CN101679457B - 作为nk拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物 - Google Patents

作为nk拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其适合药用的酸加成盐，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢、氟、羟基或低级烷基；R3是氢或低级烷基；R4是-CHR5-A；R5是氢、低级烷基、氟、CF3、CH2OH或环烷基；A是芳基或杂芳基，其环未被取代或被(R6)o所取代；R6在o大于1时可以是相同或不同的，且R6是杂芳基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或NR7R8；o是1、2或3；R7、R8独立地是氢或低级烷基；R9是低级烷基；R10是低级烷基、低级烷氧基或卤素；n是1或2；m是1或2。本发明包括所有的立体异构形式，包括式(I)化合物的单独的非对映异构体和对映异构体以及其外消旋混合物和非外消旋混合物。已发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

Description

作为NK拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物
本发明涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐：
Figure G2008800197239D00011
其中：
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、氟、羟基或低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
R4是-CHR5-A
R5是氢、低级烷基、氟、CF3、CH2OH或环烷基；
A是芳基或杂芳基，其环未被取代或被(R6)o所取代；
R6在o大于1时可以是相同的或在不同的，且R6是杂芳基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或NR7R8；
o是1、2或3；
R7、R8独立地是氢或低级烷基；
R9是低级烷基；
R10是低级烷基、低级烷氧基或卤素；
n是1或2；
m是1或2。
本发明包括所有的立体异构形式，包括式(I)化合物的单独的非对映异构体和对映异构体，以及其外消旋混合物和非外消旋混合物。
已发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
三个主要的哺乳动物速激肽：P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，拥有共同的COOH-端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽通过被称为NK-1、NK-2和NK-3的三个不同的神经激肽(NK)受体发挥生物活性。SP优先结合于NK-1受体，NKA优先结合于NK-2而NKB优先结合于NK-3受体。
NK-3受体以在CNS中的优势表达为特征，且已显示它与中枢单胺能系统的调节有关。这些特性使NK-3受体成为中枢神经系统障碍的潜在标靶，如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要的神经精神障碍之一，以严重的和慢性的精神损害为特征。这一破坏性极大的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于成人早期且随后出现人际关系障碍和社会功能缺陷的时期。精神分裂症表现为幻听和幻视、偏执、妄想(阳性症状)、感情迟钝、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆缺失和注意力缺陷，以及回避社交(阴性症状)。
数十年来，科学家和临床医师努力致力于找到用于精神分裂症的药理学治疗的理想物质。然而，由于症状广泛，该疾病的复杂性阻碍了这些努力。对于精神分裂症的诊断没有特定的病灶特征，且没有一个单个的症状始终出现在所有的患者中。所以，精神分裂症作为单独的障碍或作为多种不同的障碍诊断已被论述但仍没有解决。精神分裂症新药研究中主要的困难是缺乏关于该疾病起因和本质的认识。在药理学研究的基础上提出了一些神经化学的假说使得相应的疗法开发合理化：多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，可能需要适合的多受体亲和性特性用于有效对抗阳性和阴性的体征和症状。此外，由于精神分裂症患者的低依从性，精神分裂症理想的药物优选地具有低剂量，可以日服一次药物的剂量。
近年来，文献中出现了对选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究，这些研究展现了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛和偏头痛(NK1)及哮喘(NK2和NK1)治疗的研究结果。最令人激动的数据来自使用NK1受体拮抗剂对化疗诱导的呕吐、恶心和抑郁的治疗中，以及使用NK2受体拮抗剂对哮喘的治疗中。与之相反，直至2000年，文献中尚无关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142,801)是文献中所报道的，针对NK3速激肽受体而描述的首个确定的有效的和选择性的非肽拮抗剂，用于精神分裂症的潜在治疗(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4(精神病研究4)，Schizophrenia(精神分裂症)，2003年6月，Decision Recources，Inc.，沃尔瑟姆，麻萨诸塞州)。提及的药物SR 142,801已证实在II期试验中对精神分裂症的阳性症状有活性，如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、受刺激的运动能力和语无伦次，但是在阴性症状的治疗中无效，所述阴性症状为抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆和注意力缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric DisordersStudy 4(精神病研究4)，Schizophrenia(精神分裂症)，2003年6月，DecisionRecources，Inc.，沃尔瑟姆，麻萨诸塞)。
本发明的目标是式I的新化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病中的应用，所述疾病如抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
无论所讨论的术语单独出现或组合出现，用于本说明书的下列通用术语定义均适用。
用于本文的术语“低级烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”指如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素所替代，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指其中烷基部分如以上所定义且经由氧原子连接的基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基基团是具有1-4碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”指其中烷基部分如以上“被卤素取代的低级烷基”中所定义且经由氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1-4碳原子的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“芳基”指含有6-14个碳原子的由一个或多个稠合的环所组成的环状芳族烃基团，其中至少一个环本质上是芳族的，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”指含有3-14个环原子、优选包含5-10个环原子的由一个或多个稠合的环所组成的环状芳族烃基团，其中至少一个环本质上是芳族的，且含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基或咪唑基。优选的杂芳基是喹喔啉基或吡啶基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选下列各组式IA化合物：
-式IA化合物，其中n是1。
-式IA化合物，其中R2是低级烷基。
-式IA化合物，其中R3是氢或低级烷基且R4是-CHR5-A。优选地A是任选地被取代的芳基，A尤其是任选地被取代的苯基。
下列化合物涉及该组的化合物。
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-氯-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
(S)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
(R)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺或
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺。
优选的是其中n是2的另外的式IA化合物。以下化合物涉及该组的化合物：
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺。
优选下列各组式IB化合物：
-式IB化合物，其中n是1。
-式IB化合物，其中R2是低级烷基。
-式IB化合物，其中R3是氢或低级烷基且R4是-CHR5-A。优选地A是任选地被取代的芳基，A尤其是任选地被取代的苯基，例如下列化合物：
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-2-甲基-丁酰胺或
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-甲基-丁酰胺。
本发明进一步的实施方案是式IA-1化合物或其可药用酸加成盐：
Figure G2008800197239D00101
其中：
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、氟或低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
R4是-CHR5-A
R5是氢、低级烷基、氟、CF3、CH2OH或环烷基；
A是芳基或杂芳基，其环未被取代或被(R6)o所取代；
R6在o大于1时可以是相同的或不同的，且R6是杂芳基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或NR7R8；
o是1，2或3；
R7、R8独立地是氢或低级烷基；且
n是1或2。
本发明式I化合物可以以序贯合成路线或汇聚合成路线进行制备。本发明化合物的合成在以下流程中显示。进行反应和纯化所得产品所需的技术为本领域的那些技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。
更具体而言，式I化合物的制备可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或类似的方法进行。单个反应步骤的适合的反应条件为本领域技术人员所知。反应顺序不限于流程1中所示的顺序，而是，依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由的改变。原料可以商购或可以通过与以下给所给出方法类似的方法、通过说明书或实施例中所引用的文献中所述的方法、或通过本领域已知的方法来制备。
式I化合物和它们的可药用盐可以通过以下描述的方法制备，所述方法包括：
-用碱的水溶液，例如用NaOH或LiOH将式IV A或IV B化合物上的酯基裂解，并且
Figure G2008800197239D00111
-在偶联条件下用各个式IX的胺将式VIII A或VIII B的酸转化为
Figure G2008800197239D00112
式IA或IB的化合物：
其中取代基和n具有如上文所述的相同的含义，且R’是O-保护基团如烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)，且
-如需要，则将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
该方法在流程1和流程2中有更详细的描述。
本发明式I化合物可以以序贯合成路线或汇聚合成路线进行制备。本发明化合物的合成在以下流程中显示。进行反应和纯化所得产物所需的技术为本领域的那些技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。
更具体而言，式I化合物的制备可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或类似的方法进行。单个反应步骤的适合的反应条件为本领域技术人员所知。反应顺序不限于流程1或2中所示的顺序，而是，依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由的改变。原料可以商购或可以通过与以下给所给出方法类似的方法、通过说明书或实施例中所引用的文献中所述的方法、或通过本领域已知的方法来制备。
流程1
Figure G2008800197239D00131
流程2
Figure G2008800197239D00132
对于R2＝OH
取代基和n具有如上文所述的相同的含义，且R’是O-保护基团如烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)。
a)苯基乙酸衍生物II可以商购或可以通过文献中所述的方法得到。
如文献中类似地描述的那样，酯衍生物II与被保护的溴代烷基醛(商购或通过本领域已知的方法合成得到)在碱性条件下进行反应得到醛衍生物III(对于文献中所述的影响所述反应的反应条件而言，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而，酯衍生物II与各个被保护的溴代烷基醛(商购或通过已知的方法得到)在碱和溶剂的存在下便于反应。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到醛被保护的中间体，在溶剂的存在下可以对其保护基团进行酸裂解。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的酸的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的酸可以同样地用在这里。此类酸的实例包括HCl等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到醛衍生物III。此外，被保护的醛衍生物可以进行进一步反应以引入R2＝烷基。对文献中所述的影响该反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，纽约，NY.1999。然而，被保护的醛中间体与亲电试剂在碱和溶剂的存在便于反应。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到醛被保护的中间体，然后可以对其保护基团进行酸裂解。苯基乙酸衍生物连续地与两种适合的亲电试剂反应的顺序可以依据试剂和化合物的反应性而自由地选择。
b)还原胺化在文献中广为述及(对文献中所述的影响该反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而，我们发现用(高)哌嗪衍生物(Journal of Medicinal Chemistry (1983)，26(5)，657-61)在还原条件下、在溶剂的存在下便于将醛衍生物III转化以得到酯衍生物IV A或IV B。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的还原剂的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的还原剂可以同样地用在这里。此类还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酯衍生物IV。
c)文献中所述，酯衍生物II与羟基被保护的烷基卤化物(商购或通过本领域已知的方法合成得到)在碱性条件下反应使得羟基保护基团裂解得到内酯V(对文献中所述的影响该反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而，酯衍生物II与2-(2-溴乙氧基)四氢-2-H-吡喃(商购可得)在碱和溶剂的存在下便于反应。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到羟基被保护的中间体，可以在溶剂的存在下对该中间体的保护基团进行酸裂解。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的酸的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的酸可以同样地用在这里。此类酸的实例包括HCl等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到内酯衍生物V。
d)通过在碱的存在下、在溶剂的存在下内酯V与亲电试剂的反应，内酯衍生物V可以方便地转化为各自的被取代的内酯衍生物VI，在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。所述碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到内酯衍生物VI。
e)内酯衍生物VI通过一个两步骤的反应可以方便地转化为各自的酯衍生物VII。任何通常使用的合成顺序均适用，然而，我们发现在酸的存在下便于用HBr打开内酯衍生物VII。与HBr组合一起影响该反应的任何通常使用的酸均可以使用。此类酸的实例包括乙酸等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到作为中间体生成的酸衍生物，将该酸衍生物在酯化条件下进行反应。文献中对常规的操作有描述，然而，我们发现通过在甲醇中与SOCl2反应便于将作为中间体得到的酸转化为各自的酯衍生物VII。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到酯衍生物VII。
f)用(高)哌嗪衍生物(描述于文献中：参见例如Journal of MedicinalChemistry(1983)，26(5)，657-61)将酯衍生物VII转化以得到(高)哌嗪衍生物IV A或IV B，这一转化可以被任何通常使用的方法影响。然而，我们发现在溶剂和碱的存在下酯衍生物VII与(高)哌嗪衍生物便于反应。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。此类碱的实例包括DIPEA、NEt3等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。该反应在由环境温度加热至回流时便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到(高)哌嗪衍生物IV A或IV B。
g)(高)哌嗪衍生物IV A或IV B向最终的酰胺衍生物的转化可以依据文献中所述的方法完成。然而，我们发现便于使用一个两步骤的反应，其中将IV A或IV B中的酯官能团在碱性水溶液条件下裂解，且用各个胺在偶联条件下将释放出的酸官能团转化为(高)哌嗪衍生物IA或IB。在此对所用碱性水溶液的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合的碱性水溶液的实例包括NaOH、LiOH等。可以使用任何通常使用的助溶剂。实例包括THF等。羧酸与胺的偶联在文献中有大量描述且反应方法为本领域的技术人员所知(对文献中所述的影响该反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，纽约，NY.1999)。通过使用偶联试剂，可以方便地将作为中间体生成的酸通过与胺(商购或通过参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法得到；酌情而定)偶联而转化为各个酰胺。例如偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等可以同样地被使用以影响该转化。我们发现该反应在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和碱的存在下便于进行。在此对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对该反应和所涉及的试剂没有不良作用且至少在某种程度上可以溶解该试剂。适合的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。在此阶段对所使用的碱的性质没有特别的限制，且任何在该类反应中通常使用的碱可以同样地用在这里。该类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽范围的温度下进行，且精确的反应温度对本发明而言不是关键的。我们发现该反应从环境温度加热至回流便于进行。该反应所需要的时间范围也可以非常宽，其依赖于多种因素，显著地依赖反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以得到(高)哌嗪衍生物I A或I B。
h)丙酮酸酯衍生物VIII可以商购得到或可以通过文献中所述的方法合成(对于反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。然而我们发现依据在Synthetic Communications2001，3189-3196中所描述的类似的方法便于将丙酮酸酯衍生物VIII与烯丙基溴和铟(0)反应以得到羟基-酯衍生物IX。
i)羟基-酯衍生物IX中的烯丙基基团向醛基团的转化可以通过如文献中所述的多种方法完成。参见例如Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations (综合有机转化：官能团制备指南)，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999。然而，我们发现便于用OsO4双羟基化烯丙基基团并用NaIO4处理中间产物(类似的反应参见例如：J.Am Chem Soc.2006，128，4590-4591)以提供衍生物III(R2＝OH)中的烯丙基基团。
依据自身已知的方法和本领域技术人员所熟悉的方法在室温下形成盐。不仅考虑与无机酸形成的盐同时还考虑与有机酸形成的盐。此类盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如上文所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有重要的药理学性质。已发现本发明化合物是神经激肽3(NK-3)受体的拮抗剂。所述的化合物依照下述试验进行了研究。
实验步骤
所述的化合物依照下述试验进行了研究。
[3H]SR142801竞争性结合试验
hNK3受体结合试验使用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，白金汉郡，UK)和分离自短暂表达重组体人类NK3受体的HEK293细胞的膜来进行。融解后，在4℃将膜匀浆液在48,000X g离心10分钟，将沉积物重新混悬于50mMTris-HCl、4mM MnCl2、1μM膦酰二肽、pH 7.4的0.1％BSA结合缓冲液中至最终试验浓度5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，在室温下(RT)将膜与等于放射性配体KD值的浓度的[3H]SR142801及10种浓度的抑制化合物(0.0003-10μM)(总反应容积500μl)孵育75分钟。在孵育的最后，用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)将膜过滤到单位滤床(unitfilter)(带有GF/C过滤器的96-孔白色微孔板，在0.3％PEI+0.3％BSA中预孵育1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)，并用冰冷的50mMTris-HCl、pH 7.4缓冲液洗涤4次。在10μM SB222200的存在下测定两个放射性配体的非特异性结合。在加入45μl Microscint 40(CanberraPackard S.A.，苏黎世，瑞士)并振荡1小时后，在带有淬灭校正的PackardTop-count微孔板闪烁计数器上对过滤器上的放射性进行计数(5分钟)。使用Excel-fit 4软件(微软)，依据Hill方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝坡度因子。由抑制曲线推导IC50值且亲和常数(Ki)值使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算，其中[L]是放射性配体的浓度，且KD是其在受体的离解常数，其源自饱和等温线。所有的试验都进行两次且计算了各个Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
具有hNK-3受体亲和性的优选的化合物的一些结果如下表1所示。
表1
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
1   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺 0.1709
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
2   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺 0.3149
3   N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺 0.6546
4   N-苄基-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺 0.3554
5   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.1355
6   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺 0.6899
7   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺 0.3878
8   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.2884
9   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.1896
10   N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1453
11   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.4168
12   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0664
13   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.3259
14   N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1707
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
15   N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2338
16   N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1694
17   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.1464
18   N-(4-氰基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.4337
19   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.429
20   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0671
21   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0655
22   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺 0.0774
23   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺 0.2009
24   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2238
25   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1335
26   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2748
27   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.082
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
28   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.045
29   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0984
30   N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1334
31   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1087
32   N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0168
33   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0158
34   N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0481
35   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2159
36   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺 0.0508
37   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二甲基氨基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.4851
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
38   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-喹喔啉-6-基甲基-丁酰胺 0.5452
39   N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0126
40   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0167
41   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0133
42   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0057
43   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0999
44   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2123
45   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0333
46   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0995
47   N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0159
48   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2629
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
49   N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.088
50   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0258
51   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.0146
52   N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0464
53   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.0228
54   N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0175
55   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0169
56   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0265
57   N-(4-氰基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1611
58   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0562
59   N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1032
60   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1305
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
61   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺 0.2468
62   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2156
63   N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0657
64   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0168
65   N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0846
66   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2767
67   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺 0.0992
68   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二甲基氨基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.7341
69   N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0114
70   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0192
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
71   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0125
72   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0429
73   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2998
74 2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.4962
75   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0681
76   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.311
77   N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0674
78   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.6112
79   N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1677
80   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0162
81   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.1259
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
82   N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0942
83   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.0571
84   N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0452
85   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0277
86   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0663
87   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.052
88   N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1069
89   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.2656
90   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-丁酰胺 0.5251
91   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-丁酰胺 0.9063
92   2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-丁酰胺 0.5821
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
93   (S或R)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0192
94   (R或S)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.112
95   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0643
96   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0245
97   N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0299
98   N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.066
99   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.1277
100   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0965
101   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0184
102   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺 0.1229
103   N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0418
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
104   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0602
105   N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1345
106   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0092
107   N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2094
108   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0895
109   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺 0.0335
110   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二甲基氨基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2908
111   N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0067
112   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0162
113   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0101
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
114   N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0399
115   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1832
116   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.5751
117   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0496
118   2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1358
119   N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1212
120   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲氧基-苄基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.1079
121   N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺 0.0312
122   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0434
123   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺 0.0934
124   N-(4-氰基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1074
125   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-丁酰胺 0.2751
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
126   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-丁酰胺 0.9486
127   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺 0.0784
128   (R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0406
129   (S或R)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.3338
130   N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0399
131   N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1863
132   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.1463
133   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.3972
134   2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺 0.2287
135   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-[2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丁酰胺 0.1961
136   N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-2-甲基-丁酰胺 0.0154
实施例 化合物名称   hNK3Ki[μM]
137   2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-甲基-丁酰胺 0.0305
此外，与hNK-1和hNK-2受体相比本发明化合物对hNK-3受体显示出高选择性亲和性。
式I化合物以及它们的可药用酸加成盐可以被用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服施用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，施用还可以经直肠进行，例如以栓剂的形式，或经胃肠外，例如以注射用溶液的形式。
式I化合物和它们的可药用酸加成盐可以与制药上惰性的、无机的或有机的赋形剂一起加工用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的制备。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或它们的盐等可以被用作此类赋形剂，例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
用于软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制造溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射用溶液的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其它的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽的范围内变化，且当然要针对各特定情况中的个体需要而调整。通常，口服使用的情况下，每人约10mg至1000mg通式I化合物的每日剂量应当是适合的，尽管当需要时也可以超出上述的上限。
实施例A
以常规方式制备具有下列组分的片剂：
                                       mg/片
活性物质                               5
乳糖                                   45
玉米淀粉                               15
微晶纤维素                             34
硬脂酸镁                               1
                            片重       100
实施例B
制备具有下列组分的胶囊剂：
                                        mg/胶囊
活性物质                                10
乳糖                                    155
玉米淀粉                                30
滑石粉                                  5
胶囊填充重量                           200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后放入粉碎机。将混合物放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。通过机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备具有下列组分的栓剂：
                            mg/栓
活性物质                    15
栓剂基质                    1285
                      总共  1300
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即向其中加入细粉化的活性物质，并搅拌直至其完全消失。将该混合物倒入适合尺寸的栓剂模型，放凉，然后从模型取出栓剂并分别包装于蜡纸或金属箔中。
下列实施例非限制性地阐明本发明。所有给出的温度均为摄氏温度。缩写
DCM＝二氯甲烷；
DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺；
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺；
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
HPLC＝高效液相色谱；
MS＝质谱；
TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；
THF＝四氢呋喃。
中间体1
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸
Figure G2008800197239D00351
a)步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00352
将25g(114mmol)(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(商购可得)、5.7g(131mmol)NaH(55％)和23.1g(137mmol)溴代乙醛缩二甲醇在80mL DMF中的混合液在室温下搅拌3小时。将该混合液倾至冰/水上并用乙酸乙酯萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物溶于250mL THF中，并在室温下用300mL 1N HCl处理20小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合液。用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干燥，并经硅胶柱色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到9.7g(32％)淡黄色油状的标题化合物。
MS(m/e)：260.1/262.2(MH+)。
h)步骤2：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00361
将1.07g(4.1mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、0.74g(4.5mmol)1-甲磺酰基-哌嗪、1.3g(6.1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.37g(6.1mmol)乙酸在40mL THF中混合液在室温下搅拌17小时。加入水和Na2CO3水溶液(10％)，并用乙酸乙酯萃取该混合液。用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机部分，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物经快速硅胶柱色谱纯化，用DCM、甲醇和NH3水溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到1.42g(85％)无色蜡状固体状的标题化合物。MS(m/e)：409.3(MH+)。
c)步骤3：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸
将1.42g(3.4mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯和0.182g(4.3mmol)LiOH·H2O在30mL水和30mL THF中的混合液加热至回流达1小时。用4N HCl水溶液处理该混合液，并蒸发至干燥。该残余物未经进一步纯化地用于接下来的步骤。MS(m/e)：395.0(MH+)。
中间体2
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸
Figure G2008800197239D00371
a)步骤1：3-(3，4-二氯-苯基)-二氢-呋喃-2-酮(商购可得)
Figure G2008800197239D00372
将30g(137mmol)(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(商购可得)、6.47g(151mmol)NaH(55％)和35.8g(171mmol)2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃在100mL DMF中的混合液在室温下搅拌17小时。将该混合液蒸发至干燥，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。用NaCl水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并蒸发。在250mL甲醇中用400mL二噁烷中的4N HCl处理该残余物，并在室温下搅拌16小时。将该混合液蒸发至干燥，并经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和和庚烷梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发，得到18.5g(58％)黄色油状的标题化合物。
b)步骤2：3-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure G2008800197239D00373
将18.5g(80mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-二氢-呋喃-2-酮、3.84g(88mmol)NaH(55％混悬液)和14.2g(100mmol)碘甲烷在300mL THF中的混合液在室温下搅拌64小时。加入NH4Cl饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合液。用NaCl饱和水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物经快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到16g(82％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：246.0(MH+)。
c)步骤3：4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00381
向3.3g(13.5mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮在15mL乙酸中的混合液中加入48mL在乙酸中的HBr(33％)，63小时后加入20mL在乙酸中的HBr(33％)，并在室温下再搅拌21小时。将该混合液倾至冰/水上并用乙醚萃取。用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物溶于150mL甲苯中并加入6.5mL(89mmol)亚硫酰二氯。将该混合液加热至75℃达4小时，冷却至0℃，用20mL甲醇处理并将其在室温下放置16小时。将该混合液蒸发至干燥，并经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到4.32g(94％)淡黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：341.9(MH+).
d)步骤4：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00382
将0.325g(0.95mmol)4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯、0.667g(4mmol)1-甲磺酰基哌嗪(商购可得)和0.154g(1.2mmol)N，N-二异丙基乙基胺在2.5mL DMF中混合液加热至50℃达42小时。将另一个1.2g(3.5mmol)4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯、2.32g(14mmol)1-甲磺酰基哌嗪(商购可得)和0.722g(5.5mmol)N，N-二异丙基乙基胺在30mLDMF中的混合液加热至55℃达84小时。将两个混合液合并，蒸发至干燥，将其混悬于由甲醇和DCM形成的混合液中并过滤。用DCM洗涤沉淀物，加入isolute并蒸发至干燥。将残余物经硅胶柱色谱纯化，用DCM、甲醇和NH3水溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到1.16g(61％)淡黄色粘性油状的标题化合物。MS(m/e)：423.1(MH+)。
e)步骤5：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸
将1.15g(2.7mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯和0.171g(4.08mmol)LiOH·H2O在25mL水和25mL THF中的混合液在室温下搅拌16小时。用4N HCl水溶液处理该混合液，并蒸发至干燥。该残余物未经进一步纯化地用于接下来的步骤。MS(m/e)：409.2(MH+)。
中间体3
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸
Figure G2008800197239D00391
a)步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基- 丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00392
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤4)的合成所述的方法，由DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤3)和(R)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪(商购可得)制备了淡棕色粘性油状的标题化合物。
MS(m/e)：437.0(MH+)。
b)步骤2：2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基- 丁酸
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸(中间体2，步骤5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯通过与LiOH·H2O进行皂化反应来制备黄色泡沫状的标题化合物。MS(m/e)：423.1(MH+)。
中间体4
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸
Figure G2008800197239D00401
a)步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基- 丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00402
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤4)的合成所述的方法，由在DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤3)和(S)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪(商购可得)制备了淡棕色粘性油状的标题化合物。
MS(m/e)：437.0(MH+)。
b)步骤2：2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基- 丁酸
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸(中间体2，步骤5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯通过与LiOH·H2O进行皂化反应来制备黄色泡沫状的标题化合物。MS(m/e)：423.1(MH+)。
中间体5
2-(3，4-氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酸
Figure G2008800197239D00403
a)步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲 基-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00404
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤4)的合成所述的方法，由在DMA中的4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(中间体2，步骤3)和1-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷(商购可得)制备了淡棕色粘性油状的标题化合物。MS(m/e)：437.2(MH+)。
b)步骤2：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氯杂环庚烷-1-基)-2-甲 基-丁酸
依据类似于对2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酸(中间体2，步骤5)的合成所述的方法，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酸甲酯通过与LiOH·H2O进行皂化反应来制备黄色泡沫状的标题化合物。MS(m/e)：423.1(MH+)。
中间体6
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-2-甲基-丁酸
Figure G2008800197239D00411
a)步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-4，4-二甲氧基-2-甲基-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00412
将35g(150mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(Journal of MedicinalChemistry(2004)，47(23)，5753-5765)、1.7g(188mmol)溴代乙醛缩二甲醇(商购可得)和6.6g(165mmol)NaH(55％)在100mL DMF中的混合液在室温下搅拌，然后蒸发至干燥。加入冰水和乙酸乙酯，并用饱和NaCl水溶液洗涤有机部分，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合液洗脱。将含产物的级分蒸发，得到29.6g(61％)黄色液体状的标题化合物。
b)步骤2：2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯
将6g(19mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4，4-二甲氧基-2-甲基-丁酸甲酯和28mL 2N HCl水溶液在60mL THF和60mL水中的混合液在室温下搅拌20小时。用乙醚萃取该混合液。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到3g(58％)淡黄色油状标题化合物。
c)步骤3：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫杂-5，7a-二氮杂-茚 -5-基)-2-甲基-丁酸甲酯
Figure G2008800197239D00422
将0.8g(2.9mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯、0.742g(3.48mmol)2H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪，六氢-，1，1-二氧化物(WO2007/028654)、0.924g(4.36mmol)三乙酰氧基硼氢化钠、0.26g(4.3mmol)乙酸和0.353g(3.5mmol)NEt3在80mL DCM中的混合液在室温下搅拌。加入Na2CO3水溶液(10％)，并用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，用DCM、甲醇和NH3水溶液(2N)梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到1.18g(92％)无色粘性油状的标题化合物。MS(m/e)：435.2(MH+)。
d)步骤4：2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫杂-5，7a-二氮杂-茚 -5-基)-2-甲基-丁酸
将1.16g(2.6mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-2-甲基-丁酸甲酯和0.123g(2.9mmol)LiOH·H2O在40mL水和40mL THF中的混合液在室温下搅拌48小时。将THF蒸发后，用2N HCl水溶液将pH调节至pH＝2，蒸发至干燥，溶于乙腈中并蒸发(3x)，将残余物在60℃、高真空下干燥，并未经进一步纯化地用于接下来的酰胺偶联步骤。MS(m/e)：421.0(MH+)。
实施例1
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺
Figure G2008800197239D00431
将25mg 2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁酸(中间体1)、24.1mg(0.075mmol)TBTU、11.67mg(0.075mmol)(4-氯-苄基)-甲基-胺(商购可得)和0.06mL N，N-二异丙基乙基胺在0.75mL DMF中的混合液在室温下振荡，接着经反相制备HPLC纯化，用乙腈、水和NEt3梯度洗脱。将含产物的级分蒸发，得到20.7mg(67％)黄色粘性油状的标题化合物。MS(m/e)：534.2(MH+)。
依据类似于对N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺(实施例1)的合成所述的方法，由表2中所列的原料已合成出了另外的哌嗪衍生物。表2包括实施例2-92。
表2：
Figure G2008800197239D00432
Figure G2008800197239D00441
Figure G2008800197239D00451
Figure G2008800197239D00461
Figure G2008800197239D00471
Figure G2008800197239D00481
Figure G2008800197239D00491
Figure G2008800197239D00501
Figure G2008800197239D00511
Figure G2008800197239D00531
Figure G2008800197239D00541
Figure G2008800197239D00551
Figure G2008800197239D00571
Figure G2008800197239D00581
Figure G2008800197239D00591
Figure G2008800197239D00601
Figure G2008800197239D00611
Figure G2008800197239D00621
Figure G2008800197239D00651
Figure G2008800197239D00661
实施例93
(S或R)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺MS(m/e)：581.4(MH+)(或非对映异构体)
Figure G2008800197239D00671
和实施例94
(R或S)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺MS(m/e)：581.5(MH+)(或非对映异构体)
Figure G2008800197239D00672
经手性柱色谱从N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺(实施例42)分离了标题化合物。
依据类似于对N-(4-氯-苄基)-2-(3，4--二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-丁酰胺(实施例1)的合成所述的方法，由表3中所列的原料已合成出了另外的(高)-哌嗪衍生物。表3包括实施例95-137。
表3
Figure G2008800197239D00681
Figure G2008800197239D00701
Figure G2008800197239D00721
Figure G2008800197239D00731
Figure G2008800197239D00741
Figure G2008800197239D00751
Figure G2008800197239D00761
Figure G2008800197239D00771
Figure G2008800197239D00781

Claims (17)

1.式IA或IB化合物或其可药用的酸加成盐：
其中：
R1是氢或C1-8烷基；
R2是氢或C1-8烷基；
R3是氢或C1-8烷基；
R4是-CHR5-A
R5是氢、C1-8烷基、氟、CF3、CH2OH或C3-7环烷基；
A是苯基、萘基、吡啶基或喹喔啉基，所述环未被取代或被(R6)o所取代；
R6在o大于1时可以是相同或不同的，且R6是吡啶基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基或NR7R8；
o是1、2或3；
R7、R8独立地是氢或C1-8烷基；
R9是C1-8烷基；
R10是卤素；
n是1或2；
m是1或2。
2.依据权利要求1的式IA-1化合物或其可药用的酸加成盐：
Figure FSB00000644907800012
其中：
R1是氢或C1-8烷基；
R2是氢或C1-8烷基；
R3是氢或C1-8烷基；
R4是-CHR5-A
R5是氢、C1-8烷基、氟、CF3、CH2OH或C3-7环烷基；
A是苯基、萘基、吡啶基或喹喔啉基，其环未被取代或被(R6)o所取代；
R6在o大于1时可以是相同的或不同的，且R6是吡啶基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基或NR7R8；
o是1、2或3；
R7、R8独立地是氢或C1-8烷基；且
n是1或2。
3.依据权利要求1的式IA化合物，其中n是1。
4.依据权利要求3的式IA化合物，其中R2是C1-8烷基。
5.依据权利要求4的化合物，其中R3是氢或C1-8烷基且R4是-CHR5-A。
6.依据权利要求5的化合物，其中A是未被取代的或被(R6)o所取代的苯基。
7.依据权利要求6的化合物，其中所述化合物是：
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-二氟甲氧基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-[环丙基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
(S)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
(R)-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
(R或S)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺或
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丁酰胺。
8.依据权利要求1的式IA化合物，其中n是2。
9.依据权利要求8式IA化合物，其中所述化合物是：
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(3-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
N-(3，4-二氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-丁酰胺、
N-(2-氯-苄基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基-丁酰胺、
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2，N-二甲基-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-丁酰胺。
10.依据权利要求1的式IB化合物，其中n是1，R2是C1-8烷基，R3是氢或C1-8烷基，且R4是-CHR5-A。
11.依据权利要求10的式IB化合物，其中A是未被取代或被(R6)o所取代的苯基。
12.依据权利要求11的式IB化合物，其中所述化合物是：
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-2-甲基-丁酰胺或
2-(3，4-二氯-苯基)-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫杂-5，7a-二氮杂-茚-5-基)-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-甲基-丁酰胺。
13.用于制备依据权利要求1的式IA或IB化合物的方法，所述方法包括：
-用碱的水溶液将式IV A或IV B化合物上的酯基裂解，并且
Figure FSB00000644907800081
-在偶联条件下用各个式IX的胺将式VIII A或VIII B的酸转化为
Figure FSB00000644907800082
式IA或IB的化合物：
其中取代基和n具有如在权利要求1中所述的相同的含义，且R’是O-保护基团，并且
-如需要，则将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
14.无论何时通过如权利要求13所要求的方法所制备的依据权利要求1的式IA或IB的化合物。
15.包含一种或多种如权利要求1-12中任意一项所要求的式IA或IB的化合物和可药用赋形剂的药物。
16.用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)的依据权利要求15的药物。
17.如权利要求1-12中任意一项所要求的化合物在制备用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑或注意缺陷多动症(ADHD)的药物中的应用。
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