受體拮抗劑適用於疼痛或炎症以及精 神分裂症（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000)，10(6)，939-960反 Current Opinion in Investigational Drugs, 2001，2(7)， 950-956 956反 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia, 2003 年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham, Massachusetts)。 【發明内容】 本發明之目的在於新穎式I化合物、其製造、基於本發 明化合物之藥劑及其產生以及式I化合物在控制或預防諸 如抑鬱、疼痛、雙極性病症、精神病、帕金森氏病、精神 分裂症、焦慮及注意力不足過動症（ADHD)之疾病中的用 途。 使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱、精神病、帕金 森氏病、精神分裂症、焦慮及注意力不足過動症 (ADHD)。 本說明書中所用之通用術語的以下定義皆適用，不管所 述之術語單獨出現抑或組合出現。 如本文所用之術語「低碳烷基」表示含有1-8個碳原子 之直鍵或分支鍵烧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。較佳之低碳烷 基為具有1 -4個碳原子之基團。 術語「經函素取代之低碳烷基」表示其中至少一個氫原 子經鹵素置換之如上文所定義之烧基，例如-CF3、-CHF2、 -CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3及其類似基 團。較佳之經函素基團取代之低碳烷基為具有1 -4個碳原 140547.doc 200951123 子之基團。 術s吾「低奴_快基」表不含有2 - 8個碳原子之直鏈或分支 鏈炔基，例如乙快基、丙块基、正丁块基、異丁炔基及其 類似基團。較佳之低碳炔基為具有2-4個碳原子之基團。 術s吾「齒素」表不氣、埃、氣及〉臭。 術語「環烧基」表示含有3 - 7個碳原子之飽和碳環，例 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基 團。 術語「芳基」表示由一或多個含有6-14個碳原子之稠環 (其中至少一個環本質上為芳族）組成之環狀芳族烴基，例 如苯基、苄基、萘基或二氫茚基。較佳者為苯基。 術語「雜芳基」表示由一或多個含有5-14個環原子、較 佳含有5-10個環原子之稠環（其中至少一個環本質上為芳族 且其含有至少一個選自N、Ο或S之雜原子）組成之環狀芳 族烴基’例如喹喏啉基、二氫異喹啉基、吡嗪基、吡嗤 基、"比啶基（pyridinyl/pyHdyl)、嘧啶基、噁二唑基、三唾 基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑 基或苯并呋喃基。較佳之雜芳基為„比啶基。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」涵蓋與以下無機酸 及有機酸形成之鹽：諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、曱烧磺酸、對曱苯磺酸及其類似酸。 較佳之本發明化合物係關於式Z化合物： 140547.doc -9- 200951123

其中： R1 為低碳烷基； R2 為鹵素或CN，且若〇為2，則可彼此獨立；

Ar 為雜芳基； R' 為iS素、氰基或經鹵素取代之低碳烷基； R3 為氫或羥基； X 為-CH(R4)-、-N(R4’)-或-0-; R4 為氮、經基、=0、低碳快基、-S(0)2-低碳烧基或 為-NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷基、-NRC(O)-低石炭烧基或-CH2O -低端_烧基；且 R4' 為氫、低碳烷基、-S(0)2-低碳烷基、-C(O)-低碳烷 基、-c(o)ch2-o-低碳烷基、-CH2CN、-C(0)CH2CN、 -c(o)-環烷基，其中該環烷基視情況經氰基、低碳 烷基、一或兩個鹵素原子、=〇或經胺基取代，或 R4'為-C(0)0-低碳烷基； R 為氫或低碳烷基；或 當η 為0時，m為0、1或2 ;或 當η 為1時，m為0或1; η 為0或1 ; 〇 為1或2 ; 140547.doc -10- 200951123 或其醤藥予上具活性之鹽、外消旋混合物、對映異構體、 光學異構體或互變異構形式。 ΑΓ為雜芳基之式1化合物為較佳的。Ar為吡啶基之式！化 合物尤其較佳。 X為-CH(R4)-之式I化合物為較佳的。例如，以不化合 物： {4-[(3RS’4SR)-3-[(SR)-l-(5_ 氣·吼啶 _2·基氧基）己基]_4_ (3,4-二氣-苯基）-η比咯啶羰基]-環己基卜胺基甲酸甲酯； 診[(3113,481〇-3-[(811)-1-(5-氯_11比啶_2_基氧基）_乙基]_4_(3,4_ 二氯-苯基比咯啶-1-基]-(4-甲氧基甲基_環己基）_甲酮； [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣 比啶 _2_基氧基）_ 乙基]_4_(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-(4-乙炔基_環己基）_甲酮； 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯“比啶 _2_ 基氧基乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-°比洛咬-1-幾基]•環己酮； {4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5_ 氰基 _„比咬 _2_基氧基）·乙基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-環己基卜甲基-胺基甲酸 9 第三丁酯； {4-[(31^，4811)-3-[(81〇-1-(5-氰基-11比啶_2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-環己基}-胺基甲酸第三丁 酯；或 ]^-{4-[(31^,48幻_3-[(81〇_1-(5-氰基-«1比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-環己基}-N-甲基-乙醯 胺。 X為-N(R4')-之式I化合物為較佳的。例如，以下化合 140547.doc • 11 · 200951123 物： 1-{4-[(3118,481〇-3-[(811)-1-(5-氣-°比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-哌啶-l-基}-乙酮； 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(l -乙醯基哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二 氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(1-環丁烷羰基-哌啶-4-基）-甲酮； [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣比啶-2·基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈； [(3RS,4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣-»比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-l-基]-(卜異丁基-哌啶-4-基）-甲酮； 4-[(3118,4811)-3-[(811)-1-(5-氰基，0比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(l-環丙烷羰基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈； 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[1-(1-曱基-環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙氧基）-菸鹼腈； 6-{(8尺)-1-[(31^，481〇-1-[1-(1-胺基-環丙烷羰基）-哌啶-4-獄基]-4-(3，4-二氣-苯基洛咬-3-基]-乙氧基}-於驗猜， 6 -{(SR) -1 -[(3RS，4SR) -1-(1-環 丁烧幾基-娘咬-4-魏基）-4_ (3,4-.一氣-本基）-°比洛咬-3-基]-乙乳基}-於驗猜， 6-((SR)-l-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[1-(3-側氧基· 環丁烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙氧基）-菸鹼 勝， 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(1-丙醯基-哌 0定-4-叛基）-*比洛咬-3-基]·乙氧基}·於驗猜； 140547.doc •12· 200951123 6_{(81〇-1-[(3尺8,4811)-1-[1-(2-氰基_乙醯基）_哌啶_4-羰基]-4-(3,4-二氯-笨基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈； 6-((811)-1-{(3118,4811)-4-(3,4-二氣_苯基）_1_[1_(2-甲氧基_ 乙醯基）-裱啶-4-羰基]-吡咯啶_3_基卜乙氧基）_菸鹼腈； l-(4-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣·苯基三氟甲 基比啶-2-基氧基）-乙基]比咯啶_丨_羰基卜哌啶_丨_基）_乙 酮； 6-((SR)_l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基兴丄 _[!_(!_ 曱基-環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吼咯啶_3_基卜乙氧基）_菸鹼腈； [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯-η比啶·2·基氧基）_ 乙基]·4_(2 4_ 二氟-苯基）-吡咯啶-1-基]-[1-(1-甲基_環丙烷羰基分哌啶_4_ 基]-曱酮； {(3S，4R)-3-(4-氯-苯基）-4-[(S)-l-(5-氣比啶 _2_基氧基）-乙 基]比咯啶-1-基}-[1-(1-甲基-環丙烷羰基哌啶_4_基卜甲 酮；或 {(3S，4R)-3-(4-氯-3 -氟-苯基）_4-[(s)_i_(5-氣-»比啶 _2_ 基氧 基）-乙基]-η比咯啶-1-基}-[1-(1-甲基_環丙烷羰基）_哌啶-4_ 基]-甲酮。 X為-Ο-之式I化合物亦較佳’例如，以下化合物： {(38尺，41^)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(811)-1-(5-三氟甲基_0比 咬2-基氧基）_乙基]比洛咬_丨_基卜（四氫娘喃_4_基）·甲酮。 可以連續或彙集合成途徑進行本發明之式〗化合物的製 備。本發明化合物之合成展示於以下流程中。進行反應及 所得產物之純化所需的技能為熟習此項技術者所知。除非 140547.doc •13· 200951123 所用之取代基及指數具有 相反指示，否則以下方法描述中 前文給出之意義。 式I化合物可由下文给屮夕 、又，出之方法、自實例中給出之方法 或由類似方法製備。個別反應 應乂驟之適當反應條件為熟習 此項技術者所知。反應順序並不限於流程ι中所展示之反 應順序，然而’視起始物質及其各別反應性而$，反應步 驟之順序可自由改變。起始物質 貝J靖侍或可由與下文給出 之方法類似的方法或由本說明書中引用之參考文獻 例中所述之方法或由此項技術中已知之方法來製備。 本發明之式丨化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由 技術中已知之方法，例如由下文所述之方法來製備， 法包含： 此項 該方 a)使下式化合物

VII 0. X Μ ()〆 其中Y為鹵素或經基， 以得到下式化合物 140547.doc -14* 200951123

其中取代基R1、R2、R'、R3、X及Ar及定義ο、η及m如上 文所述， b)使下式化合物

VIII 與下式化合物反應 r4’-z 其中Z為鹵素， 以得到下式化合物

其中取代基R1、R2、R3、R4’、R·及Ar及定義ο、η及m如上 文所述，或 必要時，使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加 成鹽。 140547.doc •15- 200951123 【實施方式】 式I化合物之製備進一步更詳細地描述於流程Ι-ν及實例 1-53 中。 缩窝： CH2C12 :二氣曱烷； DMAP :二曱基胺基吡啶； HOBt: 1-羥基-苯并三唑水合物； EDC: 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； Et3N :三乙胺；

EtOAc :乙酸乙酯； Η :己烷； RT :室溫； PPh3 :三苯膦； DB AD :偶氮二曱酸二第三丁酯

通用流程I

140547.doc •16· 200951123

(R')o-Ar-OH V-B --

Rs-PPh,r DBAD

THF, RT

(R')〇 -Ar-OH Rs-PPh3, DBAD THF, RT

(R2)。

(R')〇 /

VII^V

其中Y為鹵素或羥基，R1為低;6炭烧基且其他定義如上文。 經由在催化量之酸（諸如TFA)存在下在經取代之（E)-4-苯 基-丁-3-稀-2-酮衍生物π與由N-(甲氧基曱基）_N-(苯基甲 基）-N-(二甲基石夕烧基）曱基胺hi就地產生之氮次甲基内鑌 鹽（azomethine ylide)之間進行立體特異性丨，3_偶極環加成 來製備3,4-二取代吡咯啶IV。使用標準條件（例如LiAiH^ 還原乙醯基部分得到兩種非對映異構體V_A及v_B，隨後 藉由管柱層析分離該兩者。接著以相同方式使各非對映異 構體獨立地轉化為最終衍生物及。舉例而言，使v_ 140547.doc -17- 200951123 B與（例如）苯H定醇、嘧㈣進行標準光延反應 (MltSUn〇bu reaetion)以得到芳基醚vi_b。接著使用與芳環 之取代型相容的若干已知程序進行選擇性N_去节基化以得 到VII-B。經由使用已知方法與合義基氣或叛酸偶合來 製備最終衍生物…其中Y為經基或㈣，Ri為甲基部分 且其他定義如上文所述。

通用流程II

〇^Y(^r3 mOx^Ny Ι-Β-1 其中y為羥基或鹵素，素且其他定義如上文所述。 或者，吡咯啶VII-Β可與羧酸衍生物進行偶合，在選擇 性B〇c去保護之後產生中間物VIn_B。經由使用熟知之反 應及程序與R、Y偶合來製備最終衍生物。 以相同方式，可使非對映體VII_A轉化為最終衍生物i_ A 〇 140547.doc 200951123

通用流程in

替代流程I所示之光延反應，當Ar部分為鄰吡啶基或鄰嘧 啶基時衍生物V-A及V-B可用於親核芳族取代反應以分別 得到VI-B及VI-A。

通用流程IV

流程4突出用於製備中間物IVCR1為Me)之一替代方法。在 催化量之酸（諸如TFA)存在下在市售丁 -3-炔-2-酮IX與由N-(甲氧基甲基）-N-(苯基曱基）-N-(三曱基矽烷基）曱基胺III就 地產生之氮次甲基内鏘鹽之間進行1,3-偶極環加成得到二 氫吡咯衍生物X。在對掌性膦配位體（諸如（R)-BINAP或 (S)-BINAP)存在下由Rh(I)催化劑（諸如乙醯丙酮醯雙（伸乙 基）化錄（Rhacetylacetonatbis(ethylene)))催化之酉朋酸 1，4_ 加 140547.doc -19- 200951123 成得到光學富集之二取代吡咯啶IV。早先已報導類似Rh催 化之不對稱 1，4-芳基化（7W. Ze".，2004, 45(16)，3265)。

通用流程V

(R')〇 - Ar-OH Rs-PPh3. DBAD THF, RT

經由以下途徑（流程5)製備Ri等於H之lc型衍生物。經 由在催化量之酸（諸如TFA)存在下在（E)_3_取代苯基_丙烯 酸乙酯衍生物XI與由N-(甲氧基曱基）_N_(苯基曱基）·Ν_(三 曱基矽烷基）甲基胺III就地產生之氮次甲基内鏽鹽之間進 订立體特異性1，3-偶極環加成來製備3,4_二取代吡咯啶 XII。使用標準條件（例如UA1H4)還原酯部分得到一級醇V· C。與（例如）苯盼、β比咬醇、喷咬醇進行標準光延反應得 到芳基醚外0接著使用與芳環之取代型相容的若干已知 程序進行選擇性Ν.0基化以得到vn_c。經由使用已知 140547.doc •20- 200951123 方法與合適醯基氯或羧酸偶合獲得最終衍生物i-c。 實驗程序 如早先所提及，式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽 具有有價值之藥理學特性。已發現本發明之化合物為神經 激肽3(NK-3)受體之拮抗劑。根據下文給出之測試來研究 該等化合物。 實驗程序 根據下文給出之測試來研究該等化合物。 [3H】SR142801競爭結合檢定 使用[3H]SR142801(目錄號 TRK1035，比活性：74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及自短暫表現重組人類NK3受體之HEK293細胞分離之 膜進行hNK3受體結合實驗。解凍後，將膜均漿在4°C下以 48,000xg離心10 min，使離心塊再懸浮於5〇111^11'1^-HC1、4 mM MnCI〗、1 μΜ 膦酿二狀（phosphoramidon)、 0.1% BSA結合緩衝液（pH 7.4)中，達5 gg蛋白質/孔之最終 檢定濃度。進行抑制實驗時，將膜與濃度等於放射性配位 體之KD值的[3H]SR142801及10種濃度之抑制化合物 (0.0003-10 μΜ)(總反應體積為500 μΐ)在室溫（RT)下一起培 育75 min。培育結束時，用Filtermate 196收集器（Packard BioScience)將膜過渡至unitfilter(白色96孔微量盤，黏合有 GF/C濾紙，於0_3% PEI+0.3% BSA中預培育 1 h，Packard BioScience, Meriden, CT)上，且用 50 mM Tris-HCl冰冷緩 衝液（卩117.4)洗滌4次。在10#]^86222200存在下，針對兩 140547.doc -21- 200951123 種放射性配位體量測非特異性結合。添加45 μΐ microscint 40(Canberra Packard S.A., Ziirich, Switzerland)且震盈 1 h 後，在淬滅校正下以Packard Top-count微量盤閃爍計數器 對遽紙上之放射能進行計數（5 min)。使用Excel-fit 4軟體 (Microsoft)根據以下希爾方程式（Hill equation)對抑制曲線 進行擬合：y=l〇〇/(l+(x/IC50)nH)，其中nH=斜率因子。自 抑制曲線得出IC50值且使用鄭-普魯索夫方程式（Cheng-Prusoff equation)Ki=IC50/(l + [L]/KD)計算親和常數（Ki)值， 其中[L]為放射性配位體之濃度且KD為其在該受體處之解 離常數（得自飽和等溫線）。所有實驗皆進行一式兩份，且 計算個別1值之平均值土標準誤差（SEM)。 具有良好hNK-3受體親和力之較佳化合物的一些結果展 示於下表1中。 表1 實例 數據_] 實例 數據_] 1 0.0047 21 0.0021 2 0.0076 22 0.0036 3 0.0012 23 0.0075 5 0.0095 24 0.0036 6 0.0058 42 0.0028 10 0.009 43 0.007 11 0.0061 45 0.004 12 0.0092 46 0.0018 13 0.0044 47 0.0019 14 0.0049 48 0.0074 17 0.0046 52 0.001 19 0.0077 53 0.0008 20 0.0026 式I化合物以及其醫藥學上可用之酸加成鹽可用作（例如） 呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可（例如）以錠劑、 包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、 140547.doc -22- 200951123 乳液或懸浮液之形式經口投與。然:而’投藥亦可（例如）以 ㈣形^4腸實現’或（例如）以注射溶液形式非經腸實 現。 式I化合物及Α嫛鏃 、醫樂子上可用之酸加成鹽可與醫藥學上 惰性之無機或有機胳 賦形劑一起加工以產生錠劑、包衣錠 :::衣藥丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米殿粉或其衍生 Ο ::硬脂酸或其鹽等可用作該等(例如)用於錠劑、 糖衣樂丸及硬明膠膠囊之賦形劑。 適合於軟明膠膠糞# 肪、半固趙及液趙多元酵等（例如）植物油、壤、脂 溶液及糖*之職形劑為(例如)水-多元醇、 庶醣、轉化糖、葡萄糖等。 適合於注射溶液之賦形劑為 甘油、植物油等。 哔夕兀醇、 適合於栓敎賦形料（心n 肪、半液體或液體多元醇等。 硬匕油蠟月曰 此外，醫藥製劑可含有防腐 劑、乳化劑、甜味劑、著色 增溶劑、穩錢、滿潤 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗^調味劑、用於改變渗透壓 學上有價值之物質。 劑。其亦可含有其他治療 劑量可在較寬界限内變化备 個別需要。-般而言，在經口二將適於各特定狀況下之 mg至1000 mg之通式I化合物又樂之狀況下，每人約1〇 必要時亦可超過上述上限。9 量應為適#的’然而’ 140547.doc -23. 200951123

實例A 以常用方式製造具有以下組成之錠劑： 毫克/錠劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100 實例B 製造具有以下組成之膠囊： 毫克/謬囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充重量 200 首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉在混合器中混合且接 著在粉碎機中混合。使混合物返回至混合器，向其中添加 滑石且充分混合。將混合物由機器填充至硬明膠膠囊中。 實例c 製造具有以下組成之栓劑： 毫克/栓劑 活性物質 15 140547.doc 200951123 栓劑塊 1285 總計 1300 將栓劑塊在玻璃容器或鋼容器中融化，充分混合且冷卻 至45°C。隨即，向其中添加細粉狀活性物質且攪拌直至其 完全分散為止。將混合物傾入合適尺寸之栓劑模具中，使 之冷卻，接著將栓劑自模具移除且個別地封裝於蠟紙或金 屬笛中。

以下實例說明本發明而不限制其。所有溫度皆以攝氏溫 度給出。 通用程序I:醢胺偶合（吡咯啶VII舆羧酸） 將 EDC(1.3 mmol)、HOBt(1.3 mmol)及 Et3N(1.3 mmol)添 加至叛酸衍生物（市售或獲知於文獻中）（1 mmol)於10 mL CH2C12中之搜拌溶液中。在室溫下1小時後，添加通式 (VII)之吡咯啶中間物。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接 著傾至水上且用CH2C12萃取。將組合之有機相經Na2S04乾 燥且在真空下濃縮。急驟層析或製備型HPLC得到標題化 合物。 通用程序II :式VII或式VIII化合物舆醯基氯、氯甲酸酯 或磺醢氯之間的偶合 將式（VII)之吡咯啶（1 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液 用Et3N(l .2 mmol)及醯基氯、氯曱酸S旨或續醯氣（1.2 mmol) 處理且在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC純化得到標 題化合物。 式VII-B之吡咯啶中間物 140547.doc -25 - 200951123 吡咯啶VII-B-l 5_ 氣-2_{(8贝)-1-[(3狀，4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-"*咯啶-3- 基]-乙氡基}-"Λ咬

a) 1-[(3RS，4SR)-1-节基 _4_(3,4_二氣苯基）_咐咯啶 _3_基】_ 乙酮（IV-1) 在〇°C下將N-(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三甲基矽燒 基）甲基胺（32.78 g，0.138 mol)於CH2C12(50 mL)中之溶液 經30分鐘時段逐滴添加至（E)_4-(3,4-二氣-苯基）-丁-3-烯-2-酮（19.80 g ’ 0.092 mol)及三氟乙酸（1.05 mL，0.009 mol) 於CH2C12(100 mL)中之攪拌溶液中。移除冰浴，且將溶液 在25°C下再攪拌48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析 (Si02，CH2Cl2/MeOH 98:2)純化得到 28.3 g(88%)呈黃色油 狀之標題化合物。ES-MS m/e: 348.2 (M+H+)。 b) (SR)-1-【(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氣苯基）_啦咯啶-3-基】-乙酵（V-A-1)及（RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-«*咯啶-3-基】-乙酵（V-B-1) 在 0°C 下將 LiAlH4(2.05 g，0.051 mol)逐份添加至1_ [(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙酮 (IV-1)(14.90 g，0.043 mol)於 THF(300 mL)中之溶液中。持 續攪拌1小時’且小心添加NH4C1水溶液，中止反應混合物 140547.doc -26· 200951123 之反應，在真空下濃縮且用EtOAC萃取產物。將組合之有 機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析 (Si02，EtOAc/H，1:1)分離兩種非對映異構體以得到4·69 g(31°/〇)呈白色固體狀之（RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（V-B-l)，ES-MS m/e: 350.2 (M+H+) 及 5.30 g(35%)呈白色固體狀之（SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（V-A-1)，ES-MS m/e: 350.2 (M+H+)。 c) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氯-苯基）-nfc 咯 咬-3-基]-2*氧基}-5 -氣- 咬 在〇°C下將5-氣-吡啶-2-醇（0.832 g，6.42 mmol)及接著 DBAD(1.578 g，6.85 mmol)添加至PPh3(聚合物結合型 PPh3，每公克樹脂 3 mmol PPh3)(3.14 g，9.4 mmol)於 THF(70 mL)中之懸浮液中。5分鐘後，添加（RShl-KSRS/SIOy-P〆- 二氯 -苯基 ）- 吡咯啶 -3- 基] 1)(1.50 g，4.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜，經矽藻土過濾且在真空下濃縮。用EtOAc/1 M NaOH 水溶液萃取，繼之以管柱層析（Si02 ’ EtOAc/H，1:6)得到 1.71 g(87%)呈無色油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 461.2 (M+H+)。 d) 5-氯-2·{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4_(3,4-二氯_苯基）-吡咯啶-3-基l·乙氧基}-吼啶（VII-B-l) 將0.75 1111^(5.57 111111〇1)氣曱酸2,2,2-三氯乙酯添加至2-{(81〇-1-[(31^,4811)-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-"比咯啶-3- 140547.doc -27- 200951123 基]-乙氧基}_5_氣_ °比咬（U1 g，3.71 mmol)溶解於 CH3CN(5G mL)中之溶液中且在室溫下持續擾拌4小時。在 真空下移除揮發物，且將粗物f溶解於Ae〇H(3G叫中， 接著逐份添加總共1. 〇 土過濾反應混合物 g鋅粉。在室溫下3小時後，經矽藻 ，在真空下移除溶劑，接著用

EtOAe/NaHCCh水溶液（鹼性1511值）萃取。經]^2§〇4乾燥有 機相且管柱層析（Sl〇2，CH2C12/Me〇H H)得到〇 Μ g(54°/〇)呈無色油狀之標題化合物。es_ms η】 (M+H+)。 吡咯啶VII-B-2 6-{(81〇-1-[(31^，4811)-4-(3,4-二氯_苯基）_11&咯啶_3_基】_乙 氧基}-菸螓腈

VII-B-2 a) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-节基·4-(3,4-二氯-苯基）·* 咯 啶-3-基卜乙氧基卜菸蜍腈 在〇°C下將6-羥基·菸鹼腈（〇.61 g，51 mmol)及接著 DBAD(l.l〇 g)添加至pph3(聚合物結合型pph3，每公克樹 脂3 mmol PPh3)(1.97 g)於 THF(300 mL)中之懸浮液中。5分 鐘後，添加（RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙醇（V-B-1)(1.20 g，3.4 mmol，上文所述）。將反應 混合物在室溫下攪拌隔夜，經矽藻土過濾且在真空下濃 140547.doc -28- 200951123 縮。用EtOAc/l M NaOH水溶液萃取，繼之以管柱層析 (Si02，EtOAc/H，1:4)得到1.02 g(66%)呈無色油狀之標題 化合物。ES-MS m/e: 452.0 (M+H+)。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-«* 咯啶-3-基]-乙氧基}-菸驗猜（VII-B-2) 將0.56 mL(4.14 mmol)氯曱酸2,2,2-三氯乙酯添加至0.75 g(1.70 mmol)6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯 基）·吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈溶解於CH3CN(50 mL)中 之溶液中且在室溫下持續攪拌4小時。在真空下移除揮發 物，且將粗物質溶解於AcOH(30 mL)中，接著逐份添加總 共0.45 g鋅粉。在室溫下3小時後，經矽藻土過濾反應混合 物，在真空下移除溶劑，接著用EtOAc/NaHC03水溶液（鹼 性pH值）萃取。經Na2S04乾燥有機相且管柱層析（Si02， CH2Cl2/MeOH 9:1)得到0.36 g(60%)呈無色油狀之標題化合 物。ES-MS m/e: 362.3 (M+H+)。 吡咯啶VII-B-3 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）·《Λ 咯啶-3-基】-乙 氧基}-5-三氟甲基啶

a) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-咕咯 啶·3_基]-乙氡基}-5-三氟甲基-«Λ啶 140547.doc •29· 200951123 在〇°C下將5-三氟曱基-吡啶-2-醇（0.28 g，1.75 mmol)及 接著DBAD(0.43 g)添加至PPh3(聚合物結合型PPh3，每公 克樹脂3 mmol PPh3)(0.77 g)於THF(25 mL)中之懸浮液中。 5 分鐘後，添加（RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣·苯基）-吼咯 啶-3-基]-乙醇（V-B-l)(0.41 g，1.17 mmo卜上文所述）。將 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，經矽藻土過濾且在真空下 濃縮。用EtOAc/1 M NaOH水溶液萃取，繼之以管柱層析 (Si02，EtOAc/H，1:4)得到0.45 g(78%)呈無色油狀之標題 化合物。ES-MS m/e: 495.8 (M+H+)。 b) 2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-«Λ啶（VII-B-3) 將0.30 mL(2.7 mmol)氯曱酸1-氣乙醋及0.46 mL荷尼格 氏驗（Hunig’s base)添加至 0.45 g(0.91 mmol)2-{(SR)-l-[(3118,431〇-1-苄基-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧 基}-5-三氟甲基比啶溶解於曱苯（5 mL)中之溶液中。將反 應混合物在1 00°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空下 移除揮發物且將粗物質溶解於MeOH(5 mL)中。將反應混 合物在85 °C下加熱30分鐘且在冷卻至室溫後，在真空下移 除揮發物，且直接經管柱層析（Si02，CH2Cl2/Me〇H 9:1)純 化殘餘物，得到0.32 g(87%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 ES-MS m/e: 405.9 (M+H+) ° 吡咯啶VII-B-4 5-氯-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(2,4-二氟-苯基）-吡咯啶-3- 基卜己氧基卜咬 140547.doc -30- 200951123

ci a) (E)-4-(2,4-二氟-苯基）_丁_3_稀_2-酮

將2,4-二氟苯曱醛（4·〇 g，28·1 mmol)及（2-側氧基-丙基）-膦酸一曱酯（5.78 g，33.0 mm〇i)裝入兩頸燒瓶中且在0°c下 冷部。逐滴添加於h2〇(14 mL)中之k2C〇3(7 62 g，551 mmol)。在室溫下持續攪拌隔夜。用Et〇Ac萃取產物，且 經NaJO4乾燥有機相。急驟層析（si〇2，庚烷/Et〇Ac 1:3) 得到4.0 g(79%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 b) 1-[(3RS，4SR)-1-苄基_4·(24·二氟_苯基）咕咯啶_3基卜 乙酮（IV-4) 在0 C下將Ν-(甲氧基甲基）_Ν_(苯基曱基）_Ν_(三曱基矽烷 基）甲基胺（7.82 g，32.9 mmol)於 CH2C12(40 mL)中之溶液 經30分鐘時段逐滴添加至（ε)_4·(2,4-二氟·苯基）-丁-3-烯-2- 酮（4.0 g ’ 21.9 mmol)及三氟乙酸（017 mL，〇·21 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之攪拌溶液中。移除冰浴，且將溶液在 25°C下再攪拌48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析（si〇2， CHsCh/MeOH 98:2)純化得到6.2 g(89%)呈黃色油狀之標題 化合物。ES-MS m/e: 316.1 (M+H+)。 c)惲8)-1-【（38化4只8)-4-(2,4-二氟-苯基）_咕咯啶_3_基】_乙 酵（V-A-4)及（811)-1-[(3811，41^)-4_(2,4-二氯-苯基）-««；洛咬-3_基】-己酵（V-B-4) 在 0 C 下將 LiAlH4(0‘19 g ’ 5.21 mol)逐份添加至 1- 140547.doc -31 - 200951123 [(3RS，4SR)-1-节基-4-(2,4-二氟-苯基）_1»比洛嗓-3-基]-乙酉同 (IV-4)(1.87 g，5.92 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液中。持 續授拌1小時，且小心添加NH4C1水溶液，中止反應混合物 之反應，在真空下濃縮且用EtOAC萃取產物。將組合之有 機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析 (Si02，EtOAc/H，1:1)分離兩種非對映異構體以得到0.72 g(38%)呈白色固體狀之（RS)-l-[(3RS，4SR)-4-(2,4-二氟·苯 基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（V-B-4)，ES_MS m/e: 318.1 (M+H+) 及 0.374 g(19%)呈白色固體狀之（SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(2,4-二氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（V-A-4)，ES-MS m/e: 318.1 (M+H+)。 d) 2-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-苄基-4-(2,4-二氟-苯基）-吹咯 啶-3-基]-乙氧基}-5-氣吡啶（VI-B-4) 在0。(：下將5-氣-吡啶-2-醇（0.429 g ’ 3.31 mmol)及接著 DBAD(0.81 g，3.51 mmol)添加至PPh3(聚合物結合型 PPh3，每公克樹脂 3 mmol PPh3)(1.27 g，4.85 mmol)於 THF(25 mL)中之懸浮液中。5分鐘後，添加（RS)-l-[(3RS,4SR)-4-(2,4-二氟-笨基）-吡咯啶-3-基] 4)(0.70 g，2.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜，經矽藻土過濾且在真空下濃縮。用EtOAc/1 M NaOH 水溶液萃取，繼之以管柱層析（Si〇2，EtOAc/H ’ 1:6)得到 0.69 g(73%)呈無色油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 429.2 (M+H+)。 e) 5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(2,4-二氟-苯基）-吹咯啶· 140547.doc -32- 200951123 3-基】-乙氣基}-吡啶（VII-B-4) 將 0.43 mL(3.96 mmol)氯甲酸1-氯乙醋及 0.68 mL(3.96 mmol)荷尼格氏鹼添加至 570 mg(1.32 mmol)2-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-1-苄基-4-(2,4-二氟-苯基）-吼咯啶-3-基]-乙氧 基}-5·氣-吡啶溶解於甲苯（12 mL)中之溶液中。將反應混 合物在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空下移除 揮發物且將粗物質溶解於MeOH(10 mL)中。將反應混合物 在85 °C下加熱30分鐘，且在冷卻至室溫後，在真空下移除 β 揮發物，且直接經管柱層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化 殘餘物，得到350 mg(78%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 ES-MS m/e: 339.1 (M+H+)。 吡咯啶VII-B-5 6-{(SR)_l-[(3RS，4SR)-4-(4-氦基-苯基）咬咯啶-3-基】-己氧 基}-於驗脯·

a) 4-((E)-3-側氧基-丁-1-烯基）-苯甲猜 將4-甲醯基-苯甲腈（20.0 g，0.152 mol)及（2-側氧基-丙 基）-膦酸二曱酯（3 0.4 g，0.18 mol)裝入兩頸燒瓶中且在〇。〇 下冷卻。逐滴添加於H20(45 mL)中之K2C03(42.16 g， 0.3 05 mol)。在室溫下持續攪拌隔夜。用EtOAc萃取產物， 且經NazSCU乾燥有機相◦急驟層析（si〇2，庚烷/EtOAc 1:1)得到18·7 g(72%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。 140547.doc -33 - 200951123 b) 4-((3SR，4RS)-4·乙醢基-1-苄基-吡咯啶-3-基）-苯甲腈 (IV-5) 在〇°C下將N-(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三曱基矽烷 基）甲基胺（22.46 g，94.6 mmol)於 CH2C12(100 mL)中之溶 液經30分鐘時段逐滴添加至4-((E)-3-側氧基-丁-1-烯基）-苯 甲腈（10.8 g，63.1 mmol)及三氟乙酸（0.48 mL，6_30 mmol) 於CH2C12(40 mL)中之攪拌溶液中。移除冰浴，且將溶液 - 在25°C下再攪拌48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析 (Si02，EtOAc/庚烷1:1)純化得到6·3 g(33%)呈黃色油狀之 〇 標題化合物。ES-MS m/e: 305·1 (M+H+)。 c) 4-[(3SR，4RS)-l-苄基-4-((SR)-l-羥基-乙基）-吡咯啶-3-基]-苯甲腈（V-A-5)及 4-【(3SR，4RS)-l-苄基-4-((RS)-l·羥基-乙基）-吼咯啶-3-基]·苯甲腈（V-B-5) 在室溫下將LiBH4(9.49 g，0.43 mol)逐份添加至4-((3SR，4RS)-4-乙醯基-1-苄基比嘻咬-3 -基）_苯甲腈（1\^-5)(6.30 g ’ 20.7 mmol)於MeOH(300 mL)中之溶液中。持續 攪拌隔夜，且小心添加NH4C1水溶液，中止反應混合物之 ® 反應’在真空下濃縮且用EtOAC萃取產物。將組合之有機 相經NasSO4乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析（si〇2， EtOAc/H’ 1:1)分離兩種非對映異構體以得到I ” g(21%) 呈無色油狀之4-[(3SR，4RS)-l-苄基-4-((RS)-l-羥基-乙基）· "比洛咬-3-基]-苯甲腈（v_b_5)，ES-MS m/e: 307.2 (M+H+)及 1.30 g(20%)呈無色油狀之 4-[(3SR，4RS)-l-苄基-4-((SR)-l- 羥基-乙基）-η比咯啶_3_基]_苯甲腈（V_A_5)，eS_mS m/e: 140547.doc -34- 200951123 307.2 (M+H+)。 d) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-苄基-4-(4-氰基-苯基）-«*咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VI-B-5) 在室溫下將NaH(純度55% ’ 0.10 g，4.1 mmol)添加至4-[(3811，4118)-1-苄基-4-((811)-1-羥基-乙基）-。比咯啶-3-基]-苯 甲腈（V-A-5)(0.65 g，2.12 mmol)於 DMF(40 mL)中之攪拌 溶液中。10分鐘後，添加6-氯-菸鹼腈（0.32 g，2.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，經矽藻土過遽 且在真空下濃縮。用EtOAc/飽和ΝΗβΙ水溶液萃取，繼之 以管柱層析（Si〇2 ’ EtOAc/H ’ 1:1)得到0.39 g(45%)呈無色 油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 409.3 (M+H+)。 e) 6，{(SR)-l_[(3RS，4SR)_4-(4-氱基-苯基）_咕咯啶 _3_基】_己 氧基}-菸驗腈（VII-B-5) 將 0.30 mL(2.79 mmol)氣甲酸 1-氣乙酯及 0.47 mL(；2.79 mmol)荷尼格氏驗添加至 380 mg(0.93 mmol)6-{(SR)-l- [(3118,43尺)-1-苄基-4-(4-氰基-苯基）-啦咯啶_3_基]_乙氧 基}-菸鹼腈（VI-B-5)溶解於曱苯（10 mL)中之溶液中。將反 應混合物在l〇〇°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空不 移除揮發物且將粗物質溶解於Me OH( 10 mL)中。將反應混 合物在85°C下加熱30分鐘且在冷卻至室溫後，在真空下移 除揮發物，且直接經管柱層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純 化殘餘物，得到105 mg(35%)呈淡黃色油狀之標題化合 物。ES-MS m/e: 319.2 (M+H+)。 140547.doc -35- 200951123 吡咯啶VII-B-6 4-{(3SR，4RS)-4-【l-((SR)-5-三氟甲基-咕啶-2-基氧基）_乙 基】-«Λ咯啶-3-基}-苯甲腈

a) 4-{(3SR，4RS)-l-苄基-4-[l-((SR)-S-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基）-乙基】咯啶-3-基}-苯甲腈（VI-B-6) 在室溫下將NaH(純度55%，0.10 g，4.1 mmol)添加至4_ [(3SR，4RS)-1-节基-4-((SR)-l_經基-乙基）比洛咬-3-基]苯 甲腈（V-A-5)(0.65 g，2.12 mmol，上文所述）於 DMF(40 mL)中之攪拌溶液中。10分鐘後，添加2-氣-5-三氟甲基-吡 啶（0.42 g，2.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜，經矽藻土過濾且在真空下濃縮。用EtOAc/飽和NH4C1 水溶液萃取，繼之以管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)得到 0.15 g(15%)呈無色油狀之標題化合物。m/e: 452.1 (M+H+)。 b) 4-{(3SR，4RS)-4-[l-((SR)-5-三氱甲基咬啶-2-基氧基） 乙基】咯啶-3-基卜苯甲腈（VII-B-6) 將0.11 mL(l.〇〇 mm〇l)氣曱酸卜氣乙酯及〇 n mL(1.00 mmol)何尼格氏驗添加至 15〇 mg(0.33 mmol)4-{(3SR,4RS)-1_苄基-4-[l-((SR)-5-三氟甲基比啶_2·基氧基）_乙基；比咯 啶-3-基}-苯甲腈（VI-B-6)溶解於甲苯（5 mL)中之溶液中。 140547.doc -36 - 200951123 將反應混合物在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真 空下移除揮發物且將粗物質溶解於MeOH(7.5 mL)中。將 反應混合物在85°C下加熱30分鐘且在冷卻至室溫後，在真 空下移除揮發物，且直接經管柱層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，得到60 mg(50%)呈無色油狀之標題化合 物。ES-MS m/e: 362.2 (M+H+)。 吡略啶VII-B-7 4-{(3SR，4RS)-4-[l-((SR)-5-氯-啦啶-2-基氧基）-乙基】-吼咯 咬-3-基}-苯甲赌

VII-B-7 a) 4-{(3SR，4RS)-l-苄基 _4-[l-((SR)-5-氣啶-2-基氧基）-乙基]-咕咯啶-3-基}-苯甲腈（VI-B-7) 在室溫下將NaH(純度55%，0.10 g，4.1 mmol)添加至4-φ [(3 8尺,41^)-1-苄基-4-((311)-1-羥基-乙基）-"比咯啶-3-基]-苯 甲腈（V-A-5)(0.65 g，2.12 mmol，上文所述）於 DMF(40 mL)中之攪拌溶液中。10分鐘後，添加2,5-二氣-吡啶（0.34 g，2.33 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌隔夜，經石夕藻 • 土過濾且在真空下濃縮。用EtOAc/飽和NH4C1水溶液萃 取，繼之以管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)得到0.75 g(78%)呈無色油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 418.3 (M+H+)。 140547.doc -37- 200951123 b) 4-{(3SR，4RS)-4-【l-((SR)-5-氣-吡啶-2-基氧基）-乙基】-吡 咯啶-3-基卜苯甲腈（VII-B-7) 將 0.54 mL(5.03 mmol)氣曱酸 1-氣乙酯及 〇·85 mL(5.03 mmol)荷尼格氏鹼添加至 700 mg(1.65 mmol)4-{(3SR，4RS)-1_十基-4-[ 1 - ((SR)-5 -氣比咬_2-基氧基）-乙基]-β比哈咬_3-基}-苯甲腈（VI-B-7)溶解於甲苯（20 mL)中之溶液中。將反 應混合物在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空下 移除揮發物且將粗物質溶解於MeOH(30 mL)中。將反應混 合物在85 °C下加熱30分鐘且在冷卻至室溫後，在真空下移 除揮發物，且直接經管柱層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純 化殘餘物’得到260 mg(47%)呈無色油狀之標題化合物。 ES-MS m/e: 328.2 (M+H+)。 吡咯啶VII-B-8 5-氣-2-{(S)-l-【(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）-咕咯啶—3-基】-乙氧 基咬

a) 1-(1-苄基·2,5-二氫-lH-nfc 咯-3-基）-乙酮 在〇°C下經5分鐘時段將丁 -3-炔-2-酮（2.0 g，0.029 mol)、接著三氟乙酸（〇·22 mL，0.003 mol)逐滴添加至N-(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三甲基矽烷基）曱基胺（9 76 g，0.041 mol)於CH2C12(40 mL)中之溶液中（極放熱反應）。 30分鐘後移除冰浴，且將溶液在251下再攪拌2 h。接著將 140547.doc -38· 200951123 其 >辰縮且藉由急驟層析（Si〇2，Et〇ac/庚烷i:丨）純化得到 2.90 g(49°/。）呈黃色油狀之標題化合物。ES_ms m/e: 202.2 (M+H+) 〇 b) 1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基）_批咯啶_3_基】-乙酮（IV· 8) 在氬氣下將（acac)雙伸乙基化铑（45 mg，0.05當量）、 (R)-BINAP(llO mg ’ 0.05 當量）及4_氯_苯基蝴酸（1 2〇 g， 2.2當量）裝入兩頸燒瓶中。添加1〇〇 mL MeOH及10 mL 出0 ’接著添加ι·(ι_苄基_2,5_二氫_川_吡咯_3_基）乙酮 (0.70 g)。將反應混合物在“它下加熱8小時，冷卻至室溫 且在真空下濃縮。藉由急驟層析（si〇2，Et〇Ac/庚烷，2/1) 純化得到0.36 g(33%)呈淡黃色油狀之標題產物。eS-MS m/e: 314.0 (M+H+)。 c) (S)-1-[(3R，4S)-1·苄基-4-(4-氣·苯基）-»* 咯啶-3-基]-己酵 (V-A-8)及（R)-l-[(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氯·苯基）-吡咯啶-3-基]-6 酵（V-B-8) 在 0 C 下將 LiAlH4(55 mg ’ 1.45 mmol)逐份添加至 1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯笨基）_ 〇比咯啶_3_基]-乙酮（0.52 g ’ 1.65 mmol)於THF(2〇 mL)中之溶液中。持續攪拌1小 時’且小心添加NH4C1水溶液，中止反應混合物之反應， 在真空下濃縮且用EtOAC萃取產物。將組合之有機相經 NaJO4乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析（si〇2， EtOAc/H，1:1)分離兩種非對映異構體以得到0 24 g(46%) 呈白色固體狀之（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-苯基）-°比咯 140547.doc •39- 200951123 啶-3-基]-乙醇（V-B-8)，ES-MS m/e: 316·1 (Μ+Η+)及 0·25 g(47%)呈白色固體狀之（S)-1-[(3R,4S)-1-苄基-4·(4-氣-苯 基）_ π比洛咬-3-基]-乙醇（V-A-8) ’ ES-MS m/e: 3 16.1 (Μ+ H+)。 d) 2-{(S)-l-【(3R，4S)-l-苄基-4-(4-氯-苯基）-啦咯啶-3-基】-乙氧基}-5-氣-吡啶（VI-B-8) 在0C下將5 -氣-D比咬-2 -醇（0.15 g，1.15 mmol)及接著 DBAD(0.28 g，1.23 mmol)添加至PPh3(聚合物結合型 PPh3，每公克樹脂3 mmol PPh3)(0.44 g，1.69 mmol)於 THF(50 mL)中之懸浮液中。5分鐘後，添加（R)_i_[(3R,4s)_ 1-苄基-4-(4-氣-苯基-比略咬-3-基]-乙醇（0.25 g，0.79 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌隔夜，經石夕藻土過滤 且在真空下濃縮。用EtO Ac/1 M NaOH水溶液萃取，繼之 以管柱層析（Si02，Et0Ac/H，1··3)得到 0.22 g(65°/〇)呈無色 油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 427.8 (M+H+)。 e) 5-氣-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）·吹咯啶 _3_基】_ 乙 氧基}-咬啶（VII-B_8) 將 0.17 mL(1.53 mmol)氣甲酸 1-氣乙酯及 0.27 mL(1.53 mmol)荷尼格氏鹼添加至22〇 mg(〇 51 mm〇1)2丨（s兴卜 [(3R，4S)-1-苄基_4_(4_氣_苯基）_„比咯啶_3基]乙氧基卜5_ 氣-吡啶溶解於曱苯（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在 100C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空下移除揮發物 且將粗物質溶解於MeOH(1〇 mL)中。將反應混合物在85它 下加熱30分鐘且在冷卻至室溫後，在真空下移除揮發物， 140547.doc 200951123 且直接經管柱層析（Si〇2，CHsCh/MeOH 9:1)純化殘餘物， 得到110 mg(62%)呈淡黃色油狀之標題化合物。ES_Ms m/e: 337.1 (M+H+)。 吡咯啶VII-B-9 5-氯 _2-{(S)-l-【(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基）-¾ 咯啶_3_基】 乙氧基} _ 咬

a) 1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氫-3-氟-苯基）-nb 洛咬_3-基]己 酮（IV-9) 在氬氣下將（acac)雙伸乙基化姥（3 1 mg，0.05當量）、 (R)-BINAP(74 mg，0.05 當量）及 4-氣-3-氟-苯基蝴酸（825 mg’ 2.5當量）裝入兩頸燒瓶中。添加30 mL MeOH及3 mL H2〇 ’接者添加1-(1-卡基_-2,5 -二氮-1Η-η比洛-3 -基）-乙酮 (480 mg，上文所述）。將反應混合物在55°C下加熱3小時， 冷卻至室溫且在真空下濃縮。藉由急驟層析（Si〇2， EtOAc/庚烷，2/1)純化得到261 mg(33%)呈淡黃色油狀之 標題產物。ES-MS m/e: 332.1 (M+H+)。 b) (S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯基）-咬咯啶·3_ 基】-乙酵（IV-A-9)及（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯 基）-吡咯啶-3-基】-乙酵（IV-B-9) 在 〇°C 下將 LiAlH4(26 mg，0.68 mmol)逐份添加至 1_ [(3R，4S)-1-节基-4-(4-氯-3 -氟-苯基）-°比嘻咬-3-基]-乙酮 140547.doc -41 - 200951123 (260 mg，0.78 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液中。持續攪 拌1小時，且小心添加NH4C1水溶液，中止反應混合物之反 應，在真空下濃縮且用EtOAC萃取產物。將組合之有機相 經Na2S04乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析（Si02， EtOAc/H，1··1)分離兩種非對映異構體以得到101 mg(38%) 呈白色固體狀之（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（IV-B-9)，ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)及 80 mg(30%)呈白色固體狀之（S)-1-[(3R,4S)-1-苄基-4-(4-氣· 3-氟-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙醇（IV-A-9)，ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)。 c) 2-{(S)-l-[(3R,4S)-l-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基）-·* 咯啶-3-基]-乙氧基}-5-氣-tfc啶（VI-B-9) 在〇°C下，依序將5-氯-吡啶-2-醇（58 mg，0.45 mmol)及 DBAD( 11 0 mg，0.48 mmol)添力σ至ΡΡ1ΐ3(聚合物結合型 PPh3，每公克樹脂 3 mmol PPh3)(216 mg，0.65 mmol)於 THF(10 mL)中之懸浮液中。5分鐘後，添加（R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氣-3-氟-苯基）-。比咯啶-3-基]-乙醇（100 mg， 0.30 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，經矽藻土 過濾且在真空下濃縮。用EtOAc/1 M NaOH水溶液萃取， 繼之以管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:3)得到100 mg(75%)呈 無色油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 445.1 (M+H+)。 d) 5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基）-吹咯啶-3-基]-乙氧基啶（VII-B-9) 將 0.072 mL(0.66 mmol)氣曱酸 1-氯乙酯及 0.11 mL(0.66 140547.doc •42- 200951123 mL)荷尼格氏驗添加至98 mg(0.22 1-苄基-4-(4-氣-3 -氟-苯基）-°比洛β定-3-基]-乙氧基卜5_氣_0比 啶溶解於甲苯（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在ι〇(Γ(：下 加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空下移除揮發物且將粗 物質溶解於MeOH(5 mL)中。將反應混合物在85〇c下加熱 30分鐘且在冷卻至室溫後，在真空下移除揮發物，且直接 經管柱層析（Si〇2 ’ CH2Cl2/MeOH 9:1)純化殘餘物，得到75 mg(95%)呈淡黃色油狀之標題化合物。ES-MS m/e: 355.1 (M+H+)。 式VIII-B之吡咯啶中間物 吡咯啶VIII-B1 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4_(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）_ 吡咯啶-3-基】-6氧基}•菸綸腈

a) 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-nt 啶-2-基氧基）-乙基】_ 4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1-羰基卜哌啶-1-甲酸第三丁酯 將 EDC(0.14 g，0.94 mmol)、HOBt(0.10 g，0.94 mmol) 及Et3N(0.11 mL，1 · 1 mmol)添加至0底0定-1,4-二甲酸單第三 丁酯（0.165 g，0.72 mmol)於 20 mL CH2C12 中之攪拌溶液 中。在室溫下 1小時後，添加6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4- 140547.doc • 43· 200951123 二氣-苯基）-"比咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（VII B_2，〇 % g，0.72 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著傾至 水上且用CHiCh萃取。將組合之有機相經]^&23〇4乾燥且在 真空下濃縮。管柱層析（Si〇2，EtOAc/Η，1:1)得到〇 29 g(91%)呈白色泡沫狀之標題化合物。es-MS m/e: 574,8 (M+H+)。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基哌啶 _4_羰 基）-·*咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-1)

將 6 mL TFA添加至 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-吡 啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-1-羰基]-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（0.28 g，0.50 mmol)於 24 mL CH2C12 中 之攪拌溶液中。在室溫下1小時後，藉由添加1 M NaOH水 溶液（直至pH=10)使反應中止，且用（：112(：12萃取產物。將 組合之有機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮以得到0.237 g(99%)呈白色泡沫狀之標題化合物。ES-MS m/e: 473.0 (M+H+)。 吡咯啶VIII-B-2 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-*Λ洛唆-3-基]-2*氧基}-於驗猜

a) 3-【(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氰基 啶-2-基氧基）_ 乙基]_4_ 140547.doc -44· 200951123 (3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 將 EDC(0.069 g，0.36 mmol)、HOBt(0.048 g，0.36 mmol)及 Et3N(0.06 mL，0.42 mmol)添加至0丫丁峻-1，3-二甲 酸單第三丁酯（0.072 g，0.36 mmol)於 15 mL CH2C12 中之攪 拌溶液中。在室溫下1小時後，添加6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4_(3,4·二氣-苯基）-«比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（丨11-；8-2，0.10 g ’ 0.27 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且 接著傾至水上且用CH2C12萃取。將組合之有機相經Na2S04 乾燥且在真空下濃縮。管柱層析（Si〇2，EtOAc/H，1:1)得 到0.14 g(98%)呈白色固體狀之標題化合物。ES-MS m/e: 545.3 (M+H+)。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-·*咯啶-3-基】-乙氧基卜菸鹼腠（VIII-B-2) 將 1 mL TFA 添加至 3-[(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氰基-吡啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基比咯啶-1-羰基]-吖丁啶_ 1-甲酸第三丁酯（0.14 g，0.25 mmol)於4 mL CH2C12中之攪 拌溶液中。在室溫下1小時後，藉由添加1 M NaOH水溶液 (直至pH=10)使反應中止，且用CH2C12萃取產物。將組合 之有機相經NajCU乾燥且在真空下濃縮以得到0.106 g(92%)呈白色泡沫狀之標題化合物。ES-MS m/e: 445.1 (M+H+)。 實例1 l-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l，(5_氯-«tfc 咬-2-基氧基）乙基]_4_ (3,4-二氣-苯基）-吡咯啶羰基卜哌啶-1_基}_乙酮 140547.doc -45- 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： -0比咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-"比啶（VII-B-1) -羧酸：1-乙醯基-哌啶-4-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 524.3 (M+H+)。 實例2 6-{(8只)-1-【(3只8,481〇-1-(1-乙醯基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二 氯-苯基）-咕咯啶-3-基]-乙氧基卜菸驗腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VII-B-2) -羧酸：1-乙醯基-哌啶-4-甲酸（市售）， ES_MS m/e: 515.0 (M+H+)。 實例3 140547.doc -46· 200951123 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l_(5-氯吹啶-2-基氧基）-乙基]·4-(3,4_ 二氣-苯基）-咐•咯啶-1-基]-(1-環丁烷羰基哌啶_心基甲網

根據通用程序I使以下兩者偶合： φ -吡咯啶中間物：5-氯-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯_ 苯基）-"比咯啶-3-基]-乙氧基}-»比啶（VII-B-1) -羧酸：1-環丁烷羰基-哌啶-4-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 565.7 (M+H+)。 實例4 [(3RS，4SR)-3-【(SR)-l-(5-氣 _吼啶-2-基氧基）-乙基】-4_(3’4-二氯·苯基咯啶-1-基]-(1_甲基-哌啶-4-基）-甲明

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯· 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-α比啶（VII-B-l) -羧酸：1-甲基-哌啶-4-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 496.04 (M+H+)。 140547.doc -47- 200951123 實例5 {4-[(3118,4811)-3-[(811)-1-(5-氡_咐4啶-2-基氡基）-乙基]-4-(3,4-二氱-苯基）-n|fc洛咬_ι_叛基卜環己基}-胺基甲酸甲箱

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比嘻啶-3-基]-乙氧基卜吼啶（νπ-Β-1) -羧酸：4-甲氧基羰基胺基_環己烧甲酸’ ES-MS m/e: 555.72 (M+H+)。 4-甲氧基叛基胺基-環己烧甲酸： 將Et3N(2當量）及氣甲酸甲酯（1〇5當量）添加至反_4_胺 基-環己烷甲酸甲酯（市售）於CH2Cl2中之攪拌溶液中。在室 /凰下持續授拌隔伩。藉由添加H2〇使反應中止，用ch2ci2 萃取產物且用1 Μ鹽酸水溶液洗滌有機相。將組合之有機

步驟。 140547.doc 200951123 實例6 [(3RS，4SR)-3-【（SR)-l-(5-氣 _ nt 咬-2-基氧基）_ &基]_4 (3,4-二氣-苯基）-*咯啶-1-基]_(4_甲氧基甲基_環已基） 甲酮

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣 苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（VII-B-1) -羧酸：4-甲氧基曱基-環己烷甲酸（JP60258141中所述）， ES-MS m/e: 526.8 (M+H+)。 實例7 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_1·(哌啶-4-羰基）-•Λ咯啶-3-基】-乙氧基}-菸熗腈

a) 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5_|L 基-啶-2-基氧基基] 4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基】-哌啶-1·甲酸第三丁酯 140547.doc • 49- 200951123 將 EDC(0.14 g，0.94 mmol)、HOBt(0.10 g，0.94 mmol) 及Et3N(0.11 mL，1.1 mmol)添加至哌啶_i，4_二甲酸單第三 丁酯（0.165 g ’ 0·72 mmol)於 20 mL CH2C12 中之攪拌溶液 中。在室溫下1小時後，添加6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯·苯基）-"比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VII-B-2，0.26 g ’ 0.72 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著傾至 水上且用CH2C12萃取。將組合之有機相經Na2S04乾燥且在 真空下濃縮。管柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)得到0.29 g(91%)呈白色泡沫狀之標題化合物。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯 _ 苯基）-1·(哌啶-4-羰 基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}菸驗腈（VIII-B-1) 將 6 mL TFA添加至 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-吡 咬-2 -基氧基）-乙基]-4-(3，4-二氣-苯基）比洛咬-1-獄基]-β底 啶-1-甲酸第三丁酯（〇_28 g，0.50 mmol)於 24 mL CH2C12 中 之攪拌溶液中。在室溫下1小時後，藉由添加1 M NaOH水 溶液（直至pH=10)使反應中止，且用CH2C12萃取產物。將 組合之有機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮以得到0.237 g(99%)呈白色泡沫狀之標題化合物。ES-MS m/e: 473.0 (M+H+)。 實例8 [(3RS，4SR)-3-【(SR)-l-(5-氯-吡啶·2_基氧基）-乙基】-4·(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1-基]-((2尺，48,58)-3,4-二羥基-環己基）- 甲酮 140547.doc •50- 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯_ 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-"比啶（VII-B-1)

-羧酸：（lR，3S，4S)-3,4-二羥基-環己烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 513.3 (M+H+)。 實例9 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣-吼啶-2-基氧基）_ 乙基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-1_基]-((28,48,58)-3,4-二羥基-環己基）· 甲酮

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣· 苯基）-°比略咬_3-基]-乙氧基}-»比咬 •羧酸：（lS,3S，4S)-3,4·二羥基-環己烷曱酸（專利 W02006/016167 中所述），ES-MS m/e: 513.3 (M+H+)。 140547.doc 51 200951123 實例ι〇 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5_ 氣-咐i 啶-2-基氧基）乙基]_4-(3,4 二氯-苯基）-吹咯啶-1-基】-(4-乙炔基-環己基）_甲明

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氯 _2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯 苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-吡啶（VII-B-1) -羧酸：4-乙炔基-環己烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 506.9 (M+H+)。 實例11 [(3RS，4SR)-3_【(SR)-l-(5-氯·吡啶-2·基氧基基]_4_(3,4_ 二氣-苯基）-«*略唆基】·〇_異丁基_旅唆_4_基）-甲酮

根據通用程序I使以下兩者偶合： _吡咯啶中間物：5_ 氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯_ 苯基）-°比咯啶·3_基]-乙氧基比啶（VII-B-1) -幾酸.1-異丁基_B辰咬_4甲酸（市售）， 140547.doc 200951123 ES-MS m/e: 540.3 (M+H+)。 實例12 4-[(3118,48厌)-3-[(8尺)-1-(5-氣-咕咬-2-基氧基）-21»基】-4-(3,4-二氣-苯基）吡咯啶_i-羰基】-環己酮

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}_D比啶（vII-B-l) -羧酸：4-側氧基_環己烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 497.0 (M+H+)。 實例13 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)_l-(S-氰基-nfc 啶-2-基氣基基卜4_ Φ (3,4·二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據通用程序I使以下兩者偶合： -比咯啶中間物：二氣苯基）_ 比咯啶-3_基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) 140547.doc -53- 200951123 -叛酸：旅啶-1，4-二甲酸單第三丁酯（市售），ES-MS m/e: 572.7 (M+H+)。 實例14 6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)-l-(l-環丙烷羰基-哌啶_4_羰基）-4_ (3’4 - 一氣-苯基洛咬_3_基】乙氧基}-務·嫌睹

根據通用程序I使以下兩者偶合： -口比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-1) •羧酸：環丙烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 540.9 (M+H+)。 實例15 {(3SR,4RS)-3-(3,4·二氣-苯基）_4-【（SR)-l-(5-三氟甲基 啶-2-基氧基）-乙基】-吡咯啶-1-基卜（四氩哌喃-4-基）-甲酮

F F 根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：2-{(SR)-1_[(3rs，4SR)-4-(3,4-二氣苯基）- 140547.doc •54· 200951123 吡咯啶-3-基]-乙氧基卜5_三氟曱基吡啶（VII_B3) -羧酸：四氫哌喃_4_甲酸（市售）， ES-MS m/e: 517.3 (M+H+)。 實例16 •氱基_環丙烷羰基）哌啶_4_ 羰基]-4-(3,4-二氯-苯基）_紙咯啶_3_基卜乙氧基卜菸驗腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(旅°定-4-幾基）-β比格咬-3-基]-乙氧基}-於驗猜（VIII-B-1) -羧酸：1-氰基-環丙烷甲酸（市售），

ES-MS m/e: 566.4 (Μ+Η+)。 實例17

6-((SR)-l-{(3RS，4SR)_4-(3,4-二氯-苯基甲基-環 丙烷羰基）-裱啶-4·羰基】-吡咯啶_3^基}-乙氧基）-菸驗腈 140547.doc -55· 200951123 根據通用程序i使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-1) -羧酸：1-甲基-環丙烷曱酸（市售）， ES-MS m/e: 555.2 (M+H+)。 實例18 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1，(2,2-二氟-環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙氧基）-菸鹼腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-1) -羧酸：2,2-二氟-環丙烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 577.3 (M+H+)。 實例19 6-{(811)-1_[(31^8,4811)-1-【1-(1-肢基-環丙统叛基）_裱咬-4-羰基】-4-(3,4-二氯-苯基）-姑咯啶-3-基】-已氧基}_菸驗腈 140547.doc -56 · 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-1-[(3rs，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶_3_基]_乙氧基}_菸鹼腈 -竣酸.1-胺基-環丙烧甲酸（市售）， ES-MS m/e: 556.2 (M+H+)。 實例20 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(l-環丁 烷羰基-旅啶-4-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-啦咯啶_3_基】-乙氧基}_菸鹼腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -0比洛咬中間物：6-{(811)-1-[(3尺8,48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(°辰咬-4-幾基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基}-於驗腈（VIII-B-1) -羧酸：環丁烷甲酸（市售）’ ES-MS m/e: 555.2 (M+H+) ° 140547.doc • 57· 200951123 實例21 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4_二氯-苯基）-1·[1-(3-侧氧基-環丁烷羰基）-哌啶-4-羰基】-吹咯啶-3-基}-乙氧基）-菸蚣腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-η比咯啶-3-基]-乙氧基}_菸鹼腈（νπΐ-Β-1) -羧酸：3-側氧基-環丁烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 569.3 (Μ+Η+)。 實例22 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1-丙醮基-哌 啶-4-羰基）-啦咯啶-3-基]•乙氧基卜菸鹼绩

根據通用程序II使以下兩者偶合： -口比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基） 140547.doc -58· 200951123 1-(哌啶-4-羰基）-»比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VIII_B_1) -醯基氣：丙醯氣（市售）， ES-MS m/e: 529.2 (M+H+)。 實例23 6-{(811)-1-[(3118,4811)-1-[1-(2-氰基-2*醢基）-哌啶-4_羰基】_ 4-(3,4-二氣-苯基）-咐•咯啶小基】-乙氧基卜菸鹼腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(811)-1-[(31^，48尺)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-η比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VIII-B-1) -羧酸：氰基乙酸（市售）， ❹ ES-MS m/e: 540.3 (Μ+Η+)。 實例24 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶-3-基}-己氧基）_菸瞼賭

N 140547.doc -59· 200951123 根據通用程序II使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6_{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-(哌啶-4-羰基）-n比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VΠI-B-l) -醯基氯：曱氧基乙醢氯（市售）， ES-MS m/e: 545.2 (M+H+)。 實例25 6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-(l-乙醮基-吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基洛咬-3-基]-乙氧基}-於驗猜

V Ν 根據通用程序II使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-2) -酿基氣：乙醯氣（市售）， ES-MS m/e: 487.3 (M+H+)。 實例26 6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-(l-環丙烷羰基·吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-咕咯啶-3-基】-乙氧基}-菸撿請

N 140547.doc -60-

200951123 根據通用程序i使以下兩者偶合： _ 吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶 _3_羰基）_ 4-(3,4-二氯-苯基）-°比σ各啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（νΐΠ-Β-2) -羧酸：環丙烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 513.4 (Μ+Η+) 〇 實例27 6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)小[1·(1_氰基-環丙烷羰基）_吖丁啶_ 叛基】-4-(3，4-二 氣-苯基咯啶-3-基卜乙氧基卜菸鹼腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基比π各a定_3-基]-乙氧基}_於驗猜（VIII-B-2) -羧酸：1-氰基-環丙烷甲酸（市售）， ES-MS m/e: 538.3 (Μ+Η+)。 實例28 6-{(811)-1-[(31^8,4811)-1-【1-(2-氰基-乙慧基）-吖丁咬-3-羰 基]-4-(3,4-二氣-苯基洛咬-3-基]-乙氧基}-於故腈 Ν 140547.doc -61 - 0 200951123 根據通用程序i使以下兩者偶合： _ 吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）_ 4_(3,4_二氣-苯基）_°比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VIII-B-2) -羧酸：氰基乙酸（市售）， ES-MS m/e: 512.4 (M+H+)。 實例29 3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(S-氟基咕啶-2-基氧基）-乙基】-4- (3,4-二氣-苯基）-*洛咬鼓基]_吖丁咬甲酸笫三丁酯

CI

根據通用程序I使以下兩者偶合： -°比0各咬中間物：6-{(8尺)-1-[(3尺8,481〇-4-(3,4-二氯-苯基）-〇比略°定-3_基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) _羧酸：吖丁啶·1，3-二甲酸單第三丁酯（市售），ES-MS m/e: 545.3 (M+H+)。 實例30 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-略咬-3-基】-乙氧|基}-務·ί&·赌

Ν 140547.doc 200951123 a) 3_[(3R，4S)-3-[(S)-l-(5·氰基-咕啶·2_ 基氧基）_ 乙基】_4-(3’4-一氣-苯基略咬-1-援基】丫丁咬-l_甲致第三丁箱 將 EDC(0.069 g ’ 0.36 mmol)、HOBt(0.048 g，0.36 mmol)及 Et3N(0.06 mL，0.42 mmol)添加至。丫丁 π定 _ i，3_二曱 酸單第三丁 S 旨（0.072 g’ 0.36 mmol)於 1 5 mL CH2C12 中之攪： 拌溶液中。在室溫下1小時後，添加6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)_ 4-(3,4-二氯-苯基）-«比略啶-3-基]-乙氧基}-於驗腈（乂11_8-2，0.10 g，0.27 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且 接著傾至水上且用CH2C12萃取。將組合之有機相經Na2S04 乾燥且在真空下濃縮。管柱層析（Si02 ’ EtOAc/H，1:1)得 到0.14 g(98%)呈白色固體狀之標題化合物。 b) 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-(吖丁啶-3-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-nb咯啶-3-基〗-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-2) 將 1 mL TFA 添加至 3-[(3R，4S)-3-[(S)-l-(5-氰基比咬-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氯-苯基）-'>比洛咬-1_幾基]_11丫丁11定_ 1-甲酸第三丁酯（0.14 g，0.25 mmol)於 4 mL CH2C12 中之擾 拌溶液中。在室溫下1小時後，藉由添加1 M NaOH水溶液 (直至pH=10)使反應中止，且用CH2C12萃取產物。將組合 之有機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮以得到0.106 g(92%)呈白色泡沫狀之標題化合物。ES-MS m/e: 445.1 (M+H+)。 實倒31 {(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(SR)-l-(5-三氟甲基-吼 啶-2-基氧基)-乙基】-吡咯啶-1-基}·(1-甲基-旅啶-4-基)-甲酮 140547.doc -63· 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：2_

-叛酸：1 -曱基 ES-MS m/e: 529.9 (M+H+)。 :2-{(8尺)-1_[(3尺8,4811)_4_(3,4-二氣_笨基）_ -吡啶（VII-B-3) 哌啶-4-甲酸（市售）， 實例32 3_[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-((s)-5-氱基-nb 啶-2-基氧基）-乙 基卜4_(3,4_二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]_吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯

根據通用程序I使以下兩者偶合： •° 比咯啶中間物：6-{(SR)-l_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-笨基）- 0比咯啶-3_基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) -叛酸：（S)-0比洛咬-1,3-二曱酸卜第三丁酯（市售）’ ES-MS m/e: 558.7 (M+H+)。 140547.doc -64- 200951123 實例33 3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-i-((R)-5-|t 基-地啶-2-基氣基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯啶羰基卜吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吼嘻啶中間物：4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基菸鹼腈（viI-B-2) -羧酸：（R)-吡咯啶-1,3-二甲酸1_第三丁酯（市售）， ES-MS m/e: 558.7 (M+H+)。 實例34

6-{(SR)-l-【(3RS，4SR)-l-(l-氱基甲基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-·*咯啶-3-基]-乙氧基卜菸驗腈

將 NaH(2.4 mg，純度 55%，0.056 mmol)添加至6-{(SR)-1-[(31^,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶- 140547.doc •65- 200951123 3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（νΐΙΙ_Β·1)(25 mg，〇 〇53 mm〇1)於 THF(2 mL)中之授拌溶液中。1〇 min後，添加2-埃乙腈（13 mg，0,079 mmol)且在室溫下持續攪拌隔夜。 用H2〇使反應中止’且用j^OAc萃取產物。將組合之有 機相經NazSCU乾燥’在真空下濃縮且藉由管柱層析 (Si02 ’ CH2Cl2/MeOH 9/1)純化殘餘物以得到 20 mg(74%)呈 淺棕色泡沫狀之標題化合物。ES_MS m/e: 512.0 (M+H+)。 實例35 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氟基-吼啶-2-基氧基基]-4- (3,4-二氯·•苯基）·吡咯啶4 —羰基卜哌啶甲酸甲酯

根據通用程序II使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-0比略咬-3-基]-乙氧基}-終驗腈（ΥΠ-Β-2) -氣甲酸酯：氣甲酸甲酯（市售），ES-MS m/e: 531.6 (Μ+ H+)。 實例36 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(吡咯啶 羰 基）-nt咯啶-3-基]-乙氧基菸鹼腈 140547.doc -66- 200951123

將 TFA(1 mL)添加至 3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-((S)-5-氰基-0比°定-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-11比洛11定_1_幾基]_ * 0比略咬_1_甲酸第二丁酯（上文所述）（80 mg，0.140 mmol)於 CH2C12(4 mL)中之擾拌溶液中。在室溫下持續攪拌1小 時，且添加NaHC03水溶液（直至ρΗ=8)。用CH2C12萃取產 物且經NazSO4乾燥組合之有機相。在真空下濃縮得到64 mg(97%)呈白色固體狀之標題化合物。ES-MS m/e: 459.1 (M+H+)。 實例37 6-{(8尺)-1-[(3尺8,4811)-4_(3,4-二氯-苯基）-1-(吼略咬_3-擬 基）·啦咯啶-3-基卜乙氧基卜菸鹼腈

將 TFA(1 mL)添加至 3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-((R)-5-氰 基比啶-2-基氧基）-乙基]-4·(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-1-羰 基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（上文所述）（80 mg，0.140 mmol)於CH2C12(4 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下持續攪 拌1小時，且添加NaHC03水溶液（直至pH=8)。用CH2C12萃 140547.doc •67· 200951123 取產物且經Na2S04乾燥組合之有機相。在真空下濃縮得到 62 mg(94%)呈白色固體狀之標題化合物。ES-MS m/e: 459.1 (M+H+)。 實例38 6-{(811)-1-[(31^，4811)-1_(1-乙醮基-吡咯啶-3-羰基）-4-(3,4-一氣-苯基略咬-3-基]-乙氣基}-務驗請

根據通用程序II使以下兩者偶合： -中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(吡咯 啶-3-羰基）-吡咯啶-3-基]••乙氧基}-菸鹼腈（上文所述） -醯基氣：乙醯氯（市售），ES-MS m/e: 500.9 (M+H+)。 實例39

6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1-甲烷磺醮基_ 哌啶-4-羰基）-吡略啶-3-基】-乙氧基}-菸鹼腈

N 根據通用程序II使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_ 140547.doc -68 - 200951123 1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VIII-B-l) -磺醯氣：曱烷磺醯氯（市售）， ES-MS m/e: 551.6 (M+H+)。 實例40 6-{(SR)_l-[(3RS，4SR)-l-(l-乙醢基哌啶-3-羰基）-4-(3,4-二 氣·苯基）-咕咯啶-3-基】·乙氧基}-菸鹼腈

N

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_ °比P各啶·3_基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) -叛酸：1 -乙酿基底咬-3 -曱酸（市售）， ES-MS m/e: 515·2 (Μ+Η+)。 實例41 3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基啶-2-基氧基）-乙基]_4-(3,4-二氣-苯基）·吡咯啶羰基卜旅啶-1-甲酸第三丁酯

140547.doc 69· 200951123 根據通用程序i使以下兩者偶合： -口比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) -叛酸：0辰咬-1,3-二曱酸1-第三丁酯（市售）， ES-MS m/e: 573.2 (M+H+) 〇 實例42 {4-[(3RS，4SR)_3-[(SR)-l-(5-氰基啶-2_基氧基）-乙基】-4-(3,4_二氣-苯基）-«*咯啶-1·羰基卜環己基卜甲基-胲基甲酸 第三丁酯

根據通用程序I使以下兩者偶合： -口比咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) -羧酸：反-4-(第三丁氧羰基-曱基-胺基）-環己烷甲酸 (US20050065210 中所述），ES-MS m/e: 601.3 (M+H+)。 實例43 {4-[(3RS，4SR)_3-[(SR)-l_(5-氰基啶-2-基氧基）·乙基】-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-羰基]_環己基胺基甲酸第三丁酯 140547.doc -70- 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： _吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-0比0各π定-3-基]-乙氧基}-於驗猜（VII-B-2) -羧酸：反-4-第三丁氧羰基胺基-環己烷甲酸（市售），五8-MS m/e: 587.2 (Μ+Η+)。 實例44 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲基胺基-環 己烷羰基咯啶-3-基】-6氧基}-菸驗腈

將 TFA(1 mL)添加至上文所述之{4-[(3RS,4SR)-3-[(SR)_ 1-(5·氰基比啶-2-基氧基）_乙基]_4-(3，4-二氯-苯基咣咯 咬-1-幾基]-環己基}•甲基-胺基甲酸第三丁酯（3〇 mg， 0.050 mmol)於CH2C12(4 mL)中之攪拌溶液中。w、時後， 添加NaHC〇3水溶液直至pH=8，用CH2Cb萃取產物。經 NajO4乾燥組合之有機相以得到呈無色油狀之標題產物 140547.doc -71· 200951123 (25 mg ’ 98%)。ES-MS m/e: 500.9 (M+H+)。 實例45 N-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-«tb 啶-2-基氧基）乙 基]-4-(3,4-二氯-苯基）·吼咯啶-1-羰基]_環己基}-N-甲基-乙 醮胺

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-笨基）-0比咯啶-3-基]-乙氧基卜菸鹼腈（VII_B-2) -羧酸：4-(乙醯基-甲基-胺基）_環己烷甲酸（JP2006298909 中所述），ES-MS m/e: 542.9 (Μ+Η+)。 實例46 l-(4-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(SR)-l_(5-三氟甲 基咬-2-基氧基）-已基]-«it洛咬-1-數基旅咬-1-基）-乙明

I40547.doc -72· 200951123 根據通用程序i使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：2-{(SR)-i-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-乙氧基卜5-三氟甲基-吡啶（VII-B-3) -緩酸：1-乙醯基-派啶-4-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 558·1 (M+H+)。 實例47 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-【1-(1·甲基環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基卜已氧基）-菸婊腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-Φ 吡咯啶_3_基]-乙氧基}-菸鹼腈（VII-B-2) -羧酸：1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸（下文所述）， ES-MS m/e: 592.0 (M+H+) 0 1-(1-甲基-環丙烷羰基）-旅啶-4-甲酸： a) 1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸乙酯 將 EDC(27.10 g，0.141 mol)、HOBt(19.10 g，0.141 g)及 丑13>1(35.93 1111^，0.259 111〇1)添加至1-甲基-環丙院甲酸（14.4 g ’ 0.144 mol)於200 mL CH2C12中之攪拌溶液中。在室溫 下1小時後，添加α辰。定-4-甲酸乙醋（1 8.90 g，0.120 mol)。 140547.doc -73· 200951123

狀之標題化合物。 b) 1-(1-甲基-環丙烷幾基）_哌啶_4甲酸 將 Li0H.H20(6.86 g ’ 0.163 mol)添加至甲基-環丙烷 羰基）-哌啶-4-曱酸乙酯（26 〇9 g，〇 1〇9 m〇1)於 tHf、Et〇H 及H2〇(l/l/l)之5〇〇爪匕混合物中之攪拌溶液中。在室溫下i 小時後’蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2C12中且用1 Μ鹽 酸水溶液洗滌有機相。將有機相經^^25〇4乾燥且在真空下 療發以得到19.8 g(86%)呈白色固體狀之標題化合物。ES- MS m/e: 212.1 (M+H+)。 實例48 [(3118,4811)-3-[(811)-1-(5-氣-««1啶-2-基氧基）-乙基】-4-(2,4· 二氟-苯基咯啶-1-基】-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）_哌啶-4- 基]-甲酮

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：5-氣-2-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(2,4-二氟-苯基）-'J比咯啶-3-基]-乙氧基}-n比啶（VII-B-4) 140547.doc •74- 200951123 -幾酸：ι-(ι-甲基-環丙烷羰基）_哌啶_4_甲酸（下文所述;）， ES-MS m/e: 532.2 (M+H+)。 1-(1-甲基-環丙烷羰基哌啶-4-甲酸： a) 1-(1-甲基-環丙烷羰基哌啶_4_τ酸乙酯 將 EDC(27.1〇 g，〇 141 m〇l)、HOBt(19.10 g，0.141 g)及 Et3N(35.93 mL，〇.259 111〇1)添加至1-甲基_環丙烧甲酸（14.4 g，0.144 mol)於200 mL cH2ci2中之攪拌溶液中。在室溫 參 下1小時後’添加哌啶_4_甲酸乙酯（18.90 g，0.120 mol)。 將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著傾至水上且用ch2ci2 萃取。將組合之有機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮。管 柱層析（Si02 ’ EtOAc/H ’ 1:1)得到26.1 g(92%)呈淡黃色油 狀之標題化合物。 b) 1-(1-甲基-環丙燒擬基）·旅唆_4_甲竣

將 Li0H.H20(6.86 g，0.163 mol)添加至 1-(1_ 甲基-環丙烷 羰基）-0底咬-4-甲酸乙酯（26.09 g，〇·ΐ〇9 mol)於 THF、EtOH

φ 及Η2〇(1/1/1)之500 mL混合物中之授拌溶液中。在室溫下J 小時後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2Cl2中且用i 酸水溶液洗滌有機相。將有機相經Na2S〇4乾燥且在真空下 蒸發以得到19.8 g(86%)呈白色固體狀之標題化合物。ES_ • MS m/e: 212.1 (M+H+)。 實例49 乙醮基_哌啶羰基）4 (4 氰 基-苯基）-«Λ咯啶-3_基】·乙氧基卜菸蜍腈 140547.doc -75- 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： •°比咯啶中間物：6-{(SR)-1-[(3rS，4SR)-4-(4-氰基-苯基）_°比 略啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈（νπ-Β-5) -羧酸：1-乙醯基-哌啶-4-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 472.3 (M+H+) 〇 實例50 4-{(3SR，4RS)-l-(l-乙醯基-哌啶-4-羰基）-4-[(SR)-l-(5-三氟 甲基-nt啶-2-基氧基）-己基】-nt咯啶-3-基}-苯甲腈

Ο 根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：4-{(3SR,4RS)-4-[l_((SR)-5-三氟曱基-吡 啶-2-基氧基）-乙基]-η比咯啶-3-基}-苯曱腈（VII-B-6) -羧酸：1-乙醯基-哌啶-4·甲酸（市售）’ ES-MS m/e: 515.3 (Μ+Η+)。 140547.doc • 76· 200951123 實例51 4-{(3SR，4RS)-l-(l -乙龜基-旅咬-4-叛基）-4-[(SR)-l-(5-氯-咕啶-2-基氧基）-乙基]-咐i咯啶-3_基}_苯甲腈

根據通用程序I使以下兩者偶合： -吡咯啶中間物：氣-吡啶-2-基 氧基）-乙基]比咯啶_3-基}-苯甲腈（VII-B-7) -羧酸：1-乙醯基_〇底啶_4_甲酸（市售）， ES-MS m/e: 481.2 (Μ+Η+)。 實例52 {(38,4尺)-3-(4-氣-苯基）-4-[(8)-1-(5-氣-吡啶-2-基氧基）-已 基]咯啶-1-基}-丨1-(1·甲基-環丙烷羰基）_承啶-4-基]-甲明

根據通用程序I使以下兩者偶合： 比洛咬中間物：5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）_比 咯啶―3 —基]-乙氧基}·"比啶（VII-B-8) 140547.doc •77- 200951123 -羧酸：1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸（下文所述）， ES-MS m/e: 530.1 (M+H+)。 1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸： a) 1-(1-甲基-環丙烷羰基）·哌啶-4-甲酸乙酯 將 EDC(27.10 g，0.141 mol)、HOBt(19_10 g，0.141 g)及 £4>!(3 5.93 111[，0.259 111〇1)添加至1-曱基-環丙烷曱酸（14.4 g，0.144 mol)於200 mL CH2C12中之攪拌溶液中。在室溫 下1小時後，添加哌啶-4-甲酸乙酯（18.90 g，0.120 mol)。 將混合物在室溫下擾拌隔夜，且接著傾至水上且用ch2ci2 萃取。將組合之有機相經Na2S04乾燥且在真空下濃縮。管 柱層析（Si02，EtOAc/H，1:1)得到26.1 g(92%)呈淡黃色油 狀之標題化合物。 b) 1-(1-甲基-環丙烧幾基）_旅咬_4_甲酸

將 Li0H.H20(6.86 g，0.163 mol)添加至 i_(1_ 甲基-環丙烷 叛基）-0辰咬-4-甲酸乙醋（26.09 g，0.109 mol)於 THF、EtOH 及H2〇(l/l/l)之500 mL混合物中之攪拌溶液中。在室溫下i 小時後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解kCH2C12中且用ι河鹽 酸水溶液洗滌有機相。將有機相經ν&2§〇4乾燥且在真空下 蒸發以得到19.8 g(86%)呈白色固體狀之標題化合H MS m/e: 212.1 (M+H+)。 X例53 {(3S，4R)_3-(4-氣_3_氣·苯基氯吹咬 2 基氧 基）-已基甲基環丙燒援基）旅〜 基】-甲_ 140547.doc -78- 200951123

根據通用程序i使以下兩者偶合： 比咯啶中間物：5-氯-2-{(S)-l-[(3R，4S)-4-(4-氯 氟-笨 基）_°比咯啶基]-乙氧基}-D比啶（VII-B-9) -羧酸：1-(1-甲基_環丙烷羰基）_哌啶_4_甲酸（下文所述）’ ES-MS m/e: 548.2 (M+H+)。 1-(1-甲基-環丙烷羰基）_哌啶_4_甲酸： a) 1(1-甲基-環丙烷羰基）_哌啶_4_甲酸乙酯 將 EDC(27.1〇 g，0.141 mol)、HOBt(19.10 g，〇·141 g)及

Et3N(35.93 mL，0.259 mol)添加至l-甲基-環丙燒甲酸（14.4 g，0.144 mol)於200 mL· CH2C12中之攪拌溶液中。在室溫 下1小時後’添加哌啶-4-甲酸乙酯（18.90 g，0.120 mol)。 將混合物在室溫下攪拌隔夜’且接著傾至水上且用ch2ci2 萃取。將組合之有機相經Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮。管 柱層析（Si02 ’ EtOAc/H，1:1)得到26.1 g(92%)呈淡黃色油 狀之標題化合物。 b) 1-(1-甲基-環丙烧叛基）_旅咬_4_甲酸 將 LiOH.H2〇(6’86 g，0.163 mol)添加至 甲基-環丙燒 羰基）-°辰咬-4-甲酸乙酯（26.09 g，〇.109 m〇1)於thf、Et0H 及H2〇(l/l/l)之500 mL混合物中之攪拌溶液中。在室溫下i 140547.doc •79- 200951123 小時後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2C12中且用1 Μ鹽 酸水溶液洗滌有機相。將有機相經Na2S04乾燥且在真空下 蒸發以得到19.8 g(86%)呈白色固體狀之標題化合物。丑8-MS m/e: 212.1 (M+H+)。 140547.doc 80-

Claims (1)

1. 200951123 七、申請專利範圍： 1. 一種通式I化合物，

   其中：

   R1 為氫或低碳烷基； R2 為低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或為鹵素或 CN，且若〇為2，則可彼此獨立； Ar 為芳基或雜芳基； R' 為氫、低碳烷基、i素、氰基或經鹵素取代之低 碳烧基； R3 為氫、低碳烷基或羥基； X 為-CH(R4)-、-N(R4')-或-0-; R4 為氫、羥基、=0、低碳烷基、低碳炔基、-S(0)2- 低碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-c(o)ch2o-低碳烷 基、-ch2cn、-c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基，其 中該環烷基視情況經氰基、低碳烷基、一或兩個 鹵素原子、=〇或經胺基取代，或R4為-C(0)0-低 碳烷基、-NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷基、 -NRC(O)-低碳烷基或-CH20-低碳烷基；且 R 為鼠、低碳烧基、-S(0)2 -低碳烧基、-C(Ο)-低碳 烷基、-c(〇)ch2-o-低碳烷基、-ch2cn、-c(o)cn、 140547.doc 200951123 -C(0)CH2CN、-c(o)-環烷基，其中該環烷基視情 況經氣基、低碳烧基、一或兩個_素原子、=〇哎 經胺基取代’或R為-C(0)0-低碳燒基或_ch2〇_ 低碳烷基； R 為氮或低碳烧基；或 R3及R4可與其所連接之碳原子一起形成5員或6員非芳環 或 ， R3及R4'可與其所連接之氮原子及碳原子一起形成5員或6 員非芳環； 0 當η 為0時，m為0、1或2;或 當n 為1時_，m為0或1 ; n 為0或1 ; 0 為 0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上具活性之鹽、外消旋混合物、對映異構 體、光學異構體或互變異構形式。 、/' 2. 如凊求項1之式I化合物，

   其中： Rl 為低碳烷基； R2為自素或CN，且若〇為2,則可彼此獨立； 140547.doc -2- 200951123 Ar 為雜芳基； R, 為鹵素、氰基或經i素取代之低碳烷基； R3 為氫或羥基； X 為-CH(R4)-、-N(R4')-或-Ο-; R4 為氯、經基、=〇、低碳快基、-S(0)2_低碳烧基’ 或為-NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷基、 -NRC(O)-低碳烷基或-CH20-低碳烷基；且 R4， 參 為氮、低碳烧基、-S(0)2 -低碳烧基、-C(O) -低碳 烷基、-c(o)ch2-o-低碳烷基、-CH2CN、 -c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基，其中該環烷基視情 況經氰基、低碳烷基、一或兩個鹵素原子、=〇或 經胺基取代，或R4’為-C(0)0-低碳烷基； R 為氫或低碳烷基；或 當η 為0時，m為0、1或2 ;或 當η 為1時，m為0或1 ; ⑩ 11 〇 為0或1 ; 為1或2 ; 或其醫藥學上具活性之鹽、外消旋混合物、對映異構 體、光學異構體或互變異構形式。 3. 如請求項2之式I化合物，其中Ar為吡啶基。 4. 如請求項3之式I化合物，其中X為-CH(R4)-。 5. 如請求項4之式I化合物，其中該·等化合物為： {4-[(31^,4811)-3-[(811)-1-(5-氯-。比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-'1比洛咬-1-搂基]-壤己基}-胺基曱酸曱 140547.doc 200951123 酯； [(3RS,4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣-吼啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(4-甲氧基甲基-環己基）-甲 酮； [(3RS,4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣-吼啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-1-基]-(4-乙炔基-環己基）-甲酮； 4-[(3118,4811)-3-[(8尺)-1-(5-氣-°比咬-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4_二氣-苯基）_D比洛°定-1-幾基]-環己酮； {4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基-»比峻-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-咐•咯啶-l_羰基]•環己基卜甲基-胺基甲 酸第三丁酯； {4-[(31^，4311)-3-[(811)-1-(5-氰基-吼啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-1·羰基]•環己基胺基曱酸第 三丁酯；或 N-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基- η比唆-2 -基氧基）-乙 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-ΐ_羰基卜環己基卜Ν-甲基_ 乙醯胺。 6.如請求項3之式I化合物，其中X為-N(R4)-。 7·如請求項6之式I化合物’其中該等化合物為： l-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣· 〇比啶 _2_基氧基）乙基]_ 4-(3,4·二氣-苯基吡咯啶_1_羰基]_哌啶_丨_基卜乙酮； 6-{(SR)-i_[(3RS,牝尺)-!·。-乙醯基-哌啶-4_羰基）·4_(34_ 二氣-苯基）_吡咯啶_1_基]_(1_環丁烷羰基哌啶_4_基）-甲 酮； 140547.doc -4- 200951123 [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯-°比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氣-苯基）-η比咯啶-3-基]-乙氧基}-菸鹼腈； [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氯-°比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氯-苯基）-〇比洛咬-1 -基]-(1 -異丁基-旅0定-4-基）-曱 酮； 4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氰基比啶-2-基氧基）-乙基]-4-(3,4-二氯·苯基）-吡咯啶-1-羰基]-哌啶-1-曱酸第三丁 酯； 6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-l-(l-環丙烷羰基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4_二氣-苯基比洛。定-3 -基]-乙氧基}-於驗猜； 6-((SR)-l_{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基曱基-環 丙院幾基）-派。定-4 -幾基]-σ比洛咬-3-基}-乙氧基）-终驗 腈； 6-{(811)-1-[(3118,4811)-1-[1-(1-胺基-環丙烷羰基）-哌啶_4· 幾基]·4·(3,4-二氣-苯基）-0比洛咬-3-基]-乙氧基}·終驗 Φ 腈； 6-{(811)-1-[(3118,4811)-1-(1-環丁烷羰基-哌啶-4-羰基）·^ (3,4-二氣-苯基）-°比咯咬-3-基]-乙氧基}-終驗猜； • 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-l-[l-(3-側氧基 _ 環丁烷羰基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-乙氧基）_终驗 腈； 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1-丙醯基_呢 °定-4-幾基）-°比洛咬-3-基]-乙氧基}-於驗猜； 6-{(SR)-l-[(3RS，4SR)-l-[l-(2-氰基-乙醯基）-〇辰咬 幾 140547.doc 200951123 基]-4-(3,4-二氣-苯基）-"比咯啶-3-基]-乙氧基}•菸鹼腈； 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)_4-(3,4-二氯-苯基甲氛基 _ 乙醯基）-哌啶-4-羰基]比咯啶_3_基}-乙氧基）-菸鹼腈； 1-(4-{(3 8尺，41^)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(81〇-1-(5-三氟甲 基-吼啶-2-基氧基）-乙基]-吡咯啶-1-羰基卜哌啶-1-基）_乙 酮； 、 6-((SR)-l-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基 •甲基 _環 ， 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙氧基）·終驗 腈； ❽ [(3RS，4SR)-3-[(SR)-l-(5-氣-0比0定-2-基氧基）-乙基]_4_ (2,4-二氟-苯基）-β比咯啶-1-基]-[1_(丨_曱基·環丙烷羰基）_ 0底咬-4-基]-甲酮； {(3S，4R)-3-(4-氣-苯基）-4-[(S)-l-(5-氣-»比咬-2-基氧基）- 乙基比咯啶-1-基卜[1_(1•曱基-環丙烷羰基）_哌啶_4_基]_ 甲酮；或 {(3S，4R)-3-(4-氣-3-氣-苯基）-4-[(S)-l-(5-氣-吼咬-2-基氧 ❹ 基）-乙基]-吡咯啶-1-基}-[1_(1_甲基_環丙烷羰基）_哌啶_4_ 基]-曱 gjsj。 8. 如請求項3之式I化合物，其中乂為_〇_。 ’ 9. 如請求項8之式I化合物，其中該化合物為： {(3SR’4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4_[(SR)_1(5 三氟曱基_0比 啶-2-基氧基）_乙基]·„比咯啶_丨_基卜（四氫哌喃_4基卜甲 酮。 10· —種用於製備如請求項丨之式i化合物之方法，該方法包 140547.doc -6 - 200951123 含·· a)使下式化合物 (r2L

   Ar-(R，)〇 〕’ VII 與下式之合適醯基氯或羧酸偶合， 0.

   Μ 〇n-^R3 X()/ 其中Y為鹵素或羥基， 以得到下式化合物

   其中取代基R1、R2、R'、R3、X及Ar及定義ο、η及m如上 文所述， b)使下式化合物

   與下式化合物反應 140547.doc VIII 200951123 R4-Z 其中z為鹵素， 以得到下式化合物

   其中取代基 R_i、R2、r3、r4,、r| 上文所述，或 及Ar及定義 必要時，使該等所獲得之化合物轉化為 之酸加成鹽。 醫藥 0、η及m如 學上可接受 11.12. 13. 14. 如請求項1至9中任一項之化合物 方法或由等價方法來製備。 其係由如請求項1〇之 一種藥劑，其含有一或多種如請求項i 合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 至9中任—項之化 如請求項12之藥劑’其用於治療抑鬱、疼痛、精神病、 帕金森氏病（parkins0n，s disease)、精神分裂症焦慮及 注意力不足過動症（ADHD)。 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製 造用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森氏病、精神分 裂症、焦慮及注意力不足過動症（ADHD)之藥劑。 140547.doc -8 - 200951123 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   140547.doc