CN102056918A

CN102056918A - 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷醚衍生物

Info

Publication number: CN102056918A
Application number: CN2009801213286A
Authority: CN
Inventors: P·雅布翁斯基; 川崎贤一; H·柯纳斯特; A·林博格; M·内特科文; H·拉特尼; C·雷默
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-05-11
Also published as: TW200951123A; CA2720285A1; KR20110010768A; AU2009256680A1; JP2011522855A; US20090306043A1; WO2009150110A1; AR072078A1; US8063075B2; EP2294063A1; MX2010011161A; ATE531709T1; ES2376188T3; IL207577A0; BRPI0914797A2; EP2294063B1

Abstract

本发明涉及式I化合物，

；其中R¹、R²、R³、R’、Ar、o、n和m如说明书中所定义。已经发现本发明的化合物是高潜能NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

Description

作为NK3受体拮抗剂的吡咯烷醚衍生物

本发明涉及式I化合物，

其中

R¹是氢或低级烷基；

R²是低级烷基、被卤素取代的低级烷基，或者是卤素或CN，并且如果o是2，可以是相互独立的；

Ar是芳基或杂芳基；

R’是氢、低级烷基、卤素、氰基或被卤素取代的低级烷基；

R³是氢、低级烷基或羟基；

X是-CH(R⁴)-、-N(R^4’)-或-O-；

R⁴是氢、羟基、＝O、低级烷基、低级炔基(alkinyl)、-S(O)₂-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH₂O-低级烷基、-CH₂CN、-C(O)CH₂CN、-C(O)-环烷基，其中环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两个卤素原子、＝O或被氨基取代，或者是

-C(O)O-低级烷基、-NH-低级烷基、-NRC(O)O-低级烷基、-NRC(O)-低级烷基或-CH₂O-低级烷基；且

R^4’是氢、低级烷基、-S(O)₂-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH₂-O-低级烷基、-CH₂CN、-C(O)CN、-C(O)CH₂CN、-C(O)-环烷基，其中环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两个卤素原子、＝O或被氨基取代，或者是-C(O)O-低级烷基或-CH₂O-低级烷基；

R是氢或低级烷基；或

R³和R⁴可以与它们所连接的碳原子一起形成五或六元非芳族环或者

R³和R^4’可以与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成五或六元非芳族环；

当n是0时，m是0、1或2；或

当n是1时，m是0或1；

n是0或1；

o是0、1、2或3；

或其药学上有活性的盐、外消旋混合物、对映体、旋光异构体或互变异构形式。

本发明包括所有立体异构体形式，包括式I化合物的单个的非对映异构体和对映体，以及其外消旋的和非外消旋的混合物。

已经发现本发明的化合物是用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)的高潜能的NK-3受体拮抗剂。

三种主要的哺乳动物速激肽(P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB))属于享有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂的神经肽家族。作为神经递质，这些肽通过被称为NK-1、NK-2和NK-3的三种不同的神经激肽(NK)受体发挥其生物学活性。SP优先与NK-1受体结合，NKA优先与NK-2受体结合，NKB优先与NK-3受体结合。

NK-3受体特征在于主要在CNS中表达，已经表明其参与调控中枢单胺能系统。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。

精神分裂症是主要的神经精神病学障碍之一，以严重的和长期的精神损害为特征。这种破坏性疾病影响约1％的世界人口。症状开始于成人期早期，随后出现人际和社交功能障碍期。精神分裂症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感缺乏、语言贫乏、记忆与注意力缺陷以及回避社交(阴性症状)。

数十年来，科学家和临床医师一直致力于发现用于精神分裂症的药理学治疗的理想药物。但是，由于症状的多样性所造成的这些障碍的复杂性使得这些努力鲜有成效。就精神分裂症的诊断而言，没有特定的病灶特征，没有单一症状始终存在于所有患者中。因此，一直就将精神分裂症诊断为单一障碍还是诊断为多种不同的障碍进行讨论，但是仍无定论。用于精神分裂症的新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病的原因和性质的知识。已经在药理学研究的基础上提出了一些神经化学假说，以便为相应疗法的开发提供理论支持：多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性表现和症状的功效可能需要适宜的多受体亲和性。此外，由于精神分裂症患者的坚持能力低，因此理想的抗精神分裂症药将优选具有允许每天给药一次的低剂量。

近些年来，文献中报道了用选择性NK1和NK2受体拮抗剂进行的临床研究，给出了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治疗结果。在利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法诱发的呕吐、恶心和抑郁以及利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘中产生了最令人兴奋的数据。相反，直到2000年才有文献报道关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142,801)是第一种确定的强效的选择性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，可治疗精神分裂症，这在文献中有报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。在II期试验中已经显示所申请的药物SR 142,801对精神分裂症的阳性症状如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性运动活动(excited motor activity)和语无伦次有活性，但是在阴性症状的治疗中无活性，所述阴性症状是抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆与注意力缺陷。

神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massach usetts)。

本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备、以本发明的化合物为基础的药物及其制备以及式I化合物在控制或预防疾患如抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)中的用途。

使用本发明的化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现或组合出现时均适用。

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的所述基团。

术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的如上所定义的烷基，例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CF₂CF₃等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的所述基团。

术语“低级炔基”表示含有2-8个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、正-丁炔基、异-丁炔基等。优选的低级炔基是具有2-4个碳原子的所述基团。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

术语“芳基”表示由一个或多个稠合的含有6-14个碳原子的环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的环状芳族烃基，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选的是苯基。

术语“杂芳基”表示由一个环或多个稠合的含有5-14个环原子、优选含有5-10个环原子的环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的环状芳族烃基，其含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、

二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶基。

术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。

本发明优选的化合物涉及式I化合物，

其中

R¹是低级烷基；

R²是卤素或CN，并且如果o是2，可以是相互独立的；

Ar是杂芳基；

R’是卤素、氰基或被卤素取代的低级烷基；

R³是氢或羟基；

X是-CH(R⁴)-、-N(R^4’)-或-O-；

R⁴是氢、羟基、＝O、低级炔基、-S(O)₂-低级烷基，

或者是-NH-低级烷基、-NRC(O)O-低级烷基、-NRC(O)-低级烷基或-CH₂O-低级烷基；且

R^4’是氢、低级烷基、-S(O)₂-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH₂-O-低级烷基、-CH₂CN、-C(O)CH₂CN、-C(O)-环烷基，其中环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两个卤素原子、＝O或被氨基取代，或者是-C(O)O-低级烷基；

R是氢或低级烷基；或

当n是0时，m是0、1或2；或

当n是1时，m是0或1；

n是0或1；

o是1或2；

优选其中Ar是杂芳基的式I化合物。尤其优选其中Ar是吡啶基的式I化合物。

优选其中X是-CH(R⁴)-的式I化合物。例如下列化合物：

{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸甲酯

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲氧基甲基-环己基)-甲酮

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-乙炔基-环己基)-甲酮

4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己酮

{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯或

N-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-N-甲基-乙酰胺。

优选其中X是-N(R^4’)-的式I化合物。例如下列化合物：

1-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-乙酮

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈吡咯烷-1-基]-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-甲酮

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮

4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-[1-(1-氨基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-氧代-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

1-4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮或

{(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮。

还优选其中X是-O-的式I化合物。例如下列化合物：

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。

本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线来进行。本发明的化合物的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。除非作出相反说明，否则在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文所给出的含义。

式I化合物能通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过与下文给出的方法类似的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法制备。

本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下文所述的方法制备，该方法包括

a)使式VII的化合物

与下式的适合的酰氯或羧酸偶联，

其中Y是卤素或羟基，

得到式I的化合物，

其中取代基R¹、R²、R’、R³、X和Ar以及定义o、n和m如上文所述，

b)使式VIII的化合物

与下式的化合物反应，

R⁴’-Z

其中Z是卤素，

得到式I的化合物，

其中取代基R¹、R²、R³、R^4’、R’、Ar以及定义o、n和m如上文所述，或者

如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。

在流程图I-V和实施例1-53中进一步更详细地描述了式I化合物的制备。

缩写：

CH₂Cl₂：二氯甲烷；

DMAP：二甲基氨基吡啶；

HOBt：1-羟基-苯并三唑水合物；

EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

Et₃N：三乙胺；

EtOAc：乙酸乙酯；

H：己烷；

RT：室温；

PPh₃：三苯膦；

DBAD：偶氮二甲酸二叔丁基酯

通用流程图I

其中Y是卤素或羟基，R¹是低级烷基，其它定义如上所述。

3，4-二取代吡咯烷IV是通过取代的(E)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物II与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III原位产生的偶氮甲碱内

盐之间在催化量的酸如TFA存在下进行立体特异性1，3-偶极环加成反应制备的。使用标准条件例如LiAlH₄还原乙酰基部分，得到两种非对映异构体V-A和V-B，随后将其用柱色谱法分离。然后将每个非对映异构体以相同方式分别转化为最终衍生物I-A和I-B。例如，将V-B与例如苯酚、吡啶醇或嘧啶醇进行标准Mitsunobu反应，得到芳基醚VI-B。然后使用几种已知操作进行选择性N-去苄基，得到VII-B，所用操作是与芳族环的取代模式相容的。使用已知方法通过与适合的酰氯或羧酸偶联制备最终衍生物I-B，其中Y是羟基或卤素，R¹是甲基，其它定义如上文所述。

通用流程图II

其中Y是羟基或卤素，Z是卤素，其它定义如上文所述。

或者，吡咯烷VII-B可以与羧酸衍生物偶联，其后进行选择性Boc去保护，得到中间体VIII-B。使用众所周知的反应和操作通过与R^4’-Y偶联制备最终衍生物I-B-1。以相同方式可以将非对映体VII-A转化成最终衍生物I-A。

通用流程图III

作为流程图I所示的Mitsunobu反应的替代方法，当Ar部分是邻-吡啶基或邻-嘧啶基时，可以将衍生物V-A和V-B用在亲核芳族取代反应中，分别得到VI-B和VI-A。

通用流程图IV

制备中间体IV(R¹是Me)的供选择的方法如流程图4中所示。可商购获得的丁-3-炔-2-酮IX和由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III原位产生的偶氮甲碱内

盐在催化量的酸如TFA存在下进行1，3-偶极环加成反应，得到二氢吡咯衍生物X。在手性膦配体如(R)或(S)-BINAP存在下用Rh(I)催化剂如乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(Rhacetylacetonatbis(ethylene))催化烃基代硼酸(boronic acid)的1，4-加成反应，得到光学富集的二取代的吡咯烷IV。更早时候已经报导了类似的Rh-催化的不对称1，4-芳基化(Tet.Lett.，2004，45(16)，3265)。

通用流程图V

其中R¹等于H的I-C型衍生物通过下列途径(流程图5)制备。通过(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物XI与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺III原位产生的偶氮甲碱内

盐在催化量的酸如TFA存在下进行立体特异性的1，3-偶极环加成反应制备了3，4-二取代的吡咯烷XII。

使用标准条件例如LiAlH₄还原酯部分，得到伯醇V-C。与例如苯酚、吡啶醇、嘧啶醇进行标准Mitsunobu反应，得到芳基醚VI-C。然后使用几种已知的操作进行选择性N-去苄基，得到VII-C，所用操作是与芳族环的取代模式相容的。通过使用已知方法与合适的酰氯或羧酸偶联获得了最终的衍生物I-C。

实验操作

如前所述，式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明的化合物是神经激肽3(NK-3)受体拮抗剂。根据下文给出的试验对化合物进行了研究。

实验操作

根据下文给出的试验对化合物进行了研究。

[³H]SR142801竞争结合测定

用[³H]SR142801(目录号TRK1035，比活性：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和由短暂表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜进行hNK3受体结合实验。在消融后，将膜匀浆在48,000X g下于4℃离心10分钟，将沉淀物重新混悬于50mMTris-HCl、4mM MnCl₂、1μM磷酸阿米酮、0.1％BSA结合缓冲液(pH 7.4)中至5μg蛋白/孔的最终测定浓度。对于抑制实验而言，将膜与浓度等于放射配体的K_D值的[³H]SR142801和10种抑制化合物浓度(0.0003-10μM)一起于室温(RT)孵育75分钟(总反应体积为500μl)。在孵育结束时，用Filtermate 196收获器(Packard BioScience)将膜过滤到unitfilter(96-孔白色微量培养板，具有结合的在0.3％PEI+0.3％BSA中预孵育了1小时的GF/C滤器，Packard BioScience，Meriden，CT)上并用冰冷的50mMTris-HCl，pH 7.4缓冲液洗涤4次。在10μM SB222200存在下测量两种放射配体的非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)并振摇1小时后，在具有淬灭校正的Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上对滤器上的放射性进行计数(5分钟)。用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程y＝100/(1+(x/IC₅₀)^nH)(其中n_H＝斜率因子)拟合抑制曲线。由抑制曲线获得IC₅₀值，用Cheng-Prussoff方程K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_D)(其中[L]是放射配体的浓度，K_D是由饱和等温线获得的其对该受体的解离常数)计算亲和性常数(K_i)值。所有实验均一式两份地进行，计算各K_i值的均值±标准误差(SEM)。

具有良好的hNK-3受体亲和性的优选化合物的一些结果在下面的表1中给出。

表1

实施例数据[μM] 实施例数据[μM]

1 0.0047 21 0.0021

2 0.0076 22 0.0036

3 0.0012 23 0.0075

5 0.0095 24 0.0036

6 0.0058 42 0.0028

10 0.009 43 0.007

11 0.0061 45 0.004

12 0.0092 46 0.0018

13 0.0044 47 0.0019

14 0.0049 48 0.0074

17 0.0046 52 0.001

19 0.0077 53 0.0008

20 0.0026

式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐能用作药物，例如，以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。

能用用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式I化合物和它们的可药用的酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类赋形剂。

用于软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有另外的其它治疗上有价值的物质。

剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将符合个体需要。一般而言，在口服施用的情况下，约10至1000mg通式I化合物/人的日剂量应当是适宜的，但是当必要时，也能超出上述的上限。

实施例A

以通常方式制备下列组合物的片剂：

实施例B

制备下列组合物的胶囊：

将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物放回混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。用机器将该混合物填充入硬明胶胶囊中。

实施例C

制备下列组合物的栓剂：

将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。然后，向其中加入粉碎细的活性物质，搅拌至其完全分散。将该混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂并单个包装在蜡纸或金属箔中。

下列实施例举例说明了本发明，但是不限制本发明。所有温度均是以摄氏度为单位给出的。

通用操作I：酰胺(Amid)偶联(吡咯烷VII和羧酸)

向搅拌着的羧酸衍生物(可商购获得或者是文献中已知的)(1mmol)在10mL CH₂Cl₂中的溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt和Et₃N(1.3mmol)。于室温1小时后，加入通式(VII)的吡咯烷中间体。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用闪式色谱法或制备型HPLC处理，得到标题化合物。

通用操作II：式VII或VIII化合物与酰氯、氯甲酸酯或磺酰氯之间的偶联

将式(VII)的吡咯烷(1mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液用Et₃N(1.2mmol)和酰氯、氯甲酸酯或磺酰氯(1.2mmol)处理，于室温搅拌过夜。用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

式VII-B的吡咯烷中间体

吡咯烷VII-B-1

5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-1)

历经30分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(32.78g，0.138mol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液滴加到于0℃搅拌着的(E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.80g，0.092mol)和三氟乙酸(1.05mL，0.009mol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液中。除去冰浴，将溶液于25℃再搅拌48小时。然后浓缩，用闪式色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 98∶2)纯化，得到28.3g(88％)标题化合物，是黄色油状物。ES-MS m/e：348.2(M+H⁺)。

b)(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-1) 和(RS)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)

向于0℃的1-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-1)(14.90g，0.043mol)在THF(300mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(2.05g，0.051mol)。连续搅拌1小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心地淬灭反应混合物，在真空下浓缩，用EtOAC萃取产物。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，在真空下浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离两种非对映异构体，得到(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)4.69g(31％)，为白色固体，ES-MS m/e：350.2(M+H⁺)和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-1)，5.30g(35％)，为白色固体，ES-MS m/e：350.2(M+H⁺)。

c)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5- 氯-吡啶

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(3.14g，9.4mmol)在THF(70mL)中的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.832g，6.42mmol)，然后加入DBAD(1.578g，6.85mmol)。5分钟后，加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)(1.50g，4.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1MNaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶6)处理，得到1.71g(87％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：461.2(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)

向溶解在CH₃CN(50mL)中的2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶(1.71g(3.71mmol)的溶液中加入0.75mL(5.57mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，于室温连续搅拌4小时。在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在AcOH(30mL)中，之后分批加入总共1.0g Zn粉。于室温3小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，在真空下除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取，用Na₂SO₄干燥有机相，用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)处理，得到0.74g(54％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：373.1(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-2

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(1.97g)在THF(300mL)中的混悬液中加入6-羟基-烟腈(0.61g，5.1mmol)，然后加入DBAD(1.10g)。5分钟后，加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)(1.20g，3.4mmol，上文所述的)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1M NaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)处理，得到1.02g(66％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：452.0(M+H⁺)。

b)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (VII-B-2)

向溶解在CH₃CN(50mL)中的6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈0.75g(1.70mmol)的溶液中加入0.56mL(4.14mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，于室温连续搅拌4小时。在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在AcOH(30mL)中，之后分批加入总共0.45g Zn粉。于室温3小时后，用硅藻土过滤反应混合物，在真空下除去溶剂，随后用EtOAc/NaHCO₃水溶液(碱性pH)萃取，用Na₂SO₄干燥有机相，用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)处理，得到0.36g(60％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：362.3(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-3

2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶

a)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5- 三氟甲基-吡啶

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(0.77g)在THF(25mL)中的混悬液中加入5-三氟甲基-吡啶-2-醇(0.28g，1.75mmol)，然后加入DBAD(0.43g)。5分钟后，加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)(0.41g，1.17mmol，上文所述的)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1M NaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶4)处理，得到0.45g(78％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：495.8(M+H⁺)。

b)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(VII-B-3)

向溶解在甲苯(5mL)中的2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶0.45g(0.91mmol)的溶液中加入0.30mL(2.7mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.46mL Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(5mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到0.32g(87％)标题化合物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：405.9(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-4

5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮

在两颈烧瓶中加入2，4-二氟苯甲醛(4.0g，28.1mmol)和(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(5.78g，33.0mmol)，冷却至0℃。滴加在H₂O(14mL)中的K₂CO₃(7.62g，55.1mmol)。于室温连续搅拌过夜。用EtOAc萃取产物，用Na₂SO₄干燥有机相，用闪式色谱法(SiO₂，庚烷/EtOAc 1∶3)处理，得到4.0g(79％)标题化合物，为浅黄色油状物。

b)1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-4)

历经30分钟将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(7.82g，32.9mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液滴加到于0℃搅拌着的(E)-4-(2，4-二氟-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.0g，21.9mmol)和三氟乙酸(0.17mL，0.21mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。除去冰浴，将该溶液于25℃再搅拌48小时。然后浓缩，用闪式色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 98∶2)纯化，得到6.2g(89％)标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)。

c)(RS)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-4)和 (SR)-1-[(3SR，4RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-4)

向于0℃的1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-4)(1.87g，5.92mmol)在THF(30mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(0.19g，5.21mol)。连续搅拌1小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心地淬灭反应混合物，在真空下浓缩，用EtOAC萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离两种非对映异构体，得到(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-4)0.72g(38％)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-4)0.374g(19％)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H⁺)。

d)2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5- 氯-吡啶(VI-B-4)

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(1.27g，4.85mmol)在THF(25mL)中的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.429g，3.31mmol)，然后加入DBAD(0.81g，3.51mmol)。5分钟后，加入(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-4)(0.70g，2.20mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1M NaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶6)处理，得到0.69g(73％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：429.2(M+H⁺)。

e)5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (VII-B-4)

向溶解在甲苯(12mL)中的2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶570mg(1.32mmol)的溶液中加入0.43mL(3.96mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.68mL(3.96mmol)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(10mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到350mg(78％)标题化合物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：339.1(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-5

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)4-((E)-3-氧代-丁-1-烯基)-苄腈

在两颈烧瓶中加入4-甲酰基-苄腈(20.0g，0.152mol)和(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(30.4g，0.18mol)，冷却至0℃。滴加在H₂O(45mL)中的K₂CO₃(42.16g，0.305mol)。于室温连续搅拌过夜，用EtOAc萃取产物，将有机相用Na₂SO₄干燥。用闪式色谱法(SiO₂，庚烷/EtOAc 1∶1)处理，得到18.7g(72％)标题化合物，为浅黄色固体。

b)4-((3SR，4RS)-4-乙酰基-1-苄基-吡咯烷-3-基)-苄腈(IV-5)

历经30分钟将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(22.46g，94.6mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液滴加到于0℃搅拌着的4-((E)-3-氧代-丁-1-烯基)-苄腈(10.8g，63.1mmol)和三氟乙酸(0.48mL，6.30mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液中。除去冰浴，将溶液于25℃再搅拌48小时。然后浓缩，用闪式色谱法(SiO₂，EtOac/庚烷1∶1)纯化，得到6.3g(33％)标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：305.1(M+H⁺)。

c)4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-A-5)和 4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-B-5)

向于室温的4-((3SR，4RS)-4-乙酰基-1-苄基-吡咯烷-3-基)-苄腈(IV-5)(IV-5)(6.30g，20.7mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中分批加入LiBH₄(9.49g，0.43mol)。连续搅拌过夜，通过加入NH₄Cl水溶液小心地淬灭反应混合物，在真空下浓缩，用EtOAC萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离两种非对映异构体，得到4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((RS)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-B-5)1.35g(21％)，为无色油状物，ES-MS m/e：307.2(M+H⁺)和4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-A-5)，1.30g(20％)，为无色油状物，ES-MS m/e：307.2(M+H⁺)。

d)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VI-B-5)

向于室温搅拌着的4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-A-5)(0.65g，2.12mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(55％纯度，0.10g，4.1mmol)。10分钟后，加入6-氯-烟腈(0.32g，2.33mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/饱和NH₄Cl水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.39g(45％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：409.3(M+H⁺)。

e)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (VII-B-5)

向溶解在甲苯(10mL)中的6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VI-B-5)380mg(0.93mmol)的溶液中加入0.30mL(2.79mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.47mL(2.79mmol)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(10mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到105mg(35％)标题化合物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：319.2(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-6

4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈

a)4-{(3SR，4RS)-1-苄基-4-[1-((SR)-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈(VI-B-6)

向于室温搅拌着的4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-A-5)(0.65g，2.12mmol，上文所述的)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(55％纯度，0.10g，4.1mmol)。10分钟后，加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(0.42g，2.33mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/饱和NH₄Cl水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.15g(15％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：452.1(M+H⁺)。

b)4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3- 基}-苄腈(VII-B-6)

向溶解在甲苯(5mL)中的4-{(3SR，4RS)-1-苄基-4-[1-((SR)-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈(VI-B-6)150mg(0.33mmol)的溶液中加入0.11mL(1.00mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.17mL(1.00mmol)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(7.5mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到60mg(50％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：362.2(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-7

4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈

a)4-{(3SR，4RS)-1-苄基-4-[1-((SR)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3- 基}-苄腈(VI-B-7)

向于室温搅拌着的4-[(3SR，4RS)-1-苄基-4-((SR)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-苄腈(V-A-5)(0.65g，2.12mmol，上文所述的)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaH(55％纯度，0.10g，4.1mmol)。10分钟后，加入2，5-二氯-吡啶(0.34g，2.33mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/饱和NH₄Cl水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.75g(78％)标题化合物，为无色油状物。ES-MSm/e：418.3(M+H⁺)。

b)4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈 (VII-B-7)

向溶解在甲苯(20mL)中的4-{(3SR，4RS)-1-苄基-4-[1-((SR)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈(VI-B-7)700mg(1.65mmol)的溶液中加入0.54mL(5.03mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.85mL(5.03mmol)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(30mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到260mg(47％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：328.2(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-8

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮

历经5分钟，向于0℃的N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲基胺(9.76g，0.041mol)在CH₂Cl₂(40mL)中的溶液中滴加丁-3-炔-2-酮(2.0g，0.029mol)，随后加入三氟乙酸(0.22mL，0.003mol)(非常放热的反应)。30分钟后除去冰浴，将溶液于25℃再搅拌2小时。然后浓缩，用闪式色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷1∶1)纯化，得到2.90g(49％)标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：202.2(M+H⁺)。

b)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-8)

在氩气氛下，在两颈烧瓶中加入乙酰丙酮酰双亚乙基化铑(45mg，0.05eq.)、(R)-BINAP(110mg，0.05eq.)和4-氯-苯基硼酸(1.20g，2.2eq.)。加入100mL MeOH和10mL H₂O，随后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.70g)。将反应混合物于55℃加热8小时，冷却至室温，在真空下浓缩。用闪式色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到0.36g(33％)标题产物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：314.0(M+H⁺)。

c)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-8)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-8)

向于0℃的1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.52g，1.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(55mg，1.45mmol)。连续搅拌1小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心地淬灭反应混合物。在真空下浓缩，用EtOAC萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离两种非对映异构体，得到(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-8)0.24g(46％)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)和(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-8)，0.25g(47％)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H⁺)。

d)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 (VI-B-8)

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(0.44g，1.69mmol)在THF(50mL)中的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(0.15g，1.15mmol)，然后加入DBAD(0.28g，1.23mmol)。5分钟后，加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.25g，0.79mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1M NaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)处理，得到0.22g(65％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：427.8(M+H⁺)。

c)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (VII-B-8)

向溶解在甲苯(5mL)中的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶220mg(0.51mmol)的溶液中加入0.17mL(1.53mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.27mL(1.53mmol)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(10mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到110mg(62％)标题化合物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：337.1(M+H⁺)。

吡咯烷VII-B-9

5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶

a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-9)

在氩气氛下，在两颈烧瓶中加入乙酰丙酮酰双亚乙基化铑(31mg，0.05eq.)、(R)-BINAP(74mg，0.05eq.)和4-氯-3-氟-苯基硼酸(825mg，2.5eq.)。加入30mL MeOH和3mL H₂O，随后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(480mg，上文所述的)。将反应混合物于55℃加热3小时，冷却至室温，在真空下浓缩。用闪式色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷2/1)纯化，得到261mg(33％)标题产物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：332.1(M+H⁺)。

b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(IV-A-9)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(IV-B-9)

向于0℃的1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(260mg，0.78mmol)在THF(10mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(26mg，0.68mmol)。连续搅拌1小时，通过加入NH₄Cl水溶液小心地淬灭反应混合物，在真空下浓缩，用EtOAC萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)分离两种非对映异构体，得到(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(IV-B-9)101mg(38％)，为白色固体，ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)和(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(IV-A-9)80mg(30％)，为白色固体，ES-MS m/e：334.2(M+H⁺)。

c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯- 吡啶(VI-B-9)

向于0℃的PPh₃(PPh₃聚合物结合的，3mmol PPh₃/g树脂)(216mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的混悬液中加入5-氯-吡啶-2-醇(58mg，0.45mmol)，然后加入DBAD(110mg，0.48mmol)。5分钟后，加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(100mg，0.30mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，在真空下浓缩。用EtOAc/1M NaOH水溶液萃取，随后用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶3)处理，得到100mg(75％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：445.1(M+H⁺)。

d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (VII-B-9)

向溶解在甲苯(5mL)中的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶98mg(0.22mmol)的溶液中加入0.072mL(0.66mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和0.11mL(0.66mL)Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将粗品溶解在MeOH(5mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，冷却至室温后，在真空下除去挥发性物质，将残余物直接用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)纯化，得到75mg(95％)标题化合物，为浅黄色油状物。ES-MS m/e：355.1(M+H⁺)。

式VIII-B的吡咯烷中间体

吡咯烷VIII-B-1

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向搅拌着的哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(0.165g，0.72mmol)在20mLCH₂Cl₂中的溶液中加入(0.14g，0.94mmol)EDC、(0.10g，0.94mmol)HOBt和Et₃N(0.11mL，1.1mmol)。于室温1小时后，加入6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-2，0.26g，0.72mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.29g(91％)标题化合物，为白色泡沫状物。ES-MS m/e：574.8(M+H⁺)。

b)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]- 乙氧基}-烟腈(VIII-B-1)

向搅拌着的4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.28g，0.50mmol)在24mL CH₂Cl₂中的溶液中加入6mL TFA。于室温1小时后，通过加入1M NaOH水溶液(直至ph＝10)淬灭反应，用CH₂Cl₂萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到0.237g(99％)标题化合物，为白色泡沫状物。ES-MS m/e：473.0(M+H⁺)。

吡咯烷VIII-B-2

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

a)3-[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向搅拌着的氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单叔丁酯(0.072g，0.36mmol)在15mL CH₂Cl₂中的溶液中加入(0.069g，0.36mmol)EDC、(0.048g，0.36mmol)HOBt和Et₃N(0.06mL，0.42mmol)。于室温1小时后，加入6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-2，0.10g，0.27mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.14g(98％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：545.3(M+H⁺)。

b)6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷 -3-基]-乙氧基}-烟腈(VIII-B-2)

向搅拌着的3-[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)在4mL CH₂Cl₂中的溶液中加入1mL TFA。于室温1小时后，通过加入1M NaOH水溶液(直至ph＝10)淬灭反应，用CH₂Cl₂萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到0.106g(92％)标题化合物，为白色泡沫状物。ES-MS m/e：445.1(M+H⁺)。

实施例1

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：524.3(M+H⁺)。

实施例2

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-2)

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：515.0(M+H⁺)。

实施例3

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-环丁烷羰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：565.7(M+H⁺)。

实施例4

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-甲基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：496.04(M+H⁺)。

实施例5

按照通用操作I偶联：

-羧酸：4-甲氧基羰基氨基-环己烷甲酸，

ES-MS m/e：555.72(M+H⁺)。

4-甲氧基羰基氨基-环己烷甲酸：

向搅拌着的反式-4-氨基-环己烷甲酸甲酯(可商购获得)在CH₂Cl₂中的溶液中加入Et₃N(2eq.)和氯甲酸甲酯(1.05eq.)。于室温连续搅拌过夜。通过加入H₂O淬灭反应，用CH₂Cl₂萃取产物，用1M HCl水溶液洗涤有机相。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。将残余物溶解在MeOH中，加入2M KOH水溶液。于室温搅拌反应4小时，加入HCl水溶液直至ph＝6，然后用EtOAc萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到标题产物，为白色泡沫状物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

实施例6

按照通用操作I偶联：

-羧酸：4-甲氧基甲基-环己烷甲酸(在JP60258141中描述)，

ES-MS m/e：526.8(M+H⁺)。

实施例7

向搅拌着的哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(0.165g，0.72mmol)在20mLCH₂Cl₂中的溶液中加入(0.14g，0.94mmol)EDC、(0.10g，0.94mmol)HOBt和Et₃N(0.11mL，1.1mmol)。于室温1小时后，加入6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-2，0.26g，0.72mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.29g(91％)标题化合物，为白色泡沫状物。

实施例8

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-((2R，4S，5S)-3，4-二羟基-环己基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：(1R，3S，4S)-3，4-二羟基-环己烷甲酸(可商购获得)，ES-MS m/e：513.3(M+H⁺)。

实施例9

[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-((2S，4S，5S)-3，4-二羟基-环己基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：(1S，3S，4S)-3，4-二羟基-环己烷甲酸(在专利WO2006/016167中描述)，ES-MS m/e：513.3(M+H⁺)。

实施例10

按照通用操作I偶联：

-羧酸：4-乙炔基-环己烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：506.9(M+H⁺)。

实施例11

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-异丁基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：540.3(M+H⁺)。

实施例12

按照通用操作I偶联：

-羧酸：4-氧代-环己烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：497.0(M+H⁺)。

实施例13

按照通用操作I偶联：

-羧酸：哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(可商购获得)，ES-MS m/e：572.7(M+H⁺)。

实施例14

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VIII-B-1)

-羧酸：环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：540.9(M+H⁺)。

实施例15

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-三氟甲基-吡啶(VII-B-3)

-羧酸：四氢-吡喃-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：517.3(M+H⁺)。

实施例16

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-氰基-环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：566.4(M+H⁺)。

实施例17

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-甲基-环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：555.2(M+H⁺)。

实施例18

6-((SR)-1-{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：2，2-二氟-环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：577.3(M+H⁺)。

实施例19

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-氨基-环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：556.2(M+H⁺)。

实施例20

按照通用操作I偶联：

-羧酸：环丁烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：555.2(M+H⁺)。

实施例21

按照通用操作I偶联：

-羧酸：3-氧代-环丁烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：569.3(M+H⁺)。

实施例22

按照通用操作II偶联：

-酰氯：丙酰氯(可商购获得)，

ES-MS m/e：529.2(M+H⁺)。

实施例23

按照通用操作I偶联：

-羧酸：氰基-乙酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：540.3(M+H⁺)。

实施例24

按照通用操作II偶联：

-酰氯：甲氧基-乙酰氯(可商购获得)，

ES-MS m/e：545.2(M+H⁺)。

实施例25

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作II偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VIII-B-2)

-酰氯：乙酰氯(可商购获得)，

ES-MS m/e：487.3(M+H⁺)。

实施例26

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-环丙烷羰基-氮杂环丁烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：513.4(M+H⁺)。

实施例27

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-氮杂环丁烷-3-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-氰基-环丙烷甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：538.3(M+H⁺)。

实施例28

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：氰基-乙酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：512.4(M+H⁺)。

实施例29

3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

按照通用操作I偶联：

-羧酸：氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单叔丁酯(可商购获得)，ES-MS m/e：545.3(M+H⁺)。

实施例30

向搅拌着的氮杂环丁烷-1，3-二甲酸单叔丁酯(0.072g，0.36mmol)在15mL CH₂Cl₂中的溶液中加入(0.069g，0.36mmol)EDC、(0.048g，0.36mmol)HOBt和Et₃N(0.06mL，0.42mmol)。于室温1小时后，加入6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-2，0.10g，0.27mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到0.14g(98％)标题化合物，为白色固体。

向搅拌着的3-[(3R，4S)-3-[(S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol)在4mL CH₂Cl₂中的溶液中加入1mL TFA。于室温1小时后，通过加入1MNaOH水溶液(直至ph＝10)淬灭反应，用CH₂Cl₂萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到0.106g(92％)标题化合物，为白色泡沫状物。ES-MS m/e：445.1(M+H⁺)。

实施例31

{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-甲基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：529.9(M+H⁺)。

实施例32

3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照通用操作I偶联：

-羧酸：(S)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(可商购获得)，ES-MS m/e：558.7(M+H⁺)。

实施例33

3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照通用操作I偶联：

-羧酸：(R)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(可商购获得)，ES-MS m/e：558.7(M+H⁺)。

实施例34

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-氰基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

向搅拌着的6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VIII-B-1)(25mg，0.053mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(2.4mg，55％纯度，0.056mmol)。10分钟后，加入2-碘乙腈(13mg，0.079mmol)，于室温连续搅拌过夜。

用H₂O淬灭反应，用EtOAc萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，将残余物用柱色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 9/1)纯化，得到20mg(74％)标题化合物，为浅棕色泡沫状物。ES-MS m/e：512.0(M+H⁺)。

实施例35

4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸甲酯

按照通用操作II偶联：

-氯甲酸酯：氯甲酸甲酯(可商购获得)，ES-MS m/e：531.6(M+H⁺)。

实施例36

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

向搅拌着的3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-((S)-5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(上文所述的)(80mg，0.140mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。于室温连续搅拌1小时，加入NaHCO₃水溶液(直至ph＝8)。用CH₂Cl₂萃取产物，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥。在真空下浓缩，得到64mg(97％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：459.1(M+H⁺)。

实施例37

向搅拌着的3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-((R)-5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(上文所述的)(80mg，0.140mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。于室温连续搅拌1小时，加入NaHCO₃水溶液(直至ph＝8)。用CH₂Cl₂萃取产物，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥。在真空下浓缩，得到62mg(94％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：459.1(M+H⁺)。

实施例38

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-吡咯烷-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作II偶联：

-中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(上文所述的)

-酰氯：乙酰氯(可商购获得)，ES-MS m/e：500.9(M+H⁺)。

实施例39

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作II偶联：

-磺酰氯：甲烷磺酰氯(可商购获得)，

ES-MS m/e：551.6(M+H⁺)。

实施例40

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-哌啶-3-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-3-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：515.2(M+H⁺)。

实施例41

3-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

按照通用操作I偶联：

-羧酸：哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(可商购获得)，

ES-MS m/e：573.2(M+H⁺)。

实施例42

按照通用操作I偶联：

-羧酸：反式-4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-环己烷甲酸(在US20050065210中描述)，ES-MS m/e：601.3(M+H⁺)。

实施例43

{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯

按照通用操作I偶联：

-羧酸：反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(可商购获得)，ES-MS m/e：587.2(M+H⁺)。

实施例44

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲基氨基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

向搅拌着的{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(上文所述的)(30mg，0.050mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。1小时后，加入NaHCO₃水溶液直至ph＝8，用CH₂Cl₂萃取产物。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，得到标题产物，为无色油状物(25mg，98％)。ES-MS m/e：500.9(M+H⁺)。

实施例45

N-{4-[(3RS，4SR)-3-[(SR)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基}-N-甲基-乙酰胺

按照通用操作I偶联：

-羧酸：4-(乙酰基-甲基-氨基)-环己烷甲酸(在JP2006298909中描述)，ES-MS m/e：542.9(M+H⁺)。

实施例46

1-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：558.1(M+H⁺)。

实施例47

按照通用操作I偶联：

-羧酸：1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(下文所述的)，ES-MS m/e：592.0(M+H⁺)。

1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸：

a)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯

向搅拌着的1-甲基-环丙烷甲酸(14.4g，0.144mol)在200mL CH₂Cl₂中的溶液中加入(27.10g，0.141mol)EDC、(19.10g，0.141g)HOBt和Et₃N(35.93mL，0.259mol)。于室温1小时后，加入哌啶-4-甲酸乙酯(18.90g，0.120mol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倾倒到水上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩。用柱色谱法(SiO₂，EtOAc/H，1∶1)处理，得到26.1g(92％)标题化合物，为浅黄色油状物。

b)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸

向搅拌着的1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(26.09g，0.109mol)在500mL THF、EtOH和H₂O(1/1/1)混合物中的溶液中加入LiOH.H₂O(6.86g，0.163mol)。于室温1小时后，蒸发溶剂，将残余物吸收在CH₂Cl₂中，用1M HCl水溶液洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，在真空下蒸发，得到19.8g(86％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：212.1(M+H⁺)。

实施例48

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(2，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-4)

-羧酸：1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(下文所述的)，ES-MS m/e：532.2(M+H⁺)。

1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸：

a)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯

b)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸

实施例49

6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：6-{(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氰基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-5)

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：472.3(M+H⁺)。

实施例50

4-{(3SR，4RS)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-[(SR)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈(VII-B-6)

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：515.3(M+H⁺)。

实施例51

4-{(3SR，4RS)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-[(SR)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：4-{(3SR，4RS)-4-[1-((SR)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-苄腈(VII-B-7)

-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(可商购获得)，

ES-MS m/e：481.2(M+H⁺)。

实施例52

{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-8)

-羧酸：1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(下文所述的)，

ES-MS m/e：530.1(M+H⁺)。

1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸：

a)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯

b)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸

向搅拌着的1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(26.09g，0.109mol)在500mL THF、EtOH和H₂O(1/1/1)混合物中的溶液中加入LiOH.H₂O(6.86g，0.163mol)。于室温1小时后，蒸发溶剂，将残余物吸收在CH₂Cl₂中，将有机相用1M HCl水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，在真空下蒸发，得到19.8g(86％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：212.1(M+H⁺)。

实施例53

{(3S，4R)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮

按照通用操作I偶联：

-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-9)

-羧酸：1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(下文所述的)，ES-MS m/e：548.2(M+H⁺)。

1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸：

a)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯

b)1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸

向搅拌着的1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(26.09g，0.109mol)在500mL THF、EtOH和H₂O(1/1/1)混合物中的溶液中加入LiOH.H₂O(6.86g，0.163mol)。于室温1小时后，蒸发溶剂，将残余物吸收在CH₂Cl₂中，用1M HCl水溶液洗涤有机相。将有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发，得到19.8g(86％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：212.1(M+H⁺)。

Claims

1.通式I的化合物：

其中

R¹是氢或低级烷基；

Ar是芳基或杂芳基；

R’是氢、低级烷基、卤素、氰基或被卤素取代的低级烷基；

R³是氢、低级烷基或羟基；

X是-CH(R⁴)-、-N(R^4’)-或-O-；

R⁴是氢、羟基、＝O、低级烷基、低级炔基、-S(O)₂-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)CH₂O-低级烷基、-CH₂CN、-C(O)CH₂CN、-C(O)-环烷基，其中环烷基任选被氰基、低级烷基、一个或两个卤素原子、＝O或被氨基取代，或者是

R是氢或低级烷基；或

当n是0时，m是0、1或2；或

当n是1时，m是0或1；

n是0或1；

o是0、1、2或3；

2.根据权利要求1所述的式I化合物，

其中

R¹是低级烷基；

R²是卤素或CN，并且如果o是2，可以是相互独立的；

Ar是杂芳基；

R’是卤素、氰基或被卤素取代的低级烷基；

R³是氢或羟基；

X是-CH(R⁴)-、-N(R^4’)-或-O-；

R⁴是氢、羟基、＝O、低级炔基、-S(O)₂-低级烷基，

R是氢或低级烷基；或

当n是0时，m是0、1或2；或

当n是1时，m是0或1；

n是0或1；

o是1或2；

3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar是吡啶基。

4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中X是-CH(R⁴)-。

5.根据权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是

6.根据权利要求3所述的式I化合物，其中X是-N(R⁴)-。

7.根据权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是

8.根据权利要求3所述的式I化合物，其中X是-O-。

9.根据权利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是

10.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括

a)使式VII的化合物

与下式的适合的酰氯或羧酸偶联，

其中Y是卤素或羟基，

得到式I的化合物，

b)使式VIII的化合物

与下式的化合物反应，

R⁴’-Z

其中Z是卤素，

得到式I的化合物，

如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。

11.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其是用权利要求10中所述的方法或其等价方法制备的。

12.药物，其含有一种或多种权利要求1-9中任意一项所述的化合物和可药用的赋形剂。

13.根据权利要求12所述的药物，其用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

14.权利要求1-9中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

15.上文所述的发明。