BRPI0707979A2 - derivado de amida ou sal deste - Google Patents

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aryl
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alkylene
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BRPI0707979-6A
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Hidetaka Kaku
Hiroyoshi Yamada
Daisuke Kaga
Ryushi Seo
Shinobu Akuzawa
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Astellas Pharma Cin
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Abstract

DERIVADO DE AMIDA OU SAL DESTE. Para fornecer um composto que possa ser usado para o tratamento e/ou prevenção de doenças nas quais os receptores 5-HT2B receptor e 5-HT7 estão envolvidos, particularmente para o tratamento de síndrome de intestino irritável (IBS). Foi constatado que um derivado de amida caracterizado pela posse de um anel hetero bicíclico contendo nitrogênio (por exemplo, um indol ou outros), ou um sal farmacêuticamente aceitável deste, tem um antagonismo forte tanto para receptor 5-HT2B quanto receptor 5-HT7. Além disso, o composto da presente invenção tendo a atividade antagónica para ambos os receptores mostrou uma boa ação farmacológica comparada com o caso no qual antagonista seletivo para qualquer um dos dois dos receptores foi usado sozinho. Com base no anterior, o composto da presente invenção é útil para o tratamento e/ou prevençao de doenças nas quais o receptor 5-HT2B e receptor 5-HT7 estão envolvidos, particularmen- te para o tratamento de síndrome de intestino irritável (IBS).

Description

"DERIVADO DE AMIDA OU SAL DESTE"CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um farmacêutico, particularmente um derivado deamida que é útil como um agente para tratar síndrome do intestino irritável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A serotonina (5-HT) é um neurotransmissor de monoamina e exerce várias açõesfisiológicas pelo receptor 5-HT. O receptor 5-HT é classificado em sete famílias de S-HT1 a5-HT7. Particularmente, o receptor 5-HT2 é conhecido por ter três subtipos, S-HT2a, 5-HT2B e5-HT2C (Referência de Não Patente 1).
A síndrome do intestino irritável (IBS) é uma doença na qual uma dor abdominal ouum desagrado abdominal continua durante um período prolongado de tempo. Com base emseus sintomas, IBS é classificada em um tipo de diarréia, um tipo de constipação e um tipomisturado de diarréia e constipação. Em cada caso, foi apontado que há uma relação cau-sai entre o estado mórbido e a quantidade de 5-HT no sangue. Por exemplo, há uma refe-rência que mostra que o aumento de concentração de 5-HT no sangue após a refeição ocor-re em pacientes de IBS tipo diarréia e isto está profundamente envolvido no estado mórbido(Referência de Não Patente 2).
Atualmente, apesar de está em experiência clínica no Japão, um antagonista recep-tor de 5-HT ou um agonista receptor de 5-HT é usado na Europa e América como um agen-te para tratar IBS. Como um agente para tratar tipo de diarréia, alosetron (antagonista dereceptor5-HT3) é usado no campo clínico, porém seus efeitos colaterais tal como colite is-quêmica, constipação e outros foram reportados. Além disso, como um agente para tratartipo de constipação, tegaserod (agonista de receptor de 5-HT4) é usado no campo clínico naEuropa e América, porém seus efeitos colaterais também são reportados (Referências deNão Patente 3 e 4).
Nos últimos anos, estudos farmacológicos em outros subtipos de receptor de 5-HTtambém foram realizados (Referência de Não Patente 5). Relativo ao receptor 5-HT2B e re-ceptor 5-HT7, há relatos que mostraram funções dos referidos receptores nos tratos digesti-vos. Por exemplo, há relatos que declaram que o receptor 5-HT2B se localiza no músculolongitudinal do íleo humano e um composto antagonístico de receptor 5-HT2B suprime a con-tração por 5-HT (Referência de Não Patente 6), e que a localização de receptor de 5-HT2Bno cólon humano está envolvida na contração induzida por 5-HT na hora de excitação elétri-ca e um composto antagonístico de receptor 5-HT2B suprime isto (Referência de Não Pa-tente 7).
Além disso, há relatos que declaram que o receptor de 5-HT7 se localiza em intesti-nos delgados de cobaias (Referência de Não Patente 8) e intestinos delgados de rato (Refe-rência de Não Patente 9) e está envolvido no peristaltismo de íleo da cobaia (Referência deNão Patente 10). Além disso, na Referência de Patente 1 que foi aplicada pelo presenterequerente e depositada em aberto ao público após a data de prioridade do presente pedido,é reportado que um antagonista dual de receptor 5-HT2b e S-HT7 seletivo é útil no tratamentode IBS. Com base no anterior, é esperado que um composto tendo uma atividade antago-nística para receptores de 5-HT2b e 5-HT7 seja útil como um agente de tratamento de IBS.
Além disso, uma vez que há relatos que declaram que um antagonista dual de re-ceptor de 5-HT2b e S-HT7 seletivo é útil para prevenir enxaqueca (Referências Patentes 2 e3), é esperado que um composto tendo a atividade antagonística para receptores 5-HT2b eS-HT7, também seja útil como um agente para prevenir enxaqueca.
Como o composto tendo a atividade antagonística para os receptores de 5-HT2B e5-HT7, há relatos das seguintes Referências de Patente 1 a 4.
Foi reportado que um derivado de fluoreno representado pela seguinte fórmula (A)tem a atividade antagonística para os receptores de 5-HT2B e 5-HT7 e é útil na prevenção deenxaqueca (Referências de Patente 2 e 3) e no tratamento de IBS (Referência de Patente
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula)
Além disso, como os derivado de amide que têm um anel hetero bicíclico contendonitrogênio (por exemplo, indol ou similares), os seguintes relatos existem.
Na Referência de Patente 4, é reportado que um derivado de indolilguanidina re-presentado pela seguinte fórmula (B) tem a ação inibidora do sistema trocador de só-dio/próton e é efetivo no tratamento e prevenção de pressão alta, isquemia do músculo docoração, lesão de reperfusão e similares. Porém, não há nenhuma descrição
em suas atividades antagonísticas de receptor de 5-HT2B e 5-HT7 e sua eficácia pa-ra IBS.
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula)
na Referencia de Patente 5, e reportado que um composto heterociclo condensa-do por benzo representado pela seguinte fórmula (C) tem a ação inibidora de permuta desódio/próton e é útil como um agente para tratar doenças cardíacas tal como arritmia e simi-lares. Porém, não há nenhuma descrição em suas atividades antagonísticas de receptor de5-HT2b e 5-HT7 e sua eficácia para IBS.
<formula>formula see original document page 4</formula>
(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula.)
Na Patente de Referência 6, é reportado que um derivado de indol representadopela seguinte fórmula (D) tem a ação de regulagem de receptor de canabinóide e é útil comoum agente para prevenir ou tratar ou agente para diagnosticar distúrbio cerebrovascular, etc.Porém, não há nenhuma descrição em suas atividades antagonísticas de receptor de 5-HT2be 5-HT7 e sua eficácia para TBS.
<formula>formula see original document page 4</formula>
(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula.)
Na Referência de Patente 7, é reportado que um derivado de benzimidazol repre-sentado pela fórmula seguinte (E) é útil para doenças renais. Porém, não há nenhuma des-crição em suas atividades antagonísticas receptoras de 5-HT2b e S-HT7 e sua eficácia paraIBS.
<formula>formula see original document page 4</formula>(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula.)
Na Referência de Não Patente 11, um método de síntese de fase sólida de um de-rivado de benzimidazol, representado pela seguinte fórmula (F) é reportado. Porém, não hánenhuma descrição em sua atividade antagonística de receptor de 5-HT2b e 5-HT7 e suaeficácia para IBS.
(Veja referido no Diário Oficial para símbolos na fórmula.)
Além disso, 1-benzil-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida(Registro CAS No. 312604-61-8), 1-benzil-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonM]-2,3-dimetil-1H-indol (Registro CAS No. 515828-64-5), 1-benzil-5-[(4-benzilpiperazin-1-il)carbonii]-2,3-dimetil-IH-indol (Registro CAS No. 33 8984-26-2), e 5-[(4-benzoilpiperazin-1-il)carbonil]-1-benzil-2,3-dimetil-1H-indol (Registro CAS No. 309727-87-5), N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-diidro-IH-benzimidazol-5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-08-4)e N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorbenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol -5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-01-7) foi reportado como compostos de catálogo.Porém, não há nenhum relato nas atividades antagonísticas de receptores de 5-HT2B e 5-HT7 destes compostos e sua eficácia para IBS.
Além disso, em um catálogo "Biblioteca de Avaliação Aurora" (o banco de dadosSTN1 data de publicação por CHEMCAT, 2006/5110), publicado por Aurora fine Chemicalsapós a data de prioridade deste pedido, N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-54-7), 1 -benzil-N-(1 -benzilpiperidin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-17-6), N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-35-5), 1-(4-fluorbenzil)-5-{[4-(4-fluorfenil)piperazin-l-il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indol (Registro CAS No.895122-22-2), 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-indol(Registro CAS No. 895122-18-6), 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-5-{[4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il]carbonil}-1 H-indol (Registro CAS No. 895122-14-2), 5-([4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol (Registro CAS No. 895122-06-2), 1-benzil-5-{[4-(2-fluorfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil-IH-indol (Registro CAS No. 895119-58-1),1 -benzil-2,3-dimetil-5-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 H-indol (Registro CAS No.895119-53-6), 1-benzil-5-{[4-(4-fluorfenil)piperazin-l-il]carbonil}-2,3-dimetil-1H-indol (RegistroCAS No. 895119-48-9), 1-benzil-2,3-dimetil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-indol(Registro CAS No. 895119-38-7), 1-benzil-5-{[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil-1H-indol (Registro CAS No. 895119-23-0), 1-benzil-5-{[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il]carbonil}-2,3-dimetil-IH-indol (Registro CAS No. CAS 895119-18-3), 1-benzil-2,3-dimetil-5-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-indol (Registro CAS No. 895119-08-1), 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]-1H-indol (Registro CAS No. 895100-05-7),1-(4-clorobenzil)-5-{[4-(2-fluorfenil)piperazin-l-il]carbonil}-2,3-dimetil-1H-indol (Registro CASNo. 895099-04-4), 1-(clorobenzil)-2,3-dimetil-5-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-indol (Registro CAS No. 895098-99-4), 1-(clorobenzil)-5- {[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indol (Registro CAS No. 895098-94-9), [4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-l-il]carbonil}-2,3-dimeti-1 H-indol (Registro CAS No. 895098-89-2),1 -(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-(3-pirralidin-1 -ilpropil)-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CASNo. 895121-82-1), 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-5-carboxamida(Registro CAS No. 895121-66-1), 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida(Registro CAS No. 895121-14-9), 1-benzil-N-[4-(dimetilamino)benzil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-14-9), 1-benzil-2,3-dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-43-1), 1-benzil-N-[3-(4-benzilpiperazin-1-il)propil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CASNo. 895118-33-9), 1-benzil-N-[3-(4-benzilpiperazin-1-il)propil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-28-2), 1-benzil-N-{3-[4-(2-fluorfenil)piperazin-1-iil]propil}-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-18-0), 1-benzil-2,3-dimetil-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-13-5), 1-benzil-2,3-dimetil-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No.895118-08-8), 1 -benzil-2,3-dimetil-N-[3-(2-metilpiperidin-l-il)propil]-1 H-indol-5-carboxamida(Registro CAS No. 895118-03-3), N-(3-azepin-1-ilpropil)-1-benzil-2,3-dimetil-1H-indol-5-i1(Registro CAS No. 895117-98-3), 1-benzil-N-[3-(2-etilpiperidin-1-il)propil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-98-3), 1-benzil-2,3-dimetil-N-(3-piperadin-1-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-88-1), 1-benzil-2,3-dimetil-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-83-6), 1-benzil-2,3-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-59-6), 1-benzil-2,3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CASNo. 895116-57-1), 2,3-dimetil-1-(3-metilfenil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-5-carboxamida(Registro CAS No. 895099-84-0), 1-(4-clorobenzil)-N-[4-(dimetilamino)benzil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895099-24-8), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-[3-(4-propilpiperazin-1 -il)propil]-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-39-2), Eu-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-[2-(2-methilpiperidin-eu-il)ethil]-1H-indolil-5-carboxam (RegistroCAS No. 895098-30-3), 1-(4-clorobenzil)-N-3 - (4-ethilpiperazin-1-il)propil] -2,3-dimetil-1 H-indol-5-iarboxamida (Registro CAS No. 895098-26-7), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)-H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-13-2), N-(2-azepan-1-iletil)-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-08-5), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CASNo. 895098-04-1), 1 -(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-[3-(2-metilpiperidin-1 -il)propil]-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-00-7), N-(3-azepan-1-ilpropil)-1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-96-8), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-88-8), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indol-5-carboxam (RegistroCAS No. 895097-84-4); 1-(4-clorobênzil)-2,3-dimetil-N-(2-mórfõlin-4-iletil)-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-63-9), 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895096-80-7), N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895120-70-4), N-{3-benzil(etil)amino]propil}-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CASNo. 895098-21-2), N-{3-[butil(etil)amino]propil}-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-17-6), 1-(4-clorobenzil)-N-{3-[etil(3-metifenil)amino]propil}-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida (895097-92-4), e 1-(4-clorobenzil)-N-2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-IH-indol-5-carboxamida (Registro CAS No.895096-32-9), N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (Registro CAS No. 878688-87-0) e N-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-oxa-1-(2-feniletil)-2,3-diidro-IH-benzimidazol-5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-24-4)foram reportados. Porém, não há nenhum relato nas atividades antagonísticas de receptor5-HT2B e 5-HT/ destes compostos e sua eficácia para IBS.
Referência de Não Patente 1: "Pharmacological Reviews", (USA), 194, vol. 46, p.157-203
Referência de Não Patente 2: "Gut", (England), 1998, vol. 42. p. 42-46Referência de Não Patente 3: "The American Journal of Gastroenterology', (USA),2000, vol. 95, p. 2698-2709
Referência de Não Patente 4: "The American Journal of Gastroenterology", (USA),2003, vol. 98, p. 750-758
Referência de Não Patente 5: "Drugs", (Nova Zelândia), 2001, vol. 61, no. 3, p. 317-332
Referência de Não Patente 6: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1995,35 vol. 114, p. 1525-1527
Referência de Não Patente 7: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2002,vol. 135, 20p. 1144-1151Referência de Não Patente 8: "European Journal of Pharmacology", (Holanda),1995, vol. 280, p. 243-250
Referência de Não Patente 9: "Life Science", (Holanda), 2001, vol. 69, p. 2467-2475
Referência de Não Patente 10: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2003,vol. 25138, p. 1210-1214
Referência de Não Patente 11: "Tetrahedron Letters", (Holanda), 2003, vol. 44, p.2807-2811
Referência de Patente 1: Publicação Internacional No. 2006/085510
Referência de Patente 2: Publicação Internacional No. 2005/79845
Referência de Patente 3: Publicação Internacional No. 2005/80322
Referência de Patente 4: Pedido de Patente Europeu Publicado No. 622356
Referência de Patente 5: Patente US No. 5852046
Referência de Patente 6: JP-A-2005-162657
Referência de Patente 7: JP-A-8-48671
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO DEVE RESOLVER
Como descrito no anterior, os agentes existentes por tratar IBS não são adequadosdo ponto de vista da eficácia, segurança e similares, de forma que grande preocupação temestado voltada à provisão de um agente de tratamento de IBS que tenha eficácia e seguran-ça superiores.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como descrito no anterior, é esperado que um composto tendo a atividade antago-nística para receptores de 5-HT2B e 5-HT7 se torne uma agente de tratamento de IBS tendomenos efeitos colaterais e eficácia excelente. Consequentemente, com o objetivo de forne-cer um composto útil como um agente de tratamento de IBS os presentes inventores condu-ziram estudos intensivos em um composto tendo a atividade antagonística para receptoresde 5-HT2B e 5-HT7. Como resultado, descobriu-se que os derivados de amida que têm umanel hetero bicíclico contendo nitrogênio (por exemplo, indol ou similares), representadospela seguinte fórmula geral (I), têm antagonismo excelente para ambos os receptores de 5-HT2B e 5-HT7. Além disso, descobriu-se que estes derivados de amida têm efeito de trata-mento de IBS superior comparados com os compostos convencionais que têm a atividadeantagonística para somente um dos receptores de 5-HT2B e 5-HT7, a presente invenção foirealizada.
Isto é, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compre-ende um derivado de amida representado por uma fórmula geral (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, e um portador farmaceuticamente aceitável, e um farmacêuticocompreendendo um derivado de amida representado pela fórmula geral (I) ou um sal destetal como o ingrediente ativo, particularmente um antagonista dual de receptor 5-HT2b e re-ceptor de 5-HT7.
(1) Uma composição farmacêutica que compreende um derivado de amida repre-sentado por uma fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um porta-dor farmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 9</formula>
[símbolos na fórmula têm os seguintes significados; R1: - N=C(NH2)2, -NR111 R12 ou<formula>formula see original document page 9</formula>m e n: um número inteiro de 0 a 2,
R8 e R9: iguais ou diferentes um do outro e cada representa alquila inferior,R11: -H1 alquila inferior ou alquileno-arila inferior,em que arila em R11 pode ser substituído,
R12: grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior,grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio alquileno-C(0)-R13 inferior, oualquileno-R15 inferior,
em que o alquileno inferior e grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio emR12 podem ser substituídos respectivamente,
R13: anel hetero saturado contendo nitrogênio que tem uma ligação em um átomode nitrogênio tal como o átomo de anel e pode ser substituído,
com a condição que quando o átomo de nitrogênio contido no anel hetero saturadocontendo nitrogênio em R13 for um, pelo menos um seja substituído com um grupo selecio-nado de um grupo G,
R14: igual ou diferente um do outro, e cada representa -H, alquila inferior, alquileno-OR0, alquileno-arila inferior ou arila,
em que arila em R14 pode ser substituída,R0: cada independentemente -H ou alquila inferior,
R15: cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico que é substituído respectivamente,com a condição que pelo menos um seja substituído com um grupo selecionado do grupo G,grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio,grupo heterocí-clico saturado contendo alquileno-N(R14)2 inferior e alquileno-nitrogênio inferior, em que ogrupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio no grupo G pode ser substituído,em que
(1) quando R1 for -N=C(NH2)2,
[R2: -H, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, grupo heterocí-clico, -CH(aril)2 ou alquileno-R21 inferior,
em que a arila e grupo heterocíclico em R2 podem ser substituídos respectivamen-te,
R21: -OR0, -O-arila, -N(R0)2, -CH(OH)R0, -C(O)R0, -C(0)-arila, -CO2R01 -C(O)N(R0)2,cicloalquila, arila, grupo heterocíclico ou CH(aril)2,
em que a arila e o grupo heterocíclico em R21 podem ser substituídos respectiva-mente],
R3, R4 e R7: -H, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno-OR° inferior, al-quileno-N(R0)2 inferior, -O-alquila inferior, -S-alquila inferior, -S(0)-alquila inferior, -S(O)2-
alquila inferior, -C(O)R0, -CO2R0 ou -C(O)N(R0)2, e
R5 e R6: -H, ou R5 e R6 podem formar uma ligação,
em que a posição de substituição de -C(O)R1 pode ser qualquer posição opcionalno anel de benzeno com a qual o anel A seja condensado], ou(II) quando R1 for -NR11R12 ou R13,
[R2: alquileno inferior-arila ou alquileno inferior-grupo heterocíclico, em que a arila eo grupo heterocíclico em R2 podem ser substituídos respectivamente,
R31 R4 e R7: alquila inferior, alquileno inferior-OR°, - C(O)R0, -S-alquila inferior, -
S(0)-alquila inferior ou -S(0)2-alquila inferior,
R5 e R6: R5 e R6 juntos formam uma ligação,
em que a posição de substituição de -C(O)R1 está na para-posição de N(R2); omesmo se aplicará em seguida],
(2) a composição farmacêutica descrita aqui em (1), que é um antagonista dual dereceptor de 5-HT2B e receptor de 5-HT7 o.
(3) A composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente para tratar sín-drome do intestino irritável.
(4) Uso do composto descrito na fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste para a fabricação de um antagonista dual de receptor de 5-HT2B e receptor de 5-HT7ou um agente para tratar síndrome do intestino irritável.(5) Um método para tratar síndrome do intestino irritável que compreende adminis-trar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto descrito em (1) ou um sal destea um paciente.
Além disso, a presente invenção se refere a um novo composto, um derivado deamida representado por uma fórmula (l-a), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
<formula>formula see original document page 11</formula>
[símbolos na fórmula têm os seguintes significados;
R1: -N=C(NH2)2, -NR11R12 ou R131
<formula>formula see original document page 11</formula>
m e n: um número inteiro de 0 a 2,
R8 e R9: iguais ou diferentes um do outro e cada representa alquila inferior,
R11: -H1 alquila inferior ou alquileno-arila inferior,
em que a arila em R11 pode ser substituíd,
R12: grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior,grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio inferior, alquileno-C(0)-R13 inferi-or ou alquileno-R15 inferior,
em que o grupo heterocíclico saturado contendo alquileno e nitrogênio inferior emR12 pode ser substituído respectivamente,
R13: anel hetero saturado contendo nitrogênio que tem uma ligação em um átomode nitrogênio tal como o átomo de anel e pode ser substituído,
com a condição que quando o átomo de nitrogênio contido no anel hetero saturadocontendo nitrogênio em R13 for um, pelo menos um seja substituído com um grupo selecio-nado de um grupo G,
R14: iguais ou diferentes um do outro, e cada representa -H, alquila inferior, alquile-no-OR° inferior, arila ou alquileno-arila inferior,
em que arila em R14 pode ser substituído,R0: cada independentemente -H ou alquila inferior,
R15: cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico que é substituído respectivamente, emque pelo menos um é, substituído com um grupo selecionado do grupo G,
grupo G: - N(R14)2, grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, grupo hetero-cíclico saturado contendo alquileno-N(R14)2 inferior e alquileno-nitrogênio inferior, em que ogrupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio no grupo G pode ser substituído,em que
(I) quando R1 for -N=C(NH2)2,
[R2: -H1 alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, grupo heterocí-clico, - CH(aril)2 ou alquileno-R21 inferior,
em que a arila e grupo heterocíclico em R2 podem ser substituídos respectivalfien-
te,
R21: -OR0, -O-aril, -N(R0)2, -CH(OH)R01 -C(O)R01 -C(0)-arila,' -CO2R01 -C(O)N(R0)2,cicloalquila, arila, grupo heterocíclico ou CH(aril)2,
em que a arila e grupo heterocíclico em R21 podem ser substituídos respectivamen-te
R31 R4 e R7: -H1 alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, al-quileno-N(R°)2 inferior, -O-alquila inferior, -S-alquila inferior, -S(0)-alquila inferior, -S(O)2-alquila inferior, -C(O)R0, -CO2R0 ou - C(O)N(R0)2, e
R5 e R6:-H, ou R5 e R6 podem formar juntos uma ligação,em que a posição de substituição de -C(O)R1 pode ser qualquer posição opcionalno anel de benzeno com o qual o anel A seja condensado,com a condição de que,
(1) quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de benzeno seja anel de in-dol, e R2 seja -H, metila, isopropila ou benzila não substituída, pelo menos um dentre R3 eR4 não seja -H,
(2) quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de benzeno for anel de ben-zimidazol, e R2 for -H, metil, hexila normal ou 2-clorobenzil, R7 não seja -H, metila ou -S-metil], ou
(II) quando R1 for-NR11R12 ou R131[R2: grupo heterocíclico de alquileno-arila inferior ou alquileno inferior, em que a ari-la e grupo heterocíclico em R2 podem ser substituídos respectivamente,
R3, R4 e R7: alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, -C(O)R0, -S-alquila inferior, -S(O)-alquila inferior ou - S(0)2-alquila inferior,
R5 e R6: R5 e R6 juntos formam uma ligação,com a condição de que a posição de substituição de -C(O)R esteja na para-posiçãode N(R2)1com a condição de que quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de ben-zeno for anel de benzimidazol, R2 não seja 4-carbamoilbenzila],com a condição de que
1-benzil-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida,1 -benzil-5-[(4-etilpiperazin-1 -il)carbonil]-2,3-dimetil-1 H-indol,5-[(4-etilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 -(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol,1-(3,4-diclorobenzil)-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1 H-indol,1-benzil-2-etil-5-[(4-etilpiperazin-l-il}carbonil]-3-metil-1 H-indol,1-benzil-5-[(4-benzilpiperazin-1-il]-2,3-dimetil-1 H-indol,5-[(4-benzoilpiperazin-1-il)carbonil]-1-benzil-2,3-dimetil-1 H-indol,1-(1-{[1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-il]carbonil}piperidTn-2-il)-N';N-dimetilmetanamina,
ácido 4-{[2-butil-5-(piperazin-1 -ilcarbonil)-1 H-benzimidazol-1 -il]metil}benzóico,N-[amino(imino)metil]-1-(2-clorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,
N-[amino(imino)metil]-1-hexil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,
N-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-oxo-1-(2-feniletil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,
N-(1 -benzilpiperidin-4-il)-1 -(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol-5-carboxamida e
N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorbenzil)-2-oxo-2,3-diidro-IH-benzimidazol-5-carboxamida
são excluídos; o mesmo se aplicará em seguida].
EFEITOS DA INVENÇÃO
O composto da presente invenção mostrou atividade antagonística excelente paraambos os receptores de 5-HT2B e 5-HT7. Além disso, o composto da presente invenção mos-trou efeito de tratamento de IBS superior comparado com os compostos convencionais quetêm a atividade antagonística para somente um dos receptores de 5-HT2b e 5-HT7. Conse-quentemente, o composto da presente invenção é útil como um agente para tratar IBS.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Fig. 1 é um gráfico que mostra um resultado da medição do número de fezes excre-tado na hora de administração de RS-127445, no modelo de defecação por tensão por res-trição de rato do método de teste (4). Diferença significante não foi encontrada no grupo deadministração de 1, 3 ou 10 mg/kg comparado com o grupo de não administração (N = 10).
Fig. 2 é um gráfico que mostra um resultado da medição do número de fezes excre-13ado na hora de administração de SB-269970, no modelo de defecação por tensão por res-trição de rato do método de teste (4). Diferença significante não foi encontrada no grupo deadministração de 1, 3 ou 10 mg/kg comparado com o grupo de não administração (N =10).
Fig. 3 é um gráfico que mostra um resultado da medida do número de fezes excre-tado na hora da administração simultânea de RS-127445 e SB-269970, no modelo de defe-cação por tensão por restrição de rato do método de teste (4). O teste estatístico foi realiza-do pelo método do Dunnett, e * mostra um nível de significância de 5%, ** o de 1% e *** ode 0,1% (N = 10).
Fig. 4 é um gráfico que mostra um resultado da medição do número de fezes excre-tado na hora da administração do composto de Exemplo 226, no modelo-de defecação portensão por restrição de rato do método de teste (4). O testè estatístico foi realizado pelométodo do Dunnett, e * mostra um nível de significância de 5%, e ** o de 1% (N=10).
Fig. 5 é um gráfico que mostra um resultado da medida do número de fezes excre-tado na hora da administração do composto de Exemplo 236, no modelo de defecação portensão por restrição de rato do método de teste (4). O teste estatístico foi realizado pelométodo do Dunnett, e * mostra um nível de significância de 5%, e ** o de 1% (N=10).
Fig. 6 é um gráfico que mostra um resultado da medição do número de fezes excre-tado na hora da administração do composto de Exemplo 103, no modelo de defecação portensão por restrição de rato do método de teste (4). O teste estatístico foi realizado pelométodo do Dunnett, e * mostra um nível de significância de 5%, e *** o de 0,1% (N=10).
Fig. 7 é um gráfica que mostra um resultado da medição do número de fezes excre-tado na hora da administração do composto de Exemplo 244, no modelo de defecação portensão por restrição de rato do método de teste (4). O teste estatístico foi realizado pelométodo do Dunnett, e ** mostra um nível de significância de 1% (N = 10).
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Outra descrição detalhada da presente invenção é como segue.
A menos que de outro modo notado, cada um dos termos "alquila inferior" e "alqui-leno inferior" como usado aqui significa uma cadeia de hidrocafboneto que tem de 1 a 6 á-tomos de carbono (às vezes será referido como C1^ em seguida) que pode estar em umaforma reta ou ramificada.
Desse modo, a "alquila inferior" significa uma alquila Ci_6, que é ilustrativamente,por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, ou isômero estrutural deste (porexemplo, isopropila, isobutila, terc-butila ou similares), preferivelmente uma alquila C1^, maispreferivelmente metila, etila, propila ou isopropila.
O "alquileno" significa um grupo divalente no qual o hidrogênio em uma posição op-cional de alquila é removido. O "alquileno inferior" significa um alquileno C1^. Ilustrativa-mente, é metileno , etileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, butileno, pentileno, he-xileno e similares. Preferido é um alquileno C1^1 e mais preferido é metileno, etileno, metil-metileno, dimetilmetileno ou propileno.
A "cicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto não aromático C3.10, e podeformar um anel em ponte ou anel espiro. Além disso, pode ter uma ligação não parcialmen-te saturada, e anel de benzeno pode ser condensado nele. Porém, quando anel de benzenofor condensado, a ligação está presente no anel não aromático. Por exemplo, ilustrativamen-te, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclooctila, cicloexenila, ciclooctanodienila,adamantila, norbornila, indanila que têm ligações nas posições 1 a 3 e similares podem sercitados, e preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
O "halogênio" significa um átomo de halogênio, e, por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo e similares podem ser ilustrativamente citados "dos quaTS flúor ou cloro são preferíveis.
A "halogênio-alquila inferior" significa um grupo no qual um ou mais dos átomos dehidrogênio opcionais da "alquila inferior" acima mencionada são substituídos com o "halogê-nio" acima mencionado que é igual ou diferentes um do outro. Ilustrativamente, trifluormeti-la, pentafluoretila e similares podem ser exemplificados. Preferido é trifluormetila.
A "arila" significa um anel de hidrocarboneto aromático C6.14 monocíclico a tricíclico,e, por exemplo, fenila, naftila e similares podem ser ilustrativamente citados dos quais fenilaé preferível. Além disso, um anel de cicloalquila C5.8 pode ser condensado nele. Porém,quando o anel de cicloalquila é condensado, a ligação está presente no anel aromático. Porexemplo, indanila que tem ligações nas posições 4 a 7 ou tetraidronaftila que tem ligaçõesnas posições 5 a 8 podem ser formados.
O "anel hetero" significa um anel hetero monocíclico de 3 a 12 membros saturado,monocíclico parcialmente não saturado ou aromático, um anel hetero bicíclico no qual osreferidos anéis hetero monocíclicos são mutuamente condensados ou o referido anel dehetero monocíclico é condensado com anel de cicloalquila ou anel de benzeno, ou anel he-tero tricíclico no qual o referdo anel hetero bicíclico é condensado com um anel hetero mo-nocíclico, anel de cicloalquila ou anel de benzeno que contém 1 a 4 átomos de hetero sele-cionados de O, S e Ν. O S ou N como um átomo de-anel podem ser oxidados para formarum oxido ou dióxido, ou podem formar um anel em ponte ou anel espiro. Como anel heteromonocíclico, por exemplo, pirrolila, furila, tienila, oxazoíla, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila,tiadiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, azoli-zinila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, homopiperidini-la, homomorfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila e similares podemser citados. Como o anel hetero bicíclico, por exemplo, indolila, benzofuranila, benzotienila,benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzoinudazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, qui-nazolinila, quinoxalinila, cinolinila, indolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, octai-dropirolo[1,2-a]pirazinila, octaidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila e similares podem ser citados.Cpmo anel hetero tricíclico, por exemplo, carbazolila, fenoxazinila, fluorenila e similares po-dem ser citados. Como o anel em ponte, quinuclidinila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila e simi-lares podem ser citados. Preferido é furila, tienila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidini-la, piperazinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou quinuclidinila.
O "anel hetero saturado contendo nitrogênio" significa um anel de hetero saturadoentre o "anel hetero" acima mencionado que contém um ou mais átomos de nitrogênio. Porexemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperadinila, morfolinila, homopiperidinila, ho-momorfolinila, quinuclidinila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octanila, octaidropirolo-1,2-a]pirazinila,octaidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila e similares podem ser citados. Preferido é azetidinila, pir-rolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e quinuclidinila.
O "pode ser substituído" significarão substituído" ou "substituído com 1 a 5 grupossubstituintes que pode ser iguais ou diferentes um do outro".
O grupo substituinte aceitável do termo "pode ser substituído" como usado aqui po-de ser qualquer grupo substituinter que seja geralmente usado no referido campo técnicocomo o grupo substituinte dos respectivos grupos. Além disso, quando há dois ou mais gru-pos como o caso do R0 de -C(O)N(R0)2, os respectivos grupos podem ser iguais ou diferen-tes um do outro.
Um grupo selecionado do seguinte grupo G1 pode ser exemplificado como um gru-po substituinte aceitável preferido da "arila" que pode ser substituída em R11, "arila" que po-de ser substituída em R14 e "grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio" que pode sersubstituído no grupo G.
Grupo G: halogênio, alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior e oxo.
Como o grupo substituinte aceitável do "alquileno inferior" que pode ser substituídoem R12, um grupo selecionado de halogênio e arila, pode ser preferivelmente citado.
Como o grupo substituinte aceitável do "grupo heterocíclico saturado contendo ni-trogênio" que pode ser substituído em R12, um grupo selecionado do seguinte grupo G2 podeser preferivelmente citado. Mais preferido é halogênio, alquila inferior, -OR0 ou -O-halogênio-alquila inferior, e também preferide-é alquila inferior.
Grupo G2: halogênio, alquila inferior, -OR01 -O-halogênio-alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquileno-cicloalquila inferior, alquileno-arila inferior, -CH(aril)2, alquileno-O-arila inferior, alquileno inferior-anel hetero, cicloalquila, arila e anelhetero, em que a arila e grupo heterocíclico no grupo G2 podem ser substituídos com umgrupo selecionado do grupo acima mencionado G1.
Como o grupo substituinte aceitável no "grupo heterocíclico saturado contendo ni-trogênio" que pode ser substituído em R131 e a "cicloalquila", "arila" e "grupo heterocíclico"que é respectivamente substituído em R15, os grupos selecionados do grupo G1 e do grupoacima mencionado G2 podem ser preferivelmente exemplificados. Mais preferido é halogê-nio, alquila inferior, -OR0 ou -O-halogênio-alquila inferior, e também preferido é alquila inferi-or.
Como o grupo substituinte aceitável na "arila" e "grupo heterocíclico" que pode sersubstituído em R2 e a "arila" e "grupo heterocíclico" que pode ser substituído em R21, os gru-pos selecionados do seguinte grupo G3 podem ser preferivelmente exemplificados. Maispreferido é halogênio, alquila inferior, -OR0 ou -O-halogênio-alquila inferior, e também prefe-rido é halogênio.
Grupo G3: halogênio, nitro, ciano, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, -N(R0)2, -S(0)2-alquila inferior, oxo, cicloalquila, arila e anel he-tero, em que a arila e grupo heterocíclico no grupo G3 podem ser substituídos com um gruposelecionado do grupo acima mencionadõG1.
As modalidades preferidas da presente invenção são mostradas no seguinte.
(1) Preferido como o anel hetero bicíclico contendo nitrogênio formado pela con-densação de anel A e anel de benzeno é o anel de indol ou anel de benzimidazol, mais pre-ferido é anel de indol.
(2) Preferido como R1 é -N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado contendonitrogênio que pode ser substituído), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquila inferior)2, -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituí-do), -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico substituídocom -N(alquila inferior)2) ou -N(R°)-alquileno inferior-(cicloalquila substituída com N-
• (alquila inferior)2), mais preferido é -N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado con-tendo nitrogênio que pode ser substituído), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquila inferior)2) ou -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode sersubstituído), também preferido é - N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado contendonitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior), - N(R0)- alquileno inferior-N(alquilainferior)2 ou -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio quepode ser substituído com alquila inferior), também preferido é N=C(NH2)2, -NH-(grupo hete-rocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior), -NH-alquileno inferior-N(alquila inferior)2 ou -NH-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturadocontendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior), e particularmente preferi-do é -N=C(NH2)2 ou -NH-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode sersubstituído com alquila inferior).
(2) Preferido como R2 é alquileno inferior-(arila que pode ser substituída) ou alquile-no inferior-(grupo heterocíclico que pode ser substituído), mais preferido é alquileno inferior-(fenila que pode ser substituída), também preferido é alquileno inferior-(fenila que pode sersubstituída com halogênio), também oreferido é - CH2-(fenila que pode ser substituída comhalogênio), e particularmente preferido é -CH2-(fenila que é substituída com halogênio).(3) Preferido como R3 é alquila inferior ou -C(O)R01 e mais preferido é metila, etilaou acetila.
(4) Preferido como R4 é alquila inferior, e mais preferido é metila ou etila.
(5) Preferido como R5 e R6 é uma ligação juntamente formada por R5 e R6.
(6) Preferido como R7 é alquila inferior, mais preferida é metila.
(7) Preferido como R8 e R9 é metila.
(8) Preferido como m e η é 0.
(9) Quando R1 é -N=C(NH2)2, a posição de substituição de -C(O)R no anel de ben-zeno é preferivelmente na para-posição de N(R2).
Como outra modalidade preferida, um composto consistindo em uma combinaçãodos grupos respectivõs"dêscrito"S"nos supracitados (1) a (9) é desejável.
Além disso, também outras modalidades preferidas são mostradas no seguinte.(1) Um composto descrito na fórmula (l-a) que é representado pela seguinte fórmula(l-b)[os símbolos R11 R21 R3 e R4 na fórmula têm os mesmos significados do compostorepresentado pela fórmula (l-a)].
(2) O composto descrito em (1), em que R4 é alquila inferior.
(3) O composto descrito em (2), em que R3 é alquila inferior ou -C(O)R9.
(4) O composto descrito em (3), em que R2 é alquileno inferior-(fenila que pode sersubstituída com halogênio).
(5) O composto descrito em (4), em que R1 é N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocícli-co saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquila inferior)2 ou -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturadocontendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior).
(6) O composto descrito em (5), em que R1 é - N=C(NH2)2 ou -NH-(grupo heterocí-clico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior).
(7) Um composto descrito na fórmula (l-a) que é representado pela seguinte fórmula(l-c)<formula>formula see original document page 19</formula>
[os símbolos R1, R2 e R7 na fórmula têm os mesmos significados do composto re-presentado pela fórmula (l-a)].
(8) O composto descrito em (7), em que R7 é alquila inferior.
(9) O composto descrito em (8), em que R2 é alquileno inferior-(fenila que pode sersubstituída com halogênio).
(10) O composto descrito em (9), em que R1 é - N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocí-clico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior), - N(R0)-alquileno inferior-N(alquila inferior)2 ou -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturadocontendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior).
(11) O composto descrito em (10), em que R1 é - N=C(NH2)2 ou -NH-(grupo hetero-cíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com alquila inferior).
(12) Um composto descrito na fórmula (l-a) que é selecionado do grupo que consis-te em
- 3-etil-l-(4-fluorbenzil)-2-metil-N-[(3S)-1 - metilpirrolidin-3-il]-1 H-indol-5-carboxamida,
N-(diaminometileno)-3-etil-1 -(4-fluorbenzil)-2-metil-1 H-indol-5-carboxamida,
- 3-acetil-N-(diaminometileno)-1 -(4-fluorbenzil)-2-metil-1 H-indol-5-carboxamida e
N-(diaminometileno)-1-(4-fluorbenzil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxamida,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Além disso, a "afinidade de ligação" como usado aqui significa a capacidade de umcomposto ser testado para se ligar a uma parte de um receptor, e avaliação disto é realizadapor, como descrito no método de teste, comparação do valor de Ki calculado pelo teste deligação de receptor in vitro ou o valor IC50 de um teste de ligação de receptor realizado sobas mesmas condições como demandas de ocasião. Nesta conexão, quando uma ação ini-bidora suficiente "não é mostrada a uma concentração predeterminada no teste de ligação dereceptor de forma que o valor de IC50 não possa ser calculado, o valor de IC50 do compostoé considerado em alguns casos como a referida concentração ou mais.
Quando a afinidade de ligação do composto da presente invenção com os recepto-res de 5-HT2B e S-HT7 é "seletiva" em comparação com outros receptores, significa que aafinidade de ligação para os referidos receptores é elevada comparada com a afinidade deligação para "outros receptores". De acordo com a presente invenção, o "seletivo" significaum caso no qual o valor de Ki ou valor de IC50 mostrando a afinidade de ligação para os re-feridos receptores é 1/10 ou menos comparado com o valor para "outros receptores", e estevalor é mais preferivelmente 1/50 ou menos, também preferivelmente 1/100 ou menos, ain-da mais preferivelmente 1/500 ou menos, e particularmente preferivelmente 1/1000 ou me-nos.
Neste contexto, os "outros receptores" são receptores diferentes dos receptores de5-HT2b e 5-HT7 que foram reportados em relação aos antagonistas de receptor de 5-HT nãoseletivos existentes, e são receptores que estão particularmente envolvidos em ações inde-sejáveis. Desse modo, preferidos como os compostos da presente invenção são compostoscuja afinidade de ligação para receptores de 5-HT2B e 5-HT7 é seletiva comparada com re-ceptores de αι, M1 e D2, e mais preferidos são compostos cuja afinidade de ligação para re-ceptores de 5-HT2B e S-HT7 é seletiva comparada com receptores a(> Mil D2, 5-HT1A, 5-HT1B,S-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3i 5-HT4 e 5-HT6.
Há "Casos nos quais os isômeros e tautômeros geométricos estão presentes nocomposto (I) da presente invenção. Por exemplo, os seguintes tautômeros estão presentes.
<formula>formula see original document page 20</formula>
A presente invenção inclui um de tais tautômeros ou uma mistura destes. Alémdisso, o composto da presente invenção existe em formas de isômero com base no átomode carbono assimétrico em alguns casos. A presente invenção inclui misturas destes isôme-ópticos e formas isoladas destes.
Neste contexto, todos os compostos, denominados pró-fármacos, que são converti-dos em compostos (I) ou sais destes no corpo vivo passando por metabolismo também sãoincluídos no composto (I) da presente invenção. Como os grupos que formam tais pró-fármacos, os grupos descritos em "Progres in Medicine", Lifescience Medica, 1985, vol. 5,p., 2157-2161, e os grupos descritos em "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)",vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), 163-198 podem ser exemplificados, publicados em1990, por Hirokawa Shoten.
Como o sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da presenteinvenção, ilus-trativamente, sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido bromídri-co, ácido clorídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e simila-res), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácidooxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácidomálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidoáspico, ácido glutâmico e similares), e similares podem ser exemplificados. Além disso, háum caso no qual se forma um sal com uma base que depende do tipo de grupos substituin-tes, e, por exemplo, sais com bases inorgânicas incluindo metais (por exemplo, sódio, po-tássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares) ou com bases orgânicas (por exemplo, meti-lamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares), sais de amônio, e similares po-dem ser exemplificados.
Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos e solvatos e polimor-fismo do composto (I) da presente invenção ou um sal deste.
(Métodos de produção)
O composto (I) da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável deste,pode ser produzido empregando vários métodos de síntese conhecidos que fazem uso dascaracterísticas com base em seu esqueleto básico ou tipo dos grupos substituintes. Nestecas"©; dependendo do tipo de grupo funcional, ha um caso efetivo dó ponto de vista de tecno-logia de produção para proteger o referido grupo funcional com um grupo de proteção apro-priado no estágio de materiais para intermediários, ou para substituí-lo com um grupo quepode ser convertido facilmente no referido grupo funcional. Os exemplos de um tal grupofuncional incluem grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila e similares, e como seusgrupos de proteção, os grupos de proteção descritos, por exemplo, em "Protective Groups inOrganic Synthesis" editado por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, (USA), 3a edição, John Wiley &Sons, 1999, podem ser citados, os quais podem ser opcionalmente selecionados e usadosem resposta às condições de reação. Por um tal método, um composto desejado pode serobtido introduzindo o referido grupo de proteção e realizando a reação, e então removendoo grupo de proteção como demandas de ocasião ou o convertendo em um grupo desejado.
Os seguintes descrevem métodos de produção típicos dos compostos da presenteinvenção.
(Primeiro método de produção)
(Nas fórmulas, L1 representa -OH ou um grupo de partida tal como -O-alquila inferi-or, halogênio, -O-metanossulfonil, -O-p-toluenossulfonila ou similares. O mesmo se aplicaráa seguir.)
O composto (I) da presente invenção pode ser produzido submetendo-se o com-posto representado por (1) que é um ácido carboxílico ou um derivado reativo deste e umderivado de amina (2) a reação de amidação.Quando o composto de partida (1) é usado como um ácido carboxílico livre em queL1 é OH1 um método no qual o composto (1) e derivado de amina (2) são é condensados pordesidratação na presença de um agente de condensação, é usado. Como o agente de con-densação neste caso, é desejável usar Ν,Ν'-dicicloexilacarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI)1 hexafluorfosfatode 2-(1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), azida de difenilfosforila (DPPA)1oxicloreto de fósforo, e também um agente aditivo como demandas de ocasião (por exem-plo, N-hidroxissucinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou similares).
A reação é realizada usando o composto (1) e derivado de amina (2) em quantida-de equivalente ou um deles em quantidade de excesso, e usando um agente de condensa-ção em quantidade equivalente ou quantidade de excesso com base no ácido carboxílico.Ela pode ser realizada sob esfriamento a aquecimento, preferivelmente de -20°C a 60°C, emum solvente inerte de reação tal como hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno,tolueno, xileno ou similares), hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou similares), éteres (por exemplo, éter de dietila, tetraidrofurano(THF), dioxano, dimetoxietano (DME) ou similares), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), sulfóxidode dimetila (DMSO), acetato de etila, acetonitrila, água ou similares, ou uma mistura destes.
Quando o composto de partida (1) é usado como um composto em que L1 é umgrupo de partida, isto é um derivado reativo do ácido carboxílico, um haleto de ácido (cloretode ácido, brometo de ácido ou similares), um anidrido de ácido (um anidrido de ácido mistu-rado com carbonato de fenila, ácido p-toluenossulfônico, ácido isovalérico ou similares ouanidrido de ácido simétrico), um éster ativo (um éster que pode ser preparado usando fenolque pode ser substituído com um grupo atrativo de elétron tal como grupo nitro, átomo deflúor ou similares, HOBt, HONSu ou similares), um éster de alquila inferior ou similares po-dem ser usados como o derivado reativo de ácido carboxílico. Cada um destes derivadosreativos pode ser produzido do ácido carboxílico usando uma reação óbvia para aquelesversados na técnica.
A reação pode ser realizada usando o composto (1) e derivado de amina (2) emquantidade equivalente ou um deles em quantidade de excesso sob esfriamento a aqueci-mento, preferivelmente de -20°C a 60°C, em um solvente inerte de reação tal como hidro-carbonetos aromáticos, hidrocarboneto halogenado, éteres, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF),sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, acetonitrila, água ou similares, ou um líquidomisturado destes. Neste contexto, quando um éster de alquila inferior é usado como o deri-vado reativo, é desejável realizar a reação sob temperatura ambiente para aquecimento.Dependendo do tipo do derivado reativo, às vezes é vantajoso para suavemente realizar areação sofrer a reação na presença de uma base (bases orgânicas tal como trietilamina,diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou similares oubases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio ou similares). Piridina também pode servircomo o solvente.
(Segundo método de produção A)
<formula>formula see original document page 23</formula>
(nas fórmulas, Alk representa alquileno inferior. Ò mesmo se aplicará em seguida.)Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-e) pode ser produzido submetendo-se um composto da presente invenção, repre-sentado pela fórmula geral (l-d) a uma reação de redução.
A reação é realizada tratando-se o composto (l-d) com uma quantidade equivalenteou quantidade de excesso de um agente de redução. Comovo agente de redução, um agen-te de redução de hidreto, tal como boroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou simi-lares ou os agentes de redução descritos em "Comprehensive Organic Transformations"editado por Richard C. Larock (1989, VCH Publishers1 Inc.) podem ser usados. A reaçãopode ser realizada sob esfriamento a aquecimento, preferivelmente de -20°C a temperaturaambiente, em uma solvente inerte de reação tal como hidrocarbonetos aromáticos, éteres,DMF, DMSO, álcoois, (metanol, etanol e similares), água ou similares, ou em um líquidomisturado destes.
(Segundo método de produção B)<formula>formula see original document page 23</formula>
Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-g) pode ser produzido submetendo-se um composto da presente invenção repre-sentada pela fórmula geral (l-f) para uma reação de redução.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no segundo método de pro-dução Α.
(Terceiro método de produção A)
<formula>formula see original document page 24</formula>
(Nas fórmulas, L2 representa um grupo de partida tal como halogênio, -O-metanossulfonila, -O-p-toluenossulfonila ou similares, e Ra representa alquila inferior. Omesmo se aplicará seguida.)
Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-i) pode ser produzido permitindo um composto da presente invenção, representa-do pela fórmula geral (l-h), reagir com vários agentes de alquilação representados pela fór-mula geral (3) (por exemplo, um haleto de alquila, uma'alquila sulfônica, éster de ácido, ousimilares), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, t-butóxido depotássio, hidreto de sódio, óxido de prata, ou similares). Referindo-se à reação, por exem-plo, o método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (Maru-zen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edição, vol. 20, 1992, 187) ou similarespodem ser empregados.
(Terceiro método de produção B)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-k) pode ser produzido permitindo um composto da presente invenção, representa-do pela fórmula geral (l-j), reagir com um composto representado pela fórmula geral (4) napresença de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoracético,trifluorborano, o ácido Lewis tal como tricloreto de alumínio ou similares).A reação é realizada usando o composto (l-j) e o composto (4) em quantidades e-quivalentes ou um deles em quantidade de excesso, e usando uma quantidade catalitica-mente efetiva a quantidade de excesso do ácido. Pode ser realizada sob esfriamento aaquecimento em um solvente inerte de reação tal como hidrocarbonetos aromáticos, hidro-carbonetos halogenados, éteres, DMF1 DMSO1 acetato de etila, acetonitrila ou similares, ouem um líquido misturado destes.
(Quarto método de produção A)
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Nas fórmulas, X representa alquileno inferior ou ligado, Rbl e Rb2 representam -H,arila, ou alquila inferior os quais podem ser substituídos com -OR0, -N(R0)2, cicloalquila, ari-la, -O-arila ou grupo heterocíclico, e <formula>formula see original document page 25</formula>. representa anel hetero contendo nitrogê-nio. O mesmo se aplicará em seguida.)
Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-m) pode ser produzido submetendo um composto da presente invenção represen-tado pela fórmula geral (1-1) e um composto representado pela fórmula geral (5) a uma rea-ção de aminação redutiva.
Na reação, a condensação por desidratação é realizada primeiramente usando ocomposto (1-1) e composto (5) em quantidade equivalente ou um deles em quantidade deexcesso, e os agitando sob esfriamento a aquecimento em um solvente inerte de reação talcomo hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarboneto halogenado, éteres, acetato de etila, ace-tonitrila ou similares, ou em um líquido misturado destes. Em seguida, uma reação de redu-ção é realizada por adição de um agente de redução (por exemplo, boroidreto de ciano desódio, boroidreto de triacetóxi de sódio, boroidreto de sódio, ácido fórmico, ou similares) pa-ra o sistema de reação e agitando sob esfriamento a aquecimento. Às vezes é vantajososuavemente realizar a reação para sofrer a reação na presença de um ácido (por exemplo,um ácido Lewis, tal como tetraisopropóxido de titânio ou similares, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico ou similares). Relativo à redução supracitada, ela é também realizada efe-tuando-se a redução de hidrogênio catalítica no solvente inerte de reação acima menciona-do sob uma atmosfera de hidrogênio ou na presença de um doador de hidrogênio (por e-xemplo, formato de amônio ou similares), usando um catalisador de metal tal como paládio(Pd), platina (Pt) ou similares.
Relativo ao tempo de adição do agente de redução, pode ser carregado logo apósmisturar o composto (I-I) e composto (5) ou pode ser carregado em um intervalo.
Relativo à reação de aminação redutiva anterior, por exemplo, esta está descritaem detalhes em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Ja-pan (4a edição, vol. 20, 1992, p. 300), de forma que possa ser realizada com referência aisto.
(Quarto método de produção B)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Entre o composto (I) da presente invenção, um composto representado pela fórmu-la geral (l-o) pode ser produzido submetendo-se um composto representado pela fórmulageral (l-n) e um composto representado pela fórmula geral (5) a uma reação de animaçãoredutiva.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como no quarto método de produ-ção A.
Quinto método de produção Outros métodos de produção
Os compostos da presente invenção que têm vários grupos funcionais tal comogrupo amino, grupo carboxila, grupo amino, grupo hidroxila, grupo alquilamino, alcóxi e simi-lares podem ser sintetizados fazendo uso dos métodos que são óbvios para aqueles versa-dos na técnica ou métodos modificados destes, usando os compostos da presente invençãoque têm grupo nitro correspondente, grupo éster, grupo carboxila, grupo amino, grupo hidro-xila e similares tal como os materiais de partida. Por exemplo, estes podem ser produzidospelas seguintes reações.
5-a: Redução (1)
Um composto tendo grupo amino pode ser produzido reduzindo-se um compostotendo grupo nitro. Por exemplo, a reação pode ser realizada usando uma reação de hidro-genação que usa paládio-carbono, níquel de Raney çu similares como o catalisador.
5-b: Redução (2)
Um composto tendo um grupo hidroxialquila pode ser produzido reduzindo-se umcomposto tendo um grupo éster. Por exemplo, a reação pode ser realizada usando hidretode alumínio de lítio, boroidreto de sódio ou similares como o agente de redução.
5-c: Hidrólise
Um composto tendo grupo carboxila pode ser produzido hidrolisando-se um com-posto que tem um grupo éster. Por exemplo, pode ser realizado de acordo com a reação dedesproteção descrita nos Grupos Protetores acima mencionados "Grupos Protetores emSíntese Orgânica"
Amidação
Um composto tendo grupo de amido pode ser produzido pela amidação de umcomposto tendo grupo carboxila ou grupo amino. Pode ser realizado de acordo com o pri-meiro método de produção acima mencionado.
N-alquilação
Um composto Jendo um grupo de alquilamino pode ser produzido por alquilação deum composto tendo grupo amino. Como a reação de alquilação, a reação pode ser realiza-da do modo habitual que usa vários agentes de alquilação (por exemplo, um haleto de alqui-la, uma alquila, éster de sulfonato e similares). Além disso, um composto tendo um grupode alquilamino pode ser produzido pela aminação redutiva de um composto tendo grupoamino com um composto carbonila. Como a alquilação de grupo amino, por exemplo, o mé-todo descrito em "Jikken Kagaku Koza (volume 20) Yuki Gosei 2 (Síntese Orgânica 2)" edi-tado por The Chemical Society of Japan (4a edição, Maruzen, 1992, p., 300) ou similarespodem ser empregados.
5-f: O-alquilação
Um composto tendo um grupo alcóxi pode ser produzido através de alquilação deum composto tendo grupo hidroxila. Como a reação de alquilação, a reação pode ser reali-zada do modo habitual usando vários agentes de alquilação (por exemplo, um haleto dealquila, uma alquila, éster de sulfonato e similares). Por exemplo, pode ser realizada pelosmétodos descritos no terceiro método de produção A e terceiro método de produção B, aci-ma mencionados, e o método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por TheChemical Society of Japan. (4a edição, vol. 20, 1992, p., 187) ou similares.
Produção de compostos de partidal
(Síntese de material de partida 1)
Os compostos de partida a serem usados na produção do composto (I) da presenteinvenção podem ser produzidos usando, por exemplo, os seguintes métodos, métodos co-nhecidos ou métodos modificados destes.(Síntese de material de partida 1)
<formula>formula see original document page 28</formula>
(Nas fórmulas, L3 representa -OH ou um grupo de partida tal como halogênio, -O-metanossulfonila, -O-p-toluenossulfonila ou similares, e Y representa um grupo queupode serconvertido em -CO2H (por exemplo, -CO2Rp, fCN ou similares), e Rp representa um grupo deproteção tal como alquila inferior, benzila ou similares. O mesmo se aplicará a seguir).
A reação de formação de anel de indol da etapa A pode ser realizada, por exemplo,pelo método descrito em Chem. Rev., 63, 373-401 (1963) ou similares. Além disso, na rea-lização da reação de formação de anel indol, a reação de formação de anel indol e a reaçãode esterificaçâo também podem ser realizadas simultaneamente, usando álcoois tal como osolvente e, como o material de partida, um composto em qual Y do composto (7) é -CO2H.A reação de N-alquilação ou reação de N-arilação da etapa B pode ser realizada, por exem-plo, pelo método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The ChemicalSociety of Japan (4a edição, vol. 20, 1992, p., 284) ou similares. Além disso, quando L3 é -OH na reação de N-alquilação, ela pode ser realizada usando (cianometileno)tributilfosfolanou (cianometileno )trimetilfosfolano sob esfriamento e aquecimento em um solvente inertede reação, tal como hidrocarbonetos aromáticos, éteres ou similares ou em um líquido mis-turado deste.
(Síntese de material de partida 2)
<formula>formula see original document page 28</formula>
A reação de redução de anel indol da etapa C pode ser realizada, por exemplo, pe-lo método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society ofJapan (4a edição, vol. 26, 1992, p., 197) ou similares.(Síntese de material de partida 3)<formula>formula see original document page 29</formula>
A reação de formilação da etapa D pode ser realizada, por exemplo, pelo métododescrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4aedição, vol. 21, 1991, p., 106) ou similares. A reação de N-alquilação ou N-atilação da_etapaE pode ser realizada de acordo com a primeira etapa B do método de síntese de material departida.
(Síntese de material de partida 4)
<formula>formula see original document page 29</formula>
A redução de anel de indol e aldeído da etapa F, pode ser realizada de acordo coma síntese de material de partida 2. A reação de oxidação da etapa G pode ser realizada, porexemplo, pelo método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemi-cal Society of Japan (4a edição, vol. 23, 1991, p., 346) ou similares.
(Síntese de material de partida 5)
<formula>formula see original document page 29</formula>
A reação de aminaÇÃO redutiva da etapa H pode ser realizada de acordo com oquarto método de produção A.
(Síntese de material de partida 6)<formula>formula see original document page 30</formula>
A reação de redução de aldeído da etapa I pode ser realizada, por exemplo, pelométodo descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society ofJapan (4a edição, vol. 20, 1992, pg., 1) ou similares. A reação de O-alquilação da etapa Jpode ser realizada, por exemplo, pelo método descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)"editado porThe Chemical Society of Japan (4a edição, vol. 20, 1992, pr, 437) ou similares.
(Síntese de material de partida 7)
<formula>formula see original document page 30</formula>
A reação de de-sulfenila da etapa K pode ser realizada pelo método descrito em J.Am. Chem. Soc., 95, 590-592 (1973), J. Org . Chem., 59 (21), 6372-6377 (1994) ou similares.
(Síntese de material de partida 8)
<formula>formula see original document page 30</formula>
(Nas fórmulas, η é 1 ou 2. O mesmo se aplicará a seguir).
A reação de oxidação de sulfeto da etapa L pode ser realizada, por exemplo, pelométodo descrito em "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society ofJapan (4a edição, vol. 23, 1991, p., 276), "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por TheChemical Society of Japan (4a edição, vol. 24, 1992, pg., 350) ou similares.(Síntese de material de partida 9)<formula>formula see original document page 31</formula>
A reação de desproteção da etapa M pode ser realizada, por exemplo, de acordocom o método acima mencionado descrito em "Grupos Protetores em Síntese Orgânica".
(Síntese de material de partida 10)
A reação de hidrolização do grupo ciano da etapa N pode ser realizada usando umareação de hidrolização de grupo ciano geralmente usada por aqueles versados na técnica.Por exemplo, pode ser hidrolizado usando hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou simi-lares, em um solvente tal como um álcool, água ou similares.
O composto (I) produziu desta maneira pode ser isolado e pode ser purificado comoum composto livre, um sal deste ou vários solvatos (por exemplo, hidrato ou similares). Ossais podem ser produzidos submetendo-o a um tratamento de formação de sal geral. Oisolamento e purificação são realizados empregando-se as operações químicas gerais talcomo extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, váriostipos de cromatografia, e similares.
Vários tipos de isômeros podem ser isolados do modo habitual que faz uso da dife-rença nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticospodem ser separados respectivamente e purificados através de técnicas tal como o métodono qual, os compostos racêmicos são introduzidos em sais de diastereômero com um ácidoorgânico opticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico ou similares) e então submetidos arecristalização fracionária, ou por uma cromatografia de coluna auxiliada por carga quiral ousimilares. Além disso, um composto opticamente ativo pode também ser produzido usandoum composto opticamente ativo apropriado como o material de partida. Neste contexto,uma mistura de diastereômero pode ser separada também por uma cristalização fracionária,cromatografia ou similares.
A preparação farmacêutica que compreende uma ou duas ou mais espécies docomposto da presente invenção ou um sal deste como o ingrediente ativo é preparado u-sando portadore, cargas e outros agentes aditivos, que são geralmente usados na prepara-ção de medicamentos.
A administração pode ser ou administração oral através de comprimidos, pílulas,cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares, ou administração parenteral através de inje-ções (por exemplo, intravenosa, intramuscular e similar), supositórios, preparações percutâ-neas, preparações transnasais, inalações e similares. A dose é opcionalmente decididacom respeito a cada caso levando-se em consideração os sintomas e idade, sexo e simila-res do objeto a ser administrado, porém é geralmente aproximadamente de 0,001 mg/kg a100 mg/kg por dia para adulto no caso de administração oral, e isto é administrado de umavez ou dividindo em 2 a 4 doses. Além disso, é administrado geralmente uma vez a 2 oumais vezes por dia dentro de uma faixa no caso dé~âdministração intravenosa, de 0,0001mg/kg a 10 mg/kg por uma vez por adulto. Além disso, é administrado geralmente uma veza 2 ou mais vezes por dia dentro de uma faixa no caso de administração transnasal, de0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por uma vez por adulto. Além disso, no caso de inalação, é admi-nistrado geralmente uma vez a 2 ou mais vezes por dia dentro de uma faixa de 0,0001mg/kg a 1 mg/kg por uma vez por adulto.
Como a composição sólida para administração oral pela presente invenção, com-primidos, pós, grânulos e similares são usados. Em uma tal composição sólida, uma ouduas substâncias mais ativas são misturadas com pelo menos uma carga inerte, tal comolactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinil pirro-lidona, silicato de magnésio de alumínio ou similares. De acordo com o modo habitual, acomposição pode conter agentes aditivos inertes, lubrificantes (por exemplo, estearato demagnésio e similares), desintegrantes (por exemplo, sódio de carboximetilamido e simila-res), e agentes solubilizantes. Como demandas de ocasião, os comprimidos ou pílulas po-dem ser cobertos com uma camada de açúcar ou um revestimento gástrico ou entérico.
Como a composição líquida para administração oral, emulsões, soluções, suspen-sões, xaropes, elixires e similares farmaceuticamente aceitáveis são incluídos, os quais con-têm um solvente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol. Além do sol-vente inerte, esta composição pode conter os agentes auxiliares (por exemplo, agentes so-lubilizantes, agentes umectantes, agentes de suspensão e similares), adoçantes, corretivos,aromáticos e anti-sépticos.
Como as injeções para administração parenteral, as soluções, suspensões e emul-sões aquosas ou não aquosas estéreis são incluídas. Como o solvente aquoso, por exem-plo, é incluída água destilada para injeção e salina fisiológica. Os exemplos do solvente nãoaquoso incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos de planta, (por exemplo, azeite deoliva ou similares), álcoois (por exemplo, etanol ou similares), polissorbato 80 (nome emPharmacopeia) e similares. Uma tal composição pode também conter agentes de tonicida-de, anti-sépticos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agen-tes estabilizantes e agentes solubilizantes. Estes são esterilizados através de, por exemplo,filtração por um filtro de retenção de bactéria, formulação de bactericidas ou irradiação. A-lém disso, estes também podem ser usados produzindo uma composição sólida estéril e odissolvendo ou suspendendo em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes deuso.
As preparações transmucosais, tais como inalações, preparações transnasais e si-milares, são usadas em uma forma sólida, líquida ou semi-sólida e podem ser produzidas deacordo com os métodos conhecidos. Por exemplo, os excipientes (por exemplo, lactose,amido ou similares), bem como um agente de ajuste de pH, um anti-séptico, um tensoativo,um lubrificante, um estabilizador, unrèspessãnte e similares; podem ser opcionalmente adi-cionados. Um dispositivo apropriado para inalação ou sopro pode ser usado para a adminis-tração. Por exemplo, usando um dispositivo conhecido tal como um dispositivo de inalaçãocom administração medida ou similares, ou um pulverizador, um composto pode ser admi-nistrado sozinho ou como um pó de uma mistura formulada, ou como uma solução ou sus-pensão por uma combinação com um portador medicinalmente aceitável. O inalador de póseco ou similares, pode ser para uso único ou múltiplo de administração, e um pó seco ouuma cápsula contendo pó pode ser usado. Alternativamente, pode estar em uma forma talcomo pulverizante de aerossol pressurizado ou similares que usa um gás adequado tal co-mo clorofluproalcano, hidrofluoralcano ou gás carbônico ou similares.
(Métodos de teste)
Os efeitos do composto (I) da presente invenção foram verificados pelos seguintestestes farmacológicos.
Método de Teste (1)
Teste de ligação de receptor de 5-HTtr
(i) Preparação de amostra de membrana
As células HEK293-EBNA que expressam receptor de 5-HT2B humano cultivado fo-ram lavadas com um tampão de fosfato (PBS)(-). As células foram descascadas com umraspador na presença de PBS(-), e as células foram recuperadas através de centrifugação(1.000 rpm, 10 minutos, 4°C). Na presença de 5 mM de tampão de ácido tris-clorídrico (Tris-HCI) (pH 7,4), homogeneizadas usando um homogeneizador (marca registrada: Polytron(PTA 10-TS)), e tratadas por centrifugação (40.000 χ g, 10 minutos, 4°C). Na presença de50 mM de tampão de Tris-HCI (pH 7,4), suspensas usando homogeneizador Glass-Teflon(marca registrada). Realizando-se o tratamento por centrifugação (40.000 χ g, 10 minutos,4°C), suspensas em 50 mM de Tris-HCI(pH 7,4) e armazenadas a -80°C.
(ii)Teste de ligação de receptor
Um volume total de 500 μl que contêm 50 mM de Tris-HCI, um tampão de CaCI2(pH 7,4) de 4 mM, uma preparação de membrana célula HEK293-EBNA de expressão dereceptor de 5-HT2B humano e um rádio-ligando [3H] Mesulergine (3,1 TBg/mmol;) ou [3H]Serotonina (5-Hidroxitriptamina) (3,7 TBq/mmol;) foi incubado a 25°C durante 1 hora. Ocomposto foi dissolvido em 100% de sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluído para respectivasconcentrações. A quantidade de ligação na presença de 1 μΜ de ritanserina foi considera-da como a ligação não específica, e um resultado de subtrair a quantidade de ligação nãoespecífica da quantidade de ligação total foi considerado como a quantidade de ligação es-pecífica. Após adicionar 4 ml de 50 mM de tampão de Tris-HCI (pH 7,4) e filtrar sob umapressão reduzida usando um filtro de vidro GFB, o filtro foi lavado (4 ml χ 3) com o mesmotampão. Ao imergir o filtro de vidro em § ml de um cintilador líquido (nome comercial: Aqua-sol-2), a quantidade de radioatividade foi medida usando medido um contador de cintilaçãolíquido. A concentração de composto que inibe 50% da ligação de receptor, valor de IC50,foi calculada por análise de regressão não linear usando um software de análise estatística(marca registrada: SAS (ver. 6.11)), e o valor de Ki que mostra que a afinidade como o re-ceptor foi calculada usando a fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: con-centração de ligando, [Kd]: constante de dissociação). Os resultados são mostrados na se-guinte Tabela 1. Ex representa o número de composto do Exemplo que é descrito posteri-ormente.
Tabela 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Método de teste (2)
Teste de ligação de receptor de 5-HTz
(i) Preparação de amostra de membrana
Células CHO expressando receptor de 5-HT7 humano cultivadas foram lavadascom PBS (-). As células foram descascadas fora com um raspador na presença de PBS (-),e as células foram recuperadas através de centrifugação (1.000 rpm, 10 minutos, 4°C). Napresença de 5 mM de tampão Tris-HCI (pH 7,4), homogeneizadas usando um homogenei-zador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), e tratadas por centrifugação (40.000 χ g, 10minutos, 4°C). Na presença de 50 mM de tampão de Tris-HCI (pH 7,4), suspensas usandohomogeneizador Glass-Teflon (marca registrada). Realizando-se o tratamento de centrifu-gação (40.000 χ g, 10 minutos, 4°C), suspensas em 50 mM de Tris-HCI (pH 7,4) e armaze-nadas a -80°C.
(ii) Teste de ligação do receptor
Um volume total de 500 μΙ contendo 50 mM de Tris-HCI1 um tampão de CaCI2 de 4mM (pH 7,4), uma preparação de membrana de célula CHO expressando receptor de 5-HT7humano e um rádio-ligando [3HJ 5-HT (3,40 TBq/mmol) foi incubado a 25°C durante 1 hora.O composto foi dissolvido^m 100% dé DMSO e diluído para respectivas concentrações. Aquantidade de ligação na presença de 10 μΜ de metergolina foi considerada como o ligandonão específico, e um resultado de subtrair a quantidade de ligação não específica da quanti-dade total de ligação foi considerada como a quantidade de ligação específica. Após adicio-nar 4 ml de 50 mM de tampão de Tris-HCI (pH 7,4) e filtrar sob uma pressão reduzida usan-do um filtro de vidro GF/B, o filtro foi lavado (4 ml χ 3) com o mesmo tampão. Ao imergir ofiltro de vidro em 5 ml de um cintilador líquido (nome comercial: Aquasol-2), a quantidade deradioatividade foi medida usando um contador de cintilação líquido. A concentração decomposto que inibe 50% do receptor de ligação, valor de IC50, foi calculada por análise deregressão não linear usando SAS (ver. 6.11)), e o valor de Ki que mostra afinidade pelo re-ceptor foi calculada usando a fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: con-centração de ligando, [Kd]: constante de dissociação). Os resultados são mostrados na se-guinte Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 35</column></row><table>Método deTeste (3)
Afinidade para outros receptores
As afinidades para receptores de 5-HT1A, 5-HT1B, S-HT2a, S-HT2c, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, al, M1 e D2 podem ser verificadas usando um método conhecido ("Journal of Neuro-chemistry" (Inglaterra), 1986, vol. 47, p. 529-540; "Molecular Pharmacology", (USA), 1982,vol. 21, p. 301 - 314; "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1985, vol. 106, p.539-546; "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (USA), 1992, vol. 263,P. 1127-1132; "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1993, vol. 109, p. 618-624; "Mo-lecular Pharmacology", (USA), 1993, vol. 43, p. 320-327; "Molecular Pharmacology", (USA),1989, vol. 35, p. 324-330;,'llCeIIuIar and Molecular Neurobiology", (Alemanha), 1988, vol. 8,p. 181-191; ou "Eüropean Journal of Pharmacology", (Holanda), 1988, vol. 173, p. 177-182).
Neste contexto, as afinidades do RS-127445 (2-amino-4-(4-fluornaft-1-il)-6-isopropilpirimidina; veja WO 97/44326 para seu método de produção) e SB-269970 ((R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)pirrolidina-l-sulfonil)fenol; veja Publicação Internacional No.97/48681 para seu método de produção) descritos no seguinte método de teste (4) pararespectivos receptores são conhecidos, e relativo ao RS-127445, foi reportado, por exemplo,em "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1999, vol. 127, p. 1075-082, que o referidocomposto tem um valor de pKi de 9,5 para receptor de 5-HT2B e é seletivo de receptor de 5-HT26 por um fator de 1000 vezes ou mais para os receptores tal como 5-HT1A, S-HT18, 5-HT2a, 5-HT2C, 5-HT3i 5-HT6, 5-HT7, a1, M1, D2 e similares. Também, relativo ao SB-269970,foi reportado, por exemplo, em "Journal of Medicinal Chemistry", (USA), 2000, vol. 43, p.342-345, que o referido composto tem um valor de pKi de 8,9 para receptor de 5-HT2B e éseletivo de receptor de 5-HT7 por um fator de 250 vezes ou mais para os receptores tal co-mo 5-HT1A, 5-HT1b, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, S-HT4, S-HT6, a1, D2 e similares.
Método de Teste (4)
Efeito de supressão de defecacão na hora de carregamento de tensão por restrição
O efeito de Tratamento de IBS do composto (I) da presente invenção foi avaliadousando um-método de teste no qual a quantidade de fezes excretadas é medida por sobre-carga de uma tensão por restrição em ratos (veja "The Journal of Pharmacology Experimen-talTherapeutics", (USA), 1992, vol. 261, p. 297-303). Este teste é um modelo animal no qualé conhecido que antagonista de receptor de 5-HT3 como um agente de tratamento de IBStipo diarréia mostra sua eficácia.Método de Teste
O agente a ser testado foi administrado a ratos Wistar machos (peso corpóreo 250a 320 g, 10 animais para cada grupo), e uma tensão por restrição foi sobrecarregada 30minutos a 3 horas, por conseguinte. Uma gaiola de restrição (nome comercial: KN-468, 265mm em largura χ 95 mm em comprimento χ 200 mm em altura, Natsume Seisakusho, Tó-quio) foi usada para a sobrecarga de tensão por restrição, e o número de fezes excretadodurante 1 hora após a sobrecarga de tensão foi contado.
Como mostrado na Fig. 1, o RS-127445 como um composto antagonístico seletivode 5-HT2B não mostrou ação de supressão de defecação até mesmo quando uma dose de10 mg/kg foi administrada oralmente (p.o.) (a tensão por restrição foi sobrecarregada 30minutos após a administração).
Além disso, como mostrado na Fig. 2, o SB-269970 como um composto antagonís-tico seletivo de S-HT7 também não mostrou a ação de supressão de defecação até mesmo auma dose de 10 mg/kg (p.o.) (a tensão por restrição foi sobrecarregada 30 minutos apósadministração).
"Por outro lado, como mostrado na Fig. 3, descobriu-se que um efeito sinergísticopode ser obtido quando são administrados RS-127445 e SB-269970 simultaneamente. Istoé, como mostrado na Fig. 1. e Fig. 2, cada um dos RS-127445 e SB-269970 sozinhos nãomostram a ação nem sequer a 10 mg/kg (p.o.), porém quando ambos os compostos foramadministrados simultaneamente, foi revelado que eles mostram uma ação supressiva signifi-cante a partir de uma dose de 1 mg/kg (p.o.) (a tensão por restrição foi sobrecarregada 30minutos após a administração).
Com base nos resultados anteriores, é esperado que quando o composto da pre-sente invenção possui o antagonismo de receptor de 5-HT2b junto com o antagonismo dereceptor de 5-HT7, será mostrado um efeito de melhora do estado mórbido de IBS superiorem comparação com os antagonistas de receptor seletivos contra um dos receptores.
Este efeito foi o mesmo quando um composto da presente invenção tendo tanto oantagonismo de receptor de 5-HT2B quanto o antagonismo de receptor de 5-HT7, foi usado.
Como mostrado na Fig. 4, quando o composto de Exemplo 226 foi administrado, foimostrada uma ação de supressão significante a partir de uma dose de 1 mg/kg (p.o.) (a ten-são por restrição foi sobrecarregada 1 hora após a administração).
Como mostrado na Fig. 5, quando o composto de Exemplo 236 foi administrado, foimostrada uma ação de supressão significante a partir de uma dose de 0,3 mg/kg (p.o.) (atensão por restrição foi sobrecarregada 3 horas após a administração).
Como mostrado na Fig. 6, quando o composto de Exemplo 103 foi administrado, foimostrada uma ação de supressão significante a partir de uma dose de 1 mg/kg (p.o.) (a ten-são por restrição foi sobrecarregada 1 hora após a administração).
Como mostrado na Fig. 7, quando o composto de Exemplo 244 foi administrado, foimostrada uma ação de supressão significante a partir de uma dose de 3 mg/kg (p.o.) (a ten-são por restrição foi sobrecarregada 1 hora após a administração).
Como resultado de cada teste acima mencionado, foi confirmado que os compostosda presente invenção possuem o antagonismo de receptor de 5-HT2B e o antagonismo dereceptor de 5-HT7. Com base nisto, é evidente que eles são úteis como um agente paratratar IBS e um agente para prevenir enxaqueca.
EXEMPLOS
Os seguintes ilustrativamente descrevem métodos de produção dos compostos dapresente invenção com referência aos exemplos de produção dos compostos da presenteinvenção, porém a presente invenção não está restrita a estes exemplos. Neste contexto,uma vez que novos compostos são incluídos nos compostos de partida dos compostos dapresente invenção, são descritos métodos de produção destes compostos como exemplosde produção.
Neste contexto, os símbolos nos exemplos de produção e Exemplos e nas tabelasque são descritas depois representam os seguintes significados (o mesmo se aplicará a seguir).
REx: número de exemplo de produção, Ex: número de Exemplo, Str: fórmula estru-tural, Dat: dados físicos (FAB: FAB-MS (POS) (M+ + 1 a menos que de outro modo notado),ESI: ESI-MS (POS) (M+ + 1 a menos que de outro modo notado); NMR: õ(ppm) de pico ca-racterístico em 1H-NMR), Sal: sal (um espaço em branco ou^ nenhuma descrição indica queé uma forma livre, e o numerai antes do componente ácido indica a relação molar; por e-xemplo, 2HCI é descrito, mostra que o composto é diidrocloreto), Me: metila, Et: etila, nPr:propila normal, iPr: isopropila, iBu: isobutila, tBu: terc-butila, iPen: isopentila, cPen: ciclopen-tila, cHex: cicloexila, Ph: fenila, Bn: benzila, nulo: nenhuma substituição; o numerai antes dogrupo substituinte indica sua posição de substituição, e, por exemplo, 5-F significa 5-fluor; eRSyn e Syn: método de produção (o numerai indica que foi produzido usando o material departida correspondente semelhante ao caso dos compostos respectivamente que têm osnumerais como os números do exemplo de produção ou números do Exemplo, e quandodois ou mais numerais são descritos, significa que foi produzido usando métodos de produ-ção correspondentes sucessivos).
Exemplo de Produção 1
Uma porção de 5,00 g de ácido 4-hidrazinobenzóico foi suspensa em 50 ml de eta-nol, e foram adicionados 5,6 ml de 3-pentanona e 2,7 ml de ácido sulfúrico, seguido por agi-tação a 85°C durante 24 horas. Após evaporação de etanol sob uma pressão reduzida, á-gua foi adicionada ao resíduo sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na mesmatemperatura durante 30 minutos. O sólido resultante foi coletado através de filtração e entãolavado com água para obter 6,34 g de 2-etil-3-metil-1H-indol-5-carboxilato de etila como umsólido marrom claro.
Exemplo de Produção 2
Uma porção de 500 mg de 2-etil-3-metil-1H-indol-5-carboxilato etila foi dissolvidaem 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e 113 mg de hidreto de sódio (55% de dispersão emóleo) foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperaturaambiente durante 30 minutos. Em seguida, 490 mg de 1-(bromometil)-4-fluorbenzeno foramadicionado sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente du-rante 2 horas. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi dilu-ido com acetato de etila e lavado com água e salmoura saturada. Após secar a camadaorgânica com sulfato de sódio anidroso, o solvente foi evaporado soJd uma pressão reduzida,e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de eti-la:hexano = 1:20 a 1:0) para obter 587 mg de 2-etil-l-{4-fluorabenzil)-3-metil-IH-indol-5-carboxilato de etila como um material oleoso marrom claro.
Exemplo de Produção 3
Uma porção de 587 mg de 2-etil-l-(4-fluorbenzil)-3-metil-IH-indol-5-carboxilato deetila foi dissolvida em 10,5 ml de etanol, e 3,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio de 1 M foram adicionados, seguido por agitação durante a noite a 80°C. Sob resfria-mento com gelo, 1 M ácido clorídrico e água foram adicionados a isto, seguido por agitaçãoem pH 1 durante 1 hora. Em seguida, o sólido resultante foi coletado através de filtraçãopara obter 498 mg deácido 2-etil-l-(4-fluorbenzil)-3:metil-IH-indol-5-carboxílico como um sóli-do rosa claro.
Exemplo de Produção 4
Uma porção de 500 mg de 2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxilato de etila foi dissolvidaem 24 ml de tolueno, e 0,39 ml de 3-tienilmetanol e 1,00 g de tri-N-butilfosfolan de cinometi-Ieno foram adicionados em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a" noite a110°C. Uma porção de 0,39 ml de 3-tienilmetanol e 1,00 g de tri-N-butilfosfolan de cianome-tileno foi adicionada ao líquido de reação, seguido por agitação a 110°C durante 8 horas.Após evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:20 a 1:10) para obter 378 mg de2,3-dimetil-1-(3-tienilmetil)-1H-indol-5-carboxilato de etila como um sólido amarelo.
Exemplo de Produção 5
Uma porção de 211 mg de 2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxilato de etila foi dissolvidem 10 ml de tolueno, e 0,232 ml de 2-feniletanol e 224 mg de trimetilfosfolan de cianometi-Ieno foram adicionados em temperatura ambiente, seguido por agitação a 100°C durante 17horas. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:49 a 1:9) paraobter 107 mg de 2,3-dimetil-l-(2-feniletil)-1H-indol-5-carboxilato de etila como um materialoleoso incolor.
Exemplo de Produção 6
Uma porção de 460 mg de 1-benzil-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxilato de etila foramdissolvidos em 15 ml de ácido trifluoracético, e 1,19 ml de trietilsilano foi adicionado emtemperatura ambiente, seguido por agitação em 50°C durante 3 horas. Após a evaporaçãodo solvente, acetato de etila foi adicionado, seguido por lavagem com um 1 M de soluçãoaquosa de hidróxido de sódio e salmoura saturada e secagem subseqüente em sulfato desódio anidroso. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:30 a 1:20) para obter 437 mg de 1-benzil-2,3-dimethilindoline-5-carboxilato de etila como um Jjguido amarelo claro.
Exemplo de Produção 7
Uma porção de 1,28 ml de cloreto de fosforila foi adicionada em gotas a 8 ml deΝ,Ν-dimetilformamide sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambi-ente durante 15 minutos. Uma porção de 8 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de2,00 g de 1 H-indol-5-carboxilato de metila foi adicionada em gotas a esta solução sob resfri-amento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Sobresfriamento com gelo, 50 ml de água foram adicionados a isto e carbonato de potássio foiadicionado também até que o pH ficasse 12, e o sólido resultante foi coletado através defiltração, foi lavado com água e então foi secado em aquecimento sob uma pressão reduzidapara obter 2,19 g de S-formil-IH-indol-õ^çarboxilato de metila como um sólido marrom claropálido.
Exemplo de Produção 8
Uma porção de 234 mg de 2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxilato de etila foi dissolvidaem 1 ml de tolueno, e 0,145 ml de iodobenzeno e 10 mg de iodeto de cobre(l) e 480 mg defosfato de tripotássio e 26 ml de trans-1,2-cicloexanodiamina foram adicionados a tempera-tura ambiente, seguido por agitação em 100°C durante 24 horas. Após evaporação do sol-vente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunade sílica gel (acetate:hexane de hexana-etila = 1:4) para obter 79 mg de 2,3-dimetil-1-fenil-1H-indol-5-carboxilato de etila como um material oleoso incolor.
Exemplo de Produção 9
Uma porção de 350 mg de 3-formil-1 H-indol-5-carboxilato de metila foi suspensaem 10 ml de metanol, e 90 mg de boroidreto de sódio foram adicionados a 0°C, seguido poragitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após evaporação do solvente, aceta-to de etila e água foram adicionados a isto, e a camada de acetato de etila foi lavada comágua e salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio anidroso. Ao evaporar o sol-vente sob uma pressão reduzida, 337 mg de 3-(hidroximetil)-1H-indol-5-carboxilato de metilaforam obtidos como um sólido incolor.
Exemplo de Produção 10
Uma porção de 327 mg de 3-(hidroximetil)-1 H-indol-5-carboxilato de metila foi dis-solvida em 9 ml de acetonitrila, misturada com 385 mg de óxido de prata e 3,6 ml de iodetode metila e agitada a 80°C durante 5 horas. Uma porção de 385 mg de óxido de prata foiadicionada também a isto e agitada durante a noite a 80°C. Uma porção de 385 mg de oxi-do de prata e 3,6 ml de iodeto de metila foram também adicionados a isto e agitados a 80°Cdurante 9 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, o material insolúvel foi remo-vido, o solvente foi evaporado, e em seguida o resíduo foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:6 a 1:5 a 1:4) para obter 143 mg de 3-(metoximetil)-l H-indol-5-carboxilato de metila como um sólido amarelo pálido.
Exemplo de Produção 11
Uma porção de 500 mg de 1-benzil-3-formíl-1H-indol-5-carboxilato de metila foi dis-solvida em 17 ml de ácido trifluoracético, e 2,70 ml de trietilsilano foram adicionados em 0°C,seguido por agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. Após a evaporação do sol-vente, foi adicionado acetato de etila a isto, seguido por lavagem com água, uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura saturada e secagem subseqüente emsulfato de sódio anidroso. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:30 a 1:20) para obter433 mg de 1-benzil-3-metilindolina-5-carboxilato de metila como um líquido amarelo pálido.
Exemplo de Produção 12
Isto foi realizado de acordo o método descrito em J. Org . Chem., 61, 2594 (1996).
Uma porção de 269 mg de 1-benzil-3-methilindoline-5-carboxilato de metila foi dis-solvida em 10 ml de éter de metila de terc-butila, e 235 mg de o-cloranil foram adicionados,seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Após diluição com acetatode etila e lavagem subseqüente com um 1 M de solução aquosa de hidróxido de sódio, foisecado em sulfato de sódio anidroso. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:30 a 1:20 a1:10) para obter 433 mg de 1-benzil-3-metil-IH-indol-5-carboxilato de metila como um sólidoincolor.
Exemplo de Produção 13
Uma porção de 500 mg de 1-benzil-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de eti-la foi adicionada a 15 ml de uma solução de etanol de níquel Raney, seguido por agitaçãoem temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de etanol de níquel Raney foi adicio-nada até que o material desaparecesse. Níquel de Raney foi removido, o solvente foi eva-porado e então o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (ace-tato de etila:hexano = 1:10 a 1:7 a 1:5) para obter 426 mg de 1-benzil-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de etila como um sólido incolor.
Exemplo de Produção 14
Uma porção de 400 mg de 3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metila foi dissolvidaem 14 ml de diclorometano, e 167 mg de cloridrato de dimetilamina, 0,29 ml de trietilamina e0,16 ml de ácido acético foram adicionados nesta ordem, seguido por agitação em tempera-tura ambiente durante 1 hora. Uma porção de 1,45 g de boroidreto de triacetóxi de sódio foiadicionada a esta solução em 0°C, seguido por agitação durante a noite a temperatura am-biente. Água foi adicionada a isto a 0°C e o pH foi ajustado para 8 também adicionandotambém uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 M, seguido pela extração com ace-tato de etila, lavagem com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado esalmoura saturada e secagem subseqüente em sulfato de sódio anidroso. Após evaporaçãodo solvente, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Cloma-torex (marca registrada), acetato de etila:clorofórmio = 1:30 a 1:20) para obter 413 mg de 1-benzil-3-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-5-carboxílato de metila como um sólido amarelo claro.
Exemplo de Produção 15
Uma porção de 300 mg de 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5^carboxilato de etila foi dissolvida em 3 ml de clorofórmio, e 203 mg de ácido 3-cloroperbenzóico foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguidos por agitação namesma temperatura durante 1 hora. Ums solução aquosa de bicarbonato de sódio saturadofoi adicionada ao líquido de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada e então secada em sulfato de sódio anidroso.
Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:hexano = 1:0:1 a 1:0:0 a100:1:0 a 50:1:0 a 30:1:0) para obter 279 mg de 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-(metilsulfmil)-IH-indol-5-carboxilato de etila como um sólido incolor.
Exemplo de Produção 16
Uma porção de 300 mg de 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de etila foi dissolvida em 3 ml de clorofórmio, e 483 mg de ácido 3-cloroperbenzóico sob resfriamento com gelo foram adicionados, seguido por agitação namesma temperatura durante 30 minutos, e em seguida em temperatura ambiente durante 1hora. Uma solução aquosa de sulfito de hidrogênio de sódio a 10% foi adicionada ao líquidode reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura saturada e então secada -em sulfato de sódio anidroso. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de eti-la:hexano:clorofórmio = 0,2:1:1 a 0,3:1:1 a 0,4:1:1) para obter 285 mg de 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-(metilsulfonil)-1H-indol-5-carboxilato de etila como um sólido verde claro.
Exemplo de Produção 17
Sob resfriamento com gelo 1,3 ml de oxicloreto de fósforo foi adicionado a 7 ml deΝ,Ν-dimetilformamida a uma temperatura interna de 10 a 20°C, seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Sob resfriamento com gelo 9 ml de uma soluçãode Ν,Ν-dimetilformamida de 2-metil-1H-indol-5-carbonitrila, foram adicionados a esta solu-ção a uma temperatura interna de 10 a 2Q°C, seguido por agitação durante a noite a tempe-ratura ambiente. Uma porção de 64 ml de água foi adicionada a isto a O0C e o pH foi ajus-tado para 8 com carbonato de potássio, seguido por 2,5 horas de agitação a temperaturaambiente. O sólido desse modo precipitado foi coletado através de filtração, foi lavado comágua e então foi secado em 80°C sob uma pressão reduzida para obter 1,73 g de 3-formil-2-metil-1H-indol-5-carbonitrila como um sólido amarelo claro.
Exemplo de Produção 18
Uma porção de 500 mg de 1-(4-fluorbenzil)-3-(hidroximetil)-2-metil-IH-indol-5-carbonitrila foi suspensa em 5 ml de metanol, e 1,3 ml de 4 M de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano foi adicionado, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente.Uma porção de 1,1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio de 8 M foi adiciona-da a isto, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 32 ml de etanol, 6,4 ml deuma solução aquosa de hidróxido de potássio de 8 M foram adicionados, seguido por agita-ção em 100°C durante 24 horas. Em 0°C, o pH foi ajustado para 2 usando 6 M de ácidoclorídrico e 1 M de ácido clorídrico, seguido por 1 hora de agitação a 0°C. O sólido dessemodo precipitado foi coletado através de filtração, foi lavado com água e então foi secado a90°C sob uma pressão reduzida para obter 607 mg de ácido 1-(4-fluorbenzil)-3-(metoximetil)-2-metil-1H-indol-5-carboxílico como um sólido rosa.
Exemplo de Produção 19
Uma porção de 500 mg de 2-metil-1 H-indol-5-carbonitrila foi dissolvida em 5 ml dediclorometano, e 27,0 ml de 1 M de tetracloretó de estanho (uma solução de diclorometano)foram adicionados em gotas a isto em 0°C, seguido por agitação em 0°C durante 10 minu-tos. Em seguida, 0,27 ml de cloreto de acetila foi adicionado a isto em 0°C, seguido por agi-tação durante a noite em temperatura ambiente. Uma porção de 25 ml de uma solução a-quosa de hidróxido de sódio de 2 M foi adicionada a isto em 0°C para ajustar o pH para 12,seguido por agitação em 0°C durante 1 hora e extração com um solvente misturado de me-tanol-clorofórmio a 20%. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secadaem sulfato de sódio anidroso, e então o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzidapara obter 607 mg de 3-acetil-2-metil-1 H-indol-5-carbonitrila como um sólido bege.
Exemplo de Produção 20
Uma porção de 1,33 g de 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-IH-benzimidazol-5-carboxilato demetila foi suspensa em 30 ml de etanol, e 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio de 1 M foram adicionados, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 16horas. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, 15 ml de 1 M de ácidoclorídrico foram adicionados a isto, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 30minutos. O sólido desse modo precipitado foi coletado através de filtração para obter 1,139g de ácido 1-(4-fluorbenzil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico como um sólido incolor.Da mesma maneira como os métodos dos exemplos de produção supracitados 1 a20, os compostos do Exemplo de Produção 21 a 102 mostrados nas Tabelas 3 a 14 sãodescritos, os quais depois foram produzidos usando respectivamente materiais de partidacorrespondentes. As estruturas e dados físicos dos compostos do Exemplo de Produçãosão mostrados nas Tabelas 3 a 14 que são descritas posteriormente.
Exemplo 1
Uma porção de 134 mg de ácido 2,3-dimetil-1-(3-tienilmetil)-1H-indol-5-carboxílico e152 mg de 1,1'-carbonildiimidazol foram dissolvidos em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, se-guido por agitação a 50°C durante 1 hora. Em seguida, 212 mg de carbonato de guanidinaforam adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 4 dias. ~Após aevaporação do solvente e adição subseqüente de água, o sólido desse modo precipitado foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Clomatorex (marca registrada),metanol:clorofórmio:água = 100:1:0,1 a 50:1:0,1 a 30:1:0,1 a 20:1:0,1) para obter 130 mg deN-(diaminometileno)-2,3-dimetil-l-(3-tienilmetil)-1H-indol-5-carboxamida como um sólido in-color. Este produto foi suspenso em 1,5 ml de etanol, 0,15 ml de 4 M de cloreto de hidrogê-nio/acetato de etila foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1hora. O sólido resultante foi coletado através de filtração e em seguida lavado com etanolpara obter 124 mg de cloridrato de N-(diaminometileno)-2,3-dimetil-l-(3-tienilmetil)-1H-indol-5-carboxamida como um sólido marrom claro.
Exemplo 2
Uma porção de 415 mg" de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-formil-1H-indol-5-carboxamida foi suspensa em 15 ml de metanol, 98 mg de boroidreto de sódio foram adicio-nados em 0°C, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após aevaporação do solvente e adição subseqüente de água, o sólido desse modo precipitado foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Clomatorex (marca registrada),metanol:clorofórmio:água = 50:1:0,1 a 30:1:0:1 a 20:1:0,1 a 10:1:0,1). O produto desse mo-do obtido foi cristalizado de metanol/água para obter 325 mg de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-hidroximetil-1H-indol-5-carboxamida como um sólido rosa claro.
Exemplo 3
Uma porção de 250 mg de ácido 2-etil-l-(4-fluorbenzil)-3-metil-1 H-indol-5-carboxílico, 231 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide e 54 mg de1-hidroxibenzotriazol foram dissolvidos em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e então 106 mgde N,N-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionados, seguidos por agitação durante a noite atemperatura ambiente. O líquido de reação foi diluído com clorofórmio e então lavado comuma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 M e salmoura saturada, e secado em sulfa-to de sódio anidroso. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:28% deamônio aquosos = 100:1:0,1 a 50:1:0,1 a 30:1:0,1) para obter 257 mg de N-[2-(dimetilamino)etil]-2-etil-l-(4-fluorbenzil)-3-metil-1H-indol-5-carboxamida como um materialoleoso incolor. Este produto foi dissolvido em 2,5 ml de acetonitrila em 80°C, e 67 mg deácido oxálico foram adicionados, seguidos por agitação em 80°C durante 10 minutos e emseguida a agitando em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido resultante foi cole-tado atravésjJe filtração e em seguida lavado com acetonitrila para obter 236 mg de oxalatode N-[2-(dimetilamino)etil]-2-etil-l-(4-fluorbenzil)-3-metil-1H-indol-5-carboxamida como umsólido roxo claro.
Exemplo 4
Uma porção de 219 mg de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-formil-1H-indol-5-carboxamida foi suspensa em 10 ml de metanol, e 69 mg de boroidretõ* de sódio foram adi-cionados a 0°C, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Após aevaporação do solvente e adição subseqüente de água, o sólido desse modo precipitado foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Clomatorex (marca registrada),metanol:clorofórmio:água = 50:1:0,1 a 30:1:0,1 a 20:1:0,1 a 10:1:0,1). O produto desse mo-do obtido foi suspenso em 7 ml de etanol, e 0,34 ml de 4 M de cloreto de hidrogênio/acetatode etila foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Osólido resultante foi coletado através de filtração e então lavado com etanol e secado sobuma pressão reduzida. Após dissolver este sólido em 2 ml de uma Ν,Ν-dimetilformamida eajustar seu pH para 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 Μ, o solvente foievaporado, água foi adicionãda a isto e o sólido desse modo precipitado foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica gel (Clomatorex (marca registrada), meta-nol:clorofórmio:água = 100:1:0,1 a 50:1:0,1 a 30:1:0,1 a 20:1:0,1). O produto resultante foicristalizado com etanol/água para obter 213 mg de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-etoximetil-1 H-indol-5-carboxamida como um sólido incolor.
Exemplo 5
Uma porção de 775 mg de 3-({[l-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-IH-indol-5-il]carbonil}amino)pinrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi dissolvida em 3,2 ml de acetato deetila, e 2,1 ml de 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila foram adicionados, seguidospor agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, 2 ml de metanolforam adicionados, seguido por agitação durante a noite a temperatura ambiente. O sólidoresultante foi coletado através de filtração e lavado com acetato de etila/metanol (3/1) paraobter 479 mg de cloridrato de 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-1H-indol-5-carboxamida como um sólido rosa claro.
Exemplo 6
Uma porção de 317 mg de cloridrato de 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-1 H-indol-5-carboxamida foi suspensa em 8 ml de diclorometano, 0,11 ml de trietilamina e0,13 ml de formaldeído (uma solução aquosa a 37%) foi adicionado, e em seguida 836 mgde boroidreto de triacetóxi de sódio foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguidospor agitação em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Uma solução aquosa de hidróxi-do de sódio de 1 M foi adicionada ao líquido de reação, seguido por extração com clorofór-mio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódioanjdroso. Após a evaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:28% de amônioaquoso = 100:1:0,1 a 50:1:0,1 a 30:1:0,1 a 20:1:0,1) para obter 279 mg de 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol-5-carboxamida como um sólido incolor. Esteproduto foi suspenso em 2 ml de etanol, e 0,27 ml de 4 M de cloreto de hidrogênio-acetatoetila foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Após aevaporação do solvente sob uma pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 2 ml de ace-tona, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido resultantefoi coletado através de filtração e em seguida lavado com acetona para obter 261 mg decloridrato de 1 -(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-N-(1 -metilpirrolidin-3-il)-1 H-indol-5-carboxamidacomo um sólido rosa pálido.
Exemplo 7
Uma porção de 403 mg de 1-benzil-3-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-5-carboxilato demetil foi dissolvida em 7,5 ml de etanol, e 2,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio de 1 M foram adicionados, seguidos por agitação durante a noite a 80°C. Após a eva-poração de etanol "sob uma pressão reduzida, 2,5 ml de 1 M de ácido clorídrico foram adi-cionados a isto sob resfriamento com gelo, e o solvente foi evaporado sob uma pressão re-duzida. O resíduo foi dissolvido em 12 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e 405 mg de 1,1'-carbonildiimidazol foram adicionados, seguidos por agitação em 50°C durante 1 hora. Emseguida, 563 mg de carbonato de guanidina foram adicionados, seguidos por agitação du-rante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzi-da, e a água foi adicionada a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na mes-ma temperatura durante 1 hora. O sólido desse modo· precipitado foi coletado através defiltração e purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (Clomatorex (marcaregistrada), metanol:clorofórmio:água = 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1 a 10:1:0.1) para obter266 mg de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-5-carboxamida co-mo um sólido incolor. Este produto foi suspenso em 2,5 ml de etanol, e 0,48 ml de 4 M decloreto de hidrogênio/acetato de etila foi adicionado, seguido por agitação em temperaturaambiente durante 30 minutos. Em seguida, 7,5 ml de acetato de etila foram adicionados aisto, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido dessemodó precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma solução misturada de acetatode etila:metanol = 3:1 para obter 289 mg de diidrocloreto de 1-benzil-N-(diaminometileno)-3-[(dim.etilamino)metil]-1 H-indol-5-carboxamida como um sólido rosa claro.
Exemplo 8
Uma porção de 10,9 mg de 2,3-dimetil-IH-indol-5-carboxilato de etila foi dissolvidaem 0,300 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e 2,0 mg de hidreto de sódio (60% de dispersão emóleo) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minu-tos. Em seguida, 6,3 mg de 1 -(bromometil)-2-fluorbenzeno foram adicionados, seguidos poragitação durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de bicarbonato desódio saturado foi adicionada ao líquido de reação, seguido por extração com clorofórmio.
O solvente da camada orgânica foi evaporado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foidissolvido em um solvente misturado de 0,50 ml de tetraidrofurano e 0,50 ml de metanol.Em seguida, 0,50 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 M foi adicionado,seguido por agitação durante a noite em 60°C. Em temperatura ambiente, uma solução a-quosa de ácido clorídrico de 1 M foi adicionada ao líquido de reação para acidificar a cama-da de água, seguido por extração com clorofórmio. O solvente da camada orgânica foi eva-porado sob uma pressão reduzida, e 0,60 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de12 mg de 1,1'-carbonilbis-IH-imidazol foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação em50°C durante 2 horas. Uma solução preparada adicionando 26 mg de cloridrato de guanidi-na a 0,400 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida de 10 mg de hidreto de sódio (60%de dispersão em óleo) e agitando em temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicio-nada a este líquido de reação em temperatura ambiente, seguido por agitação durante anoite em temperatura ambiente. A água foi adicionada ao líquido de reação, seguido porextração com clorofórmio. O solvente da camada orgânica foi evaporado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desem-penho fracionária (acetonitrila/uma solução aquosa de ácida trifluoracético a 0,1%) para ob-ter 9,5 mg de N-(diaminometileno)-1-(2-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida.
Exemplo 9
Uma porção de 8,9 mg de ácido 1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxílico,3,1 mg de N,N-dimetilpropano-l,3-diamina, 4,1 -mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 0,0083ml de trietilamina, foram dissolvidos em 1,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, e 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., USA) foram adicionados, seguidos por agitaçãodurante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, 50 mg de MP-Carbodiimida (Argo-naut Technologies, Inc., USA) e 50 mg de PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA)foram adicionados ao líquido de reação em temperatura ambiente, seguido por agitaçãodurante 4 horas. Em seguida, o líquido de reação foi filtrado. Ao concentrar o filtrado sobuma pressão reduzida, 9,5 mg de N-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxamida foram obtidos.
Exemplo 10<table>table see original document page 48</column></row><table>
Uma porção de 200 mg de ácido 1-(4-fluorbenzil)-2-metóxi-1H-benzimidazol-5-carboxílico e 130 mg de 1,1'-carbonildiimidazol foi dissolvida em 5 ml de N,N-dimetilformamida, seguido por agitação a 50°C durante 1 hora. Em seguida, 144 mg de car-bonato de guanidina foram adicionados, seguido por agitação a 50°C durante 5 horas. Apósa evaporação do solvente, água foi adicionada a isto e o sólido desse modo precipitado foisuspenso em 5 ml de acetato de etila. Uma porção de 5 ml de 4 M de cloreto de hidrogê-nio/acetato de etila foi adicionada a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação emtemperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de 2-propanol/água para obter 126 mg decloridrato de N-[1-(4-fluor-benzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carbonl]-guanidina co-mo um sólido incolor.
Da mesma maneira como os métodos dos Exemplos 1 a 10 supracitados, os com-postos dos Exemplos 11a 252 mostrados nas seguintes Tabelas 15 a 41 foram produzidosusando respectivamente os materiais de partida correspondentes. São mostrados estrutu-ras e dados físicos dos compostos de Exemplo nas seguintes Tabelas 15 a 41.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Tabela 3
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
<formula>formula see original document page 49</formula>
<table>table see original document page 49</column></row><table>Tabela 6
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela 8
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela 9
<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela 10
<table>table see original document page 52</column></row><table>Tabela 11
<table>table see original document page 53</column></row><table><formula>formula see original document page 54</formula>
<table>table see original document page 54</column></row><table>
<formula>formula see original document page 54</formula>
<table>table see original document page 54</column></row><table>
<formula>formula see original document page 54</formula><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>Tabela 18
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
Tabela 20
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 21
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 22
<formula>formula see original document page 61</formula><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Tabela 27
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
<formula>formula see original document page 70</formula>
<table>table see original document page 70</column></row><table>
<formula>formula see original document page 70</formula><table>table see original document page 71</column></row><table>Tabela 32
<table>table see original document page 72</column></row><table>Tabela 33
<table>table see original document page 73</column></row><table><formula>formula see original document page 74</formula><table>table see original document page 74</column></row><table><formula>formula see original document page 74</formula><table>table see original document page 75</column></row><table>
Tabela 37
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table> Tabela 40
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Tabela 41
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma vez que o composto da presente invenção tem excelente atividade antagonís-tica para ambos os receptores de 5-HT2B e 5-HT7, ele é útil como um farmacêutico, particu-larmente como agente para tratar IBS.

Claims (18)

1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende umderivado de amida representado por uma fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste e um veículo farmaceuticamente aceitável <formula>formula see original document page 79</formula> [símbolos na fórmula têm os seguintes significados;R1: - N=C(NH2)2, -NR11R12 ou R131m e n: um número inteiro de 0 a 2,R8 e R9: são iguais ou diferentes um do outro e cada representa alquila inferior,R11: -H, alquila inferior ou alquileno-arila inferior,em que a arila em R11 pode ser substituída,R12: grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior,grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio inferior, alquileno-C(0)-R13 inferi-or ou alquileno-R15 inferior,em que o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio e alquileno inferior emR12 pode ser substituído respectivamente,R13:anel de hetero saturado contendo nitrogênio que tem uma ligação em um átomode nitrogênio como o átomo de anel e pode ser substituído,com a condição que quando o átomo de nitrogênio contido no anel de hetero satu-rado contendo nitrogênio em R13 for um, pelo menos um seja substituído com um grupo se-lecionado de um grupo G,R14: é igual ou diferente um do outro, e cada representa -H, alquila inferior, alquile-no-OR°, alquileno-arila ou arila inferior,em que a arila em R14 pode ser substituído,R0: cada independentemente -H ou alquila inferior,R15: grupo de cicloalquila, arila ou heterocíclico que é substituído respectivamente,com a condição que pelo menos um seja substituído com um grupo selecionado do grupo G,Grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior e grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio inferior, em queo grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio no grupo G pode ser substituído,em que(I) quando R é N=C(NH2)2,[R2: grupo -H, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocí-clico, -CH(aril)2 ou alquileno-R21,em que o grupo arila e heterocíclico em R2 pode ser substituído respectivamente,R21: grupo -OR0, -O-arila, -N(R0)2, -CH(OH)R01 -C(O)R0, -C(0)-arila, -CO2R01 -C(O)N(R0)2, cicloalquila, arila, heterocíclico ou CH(aril)2,~em que a arila e anel de hetero em R21 poHèm ser substituídos respectivamente],R3, R4 e R7: grupo -H, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno-OR0 inferi-or, alquileno-N(R°)2 inferior, -O-alquila inferior, -S-alquila inferior, -S(0)-alquila inferior, -S(0)2-alquila inferior, -C(O)R0, -CO2R0 ou -C(O)N(R0)2, eR5 e R6: -H, ou R5 e R6 podem juntos formar uma ligação,em que a posição de substituição de -C(O)R1 pode ser qualquer posição opcionalno anel de benzeno com o qual o anel A seja condensado], ou(II) quando R1 é -NR11R12 ou R13,[R2: grupo heterocíclico de alquileno-arila inferior ou alquileno inferior, em que ogrupo arila e heterocíclico em R2 pode ser substituído respectivamente,R3, R4 e R7: alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, -C(O)R0, -S-alquila inferior, -S(O)-alquila inferior ou -S(0)2-alquila inferior,R5 e R6: R5 e R6 juntos formam uma ligação,em que a posição de substituição de -C(O)R está na para-posição de N(R2)]].
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADApelo fato de que é um antagonista dual de receptor HT26 e de receptor 5-HT7.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADApelo fato de que é um agente para tratar síndrome de intestino irritável.
4. Uso do composto, conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um antago-nista dual de receptor 5-HT2B e de receptor 5-HT7 ou um agente para tratar síndrome de in-testino irritável.
5. Método para tratar síndrome do intestino irritável, CARACTERIZADO pelo fatoque compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto, con-forme definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo a um paciente.
6. Derivado de amida, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela se-guinte fórmula (l-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste[símbolos na fórmula têm os seguintes significados;R1: -N=C(NH2)2, NR11R12 ou R13,m e n: um número inteiro de 0 a 2,R8 e R9: iguais ou diferentes um do outro e cada representa alquila inferior,R11: -H1 alquila inferior ou alquileno-arila inferior,em que a arila em Rl pode ser substituída,R12: grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior,grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio inferior, alquileno-C(0)-R13 inferi-or ou alquileno-R15 inferior,em que o grupo heterocíclico saturado contendo alquileno e nitrogênio inferior emR12 pode ser substituído respectivamente,R13: anel hetero saturado contendo nitrogênio que tem uma ligação em um átomode nitrogênio como o átomo de anel e pode ser substituído,com a condição que quando o átomo de nitrogênio contido no anel hetero saturadocontendo nitrogênio em R13 for um, pelo menos um seja substituído com um grupo selecio-nado de um grupo G,R14: igual ou diferente um do outro, e cada representa -H, alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, arila ou alquileno-arila inferior,em que a arila em R14 pode ser substituída,R0: cada independentemente -H ou alquila inferior,R15: grupo cicloalquila, arila ou heterocíclico que é substituído respectivamente,com a condição que pelo menos um seja substituído com um grupo selecionado do grupo G,Grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, alquileno-N(R14)2 inferior e grupo heterocíclico saturado contendo alquileno-nitrogênio, em que o grupoheterocíclico saturado contendo nitrogênio no grupo que G pode ser substituído, em que(1) quando R1 é -N=C(NH2)2,[R2: grupo -H1 alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocí-clico, -CH(aril)2 ou alquileno-R2i inferior,em que o grupo arila e heterocíclico em R2 pode ser substituído respectivamente,R21: grupo -OR0, -O-arila, -N(R0)2, -CH(OH)R0, -C(O)R01 -C(0)-arila, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, cicloalquila, arila, heterocíclico ou CH(aril)2,em que o grupo arila e heterocíclico em R21 pode ser substituído respectivamente],R3, R4 e R7: -H, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, al-quileno-N(R°)2, -O-alquila inferior, -S-alquila inferior, -S(0)-alquila inferior, -S(0)2-alquila infe-rior, - C(O)R0, -CO2R0 ou -C(O)N(R0)2; eR5 e R6: -H, ou R5 e RfrPodem juntos formar uma ligação,em que a posição de substituição de -C(O)R1 pode ser qualquer posição opcionalno anel de benzeno ao qual o anel A é condensado,com a condição que,(1) quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de benzeno for anel de indol,e R2 for -H, metila, isopropila ou benzila não substituídos, pelo menos um dos R3 e R4 nãoseja -H1(2) quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de benzeno for anel de ben-zimidazol, e R2 for -H, metila, hexila normal ou 2-clorobenzila, R7 não será -H, metila ou -S-metil], ou(II) quando R1 for NR11R12 ou R13,[R2: grupo heterocíclico alquileno-arila inferior ou alquileno inferior, em que o grupode arila e heterocíclico em R2 pode ser substituído respectivamente,R31 R4 e R7: alquila inferior, alquileno-OR0 inferior, -C(O)RO, -S-alquila inferior, -S(O)-alquila inferior ou -S(O)2-alquila inferior,R5 e R6: R5 e R6 juntos formam uma ligação,com a condição que a posição de substituição de -C(O)R esteja na para-posição deN(R2)1com a condição que quando o anel bicíclico formado pelo anel A e anel de benzenofor anel de benzimidazol, R2 não seja 4-carbamoilbenzil],com a condição que-1-benzil-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1H-indol-5-carboxamida,-1-benzil-5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-2,3-dimetil-1H-indol,-5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1H-indol,-1-(3,4-diclorobenzil)-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1H-indol,-1 -benzil-2-etil-5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-3-metil-1 H-indol, 1 -benzi l-5-[(4-benzilpiperazin-l-il)carbonil]-2,3-dimetil-1H-indol, 5-[(4-benzoilpiperazin-1-il)carbonil]-1-benzil-2,3-dimetil-IH-indol,-1-(H[1-(4-fluorbenzil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-il]carbonil}piperidin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina,ácido 4-{[2-butil-5-(piperazin-1 -ilcarbonil)-1 H-benzimidazol-1 -il]metil}benzóico,N-[amino(imino)metil]-1-(2-clorobenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,N-[amino(imino)metil]-1-hexil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibenzil)-2-oxocarboxamida,N-(1-benzilpiperidinp4-il)-2-oxo-1-(2-feniletil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida,N-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida eN-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorbenzil)-2-oxo-2,3-diidro-IH-benzimidazol-5-carboxamida são excluídos],
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de queé representado pela seguinte fórmula (l-b) <formula>formula see original document page 83</formula> [os símbolos R11 R21 R3 e R4 na fórmula são como definidos na reivindicação 6],
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR4 é alquila inferior.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é alquila inferior ou -C(O)R9.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato deque R2 é alquileno-(fenila que pode ser substituída com halogênio) inferior.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato deque o R1 é N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que podeser substituído com alquila inferior), - N(R°)-alquila inferior)-N(alquila inferior)2 ou -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituídocom alquila inferior).
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é - N=C(NH2)2ou -NH-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituídocom alquila inferior).
13. Composto, de acordo com a reivindicação 6, que é representado pela seguintefórmula (l-c)[os símbolos R11 R2 e R7 na fórmula são como definidos na reivindicação 6],
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato deque R7 é alquila inferior.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato deque R2 é alquileno-(fenil que pode ser substituído com halógeno) inferior.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é -N=C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode sersubstituído com alquila inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N-alquila inferior)2 ou -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituídocom alquila inferior).
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato deque R1 é - N=C(NH2)2ou -NH-(grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio que pode ser substituídocom alquila inferior).
18. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em-3-etil-1 -(4-fluorbenzil)-2-metil-N-[(3 S)-1 -metilpirrolidin-3-il]-1 H-indol-5-carboxamida,-N-(diaminometileno)-3-etil-1-(4-fluorbenzil)-2-metil-IH-indol-5-carboxamida,-3-acetil-N-(diaminometileno)-1 -(4-fluorbenzil)-2-metil-1 H-indol-5-carboxamida eN-(diaminometileno)-1 -(4-fluorbenzil)-2-metil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.
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