CN101384550A - 酰胺衍生物或其盐 - Google Patents

酰胺衍生物或其盐 Download PDF

Info

Publication number
CN101384550A
CN101384550A CNA2007800059681A CN200780005968A CN101384550A CN 101384550 A CN101384550 A CN 101384550A CN A2007800059681 A CNA2007800059681 A CN A2007800059681A CN 200780005968 A CN200780005968 A CN 200780005968A CN 101384550 A CN101384550 A CN 101384550A
Authority
CN
China
Prior art keywords
low
alkyl group
aryl
grade alkylidene
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800059681A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101384550B (zh
Inventor
加来英贵
山田弘美
加贺大辅
濑尾龙志
阿九沢忍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101384550A publication Critical patent/CN101384550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101384550B publication Critical patent/CN101384550B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种可以用于5－HT2B受体及5－HT7受体参与的疾病的预防和/或治疗、特别是肠易激综合症(IBS)的治疗的化合物。发现以具有吲哚等含氮双环杂环为特征的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐对5－HT2B受体及5－HT7受体两者具有强的拮抗作用。并且，与分别单独使用对一种受体的选择性拮抗药的情况相比，对两受体具有拮抗活性的本发明化合物显示出良好的药理作用。根据以上情况，本发明化合物对5－HT2B受体及5－HT7受体参与的疾病的预防和/或治疗、特别是肠易激综合症(IBS)的治疗有用。

Description

酰胺衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为药品、特别是肠易激综合症的治疗药有用的酰胺衍生物。
背景技术
5-羟色胺(5-HT)是一种单胺神经递质，通过5-HT受体表现出各种生理作用。5-HT受体可以分为从5-HT1至5-HT7的7个家族。特别是已知5-HT2受体具有5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C3种亚型(非专利文献1)。
肠易激综合症(IBS)是一种长期持续腹痛或腹部不适的疾病。IBS可以根据其症状分为腹泻型、便秘型及腹泻和便秘的混合型。在任何一种类型中，均有文献指出病理状态与血中5-HT的量之间具有因果关系。例如，有文献(非专利文献2)指出，腹泻型IBS患者的餐后血中5-HT浓度发生上升，这与病理状态密切相关。
目前，作为IBS的治疗药，日本处于临床阶段，而欧美已在使用5-HT受体拮抗药或5-HT受体激动药。作为腹泻型的治疗药，临床上使用阿洛司琼(5-HT3受体拮抗药)，但报道有缺血性大肠炎和便秘等副作用。另外，作为便秘型的治疗药，欧美在临床上使用替加色罗(5-HT4受体激动药)，但也报道有副作用(非专利文献3及4)。
近几年也开展了其他的5-HT受体亚型的药理学研究(非专利文献5)。关于5-HT2B受体及5-HT7受体，有文献指出了该受体及其在消化道的作用。例如，有文献报道5-HT2B受体局部存在于人回肠纵肌中，5-HT2B受体拮抗化合物抑制由5-HT引起的收缩(非专利文献6)，局部存在于人结肠中的5-HT2B受体参与电刺激时5-HT诱导收缩，而5-HT2B受体拮抗化合物抑制该收缩(非专利文献7)。
另外，有文献报道5-HT7受体存在于豚鼠的小肠(非专利文献8)及大鼠的小肠(非专利文献9)中，并参与豚鼠回肠的蠕动运动(非专利文献10)。而且，在由本发明人申请、并在本发明的优先日后公开的专利文献1中，报道了选择性的5-HT2B及5-HT7受体双重拮抗剂对IBS的治疗有用。由上述可知，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物作为IBS治疗药有用。
另外，有文献报道选择性的5-HT2B及5-HT7受体双重拮抗剂对偏头痛的预防有效(专利文献2及3)，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物作为偏头痛预防药物也有用。
作为对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物，有下述专利文献1至4的报道。
有报道称下式(A)所示的芴衍生物对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性，对预防偏头痛(专利文献2及3)及IBS治疗(专利文献1)有用。
Figure A200780005968D00101
(式中的标号参照该公报。)
另外，作为具有吲哚等含氮双环杂环的酰胺衍生物有下述报道。
在专利文献4中报道了由下式(B)所示的吲哚基胍衍生物具有钠/质子交换运输系统抑制作用，对高血压、心肌缺血、再灌注损伤等的治疗、预防有效。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure A200780005968D00111
(式中的标号参照该公报。)
专利文献5中报道了下式(C)所示的苯并-稠合杂环化合物具有钠/质子交换抑制作用，作为心律失常等心脏疾病治疗剂等有用。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure A200780005968D00112
(式中的标号参照该公报。)
专利文献6中报道了下式(D)所示的吲哚衍生物具有大麻素受体调节作用，作为脑血管障碍等的预防、治疗剂及诊断药等有用。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure A200780005968D00113
(式中的标号参照该公报。)
专利文献7中报道了下式(E)所示的苯并咪唑衍生物对肾病有用。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure A200780005968D00114
(式中的标号参照该公报。)
非专利文献11中报道了下式(F)所示的苯并咪唑衍生物的固层合成法。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure A200780005968D00121
(式中的标号参照该公报。)
另外，作为商品化合物报道有1-苄基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 312604-61-8)、1-苄基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No515828-64-5)、1-苄基-5-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 338984-26-2)、及5-[(4-苯并哌嗪-1-基)羰基]-1-苄基-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 309727-87-5)、N-(1-苄基哌嗪-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistry No 846563-08-4)、N-(1-苄基哌嗪-4-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺(CAS Registry No 846563-01-7)。但是，没有报道这些化合物的5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性。
而且，在本发明的优先日后出版的オ—ロラ·フアイン·ケミカルズ(Aurora fine Chemicals)公司的目录《オ—ロラ·スクリ—ニング·ライブラリ—(Aurora Screening Library)》(STN公司数据库，根据CHEMCAT的出版日2006/5/10)中，报道了N-(1-苄基哌嗪-4-基)-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895121-54-7)、1-苄基-N-(1-苄基哌嗪-4-基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS RegistryNo 895117-17-6)、N-(1-苄基哌嗪-4-基)-1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895097-35-5)、1-(4-氯苄基)-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No895122-22-2)、1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CAS Registry No 895122-18-6)、1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-5-{[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚(CAS Registry No895122-14-2)、5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 895122-06-2)、1-苄基-5-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 895119-58-1)、1-苄基-2，3-二甲基-5-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CASRegistry No 895119-53-6)、1-苄基-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 895119-48-9)、1-苄基-2，3-二甲基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CAS Registry No895119-38-7)、1-苄基-5-{[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 895119-23-0)、1-苄基-5-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry NoCAS895119-18-3)、1-苄基-2，3-二甲基-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CAS Registry No 895119-08-1)、2，3-二甲基-1-(3-甲基苄基)-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CAS Registry No 895100-05-7)、1-(4-氯苄基)-5-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CASRegistry No 895099-04-4)、1-(氯苄基)-2，3-二甲基-5-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚(CAS Registry No 895098-99-4)、1-(氯苄基)-5-{[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CASRegistry No 895098-94-9)、1-(氯苄基)-5-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3-二甲基-1H-吲哚(CAS Registry No 895098-89-2)、1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS RegistryNo 895121-82-1)、1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895121-66-1)、1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895121-14-9)、1-苄基-N-[4-(二甲氨基)苄基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS RegistryNo 895121-14-9)、1-苄基-2，3-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895118-43-1)、1-苄基-N-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895118-33-9)、1-苄基-N-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895118-28-2)、1-苄基-N-{3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895118-18-0)、1-苄基-2，3-二甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895118-13-5)、1-苄基-2，3-二甲基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895118-08-8)、1-苄基-2，3-二甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CASRegistry No 895118-03-3)、N-(3-氮杂卓-1-基丙基)-1-苄基-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895117-98-3)、1-苄基-N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895117-98-3)、1-苄基-2，3-二甲基-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895117-88-1)、1-苄基-2，3-二甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895117-83-6)、1-苄基-2，3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895117-59-6)、1-苄基-2，3-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895116-57-1)、2，3-二甲基-1-(3-甲基苄基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895099-84-0)、1-(4-氯苄基)-N-[4-(二甲氨基)苄基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895099-24-8)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-[3-(4-丙基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-39-2)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)二乙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS RegistryNo 895098-30-3)、1-(4-氯苄基)-N-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-26-7)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895098-13-2)、N-(2-六氢氮杂卓-1-基乙基)-1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-08-5)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895098-04-1)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-00-7)、N-(3-六氢氮杂卓-1-基丙基)-1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895097-96-8)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895097-88-8)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895097-84-4)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895097-63-9)、1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895096-80-7)、N-[2-(二甲氨基)乙基]-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CASRegistry No 895120-70-4)、N-{3-[苄基(乙基)氨基]丙基}-1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-21-2)、N-{3-[丁基(乙基)氨基]丙基}-1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895098-17-6)、1-(4-氯苄基)-N-{3-[乙基(3-甲基苯基)氨基]丙基}-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No895097-92-4)、及1-(4-氯苄基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺(CAS Registry No 895096-32-9)、N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺(CASRegistry No 878688-87-0)、N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺(CAS Registry No 846563-24-4)。但是，没有报道这些化合物的5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性。
非专利文献1：《フア—マコロジカル·レビユ—ズ(Pharmacological Reviews)》，(美国)，1994年，第46卷，p.157-203
非专利文献2：《ガツト(Gut)》，(英国)，1998年，第42卷，p.42-46
非专利文献3：《ジ·アメリカン·ジヤ—ナル·オブ·ガストロエンテロロジ—(The American Journal of Gastroenterology)》，(美国)，2000年，第95卷，p.2698-2709
非专利文献4：《ジ·アメリカン·ジヤ—ナル·オブ·ガストロエンテロロジ—(The American Journal of Gastroenterology)》，(美国)，2003年，第98卷，p.750-758
非专利文献5：《ドラツグズ(Drugs)》，新西兰，2001年，第61卷，第3号，p.317-332
非专利文献6：《ブリテイツシユ·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，1995年，第114卷，p.1525-1527
非专利文献7：《ブリテイツシユ·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，2002年，第135卷，p.1144-1151
非专利文献8：《ヨ—ロピアン·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(European Journal of Pharmacology)》，(荷兰)，1995年，第280卷，p.243-250
非专利文献9：《ライフ·サイエンス(Life Science)》，(荷兰)，2001年，第69卷，p.2467-2475
非专利文献10：《ブリテイツシユ·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，2003年，第138卷，p.1210-1214
非专利文献11：《テトラヘドロン·レタ—ズ(Tetrahedron Letters)》，(荷兰)，2003年，第44卷，p.2807-2811
专利文献1：国际公开第2006/085510号小册子
专利文献2：国际公开第2005/79845号小册子
专利文献3：国际公开第2005/80322号小册子
专利文献4：欧洲专利申请公开第622356号说明书
专利文献5：美国专利第5852046号说明书
专利文献6：日本特开2005-162657号公报
专利文献7：日本特开平8-48671号公报
发明内容
如上所述，现有的IBS治疗药不能满足有效性、安全性等方面，迫切期望提供有效性、安全性优良的IBS治疗药。
如上所述，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物成为副作用少、有效性优良的IBS治疗药。因此，本发明人以提供作为IBS治疗药有用的化合物为目的，对具有对5-HT2B及5-HT7受体的拮抗活性的化合物进行了深入研究。结果发现，由下述通式(I)所示的具有吲哚等含氮双环杂环的酰胺衍生物具有对5-HT2B及5-HT7受体两者的优良拮抗作用。并且，可知与仅对5-HT2B或5-HT7受体中的一个具有拮抗活性的现有化合物相比，这些酰胺衍生物具有优良的IBS治疗效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐和在制药学上可接受的载体的药物组合物，及以式(I)所示的酰胺衍生物或其盐为有效成分的药品、特别是5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂。
(1)一种药物组合物，包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体，
[式中的标号表示以下含义：
R1：-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，
Figure A200780005968D00172
m及n：0至2的整数，
R8及R9：相同或者互不相同、为低级烷基，
R11：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基，
其中，R11中的芳基可以被取代，
R12：含氮饱和杂环基、低级亚烷基-N(R14)2、低级亚烷基-含氮饱和杂环基、低级亚烷基-C(O)-R13或低级亚烷基-R15，
其中，R12中的低级亚烷基及含氮饱和杂环基可以各自被取代，
R13：环氮原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环，
其中，当R13中的含氮饱和杂环中含有1个氮原子时，至少1个被选自G组的基团取代，
R14：相同或互不相同、为-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基或芳基，
其中，R14中的芳基可以被取代，
R0：各自独立、为-H或低级烷基，
R15：各自被取代的环烷基、芳基或杂环基，其中，至少1个被选自G组的基团取代，
G组：-N(R14)2、含氮饱和杂环基、-低级亚烷基-N(R14)2及-低级亚烷基-含氮饱和杂环基，其中，G组中的含氮饱和杂环基可以被取代，
(I)当R1为-N＝C(NH2)2时
[R2：-H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、-CH(芳基)2或低级亚烷基-R21，
其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R21；-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基或CH(芳基)2，
其中，R21中的芳基及杂环基可以分别被取代，
R3、R4及R7：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0或C(O)N(R0)2，
R5及R6：-H，或者R5及R6可以结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置可以是A环的稠合苯环上的任意位置，]
(II)当R1为-NR11R12或R13时
[R2：低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R3、R4及R7：低级烷基、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基，
R5及R6：R5及R6结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置在N(R2)的对位。]
以下相同。]
(2)根据(1)所述的药物组合物，其是5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂。
(3)根据(1)所述的药物组合物，其是肠易激综合症治疗药。
(4)根据(1)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂或肠易激综合症治疗药中的应用。
(5)一种治疗肠易激综合症的方法，其包括将治疗有效量的(1)所述的化合物或其盐施用于患者。
而且，本发明涉及一种作为新型化合物的、由下式(I-a)所示的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐，
Figure A200780005968D00191
[式中的标号表示以下含义：
R1：-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，
Figure A200780005968D00192
m及n：0至2的整数，
R8及R9：相同或者互不相同、为低级烷基，
R11：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基，
其中，R11中的芳基可以被取代，
R12：含氮饱和杂环基、低级亚烷基-N(R14)2、低级亚烷基-含氮饱和杂环基、低级亚烷基-C(O)-R13或低级亚烷基-R15，
其中，R12中的低级亚烷基及含氮饱和杂环基可以分别被取代，
R13：环氮原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环，
其中，当R13中的含氮饱和杂环中含有的氮原子为1个时，至少1个被选自G组的基团取代，
R14：相同或互不相同、为-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基或芳基，
其中，R14中的芳基可以被取代，
R0：各自独立、为-H或低级烷基，
R15：分别被取代的环烷基、芳基或杂环基，其中，被至少1个被选自G组的基团取代，
G组：-N(R14)2、含氮饱和杂环基、-低级亚烷基-N(R14)2及-低级亚烷基-含氮饱和杂环基，其中，G组中的含氮饱和杂环基可以被取代，
(I)当R1为-N＝C(NH2)2时
[R2：-H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、-CH(芳基)2或低级亚烷基-R21，
其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R21：-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基或CH(芳基)2，
其中，R21中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R3、R4及R7：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0或C(O)N(R0)2，
R5及R6：-H，或者R5及R6可以结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置可以是A环的稠合苯环上的任意位置，
其中，
(1)当由A环及苯环形成的双环为吲哚环、且R2为-H、甲基、异丙基或无取代苄基时，R3及R4中的至少1个不是-H，
(2)当由A环及苯环形成的双环为苯并咪唑环、且R2为-H、甲基、正己基或2-氯苄基时，R7不是-H、甲基或-S-甲基，]
(II)当R1为-NR11R12或R13时
[R2：低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R2中的芳基及杂环基可以分别被取代，
R3、R4及R7：低级烷基、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基，
R5及R6：R5及R6结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置在N(R2)的对位，
其中，当由A环及苯环形成的双环为苯并咪唑环时，R2不是4-氨基甲酰基苄基，]
但是，不包括以下化合物：1-苄基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺、
1-苄基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-(3，4-二氯苄基)-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-苄基-2-乙基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-吲哚、
1-苄基-5-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
5-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]-1-苄基-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-(1-{[1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺、
4-{[2-丁基-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸、
N-[氨基(亚氨基)甲基]-1-(2-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-[氨基(亚氨基)甲基]-1-己基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、及
N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺。以下相同。]
发明效果
本发明化合物显示出对5-HT2B及-HT7受体两者的优良拮抗活性。而且，本发明化合物与现有的仅对5-HT2B或-HT7受体中的一个具有拮抗活性的化合物相比，显示出优良的IBS治疗效果。由此可知，本发明化合物作为IBS的治疗药有用。
附图说明
图1是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用RS-127445时排便个数的测定结果的图。1、3、10mg/kg的各给药组与非给药组相比，未发现显著性差异(N＝10)。
图2是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用SB-269970时排便个数的测定结果的图。1、3、10mg/kg的各给药组与非给药组相比，未发现显著性差异(N＝10)。
图3是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中同时施用RS-127445及SB-269970时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％、***表示0.1％(N＝10)。
图4是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中，施用实施例化合物226时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％(N＝10)。
图5是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物236时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％(N＝10)。
图6是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物103时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、***表示0.1％(N＝10)。
图7是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物244时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，**表示显著水平1％(N＝10)。
具体实施方式
以下，进一步详细地说明本发明。
本说明书中，“低级烷基”及“低级亚烷基”没有特别的限制，分别指碳原子数为1～6(以下有时记载为C1-6)的直链或支链状烃链。
因此，“低级烷基”是指C1-6的烷基，具体来说例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者异丙基、异丁基或叔丁基等它们的结构异构体，优选为C1-4烷基，更加优选为甲基、乙基、丙基及丁基。
“亚烷基”是指去掉烷基的任意位置的一个氢而形成的2价基团。“低级亚烷基”是指C1-6的亚烷基。具体来说为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基等。优选为C1-3的亚烷基，更加优选为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基及亚丙基。
“环烷基”是指C3-10的非芳香族烃环，也可以形成桥环或螺环。而且也可以部分地含有不饱和键，也可以稠合苯环。但是，当稠合苯环时，结合键在非芳环上。具体来说，例如可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环辛二烯基、金刚烷基、降冰片烷基、在1～3位具有结合键的茚基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“卤素”是指卤素原子，具体来说，例如可以列举出氟、氯、溴及碘等，优选为氟、氯。
“卤代低级烷基”是指前述“低级烷基”的1个以上的任意氢原子被相同或互不相同的、前述“卤素”取代的基团。具体来说，可以列举出三氟甲基、五氟乙基等。优选为三氟甲基。
“芳基”是指单环～三环的C6-14芳香族烃环，具体来说，例如可以列举出苯基、萘基等，优选为苯基。而且，也可以与C5-8的环烷基环稠合。但是，当与环烷基环稠合时，结合键在芳香族环上。例如，可以形成在4～7位具有结合键的茚基、在5～8位具有结合键的四氢化萘基。
“杂环”是指含有1～4个选自O、S及N中的杂原子的单环3～12元饱和、部分不饱和或芳香族单环杂环，该单环杂环间或该单环杂环与环烷基环或苯环稠合而成的双环杂环以及该双环杂环与单环杂环、环烷基环或苯环稠合而成的三环杂环。也可以形成环原子S或N被氧化的氧化物或二氧化物，还可以形成桥环或螺环。作为单环杂环，例如，可以列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮丙啶(アゾリジニル)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等。作为双环杂环，例如，可以列举出吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基等。作为三环杂环，例如，可以列举出咔唑基、吩噁嗪基、芴基等。作为桥环，可以列举出奎宁环基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基等。优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、奎宁环基。
“含氮饱和杂环”是指前述“杂环”中含有1个以上氮原子的饱和杂环。例如，可以列举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、奎宁环基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基及八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基等。优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及奎宁环基。
“可以被取代”是指“未被取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
在本说明书中，作为“可以被取代”的可被接受的取代基，作为各基团的取代基，只要是在该技术领域中通常使用的取代基即可。而且，如-C(O)N(R0)2的R0那样基团为多个时，各基团可以相同也可以互不相同。
在R11中的可被取代的“芳基”、R14中的可被取代的“芳基”及在G组中可被取代的“含氮饱和杂环基”中，作为可以接受的取代基，可优选列举出选自下述G1组的基团。
G1组：卤素、低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基及氧代。
在R12中的可被取代的“低级亚烷基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自卤素及芳基的基团。
在R12中的可被取代的“含氮饱和杂环基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自下述G2组的基团。更优选卤素、低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选低级烷基。
G2组：卤素、低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、-CH(芳基)2、低级亚烷基-O-芳基、低级亚烷基-杂环、环烷基、芳基及杂环。
其中，G2组中的芳基及杂环基可以被选自前述G1组的基团取代。
在R13中的可被取代的“含氮饱和杂环基”以及R15中的各自可被取代的“环烷基”、“芳基”及“杂环基”中，作为可接受的取代基，优选列举出选自G组及前述G2组的基团。更加优选为卤素、低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选为低级烷基。
在R2中的可被取代的“芳基”及“杂环基”以及R21中的可被取代的“芳基”及“杂环基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自下述G3组的基团。更加优选为卤素、低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选为卤素。
G3组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-S(O)2-低级烷基、氧代、环烷基、芳基及杂环。
其中，G3组中的芳基及杂环基可以被选自前述G1组的基团取代。
本发明中优选的方式如下所示。
(1)作为A环与苯环稠合而形成的含氮双环杂环，优选为吲哚环或苯并咪唑环，更加优选为吲哚环。
(2)作为R1，优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-(被-N(低级烷基)2取代的杂环基)或-N(R0)-低级亚烷基-(被-N(低级烷基)2取代的环烷基)，更加优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的含氮饱和杂环基)，进一步优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)，进一步更加优选为-N＝C(NH2)2、-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-NH-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-NH-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)，特别优选为-N＝C(NH2)2或-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(2)作为R2，优选为低级亚烷基-(可被取代的芳基)或低级亚烷基-(可被取代的杂环基)，更加优选为低级亚烷基-(可被取代的苯基)，进一步优选为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)，进一步更加优选为-CH2-(可被卤素取代的苯基)，特别优选为-CH2-(被卤素取代的苯基)。
(3)作为R3，优选为低级烷基或-C(O)R0，更加优选为甲基、乙基或乙酰基。
(4)作为R4，优选为低级烷基，更加优选为甲基或乙基。
(5)作为R5及R6，优选为R5及R6结合成为一体。
(6)作为R7，优选为低级烷基，更加优选为甲基。
(7)作为R8及R9，优选为甲基。
(8)作为m及n，优选为0。
(9)当R1为-N＝C(NH2)2时，作为-C(O)R1在苯环上的取代位置，优选为N(R2)的对位。
作为其他的优选方式，优选包含上述(1)～(9)所述的各优选基团的组合的化合物。
另外，另一个优选的方式如下所示。
(1)根据式(I-a)所述的化合物，由下式(I-b)所示。
Figure A200780005968D00281
[式中的R1、R2、R3及R4标号表示与式(I-a)所示化合物相同的含义。]
(2)根据(1)所述的化合物，其中，R4为低级烷基。
(3)根据(2)所述的化合物，其中，R3为低级烷基或-C(O)R0。
(4)根据(3)所述的化合物，其中，R2为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)。
(5)根据(4)所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(6)根据(5)所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2或-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(7)根据式(I-a)所述的化合物，由下式(I-c)所示。
Figure A200780005968D00282
[式中的R1、R2及R7的标号表示与式(I-a)所示化合物相同的含义。]
(8)根据(7)所述的化合物，其中，R7为低级烷基。
(9)根据(8)所述的化合物，其中，R2为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)。
(10)根据(9)所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(11)根据(10)所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2或-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(12)根据式(I-a)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自由以下化合物所组成的组：
3-乙基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-5-酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-3-乙基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-酰胺、
3-乙酰基-N-(二氨基亚甲基)-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-酰胺、及
N-(二氨基亚甲基)-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰胺。
并且，在本说明书中，“结合亲和性”是指受试化合物能够与一部分受体结合的能力，该评价通过比较根据如试验方法所述的体外(invitro)受体结合试验算出的Ki值与根据不同情况在相同条件下进行的受体结合试验中的IC50值来进行。另外，在受体的结合试验中，当不能算出在一定浓度下未表现出充分的抑制作用的IC50值时，将该化合物的IC50值视为该浓度以上。
本发明化合物的对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性与其他的受体相比为“选择性”是指，对该受体的结合亲和性比对“其他的受体”的结合亲和性高。在本发明中，“选择性”是指表示对该受体的结合亲和性的Ki值或IC50值与对“其他的受体”的值相比在1/10以下的情况，更优选为该值在1/50以下，进一步优选为1/100以下，更加进一步优选为1/500以下，特别优选为1/1000以下。
其中，作为“其他的受体”，是在现有的非选择性5-HT受体拮抗药中所报道的5-HT2B及5-HT7受体以外的受体，特别是参与非优选作用的受体。因此，作为本发明化合物，优选为与α1、M1及D2受体相比，对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性具有选择性的化合物，更加优选为与α1、M1、D2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及5-HT6受体相比，对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性具有选择性的化合物。
在本发明化合物(I)中，有时存在几何异构体或互变异构体。例如，存在以下的互变异构体。
Figure A200780005968D00301
本发明包含这种互变异构体中的一种或其混合物。
并且，本发明化合物有时存在基于手性碳原子的异构体。本发明包含这些光学异构体的混合物或分离后的化合物。
另外，本发明化合物(I)中还包含所有在体内被代谢而转化为化合物(I)或其盐的化合物，即所谓的前药。作为形成该前药的基团，可以列举出《プログレス·イン·メデイシン(Progress in Medicine)》，ライフサイエンス·メデイカ公司，1985年，5卷，p.2157-2161中记载的基团和广川书店1990年刊《药物的开发》第7卷分子设计163-198中记载的基团。
作为本发明化合物(I)的制药学上可接受的盐，具体来说，可以列举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。而且，根据取代基的种类，有时也与碱形成盐，例如，可以列举出与含有钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱、或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。
并且，本发明还包含化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂化物及多晶型。
(制备方法)
本发明化合物(I)及其在制药学上可接受的盐，可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特点，使用各种公知的合成法进行制备。此时，根据官能团种类的不同，在原料至中间体的阶段，使用适当的保护基保护该官能团，或者将该官能团事先取代为能够容易地转化成该官能团的基团，这在制备技术上有时是有效的。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可列举例如グリ—ン(T.W.Greene)及ウツツ(P.G.M.Wuts)著，《プロテクテイブ·グル—プス·イン·オ—ガニツク·シンセシス(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，(美国)，第3版，ジヨン·ウイレイ·アンド·サンズ(JohnWiley & Sons)公司、1999年中记载的保护基，根据反应条件适当选择这些保护基来使用即可。在这种方法中，将该保护基导入并进行反应后，根据需要除去保护基，或者转化为所期望的基团，由此，可以得到期望得到的化合物。
以下，对本发明化合物的典型的制备方法进行说明。
(第一制备方法)
Figure A200780005968D00321
(式中，、L1表示-OH或-O-低级烷基、卤素、-O-甲基磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团。以下相同)
本发明化合物(I)可以通过使羧酸或其反应性衍生物(1)所示的化合物与胺衍生物(2)进行酰胺化反应而制备。
在原料化合物(1)中，当使用L1为OH的游离羧酸时，可以使用在缩合剂存在下使化合物(1)与胺衍生物(2)进行脱水缩合的方法。此时，作为缩合剂，优选使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯等，根据情况还优选使用添加剤(例如、N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。
反应可以通过使用等量或其中一个过量的化合物(1)与胺衍生物(2)、或者使用相对于羧酸等量或过量的缩合剂来进行。可以在苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下，优选在-20℃～60℃下进行。
在原料化合物(1)中，当使用L1作为离去基团的化合物、即羧酸的反应性衍生物时，作为羧酸的反应性衍生物，可以使用酰基卤(酰氯或酰溴等)、酸酐(碳酸苯酯、对甲苯磺酸或异戊酸等的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、HOBt、HONSu等而制备的酯)及低级烷基酯等。这些反应性衍生物均可由羧酸通过对于本领域技术人员而言已知的反应来制备。
反应可以通过使用等量或其中一个过量的化合物(1)与胺衍生物(2)，在芳香烃类、卤化烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下，优选在-20℃～60℃下进行。另外，当使用低级烷基酯作为反应性衍生物时，优选在室温下至加热下进行反应。根据反应性衍生物的种类，在碱(三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱类或碳酸氢钠等无机碱等)的存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。吡啶也可以兼作溶剂。
(第二制备方法A)
Figure A200780005968D00331
(式中，Alk表示低级亚烷基。以下相同。)
本发明化合物(I)中，由通式(I-e)表示的化合物可以通过使通式(I-d)表示的本发明化合物发生还原反应来制备。
反应可以通过以等量或过量的还原剂来处理化合物(I-d)而进行。作为还原剂，可以使用硼氢化钠或二异丁基氢化铝等氢化物还原剂、或Richard C.Larock著、《Comprehensive Organic Transformations》(1989年，VCH Publishers，Inc.)中记载的还原剂。反应可以在芳香烃类、醚类、DMF、DMSO、醇类(甲醇、乙醇等)或水等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下，优选在-20℃～室温下进行。
(第二制备方法B)
Figure A200780005968D00341
本发明化合物(I)中，由通式(I-g)表示的化合物可以通过使通式(I-f)表示的本发明化合物发生还原反应来制备。
反应可以与第二制造方法A相同地进行。
(第三制备方法A)
(式中，L2表示卤素、-O-甲磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团，Ra表示低级烷基。以下相同。)
本发明化合物(I)中，由通式(I-i)表示的化合物可以通过使通式(I-h)表示的本发明化合物在碱(例如，碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、氧化银等)的存在下与通式(3)表示的各种烷基化剂(例如，卤代烃或烷基磺酸酯等)进行反应来制备。反应可以应用例如日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，187)等中记载的方法。
(第三制备方法B)
Figure A200780005968D00343
本发明化合物(I)中，由通式(I-k)表示的化合物可以通过使通式(I-j)表示的本发明化合物在酸(例如，盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟硼烷或三氯化铝等路易斯酸)的存在下与通式(4)表示的化合物进行反应来制备。
反应可以通过使用等量或其中一个过量的化合物(I-j)与化合物(4)，或者使用催化剂量～过量的酸来进行。可以在芳香烃类、卤化烃类、醚类、DMF、DMSO、乙酸乙酯或乙腈等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下进行。
(第四制备方法A)
Figure A200780005968D00351
(式中，X表示键或低级亚烷基，Rb1及Rb2表示-H、芳基或者可被-OR0、-N(R0)2、环烷基、芳基、-O-芳基或杂环基取代的低级烷基，
Figure A200780005968D00352
表示含氮杂环。以下相同。)
本发明化合物(I)中，由通式(I-m)表示的化合物可以通过使通式(I-1)表示的本发明化合物与通式(5)表示的化合物进行还原氨基化反应来制备。
反应如下进行：首先，使用等量或其中一个过量的化合物(I-1)与化合物(5)，在芳香烃类、卤化烃类、醚类、乙酸乙酯或乙腈等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下搅拌进行脱水缩合。然后，向反应体系中加入氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或甲酸等还原剂，并在冷却～加热下搅拌进行还原反应。在酸(例如四异丙醇钛等路易斯酸、醋酸或对甲苯磺酸等)的存在下使其反应，在使反应顺利进行方面存在有利的情况。对于上述还原，可以通过在氢气氛下或甲酸铵等供质子剂存在下，使用钯(Pd)或铂(Pt)等金属催化剂在前述反应惰性溶剂中进行催化氢还原。
还原剂的添加时间可以是在化合物(I-1)及化合物(5)混合后马上加入，或者也可以隔段时间加入。
关于以上的还原氨基化反应，例如，在日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p300)等中有详细记载，可以参考此来实施。
(第四制备方法B)
Figure A200780005968D00361
本发明化合物(I)中，由通式(I-o)表示的化合物可以通过使通式(I-n)表示的本发明化合物与通式(5)表示的化合物进行还原氨基化反应来制备。
反应可以与第四制造方法A相同地进行。
(第五制备方法其他的制备方法)
具有各种官能团例如氨基、羧基、酰胺基、羟基、烷基氨基、烷氧基等的本发明化合物，可以通过以具有对应的硝基、酯基、羧基、氨基、羟基等的本发明化合物作为原料，使用对于本领域技术人员来说已知的方法或它们的变形方法，容易地进行合成。例如，可以通过以下的反应来进行制备。
5-a：还原(1)
可以通过还原具有硝基的化合物来制备具有氨基的化合物。例如，可以使用以钯-碳、雷尼镍等作为催化剂的加氢反应来进行反应。
5-b：还原(2)
可以通过还原具有酯基的化合物来制备具有羟基烷基的化合物。例如，可以使用氢化锂铝、硼氢化钠等作为还原剂进行反应。
5-c：水解
可以通过水解具有酯基的化合物来制备具有羧基的化合物。例如，可以根据前述《プロテクテイブ·グル—プス·イン·オ—ガニツク·シンセシス》中记载的脱保护反应来进行。
5-d：酰胺化
可以通过酰胺化具有羧基或氨基的化合物来制备具有酰胺基的化合物。可以根据前述第一制备方法来进行。
5-e：N-烷基化
可以通过烷基化具有氨基的化合物来制备具有烷基氨基的化合物。作为烷基化反应，可以通过使用各种烷基化剂(例如，卤化烷或烷基磺酸酯等)的常用方法来进行反应。而且，通过具有氨基的化合物与羰基化合物进行还原氨基化，可以制备具有烷基氨基的化合物。氨基的烷基化，例如可以应用前述第四制备方法中所述的方法、日本化学会编《实验化学讲座(20卷)有机合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中记载的方法。
5-f：O-烷基化
可以通过烷基化具有羟基的化合物来制备具有烷氧基的化合物。作为烷基化反应，可以通过使用各种烷基化剂(例如，卤化烷或烷基磺酸酯等)的常用方法来进行反应。例如，可以通过前述第三制备方法A及第三制备方法B中所述的方法、以及日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p187)等中记载的方法来实施。
[原料化合物的制备]
(原料合成1)
本发明化合物(I)的制备中使用的原料化合物，例如可以使用下述方法、公知方法或者它们的变形方法进行制备。
Figure A200780005968D00381
(式中，L3表示-OH或卤素、-O-甲磺酸基或-O-对甲苯磺酸基等离去基团，Y表示-CO2Rp、-CN等能够转变为-CO2H的基团，Rp表示低级烷基或苄基等保护基。以下相同。)
步骤A的吲哚环的形成反应，例如可以根据Chem.Rev.，63，373-401(1963)等中记载的方法来实施。而且，在吲哚环的形成反应时，也可以使用醇类作为溶剂、化合物(7)的Y为-CO2H的化合物作为原料，同时进行吲哚环的形成反应和酯化反应。步骤B的N-烷基化反应或N-芳基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p284)等中所述的方法来实施。而且，在N-烷基化反应中，当L3为-OH时，也可以使用(氰基亚甲基)三丁基膦或(氰基亚甲基)三甲基膦，在芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下进行。
(原料合成2)
Figure A200780005968D00382
步骤C的吲哚环的还原反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p197)等中所述的方法来实施。
(原料合成3)
Figure A200780005968D00391
步骤D的甲酰化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p106)等中所述的方法来实施。步骤E的N烷基化或N-芳基化反应，可以根据原料合成第1步骤B的方法来进行。
(原料合成4)
Figure A200780005968D00392
步骤F的吲哚环及醛的还原可以根据原料合成2来进行。步骤G的氧化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，23卷，1991年，p346)等中所述的方法来实施。
(原料合成5)
Figure A200780005968D00393
步骤H的还原氨基化反应可以根据第4制备方法A来进行。
(原料合成6)
Figure A200780005968D00401
步骤I的醛的还原反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p1)等中所述的方法来实施。步骤J的O-烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p187)等中所述的方法来实施。
(原料合成7)
Figure A200780005968D00402
步骤K的脱硫基反应可以根据、J.Am.Chem.Soc.，95，590-592(1973)、J.Org.Chem.，59(21)，6372-6377(1994)等中记载的方法来实施。
(原料合成8)
Figure A200780005968D00403
(式中，n表示1或2。以下相同。)
步骤L的硫化物的氧化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，23卷，1991年，p276)、日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，24卷，1992年，350)等中所述的方法来实施。
(原料合成9)
步骤M脱保护反应例如可以根据《プロテクテイブ·グル—プス·イン·オ—ガニツク·シンセシス》中记载的方法来实施。
(原料合成10)
Figure A200780005968D00412
步骤N的氰基水解反应可以使用本领域技术人员通常使用的氰基水解反应。例如，可以在醇、水等溶剂中，使用氢氧化钠、氢氧化钾等进行水解。
这样制备的化合物(I)可被分离、提纯为游离化合物、其盐或水合物等各种溶剂化物。盐可通过进行通常的成盐处理来制备。分离、提纯可以通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质的差异通过常法进行分离。例如，可以通过将外消旋化合物导入到与光学活性的有机酸(酒石酸等)的非对映异构体盐中后分别重结晶的方法、或使用手性填充材料的柱色谱等技术，对光学异构体进行各自分离提纯。而且，光学活性化合物也可以通过使用适当的光学活性化合物作为原料进行制备。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以通过分别结晶或色谱法等进行分离。
含有1种或2种以上的本发明化合物或其盐作为有效成分的制剂，可以使用通常能够用于制剂化的载体或赋形剂、其他的添加剂进行制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等口服给药，或通过静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮给药制剂、经鼻给药制剂或吸入剂等非口服给药中的任意一种方式。给药量是考虑到症状、给药对象的年龄、性别等后根据各情况而适当决定的，但通常在口服给药的情况下，成人每日给药约0.001mg/kg～约100mg/kg，将其1次或分为2～4次给药。而且，在静脉给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围、1日给药1次～数次。并且，在经鼻给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围、1日给药1次～数次。另外，在吸入给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～1mg/kg的范围、1日给药1次～数次。
作为根据本发明的用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等混合。根据常法，组合物可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要，以糖衣或胃溶性或者肠溶性包衣剂进行包衣。
用于口服给药的液体组合物，含有药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及酏剂等，并含有通常可以使用的惰性溶剂，例如纯水、乙醇。该组合物除惰性溶剂以外还可以含有增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂及防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂及乳剂。作为水性溶液剂，例如可以含有注射用蒸馏水及生理盐水。作为非水性溶液剂，例如可以含有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂。这些例如可以通过细菌滤器进行过滤、结合杀菌剂或照射进行灭菌。而且，这些可以制备成无菌的固体组合物，在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中进行使用。
吸入剂和经鼻给药制剂等经粘膜剂可以使用固体、液体、半固体状的物质，可以根据现有的公知方法进行制造。例如，可以适当添加乳糖、淀粉之类的赋形剂，还可以进一步适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。可以使用用于适当吸入或吹送的装置进行给药。例如，可以通过使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物以单独或配方的混合物粉末、或与药品上可接受的载体配合而成的溶液或混悬液的方式进行给药。干燥粉末吸入器等可以用作单次或多次给药，也可以利用含有干燥粉末或粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的抛射剂、例如使用氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等方式。
(试验方法)
本发明化合物(I)的效果通过以下的药理试验确认。
试验方法(1)5-HT2B受体结合实验
(i)制备膜样品
使用磷酸缓冲液(PBS)(-)对培养的人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞进行洗涤。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剥下细胞，并通过离心处理(1,000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。在5mM Tris-盐酸(Tris-HCl)(pH7.4)缓冲液存在下使用匀浆器(注册商标：Polytron(PTA10-TS))进行匀浆，并进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，使用グラス—テフロン(注册商标)匀浆器使其混悬。进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)，然后混悬于50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在-80℃下保存。
(ii)受体结合实验
将总量为500μl的含有50mM Tris-HCl、4mM CaCl2(pH7.4)缓冲液、人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞膜样品、放射性配体[3H]美舒麦角(Mesulergine)(3.1TBq/mmol)或[3H]5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine)(3.7TBq/mmol)的混合物在25℃下孵育1小时。非特异性结合是，作为化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中，并稀释为各个浓度。以1μM利坦色林(ritanserin)存在下的结合量，以全部结合量减去非特异性结合量所得值作为特异性结合量。加入50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃滤器进行减压过滤，使用同样的缓冲液洗涤(4mL x 3)滤器。将玻璃滤器浸入5mL的液体闪烁体(商品名：アクアソル(Aquasol)-2)中，使用液体闪烁计数器测定放射能量。使用统计分析软件(注册商标：SAS(ver.6.11))通过非线性回归分析求得抑制50％受体结合的化合物浓度、IC50值；使用Cheng和Prusoff(Cheng & Prussoff)式：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]：配体浓度，[Kd]：解离常数)算出表示对受体的亲和性的Ki值。结果如下表1所示。Ex表示后述实施例化合物编号。
表1
 
Ex Ki(nM)
10 2.7
24 0.24
102 0.12
103 0.12
 
104 0.088
156 3.4
226 0.19
236 0.29
237 0.22
238 0.24
试验方法(2)5-HT7受体结合实验
(i)制备膜样品
使用(PBS)(-)对培养的人5-HT7受体表达CHO细胞进行洗涤。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剥下细胞，并通过离心处理(1,000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。在5mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下使用匀浆器(注册商标；Polytron(PTA10-TS))进行匀浆，并进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液存在下，使用グラス—テフロン(注册商标)匀浆器使其混悬。进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)，然后混悬于50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在-80℃下保存。
(ii)受体结合实验
将总量为500μl的含有50mM Tris-HCl、4mM CaCl2(pH7.4)缓冲液、人5-HT7受体表达CHO细胞膜样品、放射性配体[3H]5-HT(3.40TBq/mmol)的混合物在25℃下孵育1小时。化合物溶解于100％DMSO中，并稀释为各个浓度。非特异性结合是，作为以10μM美舒麦角(metergoline)存在下的结合量，以全部结合量减去非特异性结合量所得值作为特异性结合量。加入50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)4mL，并使用GF/B玻璃滤器进行减压过滤，使用同样的缓冲液洗涤(4mL x 3)滤器。将玻璃滤器浸入5mL的液体闪烁体(Aquasol-2)中，使用液体液体闪烁计数器测定放射能量。使用SAS(ver.6.11)通过非线性回归分析求得抑制50％受体结合的化合物浓度、IC50值；使用Cheng和Prusoff(Cheng & Prussoff)式：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]；配体浓度，[Kd]：解离常数)算出表示对受体的亲和性的Ki值。结果如下表2所示。
表2
 
Ex Ki(nM)
10 2.8
24 0.66
102 0.36
103 1.3
104 1.3
156 3.4
226 4.3
236 2.6
237 4.9
238 8.0
试验方法(3)对其他受体的亲和性
对5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及D2受体的亲和性，可以使用公知的技术《ジヤ—ナル·オブ·ニユ—ロケミストリ—(Journal of Neurochemistry)》，(英国)，1986年，第47卷，p.529-540；《モレキユラ—·フア—マコロジ—(MolecularPharmacology)》，(美国)，1982年，第21卷，p.301-314；《ヨ—ロピアン·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(European Journal ofPharmacology)》，(荷兰)，1985年，第106卷，p.539-546；《ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—·エクスペリメンタル·セラピ—(TheJournal of Pharmacology Experimental Therapeutics)》，(美国)，1992年，第263卷，p.1127-1132；《ブリテイツシユ·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(British Jouurnal of Pharmacology)》，(英国)，1993年，第109卷，p.618-624；《モレキユラ—·フア—マコロジ—(MolecularPharmacology)》，(美国)，1993年，第43卷，p.320-327；《モレキユラ—·フア—マコロジ—(Molecular Pharmacology)》，(美国)，1989年，第35卷，p.324-330；《セルラ—·アンド·モレキユラ—·ニユ—ロバイオロジ—(Cellular and Molecular Neurobiology)》，(德国)，1988年，第8卷，p.181-191；或《ヨ—ロピアン·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(European Journal of Pharmacology)》，(荷兰)，1988年，第173卷，p.177-182)进行确认。
另外，公知下述试验方法(4)中所述的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘甲酰-1-基)-6-异丙基嘧啶，制备方法参照WO97/44326)及SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-磺酰基)苯酚，制备方法参照国际公开第97/48681号小册子)对各受体的亲和性是公知的，关于RS-127445，例如，根据《ブリテイツシユ·ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—(British Jouurnal of Pharmacology)》，(英国)，1999年，第127卷，p.1075-1082，报道了该化合物对5-HT2B受体的pKi为9.5，对5-HT2B受体的选择性相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1及D2受体等在1000倍以上。并且，关于SB-269970，例如根据《ジヤ—ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ—(Journal of Medicinal Chemistry)》，(美国)，2000年，第43卷，p.342-345，报道了该化合物对5-HT2B受体的pKi为8.9，对5-HT2B受体的选择性相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、α1、及D2受体等在250倍以上。
试验方法(4)对施加束缚应激时排便的抑制效果
本发明化合物(I)的IBS治疗效果通过使用对大鼠施加束缚应激后测定排便量的试验方法进行评价(参照《ジヤ—ナル·オブ·フア—マコロジ—·エクスペリメンタル·セラピ—(The Journal ofPharmacology Experimental Therapeutics)》，(美国)，1992，第261卷，p.297-303)。本试验是可知腹泻型IBS治疗药5-HT3受体拮抗药显示出有效性的动物模型。
试验方法
将被试药施用于雄性wistar大鼠(体重250-320g，各组10只)，30分钟-3小时后施加束缚应激。使用束缚笼(商品名：KN-468、宽265mm×长95mm×高200mm，夏目制作所，东京)施加束缚应激，计数施加应激后1小时的排便个数。
如图1所示，即使在口服给药(p.o.)10mg/kg给药量的5-HT2B选择性拮抗化合物RS-127445的情况下(给药30分钟后施加束缚应激)，也没有表现出排便抑制作用。
并且，如图2所示，5-HT7选择性拮抗化合物SB-269970，即使在10mg/kg(p.o.)的给药量下(给药30分钟后施加束缚应激)也仍然没有表现出排便抑制作用。
另一方面，如图3所示，可知在同时给药RS-127445及SB-269970两种化合物的情况下，可以得到协同效果。即，如图1及图2所示，可知RS-127445及SB-269970各自即使在单独10mg/kg(p.o.)下也没有表现出作用，但当同时施用两化合物时，1mg/kg(p.o.)的给药量(给药30分钟后施加束缚应激)显示出显著的抑制作用。
根据以上结果，本发明化合物兼具5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受体拮抗作用，由此可以期待与其中一种选择性受体拮抗药相比显示出更优良的IBS病理状态改善效果。
使用兼具5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受体拮抗作用的本发明化合物，该效果也相同。
如图4所示，当施用实施例化合物226时，1mg/kg(p.o.)的给药量(给药1小时后施加束缚应激)显示出显著的抑制作用。
如图5所示，当施用实施例化合物236时，0.3mg/kg(p.o.)的给药量(给药3小时后施加束缚应激)显示出显著的抑制作用。
如图6所示，当施用实施例化合物103时，1mg/kg(p.o.)的给药量(给药1小时后施加束缚应激)显示出显著的抑制作用。
如图7所示，当施用实施例化合物244时，3mg/kg(p.o.)的给药量(给药1小时后施加束缚应激)显示出显著的抑制作用。
上述各试验结果确认了本发明化合物具有5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受容体抑制作用。因此，可知作为IBS的治疗剂及偏头痛的预防剂有用。
实施例
以下，列举本发明化合物的制造例，详细说明本发明化合物的制备方法，但本发明不限于这些实施例。另外，本发明化合物的原料化合物中也含有新型化合物，将这些化合物的制备方法作为制造例进行说明。
另外，制造例、实施例及后述表中的标号表示以下含义(以下相同)。
Rex：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式、Dat：物理学数据、FAB：FAB-MS(POS)(若无特别说明则为M++1)、ESI：ESI-MS(POS)(若无特别说明则为M++1)；NMR：1H-NMR中的特征峰的δ(ppm))、Sal：盐(空栏或无记载表示游离物、酸成分前的数字表示摩尔比。例如，当记载有2HCl时，其化合物表示二盐酸盐。)、Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：异丙基、iBu：异丁基、tBu：叔丁基、iPen：异戊基、cPen：环戊基、cHex：环己基、Ph：苯基、Bn：苄基、null：无取代。取代基前的数字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn及Syn：制备方法(数字表示与分别具有该编号作为制造例编号、实施例编号的化合物相同、使用对应的原料进行制备。当数字被记载为双数时，表示使用依次对应的制备方法进行制备。)。
制造例1
将4-肼基苯甲酸5.00g混悬于乙醇50ml中，加入3-戊酮5.6ml和硫酸2.7ml，在85℃下搅拌24小时。减压下蒸馏除去乙醇后，在冰冷却下向残渣中加入水，并在该温度下搅拌30分钟。过滤得到生成的固体后用水进行洗涤，得到茶色固体2-乙基-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯6.34g。
制造例2
将2-乙基-3甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯500mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入氢化钠(55％分散在油中)113mg，并在室温下搅拌30分钟，然后在冰冷却下加入1-(溴甲基)-4-氟苯490mg，并在室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯稀释残渣，并用水及饱和盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:20-1:0)对残渣进行提纯，得到淡褐色油状的2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯587mg。
制造例3
将2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯587mg溶解于乙醇10.5ml中，加入1M氢氧化钠水溶液3.5ml，在80℃下搅拌过夜。在冰冷却下加入1M盐酸和水，在pH1下搅拌1小时，然后过滤得到生成的固体，得到淡桃色固体2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸498mg。
制造例4
将2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯500mg溶解于甲苯24ml中，在室温下加入3-噻吩基甲醇0.39ml及氰基亚甲基三-N-丁基膦1.00g，并在110℃下搅拌过夜。向反应液中追加3-噻吩基甲醇0.39ml及氰基亚甲基三-N-丁基膦1.00g，并在110℃下搅拌8小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:20-1:10)对残渣进行提纯，得到黄色固体2，3-二甲基-1-(3-噻吩甲基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯378mg。
制造例5
将2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯211mg溶解于甲苯10ml中，在室温下加入2-苯基乙醇0.232ml及氰基亚甲基三甲基膦224mg，并在100℃下搅拌17小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:49-1:9)对残渣进行提纯，得到无色油状2，3-二甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯107mg。
制造例6
将1-苄基-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙460mg溶解于三氟乙酸15ml中，于室温下加入三乙基硅烷1.19ml，在50℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，使用1M氢氧化钠水溶液、饱和盐水进行洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:30-1:20)对残渣进行提纯，得到淡黄色液体1-苄基-2，3-二甲基吲哚啉-5-羧酸乙酯437mg。
制造例7
冷却下向N，N-二甲基甲酰胺8ml中滴加磷酰氯1.28ml，于室温下搅拌15分钟。在冷却下向该溶液中滴加1H-吲哚-5-羧酸甲酯2.00g的N，N-二甲基甲酰胺溶液8ml，并在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下加入水50ml，并且加入碳酸钾直至达到pH为12，过滤得到生成的固体，用水进行洗涤后，在减压下进行加热干燥，得到淡茶色固体3-甲酰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯2.19g。
制造例8
将2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯234mg溶解于甲苯1ml中，在室温下加入碘苯0.145ml、碘化亚铜(I)10mg、磷酸钾480mg及反-1，2-环己二胺26ml，在100℃下搅拌24小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯:己烷＝1:4)对残渣进行提纯，得到无色油状的2，3-二甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯79mg。
制造例9
将3-甲酰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯350mg混悬于甲醇10ml中，在0℃下加入硼氢化钠90mg，并在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸甲酯和水，将乙酸甲酯层用水、饱和盐水进行洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色固体3-(羟甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯337mg。
制造例10
将3-(羟甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯327mg溶解于乙腈9ml，加入氧化银385mg、碘甲烷3.6ml，并在80℃下搅拌5小时。再加入氧化银385mg，在80℃下搅拌过夜。进一步加入氧化银385mg、碘甲烷3.6ml，并在80℃下搅拌9小时。冷却至室温后，除去不溶物，并蒸馏除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:6-1:5-1:4)对残渣进行提纯，得到淡黄色固体3-(甲氧甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯143mg。
制造例11
将1-苄基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯500mg溶解于三氟乙酸17ml中，在0℃下加入三乙基硅烷2.70ml，并在室温下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:30-1:20)对残渣进行提纯，得到淡黄色液体1-苄基-3-甲基吲哚啉-5-羧酸甲酯433mg。
制造例12
按照J.Org.Chem.，61，2594(1996)所述的方法。
将1-苄基-3-甲基吲哚啉-5-羧酸甲酯269mg溶解于叔丁基甲基醚10ml中，加入邻四氯苯醌235mg，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯进行稀释，并用1M氢氧化钠水溶液、饱和盐水进行洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:30-1:20-1:10)对残渣进行提纯，得到无色固体1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯433mg。
制造例13
将1-苄基-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯500mg添加到雷尼镍的乙醇溶液15ml中，在室温下搅拌3小时。追加雷尼镍的乙醇溶液直至原料消失。除去雷尼镍并蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:10-1:7-1:5)对残渣进行提纯，得到无色固体1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯426mg。
制造例14
将3-甲酰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯400mg溶解于二氯甲烷14ml中，依次加入二甲胺盐酸盐167mg、三乙胺0.29ml、乙酸0.16ml，并在室温下搅拌1小时。在0℃下向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠1.45g，并在室温下搅拌过夜。在0℃下加入水，再加入1M氢氧化钠水溶液调整为pH8，然后用乙酸乙酯进行萃取，并且使用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水进行洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，乙酸乙酯:氯仿＝1:30-1:20)对残渣进行提纯，得到淡黄色固体1-苄基-3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯413mg。
制造例15
将1-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯300mg溶解于氯仿3ml中，在冰冷却下加入3-氯过氧苯甲酸203mg，并在该温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇:己烷＝1:0:1-1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)对残渣进行提纯，得到无色固体1-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(甲基亚硫酰基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯279mg。
制造例16
将1-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯300mg溶解于氯仿3ml中，在冰冷却下加入3-氯过氧苯甲酸483mg，并在该温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入10％亚硫酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取，然后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷:氯仿＝0.2:1:1-0.3:1:1-0.4:1:1)对残渣进行提纯，得到淡绿色固体1-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(甲基亚硫酰基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯285mg。
制造例17
在冷水浴、内部温度10～20℃的条件下，向N，N-二甲基甲酰胺7ml中加入磷酰氯1.3ml，并在室温下搅拌15分钟。在冷水浴、内部温度10～20℃的条件下，向该溶液中加入2-甲基-1H-吲哚-5-腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液9m，并在室温下搅拌过夜。在0℃下加入水64ml，用碳酸钾调节至pH为8，并在室温下搅拌2.5小时。过滤得到析出的固体后，在80℃下进行减压干燥，得到淡黄色固体3-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-腈1.73g。
制造例18
将1-(4-氟苄基)-3-(羟甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-腈500mg混悬于甲醇5ml中，加入4M氯化氢/1，4-二噁烷1.3ml，并在室温下搅拌过夜。加入8M氢氧化钾水溶液1.1ml，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙醇32ml，加入8M氢氧化钾水溶液6.4ml，并在100℃下搅拌24小时。在0℃下使用6M盐酸、1M盐酸使得pH为2，并在0℃下搅拌1小时。过滤得到生成的固体，并用水洗涤后，在90℃下进行减压干燥，得到粉色固体1-(4-氟苄基)-3-(甲氧甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸607mg。
制造例19
将2-甲基-1H-吲哚-5-腈500mg溶解于二氯甲烷5ml中，在0℃下滴加1M四氯化锡(二氯甲烷溶液)27.0ml，并在0℃下搅拌10分钟，然后在0℃下滴加乙酰氯0.27ml，并在室温下搅拌过夜。在0℃下加入2M氢氧化钠水溶液25ml以使pH为12，并在0℃下搅拌1小时，然后用20％甲醇-氯仿混合溶剂进行萃取。将有机层用饱和盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到浅褐色固体3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-腈607mg。
制造例20
将1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1.33g混悬于乙醇30ml中，加入1M氢氧化钠水溶液15ml，并在室温下搅拌16小时。减压下蒸馏除去溶剂后，加入1M盐酸15ml，并在室温下搅拌30分钟，过滤得到生成的固体，得到无色固体1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸1.139g。
与上述制造例1～20的方法一样，使用与后述表3～14中所示的制造例化合物21～102分别相对应的原料进行制备。后述表3～14中示出了制造例化合物的结构和物理学数据。
实施例1
将2，3-二甲基-1-(3-噻吩甲基)-1H-吲哚-5-羧酸134mg、1，1’-羰基二咪唑152mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在50℃下搅拌1小时，然后加入胍碳酸盐212mg，并在室温下搅拌4天。蒸馏除去溶剂后，加入水，通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇:氯仿:水＝100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)对析出的固体进行提纯，得到无色固体N-(二氨基亚甲基)-2，3-二甲基-1-(3-噻吩甲基)-1H-吲哚-5-酰胺130mg。将该生成物混悬于乙醇1.5ml中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.15ml，然后在室温下搅拌1小时。过滤得到生成的固体后，用乙醇进行洗涤，得到淡茶色固体N-(二氨基亚甲基)-2，3-二甲基-1-(3-噻吩甲基)-1H-吲哚-5-酰胺盐酸盐124mg。
实施例2
将1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-5-酰胺415mg混悬于甲醇15ml中，在0℃下加入硼氢化钠98mg，并在室温下搅拌1.5小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，将析出的固体通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇:氯仿:水＝50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)进行提纯，并且将所得生成物用甲醇/水进行结晶，得到淡桃色固体1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-羟甲基-1H-吲哚-5-酰胺325mg。
实施例3
将2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸250mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐231mg及1-羟基苯并三唑54mg溶解与N，N-二甲基甲酰胺8ml中，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺106mg，并在室温下搅拌过夜。将反应液用氯仿稀释后，用1M氢氧化钠水溶液及饱和盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇:28％氨水＝100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1)进行提纯，得到无色油状的N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酰胺257mg。在80℃下，将该生成物溶解于乙腈2.5ml中，加入乙二酸67ml，并在80℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。过滤得到生成的固体后，用乙腈进行洗涤，得到淡紫色的N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-乙基-1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酰胺乙二酸盐236mg。
实施例4
将1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-甲酰基-1H-吲哚-5-酰胺219mg混悬于甲醇10ml中，在0℃下加入硼氢化钠69mg，并在室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，将析出的固体通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇:氯仿:水＝50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)进行提纯，将得到的生成物混悬于乙醇7ml中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.34ml，然后在室温下搅拌1小时。过滤得到生成的固体后，用乙醇进行洗涤，并在减压条件下进行干燥。将该固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺2ml中，使用1M氢氧化钠水溶液使pH为9，然后蒸馏除去溶剂，加入水，将析出的固体通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇:氯仿:水＝100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)进行提纯，将所得生成物用乙醇/水进行结晶，得到无色固体1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-乙氧甲基-1H-吲哚-5-酰胺213mg。
实施例5
将叔丁基3-({[1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-羧酸酯775mg溶解于乙酸乙酯3.2ml中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯2.1ml，并在室温下搅拌15分钟，然后加入甲醇2ml，并在室温下搅拌过夜。过滤得到生成的固体，并用乙酸乙酯/甲醇(3/1)进行洗涤，得到淡桃色固体1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-5-酰胺盐酸盐479mg。
实施例6
将1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-5-酰胺盐酸盐317mg混悬于二氯甲烷8ml中，加入三乙胺0.11ml及甲醛(37％水溶液)0.13ml，然后在冰冷却下加入三乙酰氧基硼氢化钠836mg，并在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，并用氯仿进行萃取，然后将有机层用饱和盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇:28％氨水＝100:1:0.1-50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1)进行提纯，得到无色固体1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-酰胺279mg。将该生成物混悬于乙醇2ml中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯0.27ml，在室温下搅拌2小时。过滤得到生成的固体，然后用丙酮进行洗涤，得到淡桃色固体1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-酰胺盐酸盐261mg。
实施例7
将1-苄基-3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯403mg溶解于乙醇7.5ml中，加入1M氢氧化钠水溶液2.5ml，并在80℃下搅拌过夜。在减压下蒸馏除去乙醇后，在冰冷却下加入1M盐酸2.5ml，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺12ml，加入1，1’-羰基二咪唑405mg，并在50℃下搅拌1小时，然后加入胍碳酸盐563mg，并在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏除去溶剂，并在冰冷却下加入水，在该温度下搅拌1小时。过滤得到析出的固体，并通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇:氯仿:水＝50:1:0.1-30:1:0.1-20:1:0.1-10:1:0.1)进行提纯，得到无色固体1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-[(二甲氨基)甲基]-1H-吲哚-5-酰胺266mg。将该生成物混悬于乙醇2.5ml中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.48ml，并在室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯7.5ml，并在室温下搅拌30分钟，然后过滤得到析出的固体，并且使用乙酸乙酯:甲醇＝3:1的混合液进行洗涤，得到淡桃色固体1-苄基-N-(二氨基亚甲基)-3-[(二甲氨基)甲基]-1H-吲哚-5-酰胺二盐酸盐289mg。
实施例8
将2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯10.9mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.300ml中，加入氢化钠(60％分散在油中)2.0mg，并在室温下搅拌30分钟，然后加入1-(溴甲基)-2-氟苯6.3mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于四氢呋喃0.50ml及甲醇0.50ml的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液0.50ml，并在60℃下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入1M盐酸水溶液，使水层成为酸性后，用氯仿进行萃取。将有机层的溶剂在减压条件下蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入1，1’-羰基二-1H-咪唑12mg的N，N-二甲基甲酰胺0.60ml溶液，并在50℃下搅拌2小时。将向氢化钠(60％分散在油中)10mg的N，N-二甲基甲酰胺0.400ml溶液中加入胍盐酸盐26mg、并在室温下搅拌30分钟后的溶液，在室温下加入前述反应液中，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，使用氯仿进行萃取。将有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂，将所得残渣通过制备高效液相色谱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)进行提纯，得到N-(二氨基亚甲基)-1-(2-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺9.5mg。
实施例9
将1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸8.9mg、N，N-二甲-1，3-丙二胺3.1mg、1-羟基苯并三唑(HOBt)4.1mg及三乙胺0.0083ml溶解于N，N-二甲基甲酰胺1.0ml，加入PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(アルゴノ—トテクノロジ—公司，美国)100mg，并在室温下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(アルゴノ—トテクノロジ—公司，美国)50mg及PS-异氰酸盐(PS-Isocyanate)(アルゴノ—トテクノロジ—公司，美国)50mg，搅拌4小时，过滤反应液。将滤液在减压条件下进行浓缩，得到N-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺9.5mg。
实施例10
将1-(4-氟苄基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-羧酸200mg、1，1’-羰基二咪唑130mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在50℃下搅拌1小时，然后加入胍碳酸盐144mg，并在50℃下搅拌5小时。蒸馏除去溶剂后，加入水，将析出的固体混悬于乙酸乙酯5ml中。在冰冷却下，加入4M氯化氢/乙酸乙酯5ml，在室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用2-丙醇/水进行重结晶，得到无色固体N-[1-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胍盐酸盐126mg。
与上述实施例1～10的方法一样，分别使用相对应的原料制备后述表15～41所示的实施例化合物11～252。后述表15～41中示出了实施例化合物的结构和物理学数据。
表3
Figure A200780005968D00601
Figure A200780005968D00602
表4
Figure A200780005968D00611
表5
 
REx RSyn R3 R4 R Dat
7 7 HC(O)- H Me FAB：204
1 1 Me Et Et FAB：232
表6
Figure A200780005968D00613
表7
Figure A200780005968D00621
Figure A200780005968D00622
表8
Figure A200780005968D00623
 
REx RSyn R3 Dat
17 17 H ESI：184
19 19 H(O)C- ESI：198
表9
 
REx RSyn R3 Dat
76 2 H(O)C- FAB：293
77 9 HOCH2- FAB：295
78 2 MeC(O)- FAB：307
表10
Figure A200780005968D00641
表11
Figure A200780005968D00651
Figure A200780005968D00652
表12
Figure A200780005968D00653
Figure A200780005968D00654
表13
Figure A200780005968D00661
Figure A200780005968D00662
表14
Figure A200780005968D00663
 
REx RSyn R Dat
101 2 Me ESI：302
102 20 H ESI：288
表15
 
Ex Syn (R)n- Sal Dat
11 1 null HCl FAB：321
8 8 2-F ESI：339
12 8 2-Cl ESI：355
13 8 2-Br ESI：399
14 8 2-CF3 ESI：389
15 8 2-Me ESI：335
16 8 3-F ESI：339
17 8 3-Cl ESI：355
18 8 3-Br ESI：399
19 8 3-CF3 ESI：389
20 8 3-Me ESI：335
21 8 3-OMe ESI：351
22 8 3-NO2 ESI：366
23 8 3-Ph ESI：397
24 1 4-F HCl FAB：339NMR：2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，5.46(2H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83-7.86(1H，m)，8.45(2H，brs)，8.54(1H，d，J＝1.6Hz)，8.87(2H，brs)，11.93(1H，s)                  
25 8 4-Cl ESI：355
26 8 4-Br ESI：399
27 8 4-CF3 ESI：389
28 8 4-Me ESI：335
29 8 4-iPr ESI：363
30 8 4-NO2 ESI：366
31 8 4-S(O)2Me ESI：399
32 8 4-Ph ESI：397
33 8 3，4-diF ESI：357
34 8 2，4-diF ESI：357
35 8 2，5-diF ESI：357
36 8 3，5-diF ESI：357
37 8 2，6-diF ESI：357
表16
 
38 8 2，3-diF ESI：357
39 8 2-F-3-Cl ESI：373
40 8 2-Br-5-F ESI：417
41 8 2-F-3-Me ESI：353
42 8 3，4-diCl ESI：389
43 8 3-Cl-5-F ESI：373
44 8 3-Me-4-F ESI：353
45 8 3-Cl-4-F ESI：373
表17
Figure A200780005968D00691
Figure A200780005968D00692
表18
Figure A200780005968D00701
表19
Figure A200780005968D00711
Figure A200780005968D00712
表20
Figure A200780005968D00721
 
Ex Syn R R3 R4 Sal Dat
97 1 H HC(O)- H HCl FAB：321
2 2 H HOCH2- H - FAB：323
98 1 H MeOCH2- H FAB：337
4 4 H EtOCH2- H - FAB：351
99 1 H Me H HCl FAB：307
7 7 H Me2NCH2- H 2HCl FAB：350
100 1 H H Me HCl FAB：307
101 1 H MeS- Me HCl FAB：353
102 1 F MeS(O)2- Me HCl FAB：403NMR：2.70(3H，s)，3.29(3H，s)，5.63(2H，s)，7.12-7.20(4H，s)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01-8.03(1H，m)，8.48(2H，brs)，8.58(1H，d，J＝1.6Hz)，8.72(2H，brs)，11.98(1H，s)
103 1 F Et Me HCl FAB：353
104 1 F MeC(O)- Me (CO2H)2 FAB：367
表21
Figure A200780005968D00731
表22
Figure A200780005968D00741
Figure A200780005968D00742
表23
Figure A200780005968D00751
表24
Figure A200780005968D00761
表25
Figure A200780005968D00771
表26
Figure A200780005968D00781
表27
Figure A200780005968D00791
Figure A200780005968D00792
表28
Figure A200780005968D00801
表29
Figure A200780005968D00811
Figure A200780005968D00812
表30
Figure A200780005968D00814
表31
Figure A200780005968D00821
Figure A200780005968D00822
表32
Figure A200780005968D00831
Figure A200780005968D00832
表33
Figure A200780005968D00841
表34
Figure A200780005968D00842
Figure A200780005968D00843
表35
 
Ex Syn R3 R4 Sal Dat
226 1 Et Me (CO2H)2 FAB：382NMR：1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.79(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.0Hz)，3.61(2H，q，J＝6.0Hz)，5.41(2H，s)，6.97-7.00(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.62(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.2Hz)，8.59(1H，t，J＝5.6Hz)   
227 3 nPr Me (CO2H)2 FAB：396
228 3 iPr Me (CO2H)2 FAB：396
229 3 MeS- Me (CO2H)2 FAB：400
230 3 MeS(O)- Me (CO2H)2 FAB：416
231 3 MeS(O)2- Me (CO2H)2 FAB：432
3 3 Me Et (CO2H)2 FAB：382
232 3 Me nPr (CO2H)2 FAB：396
233 3 Et Et (CO2H)2 FAB：396
234 9 MeO-CH2- Me ESI：398
235 9 MeC(O)- Me (CO2H)2 FAB：396
表36
Figure A200780005968D00861
Figure A200780005968D00862
表37
Figure A200780005968D00871
表38
Figure A200780005968D00872
Figure A200780005968D00873
表39
Figure A200780005968D00881
 
Ex Syn R7 Sal Dat
244 1 Me 2HCl FAB：326NMR：2.86(3H，s)，5.73(2H，s)，7.19-7.25(2H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25-8.27(1H，m)，8.67(1H，d，J＝1.3Hz)，8.72(2H，s)，8.89(2H，s)       
245 1 H 2HCl FAB：312
246 1 MeO- FAB：342
247 1 F3C- ESI：380
表40
Figure A200780005968D00882
 
Ex Syn R7 Sal Dat
248 1 Me 2HCl FAB：326
249 1 H 2HCl FAB：312
250 1 MeO- FAB：342
表41
Figure A200780005968D00891
产业上的利用可能性
本发明化合物对5-HT2B及5-HT7受体两者具有优良的拮抗活性，因此作为药品、特别是IBS的治疗药有用。

Claims (18)

1.一种药物组合物，包含由式(I)所示的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体，
Figure A200780005968C00021
式中的标号表示以下含义：
R1：-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，
Figure A200780005968C00022
m及n：0至2的整数，
R8及R9：相同或者互不相同，为低级烷基，
R11：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基，
其中，R11中的芳基可以被取代，
R12：含氮饱和杂环基、低级亚烷基-N(R14)2、低级亚烷基-含氮饱和杂环基、低级亚烷基-C(O)-R13或低级亚烷基-R15，
其中，R12中的低级亚烷基及含氮饱和杂环基可以各自被取代，
R13：环氮原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环，
其中，当R13中的含氮饱和杂环中含有1个氮原子时，至少1个被选自G组的基团取代，
R14：相同或互不相同，为-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基或芳基，
其中，R14中的芳基可以被取代，
R0：各自独立地为-H或低级烷基，
R15：各自被取代的环烷基、芳基或杂环基，其中，至少1个被选自G组的基团取代，
G组：-N(R14)2、含氮饱和杂环基、-低级亚烷基-N(R14)2及-低级亚烷基-含氮饱和杂环基，其中，G组中的含氮饱和杂环基可以被取代，
(I)当R1为-N＝C(NH2)2时
R2：-H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、-CH(芳基)2或低级亚烷基-R21，
其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R21：-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基或CH(芳基)2，
其中，R21中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R3、R4及R7：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0或C(O)N(R0)2，
R5及R6：-H，或者R5及R6可以结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置可以是A环的稠合苯环上的任意位置，
(II)当R1为-NR11R12或R13时
R2：低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R3、R4及R7：低级烷基、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基，
R5及R6：R5及R6结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置在N(R2)的对位。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其是肠易激综合症治疗药。
4.权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂或肠易激综合症治疗药中的应用。
5.一种治疗肠易激综合症的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用于患者。
6.一种由下式(I-a)所示的酰胺衍生物或其在制药学上可接受的盐，
Figure A200780005968C00041
式中的标号表示以下含义：
R1：-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13，
Figure A200780005968C00042
m及n：0至2的整数，
R8及R9：相同或者互不相同，为低级烷基，
R11：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基，
其中，R11中的芳基可以被取代，
R12：含氮饱和杂环基、低级亚烷基-N(R14)2、低级亚烷基-含氮饱和杂环基、低级亚烷基-C(O)-R13或低级亚烷基-R15，
其中，R12中的低级亚烷基及含氮饱和杂环基可以各自被取代，
R13：环氮原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环，
其中，当R13中的含氮饱和杂环中含有的氮原子为1个时，至少1个被选自G组的基团取代，
R14：相同或互不相同，为-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基或芳基，
其中，R14中的芳基可以被取代，
R0：各自独立地为-H或低级烷基，
R15：各自被取代的环烷基、芳基或杂环基，其中，至少1个被选自G组的基团取代，
G组：-N(R14)2、含氮饱和杂环基、-低级亚烷基-N(R14)2及-低级亚烷基-含氮饱和杂环基，其中，G组中的含氮饱和杂环基可以被取代，
(I)当R1为-N＝C(NH2)2时
R2：-H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、-CH(芳基)2或低级亚烷基-R21，
其中，R2中的芳基及杂环基可以各自被取代，
R21：-OR0、-O-芳基、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、环烷基、芳基、杂环基或CH(芳基)2，
其中，R21中的芳基及杂环基可以分别被取代，
R3、R4及R7：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)R0、-CO2R0或C(O)N(R0)2，
R5及R6：-H，或者R5及R6可以结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置可以是A环的稠合苯环上的任意位置，
其中，
(1)当由A环及苯环形成的双环为吲哚环、且R2为-H、甲基、异丙基或无取代苄基时，R3及R4中的至少1个不是-H，
(2)当由A环及苯环形成的双环为苯并咪唑环、且R2为-H、甲基、正己基或2-氯苄基时，R7不是-H、甲基或-S-甲基，
(II)当R1为-NR11R12或R13时
R2：低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R2中的芳基及杂环基可以分别被取代，
R3、R4及R7：低级烷基、低级亚烷基-OR0、-C(O)R0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基，
R5及R6：R5及R6结合成为一体，
其中，-C(O)R1的取代位置在N(R2)的对位，
其中，当由A环及苯环形成的双环为苯并咪唑环时，R2不是4-氨基甲酰基苄基，
但是，不包括以下化合物：
1-苄基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-酰胺、
1-苄基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-(3，4-二氯苄基)-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-苄基-2-乙基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基-1H-吲哚、
1-苄基-5-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1H-吲哚、
5-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)羰基]-1-苄基-2，3-二甲基-1H-吲哚、
1-(1-{[1-(4-氟苄基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺、
4-{[2-丁基-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯甲酸、
N-[氨基(亚氨基)甲基]-1-(2-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-[氨基(亚氨基)甲基]-1-己基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺、及
N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-酰胺。
7.根据权利要求6所述的化合物，由下式(I-b)所示，
Figure A200780005968C00061
式中的R1、R2、R3及R4标号表示与权利要求6相同的含义。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R4为低级烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R3为低级烷基或-C(O)R0。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R2为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2或-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
13.根据权利要求6所述的化合物，由下式(I-c)所示，
Figure A200780005968C00071
式中的R1、R2及R7标号表示与权利要求6相同的含义。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R7为低级烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R2为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2或-NH-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
18.根据权利要求6所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自由以下化合物所组成的组：
3-乙基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吲哚-5-酰胺、
N-(二氨基亚甲基)-3-乙基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-酰胺、
3-乙酰基-N-(二氨基亚甲基)-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-酰胺、及
N-(二氨基亚甲基)-1-(4-氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰胺。
CN2007800059681A 2006-02-20 2007-02-07 酰胺衍生物或其盐 Expired - Fee Related CN101384550B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006041827 2006-02-20
JP041827/2006 2006-02-20
PCT/JP2007/052109 WO2007097197A1 (ja) 2006-02-20 2007-02-07 アミド誘導体またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101384550A true CN101384550A (zh) 2009-03-11
CN101384550B CN101384550B (zh) 2011-08-31

Family

ID=38437237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800059681A Expired - Fee Related CN101384550B (zh) 2006-02-20 2007-02-07 酰胺衍生物或其盐

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7985764B2 (zh)
EP (1) EP1988076A4 (zh)
JP (1) JP5157892B2 (zh)
KR (1) KR20080094962A (zh)
CN (1) CN101384550B (zh)
AU (1) AU2007218781A1 (zh)
BR (1) BRPI0707979A2 (zh)
CA (1) CA2642610A1 (zh)
IL (1) IL193422A0 (zh)
MX (1) MX2008010645A (zh)
NO (1) NO20084009L (zh)
RU (1) RU2008137612A (zh)
TW (1) TW200808310A (zh)
WO (1) WO2007097197A1 (zh)
ZA (1) ZA200806983B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103119042A (zh) * 2010-08-25 2013-05-22 株式会社新药 新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物
WO2017071653A1 (zh) * 2015-10-29 2017-05-04 中国科学院上海药物研究所 N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途
CN107787321A (zh) * 2015-06-22 2018-03-09 安娜玛有限公司 新型5‑ht2拮抗剂

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6738561B1 (en) 1997-11-21 2004-05-18 Victor Company Of Japan, Ltd. Recording medium and signal processing apparatus
US20080171788A1 (en) * 2005-02-08 2008-07-17 Shinobu Akuzawa Medicament For Irritable Bowel Syndrome
JP5092746B2 (ja) * 2005-08-08 2012-12-05 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体またはその塩
MX2008010644A (es) * 2006-02-20 2008-10-28 Astellas Pharma Inc Derivado de pirrol o sal del mismo.
TW201116281A (en) 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
US9051265B2 (en) * 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
EP2573558A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-27 Philip Morris Products S.A. Modulation of G protein-mediated signal transduction pathways
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
CN103772278A (zh) * 2014-01-02 2014-05-07 湖南华腾制药有限公司 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法
KR101585605B1 (ko) * 2014-03-20 2016-01-21 현대약품 주식회사 Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물
WO2015161108A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 The Scripps Research Institute Pparg modulators for treatment of osteoporosis
CA3134952C (en) 2019-03-28 2023-08-08 Zoetis Services Llc Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds
EP3753924A1 (en) 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
US20240066027A1 (en) * 2020-12-03 2024-02-29 Domain Therapeutics Novel par-2 inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JP3162572B2 (ja) * 1993-04-28 2001-05-08 住友製薬株式会社 インドロイルグアニジン誘導体
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
JP3295277B2 (ja) 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
EP0820441B1 (en) 1995-04-10 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
AUPO118896A0 (en) 1996-07-23 1996-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
DE69722656T2 (de) * 1996-11-15 2004-05-13 Darwin Discovery Ltd., Slough Bicyclische arylcarboxamide und ihre therapeutische verwendung
GB9721139D0 (en) * 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2001520215A (ja) 1997-10-21 2001-10-30 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイティッド 薬学的に活性な化合物ならびに利用法
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
WO2000069437A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2005162657A (ja) 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
EP1716867A4 (en) 2004-02-20 2009-09-23 Astellas Pharma Inc PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE
CN1842517A (zh) 2004-02-20 2006-10-04 安斯泰来制药有限公司 芴衍生物
US20080171788A1 (en) 2005-02-08 2008-07-17 Shinobu Akuzawa Medicament For Irritable Bowel Syndrome
JP5092746B2 (ja) 2005-08-08 2012-12-05 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体またはその塩

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103119042A (zh) * 2010-08-25 2013-05-22 株式会社新药 新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物
CN103119042B (zh) * 2010-08-25 2016-06-01 株式会社新药 新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物
CN107787321A (zh) * 2015-06-22 2018-03-09 安娜玛有限公司 新型5‑ht2拮抗剂
CN107787321B (zh) * 2015-06-22 2021-10-01 安娜玛有限公司 新型5-ht2拮抗剂
WO2017071653A1 (zh) * 2015-10-29 2017-05-04 中国科学院上海药物研究所 N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途
CN108349887A (zh) * 2015-10-29 2018-07-31 中国科学院上海药物研究所 N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2642610A1 (en) 2007-08-30
US7985764B2 (en) 2011-07-26
TW200808310A (en) 2008-02-16
NO20084009L (no) 2008-10-30
EP1988076A1 (en) 2008-11-05
IL193422A0 (en) 2009-05-04
AU2007218781A1 (en) 2007-08-30
ZA200806983B (en) 2009-11-25
MX2008010645A (es) 2008-10-14
EP1988076A4 (en) 2013-09-04
JP5157892B2 (ja) 2013-03-06
BRPI0707979A2 (pt) 2011-05-17
CN101384550B (zh) 2011-08-31
RU2008137612A (ru) 2010-03-27
US20090062363A1 (en) 2009-03-05
KR20080094962A (ko) 2008-10-27
JPWO2007097197A1 (ja) 2009-07-09
WO2007097197A1 (ja) 2007-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101384550B (zh) 酰胺衍生物或其盐
TW209862B (zh)
TW520989B (en) Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder
CN101384549B (zh) 吡咯衍生物或其盐
CN1989126A (zh) 新的杂环羧酸酰胺衍生物
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
CN101263136A (zh) 作为5-ht6、5-ht24的苯并咪唑衍生物
CN101243046A (zh) 酰基胍衍生物或其盐
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008523028A (ja) ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するベンズジオキサンピペラジン誘導体
CN112041300B (zh) 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物
JP2008523026A (ja) ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するフェニルピペラジン類
IL142589A (en) 3 - Tetrahydropyridine - 4 Indulators and pharmaceuticals containing them
US20080221116A1 (en) ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
TW200427449A (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN101679457B (zh) 作为nk拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物
CN101072770A (zh) 对于多巴胺－d2受体和5－羟色胺再摄取位点具有联合亲和力的四氢吡啶－4－基吲哚

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110831

Termination date: 20140207